WO2008016077A1 - Adhesive preparation - Google Patents

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WO2008016077A1
WO2008016077A1 PCT/JP2007/065067 JP2007065067W WO2008016077A1 WO 2008016077 A1 WO2008016077 A1 WO 2008016077A1 JP 2007065067 W JP2007065067 W JP 2007065067W WO 2008016077 A1 WO2008016077 A1 WO 2008016077A1
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WO
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adhesive layer
patch
mass
plasma
methyl salicylate
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PCT/JP2007/065067
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Kiyomi Tsuruda
Shinji Yamasoto
Kouki Shoho
Masaru Nakanishi
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Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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    • Y10T442/3561—Woven fabric layers impregnated with a natural or synthetic rubber

Definitions

  • the present invention relates to a patch containing methyl salicylate.
  • external anti-inflammatory analgesics include salicylic acid compounds (eg, methyl salicylate), indomethacin, diclofenac, ketoprofen, etc., regardless of whether the adhesive contains a patch or a cataplasm containing a moisture.
  • salicylic acid compounds eg, methyl salicylate
  • indomethacin e.g., indomethacin
  • diclofenac e.g., ketoprofen, etc.
  • ketoprofen e.g., ketoprofen, etc.
  • Many non-steroidal anti-inflammatory agents and 1-menthol as a cooling agent have been used.
  • patches containing methyl salicylate are very frequently used, there is room for improvement in terms of analgesic effect.
  • Non-patent documents 1 and 2 are reports of measuring the concentration of methyl salicylate in plasma when a patch containing methyl salicylate is applied to a human. According to Non-Patent Document 1 among these documents, when two patches of methyl salicylate are mixed with 74.88 mg / sheet of human shellfish, the concentration of methyl salicylate in plasma almost increases. Without attaching to 8 humans, a plasma concentration of about 30 ng / mL methyl salicylate was obtained.
  • Non-Patent Document 1 Journal of Clin Pharmacol 2004; 44: 1151-1157
  • Non-Patent Document 2 Journal of chromatography. B, Biomedical sciences and a pplications, 1999, June 11; 729 (1-2): 163—71
  • Non-Patent Document 1 since the plasma concentration is an index for percutaneous absorption, conventional patches containing methyl salicylate have insufficient percutaneous absorption. It was a force that did not provide a sufficient anti-inflammatory analgesic effect.
  • the present invention has been made in view of the above problems. That is, the object of the present invention is to maintain high concentration of methyl salicylate in the adhesive, despite having high concentration of methyl salicylate in the adhesive! At the same time, it is to provide a patch that exhibits stable transdermal absorbability.
  • the present inventors have formed a pressure-sensitive adhesive layer containing 10% by mass or more of methyl salicylate on a support having a specific stretchability. It is a patch that has a specific moisture permeability as a whole patch. It has excellent adhesive properties and is capable of maintaining a sufficient blood concentration of methyl salicylate and its metabolite salicylic acid.
  • the headline, the present invention has been completed.
  • the present invention is a patch comprising a support having elasticity and an adhesive layer laminated on at least one side of the support, and the support having elasticity is crimped.
  • the adhesive layer contains 10% by mass or more of methyl salicylate based on the total mass of the layer, and the adhesive patch as a whole has a temperature of 40 ° C, relative
  • the moisture permeability measured at a humidity of 90% is 1 to 350 g / m 2 '24hr
  • the adhesive layer application amount is 50 to 300 g / m 2
  • it is affixed to human skin so that the contact area is 280 cm 2.
  • the population that measured the AUC The range of the maximum and minimum values in the case of 3 to 200 ng'hr / mL (preferably 3 to 140 ng'hr / mL, or even 6 for the AUC in plasma of methyl salicylate
  • the numerical range of “average value standard deviation” here means that the individual data distribution follows the normal distribution and falls within the numerical range of about 68% of the force average soil standard deviation. This means that about 95% of the individual data falls within the numerical range of “mean ⁇ 2 times standard deviation”.
  • the patch of the present invention has the above-mentioned specific support and moisture permeability within a specific range, it has good skin followability and can maintain good patchability, and also has a high concentration of methyl salicylate. In spite of the formulation, it suppresses the volatilization of methyl salicylate and exhibits stable skin absorption.
  • the AUC in the plasma of methyl salicylate and its metabolite a substance that exhibits anti-inflammatory analgesic action, is maintained within a specific range.
  • the mean value of AUC in plasma of ricylic acid range of soil standard deviation is 5000-13000ng 'hr
  • the C max of methyl salicylate and salicylic acid in plasma can be maintained within a specific range, and the ability to sufficiently improve the local anti-inflammatory analgesic effect S it can. That is, according to the patch of the present invention, when the amount of the adhesive layer applied is 50 to 3 OOg / m 2 and the patch is applied to human skin for 8 hours so that the contact area is 280 cm 2 , salicylic acid The mean value of C in the plasma of methyl is within the range of soil standard deviation 2. 0-40. 0 max
  • the pressure-sensitive adhesive layer of the present invention preferably contains 1 menthol or more by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • 1 Menthol is a cold sensation agent itself has analgesic action and also has the action of promoting the percutaneous absorption of medicinal ingredients, so by adding 1 menthol in the above range, it can be added to salicylic acid.
  • 1 Menthol can also exert local analgesic action, and further promote percutaneous absorption of methyl salicylate locally, so that the local anti-inflammatory analgesic effect can be further improved.
  • the local anti-inflammatory analgesic effect can be further improved. That is, according to the above patch, when the adhesive layer was applied to human skin for 8 hours so that the amount of the adhesive layer applied was 50 to 300 g / m 2 and the contact area was 280 cm 2 , The average value of AUC in the plasma of Toll is in the range of 30.0—130. Ong .hr /
  • the average soil standard deviation of C in plasma is 5.0-20. Ong / mL
  • the power to do is S.
  • It is preferably 2 to 55 ng / mL, more preferably 2 to 30 ng / mU.
  • the patch of the present invention preferably has a basis weight of 80 to 150 g / m 2 woven fabric strength of double-sided knitted fabric as a support. If the basis weight is within this range, the adhesive base will not ooze through the mesh of the knitted fabric when the adhesive is applied to the knitted fabric. Can be maintained, and the patchability as a patch can be further improved.
  • the pressure-sensitive adhesive layer preferably contains a thermoplastic elastomer.
  • Thermoplastic elastomers are preferred because they are relatively easy to handle and immediately irritate to the skin.
  • the thermoplastic elastomer is one or two selected from the group consisting of styrene isoprene styrene block copolymer, styrene butadiene styrene block copolymer, styrene isoprene rubber, styrene butadiene rubber, polyisoprene, polybutadiene, and polyisobutylene. It is preferable that it is a seed or more.
  • the content of the thermoplastic elastomer is preferably 25% by mass to 50% by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer. Within this range, the cohesive force and shape retention of the pressure-sensitive adhesive layer can be maintained satisfactorily, and thus good adhesive properties can be obtained.
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains a rosin-based resin and / or a petroleum-based resin as a tackifier because the pressure-sensitive adhesive layer can be provided with appropriate tack and flexibility.
  • the tackifier is preferably 10% by mass to 30% by mass based on the total mass of the adhesive layer. Within this range, the adhesive strength of the pressure-sensitive adhesive layer can be maintained within an appropriate range, and if it is peeled off at the time of application, pain at the time of peeling can be prevented.
  • the present invention can maintain methyl salicylate at a high concentration in the pressure-sensitive adhesive even though methyl salicylate is contained in the pressure-sensitive adhesive at a high concentration, and can follow the skin.
  • a patch that exhibits good adhesiveness and good adhesiveness, suppresses volatilization of methyl salicylate, and exhibits stable transdermal absorbability.
  • FIG. 1 is a graph showing the time course of plasma concentration of salicylic acid.
  • Fig. 2 is a graph showing the time course of plasma concentration of methyl salicylate.
  • FIG. 3 is a graph showing the time course of plasma concentration of 1 menthol.
  • the patch of the present invention is a patch comprising a stretchable support and an adhesive layer laminated on substantially the entire surface of at least one side of the support. [0021] First, the support having elasticity will be described.
  • the support used in the present invention is a crimped double-sided knitted fabric (including a knitted fabric), preferably a crimped thermoplastic synthetic resin multifilament yarn.
  • a double-sided knitted fabric (knitted fabric) having two or more steps. Since this knitted fabric has sufficient stretchability, when the patch of the present invention is applied locally, for example, on the extremities such as elbows and knees, it follows the force and strength of the skin without peeling off and dropping off. It is possible.
  • Preferred materials for the knitted fabric include polyester, polyethylene, and polypropylene materials combined with one or more, and among them, polyester terephthalate that has little interaction with drugs. Woven cloth (including knitted cloth) is more preferable.
  • knitted fabric as a support the basis weight (weight per unit area) of 80; preferably a 150 g / m 2.
  • an adhesive base (referred to as an adhesive component among the components constituting the adhesive layer; the same shall apply hereinafter) passes through the mesh of the knitted fabric when the adhesive described below is applied to the knitted fabric. The sticking property with the adhesive base can be maintained without oozing out, and the adhesive property of the patch can be improved.
  • the support has a longitudinal (major axis) modulus of 2 to 12 N / 5 cm and a lateral (minor axis) modulus of 2 to 8 N / 5 cm when measured according to the method of JIS L1018.
  • the modulus is lower than 2N / 5cm, the knitted fabric stretches when the adhesive is applied, and the adhesive penetrates into the mesh, which tends to reduce the function of the patch.
  • the modulus is high, or when the modulus is higher than the lateral force N / 5cm, the elasticity is poor, and when applied to the bending part of the body, it tends to follow the stretching of the skin.
  • the pressure-sensitive adhesive layer in the present invention comprises a pressure-sensitive adhesive, and this pressure-sensitive adhesive contains methyl salicylate, which is a drug, and a pressure-sensitive adhesive base as essential components.
  • the content of methyl salicylate in the adhesive layer is 10% by mass or more based on the total mass of the adhesive layer.
  • the patch of the present invention containing this concentration of methyl salicylate has the above-mentioned predetermined support and the predetermined moisture permeability described later, thereby making it possible to have plasma concentrations of each drug described below. , That As a result, a sufficient local analgesic effect can be obtained.
  • the ability to maintain the plasma concentration of the drug more suitably s
  • the ability to be able to maintain the content of methyl salicylate is preferably 10 to 15% by mass based on the total mass of the adhesive layer 10 to 12% by mass More preferably.
  • the patch of the present invention preferably further contains 1% by mass or more of 1-menthol as a drug contained in the adhesive layer.
  • 1-menthol itself has analgesic action and also has the effect of promoting percutaneous absorption of methyl salicylate, so the inclusion of 1-menthol in this range further improves the local anti-inflammatory analgesic effect. can do.
  • Examples of the adhesive base include thermoplastic elastomer-based adhesives, acrylic adhesives, rubber-based adhesives (excluding the former two), polyurethane-based adhesives, silicone-based adhesives, and mixtures thereof.
  • the adhesive which consists of is mentioned.
  • Thermoplastic elastomer-based pressure-sensitive adhesives include those containing a thermoplastic elastomer and a tackifier, but the use of a tackifier is not essential when the thermoplastic elastomer itself is tacky. !
  • thermoplastic elastomers that can be used in thermoplastic elastomer-based adhesives include styrene isoprene styrene block copolymer, styrene-butadiene styrene block copolymer, polyacetate butyl, ethylene acetate butyl copolymer, styrene isoprene rubber, styrene butadiene Examples thereof include rubber, polyisoprene and polybutadiene.
  • thermoplastic elastomer-based pressure-sensitive adhesive using a styrene-isoprene-styrene block copolymer is preferable from the viewpoints of cohesiveness, weather resistance, aging resistance, and chemical resistance.
  • Styrene isoprene Styrene block copolymers include Califlex TR-1107, TR-1111, TR-1112, TR-1117 (above, Sieno Ray Industries Co., Ltd.), Quintac 3353, Quintac 3421 , Quintac 3570C (above, Nippon Zeon Co., Ltd.), JSR SIS—500 00, JSR SIS—5002 (above, Nippon Synthetic Rubber Co., Ltd.), Clayton D—KX401CS, D—1107CU (above, Shell Chemical Co., Ltd.) )), Solprene 428 (Philip Petroleum Co., Ltd.), etc., and one or a combination of two or more can be used.
  • Acrylic adhesives include (meth) acrylic acid, (meth) acrylic acid-2-ethylhexyl, (meth) acrylic acid-octyl, (meth) acrylic acid methyl, (meth) acrylic acid butyl, Polymerize or polymerize at least one (meth) acrylic monomer such as (meth) acrylic acid hydroxyethyl, glycidyl (meth) acrylate, methoxyethyl (meth) acrylate, etc. at a monomer ratio that exhibits adhesiveness at the operating temperature of the patch. Examples thereof include copolymerized pressure-sensitive adhesives.
  • monomers other than (meth) acrylic monomers for example, butyl acetate
  • acrylic adhesives usually have adhesive properties themselves, so it is not essential to add tackifiers, but tackifiers may be added to control tack and elastic modulus.
  • the acrylic pressure-sensitive adhesive comprises a high Tg monomer (a monomer having a glass transition point higher than room temperature when homopolymerized) and a low Tg monomer (a monomer having a glass transition point below room temperature when homopolymerized).
  • a combined copolymer is preferred.
  • the high Tg monomer (meth) acrylic acid that is polar and contributes to high adhesion is suitable
  • the low Tg monomer an alkyl group having 4 to 12 carbon atoms (preferably 4 to 8) (meth) ) Acrylic acid ester (where the hydrogen atom of the alkyl group is substituted with a hydroxyl group! /, May! /) Is preferred.
  • Examples of the rubber-based pressure-sensitive adhesive include natural rubber-based pressure-sensitive adhesives and polyisobutylene-based pressure-sensitive adhesives.
  • the natural rubber adhesive is composed of natural rubber and a tackifier
  • the polyisobutylene adhesive is composed of polyisobutylene of various molecular weights, and various additives may be added as necessary.
  • the pressure-sensitive adhesive made of polyisobutylene is particularly preferably used as a mixture with styrene isoprene-styrene block copolymer.
  • Examples of the polyurethane pressure-sensitive adhesive include aliphatic polyurethane pressure-sensitive adhesives and aromatic polyurethane pressure-sensitive adhesives.
  • Examples of the silicone-based pressure-sensitive adhesive include polydimethylsiloxane polymer, polymethylbutylsiloxane, and polymethylphenylsiloxane. Silicone raw rubber and MQ resin ((CH 2) 3D structure consisting of “M unit” such as SiO 2 / and “Q unit” such as SiO
  • the content of the above-mentioned adhesive base (the total amount when the adhesive base contains a tackifier) is based on the total mass of the adhesive layer from the viewpoint of cohesive strength and shape retention of the adhesive layer.
  • the force S is preferably 35 to 80% by mass, and more preferably 40 to 75% by mass.
  • the content of components (thermoplastic elastomer and natural rubber) excluding the tackifier should be 25 to 50% by mass based on the total mass of the adhesive layer. Like 3 It is more preferably 0 to 45% by mass.
  • the content is less than the above lower limit, the elasticity tends to be weak, and when it exceeds the above upper limit, the shape retention tends to be inferior.
  • thermoplastic elastomer-based pressure-sensitive adhesive and the rubber-based pressure-sensitive adhesive which are pressure-sensitive adhesive bases, usually contain a tackifier in order to exert pressure-sensitive adhesiveness.
  • a tackifier can also be added to an adhesive base that is itself tacky without the addition of a tackifier.
  • a rosin resin and / or a petroleum resin is preferable.
  • rosin resins include natural resin rosin, modified rosin, rosin ester (rosin glycerin ester, rosin pentaerythritol ester, etc.), hydrogenated rosin ester (hydrogenated rosin glycerin ester, hydrogenated rosin pentaerythritol ester, etc.). Of these, hydrogenated rosin glycerin ester is particularly preferred from the viewpoint of skin irritation and aging resistance. Specific examples of such rosin resins include Ester Gum H, Pine Crystal KE-100, KE-311 (Arakawa Chemical Industries, Ltd.), Foral 85, Foral 105, Stevelite Ester 7, Stebelite. Light ester 10 (above, Rika Hercules Co., Ltd.) can be mentioned, and one or a combination of two or more can be used.
  • the petroleum resin includes C5 synthetic petroleum resin (copolymer of at least two of isoprene, cyclopentagen, 1,3 pentagen, and 1 pentene; of 2 pentene and dicyclopentagen. At least two types of copolymers; 1,3 pentagen-based resins, etc.), C9 synthetic petroleum resins (such as at least two types of copolymers of indene, styrene, methylindene, ⁇ -methylstyrene), Synthetic petroleum resins such as dicyclopentagen (such as isoprene mainly composed of dicyclopentagen and / or copolymers with 1,3-pentadiene), etc., with respect to weather resistance and compatibility with adhesive base To C9 synthetic petroleum resin is preferred.
  • C5 synthetic petroleum resin copolymer of at least two of isoprene, cyclopentagen, 1,3 pentagen, and 1 pentene; of 2 pentene and dicyclopentagen. At least two types of copolymers; 1,3 pentagen-based resin
  • petroleum-based resins include alicyclic petroleum resins (alicyclic hydrocarbon resins such as alicyclic saturated hydrocarbon resins), alicyclic hydrogenated petroleum. Resin, aliphatic petroleum resin (aliphatic hydrocarbon resin), aliphatic hydrogenated petroleum resin, aromatic petroleum resin, etc., adhesive strength, compatibility with adhesive base, aging resistance In view of the above, alicyclic hydrogenated petroleum resins are preferred, with alicyclic petroleum resins and alicyclic hydrogenated petroleum resins being preferred.
  • Such petroleum resins include Archon ⁇ 70, Archon ⁇ -90, Archon P-100, Anolecon P-115, Alcon P-125 (above, Arakawa Chemical Industries, Ltd.), Eskolet 8000 (Etsuso Petrochemical Co., Ltd.), etc.
  • the power S to do include Archon ⁇ 70, Archon ⁇ -90, Archon P-100, Anolecon P-115, Alcon P-125 (above, Arakawa Chemical Industries, Ltd.), Eskolet 8000 (Etsuso Petrochemical Co., Ltd.), etc.
  • the power S to do to do.
  • the pressure-sensitive adhesive further contains other types of tackifiers such as a terpene resin, a phenol resin, and a xylene resin in addition to the rosin resin and / or petroleum resin. Also good.
  • tackifiers such as a terpene resin, a phenol resin, and a xylene resin in addition to the rosin resin and / or petroleum resin. Also good.
  • the tackifier is blended in an amount of 10% by mass to 30% by mass, preferably 15% by mass to 25% by mass, based on the total mass of the adhesive layer. If the blending amount is less than 10% by mass, the physical properties of the adhesive may deteriorate, and if the blending amount, which easily causes peeling at the time of adhesion, exceeds 30% by mass, there is a risk of causing pain when peeling.
  • the adhesive layer in the patch of the present invention may contain an absorption accelerator in addition to the drug, the adhesive base and the tackifier.
  • an absorption enhancer any compound that has been conventionally recognized to have an absorption promoting action on the skin may be used.
  • fatty acids having 6 to 20 carbon chains aliphatic alcohols, fatty acid amides, Fatty acid ethers (which may be saturated or unsaturated, and may be cyclic, linear or branched); (2) aromatic organic acids, aromatic alcohols, aromatics Organic acid esters, ethers; and (3) Lactic acid esters, acetate esters, monoterpene compounds, sesquiterpene compounds, Azone, Azone derivatives, glycerin fatty acid esters, propylene glycol fatty acid Esters, sorbitan fatty acid esters (Span), polysorbate (Tween), polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene hardened castor oil (HCO), poly Examples thereof include oxyethylene alkyl ethers, sucrose fatty acid ester, vegetable oil and the like.
  • strength prillic acid strength purine acid, caproic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, lauryl anolenole, myristinorea Noreconole, Oleinorenoreconole, Isostearinorenoreconole, Cetyl Alcohol, Dilauric Acid Laurate, Myristyl Myristate, Otyldodecyl Myristate, Cetyl Normitate, Methyl Salicylate, Ethylene Glycol Salicylate, Key Cinnaic acid, key cinnamate, cresol, cetyl lactate, lauryl lactate, acetate Chinole, propyl acetate, geraniol, thymol, eugenol, terpineol, 1-menton
  • Rail alcohol isostearyl alcohol, lauric acid diethanolamide, 1 menthol, glycerin monocaprylate, glycerin monoforce plate, glycerin monooleate, sorbitan monolaurate, propylene glycol monolaurate, polyoxyethylene oleyl ester
  • oleic acid, oleyl alcohol, and 1 menthol which are more preferably monotel, polyoxyethylene lauryl ether, and pyrothiodecane, are preferably used.
  • the adhesive layer in the patch of the present invention may further contain a plasticizer.
  • plasticizers include liquid paraffin, petroleum oils (paraffinic process oil, naphthenic process oil, aromatic process oil, etc.), squalene, squalene, vegetable oils (olive oil, camellia oil, castor oil, Tall oil, laccase oil, etc.), silicone oil, dibasic acid esters (dibutyl phthalate, dioctyl phthalate, etc.), liquid rubber (polybutene, liquid isoprene rubber, etc.), salicylic acid glycol, etc. Liquid polybutene is preferably used.
  • plasticizers Two or more kinds may be used in combination.
  • the amount of the plasticizer based on the entire composition constituting the pressure-sensitive adhesive is sufficient for permeability and sufficient as a patch. Considering maintenance of cohesive force, it is appropriately blended within the range of 5 to 70% by mass, more preferably 10 to 60% by mass, and particularly preferably 10 to 50% by mass with respect to the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the adhesive layer in the patch of the present invention may further contain an antioxidant, a filler, a crosslinking agent, an antiseptic, an ultraviolet absorber, and the like, if necessary.
  • antioxidants include tocopherol and their ester derivatives, ascorbic acid, ascorbic acid stearic acid ester, nordihuman logayaretinic acid, dibutylhydroxytoluene (BHT). Butylhydroxylazole is preferred.
  • BHT dibutylhydroxytoluene
  • Butylhydroxylazole is preferred.
  • As the filler calcium carbonate, magnesium carbonate, silicates (eg, aluminum silicate, magnesium silicate, etc.), kaic acid, barium sulfate, calcium sulfate, calcium zincate, zinc oxide, titanium oxide and the like are desirable.
  • crosslinking agents include thermosetting resins such as amino resins, phenol resins, epoxy resins, alkyd resins, and unsaturated polyesters, isocyanate compounds, block isocyanate compounds, organic crosslinking agents, and inorganic crosslinking such as metal or metal compounds.
  • An agent is desirable.
  • As the preservative ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate and the like are desirable.
  • As the ultraviolet absorber P-aminobenzoic acid derivatives, anthranilic acid derivatives, salicylic acid derivatives, coumarin derivatives, amino acid compounds, imidazoline derivatives, pyrimidine derivatives, dioxane derivatives and the like are desirable.
  • Such antioxidants, fillers, crosslinking agents, preservatives, and UV absorbers are 0.01 to 10% by mass, more preferably 0 .;! To 5% by mass, based on the total mass of the patch. Particularly preferably, it is appropriately blended within the range of 0.2 to 2% by mass.
  • the patch of the present invention may be further laminated with a release coating that is peeled off during use.
  • a release coating that is peeled off during use.
  • the release coating used in the present invention include release paper, cellophane, or a synthetic resin film such as polyethylene, polypropylene, polyester, polybutyl chloride, and polyvinylidene chloride that has been subjected to a release treatment (eg, silicone treatment).
  • the patch of the present invention is not particularly limited, but can be produced by a so-called solvent method or hot melt method.
  • solvent method first, each component of the pressure-sensitive adhesive containing the drug is added to an organic solvent such as hexane, toluene, ethyl acetate and the like in a predetermined ratio and stirred to obtain a uniform dissolved product. obtain.
  • this dissolved material is spread on a support and then dried by a dryer to remove the organic solvent by volatilization and then covered with a release coating, or after spreading on the release coating and dried by a dryer to remove the organic solvent. After volatilization and removal, it may be pressure-transferred to the support.
  • the hot melt method first, various components constituting the above-mentioned pressure-sensitive adhesive other than the drug are heated and mixed at a predetermined ratio in a temperature condition of 150 to 200 ° C under an inert atmosphere such as nitrogen. After that, the drug is added and stirred further to obtain a uniform melt. The melt is spread directly on the support, covered with a release coating, and then cut into the desired shape, or once the melt is spread on the release coating and further covered on the support. Then, the melted product may be pressure-transferred onto the support and then cut into a desired shape.
  • the hot melt method is preferably used because it is preferable to the health and environment of workers who have good energy efficiency.
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer in the patch (not including the thickness of the support and the release coating! /) is preferably 50 to 300 mm 111, more preferably 80 to 200 mm 111. .
  • the above thickness is less than 50 ⁇ 111, the persistence of adhesiveness and adhesion tends to decrease.
  • the above thickness exceeds 300 m, the cohesive force and shape retention tend to decrease.
  • the coating amount of the pressure-sensitive adhesive layer it is preferable to form the adhesive layer such that the Nuriabura of 80 ⁇ 210g / m 2 on the support. More preferably, it is 100 to 200 g / m 2 , more preferably 120 to 180 g / m 2 .
  • the moisture permeability is preferably 1 to 350 g / m 2 '24hr when measured under the conditions of a temperature of 40 ° C and a relative humidity of 90% according to the method specified in JIS Z 208.
  • volatile methyl salicylate and 1 menthol that may be incorporated are difficult to volatilize and are stably retained in the adhesive layer, so that an effective amount of drug is applied when the patch is applied. It can be absorbed transdermally to the local area.
  • the patch itself since the patch itself exhibits a certain level of moisture permeability, even if the patch is applied to the affected area, moisture due to perspiration or the like is appropriately evaporated, so that it can be applied for 24 hours or longer. Conceivable.
  • moisture permeability ;! ⁇ 200g / m 2 ' and is more preferably tool is 24 hr or;! ⁇ More preferably be 100 g / m 2 .24hr ! /
  • the moisture permeability of the patch of the present invention depends on the thickness of the plaster and the pressure-bonding degree at the time of manufacturing the patch, but those skilled in the art appropriately adjust the moisture permeability to be in the above range. Can do.
  • the patch of the present invention has a drug AUC in the plasma when administered to a human for 8 hours at an area of 280 cm 2 when the coating amount is 50 to 300 g / m 2.
  • the average value AUC of the methyl salicylate and its metabolite salicylic acid under the above-mentioned patch conditions Deviations range from 3.0 to 60. Ong'hr / mL and 500
  • 00ng / mL preferably 9.0—34.
  • the average value of AUC and C for 1 menthol is the soil standard.
  • the range of deviation is 30.0—130.
  • the above parameters are the values obtained by applying the patch, and are the values obtained by subtracting the values prior to the application of methyl salicylate, salicylic acid or 1-menthol mixed in daily necessities.
  • the support used in Examples 1 to 3 is a double-sided knitted woven fabric of polyethylene terephthalate, and the components and blending ratios of the respective adhesive layers are shown in Table 1 below.
  • the moisture permeability of the patches of Examples 1 and 3 above is determined according to the cup method (JIS Z0208).
  • a glass dish containing a hygroscopic agent was placed in a cup and placed on a cup table kept horizontal.
  • Test pieces were placed in a concentric circle with the cup so that the support of the patch was on top, and the guide was placed over the groove of the cup base.
  • the ring was pushed in until the test piece was in close contact with the upper edge of the cup in accordance with the guide, a weight was placed on it, and then the guide was pulled up and removed carefully so that the ring did not move.
  • the specimen After measuring the initial mass of the cup, the specimen was left in a constant temperature and humidity apparatus maintained at the test conditions of a temperature of 40 ° C and a relative humidity of 90%, and taken out after 24 hours. The test specimen was stored in a desiccator for 30 minutes and weighed twice by repeating the weighing operation twice. The value obtained by subtracting the initial mass from the mass force was defined as the mass increase amount, and the mass increase amount converted per lm 2 was defined as the moisture permeability (g / m 2 '24h).
  • the moisture permeability of the patches of Examples 1 and 3 was 5 to 120 g / m 2 '24h and
  • Example 1 280 cm 2 (methyl salicylate: 336 mg; l menthol: lOOmg) was applied to 7 healthy adults for 8 hours, and blood was collected over time. Blood collection was performed at 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, and 24 hours from the beginning of application, and the amount of blood collected at one time was 7 mL. Since methyl salicylate and 1 menthol are abundant in daily necessities, they were not used before and during application.
  • Plasma concentrations of methyl salicylate, salicylic acid, which is a metabolite of methyl salicylate, and 1 menthol were measured. Measurements were performed by liquid chromatogram mass spectrometry for salicylic acid and by gas chromatogram mass spectrometry for methyl salicylate and 1 menthol. Each measurement method was validated in advance and the reliability of the measurement was confirmed. As the plasma concentration during application, values obtained by subtracting the actual measured value force and the endogenous concentration (measured value at 0 hour) before application were used. C and AUC
  • the AUC of methyl salicylate was the maximum value of 139.Ong.hr/mL, the minimum value of 3 ⁇ 7ng.hr / mL, and the average value of 30 ⁇ lng
  • Hr / mL C is the maximum value of 109.4 ng / mL, minimum value of 2.5 ng / mL, average value of 21 max
  • the AUC of salicylic acid is the maximum value. 24731ng -hr / mL, minimum value 3464ng 'hr / m: L, average value 8848ng' hr / m: L, C is maximum value 4100ng / mL, minimum value 531ng / mL, average value 1291ng / mL max
  • the minimum value was 2 ⁇ 6 ng / mL, and the average value was 1 ⁇ 4 ng / mL.
  • Table 3 shows the pharmacokinetic parameters for each.
  • Example 1 The patch of Example 1 was able to follow the skin tightly without peeling off and dropping off when applied for 8 hours, and it did not cause fogging.

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Description

明 細 書
貼付剤
技術分野
[0001] 本発明は、サリチル酸メチルを含有する貼付剤に関する。
背景技術
[0002] 従来、外用消炎鎮痛剤には、粘着剤中に水分を実質的に含有しないパッチ剤又は 含有するパップ剤にかかわらず、サリチル酸系化合物（例えば、サリチル酸メチル）、 インドメタシン、ジクロフエナク、ケトプロフェン等の非ステロイド系抗炎症剤や冷感剤 としての 1—メントールが配合されたものが多く使用されてきた。し力、しながら、サリチル 酸メチルを含有する貼付剤は、非常に多用されているにもかかわらず、鎮痛効果の 点で改善の余地がある。
[0003] 非特許文献 1及び 2は、サリチル酸メチル配合の貼付剤をヒトに貼付したときの血漿 中のサリチル酸メチルの濃度を測定した報告である。これらの文献のうち、非特許文 献 1によれば、サリチル酸メチルが 74. 88mg/枚配合された貼付剤を、 2枚ヒトに貝占 付したとき、血漿中のサリチル酸メチルの濃度は殆ど上昇せず、 8枚ヒトに貼付したと き、約 30ng/mLのサリチル酸メチルの血漿中濃度が得られている。
非特許文献 1 Journal of Clin Pharmacol 2004 ; 44 : 1151 - 1157
非特許文献 2 Journal of chromatography. B, Biomedical sciences and a pplications, 1999年 6月 11日； 729 (1—2)： 163— 71
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 非特許文献 1の記載から明らかなように、血漿中濃度は経皮吸収の指標であるた め、これまでのサリチル酸メチル配合の貼付剤は経皮吸収が不十分であり、その結 果十分な消炎鎮痛効果が得られるものではな力、つた。
[0005] 十分な経皮吸収を得るために、非特許文献 1のように貼付剤を複数枚同時に又は 大きい面積で貼付することが考えられる力 皮膚への負担を考慮すると実用的でな い。一方、貼付剤中にサリチル酸メチルを高濃度に配合することも考えられる。しかし ながら、サリチル酸メチルは揮発性のある物質であるため、通常の貼付剤に高濃度 で配合しても揮発によって貼付剤中においてサリチル酸メチルを高濃度に維持する ことが困難である。また、サリチル酸メチル自体が可塑剤として作用するため、サリチ ル酸メチルを多量に配合するとその後の揮発によって貼付剤、特に粘着剤層の柔軟 性に変化を来たすことがあり、貼付剤の柔軟性なレ、し貼付性の調節が難しくなるとレ、 う問題点もある。
[0006] 本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものである。即ち、本発明の目的は、サ リチル酸メチルを粘着剤中に高濃度に含有させて!/、るにもかかわらず、粘着剤中に サリチル酸メチルを高濃度に維持でき、貼付性が良好であるとともに、安定な経皮吸 収性を発揮する貼付剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、特定の伸縮性を有 する支持体上に、 10質量％以上のサリチル酸メチルを含有する粘着剤層が形成さ れている貼付剤であって、貼付剤全体として特定の透湿度を有するもの力 貼付性 に優れサリチル酸メチル及びその代謝物であるサリチル酸の十分な血中濃度を維持 することが可能であることを見出し、本発明の完成に至った。
[0008] すなわち、本発明は、伸縮性を有する支持体と、該支持体の少なくとも片面に積層 された粘着剤層とを備える貼付剤であって、伸縮性を有する支持体は、捲縮加工が 施された両面メリヤス編みの織布からなり、粘着剤層は、該層の全質量基準で 10質 量％以上のサリチル酸メチルを含有しており、貼付剤全体として、温度 40°C、相対湿 度 90%で測定した透湿度が l〜350g/m2 ' 24hrであり、粘着剤層の塗布量を 50 〜300g/m2とし、接触面積が 280cm2となるようにヒトの皮膚に貼付剤を 8時間貼付 したときに、サリチル酸メチルの血漿中の AUC の平均値土標準偏差の範囲が 3
0- 24
. 0—60. Ong 'hr/mLであり、前記サリチル酸メチルの代謝物であるサリチル酸の 血漿中の AUC の平均値土標準偏差の範囲が 5000〜13000ng 'hr/mLであ
0- 24
る貼付剤を提供する。ここでの薬物及び代謝物の血漿中濃度の測定は、例えば FD A (米国食品医薬品局）のガイドライン（Guidance for Industry =Bioanalytical Method Validation)に準拠して行なわれる。なお、 AUC を測定した母集団 における当該数値の最大値と最小値の幅については、サリチル酸メチルの血漿中の AUC に関して 3〜200ng 'hr/mL (好ましくは、 3〜； 140ng'hr/mL、更には 6
0 - 24
〜60ng 'hr/mU、サリチル酸メチルの代謝物であるサリチル酸の血漿中の AUC
0 ίこ関して 2500〜25000ng 'hr/mL (好ましく (ま 2800〜25000ng 'hr/mL、 24
更には 2900〜24000ng 'hr/mL)であること力 S好ましい。ここで言う「平均値士標 準偏差」の数値範囲は、個々のデータ分布が正規分布に従うとともに、その約 68% 力 平均値土標準偏差」の数値範囲に入ることを意味し、更に言えば、個々のデータ の約 95%が「平均値 ± 2倍の標準偏差」の数値範囲に入ることを意味する。
[0009] 本発明の貼付剤は、上記の特定の支持体及び特定範囲内の透湿度を有するため に、皮膚の追随性がよく貼付性を良好に維持できるとともに、上記高濃度のサリチル 酸メチルを配合しているにもかかわらず、サリチル酸メチルの揮発を抑え、安定な経 皮吸収性を発揮する。
[0010] 本発明の貼付剤によれば、サリチル酸メチル、及びその代謝物であり消炎鎮痛作 用を発揮する物質であるサリチル酸の血漿中の AUC を特定の範囲内に維持す
0- 24
ること力 sでき、局所における消炎鎮痛効果を十分に向上させることができる。すなわち 、本発明の貼付剤によれば、粘着剤層の塗布量を 50〜300g/m2とし、接触面積が 280cm2となるようにヒトの皮膚に貼付剤を 8時間貼付したとき、サリチル酸メチルの血 漿中の AUC の平均値土標準偏差の範囲が 3. 0-60. Ong 'hr/mLとなり、サ
0- 24
リチル酸の血漿中の AUC の平均値土標準偏差の範囲が 5000〜13000ng 'hr
0- 24
/mLとなるようにすることが可能になる。
[0011] また、本発明の貼付剤によれば、サリチル酸メチル及びサリチル酸の血漿中の C max を特定の範囲内に維持することができ、局所における消炎鎮痛効果を十分に向上さ せること力 Sできる。すなわち、本発明の貼付剤によれば、粘着剤層の塗布量を 50〜3 OOg/m2とし、接触面積が 280cm2となるようにヒトの皮膚に貼付剤を 8時間貼付した とき、サリチル酸メチルの血漿中の C の平均値土標準偏差の範囲が 2. 0-40. 0 max
ng/mLとなり、サリチル酸の血漿中の C の平均値土標準偏差の範囲が 700〜20 max
OOng/mLとなるようにすることが可能になる。ここでの薬物及び代謝物の血漿中濃 度の測定は、例えば FDA (米国食品医薬品局）のガイドライン (Guidance for Ind ustry=Bioanalytical Method Validation)に準拠して行なわれる。なお、 C max を測定した母集団における当該数値の最大値と最小値の幅については、サリチル酸 メチルの血漿中の C に関して 2〜； 150ng/mL (好ましくは 2〜； 130ng/mL、更に
max
は 2〜125ng/mU、サリチル酸メチルの代謝物であるサリチル酸の血漿中の C max ίこ関して 300〜4500ng/mL (好ましく (ま 300〜3000ng/mL、更 ίこ (ま 450〜270 Ong/mL)であることが好まし!/、。
[0012] 本発明の粘着剤層は、 1 メントールを粘着剤層の全質量基準で 1質量％以上含 有することが好ましい。 1 メントールは冷感剤である力 それ自体が鎮痛作用を有す るとともに、薬効成分の経皮吸収を促進する作用も有するため、上記範囲の 1 メント ールを含有させることによって、サリチル酸に加え、 1 メントールも局所における鎮痛 作用を発揮でき、さらに局所へのサリチル酸メチルの経皮吸収が促進されるため、局 所における消炎鎮痛効果をより向上させることができる。
[0013] このような貼付剤によれば、 1 メントールの血漿中の AUC 及び C を特定の
0- 24 max
範囲内に維持することができ、局所における消炎鎮痛効果をより向上させることがで きる。すなわち、上記貼付剤によれば、粘着剤層の塗布量を 50〜300g/m2とし、接 触面積が 280cm2となるようにヒトの皮膚に前記貼付剤を 8時間貼付したとき、 1ーメン トールの血漿中の AUC の平均値土標準偏差の範囲が 30. 0—130. Ong .hr/
0- 24
mLとなり、血漿中の C の平均値土標準偏差の範囲が 5. 0-20. Ong/mLとなる
max
ようにすること力 Sできる。ここでの薬物及び代謝物の血漿中濃度の測定は、例えば F DA (米国食品医薬品局）のガイドライン（Guidance for Industry =Bioanalytic al Method Validation)に準拠して行なわれる。なお、 1 メントールの血漿中の A UC 及び C を測定した母集団における当該数値の最大値と最小値の幅につい
0- 24 max
ては、血漿中の AUC に関して 10〜300g 'hr/mL (好ましくは 10〜280ng 'hr
0- 24
/mL、更には 13〜220ng 'hr/mL)、血漿中の C に関して l〜60ng/mL (好
max
ましくは 2〜55ng/mL、更には 2〜30ng/mUであることが好ましい。
[0014] 本発明の貼付剤は、支持体である両面メリヤス編みの織布力 80〜； 150g/m2の 目付けを有することが好ましい。 目付けがこの範囲内であれば、粘着剤を編み布に 塗布する際に粘着基剤が編み布の網目を通じて染み出すことがなぐかつ粘着基剤 との投錨性を維持することができ、貼付剤としての貼付性をより向上させることが可能 である。
[0015] 本発明の貼付剤は、粘着剤層が熱可塑性エラストマ一を含有することが好ましい。
熱可塑性エラストマ一は、扱いやすぐまた皮膚への刺激が比較的低いため、好まし く使用される。上記熱可塑性エラストマ一が、スチレン イソプレン スチレンブロック 共重合体、スチレン ブタジエン スチレンブロック共重合体、スチレン イソプレン ゴム、スチレン ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリブタジエン、及びポリイソブチレ ンからなる群より選択される 1種又は 2種以上であることが好ましい。
[0016] 上記熱可塑性エラストマ一の含有量は、粘着剤層の全質量基準で 25質量％〜50 質量％であることが好ましい。この範囲であれば、粘着剤層の凝集力及び保型性が 良好に維持でき、よって良好な貼付性を得ることができる。
[0017] 粘着剤層に適当なタックと柔軟性を与えることができることから、粘着剤層は、粘着 付与剤としてロジン系樹脂及び/又は石油系樹脂を含有することが好ましい。上記 粘着付与剤は、粘着剤層の全質量基準で 10質量％〜30質量％であることが好まし い。この範囲であれば、粘着剤層の粘着力が適宜な範囲に維持でき、貼付時の剥が れゃ剥離時の痛みを防止することが可能である。
発明の効果
[0018] 本発明によれば、本発明はサリチル酸メチルを粘着剤中に高濃度に含有させてい るにもかかわらず、粘着剤中にサリチル酸メチルを高濃度に維持でき、皮膚への追 随性がよくかぶれに《貼付性が良好であるとともに、サリチル酸メチルの揮発を抑え 、安定な経皮吸収性を発揮する貼付剤が提供される。
図面の簡単な説明
[0019] [図 1]図 1は、サリチル酸の血漿中濃度の時間的推移を示す図である。
[図 2]図 2は、サリチル酸メチルの血漿中濃度の時間的推移を示す図である。
[図 3]図 3は、 1 メントールの血漿中濃度の時間的推移を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 本発明の貼付剤は、伸縮性を有する支持体と支持体の少なくとも片面の略全面に 積層された粘着剤層とを備えた貼付剤である。 [0021] 先ず、伸縮性を有する支持体について説明する。
[0022] 本発明に用いる支持体は、捲縮加工が施された両面メリヤスの織布（編み布を含む )であり、好ましくは、捲縮加工が施された熱可塑性合成樹脂のマルチフィラメント糸 を 2段以上有する両面メリヤス編みの織布（編み布）である。この編み布は、十分な伸 縮性を有するため、本発明の貼付剤を局所、例えば肘、膝等の四肢に貼付した際に 剥がれ、脱落することなぐしつ力、りと皮膚に追従することが可能である。この編み布 の好ましい材質としては、ポリエステル系、ポリエチレン系、ポリプロピレン系の材料を 1種又は 2種以上組み合わせてなるものが挙げられ、中でも薬物との相互作用が少 ないポリエステル系のポリエチレンテレフタレートからなる織布（編み布を含む）がより 好ましい。
[0023] 支持体としての編み布は、その目付け（単位面積あたりの重量）が 80〜； 150g/m2 であることが好ましい。この範囲であれば、後述の粘着剤を編み布に塗布する際に粘 着基剤 (粘着剤層を構成する成分のうち粘着性を有する成分をいう。以下同様)が編 み布の網目を通じて染み出すことがなぐかつ粘着基剤との投錨性を維持することが でき、貼付剤の粘着性を向上させることが可能である。
[0024] また支持体は、 JIS L1018の方法に従って測定した場合、縦方向（長軸方向）モ ジュラスが 2〜； 12N/5cm、横方向（短軸方向）モジュラスが 2〜8N/5cmであるこ とが好ましい。 2N/5cmより低いモジュラスである場合、粘着剤を塗布する際に編み 布が伸びて網目に粘着剤が染み込み、貼付剤としての機能を低下させる傾向にあり 、他方、縦方向が 12N/5cmより高いモジュラスである場合、又は横方向力 N/5c mより高いモジュラスである場合、伸縮性が劣り、体の屈曲部へ適用した際に皮膚の 伸張に追随しに《なる傾向がある。
[0025] 次に、粘着剤層について説明する。
[0026] 本発明における粘着剤層は粘着剤からなり、この粘着剤は薬物であるサリチル酸メ チルと粘着基剤とを必須成分として含有する。粘着剤層におけるサリチル酸メチルの 含有量は粘着剤層全質量基準で 10質量％以上である。この濃度のサリチル酸メチ ルを配合する本発明の貼付剤は、上記の所定の支持体及び後に示す所定の透湿 度を有することによって、後述の各薬物の血漿中濃度を有することが可能になり、そ れによって十分な局所鎮痛効果を得ることができる。薬物の血漿中濃度をより好適に 保つこと力 sできること力 、サリチル酸メチルの含有量は、粘着剤層全質量基準で 10 〜； 15質量％であることが好ましぐ 10〜； 12質量％であることがより好ましい。
[0027] また、本発明の貼付剤は、粘着剤層に含まれる薬物として、さらに 1—メントールを 1 質量％以上含有させることが好ましい。 1 メントール自体は、鎮痛作用を有するとと もに、サリチル酸メチルの経皮吸収を促進する効果をも有するため、この範囲の 1ーメ ントールを含有させることによって、局所における消炎鎮痛効果をより向上することが できる。
[0028] 粘着基剤としては、熱可塑性エラストマ一系粘着剤、アクリル系粘着剤、ゴム系粘 着剤（前 2者を除く）、ポリウレタン系粘着剤、シリコーン系粘着剤、及びこれらの混合 物からなる粘着剤が挙げられる。
[0029] 熱可塑性エラストマ一系粘着剤は、熱可塑性エラストマ一と粘着付与剤を含有する ものが挙げられるが、熱可塑性エラストマ一自体が粘着性を有する場合は粘着付与 剤の使用は必須でな!/、。熱可塑性エラストマ一系粘着剤に使用できる熱可塑性エラ ストマーとしては、スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体、スチレンーブタ ジェン スチレンブロック共重合体、ポリ酢酸ビュル、エチレン 酢酸ビュル共重合 体、スチレン イソプレンゴム、スチレン ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリブタジ ェン等が例示できる。これらのうち、凝集性、耐候性、対老化性、耐薬品性の観点か ら、スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体を用いた熱可塑性エラストマ一 系粘着剤が好ましい。
[0030] スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体としては、カリフレックス TR— 110 7、 TR- 1111、 TR- 1112、 TR- 1117 (以上、シエノレイ匕学（株） )、クインタック 353 0、クインタック 3421、クインタック 3570C (以上、 日本ゼオン（株））、 JSR SIS— 50 00、JSR SIS— 5002 (以上、 日本合成ゴム（株））、クレイトン D— KX401CS、 D— 1107CU (以上、シェル化学（株））、ソルプレン 428 (フィリップペトロリアム（株））など が挙げられ、 1種又は 2種以上の組合せを使用することができる。
[0031] アクリル系粘着剤としては、 （メタ）アクリル酸、 （メタ）アクリル酸— 2 ェチルへキシ ノレ、 （メタ）アクリル酸ーォクチル、 （メタ）アクリル酸メチル、 （メタ）アクリル酸ブチル、 （ メタ）アクリル酸ヒドロキシェチル、グリシジル (メタ）アタリレート、メトキシェチル (メタ） アタリレート等の (メタ）アクリルモノマーの少なくとも一種を、貼付剤の使用温度で粘 着性を発揮するモノマー比で重合又は共重合させた粘着剤が挙げられる。なお、共 重合のためのモノマーは（メタ）アクリル系以外のモノマー（例えば、酢酸ビュル）を用 V、ること力 Sできる。アクリル系粘着剤は通常それ自体粘着性を有して!/、るため粘着付 与剤の添加は必須ではないが、粘着付与剤を添加してタックや弾性率などを制御し てもよい。
[0032] アクリル系粘着剤は、高 Tgモノマー（単独重合したときにガラス転移点が室温より高 いモノマー）と低 Tgモノマー（単独重合したときにガラス転移点が室温未満のモノマ 一）とを組み合わせた共重合体が好ましい。高 Tgモノマーとしては、極性で高接着性 に貢献する（メタ）アクリル酸が好適であり、低 Tgモノマーとしては、アルキル基の炭 素数が 4〜 12 (好ましくは、 4〜8)の（メタ）アクリル酸エステル（アルキル基の水素原 子が水酸基で置換されて!/、てもよ!/、）が好適である。
[0033] ゴム系粘着剤としては、天然ゴム系粘着剤、ポリイソブチレン系粘着剤が挙げられる 。天然ゴム系粘着剤は、天然ゴムと粘着付与剤からなっており、ポリイソブチレン系粘 着剤は、各種分子量のポリイソプチレンからなり、必要により各種添加剤が添加され ていてもよい。ポリイソブチレンからなる粘着剤は、スチレン イソプレン スチレンブ ロック共重合体との混合物として用いることが特に好ましレ、。
[0034] ポリウレタン系粘着剤としては、脂肪族系ポリウレタン粘着剤、芳香族系ポリウレタン 粘着剤が挙げられ、シリコーン系粘着剤としては、ポリジメチルシロキサンポリマー、 ポリメチルビュルシロキサン、ポリメチルフエニルシロキサン等のシリコーン生ゴムと M Qレジン（（CH ) SiO /等の「M単位」と SiO等の「Q単位」からなる 3次元構造の
3 2 1 2 2
シリコーンレジン)を含有する粘着剤が挙げられる。
[0035] 上記粘着基剤 (粘着基剤が粘着付与剤を含む場合はその合計量)の含有量は、粘 着剤層の凝集力や保型性の観点から、粘着剤層の全質量基準で 35〜80質量％で あること力 S好ましく、 40〜75質量％であることがより好ましい。粘着基剤が粘着付与 剤を含有する場合において、粘着付与剤を除く成分 (熱可塑性エラストマ一や天然 ゴム）の含有量は、粘着剤層の全質量基準で 25〜50質量％であることが好ましぐ 3 0〜45質量％であることがより好ましい。含有量が、上記下限を下回る場合は、弾力 性が弱くなる傾向にあり、また上記上限を上回る場合は、保型性が劣る傾向にある。
[0036] 粘着基剤である熱可塑性エラストマ一系粘着剤やゴム系粘着剤は、粘着性を発揮 させるために通常粘着付与剤を含有する。粘着付与剤を添加なしでそれ自体粘着 性である粘着基剤に対しても粘着付与剤を添加することができる。このような粘着付 与剤としては、ロジン系樹脂及び/又は石油系樹脂が好ましい。ロジン系樹脂として は、天然樹脂ロジン、変性ロジン、ロジンエステル（ロジングリセリンエステル、ロジン ペンタエリスリトールエステルなど）、水添ロジンエステル（水添ロジングリセリンエステ ル、水添ロジンペンタエリスリトールエステルなど）が挙げられ、中でも皮膚刺激性、 耐老化性の観点から水添ロジンエステルが好ましぐ水添ロジングリセリンエステルが 特に好ましい。このようなロジン系樹脂としては、具体的にはエステルガム H、パイン クリスタル KE— 100、 KE— 311 (以上、荒川化学工業（株））、フォーラル 85、フォー ラル 105、ステベライトエステル 7、ステベライトエステル 10 (以上、理化ハーキュレス（ 株） )などが挙げられ、 1種又は 2種以上の組合せを使用することができる。
[0037] また、石油系樹脂としては、 C5系合成石油樹脂 (イソプレン、シクロペンタジェン、 1 , 3 ペンタジェン、 1 ペンテンのうちの少なくとも 2種の共重合体； 2 ペンテン、ジ シクロペンタジェンのうちの少なくとも 2種の共重合体； 1 , 3 ペンタジェン主体の樹 脂など）、 C9系合成石油樹脂 (インデン、スチレン、メチルインデン、 α—メチルスチ レンのうちの少なくとも 2種の共重合体など）、ジシクロペンタジェン系合成石油樹脂（ ジシクロペンタジェンを主体とするイソプレン及び/又は 1 , 3—ペンタジェンとの共重 合体など)などが挙げられ、耐侯性、粘着基剤との相溶性の観点から C9系合成石油 樹脂が好ましい。
[0038] また、石油系樹脂としては、別の分類の観点から、脂環族系石油樹脂 (脂環族飽和 炭化水素樹脂等の脂環族系炭化水素樹脂）、脂環族系水添石油樹脂、脂肪族系石 油樹脂 (脂肪族系炭化水素樹脂）、脂肪族系水添石油樹脂、芳香族系石油樹脂な どが挙げられ、粘着力、粘着基剤との相溶性、耐老化性の観点から脂環族系石油樹 脂、脂環族系水添石油樹脂が好ましぐ脂環族系水添石油樹脂が特に好ましい。こ のような石油系樹脂としては、具体的にはアルコン Ρ70、アルコン Ρ— 90、アルコン P— 100、ァノレコン P— 115、アルコン P— 125 (以上、荒川化学工業（株））、エスコレ ッッ 8000 (エツソ石油化学 (株） )などが挙げられ、 1種又は 2種以上の組合せを使用 すること力 Sでさる。
[0039] なお、粘着剤は、上記のロジン系樹脂及び/又は石油系樹脂に加えて、テルペン 系樹脂、フエノール系樹脂、キシレン系樹脂など他の種類の粘着付与剤をさらに含 有していてもよい。
[0040] 上記粘着付与剤は、上記粘着剤層の全質量の 10質量％〜30質量％に配合され 、好ましくは 15質量％〜25質量％で配合される。なお、上記の配合量が 10質量％ 未満では粘着物性の低下及び粘着時の剥がれ発生し易ぐ配合量が 30質量％を超 えるとカブレゃ剥離時の痛みの発生を伴う恐れがある。
[0041] 本発明の貼付剤における粘着剤層には、上記薬物、粘着基剤及び粘着付与剤の 他、吸収促進剤を含有してもよい。このような吸収促進剤としては、従来皮膚での吸 収促進作用が認められている化合物であればよぐ例えば、（1)炭素鎖数 6〜20の 脂肪酸、脂肪族系アルコール、脂肪酸アミド、脂肪酸エーテル (これらは飽和、不飽 和のいずれでもよぐまた、環状、直鎖状、分枝状のいずれでもよい）； (2)香族系有 機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル、エーテル;及び（3)乳酸ェ ステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイ ゾン (Azone)、エイゾン (Azone)誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレング リコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Span系）、ポリソルベート 系（Tween系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化 ヒマシ油系（HCO系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステ ノレ類、植物油等が挙げられる。
[0042] 具体的には、力プリル酸、力プリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミ チン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリル ァノレコーノレ、ミリスチノレアノレコーノレ、ォレイノレアノレコーノレ、イソステアリノレアノレコーノレ、 セチルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸 オタチルドデシル、ノ ルミチン酸セチル、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリ コール、ケィ皮酸、ケィ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸ェ チノレ、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、 1ーメ ントーノレ、ボノレネオローノレ、 d リモネン、イソオイゲノーノレ、イソボノレネオ一ノレ、ネロ ール、 dl カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノ力プレート、グリセリン モノラウレート、グリセリンモノォレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレー ト、ポリソノレべート 20、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコーノレモノ ラウレート、ポリエチレングリコーノレモノステアレート、ポリ才キシエチレン才レイノレエ一 テル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、 HCO— 60、ピロチォデカン、ォリーブ油 が好ましぐ中でもォレイン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ォレイルァ ルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、 1 メントール、グ リセリンモノカプリレート、グリセリンモノ力プレート、グリセリンモノォレエート、ソルビタ ンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンォレイルェ 一テル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチォデカンがより好ましぐォレイ ン酸、ォレイルアルコール、 1 メントールが好ましく用いられる。
[0043] 本発明の貼付剤における粘着剤層には、さらに可塑剤を含有してもよい。このよう な可塑剤としては、流動パラフィン、石油系オイル (パラフィン系プロセスオイル、ナフ テン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクヮラン、スクワレン、植物系 オイル (ォリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセィ油等）、シリコンオイル 、二塩基酸エステル (ジブチルフタレート、ジォクチルフタレート等）、液状ゴム（ポリブ テン、液状イソプレンゴム等）、サリチル酸グリコール等が挙げられ、中でも流動バラフ イン、液状ポリブテンが好ましく用いられる。
[0044] このような可塑剤は 2種以上混合して使用しても良ぐ粘着剤を構成する組成物全 体に基づく可塑剤の配合量は、充分な透過性及び貼付剤としての充分な凝集力の 維持を考慮して粘着剤層の全質量に対し、 5〜70質量％、より好ましくは 10〜60質 量％、特に好ましくは 10〜50質量％の範囲内で適宜配合される。
[0045] また、本発明の貼付剤における粘着剤層には、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、 架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等をさらに配合してもよい。このような抗酸化剤として は、トコフエロール及びこれらのエステル誘導体、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ス テアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（BHT) 、ブチルヒドロキシァ二ソール等が望ましい。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸 マグネシウム、ケィ酸塩 (例えば、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸マグネシウム等）、ケィ酸 、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ま しい。架橋剤としては、ァミノ樹脂、フエノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不 飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシァネート化合物、ブロックイソシァネート 化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。防腐 剤としては、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル、パラォキシ 安息香酸ブチル等が望ましい。紫外線吸収剤としては、 P—ァミノ安息香酸誘導体、 アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダ ゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジォキサン誘導体等が望ましい。
[0046] このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤は、貼付剤全質量に 対し 0. 01〜； 10質量％、さらに好ましくは 0.；!〜 5質量％、特に好ましくは 0. 2〜2質 量％の範囲内で適宜配合される。
[0047] また、本発明の貼付剤は、支持体及び粘着剤層のほか、使用時に剥がされる剥離 被覆物をさらに積層されてもよい。このような貼付剤は、製造、保存及び使用が容易 になるため好適である。本発明に用いられる剥離被覆物としては、剥離処理 (例えば シリコーン処理）を施した剥離紙、セロファン、又はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ エステル、ポリ塩化ビュル、ポリ塩化ビニリデン等の合成樹脂フィルムが挙げられる。
[0048] 次に、本発明の貼付剤の製造方法について説明する。
[0049] 本発明の貼付剤は、特に限定はされないが、いわゆる溶剤法、又はホットメルト法 により製造され得る。溶剤法の場合は、まず上記薬物を含む粘着剤の各構成成分を それぞれ所定の割合となるようにへキサン、トルエン、酢酸ェチル等の有機溶剤に添 加し、攪拌して均一な溶解物を得る。次に、この溶解物を支持体上に展延後乾燥機 により乾燥し有機溶剤を揮発除去させた後に剥離被覆物で覆うか、或いは剥離被覆 物に展延後乾燥機により乾燥し有機溶剤を揮発除去させた後に支持体に圧着転写 させてもよい。
[0050] ホットメルト法の場合、まず薬物以外の上記粘着剤を構成する諸成分をそれぞれ所 定の割合で窒素等の不活性雰囲気下で 150〜200°Cの温度条件にて加熱混合し た後、薬物を添加し、さらに撹拌して均一な融解物を得る。この融解物を直接支持体 上に展延し、剥離被覆物で覆った後に所望の形状に切断する力、、或いは一旦この 融解物を剥離被覆物上に展延し、さらに支持体上に被せて融解物を支持体上に圧 着転写させた後に所望の形状に切断してもよい。エネルギー効率がよぐ作業者の 健康や環境に対し好ましレ、と!/、う点でホットメルト法が好ましく用いられる。
[0051] 貼付剤における粘着剤層の厚み（支持体及び剥離被覆物の厚みは含まな!/、）は 5 0〜300〃111であることカ好ましく、より好ましくは 80〜200〃111である。なお、上記の 厚みが 50 ^ 111未満では粘着性や付着性の持続が低下する傾向にあり、他方、上記 の厚みが 300 mを超えると凝集力や保型性が低下する傾向にある。
[0052] また、粘着剤層の塗布量 (塗膏量）としては、支持体上に 80〜210g/m2の塗膏量 となるように粘着剤層を形成することが好ましい。より好ましくは 100〜200g/m2、さ らに好ましくは 120〜； 180g/m2である。
[0053] なお、前記製造方法における各基剤成分、薬物、その他の添加成分を配合する順 序はその一例を述べたに過ぎず、貼付剤の製造方法はこの配合順序の方法に限定 されるものではない。
[0054] 次に、本発明の貼付剤の透湿度について説明する。
[0055] 透湿度は、 JIS Z 208に規定する方法に従って、温度 40°C、相対湿度 90%の条 件で測定した場合、 l〜350g/m2 ' 24hrであることが好ましい。この範囲であれば、 揮発性のサリチル酸メチル及び配合される可能性のある 1 メントールが揮発しづらく 、粘着剤層中に安定に保持されるため、貼付剤の貼付されたとき有効量の薬物が局 所へと経皮吸収されることが可能になる。他方、貼付剤自体がある程度の透湿性を 示すため、貼付剤を患部に貼付していたとしても、その部分の発汗等による水分を適 度に蒸発させるため、 24時間以上の貼付が可能となると考えられる。これにより、より 継続的にサリチル酸メチルを投与することが可能となる。また、上記の効果がより発揮 できる観点から、透湿度は、；!〜 200g/m2 ' 24hrであることがより好ましぐ；!〜 100 g/m2.24hrであることがさらに好まし!/、。
[0056] なお、本発明の貼付剤の透湿度は膏体の厚みや貼付剤製造時の圧着度によって 左右されるが、当業者であれば、透湿度を上記範囲になるように適宜に調節し得る。 [0057] さらに、本発明の貼付剤は、塗膏量が 50〜300g/m2である場合、 280cm2の面 積でヒトに 8時間経皮投与されたとき、薬物の血漿中の AUC 及び C について
0- 24 max
説明する。
[0058] サリチル酸メチルが粘着剤層の全質量の 10 %以上配合された本発明の貼付剤の 場合、上記の貼付条件下、サリチル酸メチル及びその代謝物であるサリチル酸の A UC の平均値土標準偏差の範囲はそれぞれ 3. 0-60. Ong'hr/mL及び 500
0- 24
0〜； 13000ng'hr/m:Lとなり、好ましくはそれぞれ 13. 0—48. Ong'hr/mL及び 6 300〜； UOOOng'hr/mL、より好ましくはそれぞれ 20. 0—40. Ong'hr/mL及び 7400〜； 10000ng.hr/mLである。また、この時のサリチル酸メチル及びサリチル酸 のじ の平均値土標準偏差の範囲はそれぞれ 2· 0-40. Ong/mL及び 700〜20 max
00ng/mLとなり、好ましくはそれぞれ 9. 0—34. Ong/mL及び 900〜； 1700ng/ mL、より好ましく (まそれぞれ 14. 0—28. Ong/mL及び 1100〜1500ng/mI^C ある。また、貼付剤には粘着剤層の全質量の 1質量％以上の 1—メントールが配合さ れる場合、上記の貼付条件下、 1 メントールの AUC 及び C の平均値土標準
0— 24 max
偏差の範囲はそれぞれ 30. 0—130. Ong'hr/mL及び 5. 0—20. Ong/mLとな り、好ましくはそれぞれ 53. 0—110. Ong'hr/mL及び 8. 0—17. Ong/mL,より 好ましくはそれぞれ 65. 0—100. Ong'hr/mL及び 10. 0—15. Ong/mLである
[0059] 本発明の貼付剤によれば、上記範囲内の諸パラメータを得ることができる。 AUC
0- 及び c は、貼付剤の面積、膏体の厚み及び被験者の個人差によって左右される
24 max
が、当業者であれば、本発明の貼付剤を使用することによって上記パラメータを所定 の数値範囲内になるように適宜に調節し得る。また、本発明の貼付剤を 70cm2又は その他の面積にて 8時間貼付した場合は、 AUC及び C は投与面積に応じて小さく
max
なることは明らかである。また、上記のパラメータは、貼付剤を適用することにより得ら れた値であり、 日用品などに混入されるサリチル酸メチル、サリチル酸又は 1ーメントー ルの貼付前の値を差し引いたものである。
[0060] 以下、実施例を挙げて、本発明についてより詳しく説明する。なお、本発明はこれら 実施例に限定されるものではない。 実施例
[0061] (実施例;!〜 3) 貼付剤の製造
実施例 1〜3で使用される支持体、ポリエチレンテレフタレートの両面メリヤス編み織 布であり、また、それぞれの粘着剤層の成分及び配合割合は下記表 1に示している。
[0062] [表 1]
Figure imgf000016_0001
[0063] まず、表 1の成分のうち薬物以外の諸構成成分をそれぞれ所定の割合で窒素等の 不活性雰囲気下で 150〜200°Cにて加熱混合した後、薬物を添加しさらに撹拌して 均一な融解物を得た。次に、一旦この融解物を剥離被覆物上に均一に展延し、さら に支持体上に被せて融解物を圧着転写させ、支持体上に粘着剤層を積層させた（ 塗膏量： 120g/m2)。その後、 280cm2になるように四角く切断し、貼付剤を製造し た。
[0064] (実施例 4) 透湿度の測定
上記実施例 1及び 3の貼付剤の透湿度は、カップ法 (JIS Z0208)に従い、温度 4
0°C、相対湿度 90%で測定した。
[0065] 試験片としては、実施例 1及び 3にしたがって製造した貼付剤を直径約 70mmの円 型に打ち抜いてもの (n = 3)を、吸湿剤としては、無水塩化カルシウム（粒度は標準 ふるい 2380 を通過し 590 にとどまるもの）を、カップは、 Υ· S. Sテスター No
. 3525 (安田機械製作所)を使用した。
[0066] 吸湿剤を入れたガラス皿をカップに入れて水平に保ったカップ台にのせた。試験片 を貼付剤の支持体が上になるようにカップと同心円になるような位置にのせ、ガイドを カップ台の溝に合わせて被せた。ガイドに合わせて試験片がカップの上縁に密着す るまでリングを押し込み、その上におもりをのせ、その後リングが移動しないように注 意してガイドを垂直に引き上げて取り除いた。次に、カップを水平の回転しながら、溶 融した封ろう剤をカップの周縁の溝に流し込み試験片の縁を封かんし、封ろう剤が固 化してからおもり及びカップ台を取り除き試験体とした (n = 3)。
[0067] カップの初期質量を測定した後、試験体を温度 40°C、相対湿度 90%の試験条件 に保った恒温恒湿装置中に放置し、 24時間後取り出した。試験体を 30分間デシケ 一ターに保管し、秤量する操作を 2回繰り返してカップの質量を測定した。この質量 力、ら初期質量を引いた値は質量増加量とし、 lm2当たりに換算した質量増加量を透 湿度（g/m2 ' 24h)とした。
[0068] その結果、実施例 1及び 3の貼付剤の透湿度はそれぞれ 5〜； 120g/m2 ' 24h及び
5~ 185g/m2 · 24hであった。
[0069] (実施例 5) 血漿中濃度の測定
実施例 1の貼付剤 280cm2 (サリチル酸メチル：336mg ; l メントール： lOOmg)を 健常成人 7名に 8時間貼付し、経時的に採血を実施した。採血は貼付開始時から、 0 、 0. 5、 1、 2、 3、 4、 6、 8、 10、 12、 18、及び 24時間にそれぞれ行われ、 1回の採血 量は 7mLであった。なお、サリチル酸メチル及び 1 メントールは日用品に多く含まれ てレ、るため、貼付前及び貼付中の使用を避けた。
サリチル酸メチル、サリチル酸メチルの代謝物であるサリチル酸、及び 1 メントール の血漿中濃度をそれぞれ測定した。測定は、サリチル酸について液体クロマトグラム マススペクトル法にて、サリチル酸メチル及び 1 メントールについてガスクロマトグラ ムマススペクトル法にて行われた。それぞれの測定法は事前にバリデートし、測定の 信頼性を確認した。なお、貼付中の血漿中濃度としては、実際の測定値力、ら貼付前 の内因性の濃度（0時間の測定値)を差し引レヽた値を使用した。 C 及び AUC
max 0- 24 は定法に従って算出した。
[0070] サリチル酸、サリチル酸メチル及び 1 メントールの血漿中濃度の時間的推移は図 1 〜3に示す。それぞれの薬物動態パラメータは表 2に示し、平均値は 7名被検個体の 平均値であった。なお、この血漿中濃度の測定は、 FDA (米国食品医薬品局）のガ イトフィン (Guidance for Industry =Bioanalytical Method Validation) (こ 準拠して行った。
[表 2]
Figure imgf000018_0001
[0072] 上記で得られた血漿中の各パラメータを、非特許文献 1で測定したサリチル酸メチ ル及びメントールの血漿中濃度から 0時間の値を差し引いた値と比較する場合、本 発明の貼付剤 280cm2 (サリチル酸メチル：336mg ; l—メントール： lOOmg)を貼付し た場合のサリチル酸メチル及びメントールの C 及び AUC は、非特許文献 1の
max 0— 24
貝占付斉 IJ8枚（サリチノレ酸メチノレ： 74. 88mg X 8 = 599mg ;メ卜ーノレ： 37. 44 X 8 = 29 9. 5mg)を貼付したときの値に近かった。このことから、本発明の貼付剤によれば、 各有効成分の十分な血漿中濃度が得られることが分かった。本発明の貼付剤によつ て、局所における有効成分の経皮吸収も十分であると考えられ、本発明の貼付剤は 局所における消炎鎮痛効果を向上させると考えられる。
[0073] (実施例 6) 血漿中濃度の測定
実施例 5と同様の実験を健常成人 101名に対し行った結果、サリチル酸メチルの A UC は、最大値 139. Ong .hr/mL、最小値 3· 7ng .hr/mL、平均値 30· lng
0- 24
•hr/mLであり、 C は、最大値 109. 4ng/mL、最小値 2· 5ng/mL、平均値 21 max
. Ing/mLであった（ただし、サリチル酸メチルの AUC については上記 101名
0 - 24
のうち 48名についての測定結果である）。 また、サリチル酸の AUC は、最大値 24731ng -hr/mL,最小値 3464ng 'hr/m:L、平均値 8848ng 'hr/m:Lであり、 C は、最大値 4100ng/mL、最小値 531ng/mL、平均値 1291ng/mLであつ max
た。 そして、 1ーメントーノレの AUC は、最大ィ直 273. Ong 'hr/mL、最 /Jヽィ直 11 ·
0- 24
Ing -hr/mL,平均値 80· 6ng 'hr/mLであり、 C は、最大値 51 · Ong/mL、最
max
小値 2· 6ng/mL、平均値 12· 4ng/mLであった。それぞれの薬物動態パラメータ を表 3に示す。なお、この血漿中濃度の測定は、 FDA (米国食品医薬品局）のガイド フィン (Guidance for Industry =Bioanalytical Method Validation) ίこ準拠 して fiつた。
[表 3]
Figure imgf000019_0001
なお、実施例 1の貼付剤は、 8時間貼付したとき、剥がれ、脱落することなぐしっか りと皮膚に追従でき、かつカブレも生じな力 た。

Claims

請求の範囲
伸縮性を有する支持体と、該支持体の少なくとも片面に積層された粘着剤層とを備 える貼付剤であって、
前記伸縮性を有する支持体は、捲縮加工が施された両面メリヤス編みの織布から なり、
前記粘着剤層は、該層の全質量基準で 10質量％以上のサリチル酸メチルを含有 しており、
前記貼付剤全体として、温度 40°C、相対湿度 90 %で測定した透湿度が 1〜 350g /m2 ' 24hrであり、
前記粘着剤層の塗布量を 50〜300g/m2とし、接触面積が 280cm2となるようにヒ トの皮膚に前記貼付剤を 8時間貼付したときに、前記サリチル酸メチルの血漿中の A UC の平均値土標準偏差の範囲が 3. 0-60. Ong 'hr/mLであり、前記サリチ
0- 24
ル酸メチルの代謝物であるサリチル酸の血漿中の AUC の平均値土標準偏差の
0- 24
範囲が 5000〜 13000ng . hr/mLである、貼付剤。
前記粘着剤層の塗布量を 50〜300g/m2とし、接触面積が 280cm2となるようにヒ トの皮膚に前記貼付剤を 8時間貼付したときに、
前記サリチル酸メチルの血漿中の C の平均値土標準偏差の範囲が 2. 0-40. 0
max
ng/mLであり、前記サリチル酸の血漿中の C の平均値土標準偏差の範囲が 700
max
〜2000ng/mLである、請求項 1に記載の貼付剤。
前記粘着剤層は、該層の全質量基準で 1 メントールを 1質量％以上含有する、請 求項 1又は 2に記載の貼付剤。
前記粘着剤層の塗布量を 50〜300g/m2とし、接触面積が 280cm2となるようにヒ トの皮膚に前記貼付剤を 8時間貼付したときに、
前記 1 メントールの血漿中の AUC の平均値土標準偏差の範囲力 ¾0. 0〜13
0 - 24
0. Ong 'hr/mLであり、血漿中の C の平均値土標準偏差の範囲が 5. 0—20. 0
max
ng/mLである、請求項 3に記載の貼付剤。
前記織布は、 80〜； 150g/m2の目付けを有する、請求項；!〜 4のいずれか一項に 記載の貼付剤。 [6] 前記粘着剤層は、熱可塑性エラストマ一を含有する、請求項;!〜 5のいずれか一項 に記載の貼付剤。
[7] 前記熱可塑性エラストマ一が、スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体、 スチレン ブタジエン スチレンブロック共重合体、スチレン イソプレンゴム、スチレ ンーブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリブタジエン、及びポリイソブチレンからなる群 より選択される 1種又は 2種以上である、請求項 6記載の貼付剤。
[8] 前記熱可塑性エラストマ一の含有量は、前記粘着剤層の全質量基準で 25質量％ 〜50質量％である、請求項 6又は 7に記載の貼付剤。
[9] 前記粘着剤層は、粘着付与剤としてロジン系樹脂及び/又は石油系樹脂を含有 する、請求項;!〜 8のいずれか一項に記載の貼付剤。
[10] 前記粘着付与剤の含有量は、前記粘着剤層の全質量基準で 10質量％〜30質量 %である、請求項 9記載の貼付剤。
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