BRPI0712396B1

BRPI0712396B1 - preparação de adesivo que compreende um suporte estirável e uma camada de adesivo laminada

Info

Publication number: BRPI0712396B1
Application number: BRPI0712396A
Authority: BR
Inventors: Kiyomi Tsuruda; Shinji Yamasoto; Kouki Shoho; Masaru Nakanishi
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date: 2006-08-04
Filing date: 2007-08-01
Publication date: 2020-04-22
Also published as: EP2047845A1; US20090149794A1; CN101442993B; MX2008014574A; RU2008144958A; JPWO2008016077A1; RU2441649C2; EP2047845A4; AU2007279643A1; SG174034A1; US9233184B2; WO2008016077A1; US20140371693A1; CA2652220C; TW200817013A; AU2007279643B2; BRPI0712396A8; US20100047328A1; ES2755027T3; KR101420450B1

Abstract

preparação de adesivo. a presente invenção refere-se a uma prepração de adesivo que compreende um suporte estirável a uma camada adesiva laminada em pelo menos um lado do suporte, em que o suporte estirável compreende um tecido do encadeado submetido a um processo de enrugamento, a camada de adesivo contém 10% em massa ou mais do salicilato de metila com relação à massa total da camada, a preparação total do adesivo tem uma permeabilidade de umidade de 1 a 350 g/m2.24 hr medida em uma temperatura de 40º c e em uma umidade relativa de 90%, e o salicilato de metila tem um plasma auc 0-24 variando de 3,0 a 60,0 ng-hr/ml em termos de uma média + padrão, e ácido salicílico como um metabólico do salicilato de metila que tem um plasma auc0-24 variando de 5000 a 13000 ng-hr/ml em termos de uma medida + padrão, quando a preparação do adesivo for aplicada a uma pele humana por 8 horas tal que a quantidade de aplicação de uma camada de adesivo aplicada seja de 50 a 300 g/m2 e uma área de contato seja de 280 cm2.

Description

(54) Tftulo: PREPARAÇÃO DE ADESIVO QUE COMPREENDE UM SUPORTE ESTIRÁVEL E UMA CAMADA DE ADESIVO LAMINADA (51) Int.CI.: A61K 9/70; A61K 31/045; A61K 31/618; A61K 47/10; A61K 47/34; (...).

(30) Prioridade Unionista: 04/08/2006 JP 2006-213670.

(73) Titular(es): HISAMITSU PHARMACEUTICAL CO., INC..

(72) Inventor(es): KIYOMI TSURUDA; SHINJI YAMASOTO; KOUKI SHOHO; MASARU NAKANISHI.

(86) Pedido PCT: PCT JP2007065067 de 01/08/2007 (87) Publicação PCT: WO 2008/016077 de 07/02/2008 (85) Data do Início da Fase Nacional: 14/11/2008 (57) Resumo: PREPARAÇÃO DE ADESIVO. A presente invenção refere-se a uma prepração de adesivo que compreende um suporte estirável a uma camada adesiva laminada em pelo menos um lado do suporte, em que o suporte estirável compreende um tecido do encadeado submetido a um processo de enrugamento, a camada de adesivo contém 10% em massa ou mais do salicilato de metila com relação à massa total da camada, a preparação total do adesivo tem uma permeabilidade de umidade de 1 a 350 g/m2.24 hr medida em uma temperatura de 40° C e em uma umidade relativa de 90%, e o salicilato de metila tem um plasma AUC 0-24 variando de 3,0 a 60,0 ng-hr/ml em termos de uma média + padrão, e ácido salicílico como um metabólico do salicilato de metila que tem um plasma AUCO-24 variando de 5000 a 13000 ng-hr/ml em termos de uma medida + padrão, quando a preparação do adesivo for aplicada a uma pele humana por 8 horas tal que a quantidade de aplicação de uma camada de adesivo aplicada seja de 50 a 300 g/m2 e uma área de contato seja de 280 cm2.

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PREPARAÇÃO DE ADESIVO QUE COMPREENDE UM SUPORTE ESTIRÁVEL E UMA CAMADA DE ADESIVO LAMINADA.

DESCRIÇÃO

Campo Técnico [0001] A presente invenção refere-se a uma preparação de adesivo contendo salicilato de metila.

Antecedentes da Técnica [0002] Até agora, analgésicos antiinflamatórios para uso externo, que são suplementados com um agente antinflamatório não-esteroidal tal como um composto baseado em ácido salicílico (por exemplo, salicilato de metila), indometacina, diclofenaco, ou cetoprofeno, e com Lmentol como agente de resfriamento, têm sido freqüentemente usados, independente de emplastro substancialmente livres de umidade em um adesivo ou cataplasmas contendo umidade no adesivo. Entretanto, preparações de adesivos contendo salicilato de metila têm espaço para melhorar em termos de efeitos analgésicos, mesmo que eles sejam muito freqüentemente usados.

[0003] Documentos de Não Patentes 1 e 2 relataram que a concentração de plasma de salicilato de metila foi medida, quando uma preparação de adesivo suplementada com salicilato de metila foi aplicada em um ser humano. Desses documentos, o Documento NãoPatente 1 revela que a concentração de plasma do salicilato de metila dificilmente surge quando duas peças de preparação de adesivo suplementado com 74,88 mg/peça de salicilato de metila foram aplicados para um ser humano, e que uma concentração de plasma de salicilato de metila de aproximadamente 30 ng/mL foi obtida, quando oito peças de tal preparação de adesivo foram aplicadas em um ser humano.

[0004] Documento Não-Patentário 1: Journal of Clin Pharmacol 2004; 44: 1151-1157

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2/28 [0005] Documento Não-Patentário 2: Journal of chromatography. B, Biomedical sciences and applications, Jun. 11, 1999; 729 (1-2): 163-71 Descrição da Invenção [0006] Como está evidente a partir da descrição do Documento Não-Patente 1, uma concentração de plasma serve com um índice para absorção percutânea, e dessa maneira, preparações prévias de adesivo suplementado com salicilato de metila exibiram absorção percutânea insuficiente e, como resultado, não produziram efeito analgésicos antiinflamatórios suficientes.

[0007] Para a obtenção de absorção percutânea suficiente, é possível, como descrito no Documento Não-Patente 1, que preparações de adesivos plurais sejam simultaneamente aplicadas ou uma preparação de adesivo é aplicada em uma área grande. Entretanto, tal abordagem não é prática considerando os ônus na pele. Por outro lado, é também possível que uma preparação de adesivo seja suplementada com uma alta concentração de salicilato de metila. Entretanto, o salicilato de metila é uma substância volátil. Dessa maneira, mesmo se uma preparação usual de adesivo é suplementada com uma alta concentração de salicilato de metila, é difícil manter o salicilato de metila em uma alta concentração na preparação do adesivo, devido à volatilidade. Além do mais, o próprio salicilato de metila atua como um plastificante. Dessa maneira, mesmo se uma preparação de adesivo é suplementada com uma grande quantidade de salicilato de metila, a flexibilidade da preparação do adesivo, particularmente, a camada de adesivo naquele lugar, pode ser alterada devido à subseqüente volatilização. Tal preparação de adesivo tem o problema de que a flexibilidade ou propriedades de aplicação da preparação de adesivo tornam-se difíceis de controlar.

[0008] A presente invenção foi completada em consideração aos problemas descritos acima. Especificamente, um objetivo da presente

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3/28 invenção é prover uma preparação de adesivo, que, muito embora contenha uma concentração alta de salicilato de metila em um adesivo, pode manter o salicilato de metila em uma concentração alta no adesivo, tem propriedades de aplicação favoráveis, e é capaz de ser estavelmente absorvida percutaneamente.

[0009] Os inventores da presente conduziram estudos diligentes para alcançar o objetivo e, conseqüentemente, completaram a presente invenção descobrindo que uma preparação de adesivo compreendendo uma camada de adesivo que contém 10% em peso ou mais de salicilato de metila, que é formada sobre um suporte particular estirável, em que o papel total de preparação do adesivo tem permeabilidade de umidade particular tem excelentes propriedades de aplicação e pode manter as concentrações de sague suficientes do salicilato de metila e se ácido salicílico metabólito.

[00010] Especificamente, a presente invenção provê uma preparação de adesivo compreendendo um suporte estirável e uma camada de adesivo laminada em pelo menos um lado do suporte, em que o suporte estirável compreende um tecido entrelaçado encadeado sujeito ao processamento de franzir, a camada de adesivo contém 10% em massa ou mais de salicilato de metila em relação à massa total da camada, a preparação toda do adesivo tem permeabilidade de umidade de 1 a 350 g/m²-24 horas medida a uma temperatura de 40^oC e uma umidade relativa de 90%, e o salicilato de metila tem um AUC0-24 de plasma variando de 3,0 a 60,0 ng-h/mL em termos de uma média ± de desvio padrão, e ácido salícilico como um metabólito do salicilato de metila tem um AUC0-24 de plasma vaiando de 5000 a 13000 ng-h/mL em termos de uma média ± de desvio padrão, quando a preparação de adesivo é aplicada à pele de um ser humano para 8 horas de tal modo que uma quantidade de aplicação da camada de adesivo é 50 até 300 g/m² e uma área de contato é de 280 cm². Neste contexto, a concen

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4/28 tração de plasma do fármaco e o metabólito são medidas de acordo com, por exemplo, a orientação do FDA (Administração de Alimento e Fármaco dos Estado Unidos) (Orientação para a Indústria = Validação de Método Bioanalítico). É preferido que a faixa dos valores máximo a mínimo do valor numérico em uma população em que o AUC0-24 tem sido medido deverá ser 3 até 200 ng-h/mL (preferivelmente, 3 até 140 ng-h/mL, mais preferivelmente 6 até 60 ng-h/mL) para o AUC0-24 de plasma do salicilato de metila e 2500 até 25000 ng-h/mL (preferivelmente, 2800 até 25000 ng-h/mL, mais preferivelemente 2900 a 24000 ng-h/mL) para o AUC0-24 de plasma o ácido salicílico como um metabólito do salicilato de metila. A taxa numérica do ± de desvio padrão usado aqui a seguir significa que a distribuição dos dados padrão segue a distribuição normal, e aproximadamente 68% dos mesmos estão dentro da taxa numérica do ± de desvio padrão. Mais especificamente, significa que aproximadamente 95% dos dados individuais estão dentro da taxa numérica dos ± de desvio padrão duplo médio.

[00011] A preparação de adesivo da presente invenção tem o suporte particular e permeabilidade de umidade dentro da faixa particular. Dessa maneira, a preparação de adesivo da presente invenção tem boas propriedades de pele que seguem e pode favoravelmente manter as propriedades de aplicação. Além disso, a preparação de adesivo da presente invenção, muito embora seja suplementada com a alta concentração de salicilato de metila, suprime a volatilização do salicilato de metila e é capaz de ser absorvida percutaneamente de maneira estável.

[00012] De acordo com a preparação de adesivo da presente invenção, o AUC0-24 de plasma de salicilato de metila e seu ácido salicílico metabólito, que é uma substância que exibe efeitos analgésicos antiinflamatórios pode ser mantida dentro de faixas particulares, e os efeitos analgésicos antiinflamatórios locais podem ser suficientemente

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5/28 melhorados. Especificamente, de acordo com a preparação de adesivo da presente invenção, o salicilato de metila pode ter um AUC0-24 de plasma variando de 3,0 a 60,0 ng-h/mL em termos de uma média ± de desvio padrão, e o ácido salicílico pode ter um AUC0-24 de plasma variando de 5000 a 13000 ng-h/mL em termos de ± de desvio padrão, quando a preparação de adesivo é aplicado a uma pele de ser humano por 8 horas de tal modo que uma quantidade de aplicação da camada de adesivo é de 50 a 300 g/m² e uma área de contato é de 280 cm².

[00013] Além do mais, de acordo com a preparação de adesivo da presente invenção, o Cmax de plasma de salicilato de metila e o ácido salicílico pode ser mantido dentro das variações particulares, e os efeitos analgésicos antiinflamatórios locais podem ser suficientemente melhorados. Especificamente, de acordo com a preparação de adesivo da presente invenção, o salicilato de metila pode ter um Cmax de plasma variando de 2,0 a 40,0 ng/mL em termos de uma média ± de desvio padrão, e o ácido salicílico pode tre um Cmax de plasma variando de 700 a 2000 ng/mL em termos de uma média ± de desvio padrão, quando a preparação de adesivo é aplicada à pele de um ser humano durante 8 horas de tal modo que uma quantidade de aplicação da camada de adesivo é de 50 a 300 g/m² e uma área de contato é 280 cm². Nesse contexto, as concentrações de plasma do fármaco e o metabólito são medidos de acordo com, por exemplo, a orientação do FDA (Administração de Alimento e Fármaco dos Estados Unidos) (Orientação para a Indústria = Validação de Método Bioanalítico). É preferido que a variação dos valores máximo para mínimo do valor numérico em uma população em que o Cmax tem sido medido deverã ser 2 a 150 ng/mL (preferivelmente, 2 a 130 ng/mL, mais preferivelmente 2 a 125 ng/mL) para o Cmax de plasma do salicilato de metila e 300 a 4500 ng/mL (preferivelmente, 300 a 3000 ng/mL, mais preferivelmente 450 a

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2700 ng/mL) para o Cmax de plasma do ácido salicílico como um metabolite do salicilato de metila.

[00014] É preferido que a camada de adesivo da presente invenção deverá conter 1 % em massa ou mais de L-mentol com respeito à massa total da camada do adesivo. L-mentol serve como um agente de resfriamento, embora o próprio L-mentol pode ter efeitos analgésicos e também tem o efeito de promover a absorção percutânea do ingrediente ativo. Portanto, o L-mentol é contido na faixa descrita acima e pode dessa maneira também exibir efeitos analgésicos locais, em adição ao ácido salicílico. Além disso, a absorção percutânea local do salicilato de metila é promovida. Dessa maneira, os efeitos do analgésico antiinflamatório local podem ser adicionalmente melhorados.

[00015] De acordo com tal preparação de adesivo, o AUC0-24 de plasma e o Cmax de L-mentol podem ser mantidos dentro de taxas particulares, e os efeitos analgésicos antiinflamatórios locais podem ser ainda melhorados. Especificamente, de acordo com a preparação de adesivo, o L-mentol pode ter um AUC0-24 de plasma variando de 30,0 a 130,0 ng-h/mL em termos de uma média ± de desvio padrão e um Cmax de plasma variando de 5,0 a 20,0 ng/mL em termos de uma média ± de desvio padrão, quando a preparação de adesivo é aplicada a uma pele de ser humano durante 8 horas de tal modo que uma quantidade de aplicação da camada de adesivo é de 50 a 300 g/m² e a área de contato é 280 cm². Nesse contexto, as concentrações de plasma do fármaco e o metabólito são medidos de acordo com, por exemplo, a orientação do FDA (Administração de Alimento e Fármaco dos Estados Unidos) (Orientação para a Indústria = Validação de Método Bioanalítico). É preferido que a variação dos valores máximo para o mínimo do valor numérico em uma população em que o AUC0-24 de plasma e o Cmax do L-mentol medidos deverá ser 10 a 300 g-h/mL (preferivelmente, 10 a 280 ng-h/mL, mais preferivelmente 13 a 220 ng-h/mL) para

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7/28 o AUCo-24 de plama e 1 a 60 ng/mL (preferivelmente, 2 a 55 ng/mL, mais preferivelmente 2 a 30 ng/mL) para o Cmax de plasma.

[00016] Para a preparação de adesivo da presente invenção, é preferido que o tecido da trama trançado de intertravamento como o suporte deve ter um peso de 80 a 150 g/m². Se o peso está dentro dessa taxa, uma base de adesivo não penetra através dos pontos de um tecido entrelaçado quando o adesivo é aplicado ao tecido entrelaçado. Além disso, as propriedades de apoio com a base de adesivo podem ser mantidas. Dessa forma, as propriedades de aplicação como a preparação de adesivo podem ser ainda melhoradas.

[00017] Para a preparação de adesivo da presente invenção, é preferido que a camada do adesivo deve conter um elastômero termoplástico. O elastômero termoplástico é fácil de manusear e causa relativamente uma baixa irritação para a pele. Por isso, ele é preferivelmente usado. É preferido que o elastômero termoplástico seja de um tipo ou dois ou mais tipos selecionados do grupo que consiste em um copolímero de bloco de estireno-isopreno-estireno, um copolímero de bloco de estireno-butadieno-estireno, uma borracha de estirenoisopreno, uma borracha de estireno-butadieno, poliisopreno, polibutadieno e poliisobutileno.

[00018] É preferido que um conteúdo do elastômero termoplástico deverá ser 25% em massa a 50% em massa com respeito à massa total da camada de adesivo. Se o conteúdo se encontra dentro dessa taxa, a coesão e a retenção da forma da camada de adesivo podem ser favoravelmente mantidas. Por conseguinte, propriedades de aplicação favoráveis podem ser obtidas.

[00019] Uma vez que viscosidade e flexibilidade apropriadas podem ser conferidas à camada de adesivo, é referido que a camada de adesivo contenha uma resina baseada em resina e/ou uma resina baseada em petróleo como um agente taquificante. É preferido que um con

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8/28 teúdo do agente taquificante deverá ser 10% em massa 30% em massa com relação à massa total da camada de adesivo. Se o conteúdo está incluído nesta faixa, a adesão da camada de adesivo pode ser mantida em uma faixa apropriada. Além disso, a preparação de adesivo resultante pode ser prevenida contra soltar-se quando aplicada à pele ou de causar dor quando descascada.

[00020] De acordo com a presente invenção, a presente invenção provê uma preparação de adesivo, que, muito embora contenha uma concentração alta de salicilato de metila em um adesivo, pode manter o salicilato de metila em uma concentração alta no adesivo, tem propriedades de boa pele que se segue, poucas irritações na pele, e propriedades de aplicação favoráveis, suprime a volatilização do salicilato de metila, e é capaz de ser absorvida percutaneamente de maneira estável.

Breve Descrição dos Desenhos [00021] A Figura 1 é um diagrama mostrando mudanças na concentração de plasma de ácido salicílico durante o tempo;

A Figura 2 é um diagrama mostrando mudanças na concentração de plasma de salicilato de metila durante o tempo; e

Figura 3 é um diagrama mostrando mudanças na concentração de plasma de L-mentol durante o tempo.

Melhor Maneira de Executar a Invenção [00022] Uma preparação de adesivo da presente invenção é uma preparação de adesivo que compreende um suporta estirável e uma camada de adesivo laminada sobre substancialmente a superfície toda em pelo menos um lado do suporte.

[00023] Primeiro, o suporte estirável será descrito.

[00024] O suporte usado na presente invenção é um tecido entrelaçado encadeado (incluindo tecido entrelaçado) sujeito a processamento de enrugamento e é preferivelmente um tecido entrelaçado encade

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9/28 ado (tecido entrelaçado) sujeito a um processamento de enrugamento que tem duas ou mais filas de uma malha de multifilamentos de uma resina sintética termoplástica. O tecido entrelaçado é suficientemente estirável. Dessa maneira, a preparação de adesivo da presente invenção pode firmemente seguir a pele sem se soltar quando aplicado localmente, por exemplo, aplicado a um membro tal como o cotovelo ou o joelho. Exemplos de um material preferido para esse tecido entrelaçado inclui aqueles que compreendem um tipo ou uma combinação de dois ou mais tipos de materiais baseados em poliéster, baseados em polietileno e baseados em polipropileno. Entre outros, um tecido entrelaçado baseado em poliéster (incluindo um tecido entrelaçado) compreendendo polietileno tereftalato interagindo menos com um fármaco é mais preferível.

[00025] Para o tecido entrelaçado como o suporte, é preferido que seu peso (peso por área de unidade) deve ser 80 a 150 g/m². Se o peso se encontra dentro dessa faixa, uma base de adesivo (que se refere a um ingrediente tendo adesão, entre ingredientes que constituem a camada de adesivo; o mesmo é verdade para a descrição abaixo) não penetra através dos pontos do tecido entrelaçado quando o adesivo descrito posteriormente é aplicado ao tecido entrelaçado. Além disso, propriedades de apoio com a base de adesivo podem ser mantidas. Dessa maneira, a adesão da preparação de adesivo pode ser melhorada.

[00026] Além do mais, é preferido que o suporte tenha um módulo longitudinal (módulo na direção do eixo maior) de 2 a 12 N/5 cm e um módulo lateral (módulo na direção do eito menor) de 2 a 8 N/5 cm medidode acordo com o método de JIS L1018. Quando o suporte tem um módulo mais baixo doe que 2 N/5 cm, o adesivo tende a penetrar nos pontos do tecido de mala devido ao tecido entrelaçado esticar quando aplicado naquele lugar, e funções como a preparação de adesivo ten

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10/28 dem a ser reduzidas. Por outro lado, quando o suporte tem um módulo longitudinal maior do que 12 N/5 cm ou um módulo lateral maior do que 8 N/5 cm, o suporte resultante é pouco estirável. Além disso, tal preparação de adesivo é menos provável de seguir a expansão da pele quando aplicada a uma flexão do corpo.

[00027] Em seguida, a camada de adesivo será descrita.

[00028] A camada de adesivo da presente invenção compreende um adesivo. Esse adesivo contém um fármaco de salicilato de metila e uma base de adesivo como ingredientes essenciais. O conteúdo do salicilato de metila na camada de adesivo é 10% em massa ou mais com relação à massa total da camada de adesivo. A preparação de adesivo da presente invenção suplementada com esta concentração de salicilato de metila tem o suporte predeterminado e a permeabilidade de umidade predeterminada apresentada mais tarde. Por conseguinte, a preparação de adesivo da presente invenção pode ter a concentração de plasma de cada fármaco descrito posteriormente e pode dessa maneira produzir efeitos analgésicos locais suficientes. Uma vez que a concentração de plasma do fármaco pode ser mantida mais preferivelmente, é preferível que o conteúdo do salicilato de metila seja de 10 a 15% em massa, mais preferivelmente 10 a 12% em massa, com relação à massa total da camada de adesivo.

[00029] Além do mais, para a preparação de adesivo da presente invenção, é preferido que a camada de adesivo deve conter ainda 1% em massa ou mais de L-mentol como um fármaco contido nesse lugar. O próprio L-mentol tem efeitos analgésicos e também de o efeito de promover a absorção percutânea do salicilato de metila. Por isso, o Lmentol é contido nessa faixa, e dessa maneira, os efeitos analgésicos antiinflamatórios locais podem ainda ser melhorados.

[00030] Exemplos da base de adesivo incluem adesivos-baseados em elastômero termoplástico, adesivos de acrílico, adesivos-baseados

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11/28 em borracha (exceto para os dois últimos adesivos), adesivosbaseados em poliuretano, adesivos-baseados em silicone, e adesivos que compreendem uma mistura dos mesmos.

[00031] Exemplos de adesivos-baseados em elastômero termoplástico incluem aqueles contendo um elastômero termoplástico e um agente taquificante. Quando o próprio elastômero termoplástico tem adesão, o uso do agente taquificante não é essencial. O elastômero termoplástico que pode ser usado nos adesivos-baseados em elastômero termoplástico pode ser exemplificado pelos copolímeros em blocos de estireno-isopreno-estireno, copolímeros em blocos de estirenobutadieno-estireno, acetato de polivinila, copolímeros de acetato de etileno-vinila, borracha de estireno-isopreno, borracha de estirenobutadieno, poliisopreno, e polibutadieno. Deles, um adesivo-baseado em elastômero termoplástico compreendendo um copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno é preferível do ponto de vista da coesão, resistência ao tempo, resistência a idade, e resistência química.

[00032] Exemplos dos copolímeros em bloco de estireno-isoprenoestireno incluem Cariflex TR-1107, TR-1111, TR-1112, e TR-1117 (todos de Shell Chemicals Ltd.), Quintac 3530, Quintac 3421, e Quintac 3570C (todos de Zeon Corp.), JSR SIS-5000 e JSR SIS-5002 (todos de Japan Sintetic Rubber Co., Ltd.), Kraiton D-KX401CS e D-1107CU (todos de Shell Chemicals Ltd.), e Solprene 428 (Phillip Petroleum Company). Um tipo de ou uma combinação de dois ou mais tipos dos mesmos pode ser usada.

[00033] Exemplos dos adesivos acrílicos incluem um adesivo no qual pelo menos um tipo de monômero (met)acrílico tal como ácido (met)acrílico, (met)acrilato de 2-etilhexila, (met)acrilato de octila, (met)acrilato de metila, (met)acrilato de butila, (met)acrilato de hidroxietila, (met)acrilato de glicidila, e (met)acrilato de metoxietila é polimerizado ou copolimerizado em uma razão de monômero que exerce a

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12/28 adesão em uma temperatura de uso para a preparação do adesivo. Um monômero (por exemplo, acetato de vinila) outro que não os monômeros (met)acrílicos pode ser usado como um monômero para a copolimerização. Os adesivos acrílicos por eles mesmos geralmente têm adesão. Portanto, a adição de um agente taquificante não é essencial. No entanto, a pegajosidade, o módulo de elasticidade, ou o similar podem ser controlados pela adição de um agente taquificante.

[00034] O adesivo acrílico é preferivelmente um copolímero que compreende um monômero com alto teor de Tg (monômero tendo uma temperatura de transição vítrea maior do que a temperatura ambiente quando homopolimerizado) e um monômero com baixo teor de Tg (monômero tendo uma temperatura de transição vítrea menor do que a temperatura ambiente quando homopolimerizado) em combinação. Ácido (met)acrílico o qual tem polaridade e contribui para a alta adesividade é adequado como o monômero com alto teor de Tg. Grupo alquila contendo éster de ácido (met)acrílico tendo 4 a 12 (preferivelmente, 4 a 8) átomos de carbono (um átomo de hidrogênio no grupo alquila pode ser substituído por um grupo hidróxi) é adequado como o monômero com baixo teor de Tg.

[00035] Exemplos dos adesivos à base de borracha incluem adesivos à base de borracha natural e adesivos à base de poliisobutileno. Os adesivos à base de borracha natural compreendem uma borracha natural e um agente taquificante. Os adesivos à base de poliisobutileno compreendem poliisobutileno tendo vários pesos moleculares e podem ser suplementados com vários aditivos, se necessário. É particularmente preferido que o adesivo que compreende poliisobutileno seja usado como uma mistura com um copolímero em bloco de estirenoisopreno-estireno.

[00036] Exemplos dos adesivos à base de poliuretano incluem adesivos de poliuretano alifáticos e adesivos de poliuretano aromáticos.

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Exemplos dos adesivos à base de silicone incluem um adesivo que contém uma borracha bruta de silicone tal como um polímero de polidimetilsiloxano, polimetilvinilsiloxano, ou polimetilfenilsiloxano e uma resina de MQ (resina de silicone com uma estrutura tridimensional que compreende uma unidade M tal como (CH3)2SíOi/2 e uma unidade Q tal como SiO2).

[00037] É preferido que o teor do adesivo-base (a quantidade total do adesivo-base e do agente taquificante, se existir algum) possa ser de 35 a 80% em massa, mais preferivelmente 40 a 75% em massa, com relação à massa total da camada de adesivo, a partir do ponto de vista da coesão e da retenção da forma da camada de adesivo. Quando o adesivo-base contém um agente taquificante, é preferido que o teor do ingrediente (elastômero termoplástico ou borracha natural) exceto para o agente taquificante possa ser de 25 a 50% em massa, mais preferivelmente 30 a 45% em massa, com relação à massa total da camada de adesivo. Se o teor for menor do que o limite inferior descrito acima, a elasticidade tende a ser enfraquecido. Alternativamente, se o teor exceder o limite superior descrito acima, a retenção da forma tende a ser pobre.

[00038] Os adesivos à base de elastômero termoplásticos ou os adesivos à base de borracha como o adesivo-base geralmente contêm um agente taquificante para exercer a adesão. O agente taquificante pode ser adicionado mesmo a um adesivo-base que tem adesão por si mesma sem a adição do agente taquificante. Tal agente taquificante é preferivelmente uma resina à base de rosina e/ou uma resina à base de petróleo. Exemplos da resina à base de rosina incluem rosina de resina natural, rosina desnaturada, éster de rosina (por exemplo, éster de glicerina de rosina ou um éster de pentaeritritol de rosina), e éster de rosina hidrogenada (por exemplo, éster de glicerina de rosina hidrogenada ou éster de pentaeritritol de rosina hidrogenada). Dentre

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14/28 outros, o éster de rosina hidrogenada é preferível do ponto de vista da irritação da pele e da resistência ao envelhecimento. O éster de glicerina de rosina hidrogenada é particularmente preferível. Os exemplos específicos de tal resina à base de rosina incluem Ester Gum H e Pinecristal KE-100 e KE-311 (todas de Arakawa Chemical Industries, Ltd.) e Foral 85, Foral 105, Staibelite Ester 7, e Staibelite Ester 10 (todas de Rika-Hercules, Inc.). Um tipo de ou uma combinação de dois ou mais tipos deles pode ser usada.

[00039] Além disso, os exemplos da resina à base petróleo incluem as resinas de petróleo sintéticas C5 (por exemplo, copolímeros que compreendem pelo menos dois tipos de isopreno, ciclopentadieno,

1,3-pentadieno, e 1-penteno; copolímeros que compreendem pelo menos dois tipos de 2-penteno e diciclopentadieno; e resinas principalmente compostas de 1,3-pentadieno), As resinas à base de petróleo sintéticas C9 (por exemplo, copolímeros que compreendem pelo menos dois tipos de indeno, estireno, metilindeno, e α-metilestireno), e resinas de petróleo sintéticas à base de diciclopentadieno (por exemplo, copolímeros com isopreno e/ou 1,3-pentadieno principalmente composto de diciclopentadieno). As resinas de petróleo sintéticas C9 são preferíveis do ponto de vista da resistência às intempéries e à compatibilidade com o adesivo-base.

[00040] Além disso, exemplos da resina de petróleo do ponto de vista de uma outra classificação incluem resinas de petróleo alicíclicas (resinas de hidrocarboneto alicíclicas tais como resinas de hidrocarboneto saturadas alicíclicas), resinas de petróleo hidrogenadas alicíclicas, resinas de petróleo alifáticas (resinas de hidrocarboneto alifáticas), resinas de petróleo hidrogenadas alifáticas, e resinas de petróleo aromáticas. Resinas de petróleo alicíclicas e resinas de petróleo hidrogenadas alicíclicas são preferíveis do ponto de vista de adesão, da compatibilidade com o adesivo-base e da resistência ao envelheci

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15/28 mento. Resinas de petróleo hidrogenadas alicíclicas são particularmente preferíveis. Exemplos específicos de uma tal resina á base de petróleo incluem Arkon P70, Arkon P-90, Arkon P-100, Arkon P-115, e Arkon P-125 (todas da Arakawa Chemical Industries, Ltd.) e Escoretz 8000 (Esso Chemical Ltd.). Um tipo de ou uma combinação de dois ou mais tipos deles pode ser usada.

[00041] O adesivo pode ainda conter, além da resina à base de rosina e/ou da resina à base de petróleo, outros tipos de agente taquificante tais como resinas à base de terpeno, resinas à base de feno, e resinas à base de xileno.

[00042] A camada de adesivo é suplementada com 10% em massa até 30% em massa, preferivelmente 15% em massa até 25% em massa do agente taquificante, com relação à massa total da camada do adesivo. Se o teor descrito acima for menor do que 10% em massa, as propriedades físicas de adesão são facilmente reduzidas, e a preparação de adesão resultante facilmente se desprende quando aplicada. Se o teor exceder 30% em massa, a preparação de adesão resultante pode causar uma irritação à pele e pode causar dor quando descascada.

[00043] A camada de adesivo na preparação de adesivo da presente invenção pode conter um promotor de absorção, além do fármaco, do adesivo-base, e do agente taquificante. Tal promotor de absorção pode ser um composto cujo efeito de promover a absorção à pele tem aqui anteriormente sido reconhecido. Os exemplos dos mesmos incluem: (1) ácido graxo, álcool alifático, amida de ácido graxo, e éter de ácido graxo que tem de 6 a 20 cadeias de carbono (elas podem ser saturadas ou insaturadas e podem ser cíclicas, lineares, ou ramificadas); (2) ácidos orgânicos aromáticos, álcool aromático, éster de ácido orgânico aromático, e éter; e (3) ésteres de ácido láctico, ésteres de ácido acético, compostos à base de monoterpeno, compostos à base

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16/28 de sesquiterpeno, Azone, derivados de Azone, ésteres de ácido ácido graxo de glicerina, ésteres de ácido graxo de propileno glicol, ésteres de ácido graxo de sorbitano (tipo Span), polissorbatos (tipo Tween), ésteres de ácido graxo de polietileno glicol, óleos de rícino de polioxietileno hidrogenado (tipo HCO), éteres de alquil polioxietileno, ésteres de ácido graxo de sacarose, e óleos de plantas.

[00044] Especificamente, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido oléico, ácido linoléico, ácido linolênico, álcool laurílico, álcool miristílico, álcool oleílico, álcool isoestearílico, álcool cetílico, dietanolamida láurica, miristato de miristila, miristato de octildodecila, palmitato de cetila, salicilato de metila, salicilato de etileno, ácido cinâmico, inamato de metila, cresol, lactato de cetila, lactato de laurila, acetato de etila, acetato de propila, geraniol, timol, eugenol, terpineol, L-mentol, borneol, d-limoneno, isoeugenol, isoborneol, nerol, dl-cânfora, monocaprilato de glicerina, monocaprato de glicerina, monolaurato de glicerina, monooleato de glicerina, monolaurato de sorbitano, monolaurato de sacarose, polissorbato 20, monolaurato de propileno glicol, monolaurato de polietileno glicol, monoestearato de polietileno glicol, oleil éter de polioxietileno, lauril éter de polioxietileno, HCO60, pirotiodecano, e óleo de oliva são preferíveis. Dentre eles, ácido oléico, álcool laurílico, álcool miristílico, álcool oleílico, álcool isostearílico, dietanolamida láurica, L-mentol, monocaprilato de glicerina, monocaprato de glicerina, monooleato de glicerina, monolaurato de sorbitano, monolaurato de propileno glicol, oleil éter de polioxietileno, lauril éter de polioxietileno, e pirotiodecano são mais preferíveis. Ácido oléico, álcool oleílico, e L-mentol são preferivelmente usados.

[00045] A camada de adesivo na preparação de adesivo da presente invenção pode ainda conter um plastificante. Exemplos de um tal plastificante incluem parafina líquida, óleos à base de petróleo (por

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17/28 exemplo, óleo de processo à base de parafina, óleo de processo à base de nafteno, e óleo de processo aromático), esqualano, esqualeno, óleos de plantas (por exemplo, óleo de oliva, óleo de camélia, óleo de rícino, óleo de tall, e óleo de noz), óleo de silicone, éster de ácido dibásico (por exemplo, ftalato de dibutila e ftalato de dioctilato), borrachas líquidas (por exemplo, polibuteno e borrachas de isopreno líquidas), e salicilato de glicol. Dentre eles, a parafina líquida e o polibuteno líquido são preferivelmente usados.

[00046] Uma mistura de dois ou mais tipos de plastificantes podem ser usados. O teor do plastificante usado sobre a composição total constituindo o adesivo é apropriadamente determinados dentro da faixa de 5 a 70% em massa, mias preferivelmente 10 a 60% em massa, particularmente preferivelmente 10 a 50% em massa, com relação à massa total da camada de adesivo na consideração de manter a permeabilidade suficiente considerando manter permeabilidade suficiente e coesão suficiente como a preparação de adesão.

[00047] Além disso, a camada de adesivo na preparação do adesivo da presente invenção pode ser ainda suplementada com um antioxidante, um material de enchimento, um agente de reticulação, um conservante, um absorvedor de UV, ou os similares, se necessário. Tocoferol e derivados de éster dos mesmos, ácido ascórbico, estearato de ascorbila, ácido nordihidroguaiarético, dibutilhidroxitolueno (BHT), hidroxianisol butilado, e os similares são desejáveis tanto quanto um antioxidante. O carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, silicato (por exemplo, silicato de alumínio e silicato de magnésio), ácido silícico, sulfato de bário, sulfato de cálcio, zincato de cálcio, óxido de zinco, óxido de titânio, e os similares são desejáveis como o material de enchimento. Resinas de amino, resinas de fenol, e resinas de epóxi, resinas alquídicas, resinas de termocura (por exemplo, poliéster insaturado), compostos de isocianato, compostos de bloqueio de iso

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18/28 cianato, agente de reticulação orgânico, e agentes de reticulação inorgânicos (por exemplo, metais e compostos de metal) são desejáveis como o agente de reticulação. Parahidroxibenzoato de etila, parahidroxibenzoato de propila, parahidroxibenzoato de butila, e os similares são desejáveis como o conservante. Derivados de ácido paminobenzóico, derivados de ácido antranílico, derivados de ácido salicílico, derivados de cumarina, compostos à base de aminoácido, derivados de imidazolina, derivados de pirimidina, derivados de dioxano, e os similares são desejáveis como o absorvedor de UV.

[00048] A camada de adesivo é apropriadamente suplementada com um tal antioxidante, um material de enchimento, um agente de reticulação, um conservante, ou um absorvedor de UV dentro da faixa de 0,01 a 10% em massa, mais preferivelmente 0,1 a 5% em massa, particularmente preferivelmente 0,2 a 2% em massa, com relação à massa total da preparação de adesivo.

[00049] Além disso, a preparação do adesivo da presente invenção pode ainda compreender, além do suporte e da camada de adesivo, uma camada de um revestimento de liberação que é descascado em uso. Tal preparação do adesivo é facilmente produzida, armazenada e usada e é, portanto preferível. Exemplos do revestimento de liberação usado na presente invenção incluem papel de liberação, celofane, e filmes de resina sintética (por exemplo, polietileno, polipropileno, poliéster, cloreto de polivinila, e cloreto de polivinilideno) sujeitos ao tratamento de liberação (por exemplo, tratamento com silicone).

[00050] A seguir, um método para a produção da preparação do adesivo da presente invenção será descrito.

[00051] A preparação do adesivo da presente invenção pode ser produzida por, mas não particularmente limitada a, um assim chamado solvente ou método de fusão a quente. No método de solvente, os componentes do adesivo incluindo o fármaco são primeiro adicionaPetição 870200004257, de 10/01/2020, pág. 22/39

19/28 dos, nas suas respectivas proporções, a um solvente orgânico tal como hexano, tolueno, ou acetato de etila, e a mistura é agitada para obter uma matéria dissolvida uniforme. A seguir, esta matéria dissolvida é expandida por sobre um suporte e a seguir seca com um secador para remover o solvente orgânico por volatilização. A seguir, a matéria dissolvida é coberta com um revestimento de liberação. Ou de outra forma, a matéria dissolvida é expandida por sobre um revestimento de liberação e a seguir seco com um secador para remover o solvente orgânico por volatilização. A seguir, a matéria dissolvida pode ser transferida a um suporte por compressão.

[00052] No método de fusão a quente, os ingredientes que constituem o adesivo, exceto para o fármaco, são primeiro misturados a quente nas suas respectivas proporções sob condições de temperatura de 150 a 200^oC em uma atmosfera inativa (por exemplo, nitrogênio). A seguir, o fármaco é adicionado ao mesmo, e a mistura é agitada para obter um fundido uniforme. Este fundido é diretamente expandido por sobre um suporte e coberto com um revestimento de liberação. A seguir, o produto resultante é cortado em uma forma desejada. Ou de outra forma desejada, este fundido é temporariamente expandido por sobre um revestimento de liberação e é deixado ainda cobrir um suporte. A seguir, o fundido é transferido para o suporte por compressão. A seguir, o produto resultante pode ser cortado em uma forma desejada. O método de fundido a quente é preferivelmente usado em termos de eficiência de boa energia e sendo preferivelmente para a saúde de trabalhadores ou meio ambiente.

[00053] É preferido que a espessura (exclusive das espessuras do suporte e do revestimento de liberação) de uma camada de adesivo na preparação do adesivo possa ser de 50 a 300 pm, mais preferivelmente 80 a 200 pm. Se a espessura for menor do que 50 pm, a duração da adesão ou da adesividade tende a ser reduzida. Por outro lado, se a

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20/28 espessura exceder 300 pm, a coesão e a retenção da forma tende a ser reduzida.

[00054] Além disso, se for preferido que uma camada de adesivo possa ser formada tal que a quantidade de aplicação de uma camada de adesivo (quantidade de inunção) seja 80 a 210 g/m², mais preferivelmente 100 a 200 g/m², ainda mais preferivelmente 120 a 180 g/m², sobre o suporte.

[00055] A ordem descrita acima na qual cada ingrediente base, o fármaco, e outros ingredientes aditivos são adicionados no método de produção é meramente tomada com um exemplo. O método para a produção da preparação do adesivo não pretende estar limitada ao método com esta ordem de adição.

[00056] A seguir, a permeabilidade da umidade da preparação do adesivo da presente invenção será descrita.

[00057] É preferido que a permeabilidade da umidade possa ser de 1 a 350 g/m²-24 horas, quando medida sob condições envolvendo uma temperatura de 40^oC e uma umidade relativa de 90% de acordo com o método especificado por JIS Z 208. Se a permeabilidade da umidade cair dentro desta faixa, o salicilato de metila volátil e o L-mentol que pode ser adicionado ao mesmo são difíceis de volatização e são mantidos estáveis na camada de adesivo. Portanto, uma quantidade eficaz do fármaco pode ser localizada percutaneamente localmente e o adesivo aplicado à pele. Pó outro lado, a preparação do adesivo por si mesma exibe permeabilidade da umidade em algum grau. Portanto, ainda mais comum quando a parte afetada, a umidade tal que o suor nesta parte é moderadamente evaporado. Portanto, é considerado que a preparação do adesivo pode ser aplicada à pele por 24 horas ou mais. Como um resultado, o salicilato de metila pode administrado mais continuamente. Além disso, a permeabilidade da umidade é mais preferivelmente 1 a 200 g/m²-24 h, ainda mais preferivelmente 1 a 100

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21/28 g/m²-24 horas, do ponto de vista de ser capaz sendo capazes de exercer os efeitos descritos acima.

[00058] A permeabilidade da umidade da preparação do adesivo da presente invenção depende da espessura do emplastro e o grau de compressão na produção da preparação do adesivo. Aqueles versados no NBA técnico a permeabilidade a permeabilidade da umidade para cair dentro da faixa descrita acima.

[00059] Além do mais, o plasma AUC0-24 e a Cmax do fármaco obtida quando a preparação do adesivo da presente invenção é administrada percutaneamente em uma quantidade de inunção de 50 a 300 g/m² a uma área de 280-cm² de um ser humano por 8 horas serão descritos.

[00060] Na preparação do adesivo da presente invenção suplementada com 10% ou mais de salicilatos de metila com relação à massa total da camada de adesivo, a AUC0-24 do salicilato de metila e seu ácido salicílico metabólito variam de 3.0 a 60.0 ng-h/mL e 5000 a 13000 ng-h/mL, respectivamente, preferivelmente 13.0 a 48.0 ng-h/mL e 6300 a 11000 ng-h/mL, respectivamente, more preferivelmente 20.0 a 40.0 ng-h/mL e 7400 a 10000 ng-h/mL, respectivamente, em termos de um uma média ± de desvio padrão sob as condições de aplicação descritas acima. Além disso, neste caso, a Cmax do salicilato de metila e do ácido salicílico varia de 2.0 a 40.0 ng/mL e 700 a 2000 ng/mL, respectivamente, preferivelmente 9.0 a 34.0 ng/mL e 900 a 1700 ng/mL, respectivamente, mais preferivelmente 14.0 a 28.0 ng/mL e 1100 a 1500 ng/mL, respectivamente, em termos de um desvio médio ± padrão. Além disso, quando a preparação do adesivo é suplementada com 1% em massa ou mais de L-mentol com relação à massa total da camada de adesivo, a AUC0-24 e a Cmax do L-mentol variam de 30.0 a 130.0 ng-h/mL e 5.0 a 20.0 ng/mL, respectivamente, preferivelmente 53.0 a 110.0 ng-h/mL e 8.0 a 17.0 ng/mL, respectivamente, mais preferivelmente 65.0 a 100.0 ng-h/mL e 10.0 a 15.0 ng/mL, respectivamen

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22/28 te, em termos de um uma média ± de desvio padrão sob as condições de aplicação descritas acima.

[00061] De acordo com a preparação do adesivo da presente invenção, os parâmetros dentro das faixas acima descritas podem ser obtidos. A AUC0-24 e a Cmax dependem da área da preparação do adesivo, da espessura do plastificante, e de uma diferença individual entre estes indivíduos de teste. Aqueles versados na técnica podem controlar apropriadamente os parâmetros para caírem dentro das faixas numéricas predeterminadas pelo uso da preparação do adesivo da presente invenção. Alternativamente, quando a preparação do adesivo da presente invenção é aplicada a 70 cm² ou outras áreas por 8 horas, é óbvio que a AUC e a Cmax se tornam menores de acordo com a área de administração. Além disso, os parâmetros descritos acima são valores obtidos pelo uso da preparação de adesivo, e estes valores são determinados pela subtração do valor do salicilato de metila, ácido salicílico, ou L-mentol antes da aplicação misturada às necessidades diárias ou os similares.

[00062] Aqui a seguir, a presente invenção será descrita mais especificamente com referência aos Exemplos. No entanto, a presente invenção não pretende estar limitada a estes Exemplos.

Exemplos (Exemplos 1 a 3) Produção da preparação de adesivo [00063] Suportes usados nos Exemplos 1 a 3 são respectivamente um tecidos encadeado de tereftalato de polietileno. Os ingredientes em cada camada de adesivo e suas proporções são mostrados na Tabela 1 abaixo.

[Tabela 1]

Nome do ingrediente	Exemplo 1	Exemplo 2	Exemplo 3
Salicilato de metila	10	12	15
L-mentol	3,0	3,5	4,5

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Nome do ingrediente	Exemplo 1	Exemplo 2	Exemplo 3
Copolímero em bloco de estirenoisopreno-e	25	30	30
Poliisobutileno	10	10	10
Parafina líquida	35	25	20
Resina de hidrocarboneto alicíclica saturada (Arkon P-100)	17	19,5	20,5
Total	100	100	100

[00064] Os componentes mostrados na Tabela 1, exceto pelo fármaco, foram primeiro misturados por calor em suas respectivas proporções a 150 a 200DC em uma atmosfera inativa (por exemplo, nitrogênio). A seguir, o fármaco foi adicionado ao mesmo e a mistura foi agitada para obter um fundido uniforme. A seguir, este fundido foi temporariamente expandido uniformemente sobre um revestimento de liberação e foi deixado ainda cobrir um suporte. A seguir, o fundido foi transferido para um suporte por compressão para formar uma camada de adesivo (quantidade de inunção: 120 g/m²) sobre o suporte. A seguir, o produto resultante foi cortado em um quadrado de 280 cm² para produzir uma preparação de adesivo.

(Exemplo 4) Medição da permeabilidade da umidade [00065] A permeabilidade da umidade das preparações de adesivo dos Exemplos 1 e 3 foi medida a uma temperatura de 40DC e uma umidade relativa de 90% de acordo com o método da xícara (cup) (JIS Z0208).

[00066] As peças testadas usadas (n = 3) foram obtidos por estampagem das preparações de adesivo produzidas de acordo com os Exemplos 1 e 3 em um formato arredondado de aproximadamente 70 mm em diâmetro. Um absorvedor de umidade usado foi o cloreto de cálcio anidro (o qual tem um tamanho de partícula que passa através de uma peneira padrão de 2380 Dm mas permanece sobre uma peneira padrão de 590 Dm). Uma xícara usada foi I.S.S Tester No. 3525 (lasuda Seiki Seisakusho, Ltd.).

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24/28 [00067] Uma placa de vidro contendo a umidade absorvente foi colocada sobre a xícara e esta xícara foi colocada sobre uma mesa de xícara mantida na posição horizontal. A peça de teste foi colocada sobre a xícara em uma posição concêntrica com a xícara, com o suporte na preparação do adesivo virado. Um guia foi colocado na xícara tal que o guia fosse fixado em uma ranhura da mesa de xícara. Um anel foi forçado para dentro ao longo do guia até que a peça de teste entre em contato próximo com a borda superior da xícara. Um peso foi colocado sobre a mesma. A seguir, o guia foi removido puxando verticalmente a mesma com cuidado para não a remover do anel. A seguir, a xícara foi girada horizontalmente, enquanto uma cera de vedação do fundido era vertida na ranhura sobre a periferia da xícara para vedar a borda da peça de teste. Após a cera de vedação ser solidificada, o peso e a mesa de xícara foram removidos para obter as amostras (n = 3). [00068] A massa inicial da xícara foi medida. A seguir, a amostra foi deixada em um termo-higrostato mantido sob condições de teste que envolvem uma temperatura de 40^oC e uma umidade relativa de 90% e colhida a amostra após 24 horas. A amostra foi armazenada em um dissecador por 30 minutos e pesada. Este procedimento foi repetido duas vezes para medir a massa da xícara. Um valor obtido pela subtração da massa inicial a partir dessa massa foi definido como uma quantidade de aumento em massa. A quantidade de aumento de massa convertida em um valor por m² foi usada como permeabilidade da umidade (g/m²-24 h).

[00069] Como um resultado, a permeabilidade da umidade das preparações de adesivo dos exemplos 1 e 3 foi de 5 a 120 g/m²-24 h e 5 a 185 g/m²-24 h, respectivamente.

(Exemplo 5) Medição da concentração de plasma [00070] A preparação do adesivo de 280-cm² (salicilato de metila: 336 mg; L-mentol: 100 mg) do Exemplo 1 foi aplicada a sete adultos

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25/28 saudáveis por 8 horas. O sangue foi coletado ao longo do tempo. A coleta do sangue foi realizada em cada um dentre 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, e 24 horas a partir do início da aplicação, e a quantidade do sangue coletado de cada vez foi de 7 mL. O salicilato de metila e o L-mentol são contidos em grandes quantidades em necessidades diárias. Portanto, o uso de tais necessidades diárias foi evitado antes e durante a aplicação.

[00071] As concentrações de plasma do salicilato de metila, seu ácido salicílico de metabólito, e o L-mentol foram medidos separadamente. A medição foi realizada por espectrometria de massa por cromatografia líquida para o ácido salicílico e por espectrometria de massa por cromatografia gasosa para o salicilato de metila e o Lmentol. Cada um dos métodos de medição foi validade de antemão para confirmar a confiabilidade da medição. Os valores obtidos por subtração de uma concentração endógena (valor da medição em 0 hora) entes da aplicação a partir de um valor de medição atual foram usados como concentração de plasma durante a aplicação. A Cmax e a AUC0-24 forma calculadas de acordo com os métodos padrão.

[00072] As mudanças nas concentrações de plasma do ácido salicílico, do salicilato de metila, e do L-mentol ao longo do tempo são mostradas nas figuras 1 a 3. Seus respectivos parâmetros farmacocinéticos são mostrados na Tabela 2. Uma média foi o valor médio dos sete indivíduos a serem testados. Esta medição das concentrações de plasma foi realizada de acordo com o guia de FDA (U.S. Food and drug Administration) (Guia para a Indústria = Validação do Método Bioanalítico).

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26/28 [Tabela 2]

		AUC0-24 (ng-h/mL)	Cmax (ng/mL)
Ácido Salicílico	Média ± S.D.	6255 ± 2706	1078±409
Valor mínimo	3948	705
Valor máximo	11769	1771
Salicilato de metila	Média ± S.D.	24,9 ± 14,3	14,6 ± 10,9
Valor mínimo	8,1	3,5
Valor máximo	50,0	33,0
L-mentol	Mean ± S.D.	53,6 ± 33,4	10,7 ± 6,4
Valor mínimo	15,4	4,5
Valor máximo	109	22,5

[00073] Quando cada parâmetro de plasma assim obtido é comparado com um valor obtido pela subtração de um valor em 0 hora a partir da concentração de plasma do salicilato de metila ou do mentol medidos no documento não-patentário 1, a Cmax e a AUC0-24 do salicilato de metila e do mentol nos 280 cm² de preparação do adesivo aplicados (salicilato de metila: 336 mg; L-mentol: 100 mg) da presente invenção estavam próximos dos valores de oito preparações de adesivo (salicilato de metila: 74,88 mg x 8 = 599 mg; mentol: 37,44 x 8 = 299,5 mg) aplicadas no documento não-patentário 1. Isto demonstrou que de acordo com a preparação do adesivo da presente invenção, a concentração de plasma suficiente de cada ingrediente ativo é obtida. É considerado que a absorção percutânea local do ingrediente ativo seja também suficiente em virtude da preparação do adesivo da presente invenção. Assim, é considerado que a preparação do adesivo da presente invenção melhore os efeitos analgésicos antiinflamatórios locais. (Exemplo 6) Medição da concentração de plasma [00074] Um experimento similar àquele do Exemplo 5 foi conduzido em 101 adultos saudáveis. Como um resultado, o salicilato de metila teve uma AUC0-24 de 139,0 ng-h/mL como um valor maximo, 3,7

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27/28 ng-h/mL como um valor mínimo e 30,1 ng-h/mL como um valor médio e uma Cmax de 109,4 ng/mL como um valor máximo, 2,5 ng/mL como um valor mínimo, e 21,1 ng/mL como uma média (no entanto, a AUC0-24 do salicilato de metila foi um resultado da medição de 48 dos 101 indivíduos). Além disso, o ácido salicílico teve uma AUC0-24 de 24731 ng-h/mL como um valor máximo, 3464 ng-h/mL como um valor mínimo, e 8848 ng-h/mL como um valor médio e uma Cmax de 4100 ng/mL como um valor máximo, 531 ng/mL como um valor mínimo, e 1291 ng/mL como uma média. Além disso, o L-mentol teve uma AUC0-24 de 273,0 ng-h/mL como um valor máximo, 11,1 ng-h/mL como um valor mínimo, e 80,6 ng-h/mL como uma média e uma Cmax de 51,0 ng/mL como um valor máximo, 2,6 ng/mL como um valor mínimo, e 12,4 ng/mL como uma média. Seus respectivos parâmetros farmacocinéticos são mostrados na Tabela 3. Esta medição das concentrações de plasma foi realizada de acordo com o guia de FDA (U.S. Food and drug Administration) (Guia para a Indústria =Validação do método Bioanalítico).

[Tabela 3]

		AUC0-24 (νγ * h/mL)	Cmax (ng/mL)
Ácido Salicílico	Média ± S.D.	8848 ± 3684	1291 ±543
Valor mínimo	3464	531
Valor máximo	24731	4100
Salicilato de metila	Média ± S.D.	30,1 ± 25,6	21,1 ± 18,2
Valor mínimo	3,7	2,5
Valor máximo	139,0	109,4
L-mentol	Média ± S.D.	80,6 ± 41,2	12,4 ± 6,7
Valor mínimo	11,1	2,6
Valor máximo	273,0	51,0

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28/28 [00075] A preparação do adesivo do Exemplo 1 poderia ser aplicada firmemente à pele sem desaparecer e causar nenhuma irritação à pele quando aplicada à mesma por 8 horas.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Preparação de adesivo, caracterizada pelo fato de que compreende um suporte estirável e uma camada de adesivo laminada sobre pelo menos um lado do suporte, em que o suporte estirável compreende um tecido encadeado sujeito ao processamento de enrugamento, em que a camada de adesivo compreende 10% a 15% em massa de salicilato de metila com relação à massa total da camada; 3 a 4,5% em massa de L-mentol com relação à massa total da camada; 35 a 40% em massa de elastômero termoplástico a base de copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno e poliisobutileno; 20 a 35% de parafina líquida como plastificante; e 17 a 20,5% de resina à base de rosina ou petróleo como agente taquificante, e em que a preparação total do adesivo tem a permeabilidade da umidade de 1 a 350 g/m²-24 h medida em uma temperatura de 40°C e uma umidade relativa de 90%, e o salicilato de metila tem uma AUC0-24 de plasma variando de 3,0 a 60,0 ng-h/mL em termos da média ± padrão, e do ácido salicílico como um metabólito do salicilato de metila tem um plasma AUC0-24 variando de 5000 a 13000 ng-h/mL em termos de um desvio médio padrão, quando a preparação do adesivo for aplicada a uma pele humana por 8 horas tal que uma quantidade de aplicação de uma camada de adesivo seja de 50 a 300 g/m² e uma área de contato seja de 280 cm².
2. Preparação de adesivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o salicilato de metila apresenta um plasma Cmax variando de 2,0 a 40,0 ng/mL em termos de uma média ± padrão, e o ácido salicílico apresenta um plasma Cmax variando de 700 a 2000 ng/mL em termos de um desvio médio padrão, quando a preparação do adesivo for

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2/2 aplicada a uma pele humana por 8 horas tal que uma quantidade de aplicação de uma camada de adesivo seja de 50 a 300 g/m² e uma área de contato seja de 280 cm².
3. Preparação de adesivo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o L-mentol apresenta um plasma AUC0-24 variando de 30,0 a 130,0 ng-h/mL em termos de uma média ± padrão e um plasma Cmax variando de 5,0 a 20,0 ng/mL em termos de uma média ± padrão, quando a preparação do adesivo for aplicada a uma pele humana por 8 horas tal que uma quantidade de aplicação de uma camada de adesivo seja de 50 a 300 g/m² e uma área de contato seja de 280 cm².
4. Preparação de adesivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o tecido trançado apresenta um peso de 80 a 150 g/m².

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1/3 concentração (ng/mL)