KR20090035474A - 첩부제 - Google Patents

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히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 신축성을 갖는 지지체와, 그 지지체 중 적어도 편면에 적층된 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 상기 신축성을 갖는 지지체는 권축 가공이 실시된 양면 메리야스뜨기의 직포로 이루어지고, 상기 점착제층은 그 층의 전체 질량 기준으로 10 질량％ 이상의 살리실산메틸을 함유하고 있고, 상기 첩부제 전체로서 온도 40℃, 상대 습도 90％ 에서 측정한 투습도가 1 ∼ 350g/㎡·24hr 이며, 상기 점착제층의 도포량을 50 ∼ 300g/㎡ 로 하고, 접촉 면적이 280㎠ 가 되도록 인간의 피부에 상기 첩부제를 8 시간 첩부했을 때에, 상기 살리실산메틸의 혈장 중의 AUC0-24 의 평균치±표준 편차의 범위가 3.0 ∼ 60.0ng·hr/㎖ 이며, 상기 살리실산메틸의 대사물인 살리실산의 혈장 중의 AUC0-24 의 평균치±표준 편차의 범위가 5000 ∼ 13000ng·hr/㎖ 인 첩부제를 제공한다.

Description

첩부제{ADHESIVE PREPARATION}
본 발명은 살리실산메틸을 함유하는 첩부제에 관한 것이다.
종래, 외용 소염 진통제에는, 점착제 중에 수분을 실질적으로 함유하지 않는 패치제 또는 함유하는 퍼프제에 상관없이, 살리실산계 화합물 (예를 들어, 살리실산메틸), 인도메타신, 디클로페낙, 케토프로펜 등의 비스테로이드계 항염증제나 냉감제로서의 l-멘톨이 배합된 것이 많이 사용되어 왔다. 그러나, 살리실산메틸을 함유하는 첩부제는 매우 많이 사용되고 있음에도 불구하고, 진통 효과의 면에서 개선의 여지가 있다.
비특허 문헌 1 및 2 는 살리실산메틸 배합의 첩부제를 인간에게 첩부했을 때의 혈장 중의 살리실산메틸의 농도를 측정한 보고이다. 이들 문헌 중에서, 비특허 문헌 1 에 의하면 살리실산메틸이 74.88㎎/장 배합된 첩부제를 2 장 인간에게 첩부했을 때, 혈장 중의 살리실산메틸의 농도는 거의 상승하지 않고, 8 장 인간에게 첩부했을 때, 약 30ng/㎖ 의 살리실산메틸의 혈장 중 농도가 얻어졌다.
비특허 문헌 1 : Journal of Clin Pharmacol 2004 ； 44 ： 1151-1157
비특허 문헌 2 : Journal of chromatography. B, Biomedical sciences and applications, 1999 년 6 월 11 일 ； 729 (1-2) ： 163-71
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
비특허 문헌 1 의 기재로부터 명확한 바와 같이, 혈장 중 농도는 경피 흡수의 지표이기 때문에, 지금까지의 살리실산메틸 배합의 첩부제는 경피 흡수가 불충분하고, 그 결과 충분한 소염 진통 효과가 얻어지는 것은 아니었다.
충분한 경피 흡수를 얻기 위해서, 비특허 문헌 1 과 같이 첩부제를 복수 장 동시에 또는 큰 면적으로 첩부하는 것이 고려되지만, 피부에 대한 부담을 고려하면 실용적이지 않다. 한편, 첩부제 중에 살리실산메틸을 고농도로 배합하는 것도 고려된다. 그러나, 살리실산메틸은 휘발성이 있는 물질이기 때문에, 통상적인 첩부제에 고농도로 배합해도 휘발에 의해 첩부제 중에 있어서 살리실산메틸을 고농도로 유지하는 것이 곤란하다. 또, 살리실산메틸 자체가 가소제로서 작용하기 때문에, 살리실산메틸을 다량으로 배합하면 그 후의 휘발에 의해 첩부제, 특히 점착제층의 유연성에 변화를 초래하는 경우가 있어, 첩부제의 유연성 내지 첩부성의 조절이 어려워진다는 문제점도 있다.
본 발명은 상기의 문제점을 감안하여 이루어진 것이다. 즉, 본 발명의 목적은 살리실산메틸을 점착제 중에 고농도로 함유시키고 있음에도 불구하고, 점착제 중에 살리실산메틸을 고농도로 유지할 수 있고, 첩부성이 양호하면서, 안정적인 경피 흡수성을 발휘하는 첩부제를 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 실시한 결과, 특정 신축성을 갖는 지지체 상에, 10 질량％ 이상의 살리실산메틸을 함유하는 점착제층이 형성되어 있는 첩부제로서, 첩부제 전체로서 특정 투습도를 갖는 것이 첩부성 이 우수하고 살리실산메틸 및 그 대사물인 살리실산의 충분한 혈중 농도를 유지하는 것이 가능한 것을 알아내어 본 발명의 완성에 이르렀다.
즉, 본 발명은 신축성을 갖는 지지체와, 그 지지체 중 적어도 편면에 적층된 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 신축성을 갖는 지지체는 권축 가공이 실시된 양면 메리야스뜨기의 직포로 이루어지고, 점착제층은 그 층의 전체 질량 기준으로 10 질량％ 이상의 살리실산메틸을 함유하고 있고, 첩부제 전체로서 온도 40℃, 상대 습도 90％ 에서 측정한 투습도가 1 ∼ 350g/㎡·24hr 이며, 점착제층의 도포량을 50 ∼ 300g/㎡ 로 하고, 접촉 면적이 280㎠ 가 되도록 인간의 피부에 첩부제를 8 시간 첩부했을 때에, 살리실산메틸의 혈장 중의 AUC0-24 의 평균치±표준 편차의 범위가 3.0 ∼ 60.0ng·hr/㎖ 이며, 상기 살리실산메틸의 대사물인 살리실산의 혈장 중의 AUC0-24 의 평균치±표준 편차의 범위가 5000 ∼ 13000ng·hr/㎖ 인 첩부제를 제공한다. 여기서의 약물 및 대사물의 혈장 중 농도의 측정은 예를 들어 FDA (미국 식품 의약품국) 의 가이드 라인 (Guidance for Industry = Bioanalytical Method Validation) 에 준거하여 행해진다. 또한, AUC0-24 를 측정한 모집단에 있어서의 당해 수치의 최대치와 최소치의 폭에 대해서는, 살리실산메틸의 혈장 중의 AUC0-24 에 관해서 3 ∼ 200ng·hr/㎖ (바람직하게는, 3 ∼ 140ng·hr/㎖, 나아가서는 6 ∼ 60ng·hr/㎖), 살리실산메틸의 대사물인 살리실산의 혈장 중의 AUC0-24 에 관해서 2500 ∼ 25000ng·hr/㎖ (바람직하게는 2800 ∼ 25000ng·hr/㎖, 나아가서는 2900 ∼ 24000ng·hr/㎖) 인 것이 바람직하다. 여기서 말하는 「평균치±표준 편차」 의 수치 범위는 개개의 데이터 분포가 정규 분포에 따름과 함께, 그 약 68％ 가 「평균치±표준 편차」 의 수치 범위에 들어가는 것을 의미하고, 추가로 말하면, 개개의 데이터의 약 95％ 가 「평균치±2 배의 표준 편차」의 수치 범위에 들어가는 것을 의미한다.
본 발명의 첩부제는 상기의 특정 지지체 및 특정 범위 내의 투습도를 갖기 때문에, 피부의 추수성이 좋고 첩부성을 양호하게 유지할 수 있음과 함께, 상기 고농도의 살리실산메틸을 배합하고 있음에도 불구하고, 살리실산메틸의 휘발을 억제하여 안정적인 경피 흡수성을 발휘한다.
본 발명의 첩부제에 의하면, 살리실산메틸 및 그 대사물이며 소염 진통 작용을 발휘하는 물질인 살리실산의 혈장 중의 AUC0-24 를 특정 범위 내로 유지할 수 있고, 국소에 있어서의 소염 진통 효과를 충분히 향상시킬 수 있다. 즉, 본 발명의 첩부제에 의하면, 점착제층의 도포량을 50 ∼ 300g/㎡ 로 하고, 접촉 면적이 280㎠ 가 되도록 인간의 피부에 첩부제를 8 시간 첩부했을 때, 살리실산메틸의 혈장 중의 AUC0-24 의 평균치±표준 편차의 범위가 3.0 ∼ 60.0ng·hr/㎖ 가 되고, 살리실산의 혈장 중의 AUC0-24 의 평균치±표준 편차의 범위가 5000 ∼ 13000ng·hr/㎖ 가 되도록 하는 것이 가능해진다.
또, 본 발명의 첩부제에 의하면, 살리실산메틸 및 살리실산의 혈장 중의 Cmax 를 특정 범위 내로 유지할 수 있고, 국소에 있어서의 소염 진통 효과를 충분히 향상시킬 수 있다. 즉, 본 발명의 첩부제에 의하면, 점착제층의 도포량을 50 ∼ 300g/㎡ 로 하고, 접촉 면적이 280㎠ 가 되도록 인간의 피부에 첩부제를 8 시간 첩부했을 때, 살리실산메틸의 혈장 중의 Cmax 의 평균치±표준 편차의 범위가 2.0 ∼ 40.0ng/㎖ 가 되고, 살리실산의 혈장 중의 Cmax 의 평균치±표준 편차의 범위가 700 ∼ 2000ng/㎖ 가 되도록 하는 것이 가능해진다. 여기서의 약물 및 대사물의 혈장 중 농도의 측정은 예를 들어 FDA (미국 식품 의약품국) 의 가이드 라인 (Guidance for Industry = Bioanalytical Method Validation) 에 준거하여 행해진다. 또한, Cmax 를 측정한 모집단에 있어서의 당해 수치의 최대치와 최소치의 폭에 대해서는, 살리실산메틸의 혈장 중의 Cmax 에 관해서 2 ∼ 150ng/㎖ (바람직하게는 2 ∼ 130ng/㎖, 나아가서는 2 ∼ 125ng/㎖), 살리실산메틸의 대사물인 살리실산의 혈장 중의 Cmax 에 관해서 300 ∼ 4500ng/㎖ (바람직하게는 300 ∼ 3000ng/㎖, 나아가서는 450 ∼ 2700ng/㎖) 인 것이 바람직하다.
본 발명의 점착제층은 l-멘톨을 점착제층의 전체 질량 기준으로 1 질량％ 이상 함유하는 것이 바람직하다. l-멘톨은 냉감제이지만, 그 자체가 진통 작용을 가짐과 함께, 약효 성분의 경피 흡수를 촉진하는 작용도 갖기 때문에 상기 범위의 l-멘톨을 함유시킴으로써, 살리실산에 추가로 l-멘톨도 국소에 있어서의 진통 작용을 발휘할 수 있고, 또한 국소에 대한 살리실산메틸의 경피 흡수가 촉진되기 때문에, 국소에 있어서의 소염 진통 효과를 보다 향상시킬 수 있다.
이와 같은 첩부제에 의하면, l-멘톨의 혈장 중의 AUC0-24 및 Cmax 를 특정 범위 내로 유지할 수 있고, 국소에 있어서의 소염 진통 효과를 보다 향상시킬 수 있다. 즉, 상기 첩부제에 의하면, 점착제층의 도포량을 50 ∼ 300g/㎡ 로 하고, 접촉 면적이 280㎠ 가 되도록 인간의 피부에 상기 첩부제를 8 시간 첩부했을 때, l-멘톨의 혈장 중의 AUC0-24 의 평균치±표준 편차의 범위가 30.0 ∼ 130.0ng·hr/㎖ 가 되고, 혈장 중의 Cmax 의 평균치±표준 편차의 범위가 5.0 ∼ 20.0ng/㎖ 가 되도록 할 수 있다. 여기서의 약물 및 대사물의 혈장 중 농도의 측정은 예를 들어 FDA (미국 식품 의약품국) 의 가이드 라인 (Guidance for Industry = Bioanalytical Method Validation) 에 준거하여 행해진다. 또한, l-멘톨의 혈장 중의 AUC0-24 및 Cmax 를 측정한 모집단에 있어서의 당해 수치의 최대치와 최소치의 폭에 대해서는, 혈장 중의 AUC0-24 에 관해서 10 ∼ 300g·hr/㎖ (바람직하게는 10 ∼ 280ng·hr/㎖, 나아가서는 13 ∼ 220ng·hr/㎖), 혈장 중의 Cmax 에 관해서 1 ∼ 60ng/㎖ (바람직하게는 2 ∼ 55ng/㎖, 나아가서는 2 ∼ 30ng/㎖) 인 것이 바람직하다.
본 발명의 첩부제는 지지체인 양면 메리야스뜨기의 직포가 80 ∼ 150g/㎡ 인 겉보기 중량을 갖는 것이 바람직하다. 겉보기 중량이 이 범위 내이면, 점착제를 편포에 도포할 때에 점착기제가 편포의 그물코를 통하여 스며 나오지 않고, 또한 점착기제와의 투묘성(投錨性)을 유지할 수 있어, 첩부제로서의 첩부성을 보다 향상시킬 수 있다.
본 발명의 첩부제는 점착제층이 열가소성 엘라스토머를 함유하는 것이 바람직하다. 열가소성 엘라스토머는 취급하기 쉽고, 또 피부에 대한 자극이 비교적 낮기 때문에, 바람직하게 사용된다. 상기 열가소성 엘라스토머가 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-이소프렌 고무, 스티렌-부타디엔 고무, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 및 폴리이소부틸렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 것이 바람직하다.
상기 열가소성 엘라스토머의 함유량은 점착제층의 전체 질량 기준으로 25 질량％ ∼ 50 질량％ 인 것이 바람직하다. 이 범위이면, 점착제층의 응집력 및 보형성이 양호하게 유지될 수 있고, 따라서 양호한 첩부성을 얻을 수 있다.
점착제층에 적당한 택과 유연성을 부여할 수 있기 때문에, 점착제층은 점착 부여제로서 로진계 수지 및/또는 석유계 수지를 함유하는 것이 바람직하다. 상기 점착 부여제는 점착제층의 전체 질량 기준으로 10 질량％ ∼ 30 질량％ 인 것이 바람직하다. 이 범위이면, 점착제층의 점착력이 적절한 범위로 유지될 수 있고, 첩부시의 벗겨짐이나 박리시의 아픔을 방지하는 것이 가능하다.
발명의 효과
본 발명에 의하면, 본 발명은 살리실산메틸을 점착제 중에 고농도로 함유시키고 있음에도 불구하고, 점착제 중에 살리실산메틸을 고농도로 유지할 수 있고, 피부에 대한 추수성이 좋아 염증이 잘 일어나지 않고 첩부성이 양호함과 함께, 살리실산메틸의 휘발을 억제하고, 안정적인 경피 흡수성을 발휘하는 첩부제가 제공된다.
도 1 은 살리실산의 혈장 중 농도의 시간적 추이를 나타내는 도면이다.
도 2 는 살리실산메틸의 혈장 중 농도의 시간적 추이를 나타내는 도면이다.
도 3 은 l-멘톨의 혈장 중 농도의 시간적 추이를 나타내는 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 첩부제는 신축성을 갖는 지지체와 지지체 중 적어도 편면의 거의 전체면에 적층된 점착제층을 구비한 첩부제이다.
먼저, 신축성을 갖는 지지체에 대해 설명한다.
본 발명에 사용하는 지지체는 권축 가공이 실시된 양면 메리야스의 직포 (편포를 포함한다) 이며, 바람직하게는, 권축 가공이 실시된 열가소성 합성 수지의 멀티 필라멘트사를 2 단 이상 갖는 양면 메리야스뜨기의 직포 (편포) 이다. 이 편포는 충분한 신축성을 갖기 때문에 본 발명의 첩부제를 국소, 예를 들어 팔꿈치, 무릎 등의 사지에 첩부했을 때에 벗겨지거나, 탈락하지 않고, 확실히 피부에 추종할 수 있다. 이 편포의 바람직한 재질로는, 폴리에스테르계, 폴리에틸렌계, 폴리프로필렌계의 재료를 1 종 또는 2 종 이상 조합하여 이루어진 것을 들 수 있고, 이 중에서도 약물과의 상호 작용이 적은 폴리에스테르계의 폴리에틸렌테레프탈레이트 로 이루어지는 직포 (편포를 포함한다) 가 보다 바람직하다.
지지체로서의 편포는 그 겉보기 중량(단위면적당 중량)이 80 ∼ 150g/㎡ 인 것이 바람직하다. 이 범위이면, 후술하는 점착제를 편포에 도포할 때에 점착기제 (점착제층을 구성하는 성분 중 점착성을 갖는 성분을 말한다. 이하 동일) 가 편포의 그물코를 통하여 스며 나오지 않고, 또한 점착기제와의 투묘성을 유지할 수 있어, 첩부제의 점착성을 향상시킬 수 있다.
또 지지체는 JIS L1018 의 방법에 따라 측정한 경우, 세로 방향 (장축 방향) 모듈러스가 2 ∼ 12N/5㎝, 가로 방향 (단축 방향) 모듈러스가 2 ∼ 8N/5㎝ 인 것이 바람직하다. 2N/5㎝ 보다 낮은 모듈러스인 경우, 점착제를 도포할 때에 편포가 신장되어 그물코에 점착제가 스며들어, 첩부제로서의 기능을 저하시키는 경향이 있고, 한편, 세로 방향이 12N/5㎝ 보다 높은 모듈러스인 경우, 또는 횡방향이 8N/5㎝ 보다 높은 모듈러스인 경우, 신축성이 떨어져, 몸의 굴곡부에 적용했을 때에 피부의 신장에 추수되기 어려워지는 경향이 있다.
다음으로, 점착제층에 대해 설명한다.
본 발명에 있어서의 점착제층은 점착제로 이루어지고, 이 점착제는 약물인 살리실산메틸과 점착기제를 필수 성분으로서 함유한다. 점착제층에 있어서의 살리실산메틸의 함유량은 점착제층 전체 질량 기준으로 10 질량％ 이상이다. 이 농도의 살리실산메틸을 배합하는 본 발명의 첩부제는 상기의 소정 지지체 및 나중에 나타내는 소정 투습도를 가짐으로써, 후술하는 각 약물의 혈장 중 농도를 갖는 것이 가능해지고, 그에 따라 충분한 국소 진통 효과를 얻을 수 있다. 약물의 혈장 중 농도를 보다 바람직하게 유지할 수 있기 때문에, 살리실산메틸의 함유 량은 점착제층 전체 질량 기준으로 10 ∼ 15 질량％ 인 것이 바람직하고, 10 ∼ 12 질량％ 인 것이 보다 바람직하다.
또, 본 발명의 첩부제는 점착제층에 함유되는 약물로서 추가로 l-멘톨을 1 질량％ 이상 함유시키는 것이 바람직하다. l-멘톨 자체는 진통 작용을 가짐과 함께, 살리실산메틸의 경피 흡수를 촉진하는 효과도 갖기 때문에 이 범위의 l-멘톨을 함유시킴으로써, 국소에 있어서의 소염 진통 효과를 보다 향상시킬 수 있다.
점착 기제로는, 열가소성 엘라스토머계 점착제, 아크릴계 점착제, 고무계 점착제 (전 2 자를 제외하다), 폴리우레탄계 점착제, 실리콘계 점착제, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 점착제를 들 수 있다.
열가소성 엘라스토머계 점착제는 열가소성 엘라스토머와 점착 부여제를 함유하는 것을 들 수 있지만, 열가소성 엘라스토머 자체가 점착성을 갖는 경우에는 점착 부여제의 사용은 필수가 아니다. 열가소성 엘라스토머계 점착제에 사용할 수 있는 열가소성 엘라스토머로는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 폴리아세트산비닐, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 스티렌-이소프렌 고무, 스티렌-부타디엔 고무, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔 등을 예시할 수 있다. 이들 중에서, 응집성, 내후성, 내노화성, 내약품성의 관점에서, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체를 사용한 열가소성 엘라스토머계 점착제가 바람직하다.
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체로는 카리플렉스 TR-1107, TR-1111, TR-1112, TR-1117 (이상, 쉘 화학 (주)), 퀸텍 3530, 퀸텍 3421, 퀸텍 3570C (이 상, 닛폰 제온 (주)), JSR SIS-5000, JSR SIS-5002 (이상, 닛폰 합성 고무 (주)), 크레이톤 D-KX401CS, D-1107CU (이상, 쉘 화학 (주)), 솔플렌 428 (필립 패트롤리엄 (주)) 등을 들 수 있고, 1 종 또는 2 종 이상의 조합을 사용할 수 있다.
아크릴계 점착제로는, (메트)아크릴산, (메트)아크릴산-2-에틸헥실, (메트)아크릴산-옥틸, (메트)아크릴산메틸, (메트)아크릴산부틸, (메트)아크릴산히드록시 에틸, 글리시딜(메트)아크릴레이트, 메톡시에틸(메트)아크릴레이트 등의 (메트)아크릴 모노머 중 적어도 1 종을 첩부제의 사용 온도에서 점착성을 발휘하는 모노머 비로 중합 또는 공중합시킨 점착제를 들 수 있다. 또한, 공중합을 위한 모노머는 (메트)아크릴계 이외의 모노머 (예를 들어, 아세트산비닐) 를 사용할 수 있다. 아크릴계 점착제는 통상적으로 그 자체 점착성을 갖고 있기 때문에 점착 부여제의 첨가는 필수는 아니지만, 점착 부여제를 첨가하여 택이나 탄성률 등을 제어 해도 된다.
아크릴계 점착제는 고(高) Tg 모노머 (단독 중합했을 때에 유리 전이점이 실온보다 높은 모노머) 와 저 Tg 모노머 (단독 중합했을 때에 유리 전이점이 실온 미만의 모노머) 를 조합한 공중합체가 바람직하다. 고 Tg 모노머로는 극성이며 고접착성에 공헌하는 (메트)아크릴산이 바람직하고, 저 Tg 모노머로는 알킬기의 탄소수가 4 ∼ 12 (바람직하게는, 4 ∼ 8) 의 (메트)아크릴산에스테르 (알킬기의 수소 원자가 수산기로 치환되어 있어도 된다) 가 바람직하다.
고무계 점착제로는 천연 고무계 점착제, 폴리이소부틸렌계 점착제를 들 수 있다. 천연 고무계 점착제는 천연 고무와 점착 부여제로 이루어져 있고, 폴리 이소부틸렌계 점착제는 각종 분자량의 폴리이소부틸렌으로 이루어지고, 필요에 따라 각종 첨가제가 첨가되어 있어도 된다. 폴리이소부틸렌으로 이루어지는 점착제는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체의 혼합물로서 사용하는 것이 특히 바람직하다.
폴리우레탄계 점착제로는, 지방족계 폴리우레탄 점착제, 방향족계 폴리우레탄 점착제를 들 수 있고, 실리콘계 점착제로는 폴리디메틸실록산 폴리머, 폴리메틸비닐실록산, 폴리메틸페닐실록산 등의 실리콘 생고무와 MQ 레진 ((CH3)2SiO1/2 등의 「M 단위」 와 SiO2 등의 「Q 단위」 로 이루어지는 3 차원 구조의 실리콘 레진) 을 함유하는 점착제를 들 수 있다.
상기 점착기제 (점착기제가 점착 부여제를 함유하는 경우에는 그 합계량) 의 함유량은 점착제층의 응집력이나 보형성의 관점에서 점착제층의 전체 질량 기준으로 35 ∼ 80 질량％ 인 것이 바람직하고, 40 ∼ 75 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 점착기제가 점착 부여제를 함유하는 경우에 있어서, 점착 부여제를 제외한 성분 (열가소성 엘라스토머나 천연 고무) 의 함유량은 점착제층의 전체 질량 기준으로 25 ∼ 50 질량％ 인 것이 바람직하고, 30 ∼ 45 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 함유량이 상기 하한을 밑도는 경우에는 탄력성이 약해지는 경향이 있고, 또 상기 상한을 상회하는 경우에는 보형성이 열등한 경향이 있다.
점착기제인 열가소성 엘라스토머계 점착제나 고무계 점착제는 점착성을 발휘시키기 위해서 통상적으로 점착 부여제를 함유한다. 점착 부여제를 첨가하지 않고 그 자체 점착성인 점착기제에 대해서도 점착 부여제를 첨가할 수 있다. 이와 같은 점착 부여제로는, 로진계 수지 및/또는 석유계 수지가 바람직하다. 로진계 수지로는 천연 수지 로진, 변성 로진, 로진에스테르 (로진글리세린에스테르, 로진펜타에리트리톨에스테르 등), 수소첨가 로진에스테르 (수소첨가 로진글리세린에스테르, 수소첨가 로진펜타에리트리톨에스테르 등) 를 들 수 있고, 이 중에서도 피부 자극성, 내노화성의 관점에서 수소첨가 로진에스테르가 바람직하고, 수소첨가 로진글리세린에스테르가 특히 바람직하다. 이와 같은 로진계 수지로는, 구체적으로는 에스테르 검 H, 파인크리스탈 KE-100, KE-311 (이상, 아라카와 화학 공업 (주)), 포랄 85, 포랄 105, 스테베라이트에스테르 7, 스테베라이트에스테르 10 (이상, 리카 하큘레스 (주)) 등을 들 수 있고, 1 종 또는 2 종 이상의 조합을 사용할 수 있다.
또, 석유계 수지로는, C5 계 합성 석유 수지 (이소프렌, 시클로펜타겐, 1,3-펜타겐, 1-펜텐 중 적어도 2 종의 공중합체 ； 2-펜텐, 디시클로펜타겐 중 적어도 2 종의 공중합체 ； 1,3-펜타겐 주체의 수지 등), C9 계 합성 석유 수지 (인덴, 스티렌, 메틸인덴, α-메틸스티렌 중 적어도 2 종의 공중합체 등), 디시클로펜타겐계 합성 석유 수지 (디시클로펜타겐을 주체로 하는 이소프렌 및/또는 1,3-펜타겐과의 공중합체 등) 등을 들 수 있고, 내후성, 점착기제와의 상용성의 관점에서 C9 계 합성 석유 수지가 바람직하다.
또, 석유계 수지로는, 다른 분류의 관점에서, 지환족계 석유 수지 (지환족 포화 탄화 수소 수지 등의 지환족계 탄화수소 수지), 지환족계 수소첨가 석유 수 지, 지방족계 석유 수지 (지방족계 탄화수소 수지), 지방족계 수소첨가 석유 수지, 방향족계 석유 수지 등을 들 수 있고, 점착력, 점착기제와의 상용성, 내노화성의 관점에서 지환족계 석유 수지, 지환족계 수소첨가 석유 수지가 바람직하고, 지환족계 수소첨가 석유 수지가 특히 바람직하다. 이와 같은 석유계 수지로는, 구체적으로는 알콘-P70, 알콘 P-90, 알콘 P-100, 알콘 P-115, 알콘 P-125 (이상, 아라카와 화학 공업 (주)), 에스코렛트 8000 (엣소 석유 화학 (주)) 등을 들 수 있고, 1 종 또는 2 종 이상의 조합을 사용할 수 있다.
또한, 점착제는 상기의 로진계 수지 및/또는 석유계 수지에 첨가하여, 테르펜계 수지, 페놀계 수지, 자일렌계 수지 등 다른 종류의 점착 부여제를 추가로 함유하고 있어도 된다.
상기 점착 부여제는 상기 점착제층의 전체 질량의 10 질량％ ∼ 30 질량％ 으로 배합되고, 바람직하게는 15 질량％ ∼ 25 질량％ 으로 배합된다. 또한, 상기의 배합량이 10 질량％ 미만에서는 점착 물성의 저하 및 점착시의 벗겨짐이 발생되기 쉽고, 배합량이 30 질량％ 를 초과하면 염증이나 박리시의 아픔의 발생을 수반할 우려가 있다.
본 발명의 첩부제에 있어서의 점착제층에는, 상기 약물, 점착기제 및 점착 부여제 이외에 흡수 촉진제를 함유해도 된다. 이와 같은 흡수 촉진제로는, 종래 피부에서의 흡수 촉진 작용이 확인되어 있는 화합물이면 되고, 예를 들어, (1) 탄소 사슬수 6 ∼ 20 의 지방산, 지방족계 알코올, 지방산 아미드, 지방산 에테르(이들은 포화, 불포화 중 어느 것이어도 되고, 또, 고리형, 직사슬형, 분지형 중 어느 것이어도 된다) ； (2) 향족계 유기산, 방향족계 알코올, 방향족계 유기산 에스테르, 에테르 ； 및 (3) 락트산에스테르류, 아세트산에스테르류, 모노테르펜계 화합물, 세스키테르펜계 화합물, 에이존 (Azone), 에이존 (Azone) 유도체, 글리세린 지방산 에스테르류, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르류, 소르비탄 지방산 에스테르류 (Span 계), 폴리솔베이트계 (Tween 계), 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유계 (HCO 계), 폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 자당 지방산 에스테르류, 식물유 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 카프릴산, 카프르산, 카프로산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 라우릴알코올, 미리스틸알코올, 올레일알코올, 이소스테아릴알코올, 세틸알코올, 라우르산디에탄올아미드, 미리스트산미리스틸, 미리스트산옥틸도데실, 팔미트산세틸, 살리실산메틸, 살리실산에틸렌글리콜, 계피산, 계피산메틸, 크레졸, 락트산세틸, 락트산라우릴, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 게라니올, 티몰, 오이게놀, 테르피네올, l-멘톨, 보르네오롤, d-리모넨, 이소오이게놀, 이소보르네올, 네롤, dl-칸풀, 글리세린모노카프릴레이트, 글리세린모노카프레이트, 글리세린모노라우레이트, 글리세린모노올레에이트, 소르비탄모노라우레이트, 자당모노라우레이트, 폴리솔베이트 20, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌올레일에테르, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르, HCO-60, 피로티오데칸, 올리브유가 바람직하고, 그 중에서도 올레산, 라우릴알코올, 미리스틸알코올, 올레일알코올, 이소스테아릴알코올, 라우르산디에탄올아미드, l-멘톨, 글리세린모노카프릴레이트, 글리세린모노카프레이트, 글리세린모노올레에이트, 소르비탄모노라우레이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌올레일에테르, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르, 피로티오데칸이 보다 바람직하고, 올레산, 올레일알코올, l-멘톨이 바람직하게 사용된다.
본 발명의 첩부제에 있어서의 점착제층에는, 추가로 가소제를 함유해도 된다. 이와 같은 가소제로는, 유동 파라핀, 석유계 오일 (파라핀계 프로세스 오일, 나프텐계 프로세스 오일, 방향족계 프로세스 오일 등), 스쿠알란, 스쿠알렌, 식물계 오일 (올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유, 낙화생유 등), 실리콘 오일, 2염기산에스테르 (디부틸프탈레이트, 디옥틸프탈레이트 등), 액상 고무 (폴리부텐, 액상 이소프렌 고무 등), 살리실산글리콜 등을 들 수 있고, 이 중에서도 유동 파라핀, 액상 폴리부텐이 바람직하게 사용된다.
이와 같은 가소제는 2 종 이상 혼합하여 사용해도 되고, 점착제를 구성하는 조성물 전체에 기초하는 가소제의 배합량은 충분한 투과성 및 첩부제로서의 충분한 응집력의 유지를 고려하여 점착제층의 전체 질량에 대해, 5 ∼ 70 질량％, 보다 바람직하게는 10 ∼ 60 질량％, 특히 바람직하게는 10 ∼ 50 질량％ 의 범위 내에서 적절히 배합된다.
또, 본 발명의 첩부제에 있어서의 점착제층에는 필요에 따라, 항산화제, 충전제, 가교제, 방부제, 자외선 흡수제 등을 추가로 배합해도 된다. 이와 같은 항산화제로는, 토코페롤 및 이들의 에스테르 유도체, 아스코르브산, 아스코르브산스테아르산에스테르, 노르디히트로구아야레트산, 디부틸히드록시톨루엔 (BHT), 부 틸히드록시아니솔 등이 바람직하다. 충전제로는, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 규산염 (예를 들어, 규산알루미늄, 규산마그네슘 등), 규산, 황산바륨, 황산칼슘, 아연산칼슘, 산화아연, 산화티탄 등이 바람직하다. 가교제로는, 아미노 수지, 페놀 수지, 에폭시 수지, 알키드 수지, 불포화 폴리에스테르 등의 열경화성 수지, 이소시아네이트 화합물, 블록이소시아네이트 화합물, 유기계 가교제, 금속 또는 금속 화합물 등의 무기계 가교제가 바람직하다. 방부제로는, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸 등이 바람직하다. 자외선 흡수제로는, p-아미노벤조산 유도체, 안트라닐산 유도체, 살리실산 유도체, 쿠마린 유도체, 아미노산계 화합물, 이미다졸린 유도체, 피리미딘 유도체, 디옥산 유도체 등이 바람직하다.
이와 같은 항산화제, 충전제, 가교제, 방부제, 자외선 흡수제는 첩부제 전체 질량에 대해 0.01 ∼ 10 질량％, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 5 질량％, 특히 바람직하게는 0.2 ∼ 2 질량％의 범위 내에서 적절히 배합된다.
또, 본 발명의 첩부제는 지지체 및 점착제층 외에, 사용시에 벗겨지는 박리 피복물이 추가로 적층되어도 된다. 이와 같은 첩부제는 제조, 보존 및 사용이 용이해지기 때문에 바람직하다. 본 발명에 사용되는 박리 피복물로는, 박리 처리 (예를 들어 실리콘 처리) 를 실시한 박리지, 셀로판, 또는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴 등의 합성 수지 필름을 들 수 있다.
다음으로, 본 발명의 첩부제의 제조 방법에 대해 설명한다.
본 발명의 첩부제는 특별히 한정은 되지 않지만, 이른바 용제법, 또는 핫멜트법에 의해 제조될 수 있다. 용제법의 경우에는, 먼저 상기 약물을 함유하는 점착제의 각 구성 성분을 각각 소정의 비율이 되도록 헥산, 톨루엔, 아세트산에틸 등의 유기 용제에 첨가하고, 교반하여 균일한 용해물을 얻는다. 다음으로, 이 용해물을 지지체 상에 전연(展延) 후 건조기에 의해 건조시켜 유기 용제를 휘발 제거시킨 후에 박리 피복물로 덮거나, 혹은 박리 피복물에 전연 후 건조기에 의해 건조시켜 유기 용제를 휘발 제거시킨 후에 지지체에 압착 전사시켜도 된다.
핫멜트법의 경우, 먼저 약물 이외의 상기 점착제를 구성하는 모든 성분을 각각 소정의 비율로 질소 등의 불활성 분위기 하에서 150 ∼ 200℃ 의 온도 조건에서 가열 혼합한 후, 약물을 첨가하고, 추가로 교반하여 균일한 융해물을 얻는다. 이 융해물을 직접 지지체 상에 전연하고, 박리 피복물로 덮은 후에 원하는 형상으로 절단하거나, 혹은 일단 이 융해물을 박리 피복물 상에 전연하고, 추가로 지지체 상에 덮어 융해물을 지지체 상에 압착 전사시킨 후에 원하는 형상으로 절단해도 된다. 에너지 효율이 좋고, 작업자의 건강이나 환경에 대해 바람직하다는 점에서 핫멜트법이 바람직하게 사용된다.
첩부제에 있어서의 점착제층의 두께 (지지체 및 박리 피복물의 두께는 포함하지 않는다) 는 50 ∼ 300㎛ 인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 80 ∼ 200㎛이다. 또한, 상기의 두께가 50㎛ 미만에서는 점착성이나 부착성의 지속이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기의 두께가 300㎛ 를 초과하면 응집력이나 보형성이 저하되는 경향이 있다.
또, 점착제층의 도포량 (도고량 (塗膏量)) 으로는, 지지체 상에 80 ∼ 210g/㎡ 의 도고량이 되도록 점착제층을 형성하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 100 ∼ 200g/㎡, 더욱 바람직하게는 120 ∼ 180g/㎡ 이다.
또한, 상기 제조 방법에 있어서의 각 기제 성분, 약물, 그 밖의 첨가 성분을 배합하는 순서는 그 일례를 서술한 것에 지나지 않고, 첩부제의 제조 방법은 이 배합 순서의 방법에 한정되는 것은 아니다.
다음으로, 본 발명의 첩부제의 투습도에 대해 설명한다.
투습도는 JIS Z 208 에 규정하는 방법에 따라, 온도 40℃, 상대 습도 90％ 의 조건에서 측정한 경우, 1 ∼ 350g/㎡·24hr 인 것이 바람직하다. 이 범위이면, 휘발성의 살리실산메틸 및 배합될 가능성이 있는 l-멘톨이 휘발되기 어렵고, 점착제층 중에 안정적으로 유지되기 때문에 첩부제가 첩부되었을때 유효량의 약물이 국소로 경피 흡수될 수 있게 된다. 한편, 첩부제 자체가 어느 정도의 투습성을 나타내기 때문에 첩부제를 환부에 첩부하고 있다고 해도, 그 부분의 발한 등에 의한 수분을 적당히 증발시키기 때문에, 24 시간 이상의 첩부가 가능해진다고 생각된다. 이로써, 보다 계속적으로 살리실산메틸을 투여할 수 있게 된다. 또, 상기의 효과가 보다 발휘될 수 있는 관점에서, 투습도는 1 ∼ 200g/㎡·24hr 인 것이 보다 바람직하고, 1 ∼ 100g/㎡·24hr 인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 첩부제의 투습도는 고체 (膏體) 의 두께나 첩부제 제조시의 압착도에 의해 좌우되지만, 당업자이면 투습도를 상기 범위가 되도록 적절히 조절할 수 있다.
또한 본 발명의 첩부제는 도고량이 50 ∼ 300g/㎡ 인 경우, 280㎠ 의 면적으로 인간에 8 시간 경피 투여되었을 때, 약물의 혈장 중의 AUC0-24 및 Cmax 에 대해 설명한다.
살리실산메틸이 점착제층의 전체 질량의 10％ 이상 배합된 본 발명의 첩부제의 경우, 상기의 첩부 조건 하, 살리실산메틸 및 그 대사물인 살리실산의 AUC0-24 의 평균치±표준 편차의 범위는 각각 3.0 ∼ 60.0ng·hr/㎖ 및 5000 ∼ 13000ng·hr/㎖ 가 되고, 바람직하게는 각각 13.0 ∼ 48.0ng·hr/㎖ 및 6300 ∼ 11000ng·hr/㎖, 보다 바람직하게는 각각 20.0 ∼ 40.0ng·hr/㎖ 및 7400 ∼ 10000ng·hr/㎖ 이다. 또, 이 때의 살리실산메틸 및 살리실산의 Cmax 의 평균치±표준 편차의 범위는 각각 2.0 ∼ 40.0ng/㎖ 및 700 ∼ 2000ng/㎖ 가 되고, 바람직하게는 각각 9.0 ∼ 34.0ng/㎖ 및 900 ∼ 1700ng/㎖, 보다 바람직하게는 각각 14.0 ∼ 28.0ng/㎖ 및 1100 ∼ 1500ng/㎖ 이다. 또, 첩부제로는 점착제층의 전체 질량의 1 질량％ 이상의 l-멘톨이 배합되는 경우, 상기의 첩부 조건 하, l-멘톨의 AUC0-24 및 Cmax 의 평균치±표준 편차의 범위는 각각 30.0 ∼ 130.0ng·hr/㎖ 및 5.0 ∼ 20.0ng/㎖ 가 되고, 바람직하게는 각각 53.0 ∼ 110.0ng·hr/㎖ 및 8.0 ∼ 17.0ng/㎖, 보다 바람직하게는 각각 65.0 ∼ 100.0ng·hr/㎖ 및 10.0 ∼ 15.0ng/㎖ 이다.
본 발명의 첩부제에 의하면, 상기 범위 내의 모든 파라미터를 얻을 수 있다. AUC0-24 및 Cmax 는 첩부제의 면적, 고체의 두께 및 피험자의 개인차에 따라 좌우 되지만, 당업자이면, 본 발명의 첩부제를 사용함으로써 상기 파라미터를 소정의 수치 범위 내가 되도록 적절히 조절할 수 있다. 또, 본 발명의 첩부제를 70㎠ 또는 그 밖의 면적으로 8 시간 첩부한 경우에는, AUC 및 Cmax 는 투여 면적에 따라 작아지는 것은 분명하다. 또, 상기의 파라미터는 첩부제를 적용함으로써 얻어진 값이며, 일용품 등에 혼입되는 살리실산메틸, 살리실산 또는 l-멘톨의 첩부 전의 값을 공제한 것이다.
이하, 실시예를 들어, 본 발명에 대해 보다 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1 ∼ 3) 첩부제의 제조
실시예 1 ∼ 3 에서 사용되는 지지체, 폴리에틸렌테레프탈레이트의 양면 메리야스뜨기 직포이고, 또, 각각의 점착제층의 성분 및 배합 비율은 하기 표 1 에 나타내고 있다.
Figure 112008078529610-PCT00001
먼저, 표 1 의 성분 중 약물 이외의 모든 구성 성분을 각각 소정의 비율로 질소 등의 불활성 분위기 하에서 150 ∼ 200℃ 에서 가열 혼합한 후, 약물을 첨가하여 추가로 교반하여 균일한 융해물을 얻었다. 다음으로, 일단 이 융해물을 박리 피복물 상에 균일하게 전연하고, 추가로 지지체 상에 씌워 융해물을 압착 전사시켜, 지지체 상에 점착제층을 적층시켰다 (도고량 ： 120g/㎡). 그 후, 280㎠ 가 되도록 네모지게 절단하여 첩부제를 제조하였다.
(실시예 4) 투습도의 측정
상기 실시예 1 및 3 의 첩부제의 투습도는 컵법 (JIS Z0208) 에 따라, 온도 40℃, 상대 습도 90％ 에서 측정하였다.
시험편으로는, 실시예 1 및 3 에 따라 제조한 첩부제를 직경 약 70㎜ 의 원형으로 펀칭한 것 (n = 3) 을, 흡습제로는 무수 염화칼슘 (입도는 표준 체 2380㎛ 를 통과하고 590㎛ 에 그치는 것) 을, 컵은 Y.S.S 테스터 No.3525 (야스다 기계 제작소) 를 사용하였다.
흡습제를 넣은 유리 접시를 컵에 넣어 수평으로 유지한 컵대에 얹었다. 시험편을 첩부제의 지지체가 위가 되도록 컵과 동심원이 되는 위치에 얹어 가이드를 컵대의 홈에 맞추어 씌웠다. 가이드에 맞추어 시험편이 컵의 상부 가장자리에 밀착할 때까지 링을 밀어 넣고, 그 위에 추를 얹고, 그 후 링이 이동하지 않도록 주의하여 가이드를 수직으로 끌어올려 없앴다. 다음으로, 컵을 수평 회전하면서, 용융한 봉랍제를 컵의 둘레 가장자리의 홈에 흘려 넣어 시험편의 가장자리를 봉하고, 봉랍제가 고화되고 나서 추 및 컵대를 없애 시험체로 하였다 (n = 3).
컵의 초기 질량을 측정한 후, 시험체를 온도 40℃, 상대 습도 90％ 의 시험 조건으로 유지한 항온 항습 장치 중에 방치하고, 24 시간 후에 꺼냈다. 시험체를 30 분간 데시케이터에 보관하고, 칭량하는 조작을 2 회 반복하여 컵의 질량을 측정하였다. 이 질량으로부터 초기 질량을 뺀 값은 질량 증가량으로 하고, 1㎡ 당으로 환산한 질량 증가량을 투습도 (g/㎡·24h) 로 하였다.
그 결과, 실시예 1 및 3 의 첩부제의 투습도는 각각 5 ∼ 120g/㎡·24h 및 5 ∼ 185g/㎡·24h 이었다.
(실시예 5) 혈장 중 농도의 측정
실시예 1 의 첩부제 280㎠ (살리실산메틸 ： 336㎎ ； l-멘톨 ： 100㎎) 를 정상 성인 7 명에 8 시간 첩부하여, 시간 경과적으로 채혈하였다. 채혈은 첩부 개시시부터, 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 및 24 시간으로 각각 행해지고, 1 회의 채혈량은 7㎖ 이었다. 또한, 살리실산메틸 및 l-멘톨은 일용품에 많이 함유되어 있기 때문에, 첩부 전 및 첩부 중의 사용을 피하였다.
살리실산메틸, 살리실산메틸의 대사물인 살리실산, 및 l-멘톨의 혈장 중 농도를 각각 측정하였다. 측정은 살리실산에 대해 액체 크로마토그램 매스 스펙트럼법으로, 살리실산메틸 및 l-멘톨에 대해 가스크로마토그램 매스 스펙트럼법으로 실시되었다. 각각의 측정법은 사전에 밸리데이트하여, 측정의 신뢰성을 확인하였다. 또한, 첩부 중의 혈장 중 농도로는, 실제의 측정치로부터 첩부 전의 내인성의 농도 (0 시간의 측정값) 를 공제한 값을 사용하였다. Cmax 및 AUC0-24 는 정법에 따라 산출하였다.
살리실산, 살리실산메틸 및 l-멘톨의 혈장 중 농도의 시간적 추이는 도 1 ∼ 3 에 나타낸다. 각각의 약물 동태 파라미터는 표 2 에 나타내고, 평균치는 7 명 피검개체의 평균치였다. 또한, 이 혈장 중 농도의 측정은 FDA (미국 식품 의약품국) 의 가이드 라인 (Guidance for Industry = Bioanalytical Method Validation) 에 준거하여 행하였다.
Figure 112008078529610-PCT00002
상기에서 얻어진 혈장 중의 각 파라미터를 비특허 문헌 1 에서 측정한 살리실산메틸 및 멘톨의 혈장 중 농도로부터 0 시간의 값을 공제한 값과 비교하는 경우, 본 발명의 첩부제 280㎠ (살리실산메틸 ： 336㎎ ； l-멘톨 ： 100㎎) 를 첩부한 경우의 살리실산메틸 및 멘톨의 Cmax 및 AUC0-24 는 비특허 문헌 1 의 첩부제 8 장 (살리실산메틸 ： 74.88㎎×8 = 599㎎ ； 미터 ： 37.44×8 = 299.5㎎) 을 첩부했을 때의 값에 가까웠다. 이것으로부터, 본 발명의 첩부제에 의하면, 각 유효 성분의 충분한 혈장 중 농도가 얻어지는 것을 알았다. 본 발명의 첩부제에 의해 국소에 있어서의 유효 성분의 경피 흡수도 충분하다고 생각되고, 본 발명의 첩부제는 국소에 있어서의 소염 진통 효과를 향상시킨다고 생각된다.
(실시예 6) 혈장 중 농도의 측정
실시예 5 와 동일한 실험을 정상 성인 101 명에 대해 실시한 결과, 살리실산메틸의 AUC0-24 는 최대치 139.0ng·hr/㎖, 최소치 3.7ng·hr/㎖, 평균치 30.1ng·hr/㎖ 이며, Cmax 는 최대치 109.4ng/㎖, 최소치 2.5ng/㎖, 평균치 21.1ng/㎖ 이었다 (단, 살리실산메틸의 AUC0-24 에 대해서는 상기 101 명 중 48 명에 대한 측정 결과이다). 또, 살리실산의 AUC0-24 는 최대치 24731ng·hr/㎖, 최소치 3464ng·hr/㎖, 평균치 8848ng·hr/㎖ 이며, Cmax 는 최대치 4100ng/㎖, 최소치 531ng/㎖, 평균치 1291ng/㎖ 이었다. 그리고, l-멘톨의 AUC0-24 는 최대치 273.0ng·hr/㎖, 최소치 11.1ng·hr/㎖, 평균치 80.6ng·hr/㎖ 이며, Cmax 는 최대치 51.0ng/㎖, 최소치 2.6ng/㎖, 평균치 12.4ng/㎖ 이었다. 각각의 약물 동태 파라미터를 표 3 에 나타낸다. 또한, 이 혈장 중 농도의 측정은 FDA (미국 식품 의약품국) 의 가이드 라인 (Guidance for Industry = Bioanalytical Method Validation) 에 준거하여 행하였다.
Figure 112008078529610-PCT00003
또한, 실시예 1 의 첩부제는 8 시간 첩부했을 때, 벗겨지거나, 탈락되지 않고, 확실히 피부에 추종할 수 있고, 또한 염증도 생기지 않았다.

Claims (10)

  1. 신축성을 갖는 지지체와, 그 지지체 중 적어도 편면에 적층된 점착제층을 구비하는 첩부제로서,
    상기 신축성을 갖는 지지체는 권축 가공이 실시된 양면 메리야스뜨기의 직포로 이루어지고,
    상기 점착제층은 그 층의 전체 질량 기준으로 10 질량％ 이상의 살리실산메틸을 함유하고 있고,
    상기 첩부제 전체로서 온도 40℃, 상대 습도 90％ 에서 측정한 투습도가 1 ∼ 350g/㎡·24hr 이고,
    상기 점착제층의 도포량을 50 ∼ 300g/㎡ 로 하고, 접촉 면적이 280㎠ 가 되도록 인간의 피부에 상기 첩부제를 8 시간 첩부했을 때에, 상기 살리실산메틸의 혈장 중의 AUC0-24 의 평균치±표준 편차의 범위가 3.0 ∼ 60.0ng·hr/㎖ 이며, 상기 살리실산메틸의 대사물인 살리실산의 혈장 중의 AUC0-24 의 평균치±표준 편차의 범위가 5000 ∼ 13000ng·hr/㎖ 인 첩부제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 점착제층의 도포량을 50 ∼ 300g/㎡ 로 하고, 접촉 면적이 280㎠ 가 되도록 인간의 피부에 상기 첩부제를 8 시간 첩부했을 때에,
    상기 살리실산메틸의 혈장 중의 Cmax 의 평균치±표준 편차의 범위가 2.0 ∼ 40.0ng/㎖ 이며, 상기 살리실산의 혈장 중의 Cmax 의 평균치±표준 편차의 범위가 700 ∼ 2000ng/㎖ 인 첩부제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 점착제층은 그 층의 전체 질량 기준으로 l-멘톨을 1 질량％ 이상 함유하는 첩부제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 점착제층의 도포량을 50 ∼ 300g/㎡ 로 하고, 접촉 면적이 280㎠ 가 되도록 인간의 피부에 상기 첩부제를 8 시간 첩부했을 때에,
    상기 l-멘톨의 혈장 중의 AUC0-24 의 평균치±표준 편차의 범위가 30.0 ∼ 130.0ng·hr/㎖ 이며, 혈장 중의 Cmax 의 평균치±표준 편차의 범위가 5.0 ∼ 20.0ng/㎖ 인 첩부제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 직포는 80 ∼ 150g/㎡ 의 겉보기 중량을 갖는 첩부제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 점착제층은 열가소성 엘라스토머를 함유하는 첩부제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 열가소성 엘라스토머가 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-이소프렌 고무, 스티렌-부타디엔 고무, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 및 폴리이소부틸렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 첩부제.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    상기 열가소성 엘라스토머의 함유량은 상기 점착제층의 전체 질량 기준으로 25 질량％ ∼ 50 질량％ 인 첩부제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 점착제층은 점착 부여제로서 로진계 수지 및/또는 석유계 수지를 함유하는 첩부제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 점착 부여제의 함유량은 상기 점착제층의 전체 질량 기준으로 10 질량％ ∼ 30 질량％ 인 첩부제.
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