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Shinji Yamasoto
Kouki Shoho
Masaru Nakanishi
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Hisamitsu Pharmaceutical Co
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Description

貼劑
本發明係關於含水楊酸甲酯之貼劑。
傳統上，於外用消炎鎮痛劑中，不論於黏著劑中實質地不含有水份之糊劑或含有之糊劑，大多使用配合水楊酸系化合物(例如水楊酸甲酯)、吲哚美辛(indomethacin)、雙氯芬酸(Diclofenac)、凱妥普洛芬(Ketoprofen)等之非類固醇系抗炎症或作為冷感劑之l－薄荷醇者。然而，含有水楊酸甲酯之貼劑即使極經常地被使用，鎮痛效果上仍有改善餘地。
非專利文獻1及2係貼附配合水楊酸甲酯之貼劑於人時，測定血漿中之水楊酸甲酯濃度之報告。此等文獻中，依據非專利文獻1，貼附2枚之配合74.88mg/枚之水楊酸甲酯之貼劑於人時，血漿中之水楊酸甲酯的濃度幾乎未上升，貼附8枚於人時，得到約30ng/mL之水楊酸甲酯之血漿中濃度。
非專利文獻1：Journal of Clin Pharmacol 2004；44：1151－1157非專利文獻2：Journal of chromatography.B,Biomedical sciences and applications，1999年6月11日；729(1－2)：163－71
 發明之揭示
如非專利文獻1之記載顯示，因為血漿中濃度係經皮吸收的指標，至今之配合水楊酸甲酯之貼劑之經皮吸收仍不足夠，該結果係未能得到充分的消炎鎮痛效果者。
為得到充分的經皮吸收，雖考慮如非專利文獻1將貼劑同時多枚或以大面積貼附，但若考慮對皮膚之負擔，並不實用。另一方面，亦考慮配合高濃度之水楊酸甲酯於貼劑中。但是，因為水楊酸甲酯為具有揮發性之物質，即使配合高濃度於通常的貼劑，仍因揮發而難以維持高濃度之水楊酸甲酯於貼劑中。另外，因為水楊酸甲酯本身作為可塑劑作用，所以配合多量的水楊酸甲酯時，因後續之揮發，對貼劑，尤其黏著劑層之柔軟性造成變化，亦有貼劑無柔軟性，難以調節貼附性之問題點。
本發明係有鑑於上述問題點而實施者。亦即，本發明之目的係提供即使黏著劑中含有高濃度之水楊酸甲酯，仍可維持高濃度之水楊酸甲酯於黏著劑，貼附性良好，並且，發揮安定的經皮吸收性之貼劑。
本發明者等為解決上述課題而努力進行研究的結果，發現於具有特定的伸縮性之支持體上，形成含有10質量%以上之水楊酸甲酯之黏著劑層之貼劑，作為貼劑整體，雖具有特定的透濕度者係貼附性優異，仍可維持水楊酸甲酯及該代謝物之水楊酸之充分的血中濃度，而完成本發明。
亦即，本發明係提供具備具有伸縮性之支持體，及於該支持體之至少單面上所層合之黏著劑層之貼劑，具有伸縮性之支持體係由施以捲縮加工之兩面目利安編(Medias織法)之織布而成，黏著劑層係以該層之總質量基準，含有10質量%以上之水楊酸甲酯，作為上述貼劑整體，以溫度為40℃，相對濕度為90%測定之透濕度為1~350g/m2 ．24hr，使黏著劑層之塗佈量為50~300g/m2 ，接觸面積為280cm2 ，貼附上述貼劑於人類皮膚8小時時，水楊酸甲酯於血漿中之AUC0－24 之平均值±標準偏差之範圍為3.0~60.0ng．hr/mL，上述水楊酸甲酯代謝物之水楊酸於血漿中之AUC0－24 之平均值±標準偏差之範圍為5000~13000ng．hr/mL之貼劑。在此藥物及代謝物之血漿中濃度之測定係依據FDA(美國食品藥物管理局)之指引(Guidance for Industry＝Bioanalytical Method Validation)而進行。另外，對於測定AUC0－24 之對象整體中該數值之最大值及最小值之幅度，關於水楊酸甲酯於血漿中之AUC0－24 係以3~200ng．hr/mL(以3~140ng．hr/mL尤佳，以6~60ng．hr/mL更好)，關於水楊酸甲酯代謝物之水楊酸於血漿中之AUC0－24 係以2500~25000ng．hr/mL(以2800~25000ng．hr/mL尤佳，以2900~24000ng．hr/mL更好)為宜。在此所謂的「平均值±標準偏差」之數值範圍係指依據各個數據分布為正規分布，並且該約68%係進入「平均值±標準偏差」之數值範圍內，更進一步係指各個數據之約95%係進入「平均值±2倍標準偏差」之數值範圍內。
因為本發明之貼附劑係具有上述特定之支持體及特定範圍內之透濕度，所以皮膚之追隨性良好，可維持良好的貼附性，並且，即使配合上述高濃度之水楊酸甲酯，仍可抑制水楊酸甲酯揮發，發揮安定之經皮吸收性。
依據本發明之貼劑，可維持水楊酸甲酯、及其代謝物之發揮消炎鎮痛作用物質之水楊酸於血漿中之AUC0－24 於特定範圍內，可充分地提昇局部的消炎鎮痛效果。亦即，依據本發明之貼劑，使黏著劑層之塗佈量為50~300g/m2 ，接觸面積為280cm2 ，貼附貼劑於人類皮膚8小時時，將可使水楊酸甲酯於血漿中之AUC0－24 之平均值±標準偏差之範圍為3.0~60.0ng．hr/mL，水楊酸之血漿中之AUC0－24 之平均值±標準偏差之範圍為5000~13000ng．hr/mL。
另外，依據本發明之貼劑，可維持水楊酸甲酯及水楊酸之血漿中之Cmax 於特定範圍內，可充分地提昇局部的消炎鎮痛效果。亦即，依據本發明之貼劑，使黏著劑層之塗佈量為50~300g/m2 ，接觸面積為280cm2 ，貼附貼劑於人類皮膚8小時時，將可使水楊酸甲酯於血漿中之Cmax 之平均值±標準偏差之範圍為2.0~40.0ng/mL，水楊酸於血漿中之Cmax 之平均值±標準偏差之範圍為700~2000ng/mL。在此藥物及代謝物之血漿中濃度之測定係依據FDA(美國食品藥物管理局)之指引(Guidance for Industry＝Bioanalytical Method Validation)而進行。另外，對於測定Cmax 之對象整體中該數值之最大值及最小值之幅度，關於水楊酸甲酯於血漿中之Cmax 係以2~150ng/mL(以2~130ng/mL尤佳，以2~125ng/mL更好)，關於水楊酸甲酯代謝物之水楊酸於血漿中之Cmax 係以300~4500ng/mL(以300~3000ng/mL尤佳，以450~2700ng/mL更好)為宜。
本發明之黏著劑層係以該層之總質量基準，含有1質量%以上之l－薄荷醇為宜。l－薄荷醇係冷感劑，其本身具有鎮痛作用，並且，因為亦具有促進藥效成份之經皮吸收之作用，所以藉由使含有上述範圍之l－薄荷醇，加上水楊酸，l－薄荷醇亦可於局部發揮鎮痛作用，因為更加促進局部對水楊酸甲酯之經皮吸收，所以可更提昇局部之消炎鎮痛效果。
依據如此之貼劑，可維持l－薄荷醇於血漿中之AUC0－24 及Cmax 於特定之範圍內，可更加提昇於局部之消炎鎮痛效果。亦即，依據上述貼劑，使黏著劑層之塗佈量為50~300g/m2 ，接觸面積為280cm2 ，貼附貼劑於人類皮膚8小時時，將可使l－薄荷醇於血漿中之AUC0－24 之平均值±標準偏差之範圍為30.0~130.0ng．hr/mL，於血漿中之Cmax 之平均值±標準偏差之範圍為5.0~20.0ng/mL。在此藥物及代謝物於血漿中濃度之測定係依據FDA(美國食品藥物管理局)之指引(Guidance for Industry＝Bioanalytical Method Validation)而進行。另外，對於測定l－薄荷醇於血漿中之AUC0－24 及Cmax 之對象整體中該數值之最大值及最小值之幅度，關於血漿中之AUC0－24 係以10~300ng．hr/mL(以10~280ng．hr/mL尤佳，以13~220ng．hr/mL更好)，關於血漿中之Cmax 係以1~60ng/mL(以2~55ng/mL尤佳，以2~30ng/mL更好)為宜。
本發明之貼劑之支持體兩面之目利安編(Medias織法)之織布係以具有80~150g/m2 之基重為宜。基重若於此範圍內，塗佈黏著劑於織布時，黏著劑不會通過織布的網眼而滲出，而且，可維持與黏著基劑之投錨性，可更加提昇作為貼劑之貼附性。
本發明之貼劑係以黏著劑層含有熱可塑性彈性體為宜。因為熱可塑性彈性體容易操作、以及對皮膚之刺激較低，所以適合使用。上述熱可塑性彈性體係以1種或2種以上選自苯乙烯－異戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯－異戊二烯橡膠、苯乙烯－丁二烯橡膠、聚異戊二烯、聚丁二烯、及聚異丁烯所成群為宜。
上述熱可塑性彈性體之含量係以該黏著劑層之總質量基準之25質量%~50質量%為宜。若於此範圍時，可維持良好的黏著劑層凝聚力及保型性，因此可得到良好的貼附性。
因為可賦予適當的小褶及柔軟性於黏著劑層，所以黏著劑層係以含有作為增黏劑之松香系樹脂及/或石油系樹脂為宜。上述增黏劑係以該黏著劑層之總質量基準之10質量%~30質量%為宜。於此範圍時，可維持黏著劑層之黏著力於適當範圍，可防止貼附時之剝離或剝離時之疼痛。
依據本發明，本發明係提供即使黏著劑中含有高濃度之水楊酸甲酯，仍可維持高濃度之水楊酸甲酯於黏著劑中，對皮膚之追隨性良好，不易紅腫，貼附性良好，並且，抑制水楊酸甲酯揮發，發揮安定的經皮吸收性之貼劑。
用以實施發明之最佳形態
本發明之貼劑係提供具備具有伸縮性之支持體及於該支持體之至少單面之大約整面上所層合之黏著劑層之貼劑。
首先，說明關於具有伸縮性之支持體。
本發明所使用之支持體係施以捲縮加工之兩面目利安織法之織布(包含針織布)，以具有2層以上之施以捲縮加工之熱可塑性合成樹脂之複絲(multifilament)之兩面目利安織法之織布(針織布)為宜。此針織布係具有充分的伸縮性，貼附本發明之貼劑於局部，例如手肘、膝蓋等之四胺時不會剝離、脫落，可牢固地追隨著皮膚。作為此針織布之適合材質，可舉例如組合1種或2種以上之聚酯系、聚乙烯系、聚丙烯系之材料而成者，其中以與藥物之相互作用少之聚酯系之聚對苯二甲酸乙二醇酯所成之織布(包含針織布)尤佳。
作為支持體之針織布，該基重(單位面積之重量)係以80~150g/m2 為宜。於此範圍時，塗佈如後述之黏著劑於針織布時，黏著基劑(稱呼黏著劑層之構成成份中具有黏著性之成份。以下相同)不通過針織布的網眼而滲出，而且可維持與黏著基劑之投錨性，可提昇貼劑之黏著性。
另外，支持體係依JIS L1018之方法測定時，以縱向(長軸方向)模數(modulus)為2~12N/5cm，橫向(短軸方向)模數為2~8N/5cm為宜。低於2N/5cm之模數時，塗佈黏著劑時，針織布延展，黏著劑滲入網眼，有使作為貼劑機能降低之傾向，另一方面，縱向模數高於12N/5cm時，或橫向模數高於8N/5cm時，伸縮性差，適用於身體彎曲處時，將有難以追隨皮膚伸張之傾向。
接著，說明關於黏著劑層。
本發明中之黏著劑層係由黏著劑而成，此黏著劑係含有藥物水楊酸甲酯及黏著基劑作為必須成份。於黏著劑層中之水楊酸甲酯含量係以黏著劑層總質量基準為10質量%以上。配合此濃度之水楊酸甲酯之本發明之貼劑係藉由具有上述所定的支持體及如後所示所定之透濕度，將可具有後述之各藥物之血漿中濃度，藉此可得到充分的局部鎮痛效果。因為可更適合保持藥物之血漿中濃度，所以水楊酸甲酯之含量係以黏著劑層總質量基準之10~15質量%為宜，以10~12質量%尤佳。
另外，本發明之貼劑中，作為黏著劑層所含之藥物，係以更含有1質量%以上之l－薄荷醇為宜。l－薄荷醇本身具有鎮痛作用以及促進水楊酸甲酯之經皮吸收之效果，藉由使含有此範圍之l－薄荷醇，可更加提昇局部的鎮痛效果。
作為黏著基劑，可舉例如熱可塑性彈性體系黏著劑、丙烯酸系黏著劑、橡膠系黏著劑(前2者除外)、聚胺基甲酸乙酯系黏著劑、聚矽氧烷系黏著劑、及此等之混合物所成之黏著劑。
熱可塑性彈性體系黏著劑係可舉例如含有熱可塑性彈性體及增黏劑者，但熱可塑性彈性體本身具有黏著性時，無須使用增黏劑。可作為熱可塑性彈性體系黏著劑使用之熱可塑性彈性體，可舉例如苯乙烯－異戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物、聚乙酸乙烯酯、乙烯－乙酸乙烯共聚物、苯乙烯－異戊二烯橡膠、苯乙烯－丁二烯橡膠、聚異戊二烯、聚丁二烯等。此等中，就凝聚性、耐候性、耐老化性、耐藥品性之觀點，以使用苯乙烯－異戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物之熱可塑性彈性體系黏著劑為宜。
作為苯乙烯－異戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物，可舉例如Califrex TR－1107、TR－1111、TR－1112、TR－1117(以上為殼牌化學(股))、Quintac3530、Quintac3421、Quintac3570C(以上為日本Zeon(股))、JSR SIS－5000、JSR SIS－5002(以上為日本合成橡膠(股))、ClaytonD－KX401CS、D1107CU(以上為殼牌化學(股))、Solprene 428(Phillips Petroleum(股))等，可使用1種或組合2種以上。
作為丙烯酸系黏著劑，可舉例如將(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸－2－乙基己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸羥乙基酯、縮水甘油(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯等之(甲基)丙烯酸單體中之至少一種，以貼劑之使用溫度，以發揮黏著性之單體比，使聚合或共聚合之黏著劑。另外，共聚合用之單體係可使用除了(甲基)丙烯酸系以外之單體(例如乙酸乙烯)。因為丙烯酸系黏著劑通常其本身具有黏著性，所以無須添加增黏劑，可添加增黏劑以控制小褶或彈性率等。
丙烯酸系黏著劑係以組合高Tg單體(單獨聚合時，玻璃轉移點高於室溫之單體)及低Tg單體(單獨聚合時，玻璃轉移點低於室溫之單體)之共聚物為宜。作為高Tg單體係以極性且提供高黏著性之(甲基)丙烯酸為宜，作為低Tg單體係以烷基之碳原子數為4~12(以4~8為宜)之(甲基)丙烯酸酯(烷基的氫原子亦可以羥基取代)為宜。
作為橡膠系黏著劑係可舉例如天然橡膠系黏著劑、聚異丁烯系黏著劑。天然橡膠系黏著劑係由天然橡膠及增黏劑而成，聚異丁烯系黏著劑係由各種分子量之聚異丁烯而成，因應需要，可添加各種添加劑。由聚異丁烯而成之黏著劑係以作為與苯乙烯－異戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物之混合物使用尤佳。
作為聚胺基甲酸乙酯系黏著劑係可舉例如脂肪族系聚胺基甲酸乙酯黏著劑、芳香族系聚胺基甲酸乙酯黏著劑，作為聚矽氧烷系黏著劑係可舉例如聚二甲基矽氧烷聚合物、聚甲基乙烯基矽氧烷、聚甲基苯基矽氧烷等之含有聚矽氧烷生橡膠及MQ樹脂(由(CH3 )2 SiO1/2 等之「M單位」及SiO2 等之「Q單位」而成之3次元結構之聚矽氧烷樹脂)黏著劑。
上述黏著基劑(黏著基劑含有增黏劑時係該合計量)之含量，就黏著劑層之凝聚力或保型性之觀點，以黏著劑層之總質量基準為35~80質量%為宜，以40~75質量%尤佳。黏著基劑含增黏劑時，增黏劑除外之成份(熱可塑性彈性體或天然橡膠)含量，係以黏著劑層之總質量基準為25~50質量%為宜，以30~45質量%尤佳。含量若低於上述下限時，彈性有變弱之傾向，另外，若高於上述上限時，保型性有變差之傾向。
黏著基劑之熱可塑性彈性體系黏著劑或橡膠系黏著劑，為使發揮黏著性，所以通常含有增黏劑。即使對於不添加增黏劑之該本身具有黏著性之黏著基劑，亦可添加增黏劑。作為如此之增黏劑，以松香系樹脂及/或石油系樹脂為宜。作為松香系樹脂，可舉例如天然樹脂松香、變性松香、松香酯(松香甘油酯、松香季戊四醇酯等)、氫化松香酯(氫化松香甘油酯、氫化松香季戊四醇酯等)，其中就皮膚刺激性、耐老化性之觀點，以氫化松香酯為宜，以氫化松香甘油酯尤佳。作為如此松香系樹脂，具體上可舉例如Ester gumH、pinecrystalKE－100、KE－311(以上為荒川化學工業(股))、Forall85、Forall105、Steberite－ester 7、Steberite－ester 10(以上為理化Hercules(股))等，可使用1種或組合2種以上。
另外，作為石油系樹脂，可舉例如C5系合成石油樹脂(異戊二烯、環戊二烯、1,3－戊二烯、1－戊烯中至少2種之共聚物；2－戊烯、二環戊二烯中至少2種之共聚物；1,3－戊二烯主體之樹脂等)、C9系合成石油樹脂(茚、苯乙烯、甲基茚、α－甲基苯乙烯中至少2種之共聚物等)、二環戊二烯系合成石油樹脂(以二環戊二烯為主體與異戊二烯/或1,3－戊二烯之共聚物等)等，就耐候性、與黏著基劑之相溶性之觀點，以C9系合成石油樹脂為宜。
另外，作為石油系樹脂，就其他分類之觀點，可舉例如脂環族系石油樹脂(脂環族飽和烴樹脂等之脂環族系烴樹脂)、脂環族系氫化石油樹脂、脂肪族系石油樹脂(脂肪族系烴樹脂)、脂肪族系氫化石油樹脂、芳香族系石油樹脂等，就黏著力、與黏著基劑之相溶性、耐老化性之觀點，以脂環族系石油樹脂、脂環族系氫化石油樹脂為宜，以脂環族系氫化石油樹脂尤佳。作為如此石油系樹脂，具體上可舉例如Alcon－P70、Alcon－P90、Alcon－P100、Alcon－P115、Alcon－P125(以上為荒川化學工業(股))、Escorez8000(Esso石油化學(股))等，可使用1種或組合2種以上。
另外，黏著劑係加入上述之松香系樹脂及/或石油系樹脂以外，亦可更含有萜烯系樹脂、酚醛系樹脂、二甲苯系樹脂等之其他種類之增黏劑。
上述增黏劑係配合上述黏著劑層之總質量之10質量%~30質量%，以配合15質量%~25質量%尤佳。另外，上述配合量若未滿10質量%時，黏著物性降低及黏著時容易發生剝離，配合量若超過30質量%時，將有皮膚紅腫或剝離時所伴隨發生疼痛之虞。
本發明貼劑中之黏著劑層中，除了上述藥物、黏著基劑及增黏劑之外、亦可含有促進吸收劑。作為如此之吸收促進劑，只要傳統上認為具有促進皮膚吸收作用之化合物即可，可舉例如(1)碳鏈數為6~20個之脂肪酸、脂肪族系醇、脂肪酸醯胺、脂肪酸醚(此等係可為飽和、不飽和中之任一種皆可，另外，亦可為環狀、直鏈狀、支鏈狀中之任一種)；(2)芳香族系有機酸、芳香族系醇、芳香族系有機酸酯、醚；及(3)乳酸酯類、醋酸酯類、單萜烯系化合物、倍半萜烯系化合物、氮酮(Azone)、氮酮(Azone)衍生物、脂肪酸甘油酯類、丙二醇脂肪酸酯類、山梨糖醇酐脂肪酸酯類(司盤(Span)系)、聚山梨酸酯(Tween系)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚環氧乙烷硬化萞麻油系(HCO系)、聚環氧乙烷烷基醚類、蔗糖脂肪酸酯類、植物油等。
具體上，以辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉荳蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、月桂醇、肉荳蔻醇、油醇、異硬脂醇、十六烷醇、月桂酸二乙醇醯胺、肉荳蔻酸肉荳蔻酯、肉荳蔻酸辛基十二酯、棕櫚酸十六酯、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸十六酯、乳酸月桂基酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香葉醇、百里香酚、丁子香酚(Eugenol)、萜品醇、l－薄荷醇、冰片、d－檸檬烯、異丁子香酚、異冰片、橙花醇、dl－樟腦、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單月桂酯、甘油單油酸酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、聚山梨酸酯20、丙二醇單月桂酯、聚乙二醇單月桂酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚環氧乙烷油基醚、聚環氧乙烷月桂基醚、HCO－60、pirotiodecane、橄欖油為宜，其中以油酸、月桂醇、肉荳蔻醇、油醇、異硬脂醇、月桂酸二乙醇醯胺、l－薄荷醇、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單油酸酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯、丙二醇單月桂酯、聚環氧乙烷油基醚、聚環氧乙烷月桂基醚、pirotiodecane尤佳，以油酸、油醇、l－薄荷醇適合使用。
本發明之貼劑中之黏著劑層，可再含有可塑劑。作為如此之可塑劑，可舉例如流動鏈烷烴、石油系油(鏈烷烴系操作油劑、環烷系操作油劑、芳香族系操作油劑等)、三十碳烷、角鯊烯、植物系油(橄欖油、椿油、箆麻子油、妥爾油、花生油等)、矽油、二質子酸酯(對苯二甲酸二乙酯、對苯二甲酸二辛酯等)、液狀橡膠(聚丁烯、液狀異丁二烯橡膠等)、水楊酸甘油酯等，其中以使用流動鏈烷烴、液狀聚丁烯為宜。
如此之可塑劑亦可混合2種以上使用，基於構成黏著劑之組成物整體之可塑劑之配合量係考慮維持充分的透過性及作為貼劑之充分的凝聚力，相對於黏著劑層之總質量，適合配合之範圍內為5~70質量%，以10~60質量%尤佳，以10~50質量%尤佳。
另外，本發明之貼劑中之黏著劑層係因應需要，亦可配合抗氧化劑、充填劑、交聯劑、紫外線吸收劑等。作為如此抗氧化劑，以生育酚及此等之酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、正二羥基愈瘡木酸、二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚等為宜。作為充填劑係以碳酸鈣、碳酸鎂、矽酸鹽(例如矽酸鋁、矽酸鎂等)、矽酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦等為宜。作為交聯劑係以胺基樹脂、酚醛樹脂、環氧樹脂、醇酸樹脂、不飽和聚酯等之熱硬化性樹脂、異氰酸化合物、嵌段異氰酸酯化合物、有機系交聯劑、金屬或金屬化合物等之無機交聯劑為宜。作為防腐劑係以對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯為宜。作為紫外線吸收劑，以對胺基苯甲酸衍生物、鄰胺基苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、胺基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二烷衍生物等為宜。
如此之抗氧化劑、充填劑、交聯劑、防腐劑、紫外線吸收劑係相對於貼劑總質量，適當配合之範圍內為0.01~10質量%，以0.1~5質量%為宜，以0.2~2質量%尤佳。
另外，本發明之貼劑係除了支持體及黏著劑層以外，可再層合使用時剝離之剝離被覆物。如此之貼劑係因為製造、保存及使用變得容易，所以適合。作為本發明所使用之剝離被覆物，可舉例如施以剝離處理(例如聚矽氧烷處理)之剝離紙、玻璃紙、或聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氯化乙烯、聚偏氯乙烯等之合成樹脂薄膜。
接著，說明關於本發明之貼劑之製造方法。
本發明之貼劑雖無特別的限定，但可藉由所謂的溶劑法、或熱熔法製造而得。溶劑法時，首先將含上述藥物之黏著劑之各構成成份，添加於己烷、甲苯、乙酸乙酯等之有機溶劑以分別成為所定比率，攪拌而得均勻溶解物。接著，將此溶解物展延於支持體上後，由乾燥機乾燥，使揮發除去有機溶劑後，以剝離被覆物覆蓋，或亦可展延於剝離被覆物後，由乾燥機乾燥，使揮發除去有機溶劑後，使壓黏轉印於支持體。
熱熔法時，首先將藥物以外之構成上述黏著劑之各成份，分別以所定比率，於氮等之惰性氣體下，以150~200℃之溫度條件下加熱混合後，添加藥物，再攪拌得到均勻的融解物。將此融解物直接展延於支持體上，以剝離被覆物覆蓋後，裁切成所需形狀，或亦可暫時將此融解物展延於剝離被覆物上，再被覆於支持體上，使壓黏轉印融解物於支持體上後，裁切成所需形狀。就能量效率佳，作業者的健康或環境之觀點上，熱熔法適合使用。
貼劑中黏著劑層之厚度(不含支持體及剝離被覆物的厚度)係以50~300 μm為宜，以80~200 μm尤佳。另外，上述的厚度若未滿50 μm時，黏著性或附著性的持續有降低的傾向，另一方面，上述的厚度若超過300 μm時，凝聚力或保型性有降低的趨勢。
另外，作為黏著劑層之塗佈量(塗膏量)係以於支持體上形成塗膏量為80~210g/m2 之黏著劑層為宜。以100~200g/m2 尤佳，以120~180g/m2 更好。
另外，上述製造方法中之各基劑成份、藥物、其他的添加成份之配合順序係僅敍述其一例而已，貼劑之製造方法並非侷限於此配合順序之方法者。
接著，說明關於本發明之貼劑之透濕度。
透濕度係依據JIS Z 208規定的方法，以溫度為40℃，相對濕度為90%之條件測定時，以1~350g/m2 ．24hr為宜。於此範圍時，揮發性之水楊酸甲酯及具有配合可能性之l－薄荷醇不易揮發，安定地保持於黏著劑層中，所以貼附貼劑時有效量之藥物將可經皮吸收於局部。另一方面，因為貼劑本身顯示某程度之透濕性，所以即使貼附貼劑於患部，因為使由該部份出汗等之水份適度地蒸發，所以將可貼附24小時以上。由此，將可更持續地投予水楊酸甲酯。另外，就可更加發揮上述效果之觀點，透濕度係以1~200g/m2 ．24hr為宜，以1~100g/m2 ．24hr尤佳。
另外，本發明之貼劑之透濕度係受膏體厚度或貼劑製造時之壓黏度而影響，相關業者應可適當調節透濕度以成為上述範圍。
進而，本發明之貼劑係以塗膏量為50~300g/m2 時，以280cm2 之面積，對人經皮投予8小時時，說明關於藥物於血漿中之AUC0－24 及Cmax 。
所配合之水楊酸甲酯為黏著劑層之總質量之10%以上之本發明之貼劑時，上述之貼附條件下，水楊酸甲酯及該代謝物之水楊酸之AUC0－24 之平均值±標準偏差之範圍分別為3.0~60.0ng．hr/mL及5000~13000ng．hr/mL，以分別為13.0~48.0ng．hr/mL及6300~1100ong．hr/mL為宜，以分別為20.0~40.0ng．hr/mL及7400~10000ng．hr/mL尤佳。另外，此時之水楊酸甲酯及水楊酸之Cmax 之平均值±標準偏差之範圍分別為2.0~40.0ng/mL及700~2000ng/mL，以分別為9.0~34.0ng/mL及900~1700ng/mL為宜，以分別為14.0~28.0ng/mL及1100~1500ng/mL尤佳。另外，貼劑中配合黏著劑層之總質量之1質量%以上之l－薄荷醇時，於上述之貼附條件下，l－薄荷醇之AUC0－24 及Cmax 之平均值±標準偏差之範圍分別為30.0~130.0ng．hr/mL及5.0~20.0ng/mL，以分別為53.0~110.0ng．hr/mL及8.0~17.0ng/mL為宜，以分別為65.0~100.0ng．hr/mL及10.0~15.0ng/mL尤佳。
由本發明之貼劑，可得到上述範圍內之各參數。AUC0－24 及Cmax 係依貼劑之面積、膏體厚度及試驗者之個人差異而受影響，相關業者可依據使用本發明之貼劑，可適當調節上述參數成為所定的數值範圍內。另外，貼附70cm2 或其他面積之本發明之貼劑8小時時，顯示AUC0－24 及Cmax 係因應投予面積而變小。另外，上述之參數係由適用貼劑所得之值，係減去日用品等所混入之水楊酸甲酯、水楊酸或l－薄荷醇之貼附前之值者。
以下，舉例實施例更詳細地說明關於本發明。另外，本發明並不侷限於此等之實施例者。
 實施例
(實施例1~3)製造貼劑實施例1~3所使用之支持體、聚對苯二甲酸乙二醇酯之兩面目利安編(Medias織法)之織布，以及各黏著劑層之成份及配合比率如下述表1所示。
首先，將表1成份中之藥物以外之各構成成份，以各所定之比率，於氮等之惰性環境下，以150~200℃加熱混合後，添加藥物，再攪拌而得均勻的融解物。接著，暫時均勻地延展此融解物於剝離被覆物上，進而被覆於支持體上，壓黏轉印融解物，層合黏著劑層(塗膏量：120g/m2 )於支持體上。接著，裁切成四角形之280cm2 ，製造貼劑。
(實施例4)測定透濕度上述實施例1及3之貼劑之透濕度係依據杯法(Cup Method)(JIS Z0208)，以溫度為40℃，相對濕度為90%測定。
作為試驗片，將依據實施例1及3製造之貼劑，打孔成直徑約為70mm之圓型者(n＝3)，作為吸濕劑之無水氯化鈣(粒度係通過標準篩2380 μm，停留於590 μm者)，杯子係使用Y.S.S tester No.3525(安田機製作所)。
將放入吸濕劑之玻璃皿，放入杯中，放在保持水平之杯台上。放置試驗片，使貼劑之支持體朝上，於與杯子成同心圓的位置，被覆以使導向裝置配合杯台溝。配合導向裝置，將環壓入直至試驗片與杯子上緣密合，於上方放置重物後，在不使環移動下，小心地垂直拿起導向裝置除去。接著，水平地旋轉杯子下，將熔融的封蠟劑倒入杯子邊子邊緣溝內，封閉試驗片邊緣，封蠟劑硬化後，除去重物及杯台，作為試驗體(n＝3)。
測定杯子初期質量後，放置試驗體於保持溫度為40℃，相對濕度為90%之試驗條件之恆溫恆濕裝置中，24小時後取出。保管試驗體於乾燥器30分鐘、秤量，重覆2次操作，測定杯子質量。此質量減去初期質量之值作為質量增加量，換算成每1m2 之質量增加量為透濕度(g/m2 ．24hr)。
該結果係實施例1及3之貼劑之透濕度係分別為5~120g/m2 ．24hr及5~185g/m2 ．24hr。
(實施例5)測定血漿中濃度貼附280cm2 之實施例1之貼劑(水楊酸甲酯：336mg；l－薄荷醇：100mg)於7位健康成人8小時，實施經時地抽血。抽血係於貼附開始後之0、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、18、及24小時，分別進行，1次抽血量為7mL。另外，因為日用品中多含有水楊酸甲酯及l－薄荷醇，所以貼附前及貼附中避免使用。
分別測定水楊酸甲酯、水楊酸甲酯之代謝物之水楊酸、及l－薄荷醇之血漿中濃度。對於水楊酸係使用液相層析質譜法進行測定，對於水楊酸甲酯及l－薄荷醇係使用氣相層析質譜法進行測定。各測定法係事先驗證，確認測定的信賴性。另外，作為貼附中之血漿中濃度係使用自實際測定值減去貼附前之內因性濃度(0小時之測定值)之值。依據定法算出AUC0－24 及Cmax 。
水楊酸、水楊酸甲酯及l－薄荷醇於血漿中濃度之時間變化係如圖1~3所示。各藥物動態參數係如表2所示，平均值係7位試驗個體之平均值。另外，此血漿中濃度之測定係依據FDA(美國食品醫藥品局)之指引(Guidance of Industry＝Bioanalytical Method Validation)進行。
將上述所得之血漿中之各參數與非專利文獻1測定之水楊酸甲酯及薄荷醇之血漿中濃度減去0小時之值的值比較時，貼附280cm2 之本發明之貼劑(水楊酸甲酯：336mg；l－薄荷醇：100mg)時，水楊酸甲酯及薄荷醇之AUC0－24 及Cmax 係接近貼附8枚非專利文獻1之貼附劑(水楊酸甲酯：74.88×8＝599mg；薄荷醇：37.44×8＝299.5mg)時的值。由此可知，藉由本發明之貼劑，可得到各有效成份充分的血漿中濃度。認為由本發明之貼劑，於局部經皮吸收有效成份亦充分，認為由本發明之貼劑，提昇局部之消炎鎮痛效果。
(實施例6)測定血漿中濃度對101位健康者進行與實施例5相同的實驗之結果，水楊酸甲酯之AUC0－24 係最大值為139.0ng．hr/mL，最小值為3.7ng．hr/mL，平均值為30.1ng．hr/mL，Cmax 係最大值為109.4ng．hr/mL，最小值為2.5ng．hr/mL，平均值為21.1ng．hr/mL(但是，關於水楊酸甲酯之AUC0－24 係上述101位中之48位之測定結果)。另外，水楊酸之AUC0－24 係最大值為24731ng．hr/mL，最小值為3464ng．hr/mL，平均值為8848ng．hr/mL，Cmax 係最大值為4100ng．hr/mL，最小值為531ng．hr/mL，平均值為1291ng．hr/mL。接著，l－薄荷醇之AUC0－24 係最大值為273.0ng．hr/mL，最小值為11.1ng．hr/mL，平均值為80.6ng．hr/mL，Cmax 係最大值為51.0ng．hr/mL，最小值為2.6ng．hr/mL，平均值為12.4ng．hr/mL。各藥物動態參數如表3所示。另外，此血漿中濃度之測定係依據FDA(美國食品醫藥品局)之指引(Guidance of Industry＝Bioanalytical Method Validation)進行。
另外，實施例1之貼劑係貼附8小時時，無剝離、脫落，而且牢固地追隨著皮膚，並且亦未發生紅腫。
[圖1]圖1係表示水楊酸之血漿中濃度之時間變化圖。
[圖2]圖2係表示水楊酸甲酯之血漿中濃度之時間變化圖。
[圖3]圖3係表示l－薄荷醇之血漿中濃度之時間變化圖。

Claims (10)

  1. 一種貼劑，為具備具有伸縮性之支持體，及於該支持體之至少單面上所層合之黏著劑層之貼劑，其特徵為，該具有伸縮性之支持體係由施以捲縮加工之兩面目利安編(Medias織法)之聚對苯二甲酸乙二醇酯織布而成，該黏著劑層係以該層之總質量基準，含有10質量%以上之水楊酸甲酯，該貼劑整體，以溫度為40℃，相對濕度為90%測定之透濕度為1~350g/m2 ‧24hr，使該黏著劑層之塗佈量為50~300g/m2 ，接觸面積為280cm2 ，貼附該貼劑於人類皮膚8小時時，該水楊酸甲酯於血漿中之AUC0-24 之平均值±標準偏差之範圍為3.0~60.0ng‧hr/mL，該水楊酸甲酯代謝物之水楊酸於血漿中之AUC0-24 之平均值±標準偏差之範圍為5000~13000ng‧hr/mL。
  2. 如申請專利範圍第1項之貼劑，其中使該黏著劑層之塗佈量為50~300g/m2 ，接觸面積為280cm2 ，貼附該貼劑於人類皮膚8小時時，該水楊酸甲酯於血漿中之Cmax 之平均值±標準偏差之範圍為2.0~40.0ng/mL，該水楊酸於血漿中之Cmax 之平均值±標準偏差之範圍為700~2000ng/mL。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之貼劑，其中該黏著劑層係以該層之總質量基準，含有1質量%以上之1- 薄荷醇。
  4. 如申請專利範圍第3項之貼劑，其中使該黏著劑層之塗佈量為50~300g/m2 ，接觸面積為280cm2 ，貼附該貼劑於人類皮膚8小時時，該1-薄荷醇於血漿中之AUC0-24 之平均值±標準偏差之範圍為30.0~130.0ng‧hr/mL，血漿中之Cmax 之平均值±標準偏差之範圍為5.0~20.0ng/mL。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項之貼劑，其中該織布係具有80~150g/m2 之基重。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之貼劑，其中該黏著劑層係含有熱可塑性彈性體。
  7. 如申請專利範圍第6項之貼劑，其中該熱可塑性彈性體係1種或2種以上選自苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯橡膠、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚異戊二烯、聚丁二烯、及聚異丁烯所成群。
  8. 如申請專利範圍第6項之貼劑，該熱可塑性彈性體之含量係以該黏著劑層之總質量基準為25質量%~50質量%。
  9. 如申請專利範圍第1項或第2項之貼劑，其中該黏著劑層係含有作為增黏劑之松香系樹脂及/或石油系樹脂。
  10. 如申請專利範圍第9項之貼劑，該增黏劑之含量係以該黏著劑層之總質量基準為10質量%~30質量%。
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