JP2012149061A - 経皮吸収型鎮痛消炎貼付剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】支持体、膏体層および剥離ライナーからなり、該膏体層中に有効成分として非ステロイド系鎮痛消炎薬および実質的に水を含まない固体の有機酸を含有する貼付剤において、該膏体層の基剤成分としてゴム系エラストマー、粘着付与樹脂、可塑剤、酸化防止剤、および温感刺激成分を含有する鎮痛消炎貼付剤。
【選択図】なし
Description
上記非ステロイド系鎮痛消炎薬の中でも優れた鎮痛・抗炎症作用を有するロキソプロフェンナトリウムの経皮吸収型貼付剤として、水系基剤を用いた貼付剤(パップ剤)が市販されている。しかしながら、水系基剤からのロキソプロフェンナトリウムの放出性は低く、生物学的利用率が好ましくないという欠点があった。
これに対して、ゴム系エラストマーなどの非水系基剤は、ロキソプロフェンナトリウムの放出性は良好であるものの、該ロキソプロフェンナトリウムの非水系基剤への溶解性が悪いことが一般に知られている。こうした問題を解決するために、ロキソプロフェンナトリウムの溶解剤として有機酸を含有させた貼付剤が提案されている(特許文献1、特許文献2)。
しかしながら、有機酸の中でも水を含む液状の有機酸を含有させた場合、薬物由来の分解物が発生する新たな問題が認められた。
前述の非水系基剤としては、ゴム系基剤、アクリル系基剤、シリコーン系基剤等が挙げられるが、ゴム系エラストマーを主基剤成分として配合させた膏体の製造方法としては、有機溶剤を使用しないカレンダー法やホットメルト法が広く用いられている。一般にゴム系エラストマーを主基剤成分とした膏体では、透湿性が悪く、長時間の貼付では発汗による付着性の低下が認められていた。この問題を解決するために高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレン(特許文献3)などの特定の高分子化合物を配合させた貼付剤等が開発されている。しかしながら、一般に用いられる熱可塑性のゴム系エラストマーであるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソブチレンとは相溶性が悪く、さらに高分子量ポリイソブチレンは膏体材料中に製造過程で溶融・混合されにくい問題が認められた。
また、一般に鎮痛消炎貼付剤の製造において、特に膏体層を塗工により形成する際、膏体に配合する有効成分や基剤等の各種成分の組み合わせによっては、膏体層にスクラッチ等の欠陥が発生して塗工不良となる場合があり、よって、貼付剤の実用化製品としての適格性も考慮する必要がある。
本発明によれば、さらに以下の実施態様が提供される。
1.前記非ステロイド系鎮痛消炎薬が、ロキソプロフェンナトリウムである、前記鎮痛消炎貼付剤。
2.前記ゴム系エラストマーが、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、粘度平均分子量が200,000〜800,000である中分子量ポリイソブチレンと、液状ゴムとを含む混合物である、前記鎮痛消炎貼付剤。
3.膏体層の総質量に基づいて、前記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が10〜30質量%、前記中分子量ポリイソブチレンが1〜8質量%、並びに液状ゴムが0.1〜5質量%の量で膏体層に含まれてなる、2.記載の鎮痛消炎貼付剤。
4.前記ゴム系エラストマーが、さらに粘度平均分子量が10,000〜100,000である低分子量ポリイソブチレンである、2.又は3.記載の鎮痛消炎貼付剤。
5.膏体層の総質量に基づいて、前記低分子量ポリイソブチレンおよび中分子量ポリイソブチレンの合計配合量が3〜12質量%の量で膏体層に含まれてなる、4.記載の鎮痛消炎貼付剤。
6.前記有機酸がアジピン酸、コハク酸およびリンゴ酸から選ばれた1種または2種以上である、前記鎮痛消炎貼付剤。
7.前記有機酸がアジピン酸である、6.記載の鎮痛消炎貼付剤。
ジピン酸を選択することにより、粘着力の低下につながるところの、鎮痛消炎貼付剤製造段階において発生する虞がある有機酸の二次凝集を抑えることができ、膏体層の塗工後に平滑な塗工表面が得られ、良好な粘着力を確保することができる。
さらに、ゴム系エラストマーとして、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と中分子量ポリイソブチレンと液状ゴムとの混合物を採用することにより、あるいはさらにこれに低分子量ポリイソブチレンを加えることにより、製造過程での溶融・混合効率が改善され、粘着基剤の製造に要する加熱攪拌時間が大幅に短縮され、また、基剤中での高分子化合物の相溶性が改善され、長時間の貼付でも付着性が低下することがなく、剥離時の痛みや糊残りのない、実用性能に優れた貼付剤とすることができる。
本発明の鎮痛消炎貼付剤において、膏体層中に有効成分として含まれる非ステロイド系鎮痛消炎薬としては種々のものが挙げられるが、特にロキソプロフェンナトリウムを用いることが好ましい。ロキソプロフェンナトリウムの含有量は、特に制限されるものではないが、膏体層を構成する全成分を基準として、好ましくは0.1〜20質量%、より好ましくは0.5〜10質量%である。
本発明の鎮痛消炎貼付剤の膏体層には、有効成分である上記非ステロイド系鎮痛消炎薬の皮膚透過性および安定性を改善する目的で、有機酸を配合することが好ましい。該有機酸は、実質的に水を含まない常温(20℃)で固体の有機酸であれば特に制約はないが、膏体層に用いられる他の成分との相溶性があり、非ステロイド系鎮痛消炎薬の分解物抑制に効果がある点において、アジピン酸、コハク酸およびリンゴ酸からなる群から選ばれた1種または2種以上を組み合わせて使用することが望ましい。中でも、鎮痛消炎貼付剤の製造時に、平滑でスクラッチ等の欠陥が無い塗工表面を容易に達成できるという観点から、アジピン酸を使用することが最も望ましい。
該有機酸の含有量としては、前記非ステロイド系鎮痛消炎薬の含有量の0.1〜10質量%が好ましく、より好ましくは0.3〜5質量%であることが好ましい。該有機酸の含有量が非ステロイド系鎮痛消炎薬の含有量の0.1質量%未満では非ステロイド系鎮痛消炎薬の経皮吸収性を改善する効果が低い問題が、10質量%を超える含有量では、有機酸に由来する皮膚刺激が発生する等の問題があり、好ましくない。
ここで、「実質的に水を含まない」とは、意図的に水を添加することがないことをいい、製造条件及び環境等に由来して不可避的に混入する微量の水が含有されている場合は該当しない。
また、本発明の鎮痛消炎貼付剤の膏体層は、基剤成分として、物性および品質の制御の容易さ、並びに環境保護の面を考慮してカレンダー法またはホットメルト法で製造可能な、ゴム系エラストマーが用いられる。該ゴム系エラストマーとしては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、中分子量ポリイソブチレンと、液状ゴムとを含む混合物を使用でき、また、所望によりさらに低分子量ポリイソブチレンを含む混合物を使用することができる。
なお、本発明で使用するスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体(SIS)は、該SIS共重合体に含まれるスチレン−イソプレンジブロック共重合体(SI)成分の含有量、すなわち、スチレン−イソプレンのジブロック含有率が10〜20%である低ジブロック率共重合体と、同70〜80%である高ジブロック率共重合体とを組み合わせることにより、より効率的に多成分を保持、溶解または分散することができる。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体において、低ジブロック率共重合体と高ジブロック率共重合体の重合比率は、0/100〜50/50であることが好ましい。
本発明においては市販のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を使用し得、たとえば高ジブロック率共重合体の具体例としては、クインタック3520(日本ゼオン(株))、低ジブロック率共重合体の具体例としてはJSR SIS 5002(JSR(株))を挙げることができる。
本発明においては、貼付剤の透湿性の改善にあたり、従来提案されてきた高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンの併用という構成によって生じた相溶性の悪さや溶融・混合のし難さといった問題点を、中分子量ポリイソブチレン単独使用、又は中分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンの併用という構成を採用することによって、改善することができ、加熱攪拌時間の大幅な短縮を実現できる。
該中分子量ポリイソブチレンのMvは好ましくは200,000〜600,000、より好ましくは200,000〜400,000、該低分子量ポリイソブチレンのMvは好ましくは40,000〜85,000である。なおここで用いる粘度平均分子量は、フローリー法によるものである。
中分子量ポリイソブチレンの含有量は、膏体層を構成する全成分を基準として1〜8質量%、より好ましくは3〜8質量%である。また、低分子量ポリイソブチレンを併用する場合の低分子量ポリイソブチレンおよび中分子量ポリイソブチレンの合計配合量は、膏体層を構成する全成分を基準として3〜12質量%、好ましくは4〜11質量%、より好ましくは5〜10質量%である。
中分子量ポリブチレンの配合量、並びに低分子量ポリイソブチレンおよび中分子量ポリイソブチレンの合計配合量が、上記の数値範囲を下回ると、粘着力が弱くなりすぎて使用時に脱落が起こる虞があり、また、上記数値範囲を上回ると粘着力が強くなりすぎて剥離時に痛みを生ずる虞があるため好ましくない。
本発明においては市販のポリイソブチレンを使用し得、たとえば中分子量ポリイソブチ
レンとしては、オパノールB−30、同B−50、同B−80(以上、BASFジャパン(株))等を挙げることができる。また、低分子量ポリイソブチレンとしては、オパノールB−10,同B−12、同B−15(以上、BASFジャパン(株))、ビスタネックスLM−MS、同LM−MH、同LM−H(以上、エクソン社)、ハイモール4H、同5H、同5.5H、同6H、テトラックス3T、同4T、同5T、同6T(以上、JX日鉱日石エネルギー(株))等を挙げることができる。
本発明の鎮痛消炎貼付剤は、基剤成分としてさらに粘着付与樹脂、可塑剤、酸化防止剤、および温感刺激成分を含有する。
前記粘着付与樹脂としては、特に制限はないが、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、フェノール系樹脂等が挙げられる。これら粘着付与樹脂の中でもロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂が好ましく、特にロジン系樹脂が好ましい。また、これらの粘着付与樹脂は1種を単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。これら粘着付与樹脂の含有量は、特に制限はないが、膏体層を構成する全成分を基準として、好ましくは5〜35質量%、より好ましくは10〜25質量%である。
粘着付与樹脂の含有量が少なすぎると、長時間の貼付を可能とする十分な粘着力が得られず、他方、粘着付与樹脂の含有量が多すぎると、剥離時の痛みが発生し、皮膚のかぶれが発生し易くなる傾向にある。
できる。
充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩(例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等)、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が好ましい。
吸収促進剤としては、d−リモネン等のテルペン油、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレート、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル、エイゾン、ピロチオデカン、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸等の脂肪酸またはその誘導体等が挙げられる。
前記方法にて得られた粘着剤組成物(膏体)を、カレンダー塗工機にて、100〜200℃に温度制御した2本のロール間を通して剥離ライナー上に100〜250μmの厚さに展延した後、これに、支持体をラミネートして所定の形状に裁断することにより、鎮痛消炎貼付剤を作製する。
前記方法にて得られた粘着剤組成物(膏体)を、ホットメルト塗工機にて、100〜200℃に温度制御したダイヘッド部分から押し出して剥離ライナー上に100〜250μmの厚さに展延した後、これに、支持体をラミネートして所定の形状に裁断することにより、鎮痛消炎貼付剤を作製する。
前記の包装体に用いられる密封性や遮光性の高い包装材料は、一般的に貼付剤の包装に用いられる材料を用いることができる。密封性の高い包装材料としては、例えば、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリメチルペンテンフィルム等のポリオレフィン系樹脂フィルム;ポリ塩化ビニルフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ポリスチレンフィルム、ポリアクリロニトリルフィルム、アイオノマーフィルム等のビニル系樹脂フィルム;ポリエチレンテレフタレートフィルム等のポリエステル系樹脂フィルム;ナイロンフィルム等のポリアミド系樹脂フィルム;セロファン等のセルロース系樹脂フィルム;ポリカーボネート樹脂フィルム、およびこれらの積層フィルムが上げられる。また密封性に加え、遮光性を高めるのであれば、上述の樹脂フィルム及びそれらの積層フィルム等とアルミニウムの積層フィルムや、上述の樹脂フィルムにおいて黒色顔料等を添加した顔料添加樹脂フィルム等の包装材料が挙げられ、これら樹脂フィルム、積層フィルム等は種々組み合わせて(積層して)用いることができる。
前記の包装材料により製造された包装体に鎮痛消炎貼付剤を収容し、ヒートシール等の公知の方法により密封し、保存することができる。
[実施例1]
<発明を実施するための形態>に記載のホットメルト法にて、ロキソプロフェンナトリウムを8.1質量%、有機酸としてアジピン酸〔和光純薬工業(株)製〕を2質量%、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体(以降SIS共重合体とも称する)としてSIS 5002〔ジブロック率:15%、JSR(株)製〕を8.1質量%、Quintac 3520〔ジブロック率:78%、日本ゼオン(株)製〕を12.1質量%、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−12〔BASFジャパン(株)製、粘度平均分子量55,000〕を5質量%、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−30〔BASFジャパン(株)製、粘度平均分子量200,000〕を4.1質量%、液状ゴムとしてクラプレンLIR−30〔(株)クラレ製〕を1.6質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311〔荒川化学工業(株)製、水添ロジンエステル樹脂〕を18.4質量%、可塑剤としてハイコールM−352〔カネダ(株)製、流動パラフィン〕を39.6質量%、酸化防止剤としてBHT〔精工化学(株)製、ジブチルヒドロキシトルエン〕を0.98質量%、温感刺激成分としてノニル酸ワニリルアミドを0.02質量%の配合処方(数値(%)は膏体層の全質量に基づく、以下の実施例・比較例でも同様)で加熱撹拌を行い、均一な粘着剤組成物を調製した。次いで、該粘着剤組成物をシリコーン処理したポリエステルフィルム(厚さ75μm)上に、100μmの厚さに展延して、粘着剤層を形成した。この粘着剤層の上に支持体としてポリエステル系編布をラミネートし、鎮痛消炎貼付剤を作製した。なお作製した鎮痛消炎貼付剤は遮光性及び密封性の高い包装材料で作製した包装体内に密封し、後述する<鎮痛消炎貼付剤の性能評価(1)>を実施する直前まで包装体内に23℃で保管した(以下の実施例2乃至12、比較例1乃至比較例9においても同様に保管した)。
有機酸としてアジピン酸に替えてコハク酸〔川崎化成工業(株)製〕を1.6質量%配合し、また、SIS共重合体としてSIS 5002を8.4質量%、Quintac 3520を12.6質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を19.3質量%、可塑剤としてハイコールM−352を38.3質量%として配合した以外は、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。
[実施例3]
有機酸としてアジピン酸に替えてリンゴ酸〔協和ハイフーズ(株)製〕を1.4質量%配合し、また、SIS共重合体としてSIS 5002を8.5質量%、Quintac
3520を12.7質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を19.3質量%、可塑剤としてハイコールM−352を38.3質量%として配合した以外は、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。
[実施例4]
SIS共重合体としてSIS 5002を4.1質量%、Quintac 3520を16.5質量%、低分子量ポリイソブチレンを未添加とし、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−30を7.4質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を15.7質量%、可塑剤としてハイコールM−352を43.6質量%として配合した以外は、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。
[実施例5]
SIS共重合体としてSIS 5002を4.1質量%、Quintac 3520を16.5質量%、低分子量ポリイソブチレンを未添加とし、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−50〔BASFジャパン(株)製、粘度平均分子量400,000〕を7.4質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を15.7質量%、可塑剤としてハイコールM−352を43.6質量%として配合した以外は、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。
[実施例6]
SIS共重合体としてSIS 5002を4.1質量%、Quintac 3520を16.5質量%、低分子量ポリイソブチレンを未添加とし、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−80〔BASFジャパン(株)製、粘度平均分子量800,000〕を7.4質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を15.7質量%、可塑剤としてハイコールM−352を43.6質量%として配合した以外は、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。
[実施例7]
SIS共重合体としてSIS 5002を4.3質量%、Quintac 3520を17.2質量%、低分子量ポリイソブチレンを未添加とし、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−30を3.7質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を16.4質量%、可塑剤としてハイコールM−352を45.7質量%として配合した以外は、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。
[実施例8]
SIS共重合体としてSIS 5002を4.1質量%、Quintac 3520を16.2質量%、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−12を2質量%、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−30を7.4質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を15.4質量%、可塑剤としてハイコールM−352を42.2質量%として配合した以外は、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。
[実施例9]
SIS共重合体としてSIS 5002を3.8質量%、Quintac 3520を15.4質量%、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−12を4質量%、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−30を7.4質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を14.6質量%、可塑剤としてハイコールM−352を42.1質量%として配合した以外は、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。
[実施例10]
SIS共重合体としてSIS 5002を10.3質量%、Quintac 3520を10.3質量%、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−12を2.1質量%、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−30を4.4質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を17.5質量%、可塑剤としてハイコールM−352を42.7質量%として配合した以外は、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。[実施例11]
SIS共重合体としてSIS 5002を4.1質量%、Quintac 3520を16.4質量%、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−12を2.1質量%、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−30を4.4質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を17.5質量%、可塑剤としてハイコールM−352を42.8質量%として配合した以外は、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。
[実施例12]
SIS共重合体としてSIS 5002を未添加とし、Quintac 3520を20.1質量%、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−12を2.1質量%、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−30を4.4質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を17.5質量%、可塑剤としてハイコールM−352を43.2質量%として配合した以外は、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。
前記ホットメルト法にて、ロキソプロフェンナトリウムを8.1質量%、SIS共重合体としてSIS 5002を23質量%、Quintac 3520を35質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を33質量%、酸化防止剤としてBHTを0.88質量%、温感刺激成分としてノニル酸ワニリルアミドを0.02質量%の配合処方で加熱撹拌を行い、均一な粘着剤組成物を調製した。次いで、該粘着剤組成物をシリコーン処理したポリエステルフィルム(厚さ75μm)上に、100μmの厚さに展延して、粘着剤層を形成した。この粘着剤層の上に支持体としてポリエステル系編布をラミネートし、鎮痛消炎貼付剤を作製した。
有機酸として乳酸〔昭和化工(株)製〕を2質量%を使用し、SIS共重合体としてSIS 5002を4.2質量%、Quintac 3520を16.6質量%、低分子量ポリイソブチレンを未添加とし、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−30を7.4質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を15.8質量%、可塑剤としてハイコールM−352を43.3質量%として配合した以外は、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。
[比較例3]
SIS共重合体としてSIS 5002を6.3質量%、Quintac 3520を14.7質量%、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−12を1.4質量%、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−30を1.4質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を17.8質量%、可塑剤としてハイコールM−352を45.7質量%として配合した以外は、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。
[比較例4]
SIS共重合体としてSIS 5002を7.9質量%、Quintac 3520を11.9質量%、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−12を7.2質量%、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−30を5.9質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を18.1質量%、可塑剤としてハイコールM−352を36.3質量%として配合した以外は、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。
[比較例5]
SIS共重合体としてSIS 5002を20.5質量%、Quintac 3520
を未添加とし、低分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−12を2.1質量%、中分子量ポリイソブチレンとしてオパノールB−30を4.4質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を17.5質量%、可塑剤としてハイコールM−352を42.8質量%として配合した以外は、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。
[比較例6]
SIS共重合体としてSIS 5002を4.1質量%、Quintac 3520を16.5質量%、低分子量ポリイソブチレン及び中分子量ポリイソブチレンを未添加とし、高分子量ポリイソブチレン(オパノールB−100、BASFジャパン(株)製、粘度平均分子量1,110,000)を7.4質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を15.7質量%、可塑剤としてハイコールM−352を43.6質量%として配合した以外は、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。
[比較例7]
SIS共重合体としてSIS 5002を4.1質量%、Quintac 3520を16.3質量%、低分子量ポリイソブチレン(オパノールB−12)を2.0質量%、中分子量ポリイソブチレンを未添加とし、高分子量ポリイソブチレン(オパノールB−100)を7.4質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を15.4質量%、可塑剤としてハイコールM−352を42.1質量%として配合した以外は、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。
[比較例8]
前記ホットメルト法にて、ロキソプロフェンナトリウムを3質量%、イソプレンゴムとしてIR−2200(日本ゼオン(株)製)を20質量%、高分子量ポリイソブチレン(オパノールB−100)を11質量%、可塑剤としてハイコールM−352を21質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を25質量%、有機酸としてリンゴ酸を20質量%の配合処方で加熱撹拌を行い、均一な粘着剤組成物を調製した。次いで、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。
[比較例9]
前記ホットメルト法にて、ロキソプロフェンナトリウムを8質量%、イソプレンゴムとしてIR−2200を27質量%、高分子量ポリイソブチレン(オパノールB−100)を5質量%、可塑剤としてハイコールM−352を22質量%、粘着付与樹脂としてパインクリスタルKE−311を24質量%、粘着付与樹脂としてYSレジンPX1150N(ヤスハラケミカル(株)製、テルペン樹脂)を9質量%、有機酸としてアジピン酸を3質量%、溶解剤として濃グリセリンを2質量%の配合処方で加熱撹拌を行い、均一な粘着剤組成物を調製した。次いで、実施例1と同様の方法で貼付剤を作製した。
実施例1ないし実施例12並びに比較例1ないし比較例9で作製した鎮痛消炎貼付剤(試験製剤と称する)を下記(1)〜(4)の性能試験にて評価した。
ペントバルビタール麻酔下、ヘアレスマウス(雄、7週齢)の腹部皮膚を摘出し、直径20mmφの横型拡散セルに装着した。2重構造のセルに32℃の温水を循環させ、セル内部を一定の温度条件に保ち、皮膚の角質層側には、15mmφに打ち抜いた各試験製剤を貼付した。レシーバー側にはpH7.4リン酸緩衝液を充満させ、撹拌子で撹拌しながら、経時的に0.5mlずつサンプリングし、サンプリングした各試料にメタノールを各0.5ml加え、撹拌後、遠心分離し、除蛋白した溶液をHPLC(高速液体クロマトグラフィ)にて定量して薬物濃度を測定することにより、皮膚透過量を求めた。サンプリングした後のレシーバー溶液には、同量のpH7.4リン酸緩衝液を補充した。
なお本試験において用いた各試験製剤は、製造から経過して一週間以内のものを使用した。
7cm×10cmの寸法に調製した各試験製剤をTHF(テトラヒドロフラン)に浸漬し、1時間振とうした。その後、同量のHPLC移動相溶液を添加し、さらに1時間振とうさせた後、メンブランフィルターでろ過し、試料溶液とした。これをHPLCにて分析することにより、分解物の存在の有無を下記の基準で評価した。
○:未知分解物 0.5%以下
×:未知分解物 0.5%超
なお本試験において用いた各試験製剤は、製造から経過して一週間以内のものを使用した。
幅15mm×長さ50mmに裁断した各試験製剤を被験者の前腕内側に貼付し、室温にてそのまま約6時間維持した。その後、皮膚粘着力は、23℃,50%RHの雰囲気下に順応した状態で、テンシロン型万能試験機RTC−1210A((株)オリエンテック)を用いて、剥離角度90°、引張速度100mm/分の条件において、貼付剤が剥離する時の応力(単位:N/15mm)を測定することにより求めた。試験数は7とし、下記区分に基づき、最も評価の多い区分を各試験製剤の人肌粘着力の評価とした。なお、人肌粘着力の適正な区分はII〜IVであり、より好ましくは区分IIIである。
<人肌粘着力 評価区分>
区分 人肌粘着力(N/15mm)
I 〜0.11
II 0.12〜0.24
III 0.25〜0.30
IV 0.31〜0.35
V 0.36〜0.60
VI 0.61〜
被験者6名の肘部に、7cm×10cmの寸法に調製した各試験製剤を約6時間貼付し、剥離時の痛み又は剥離後の糊残りがないとする被験者の割合に基づいて、下記の基準(4段階)で評価した。
表2および表3に示すように、固体の有機酸としてアジピン酸、コハク酸およびリンゴ酸を用いて作製した鎮痛消炎貼付剤(実施例1〜3)は、有機酸を含まない製剤(比較例1)に比べて累積透過量が高く、皮膚透過性が良好であるとする結果となった。
また、固体の有機酸を含む鎮痛消炎貼付剤(実施例2〜4)では分解物の生成は認められなかったものの、固体の有機酸に替えて、液体の有機酸として乳酸を用いて作製した鎮痛消炎貼付剤(比較例2)では、分解物が生成したとする結果となった。
さらに、ゴム系エラストマーとして、高分子量ポリイソブチレンを用いた比較例6については人肌粘着力の評価区分はIVと適正範囲にあったが、高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンを併用した比較例7は人肌粘着力の評価区分がVと高い結果となり、またいずれも剥離後の糊残りが生じる結果が得られた。なお、比較例6及び比較例7においては、粘着剤組成物の調製にあたり、実施例の粘着剤組成物の調製時と比べて、大幅な加熱攪拌時間を要した。
また、ゴム系エラストマーとして高分子量ポリイソブチレンを用い、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及び液状ゴムを使用せずにイソプレンゴムを用いた比較例8及び比較例9については、人肌粘着力の評価区分がVI又はVと高く、いずれも剥離時の痛みを生じる結果となり、また、剥離後の糊残りが生ずる結果となった。
なお、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体において、低ジブロック率共重合体/高ジブロック率共重合体の比率が、0/100〜50/50である鎮痛消炎貼付剤(実施例10〜12)は、人肌粘着力の評価がII〜IVと適正範囲にあり、剥離後の糊残りも少なく、良好な実用性能を示した。低ジブロック量の比率が、50を超える場合(比較例5)は、剥離後に顕著な糊残りが生じた。
本発明の鎮痛消炎貼付剤において、有効成分である上記非ステロイド系鎮痛消炎薬の皮膚透過性および安定性を改善する目的で配合する有機酸について、製造時の塗工性や粘着力の観点から更に検討を進めた。
以下の配合及び手順に準じて貼付剤を作製し、参考例1の鎮痛消炎貼付剤とした。
〈組成〉
・ロキソプロフェンナトリウム 5.0質量%
・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 18.0質量%
〔商品名:クレイトンD−1161JP、JSRクレイトンエラストマー(株)〕
・ポリイソブチレン 9.0質量%
〔商品名:オパノールB80、BASFジャパン(株)〕
・流動パラフィン 36.0質量%
〔商品名:ハイコールM−352、カネダ(株)〕
・脂環族飽和炭化水素樹脂 28.0質量%
〔商品名:アルコンP−100、荒川化学工業(株)〕
・リンゴ酸 1.0質量%
〔商品名:DL−リンゴ酸、協和ハイフーズ(株)〕
・L−メントール 3.0質量%
〔商品名:L−メントール、小城製薬(株)〕
〈製法〉
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、流動パラフィン及び脂環族飽和炭化水素樹脂を加熱撹拌して混合した後、リンゴ酸、L−メントール及びロキソプロフェンナトリウムを加え、加熱混合して均一な溶融物(粘着剤組成物)を得た。
この溶融物を、シリコーン処理したポリエステルフィルム(厚さ75μm)上に、100μmの厚さに展延して、粘着剤層を形成した。この粘着剤層の上に支持体としてポリエステル系編布をラミネートし、鎮痛消炎貼付剤を作製した。なお作製した鎮痛消炎貼付剤は遮光性及び密封性の高い包装材料で作製した包装体内に密封し、後述する<鎮痛消炎貼付剤の性能評価(2)>を実施する直前まで包装体内に23℃で保管した(以下の参考例2乃至4、実施例13及び14においても同様に保管した)。
[参考例2]
有機酸としてリンゴ酸に替えてアジピン酸〔和光純薬工業(株)製〕を1.0質量%配合した以外は、参考例1と同様の方法で粘着剤組成物を得、貼付剤を作製した。
前述の段落[0031]に記載の実施例4において、有機酸としてアジピン酸に替えてリンゴ酸〔協和ハイフーズ(株)製〕を2.0質量%配合した以外は、実施例4と同様の方法で粘着剤組成物を得、鎮痛消炎貼付剤を作製した。
[実施例13]
前述の段落[0031]に記載の実施例4と同様の方法で粘着剤組成物を得、鎮痛消炎貼付剤を作製した。
前述の実施例4において、有機酸としてアジピン酸に替えてリンゴ酸〔協和ハイフーズ(株)製〕を3.0質量%配合し、可塑剤としてハイコールM−352を42.6質量%として配合した以外は、実施例4と同様の方法で粘着剤組成物を得、鎮痛消炎貼付剤を作製した。
[実施例14]
前述の実施例4において、有機酸としてのアジピン酸を3.0質量%配合し、可塑剤としてハイコールM−352を43.6質量%として配合した以外は、実施例4と同様の方法で粘着剤組成物を得、鎮痛消炎貼付剤を作製した。
実施例13及び実施例14並びに参考例1ないし参考例4で作製した粘着剤組成物及び鎮痛消炎貼付剤を下記(5)及び(6)の性能試験にて評価した。
各粘着剤組成物を、シリコーン処理したポリエステルフィルム(厚さ75μm)上、並びにポリエステル系編布上に、それぞれ100μmの厚さにカレンダー法にて展延した。
塗工表面の状態を目視にて確認した。
また、ポリエステル系編布上に塗布した各粘着剤組成物の塗工表面の状態を、図1(参考例1及び参考例2)、図2(参考例3及び実施例13)及び図3(参考例4及び実施例14)にそれぞれ示す。
JIS Z0237に準じ、幅15mm×長さ50mmに裁断した各鎮痛消炎貼付剤を23℃雰囲気下でBA仕上げ面のステンレスパネルに貼付し、2kgのゴムロールで300mm/分の速度で一往復圧着し、ローラ圧着後1分以内の剥離角度180度、剥離速度300mm/分の剥離力を測定した。
表4並びに図1〜図3に示すように、固体の有機酸としてアジピン酸を用いて作製した鎮痛消炎貼付剤(参考例2、実施例13及び実施例14)は、アジピン酸の添加量にかかわらず、ポリエステルフィルム、ポリエステル系編布のいずれにおいてもスクラッチ等の欠陥が生じずに平滑な塗工表面(図1(b)、図2(b)及び図3(b)参照)を得るこ
とができた。
一方、有機酸としてアジピン酸に替えてリンゴ酸を用いて作製した鎮痛消炎貼付剤(参考例1、参考例3及び参考例4)は、ポリエステルフィルム、ポリエステル系編布のいずれにおいても、塗工表面にスジ状の未塗工箇所が相当に見られ(図1(a)、図2(a)及び図3(a)参照)、鎮痛消炎貼付剤の使用原材料に対する製品歩留まりが劣るものであった。
このように、有機酸としてアジピン酸とリンゴ酸を用いた場合に塗工性能(塗工面仕上がり)に差が生じた原因として、リンゴ酸を用いた場合、粘着剤組成物の調製時にリンゴ酸が二次凝集し、このとき、凝集物の粒子(塊)の径が塗工ヘッドの間隙よりも大きいものとなるために、塗工表面にスジ状の未塗工箇所が発生したものと考えられる。アジピン酸の場合には、二次凝集が生じないか、或いは生じたとしても凝集物の粒子(塊)の径が小さく、平滑でスクラッチ等の欠陥が無い塗工表面を得るに至ったと考えられる。
これは、前述したように、リンゴ酸を用いて作製した鎮痛消炎貼付剤のようにスジ状の未塗工箇所により被着体への被着面積が減少して粘着力が低下することが生じなかったことが主要因であると考えられる。
Claims (8)
- 支持体、膏体層および剥離ライナーからなり、該膏体層中に有効成分として非ステロイド系鎮痛消炎薬および実質的に水を含まない20℃で固体の有機酸を含有する貼付剤において、該膏体層の基剤成分としてゴム系エラストマー、粘着付与樹脂、可塑剤、酸化防止剤、および温感刺激成分を含有する鎮痛消炎貼付剤。
- 前記非ステロイド系鎮痛消炎薬が、ロキソプロフェンナトリウムである、請求項1記載の鎮痛消炎貼付剤。
- 前記ゴム系エラストマーが、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、粘度平均分子量が200,000〜800,000である中分子量ポリイソブチレンと、液状ゴムとを含む混合物である、請求項1記載の鎮痛消炎貼付剤。
- 膏体層の総質量に基づいて、前記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が10〜30質量%、前記中分子量ポリイソブチレンが1〜8質量%、並びに液状ゴムが0.1〜5質量%の量で膏体層に含まれてなる、請求項3記載の鎮痛消炎貼付剤。
- 前記ゴム系エラストマーが、さらに粘度平均分子量が10,000〜100,000である低分子量ポリイソブチレンを含む混合物である、請求項3又は請求項4に記載の鎮痛消炎貼付剤。
- 膏体層の総質量に基づいて、前記低分子量ポリイソブチレンおよび中分子量ポリイソブチレンの合計配合量が3〜12質量%の量で膏体層に含まれてなる、請求項5記載の鎮痛消炎貼付剤。
- 前記有機酸がアジピン酸、コハク酸およびリンゴ酸からなる群から選ばれた1種または2種以上である、請求項1記載の鎮痛消炎貼付剤。
- 前記有機酸がアジピン酸である、請求項7記載の鎮痛消炎貼付剤。
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Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014002599A1 (ja) * | 2012-06-25 | 2014-01-03 | 興和株式会社 | 生薬等含有医薬組成物 |
JP2014224110A (ja) * | 2013-04-25 | 2014-12-04 | 第一三共ヘルスケア株式会社 | ロキソプロフェン含有外用剤組成物 |
WO2014200072A1 (ja) * | 2013-06-12 | 2014-12-18 | 株式会社 ケイ・エム トランスダーム | 皮膚貼付用粘着シートおよびそれを用いた経皮吸収製剤 |
JP2015098469A (ja) * | 2013-10-16 | 2015-05-28 | 興和株式会社 | トウガラシ含有医薬組成物 |
JP2018168125A (ja) * | 2017-03-30 | 2018-11-01 | ニチバン株式会社 | 貼付剤 |
US10314791B2 (en) * | 2014-12-05 | 2019-06-11 | KM Transderm Ltd. | Adhesive sheet for attachment to skin and percutaneous absorption preparation using same |
JP2021130693A (ja) * | 2015-12-10 | 2021-09-09 | 株式会社 ケイ・エム トランスダーム | 経皮吸収製剤 |
WO2021201152A1 (ja) * | 2020-03-31 | 2021-10-07 | ニチバン株式会社 | 貼付剤 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006206454A (ja) * | 2005-01-25 | 2006-08-10 | Nitto Denko Corp | 貼付剤 |
JP2008214337A (ja) * | 2007-02-05 | 2008-09-18 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 外用貼付剤 |
JP2010280634A (ja) * | 2009-06-05 | 2010-12-16 | Kyoritsu Yakuhin Kogyo Kk | 消炎鎮痛貼付剤 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000256214A (ja) * | 1999-03-08 | 2000-09-19 | Nichiban Co Ltd | 消炎鎮痛貼付剤 |
-
2011
- 2011-12-28 JP JP2011287868A patent/JP5365964B2/ja active Active
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- 2013-08-30 JP JP2013179941A patent/JP5858960B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006206454A (ja) * | 2005-01-25 | 2006-08-10 | Nitto Denko Corp | 貼付剤 |
JP2008214337A (ja) * | 2007-02-05 | 2008-09-18 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 外用貼付剤 |
JP2010280634A (ja) * | 2009-06-05 | 2010-12-16 | Kyoritsu Yakuhin Kogyo Kk | 消炎鎮痛貼付剤 |
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2014002599A1 (ja) * | 2012-06-25 | 2016-05-30 | 興和株式会社 | 生薬等含有医薬組成物 |
WO2014002599A1 (ja) * | 2012-06-25 | 2014-01-03 | 興和株式会社 | 生薬等含有医薬組成物 |
JP2014224110A (ja) * | 2013-04-25 | 2014-12-04 | 第一三共ヘルスケア株式会社 | ロキソプロフェン含有外用剤組成物 |
JP2018065878A (ja) * | 2013-04-25 | 2018-04-26 | 第一三共ヘルスケア株式会社 | ロキソプロフェン含有外用剤組成物 |
JP2018172420A (ja) * | 2013-06-12 | 2018-11-08 | 株式会社 ケイ・エム トランスダーム | 皮膚貼付用粘着シートおよびそれを用いた経皮吸収製剤 |
US20160206568A1 (en) * | 2013-06-12 | 2016-07-21 | KM Transderm Ltd. | Adhesive sheet for application to the skin, and percutaneous absorption preparation using same |
JPWO2014200072A1 (ja) * | 2013-06-12 | 2017-02-23 | 株式会社 ケイ・エム トランスダーム | 皮膚貼付用粘着シートおよびそれを用いた経皮吸収製剤 |
WO2014200072A1 (ja) * | 2013-06-12 | 2014-12-18 | 株式会社 ケイ・エム トランスダーム | 皮膚貼付用粘着シートおよびそれを用いた経皮吸収製剤 |
JP2015098469A (ja) * | 2013-10-16 | 2015-05-28 | 興和株式会社 | トウガラシ含有医薬組成物 |
US10314791B2 (en) * | 2014-12-05 | 2019-06-11 | KM Transderm Ltd. | Adhesive sheet for attachment to skin and percutaneous absorption preparation using same |
JP2021130693A (ja) * | 2015-12-10 | 2021-09-09 | 株式会社 ケイ・エム トランスダーム | 経皮吸収製剤 |
US11786480B2 (en) | 2015-12-10 | 2023-10-17 | KM Transderm Ltd. | Transdermally absorbable preparation |
JP2018168125A (ja) * | 2017-03-30 | 2018-11-01 | ニチバン株式会社 | 貼付剤 |
WO2021201152A1 (ja) * | 2020-03-31 | 2021-10-07 | ニチバン株式会社 | 貼付剤 |
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