WO2007099828A1 - 環式基で置換された含窒素複素環誘導体 - Google Patents

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Moriyasu Masui
Makoto Adachi
Hidenori Mikamiyama
Akira Matsumura
Naoki Tsuno
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention shows a specific antagonistic action on a central nerve cell glutamate receptor, particularly NR1ZNR2B receptor, which is one of NMDA receptors, preferably motor function (eg, sensory abnormality), mental
  • NR1ZNR2B receptor which is one of NMDA receptors, preferably motor function (eg, sensory abnormality), mental
  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic derivative which has few side effects on symptoms (eg, schizophrenia) and is useful as a medicament for analgesics.
  • Amino acids such as L-glutamic acid and L-aspartic acid are important for neuronal activity as neurotransmitters in the central nervous system.
  • the extracellular accumulation of these excitatory amino acids is due to various neurological disorders such as Parkinson's disease, senile dementia, Huntington's chorea, epilepsy, as well as oxygen deficiency, ischemia, hypoglycemia It is thought to cause a loss of mental and motor function, such as that seen during conditions, head or spinal cord injury.
  • a glutamate receptor antagonist is a therapeutic agent for the above diseases and symptoms, For example, it is considered useful as an antiepileptic drug, an ischemic brain injury preventive drug, or an antiparkinsonian drug.
  • the NMDA receptor one of the glutamate receptors mentioned above, is composed of two subunits, NR1 and NR2, and there are four additional subfamily (NR2A, 2B, 2C, 2D) in the NR2 subunit. To do.
  • the NR1ZNR2A receptor is exclusively involved in memory formation and learning acquisition, and the NR1ZNR2B receptor is said to be involved in neurodegenerative cell death and pain transmission during cerebral ischemia. Therefore, a drug having high affinity for the NR1ZNR2B receptor is likely to be an effective analgesic with few side effects.
  • Patent Document 1 International Publication WO03Z057688 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication WO02Z068409 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication WO02Z080928 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication WO02Z40466 Pamphlet
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 11-147872
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 1-079151
  • Patent Document 7 Japanese Patent Laid-Open No. 2-169569
  • Patent Document 8 International Publication WO2003Z076420 Pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication WO2003Z010159 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication WO2006Z010968 Pamphlet
  • Patent Document 11 International Publication WO2006Z010964 Pamphlet
  • Patent Document 12 International Publication WO2003Z053366 Pamphlet
  • Patent Document 13 International Publication WO03Z084948 Pamphlet
  • Patent Document 14 International Publication WO2002Z051806 Pamphlet
  • Patent Document 15 International Publication WO2001Z007436 Pamphlet
  • Patent Document 16 International Publication WO86Z00899 Pamphlet
  • Patent Document 17 Swiss Patent Application Publication CH460016
  • Patent Document 18 Swiss Patent Application Publication CH460017
  • Patent Document 19 US Patent US3538089
  • Non-patent literature l Farmaco, 1 year, No. 44, No. 5, 227-255M
  • An NMDA receptor antagonist particularly an analgesic for cancer pain or the like, which is highly active and more preferably exhibits a high affinity for subtypes, particularly the NR1ZNR2B receptor.
  • the present invention provides the following.
  • Z is N or CR 1
  • a 1 may have a substituent, or may be a nitrogen-containing aromatic monocyclic group or a nitrogen-containing aromatic condensed cyclic group which may have a substituent,
  • the nitrogen-containing aromatic monocyclic group or nitrogen-containing aromatic condensed cyclic group has the following conditions:
  • optionally protected hydroxy, optionally protected amino and optionally substituted aminoxica also have at least one group selected
  • a 2 may have a substituent, may be an aromatic hydrocarbon cyclic group or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent,
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, hydroxy or lower alkyl, and R 1 and R 2 may be joined together to form a single bond.
  • R a , R b , R e and R d are each independently hydrogen or lower alkyl, and when a plurality of R a , a plurality of R b , a plurality of or a plurality of R d are present, they are different from each other.
  • W is 2 or 3
  • t is 1 or 2
  • n is an integer from 1 to 4
  • n and r are integers from 0 to 4
  • a 3 may have a substituent, may be an aromatic hydrocarbon cyclic group, or may have a substituent! /, Or may have an aromatic heterocyclic group or a substituent.
  • R 3 and R 4 may each independently have hydrogen, halogen, hydroxy, a substituent, or may have a lower alkyl or a substituent. , Lower alkoxy, and when there are a plurality of each of R 3 and, they may be different from each other
  • R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen or lower alkyl, and when m or n is 1 or greater, R 1 is on CR 3 R 4 adjacent to the carbon atom to which R 1 is attached. You can form a single bond with R 3 )
  • Z is N or CR 1
  • a 1 may have a substituent, or may be a nitrogen-containing aromatic monocyclic group or a nitrogen-containing aromatic condensed cyclic group which may have a substituent,
  • the nitrogen-containing aromatic monocyclic group or nitrogen-containing aromatic condensed cyclic group has the following conditions:
  • optionally protected hydroxy, optionally protected amino and optionally substituted aminoxica also have at least one group selected
  • a 2 may have a substituent, may be an aromatic hydrocarbon cyclic group or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent,
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, hydroxy or lower alkyl, and R 1 and R 2 may be joined together to form a single bond.
  • R a , R b , R e and R d are each independently hydrogen or lower alkyl, and when a plurality of R a , a plurality of R b , a plurality of or a plurality of R d are present, they are different from each other.
  • W is 2 or 3
  • t is 1 or 2
  • n is an integer from 1 to 4
  • n and r are integers from 0 to 4
  • a 3 may have a substituent, may be an aromatic hydrocarbon cyclic group, or may have a substituent! /, Or may have an aromatic heterocyclic group or a substituent.
  • R 3 and R 4 may each independently have hydrogen, halogen, hydroxy, a substituent, or may have a lower alkyl or a substituent. , Lower alkoxy, and when there are a plurality of each of R 3 and, they may be different from each other
  • R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen or lower alkyl, When m or n is 1 or more, R 1 may be formed together, such connection single bond and R 3 on CR 3 R 4 and the adjacent carbon atom to which R 1 is bonded)
  • Z is N or CR 1
  • a 1 is protected, may be hydroxy, protected !, may be amino or substituted V, may have at least one aminooxy, and is further substituted with another group;
  • —NH— in the ring, and other ring-constituting atoms may be protected hydroxy, protected, amino and substituted, may be other than aminooxy
  • Substituted with a group !, may !, a nitrogen-containing aromatic monocyclic group or a nitrogen-containing aromatic condensed cyclic group,
  • a 2 may have a substituent, may be an aromatic hydrocarbon cyclic group or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent,
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, hydroxy or lower alkyl, and R 1 and R 2 may be joined together to form a single bond.
  • R a , R b , R e and R d are each independently hydrogen or lower alkyl, and when a plurality of R a , a plurality of R b , a plurality of or a plurality of R d are present, they are different from each other.
  • W is 2 or 3
  • t is 1 or 2
  • n is an integer from 0 to 4
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl or optionally substituted, and may be lower alkoxy, and each of R 3 and R If there are any, they can be different
  • R 5, R 6, R 7 , R 8, R 9, R 1G and R 11 are each independently hydrogen or lower alkyl, and when m or n is 1 or greater, R 1 is, R 1 is a bond And may form a single bond with R 3 on adjacent CR 3 R 4 and carbon atoms
  • Z is N or CR 1
  • a 1 is protected, may be hydroxy, protected !, may be amino or substituted V, may have at least one aminooxy, and is further substituted with another group;
  • —NH— in the ring, and other ring-constituting atoms may be protected hydroxy, protected, amino and substituted, may be other than aminooxy
  • Substituted with a group !, may !, a nitrogen-containing aromatic monocyclic group or a nitrogen-containing aromatic condensed cyclic group,
  • a 2 may have a substituent, may be an aromatic hydrocarbon cyclic group or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent,
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, hydroxy or lower alkyl, and R 1 and R 2 may be joined together to form a single bond.
  • n is an integer from 0 to 4
  • a 3 is
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl or optionally substituted, and may be lower alkoxy, and each of R 3 and R If there are any, they can be different
  • R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen or lower alkyl, and when m or n is 1 or greater, R 1 is on CR 3 R 4 adjacent to the carbon atom to which R 1 is attached. You can form a single bond with R 3 )
  • pyridyl A 1 is substituted with at least hydroxy, quinolyl substituted with at least hydroxy, downy substituted with at least hydroxy Nzuokisazoriru, downy substituted with at least hydroxy Nzuimidazoriru, at least protected, even in good ⁇ Amino
  • a substituted pyridyl an imidazolyl ring which may be substituted with a ring atom other than —NH, a ring atom other than NH may be substituted, or a ring atom other than pyrrolyl or NH may be substituted; Ring atoms other than virazolyl and NH may be substituted !, or benzopyrazolyl, benzimidazolyl, which may be substituted with a ring atom other than NH—, or other than NH (1), (1,), (1,,), (1,,), (2) or (3) Object or a salt or solvate thereof that is pharmaceutically allowable.
  • the force that Z is CR 1 and R 1 and R 2 are each independently hydrogen or hydroxy, the force that R 1 and R 2 join together to form a single bond m or n is 1 or more
  • R 1 joins with the carbon atom to which R 1 is bonded together with R 3 on the adjacent CR 3 R 4 to form a single bond, (1) to (7), (1,),
  • halogen, sheared lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkoxy and halogeno lower alkoxy force which is a phenyl or pyridyl which may be substituted with one or more selected groups (1) ) To (9), (1,), (1,) and (1 ′,)) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • Alpha 2 is para-substituted Hue - le, meta, Noraji substituted Hue - le or meta, Paratori substituted Hue - Le (3, 4, 5-trisubstituted Hue - Le) is above (1) to (10 ), (1,), (1,), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • a method for alleviating pain comprising administering the compound according to any one of (1) to (11), (1,), (1,), and (1,,) Or treatment of migraine, stroke, head injury, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, tinnitus, epilepsy, Huntington's disease, movement disorders or alcoholism.
  • the compound of the present invention is useful not only for the treatment of neurodegeneration such as stroke and brain injury, but also as an analgesic (eg, cancer pain analgesic) having few side effects.
  • an analgesic eg, cancer pain analgesic
  • protected or hydroxy means, for example, lower alkyl (methyl, tert-butyl, etc.), aryl lower alkyl (trifluoromethyl, benzyl, etc.), tri-lower alkylsilyl, etc.
  • Protected but optionally amino means, for example, a lower alkoxy carbo yl (tert-butyl oxy carbol etc.), a lower alk oxy carbo yl (buluoxy carbo yl, allyloxy) Carbon, etc.), halogeno lower alkoxy carbo yl (2-iodinated carbo carbonyl, 2, 2, 2-trichloro ethoxy carbo ol, etc.), aryl lower alkoxy carbonyl (benzyloxycarbonyl, p- Methoxybenzyloxycarbonyl, o— Nitrobenzenorexicanolenoboninore, p Nitrobenzinorexicanoreboninore, Fueninore, xicarboxyl, etc., tri-lower alkylsilyl (trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, etc.), diazo, asil (For example, a lower
  • substituents of “substituted and optionally aminooxy” include lower alkyl and acyl.
  • the "nitrogen-containing aromatic monocyclic group” is a 5- to 6-membered aromatic cyclic group having at least one N in the ring and optionally having O or S. Include. For example,
  • the bond is in the ring of the slip.
  • 0-hydroxy optionally protected, amino optionally protected, and substituted V, optionally having at least one group also selected as aminoxica It may have a substituent, may be a nitrogen-containing aromatic monocyclic group or may have a substituent, a nitrogen-containing aromatic condensed cyclic group ”,“ optionally protected hydroxy, It may be protected, V, amino or substituted, or may have at least one aminooxy group and may be further substituted with another group.
  • N-containing aromatic monocyclic group or nitrogen-containing group Aromatic fused cyclic group
  • an optionally protected hydroxy, an optionally protected amino and an optionally substituted aminoxica also have at least one group selected, and further a substituent group a force is selected 1
  • a substituent group a force is selected 1
  • optionally protected hydroxy, optionally protected amino and optionally substituted aminoxica also have at least one group selected, and the substituent group a force is also selected 1
  • the above “nitrogen-containing aromatic fused cyclic group” may be substituted with the above groups.
  • the substituent group a is a group consisting of halogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkoxy, halogeno lower alkoxy, acyl, acyloxy, lower alkylamido carboxy, lower alkoxy carbo, cyan and -tro. It is.
  • At least one optionally protected amino-substituted pyridyl refers to one or more groups having at least one amino group or protected amino group as a substituent, and further selected from substituent group a. Substituted with !, which includes pyridyl.
  • a nitrogen-containing aromatic condensed cyclic group ”,“ containing NH in the ring, and other ring-constituting atoms are protected; May be hydroxy, protected, may, amino and substituted, may be substituted with a substituent other than aminooxy !, may !, nitrogen-containing aromatic monocyclic group or
  • the “nitrogen-containing aromatic condensed cyclic group” includes a group containing an NH group in the ring among the above-mentioned “nitrogen-containing aromatic monocyclic group” and “nitrogen-containing aromatic condensed cyclic group”. .
  • the bond may be present in any ring, and any ring member other than NH may be substituted with one or more groups selected from the substituent group ⁇ force.
  • the substituent group ⁇ is halogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl, acyl, carboxy, lower alkoxy carbo, cyan and -tro.
  • a ring atom other than 1 ⁇ may be substituted, imidazolyl”, “A ring atom other than 1 ⁇ may be substituted, pyrrolyl”, “A ring atom other than 1 ⁇ may be placed. May be substituted with virazolyl ”,“ other than one ring atom! Or may be substituted pyrazolyl ”,“ other than one ring atom may be substituted. "N-midazolyl” and “-ring atoms other than - ⁇ are substituted !, but indolyl” means that each ring atom other than - ⁇ - is selected from the substituent group ⁇ . Imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, benzpyrazolyl, Includes nesimidazolyl and indolyl.
  • aromatic hydrocarbon cyclic group includes phenyl, naphthyl, phenanthryl and the like.
  • substituent of the “aromatic hydrocarbon cyclic group which may have a substituent” include halogen, hydroxy, lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkoxy, halogeno lower alkoxy, lower alkyl sulfo-oxy , Halogeno lower alkyl sulfo-loxy, acyl, acyloxy, ami-substituted lower alkyl ami-alkyl acylamino, nitro, sialin-ruboxy, lower alkoxy carbo-yl, force rumomoyl, lower alkyl force rubermoyl, substituent group 1
  • Aromatic hydrocarbon cyclic group, substituent group ⁇ force may also be selected.
  • substituent group ⁇ force may also be selected may be substituted with one or more groups Riruami input
  • the substituent group ⁇ is halogen, hydroxy, lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkoxy, halogeno lower alkoxy, acyl, acyloxy, amino-substituted lower alkylamino, acylamino, carboxy, lower alkoxycarbonyl, cyano and nitro force.
  • Arylsulfol “Arylsulfoxy”, “Aryloxy”, “ArylChio”, “Arylamino”, “ArylLoweralkyl”, “Loweralkyldiarylsilyl”, “TriarylLoweralkylsilyl”, “Aryl”
  • the aryl moiety of “lower alkoxy lower alkyl”, “lower alkyl aryl sulfo” and “aryl lower alkoxy carbo” is the same as the above “aromatic hydrocarbon cyclic group”. Preferred is phenyl.
  • Aromatic heterocyclic group is a 5- to 6-membered aromatic monocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms (for example, pyrrolyl, Imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazil, pyrimidyl, pyrajur, triazolyl, triazyl, tetrazolyl , Isoxazolyl, oxazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl and chale) and aromatic condensed cyclic groups (for example, indolyl, isoindolyl, indolizyl, benzimidazolyl, benzpyrazolyl, indazolyl, cinnolinyl, Phthalajuril, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxaziazolyl, benzothiazolyl, benzis
  • Non-aromatic heterocyclic group means a 5- to 6-membered aromatic monocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms (for example, thials, N, O and S).
  • aromatic hydrocarbon cyclic group “aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group” in A 3 are the same as the above “aromatic hydrocarbon cyclic group” and “aromatic heterocyclic group”.
  • Divalent groups of “cyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group” are included. Bonds are possible! /, And the following groups may be mentioned as specific examples.
  • Preferable examples of the “optionally substituted aromatic heterocyclic group” in A 2 include pyridyl which may have a substituent, and preferred substituents include halogen and halogeno lower alkyl. , Lower alkoxy, halogeno lower alkoxy and the like.
  • Halogen includes F 2 Cl Br I.
  • Halogeno Lower Alkyl “Halogeno Lower Alkoxy”, “Halogeno Lower Alkoxy Power Lol”, “Halogenoacyl”, “Halogeno Lower Alkyl Sulfo”, “Halogeno Lower Alkyl Sulfo-Luoxy” Lower Alkyl and Halogen Part Is the same as the above “halogen”.
  • “Lower alkyl” includes linear or branched alkyl having 1 to LO, preferably 16 carbon atoms, more preferably 13 carbon atoms, and includes methyl, ethyl, and n-propyl. , Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, n-butyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, n-nor and Examples include n-decyl and the like. Particularly preferred is methyl or ethyl.
  • substituent of the “optionally substituted lower alkyl” include halogen, hydroxy, lower alkoxy, halogeno lower alkoxy, acyl, acyloxy, amino Examples thereof include tertiary alkylamino-acylated amino, carboxy, lower alkoxycarbol, and cyanoxy-substituted.
  • substituted lower alkyl include trihalogeno lower alkyl and the like.
  • Halogeno lower alkyl “lower alkoxy lower alkyl”, “lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl”, “lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl”, “lower alkylthio lower alkyl”, “aryl aryl lower alkyl lower alkyl”, “lower alkoxy”, “halogeno lower alkoxy”, “ “Lower Alkoxy Carbon”, “Halogeno Lower Alkoxy Carbon”, “Aryl Lower Alkoxy Carbon”, “Lower Alkyl Force Rubamoyl”, “Lower Alkyl Sulfonyl", “Lower Alkyl Carylol” , “Lower alkyl sulfo-oxy”, “halogeno lower alkyl sulfo”, “halogen lower alkyl sulfo-oxy”, “lower alkyl amino”, “aryl lower alkyl”, “tri-lower alkyl silyl”, “lower alkyl di” Reel reel, triary The lower al
  • the "lower alcohol” is a straight chain having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms, having one or more double bonds at an arbitrary position. Includes branched alkenyl. Specifically, bur, aryl, probe, isoprobe, butur, isobutenyl, prennore, butagenyl, pentenyl, isopentenyl, pentageninore, hexeninore, isohexenore, hexageninore, hepteninole, otatenore, none Including dill and desalin.
  • the lower alkenyl portion of the “lower alkyloxyball” is the same as the above “lower alkell”.
  • Asil includes aliphatic asil and Caroyl having 1 to 7 carbon atoms. Specific examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, bivaloyl, hexanoyl, attalyloyl, propioroyl, methacryloyl, crotonol and benzoyl.
  • acyl portion of “acyloxy”, “acylamino” and “norogenoacyl” is It is the same as "Le”.
  • R 1 forms a single bond with R 3 on the adjacent CR 3 R 4 with the carbon atom to which R 1 is bonded.”
  • the compound (I) of the present invention is not limited to a specific isomer, but includes all possible isomers and racemates. For example, it contains tautomers as follows.
  • a ketone represented by general formula ( ⁇ ) and an organic phosphorus compound represented by general formula ( ⁇ ) or (IV) are condensed to synthesize a compound represented by general formula (I—a). be able to.
  • X 1 is an optionally substituted lower alkene or one A 3 — (CR 3 R 4 ) s, s is an integer of 0 to 3, Z is a chlorine atom or a bromine atom And the wavy line indicates cis or trans isomers, and other symbols are as defined above.
  • the ketone represented by the general formula ( ⁇ ) can be synthesized by the method described in Reference Examples 8 to 9 described later and a method analogous thereto.
  • the organophosphorus compounds represented by the general formulas (III) and (IV) can be synthesized by the method described in New Experimental Chemistry Course 14, Maruzen Co., Ltd. (1977) and a method analogous thereto.
  • organic phosphorus compound represented by the general formula (III) or (IV) can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (II).
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, jetyl ether, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, liquid ammonia and the like.
  • Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium Examples include oxamethyl disilazide, potassium hexamethyl disilazide, sodium amide and the like.
  • the base can be used at 1.0 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • reaction temperature 70 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (Ia) can be isolated and purified by a known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound represented by the general formula (Ib) can be synthesized.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the metal catalyst examples include 5% palladium-carbon, 10% palladium-carbon, platinum oxide, and chlorotris (triphenylphosphine) rhodium (I).
  • chlorotris triphenylphosphine
  • rhodium I
  • 0.01 to 0.5 weight percent can be used.
  • the hydrogen pressure is 1 to 50 atm.
  • reaction temperature examples include 20 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • a compound represented by the general formula (Ic) can be synthesized by reacting a ketone represented by the general formula (II) with an organometallic compound represented by the general formula (V).
  • X 2 is an optionally substituted lower alkylene or one A 3 — (CR 3 R 4 ) n
  • L 1 is lithium, MgCl, MgBr or Mgl, (Each symbol has the same meaning as above)
  • the compound represented by the general formula (V) can be used in an amount of 1 to 3 mole equivalent to the ketone represented by the general formula ( ⁇ ).
  • reaction solvent examples include jetyl ether and tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is -70 to 50 ° C.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (Ic) can be isolated and purified by the known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compounds represented by the general formulas (VI) and (VII) can be synthesized by the method described in Reference Example 11 described later and a method analogous thereto.
  • the carboxylic acid represented by the general formula (VII) can be synthesized.
  • Lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (VI).
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • reaction temperature examples include o ° c to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (VII) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • a carboxylic acid represented by general formula (VII) and an amine compound represented by general formula (VIII) can be condensed to synthesize an amidy compound represented by general formula (Id). it can.
  • the compound represented by the general formula (VIII) can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (VII).
  • reaction solvent examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide and the like.
  • Condensation agents include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N, N, monocarbodiimidazole, chloroethyl carbonate, isoptil carbonate, salt Examples include thiol, salt oxalyl and the like, and 0.5 to 2 molar equivalents can be used with respect to the compound represented by the general formula (VII).
  • 1-Hydroxybenzotriazole may be used as a condensation aid in an amount of 0.5 to 2 molar equivalents.
  • Examples of the base include triethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound represented by general formula (VII) 0.05 to 2 molar equivalents can be used for each product.
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (Id) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the alcohol represented by the general formula (IX) can be synthesized by the methods described in Reference Examples 1 to 7 described later and a method analogous thereto.
  • Phthalimide can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (IX).
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, jetyl ether, and acetonitrile.
  • azo compound examples include jetyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate and the like, and 1 to 3 molar equivalents can be used with respect to the compound represented by the general formula (IX).
  • trivalent phosphorus compounds examples include triphenylphosphine and tributylphosphine. In addition, it can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (IX).
  • reaction temperature examples include 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (X) can be isolated and purified by known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
  • an amine compound represented by the general formula (XI) can be synthesized.
  • Hydrazine hydrate can be used at 1.0 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (X).
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, N, N-dimethylformamide and the like.
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (XI) can be isolated and purified by known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
  • An amide compound represented by the general formula (I-e) can be synthesized by condensing the amine compound represented by the general formula (XII) and the carboxylic acid represented by the general formula (X) in the presence of a condensing agent. .
  • the compound represented by the general formula (X) can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XII).
  • reaction solvent examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide and the like.
  • the condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, chloroethyl carbonate, isobutyl carbonate, thionyl chloride, chlorooxalyl, and the like.
  • the base can be used at 0.5 to 2 mole equivalent based on the compound represented by the general formula ( ⁇ ). 0.5 to 2 molar equivalents of 1-hydroxybenzotriazole may be used as a condensation aid.
  • the base include triethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and these can be used alone or in combination. Each of them can be used at 0.05 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XI).
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (I e) can be isolated and purified by a known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • a compound represented by the general formula (If) can be synthesized by reacting an amine represented by the general formula (XI) with an isocyanate represented by the general formula ( ⁇ ) or a carbamate represented by (XIV).
  • the compound represented by the general formula (XIII) or (XIV) can be used at 0.5 to 3 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XI).
  • reaction solvent examples include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, toluene, acetonitrile, and tetrahydrofuran.
  • an amine such as triethylamine or diisopropylethylamine can be used at 0.05 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XII).
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • a compound represented by the general formula (XVII) can be synthesized by condensing a ketone represented by the general formula ( ⁇ ) and an organophosphorus compound represented by the general formula (XV) or (XVI) in the presence of a base.
  • the organophosphorus compound represented by the general formula (XV) or (XVI) can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (II).
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, jetyl ether, acetonitrile, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, liquid ammonia and the like.
  • Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium Examples include oxamethyl disilazide, potassium hexamethyl disilazide, sodium amide and the like.
  • the base can be used at 1.0 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • reaction temperature 70 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (XVII) can be isolated and purified by the known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • Lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used at 1.0 to 5 molar equivalents with respect to the compound represented by the general formula (XVII).
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • reaction temperature examples include o ° c to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the obtained compound represented by the general formula (xvm) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
  • the carboxylic acid represented by the general formula (XVIII) and the amine compound represented by the general formula (XIX) are condensed to synthesize the amido compound represented by the general formula (I-g).
  • the compound represented by the general formula (XIX) can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XVIII).
  • reaction solvent examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide and the like.
  • Condensation agents include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N, N, monocarbodiimidazole, chloroethyl carbonate, isoptil carbonate, salt
  • Examples include thiol and salt oxalyl, and can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (xvm).
  • 1-Hydroxybenzotriazole or the like may be used at 0.5 to 2 molar equivalents as a condensation aid.
  • Examples of the base include triethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and these can be used alone or in combination. 0.05 to 2 molar equivalents can be used for each compound represented by the general formula (xvm).
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (Ig) can be isolated and purified by known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • a compound represented by the general formula (XX) can be synthesized by reducing a compound represented by the general formula (XVII) with hydrogen in the presence of a metal catalyst.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like.
  • metal catalyst examples include 5% palladium-carbon, 10% palladium-carbon, platinum oxide, chlorotris (trifluorophosphine) rhodium (I), and the like, and 0 for the compound represented by the general formula (XVII). 01 to 0.5 weight percent can be used.
  • Examples of the hydrogen pressure include 1 to 50 atmospheres.
  • reaction temperature examples include 20 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (XX) can be isolated and purified by known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • Lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used at 1.0 to 5 molar equivalents with respect to the compound represented by the general formula (XX).
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • reaction temperature examples include 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (XXI) can be isolated and purified by known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the amide acid compound represented by the general formula (I h) can be synthesized by condensing the carboxylic acid represented by the general formula (XXI) and the amine compound represented by the general formula (XIX). it can.
  • the compound represented by the general formula (XIX) can be used at 0.5 to 2 mole equivalent based on the compound represented by the general formula (XXI).
  • reaction solvent examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide and the like.
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N, N, monocarbodiimidazole, chloroethyl carbonate, isoptil carbonate, Examples include thiol and salt oxalyl, and the compound can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XXI). 1-Hydroxybenzotriazole or the like may be used at 0.5 to 2 molar equivalents as a condensation aid.
  • Examples of the base include triethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and these can be used alone or in combination. Each of them can be used at 0.05 to 2 mole equivalent based on the compound represented by the general formula (XXI).
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • X 4 is (CR 3 R 4 ) v
  • v is an integer of 0 to 2
  • the dotted line indicates the presence or absence of a bond, and other symbols are as defined above
  • the compound represented by the general formula (XVII-a) or (XX-a) can be reduced to synthesize the alcohol represented by the general formula (XXII).
  • reaction solvent examples include jetyl ether, tetrahydrofuran, toluene, ethanol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride and the like, and compounds represented by the general formula (XVII-a) or (XX-a) 0.5 to 6 molar equivalents can be used.
  • reaction temperature examples include 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • an alcohol represented by the general formula (XXII) and a farimide can be condensed to synthesize a compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • a compound represented by the general formula ( ⁇ ) One to three molar equivalents of phthalimide can be used with respect to the compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, jetyl ether, and acetonitrile.
  • azo compound examples include jetyl carboxydicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and the like, and can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • Examples of the trivalent phosphorus compound include triphenylphosphine and tributylphosphine, and 1 to 3 molar equivalents can be used with respect to the compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • Examples of the reaction temperature include 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula ( ⁇ ) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • Hydrazine hydrate can be used in an amount of 1.0 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, N, N-dimethylformamide and the like.
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (XXIV) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • an amin compound represented by the general formula (Ii) can be synthesized by condensing the amine compound represented by the general formula (XXIV) and the carboxylic acid represented by the general formula (XII).
  • the compound represented by the general formula (XII) can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XXIV).
  • reaction solvent examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide and the like.
  • Examples of the condensing agent include dicyclohexyl carbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethyl carbodiimide hydrochloride, chloroethyl carbonate, isobutyl carbonate, thionyl chloride, salt oxalyl, and the like.
  • the base can be used at 0.5 to 2 mole equivalent based on the compound represented by the general formula (XXIV).
  • 1-Hydroxybenzotriazole may be used at 0.5 to 2 molar equivalents as a condensation aid.
  • Examples of the base include triethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and these can be used alone or in combination. Each of them can be used at 0.05 to 2 mole equivalents relative to the compound represented by the general formula (XXIV).
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (I i) can be isolated and purified by a known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound represented by the general formula (XIII) or (XIV) can be used at 0.5 to 3 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XXIV).
  • reaction solvent examples include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, toluene, acetonitrile, and tetrahydrofuran.
  • an amine such as triethylamine or diisopropylethylamine can be used in an amount of 0.05 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XXV).
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (Ij) can be isolated and purified by the known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • L is a halogen atom, C alkylsulfonyloxy, C arylsulfonyl
  • a compound represented by the general formula (XXII) and a halogenating agent, alkylsulfonyl chloride or A compound represented by the general formula (XXV) can be synthesized by reacting a salt arylsulfonyl.
  • reaction solvent examples include acetonitrile, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the rogenating agent examples include tetrasalt ⁇ carbon Z triphenylphosphine, carbon tetrabromide Z triphenylphosphine, etc., and carbon tetrachloride is used for the compound represented by the general formula (XXII).
  • carbon tetrabromide can be used in an amount of 0.5 to 4 mole equivalent
  • triphenylphosphine can be used in an amount of 0.5 to 2 mole equivalent.
  • alkyl chloride and aryl chloride examples include methanesulfuric chloride, benzenesulfuric chloride, toluenesulfuric chloride, and the like, and 0.5 to about the compound represented by the general formula (X XX) Two molar equivalents can be used. At this time, as the base, triethylamine or the like can be used in an amount of 1 to 6 mol equivalent to the compound represented by the general formula (IV).
  • reaction temperature examples include 20 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (XXV) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • a cyanide compound represented by the general formula (XXVI) By reacting a compound represented by the general formula (XXV) with a cyanating agent, a cyanide compound represented by the general formula (XXVI) can be synthesized.
  • reaction solvent examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like, and these can be used alone or in combination.
  • cyanating agent examples include cyanide sodium, cyanide potassium, cyanide tetrabutylamine, cyanate tetramethylammonium, and the like.
  • cyanide sodium examples include cyanide sodium, cyanide potassium, cyanide tetrabutylamine, cyanate tetramethylammonium, and the like.
  • XXV For the compound represented by the general formula (XXV), 1 to Three molar equivalents can be used.
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (XXVI) can be obtained by known means (for example, chromatograph And recrystallization).
  • a carboxylic acid represented by the general formula (XXVII) can be synthesized by hydrolyzing the compound represented by the general formula (XXVI).
  • Sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used in an amount of 1.0 to 5 molar equivalents with respect to the compound represented by the general formula (XXVI).
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • reaction temperature examples include o ° c to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time is 0.5 to 48 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (XXVII) can be isolated and purified by known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the amide compound represented by the general formula (Ik) can be synthesized by condensing the carboxylic acid represented by the general formula (XXVII) and the amine compound represented by the general formula (XIX).
  • the compound represented by the general formula (XIX) can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XXVII).
  • reaction solvent examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide and the like.
  • condensing agents include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N, N, monocarbodiimidazole, chloroethyl carbonate, isoptil carbonate, Examples include thiol and salt oxalyl, and the compound can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XXVII). 1-Hydroxybenzotriazole or the like may be used at 0.5 to 2 molar equivalents as a condensation aid.
  • Examples of the base include triethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and these can be used alone or in combination. Each of them can be used at 0.05 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XXVII).
  • An example of a reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (I k) can be isolated and purified by a known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • a compound represented by the general formula (XXVIII) can be synthesized by reacting a compound represented by the general formula (XXII) with an oxidizing agent.
  • reaction solvent examples include ethyl acetate, methylene chloride, dimethyl sulfoxide and the like.
  • reaction temperature is 0 to 50 ° C.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (xxvm) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • a compound represented by the general formula (XXVIII) and an organic phosphorus compound represented by the general formula (XXIX) can be condensed to synthesize a compound represented by the general formula (XXX).
  • the organophosphorus compound represented by the general formula (XXIX) can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XXVIII).
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, jetyl ether, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, liquid ammonia and the like.
  • Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride
  • the base can be used at 1.0 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (xxvm).
  • reaction temperature 70 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (XXX) can be isolated and purified by a known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • a carboxylic acid represented by the general formula (XXXI) can be synthesized by hydrolyzing the compound represented by the general formula (XXX).
  • Lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used at 1.0 to 5 molar equivalents with respect to the compound represented by the general formula (XXX).
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • reaction temperature examples include o ° c to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (XXXI) can be obtained by known means (for example, chromatograph And recrystallization).
  • reaction solvent examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide and the like.
  • condensing agents include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N, N, monocarbodiimidazole, chloroethyl carbonate, isoptil carbonate, Examples include thiol and salt oxalyl, and can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XXXI). 1-Hydroxybenzotriazole or the like may be used as a condensation aid in an amount of 0.5 to 2 molar equivalents.
  • Examples of the base include triethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and these can be used alone or in combination. Each of them can be used at 0.05 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XXXI).
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (I 1) can be isolated and purified by a known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound represented by the general formula (XXXII) can be synthesized by the method described in Reference Examples 4 to 7 described later and a method analogous thereto.
  • an alcohol represented by the general formula ( ⁇ ) and phthalimide can be condensed to synthesize a compound represented by the general formula ( ⁇ ). It is possible to use 1 to 3 molar equivalents of phthalimide with respect to the compound represented by the general formula (XXXII).
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, jetyl ether, and acetonitrile.
  • azo compound examples include jetyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate and the like, and can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XXXII).
  • Examples of the trivalent phosphorus compound include triphenylphosphine and tributylphosphine, and 1 to 3 molar equivalents can be used with respect to the compound represented by the general formula (XXXII).
  • Examples of the reaction temperature include 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • Hydrazine hydrate can be used in an amount of 1.0 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, N, N dimethylformamide and the like.
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (XXXIV) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • an amin compound represented by the general formula (Im) can be synthesized by condensing the amine compound represented by the general formula (XXXIV) and the carboxylic acid represented by the general formula (XXXV). it can.
  • the compound represented by the general formula (XXXV) can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XXXIV).
  • reaction solvent examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide and the like.
  • Examples of the condensing agent include dicyclohexyl carbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethyl carbodiimide hydrochloride, chloroethyl carbonate, isobutyl carbonate, thionyl chloride, salt oxalyl, and the like.
  • the base can be used at 0.5 to 2 mole equivalent based on the compound represented by the general formula (XXXIV). 1-hydroxybenzotriazole or the like may be used as a condensation aid in an amount of 0.5 to 2 molar equivalents.
  • Examples of the base include triethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and these can be used alone or in combination. Each of them can be used at 0.05 to 2 mole equivalent based on the compound represented by the general formula (XXXIV).
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (Im) can be isolated and purified by a known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • An amide compound represented by the general formula (XXXVI) can be synthesized by condensing the carboxylic acid represented by the general formula (XVIII) and N, O dimethylhydroxylamine hydrochloride in the presence of a condensing agent.
  • N, O dimethylhydroxylamine hydrochloride or the like can be used at 0.5 to 3 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XVIII).
  • reaction solvent examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide and the like, and these can be used alone or in combination.
  • condensing agents include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N, N, monocarbodiimidazole, chloroethyl carbonate, isoptil carbonate, Examples include thiol and salt oxalyl, and can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XVIII).
  • 1-Hydroxybenzotriazole or the like may be used as a condensation aid in an amount of 0.5 to 2 molar equivalents.
  • Examples of the base include triethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the general formula (XVIII) 0.05 to 3 molar equivalents can be used for each compound.
  • reaction temperature examples include 0 to 80 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (XXXVI) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the amide compound represented by the general formula (XXXVI) can be reacted with the organometallic compound represented by the general formula (XXXVII) to synthesize the compound represented by the general formula (In).
  • the compound represented by the general formula (XXXVII) can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to the amide compound represented by the general formula (XXXVI).
  • reaction solvent examples include jetyl ether and tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is -70 to 50 ° C.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (In) can be isolated and purified by known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • a compound represented by the general formula (Io) can be synthesized by reducing the compound represented by the general formula (I n) with hydrogen.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like.
  • metal catalysts examples include 5% palladium-carbon, 10% palladium-carbon, platinum oxide, and chlorotris (triphenylphosphine) rhodium (I), which are represented by the general formula (In). It is possible to use 0.01 to 0.5% by weight based on the compound.
  • the hydrogen pressure is 1 to 50 atm.
  • reaction temperature examples include 20 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (I o) can be isolated and purified by a known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • An oxime compound represented by the general formula (I—P) can be synthesized by reacting a compound represented by the general formula (XXXVIII) with a ketone represented by the general formula (I n) or (I o).
  • the compound represented by the general formula (XXXVIII) can be used at 0.5 to 3 molar equivalents relative to the ketone represented by the general formula ( ⁇ — ⁇ ) or ( ⁇ — ⁇ ). Hydrochloride or sulfate of the compound represented by the general formula (XXXVIII) may be used!
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, isopropanol, butanol, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • a base such as triethylamine or a salt such as sodium acetate or potassium acetate may be used in an amount of 0.5 to 5 molar equivalents relative to the ketone represented by the general formula ( ⁇ - ⁇ ) or ( ⁇ - ⁇ ).
  • reaction temperature examples include 0 to 80 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (IP) can be isolated and purified by known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • Method Q Synthesis of (I q) from compound (I n) or (I o) In the presence of a reducing agent, the compound represented by the general formula (I n) or (I o) can be reduced to synthesize the alcohol represented by the general formula (I -q).
  • reaction solvent examples include jetyl ether, tetrahydrofuran, toluene, ethanol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, and the like.
  • the compound represented by the general formula (I n) or (I o) 0.5 to 6 molar equivalents can be used.
  • reaction temperature examples include 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (I q) can be isolated and purified by known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound represented by the general formula (II) and the organic phosphorus compound represented by the general formula (XXXIX) are condensed, and then the compound represented by the general formula (XXXX) is synthesized by acid treatment. be able to.
  • the organic phosphorus compound represented by the general formula (XXXIX) can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, jetyl ether, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, liquid ammonia and the like.
  • Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium Examples include oxamethyl disilazide, potassium hexamethyl disilazide, sodium amide and the like.
  • the base can be used at 1.0 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • reaction temperature 70 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • Examples of the acid used in the acid treatment include p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid, and 0.1 to 10 molar equivalents can be used with respect to the compound represented by (ii).
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, toluene, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • reaction temperature 20 to 100 ° C.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (XXXX) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • Lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used at 1.0 to 5 molar equivalents with respect to the compound represented by the general formula (XXXX).
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • reaction temperature examples include 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (XXXXI) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the amide compound represented by the general formula (Ir) can be synthesized by condensing the carboxylic acid represented by the general formula (XXXXI) and the amine compound represented by the general formula (XIX).
  • the compound represented by the general formula (XIX) can be used at 0.5 to 2 mole equivalent based on the compound represented by the general formula (XXXXI).
  • reaction solvent examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide and the like.
  • condensing agents include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N, N, monocarbodiimidazole, chloroethyl carbonate, isoptil carbonate, Examples include thiol and salt oxalyl, and can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XXXXI). 1-Hydroxybenzotriazole or the like may be used as a condensation aid in an amount of 0.5 to 2 molar equivalents.
  • Examples of the base include triethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and these can be used alone or in combination. Each of them can be used at 0.05 to 2 mole equivalent based on the compound represented by the general formula (XXXXI).
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • reaction time can be shortened.
  • the resulting compound represented by the general formula (I r) can be isolated and purified by known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • reaction solvent examples include jetyl ether, tetrahydrofuran, toluene, ethanol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride and the like, and 0.5 to 6 molar equivalents can be used with respect to the compound represented by the general formula (XXXX).
  • reaction temperature examples include 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (XXXXII) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the carboxylic acid represented by the general formula ( ⁇ ) can be synthesized.
  • Lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used at 1.0 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • reaction temperature examples include o ° c to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the obtained compound represented by the general formula ( ⁇ ) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound represented by the general formula (XIX) can be used at 0.5 to 2 mole equivalent based on the compound represented by the general formula (XXXXIII).
  • reaction solvent examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide and the like.
  • Condensation agents include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N, N, monocarbodiimidazole, chloroethyl carbonate, isoptil carbonate, salt
  • Examples include thiol and salt oxalyl, and the compound can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XXXXIII).
  • 1-Hydroxybenzotriazole or the like may be used in an amount of 0.5 to 2 molar equivalents as a condensation aid.
  • Examples of the base include triethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, and the like. be able to.
  • the base can be used at 0.05 to 2 mole equivalent based on the compound represented by the general formula (XXXXIII).
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (I s) can be obtained by known means (for example, chromatography). 1 and recrystallization).
  • a compound represented by the general formula (xxxxv) can be synthesized by reacting a compound represented by the general formula (XXXXII) with a compound represented by the general formula (XXXXIV) in the presence of a base.
  • the compound represented by the general formula (XXXXIV) can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, jetyl ether, acetonitrile, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like.
  • Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride
  • Potassium hydride sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide and the like.
  • the base can be used at 1.0 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XXXXII).
  • reaction temperature 70 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (XXXXV) can be obtained by known means (for example, chromatodara And recrystallization).
  • a carboxylic acid represented by the general formula (XXXXVI) can be synthesized by hydrolyzing the compound represented by the general formula (XXXXV).
  • Lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used at 1.0 to 5 molar equivalents with respect to the compound represented by the general formula (XXXXV).
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • reaction temperature examples include o ° c to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (XXXXVI) can be isolated and purified by a known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound represented by the general formula (XIX) can be used at 0.5 to 2 mole equivalent based on the compound represented by the general formula (XXXXVI).
  • reaction solvent examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide and the like.
  • condensing agents include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N, N, monocarbodiimidazole, chloroethyl carbonate, isoptil carbonate, salt
  • condensing agents include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N, N, monocarbodiimidazole, chloroethyl carbonate, isoptil carbonate, salt
  • salt include thiol and salt oxalyl, and the compound can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XXXXVI).
  • 1-Hydroxybenzotriazole or the like may be used in an amount of 0.5 to 2 molar equivalents as a condensation aid.
  • Examples of the base include triethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, and the like. be able to. Shown by general formula (XXXXVI) 0.05 to 2 molar equivalents can be used for each compound.
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (It) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • a compound represented by the general formula (xxxxvm) can be synthesized by condensing a compound represented by the general formula (II) and a compound represented by the general formula (XXXXVII) in the presence of a base.
  • the compound represented by the general formula (XXXXVII) can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (II).
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, jetyl ether, acetonitrile, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like.
  • Bases include sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium diisopropylamine, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide Etc.
  • 1.0 to 5 molar equivalents can be used with respect to the compound represented by the general formula ( ⁇ )
  • An example of a reaction temperature is ⁇ 100 to 20 ° C.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (xxxxvm) can be isolated and purified by a known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • a carboxylic acid represented by the general formula (XXXXI X) can be synthesized by hydrolyzing the compound represented by the general formula (XXXXVIII).
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • reaction temperature examples include o ° c to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (XXXXIX) can be isolated and purified by a known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound represented by the general formula (XIX) can be used at 0.5 to 2 mole equivalent based on the compound represented by the general formula (XXXXIX).
  • reaction solvent examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide and the like.
  • condensing agents include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N, N, monocarbodiimidazole, chloroethyl carbonate, isoptil carbonate, salt
  • condensing agents include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N, N, monocarbodiimidazole, chloroethyl carbonate, isoptil carbonate, salt
  • Examples include thiol and salt oxalyl, and can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (XXXXIX). 1 0.5 to 2 molar equivalents may be used as condensation aids such as hedroxybenzotriazole etc.
  • Examples of the base include triethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, etc., used alone or in combination. be able to.
  • the base can be used at 0.05 to 2 mole equivalent based on the compound represented by the general formula (XXXXIX).
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (Iu) can be isolated and purified by a known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • a compound represented by the general formula (L) can be synthesized by treating the compound represented by the general formula (XVII-a) with a base.
  • a base such as 7-strength can be used at 0.1 to 10 molar equivalents.
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, jetyl ether, toluene and the like.
  • An example of a reaction temperature is 70 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (L) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • Lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used at 1.0 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (L).
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • reaction temperature examples include 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (LI) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
  • the amide compound represented by the general formula (Iv) can be synthesized by condensing the carboxylic acid represented by the general formula (LI) and the amine compound represented by the general formula (XIX).
  • the compound represented by the general formula (XIX) can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (LI).
  • reaction solvent examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide and the like.
  • condensing agents include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N, N, monocarbodiimidazole, chloroethyl carbonate, isoptil carbonate, Examples include thiol and salt oxalyl, and the compound can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (LI).
  • 1-Hydroxybenzotriazole or the like may be used as a condensation aid in an amount of 0.5 to 2 molar equivalents.
  • Bases include triethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, etc. Can be used alone or in combination. Each of them can be used at 0.05 to 2 mole equivalents relative to the compound represented by the general formula (LI).
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (IV) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound represented by the general formula (XXXII) can be synthesized by the method described in Reference Example 10 described later and a method analogous thereto.
  • the organic phosphorus compounds represented by the general formulas (LIII) and (LIV) can be synthesized by the method described in New Experimental Chemistry Course 14, Maruzen Co., Ltd. (1977) and a method analogous thereto.
  • organic phosphorus compound represented by the general formula (LIII) or (LIV) can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (LII).
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, jetyl ether, acetonitrile, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, liquid ammonia and the like.
  • Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium Examples include oxamethyl disilazide, potassium hexamethyl disilazide, sodium amide and the like.
  • general formula (LII) 1.0 to 5 molar equivalents can be used.
  • reaction temperature 70 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (Iw) can be isolated and purified by a known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • a compound represented by the general formula (IX) can be synthesized by reducing the compound represented by the general formula (Iw) with hydrogen in the presence of a metal catalyst.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the metal catalyst examples include 5% palladium-carbon, 10% palladium-carbon, platinum oxide, and chlorotris (triphenylphosphine) rhodium (I).
  • chlorotris triphenylphosphine
  • rhodium I
  • 0.01 to 0.5 weight percent can be used.
  • the hydrogen pressure is 1 to 50 atm.
  • reaction temperature examples include 20 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (IX) can be isolated and purified by known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • a compound represented by the general formula (Iy) can be synthesized by reductively condensing the compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (LV).
  • the compound represented by the general formula (LV) can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • reaction solvent examples include 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran and the like.
  • Examples of the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride and the like, and 0.5 to 6 molar equivalents can be used with respect to the compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • reaction temperature examples include 0 to 80 ° C.
  • acetic acid or the like as an acid can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (I y) can be isolated and purified by a known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • a compound represented by the general formula (Lvm) can be synthesized by condensing the compound represented by the general formula (LVI) and the compound represented by the general formula (LVII) in the presence of a base.
  • the compound represented by the general formula (LVII) can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (LVI).
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran, jetyl ether, acetonitrile, methyl chloride, chloroform, toluene, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, triethylamine, morpholine, N-methylmorpholine and the like.
  • the base can be used at 1.0 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (LVI).
  • reaction temperature is ⁇ 10 to 50 ° C.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (LVIII) can be isolated and purified by a known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the carboxylic acid represented by the general formula (LIX) can be synthesized.
  • Lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used at 1.0 to 5 molar equivalents with respect to the compound represented by the general formula (LVIII).
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • reaction temperature examples include o ° c to the reflux temperature of the solvent.
  • reaction time examples include 0.5 to 24 hours.
  • the resulting compound represented by the general formula (LIX) can be isolated and purified by the known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • reaction solvent examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, 1,3 dimethyl-2-imidazolidinone, N-methyl-2 pyrrolidone and the like.
  • condensing agents include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N, N, monocarbodiimidazole, chloroethyl carbonate, isoptil carbonate, Examples include thiol and salt oxalyl, and can be used at 0.5 to 2 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (LIX). 1-Hydroxybenzotriazole or the like may be used at 0.5 to 2 molar equivalents as a condensation aid.
  • Examples of the base include triethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and these can be used alone or in combination. Each of them can be used at 0.05 to 2 mole equivalents relative to the compound represented by the general formula (LIX).
  • reaction temperature is 0 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 72 hours.
  • reaction time can be shortened.
  • the resulting compound represented by the general formula (Iz) can be isolated and purified by a known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
  • a 1 has at least one protected hydroxy and / or protected amino, and may be further substituted with another group.
  • a nitrogen-aromatic fused cyclic group or —NH in the ring, and other ring-constituting atoms 1S protected, substituted with substituents other than hydroxy and protected, may be V ⁇ . ! /,
  • the reaction conditions usually used for example, TW Green et al. Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons (1991).
  • the compound of the present invention contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, or a rotational isomer, these are also included as the compound of the present invention, and are synthesized by a known synthesis method or separation method. Each can be obtained as a single item.
  • an optical isomer exists in the compound of the present invention, an optical isomer resolved from the compound is also included in the compound of the present invention.
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving a final racemic mixture according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method and the like described in detail below are used.
  • Racemates and optically active compounds for example, (+) mandelic acid, (1) mandelic acid, (+)-tartaric acid, (-)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, Cinchonine, (1) -cinco-zine, brucine, etc.
  • optically active compounds for example, (+) mandelic acid, (1) mandelic acid, (+)-tartaric acid, (-)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, Cinchonine, (1) -cinco-zine, brucine, etc.
  • a method in which a racemate or a salt thereof is separated on a column for chiral separation (chiral column).
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO- OVM (manufactured by Toso Co., Ltd.) or CHIRAL series manufactured by Daicel, and water, various buffers (for example, phosphate buffer),
  • Optical isomers are separated by developing an organic solvent (for example, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, jetylamine, etc.) as a single solution or a mixed solution.
  • separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences).
  • the racemic mixture is converted into a diastereomer mixture by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through normal separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography, etc.), followed by a hydrolysis reaction.
  • normal separation means for example, fractional recrystallization, chromatography, etc.
  • Optically active reagent sites by chemical treatment such as To obtain optical isomers by separating
  • the compound of the present invention has a hydroxyl group or a primary or secondary amino group in the molecule
  • the compound and an optically active organic acid for example, MTP ⁇ [ ⁇ -methoxy-ex (trifluoromethyl) furacetic acid], (1) -menthoxyacetic acid etc.
  • MTP ⁇ [ ⁇ -methoxy-ex (trifluoromethyl) furacetic acid], (1) -menthoxyacetic acid etc.
  • an optically active organic acid for example, MTP ⁇ [ ⁇ -methoxy-ex (trifluoromethyl) furacetic acid], (1) -menthoxyacetic acid etc.
  • an optically active organic acid for example, MTP ⁇ [ ⁇ -methoxy-ex (trifluoromethyl) furacetic acid], (1) -menthoxyacetic acid etc.
  • an optically active organic acid for example, MTP ⁇ [ ⁇ -methoxy-ex (trifluor
  • a pharmaceutically acceptable salt can be used.
  • the basic carbonate include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth such as calcium salt and magnesium salt.
  • Metal salts for example, ammonium salts; for example, trimethylamine salts, triethylamine salts; aliphatic amine salts such as dicyclohexylamine salts, ethanolamine salts, jetanolamine salts, triethanolamine salts, brocaine salts; —Aralkylamine salts such as dibenzylethylenediamine; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salt, picoline salt, quinoline salt and isoquinoline salt; for example, tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyl Trimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzylto Buchiruanmo - ⁇ unsalted,
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogen carbonate, perchlorate; for example, oxalate, acetate, propionate, and lactate. , Maleate, fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate, and other organic acid salts; for example, methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, ⁇ toluenesulfonate, etc. Examples thereof include acidic amino acids such as aspartate and dartamate.
  • Compound (I) may be a solvate such as water, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, methanol, ethanol and the like.
  • the solvation number of the solvate of the compound of the present invention is usually the synthesis. Although it may vary depending on the method, purification method, crystallization conditions, etc., for example, it is in the range of 0.5 to 5 molecules per molecule of the compound.
  • a 1 is substituted with at least hydroxy, at least hydroxy substituted benz O hexa benzisoxazolyl, downy substituted with at least hydroxy Nzuimidazoriru, pyridyl substituted with Amino which may be at least protected, -NH Ring atoms other than imidazolyl and NH may be substituted, and pyrrolyl and -NH- may be substituted. Or a compound in which a ring atom other than NH is substituted and is benzimidazolyl (hereinafter, A 1 is al),
  • a compound in which A 1 is hydroxypyridyl, hydroxybenzoxazolyl, hydroxybenzimidazolyl, benzpyrazolyl, benzimidazolyl, unsubstituted imidazolyl, unsubstituted pyrrolyl, unsubstituted pyrazolyl or unsubstituted benzimidazolyl shall be the a 1 is a2),
  • a 1 is hydroxypyridyl, hydroxybenzoxazolyl, hydroxybenzimidazolyl, unsubstituted midazolyl, unsubstituted pyrazolyl or unsubstituted pyrrolyl (hereinafter referred to as A 1 is a3),
  • a compound in which A 1 is hydroxybenzoxazolyl (hereinafter, A 1 is a4).
  • X is one (CHR 3 ) m CO (CHR 3 ) n CONH (CHR 3 ) n NHCO (C
  • X is-CO (CHR 3 ) n CONH (CHR 3 ) n or NHCO (CHR 3 ) n—, Z is CR 1 , and R 1 and R 2 are joined together to form a single bond. (Hereinafter, X is xr3),
  • X is-CO (CHR 3 ) n CONH (CHR 3 ) n or NHCO (CHR 3 ) n—
  • Z is CR 1 and R 1 is the CR adjacent to the carbon atom to which R 1 is attached.
  • a compound that forms a single bond with R 3 on 4 and R 2 is hydrogen (hereinafter, X is xr4),
  • X is one CO (CHR 3 ) CONH (CHR 3 ) NHCO (CHR 3 ) NHC
  • R 3 is hydrogen or methyl (each R 3 may be different), Z is N or CR 1 , R 1 is hydrogen or hydroxy, R 2 Is a compound that is hydrogen or methyl (hereinafter, X is xr5),
  • X is one CO (CHR 3 ) CONH (CHR 3 ) — or one NHCO (CHR 3 ) —
  • R 3 is hydrogen or methyl (each R 3 may be different), Z is CR 1 , and R 1 and R 2 are joined together to form a single bond Compound (hereinafter, X is assumed to be xr6),
  • X is one CO (CHR 3 ) CONH (CHR 3 ) — or one NHCO (CHR 3 ) —
  • R 3 is hydrogen or methyl (each R 3 may be different), Z is CR 1 , R 1 is CR 3 R adjacent to the carbon atom to which R 1 is attached A compound that forms a single bond with R 3 on 4 and R 2 is hydrogen (hereinafter, X is xr7),
  • R 3 is hydrogen or methyl (each R 3 may be different), Z is N or CH, and R 2 is hydrogen (hereinafter, xr8 ),
  • R 3 is hydrogen or methyl (each R 3 may be different), and Z is CR 1 or N (hereinafter, X is xr9) (9 ⁇ 'go' gB) '(QT3' gjx ' ⁇ 3)'('gjx' ⁇ 3) '( ⁇ e' gjx ' ⁇ 3)' (g3 ⁇ 4 'gjx' g3 ⁇ 4) '(g3 ⁇ 4' gax ' ⁇ 3)' (s ⁇ 'f ⁇ ' ⁇ 3 ⁇ 4 '('

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Description

明 細 書
環式基で置換された含窒素複素環誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、中枢神経細胞のグルタミン酸受容体、特に NMDA受容体の 1種である NR1ZNR2B受容体に対して特異的な拮抗作用を示し、好ましくは運動機能 (例： 知覚異常)、精神症状 (例：精神分裂)などに対する副作用の少な 、鎮痛剤等の医薬 として有用な含窒素複素環誘導体に関する。
背景技術
[0002] L—グルタミン酸、 Lーァスパラギン酸などのアミノ酸は、中枢神経系における神経 伝達物質として神経細胞活性ィ匕のために重要である。しかし、これら興奮性アミノ酸 の細胞外での過剰な蓄積は、パーキンソン病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、 てんかんなどの種々の脳神経学的疾患、ならびに、酸素欠乏時、虚血症、低血糖状 態時、頭部または脊髄損傷時などに見られるような精神および運動機能の欠失を引 き起こすと考えられている。
上記興奮性アミノ酸の中枢神経細胞に対する活性は、神経細胞上に存在するダル タミン酸受容体を介して作用することが知られており、グルタミン酸受容体拮抗物質 は、上記疾患および症状の治療剤、例えば、抗てんかん薬、虚血性脳傷害予防薬、 抗パーキンソン病薬として有用であると考えられて 、る。
上記グルタミン酸受容体の 1種である NMDA受容体は、 NR1および NR2の 2つの サブユニットから構成されており、 NR2サブユニットにはさらに 4種（NR2A、 2B、 2C 、 2D)のサブファミリーが存在する。 NR1ZNR2A受容体は専ら記憶形成や学習獲 得に関与し、 NR1ZNR2B受容体は脳虚血時における神経変性細胞死や疼痛の 伝達に関与するといわれている。従って、 NR1ZNR2B受容体に高い親和性を示す 薬剤は、副作用の少ない有効な鎮痛剤になる可能性が高い。
なお、本発明化合物と類似の化合物が特許文献 1〜20および非特許文献 1に記 載されて!、るが、本発明に係る化合物は 、ずれも記載されて 、な 、。
特許文献 1：国際公開 WO03Z057688号パンフレット 特許文献 2：国際公開 WO02Z068409号パンフレット
特許文献 3：国際公開 WO02Z080928号パンフレット
特許文献 4:国際公開 WO02Z40466号パンフレット
特許文献 5：特開平 11― 147872号公報
特許文献 6:特開平 1— 079151号公報
特許文献 7:特開平 2— 169569号公報
特許文献 8：国際公開 WO2003Z076420号パンフレット
特許文献 9:国際公開 WO2003Z010159号パンフレット
特許文献 10：国際公開 WO2006Z010968号パンフレット
特許文献 11：国際公開 WO2006Z010964号パンフレット
特許文献 12：国際公開 WO2003Z053366号パンフレット
特許文献 13：国際公開 WO03Z084948号パンフレット
特許文献 14:国際公開 WO2002Z051806号パンフレット
特許文献 15：国際公開 WO2001Z007436号パンフレット
特許文献 16：国際公開 WO86Z00899号パンフレット
特許文献 17:スイス特許出願公開 CH460016号公報
特許文献 18：スイス特許出願公開 CH460017号公報
特許文献 19：米国特許 US3538089号公報
非特許文献 l :Farmaco、 1 年、第 44卷、第 5号、 227~255M
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 高活性で、より好ましくはサブタイプ、特に NR1ZNR2B受容体に高 、親和性を示 す NMDA受容体拮抗薬、特に癌疼痛等に対する鎮痛薬を提供する。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明は、以下のものを提供する。
(1)式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、
Zは Nまたは CR1であり、
A1は置換基を有して 、てもよ 、含窒素芳香族単環式基または置換基を有して ヽても よい含窒素芳香族縮合環式基であり、
該含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基は以下の条件：
0保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいァミノおよび置換されていて もよいアミノォキシカも選択される少なくとも 1個の基を有する
または
ii)環内に NH を含有する
の少なくとも一方を満たすものであり、
A2は置換基を有して 、てもよ 、芳香族炭化水素環式基または置換基を有して ヽても よい芳香族複素環式基であり、
R1および R2は各々独立して水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、 R1および R2 は一緒になつて単結合を形成していてもよぐ
Ra、 Rb、 Reおよび Rdは各々独立して水素または低級アルキルであり、複数の Ra、複 数の Rb、複数の または複数の Rdが存在するときは、それぞれが異なっていてもよく wは 2または 3であり、 tは 1または 2であり、
Xは
— (CR3R4) m -、
CO (CR3R4) n -、
— (CR3R4) mCO -、
— CONR5 (CR3R4) n -、
—NR5CO (CR3R4) n -、
Figure imgf000006_0001
() ()CI¾ rOCI¾ n I I 一 (CR3R4) mNR5CONR6一、
CO (CR3R4) mNR5 -、
A3 - (CR3R4) mNR6一でもよく、
mは 1〜4の整数であり、 nおよび rは 0〜4の整数であり、
A3は置換基を有して 、てもよ 、芳香族炭化水素環式基、置換基を有して!/、てもよ!ヽ 芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい非芳香族複素環式基であり、 R3および R4は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい 低級アルキルまたは置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシであり、 R3および が 各々複数個存在する場合には各々異なっていてもよぐ
Figure imgf000007_0001
R9、 R10および R11は各々独立して水素または低級アルキルであり、 mまたは nが 1以上であるとき、 R1は、 R1が結合する炭素原子と隣接する CR3R4上の R3と一緒になつて単結合を形成してもよ 、）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(1，）式 (I) :
[化 1]
(I)
Figure imgf000007_0002
(式中、
Zは Nまたは CR1であり、
A1は置換基を有して 、てもよ 、含窒素芳香族単環式基または置換基を有して ヽても よい含窒素芳香族縮合環式基であり、
該含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基は以下の条件：
0保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいァミノおよび置換されていて もよいアミノォキシカも選択される少なくとも 1個の基を有する
または
ii)環内に NH を含有する の少なくとも一方を満たすものであり、
A2は置換基を有して 、てもよ 、芳香族炭化水素環式基または置換基を有して ヽても よい芳香族複素環式基であり、
R1および R2は各々独立して水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、 R1および R2 は一緒になつて単結合を形成していてもよぐ
Ra、 Rb、 Reおよび Rdは各々独立して水素または低級アルキルであり、複数の Ra、複 数の Rb、複数の または複数の Rdが存在するときは、それぞれが異なっていてもよく wは 2または 3であり、 tは 1または 2であり、
Xは—（CR3R4)m―、— CO(CR3R4)n―、—（CR3R4) nCO—、— CONR5(CR3R4 )n -、 一 CONR5(CR3R4)m - NR6 -、 一 （CR3R4)nCONR5 -、 一 NR5CO(CR3R 4)n—、―（CR3R4)nNR5CO—、― NR5CONR6(CR3R4)n―、―（CR3R4) nNR ONR6—、― C(=N— OR7) (CR3R4)n―、—（CR8R9)rO(CR3R4)n―、—（CR8R 9)rS(CR3R4)n―、―（CR8R9)rSO(CR3R4)n―、―（CR8R9)rSO (CR3R4)n―、
2
― CR9=N— 0(CR3R4)n—、― C( = 0)0(CR3R4)n—、―（CR3R4)nC (=N— O R7)一、― CH(OR8) (CR3R4)n―、 - (CR3R4) nCH (OR8)―、— NR OCO(CR 3R4)n―、 一 （CR3R4)nNR5COCO -、 一 COCONR5(CR3R4)n -、 一 NR OC H(OR8) (CR3R4)n—、 一 CH(OR8) (CR3R4) nNR5CO―、 一 A3— (CR3R4)n—、 — (CR3R4)n— A3—、 -A3-CR10=CR (CR3R4)n-, -CR10=CR (CR3R4) n - A3 -、 一 A3 -（CR3R4)nNR6 -、 一 A3 - NR6(CR3R4)n -、 一 （CR3R4)nNR6 A3 または NR6 (CR3R4) n— A3—であり、
mは 1〜4の整数であり、 nおよび rは 0〜4の整数であり、
A3は置換基を有して 、てもよ 、芳香族炭化水素環式基、置換基を有して!/、てもよ!ヽ 芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい非芳香族複素環式基であり、 R3および R4は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい 低級アルキルまたは置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシであり、 R3および が 各々複数個存在する場合には各々異なっていてもよぐ
Figure imgf000008_0001
R9、 R10および R11は各々独立して水素または低級アルキルであり、 mまたは nが 1以上であるとき、 R1は、 R1が結合する炭素原子と隣接する CR3R4上の R3と一緒になつて単結合を形成してもよ 、）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(1，，）式 (I) :
[化 2]
Figure imgf000009_0001
(式中、
Zは Nまたは CR1であり、
A1は保護されて 、てもよ 、ヒドロキシ、保護されて!、てもよ 、ァミノまたは置換されて V、てもよ 、アミノォキシを少なくとも 1個有し、さらに他の基で置換されて 、てもよ！/、含 窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基または
環内に— NH—を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されていてもよいヒドロ キシ、保護されて 、てもよ 、ァミノおよび置換されて 、てもよ 、ァミノォキシ以外の置 換基で置換されて!、てもよ!、含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環 式基であり、
A2は置換基を有して 、てもよ 、芳香族炭化水素環式基または置換基を有して ヽても よい芳香族複素環式基であり、
R1および R2は各々独立して水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、 R1および R2 は一緒になつて単結合を形成していてもよぐ
Ra、 Rb、 Reおよび Rdは各々独立して水素または低級アルキルであり、複数の Ra、複 数の Rb、複数の または複数の Rdが存在するときは、それぞれが異なっていてもよく wは 2または 3であり、 tは 1または 2であり、
Xは—（CR3R4) m―、— CO (CR3R4) n―、—（CR3R4) nCO—、— CONR5 (CR3R4 ) n—、—（CR3R4) nCONR5—、— NR5CO (CR3R4) n―、—（CR3R4) nNR5CO― 、— NR5CONR6(CR3R4)n―、—（CR3R4)nNR5CONR6—、— C(=N— OR7) (C R3R4)n—、 一 （CR3R4)nC(=N— OR7)—、 一 CH(OR8) (CR3R4)n—、 一 （CR3R4 )nCH(OR8)—、— NR5COCO(CR3R4)n―、—（CR3R4) nNR5COCO—、—CO CONR5(CR3R4)n―、 一 NR5COCH(OR8) (CR3R4)n―、 一 CH(OR8) (CR3R4) nNR5CO—、— A3— (CR3R4)n―、—（CR3R4)n— A3—、— A3— CI^^CR11 (C R3R4)n―、 - CR10 = CR11 (CR3R4) n - A3 - ,— A3— (CR3R4)nNR6—または— N R6(CR3R4)n— A3—であり、
mは 1〜4の整数であり、 nは 0〜4の整数であり、
A3は
[化 3]
Figure imgf000010_0001
(式中、破線は結合の存在または不存在を示し、 Rxは水素または低級アルキルであ る）
であり、
R3および R4は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい 低級アルキルまたは置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシであり、 R3および が 各々複数個存在する場合には各々異なっていてもよぐ
R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1Gおよび R11は各々独立して水素または低級アルキルであり、 mまたは nが 1以上であるとき、 R1は、 R1が結合する炭素原子と隣接する CR3R4上の R3と一緒になつて単結合を形成してもよ 、）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(1，，，）式（1，）： [化 4]
Figure imgf000011_0001
(式中、
Zは Nまたは CR1であり、
A1は保護されて 、てもよ 、ヒドロキシ、保護されて!、てもよ 、ァミノまたは置換されて V、てもよ 、アミノォキシを少なくとも 1個有し、さらに他の基で置換されて 、てもよ！/、含 窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基または
環内に— NH—を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されていてもよいヒドロ キシ、保護されて 、てもよ 、ァミノおよび置換されて 、てもよ 、ァミノォキシ以外の置 換基で置換されて!、てもよ!、含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環 式基であり、
A2は置換基を有して 、てもよ 、芳香族炭化水素環式基または置換基を有して ヽても よい芳香族複素環式基であり、
R1および R2は各々独立して水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、 R1および R2 は一緒になつて単結合を形成していてもよぐ
Xは—（CR3R4)m―、— CO(CR3R4)n―、—（CR3R4) nCO—、— CONR5(CR3R4 )n—、—（CR3R4)nCONR5—、— NR5CO (CR3R4)n―、—（CR3R4) nNR5CO― 、— NR5CONR6(CR3R4)n―、—（CR3R4)nNR5CONR6—、― C(=N— OR7) (C R3R4)n―、—（CR3R4)nC(=N— OR7)—、— CH(OR8) (CR3R4)n―、—（CR3R4 )nCH(OR8)—、— NR5COCO(CR3R4)n―、—（CR3R4) nNR¾OCO—、—CO CONR5(CR3R4)n―、— NR OCH(OR8) (CR3R4)n―、— CH(OR8) (CR3R4) nNR5CO—、— A3— (CR3R4)n―、—（CR3R4)n— A3—、— A3— CI^^CR11 (C R3R4)n―、 - CR10 = CR11 (CR3R4) n - A3 - ,— A3— (CR3R4)nNR6—または— N R6 (CR3R4) n— A3―であり、
mは 1〜4の整数であり、 nは 0〜4の整数であり、 A3は
[化 5]
Figure imgf000012_0001
(式中、破線は結合の存在または不存在を示し、 Rxは水素または低級アルキルであ る）
であり、
R3および R4は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい 低級アルキルまたは置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシであり、 R3および が 各々複数個存在する場合には各々異なっていてもよぐ
Figure imgf000012_0002
R9、 R10および R11は各々独立して水素または低級アルキルであり、 mまたは nが 1以上であるとき、 R1は、 R1が結合する炭素原子と隣接する CR3R4上の R3と一緒になつて単結合を形成してもよ 、）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(2) wが 2または 3であり、 tが 1である、上記（1)、（1')または（1' ')記載の化合物もし くはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(3) が—（じ!^ 4)111 — CO(CR3R4)n―、— CONR5(CR3R4)n―、 - (CR3R4 ) mCONR5 NR5CO (CR3R4) n - (CR3R4) mNR5CO NR5CONR6 (CR3R4)n―、— C(=N— OR7) (CR3R4)n―、— CH(OR8) (CR3R4)n―、— NR5 COCO(CR3R4)n NR5COCH(OR8) (CR3R4)n NR5(CR3R4)mCO —A3— (CR3R4)n―、— A3—
Figure imgf000012_0003
(CR3R4 )nNR6—である、上記（1)、 (1，）、（1，，）、 (1"')または（2)記載の化合物もしくは その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 (4) A1が少なくともヒドロキシで置換されたピリジル、少なくともヒドロキシで置換された キノリル、少なくともヒドロキシで置換されたべンズォキサゾリル、少なくともヒドロキシで 置換されたべンズイミダゾリル、少なくとも保護されて 、てもよ ヽァミノで置換されたピ リジル、—NH 以外の環構成原子が置換されていてもよいイミダゾリル、 NH 以 外の環構成原子が置換されて 、てもよ 、ピロリル、 NH 以外の環構成原子が置 換されて 、てもよ 、ビラゾリル、 NH 以外の環構成原子が置換されて!、てもよ!/ヽ ベンズピラゾリル、 NH—以外の環構成原子が置換されていてもよいべンズイミダ ゾリルまたは— NH 以外の環構成原子が置換されていてもよいインドリルである、上 記（1)、 (1，）、 (1，，）、 (1，，，）、 (2)ま は (3)記載の化合物もしくはその製薬上許 容される塩またはそれらの溶媒和物。
(δ)Α1が
[化 6]
Figure imgf000013_0001
である、上記（1)、（l')、（1")、（1"')、（2)または（3)記載の化合物もしくはその 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(6) が一じ0(じ11 ）11- CONH(CHR3)n―、— NHCO(CHR3)n- -N
HCONH (CHR3) n NHCOCO (CHR3) n -または NR5 (CR3R4) mCO - である、上記（1)〜（5)、（1')、 (1，，）および（1，，，）のいずれかに記載の化合物もし くはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(7) が一じ0(じ11 ) CONHCHR' CONH(CHR ) NHCO CHR3— NHCO (CHR3) NHCONH— NHCOCO—または NH
2
CH CO—である、上記（1)〜（5)、 (1，）、 (1，，）および (1，，，）のいずれかに記載の
2
化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(8) Zが CR1であり、 R1および R2が各々独立して水素またはヒドロキシである力、 R1お よび R2が一緒になつて単結合を形成する力 mまたは nが 1以上のとき、 R1は R1が結 合する炭素原子と隣接する CR3R4上の R3と一緒になつて単結合を形成する、上記（ 1)〜（7)、 (1，）、 (1 ' ' )および (1 " ' )のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(9) Zが Nである、上記（1)〜（7)、（1 ' )、 (1，，）および (1，，，）のいずれかに記載の 化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(10) A2力 それぞれハロゲン、シァ入低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級 アルコキシおよびハロゲノ低級アルコキシ力 選択される 1以上の基で置換されてい てもよいフエ-ルまたはピリジルである、上記（1)〜（9)、 (1，）、 (1，，）および (1 '，，) のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和 物。
(11) Α2がパラ置換フエ-ル、メタ、ノラジ置換フエ-ルまたはメタ、パラトリ置換フエ- ル（3, 4, 5—トリ置換フエ-ル)である、上記（1)〜（10)、 (1，）、 (1，，）ぉょび(1，，，) のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和 物。
(12)上記（1)〜（11)、（1 ' )、 (1，，）および (1，，，）のいずれかに記載の化合物もしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
(13) NMDA受容体拮抗作用を有する、上記（12)記載の医薬組成物。
(14) NR1ZNR2B受容体拮抗作用を有する、上記（13)記載の医薬組成物。
(15)上記（1)〜（11)、 (1，）、 (1，，）および（1，，，）のいずれかに記載の化合物を投 与することを特徴とする、痛みの軽減方法または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、ァルツ ハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはァ ルコール依存症の治療方法。
(16)鎮痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病 、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはアルコール依存症の治療剤の 製造のための、上記（1)〜（11)、 (1，）、 (1，，）および（1，，，）のいずれかに記載の 化合物の使用。
発明の効果
[0008] 本発明化合物は、脳卒中及び脳外傷のような神経変性治療に用いられるばかりで なぐ副作用の少な 、鎮痛薬 (例：癌疼痛鎮痛薬)等としても有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本明細書中、「保護されて 、てもよ 、ヒドロキシ」は、例えば低級アルキル (メチル、 t ert—ブチル等）、ァリール低級アルキル（トリフエ-ルメチル、ベンジル等）、トリ低級 アルキルシリル（トリメチルシリル、 tert—ブチルジメチルシリル、トリェチルシリル、トリ イソプロビルシリル等）、低級アルキルジァリールシリル（tert—ブチルジフエ-ルシリ ル等）、トリアリール低級アルキルシリル（トリベンジルシリル等）、低級アルコキシ低級 アルキル (メトキシメチル、 1 エトキシェチル、 1ーメチルー 1ーメトキシェチル等）、 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル (メトキシェトキシメチル等）、低級アル キルチオ低級アルキル (メチルチオメチル等）、テトラヒドロビラ-ル (テトラヒドロピラン —2—ィル、 4—メトキシテトラヒドロピラン一 4—ィル等）、テトラヒドロチォピラニル (テト ラヒドロチォピラン一 2—ィル等）、テトラヒドロフラ-ル (テトラヒドロフラン一 2—ィル等 )、テトラヒドロチオフラ-ル (テトラヒドロチオフラン一 2—ィル等）、ァリール低級アルコ キシ低級アルキル（ベンジルォキシメチル等）、低級アルキルスルホ -ル、ァリールス ルホ -ル、低級アルキルァリールスルホ-ル（p トルエンスルホ-ル等）およびァシ ル等から選択される保護基で保護されて!、てもよ ヽヒドロキシを包含する。好ま ヽ保 護基は低級アルキル、ァリール低級アルキルまたは低級アルキルスルホニル等であ る。
[0010] 「保護されて 、てもよ 、ァミノ」は、例えば低級アルコキシカルボ-ル (tert—ブチル ォキシカルボ-ル等）、低級アルケ-ルォキシカルボ-ル（ビュルォキシカルボ-ル、 ァリルォキシカルボ-ル等）、ハロゲノ低級アルコキシカルボ-ル（2—ヨウ化工トキシ カルボ-ル、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル等）、ァリール低級アルコキシ力 ルボニル（ベンジルォキシカルボニル、 p—メトキシベンジルォキシカルボニル、 o— ニトロべンジノレォキシカノレボニノレ、 p 二トロべンジノレォキシカノレボニノレ、フエニノレ才 キシカルボ-ル等）、トリ低級アルキルシリル（トリメチルシリル、トリェチルシリル、 tert ーブチルジメチルシリル等）、ジァゾ、ァシル（ホルミル、ァセチル、ビバロイル、ベンゾ ィル等）、ハロゲノアシル（トリフルォロアセチル等）、低級アルキルスルホ-ル (メタン スルホ-ル等）、ハロゲノ低級アルキルスルホ-ル（トリフルォロエタンスルホ-ル等） 、ァリールスルホ -ル、低級アルキルァリールスルホ-ル（トルエンスルホ -ル、 4— te rt ブチルベンゼンスルホ-ル等）、ァリール低級アルキル（トリフエ-ルメチル等）等 から選択される保護基で保護されて ヽてもよ ヽァミノを包含する。好ま ヽ保護基は ァシルまたは低級アルキルスルホ-ル等である。
「置換されて 、てもよ 、アミノォキシ」の置換基としては、例えば低級アルキルまたは ァシル等が挙げられる。
[0011] 「含窒素芳香族単環式基」とは、少なくとも 1個の Nを環内に有し、さらに Oまたは S を有していてもよい、 5〜6員の芳香環式基を包含する。例えば
[化 7]
Figure imgf000016_0001
等である。
[0012] 「含窒素芳香族縮合環式基」とは、
a)少なくとも 1個の Nを環内に有し、さらに Oまたは Sを有していてもよい 5〜6員の芳 香環式基に、 1個または 2個の芳香環または非芳香環 (好ましくはベンゼン環または 芳香族複素環)が縮合している基、および b)少なくとも 1個の Nを環内に有し、さらに Oまたは Sを有していてもよい 5〜7員の非 芳香環式基に、 1個または 2個のベンゼン環または芳香族複素環が縮合して 、る基 を包含し、好ましくは a)である。例えば
[化 8]
Figure imgf000017_0001
が挙げられる。結合手はレ、ずれの環に存在して 、てもよ 、。
「0保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいァミノおよび置換されて V、てもよ 、アミノォキシカも選択される少なくとも 1個の基を有する」の条件を満たす「 置換基を有して ヽてもよ 、含窒素芳香族単環式基または置換基を有して ヽてもよ ヽ 含窒素芳香族縮合環式基」、「保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよ V、ァミノまたは置換されて 、てもよ 、アミノォキシを少なくとも 1個有し、さらに他の基 で置換されて ヽてもよ ヽ含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基」 とは、
環上に、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいァミノおよび置換され ていてもよいアミノォキシカも選択される少なくとも 1個の基を有し、さらに置換基群 a 力 選択される 1以上の基で置換されて 、てもよ 、上記「含窒素芳香族単環式基」お よび
環上に、保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいァミノおよび置換され ていてもよいアミノォキシカも選択される少なくとも 1個の基を有し、さらに置換基群 a 力も選択される 1以上の基で置換されて 、てもよ 、上記「含窒素芳香族縮合環式基」 を包含する。
ここで、置換基群 aとは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級ァ ルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ァシル、ァシルォキシ、低級アルキルアミ入カル ボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、シァノおよび-トロからなる群である。
[0014] 「少なくともヒドロキシで置換されたピリジル」、「少なくともヒドロキシで置換されたキノ リル」、「少なくともヒドロキシで置換されたべンズォキサゾリル」および「少なくともヒドロ キシで置換されたべンズイミダゾリル」とは、それぞれ、少なくとも 1個のヒドロキシを置 換基として有し、さらに置換基群 aから選択される 1以上の基で置換されて 、てもよ いピリジル、キノリル、ベンズォキサゾリルおよびべンズイミダゾリルを包含する。例え ば 6 ヒドロキシピリジンー3 ィル、 2 ヒドロキシピリジンー3 ィル、 6 ヒドロキシ — 4 メチル ピリジン 3 ィル、 4 ァセチル 2 ヒドロキシ一ベンズォキサゾー ルー 6—ィル等である。
「少なくとも保護されていてもよいァミノで置換されたピリジル」とは、少なくとも 1個の ァミノまたは保護されたァミノを置換基として有し、さらに置換基群 aカゝら選択される 1 以上の基で置換されて!、てもよ 、ピリジルを包含する。
[0015] 「ii)環内に—NH—を含有する」の条件を満たす「置換基を有していてもよい含窒 素芳香族単環式基または置換基を有して ヽてもよ ヽ含窒素芳香族縮合環式基」、「 環内に— NH を含有し、かつその他の環構成原子が、保護されていてもよいヒドロ キシ、保護されて 、てもよ 、ァミノおよび置換されて 、てもよ 、ァミノォキシ以外の置 換基で置換されて!、てもよ!、含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環 式基」とは、上記「含窒素芳香族単環式基」および「含窒素芳香族縮合環式基」のう ち、環内に NH 基を含有する基を包含する。例えば
[化 9]
Figure imgf000019_0001
等が挙げられる。結合手はいずれの環に存在していてもよぐ NH 以外の任意の 環構成原子が置換基群 β力 選択される 1以上の基で置換されていてもよい。 ここで置換基群 βとはハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ァシル、力 ルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、シァノおよび-トロである。
「一 ΝΗ 以外の環構成原子が置換されて 、てもよ 、イミダゾリル」、 「一 ΝΗ 以外 の環構成原子が置換されて 、てもよ 、ピロリル」、 「一 ΝΗ 以外の環構成原子が置 換されて 、てもよ 、ビラゾリル」、 「一 ΝΗ 以外の環構成原子が置換されて!、てもよ いべンズピラゾリル」、「一 ΝΗ 以外の環構成原子が置換されていてもよいべンズィ ミダゾリル」および「― ΝΗ 以外の環構成原子が置換されて!、てもよ 、インドリル」と は、それぞれ—ΝΗ—以外の任意の環構成原子が置換基群 βから選択される 1以上 の基で置換されていてもよいイミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ベンズピラゾリル、ベ ンズイミダゾリルおよびインドリルを包含する。
[0016] 「芳香族炭化水素環式基」とは、フエニル、ナフチル、フエナンスリル等を包含する。
「置換基を有して 、てもよ 、芳香族炭化水素環式基」の置換基としては、ハロゲン、 ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級ァ ルコキシ、低級アルキルスルホ -ルォキシ、ハロゲノ低級アルキルスルホ-ルォキシ 、ァシル、ァシルォキシ、アミ入低級アルキルアミ入ァシルァミノ、ニトロ、シァ入力 ルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイル、 置換基群 Ύカゝら選択される 1以上の基で置換されて ヽてもよ ヽ芳香族炭化水素環式 基、置換基群 γ力も選択される 1以上の基で置換されていてもよいァリールチオ、置 換基群 γカゝら選択される 1以上の基で置換されていてもよいァリールォキシ、置換基 群 γ力も選択される 1以上の基で置換されていてもよいァリールアミ入置換基群 γ カゝら選択される 1以上の基で置換されていてもよいァリールスルホニルォキシ等が挙 げられる。
ここで置換基群 γとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル 、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ァシル、ァシルォキシ、アミ入低級アル キルァミノ、ァシルァミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シァノおよびニトロ 力 なる群である。
「置換基を有して!/、てもよ!、芳香族炭化水素環式基」の好まし!/、例は、パラ位が置 換されたフエ-ルまたはメタ位およびパラ位が置換されたフエ-ルであり、置換基は ハロゲンおよび Ζまたはハロゲノ低級アルキル等が好ましい。
「ァリールスルホ-ル」、 「ァリールスルホ-ルォキシ」、 「ァリールォキシ」、 「ァリール チォ」、 「ァリールァミノ」、 「ァリール低級アルキル」、「低級アルキルジァリールシリル」 、「トリアリール低級アルキルシリル」、「ァリール低級アルコキシ低級アルキル」、「低 級アルキルァリールスルホ -ル」、 「ァリール低級アルコキシカルボ-ル」のァリール 部分は上記「芳香族炭化水素環式基」と同様である。好ましくはフ ニルである。
[0017] 「芳香族複素環式基」とは、 Ν、 Οおよび Sからなる群力も選択されるへテロ原子を 1 〜4個含む 5〜6員の芳香族単環式基 (例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリ ジル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル、ピラジュル、トリァゾリル、トリアジ-ル、テトラゾリル 、イソキサゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジ ァゾリル、フリルおよびチェ-ル等）および芳香族縮合環式基 (例えばインドリル、イソ インドリル、インドリジ -ル、ベンズイミダゾリル、ベンズピラゾリル、インダゾリル、シンノ リニル、フタラジュル、ベンズォキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズォキサジァ ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル 、イソべンゾフリル、ベンゾチェニル、ベンゾトリァゾリル、イミダゾピリジル、トリァゾロピ リジル、イミダゾチアゾリル、ビラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル 、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ナフチリジ-ルおよびビラジノピリダジ-ル 等)を包含する。
「非芳香族複素環式基」とは、 N、 Oおよび Sからなる群力も選択されるへテロ原子 を 1〜4個含む 5〜6員の芳香族単環式基 (例えばチイラ-ル、ォキシラニル、ァゼチ ジ -ル、ピロリジ -ル、ピロリニル、イミダゾリジ -ル、イミダゾリ-ル、ピラゾリジ -ル、ピ ラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、ォキサゾリニル、ォキサゾリジニル、イソ キサゾリニル、イソキサゾリジニル、ォキサジァゾリニル、ォキサチオラニル、ジォキソ ラニル、ジォキソリル、テトラヒドロチェニル、ジヒドロチェニル、チアゾリニル、チアゾリ ジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロビラニル、チアニル、ピペリ ジニル、ジォキサニノレ、ピペラジニル、モノレホリニノレ、モルホリノ、チオモルホリニル、 チオモルホリ入ジヒドロピリジル等）を包含する。
特に、 A3における「芳香族炭化水素環式基」、「芳香族複素環式基」および「非芳 香族複素環式基」は上記「芳香族炭化水素環式基」、「芳香族複素環式基」および「 非芳香族複素環式基」の 2価の基を包含する。結合手は可能な!/、ずれの位置に存 在していてもよぐ具体的には以下のような基が挙げられる。
[化 10]
Figure imgf000022_0001
(式中、破線は結合の存在または不存在を示し、 Rxは水素または低級アルキルであ る）
[0018] 「置換基を有して 、てもよ 、芳香族複素環式基」及び「置換基を有して 、てもよ 、有 して 、てもよ 、非芳香族複素環式基」の置換基は、上記「置換基を有して 、てもよ ヽ 芳香族炭化水素環式基」の置換基と同様である。
A2における「置換基を有して ヽてもよ 芳香族複素環式基」の好ま 、例は置換基 を有していてもよいピリジルであり、好ましい置換基としてはハロゲン、ハロゲノ低級ァ ルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ等が挙げられる。
[0019] 「ハロゲン」とは F Cl Br Iを包含する。
「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシ力 ルポ-ル」、「ハロゲノアシル」、「ハロゲノ低級アルキルスルホ-ル」、「ハロゲノ低級ァ ルキルスルホ -ルォキシ」の低級アルキル部分およびハロゲン部分は上記「ハロゲン 」と同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数が 1〜： LO、好ましくは炭素数 1 6、さらに好ましくは 炭素数 1 3までの直鎖状または分岐状のアルキルを包含し、メチル、ェチル、 n— プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 n— ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、 n プチル、イソ ヘプチル、 n—ォクチル、イソオタチル、 n—ノ-ルおよび n—デシル等が例示される。 特に好ましくはメチルまたはェチルである。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えばハロゲン、ヒド 口キシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、ァシル、ァシルォキシ、アミ入低 級アルキルアミ入ァシルァミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、シァ入 -ト 口等が挙げられ、置換された低級アルキルの好まし 、例としてはトリハロゲノ低級アル キル等である。
「ハロゲノ低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルコキシ低級 アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルチオ低級アルキル」、 「ァリール低級アル コキシ低級アルキル」、「低級アルコキシ」、 「ハロゲノ低級アルコキシ」、「低級アルコ キシカルボ-ル」、 「ハロゲノ低級アルコキシカルボ-ル」、 「ァリール低級アルコキシ カルボ二ル」、「低級アルキル力ルバモイル」、「低級アルキルスルホ二ル」、「低級ァ ルキルァリールスルホ-ル」、「低級アルキルスルホ-ルォキシ」、 「ハロゲノ低級アル キルスルホ -ル」、 「ハロゲノ低級アルキルスルホ -ルォキシ」、「低級アルキルァミノ」 、 「ァリール低級アルキル」、 「トリ低級アルキルシリル」、「低級アルキルジァリールシリ ル」、 「トリアリール低級アルキルシリル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」 と同様である。
「置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシ」の置換基は上記「置換基を有して 、て もよ 、低級アルキル」の置換基と同様である。
[0020] 「低級ァルケ-ル」とは、任意の位置に 1以上の二重結合を有する炭素数 2〜10、 好ましくは炭素数 2〜8、さらに好ましくは炭素数 3〜6の直鎖または分枝状のアルケ -ルを包含する。具体的にはビュル、ァリル、プロべ-ル、イソプロべ-ル、ブテュル 、イソブテニル、プレニノレ、ブタジェニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジェ二 ノレ、へキセニノレ、イソへキセニノレ、へキサジェニノレ、ヘプテニノレ、オタテニノレ、ノネ二 ルおよびデセ-ル等を包含する。
「低級ァルケ-ルォキシカルボ-ル」の低級ァルケ-ル部分は上記「低級ァルケ- ル」と同様である。
[0021] 「ァシル」とは、炭素数 1〜7の脂肪族ァシルおよびァロイルを包含する。具体的に は、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ビバロイル 、へキサノィル、アタリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノィルおよびべンゾ ィル等が例示される。
「ァシルォキシ」、 「ァシルァミノ」および「ノヽロゲノアシル」のァシル部分は上記「ァシ ル」と同様である。
「尺1および R2は一緒になつて単結合を形成」する場合とは、
[化 11]
が
Figure imgf000024_0001
であることを意味する。
「mまたは nが 1以上であるとき、 R1は、 R1が結合する炭素原子と隣接する CR3R4上 の R3と一緒になつて単結合を形成」する場合とは、
[化 12]
Figure imgf000024_0002
(式中、 Xaは CO CONR5 NR5CO NR5CONR6—、 —C( = N 一 OR7)—、 一 （CR8R9)rO 、 一 （CR8R9)rS 、 一 （CR8R9) rSO 、 一 （CR8R9)r SO CR9=N— O C( = 0)0 CH(OR8) NR5COCO
2
COCONR5 NR5COCH(OR8) A3 A3NR6 または A3— CR10 —であり、その他の記号は前記と同義）
であることを意味する。
本発明化合物 (I)は特定の異性体に限定するものではなぐ全ての可能な異性体 やラセミ体を含むものである。例えば、下記の通り、互変異性体を含有する。
[化 13] o HN
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
以下に本発明化合物の一般的合成法を示すが、本合成法に限られるものではない
A法：（Π)から (I— a)の合成
塩基存在下、一般式 (Π)で示されるケトンと一般式 (ΠΙ)または (IV)で示される有機 リンィ匕合物を縮合して、一般式 (I— a)で示される化合物を合成することができる。
[化 14]
A1-X1-CH(R4)-P+Ph3 * (IN)
Figure imgf000025_0003
(式中、 X1は置換基を有していてもよい低級ァルケ-レンまたは一 A3— (CR3R4) sで あり、 sは 0〜3の整数、 Zは塩素原子又は臭素原子であり、波線はシスまたはトランス 体であることを示し、その他の各記号は前記と同意義である）
一般式 (Π)で示されるケトンは、後述の参考例 8〜9に記載の方法、ならびにそれら に準ずる方法で合成することができる。また、一般式 (III)および (IV)で示される有機 リン化合物は、新実験化学講座 14,丸善株式会社（1977) .に記載の方法、ならび にそれに準ずる方法で合成することができる。
一般式 (II)で示される化合物に対して、一般式 (III)または (IV)で示される有機リ ン化合物を 1〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ァセトニトリル、 N, N—ジ メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、液体アンモニア等が挙げられる。 塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウム 、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert—ブトキシド、 n—ブチルリチウム、 リチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキサメ チルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられる。一般式 (Π)で示される化合物に対し て、 1. 0〜5モル当量用いることができる。
反応温度としては— 70〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I a)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
B法：（I a)から (I b)の合成
金属触媒存在下、一般式 (I a)で示される化合物を水素で還元することにより、一 般式 (I— b)で示される化合物を合成することができる。
[化 15]
Figure imgf000026_0001
(式中、各記号は前記と同意義である）
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、 N, N ージメチルホルムアミド等が挙げられる。
金属触媒としては、 5%パラジウム—炭素、 10%パラジウム—炭素、酸化白金、クロ ロトリス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム（I)が挙げられ、一般式 (I— a)で示される化 合物に対して 0. 01〜0. 5重量パーセント用いることができる。
水素圧は 1〜50気圧が挙げられる。
反応温度としては 20°C〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I b)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。 [0027] C法：（Π)から (I c)の合成
一般式 (II)で示されるケトンに一般式 (V)で示される有機金属化合物を反応させ、 一般式 (I c)で示される化合物を合成することができる。
[化 16]
Figure imgf000027_0001
(式中、 X2は置換基を有していてもよい低級ァルケ-レンまたは一 A3— (CR3R4) nで あり、 L1はリチウム、 MgCl、 MgBrまたは Mglであり、その他の各記号は前記と同意 義である）
一般式 (Π)で示されるケトンに対して、一般式 (V)で示される化合物を 1〜3モル当 量用 、ることができる。
反応溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。 反応温度としては— 70〜50°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式 (I c)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
[0028] D法:ィ匕合物 (VI)から (I— d)の合成
[化 17]
一 A2 A1— (CR3R4)n-N H R5
(VIII) CR cCDRd'、
縮合剤
Figure imgf000027_0002
(式中、 R"は C アルキルであり、その他の各記号は前記と同意義である）
1-4
一般式 (VI)および (VII)で示される化合物は、後述の参考例 11に記載の方法、な らびにそれらに準ずる方法で合成することができる。
(VI)から (VII)の合成
一般式 (VI)で示される化合物を加水分解することにより、一般式 (VII)で示される カルボン酸を合成することができる。
一般式 (VI)で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸ィ匕ナトリウムまたは水 酸化カリウムを 1〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ ール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては o°c〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式 (VII)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
(VII)から（I d)の合成
縮合剤存在下、一般式 (VII)で示されるカルボン酸と一般式 (VIII)で示されるアミ ン化合物を縮合して、一般式 (I d)で示されるアミドィ匕合物を合成することができる。 一般式 (VII)で示される化合物に対して、一般式 (VIII)で示される化合物を 0. 5〜 2モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等 が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩、 N, N，一カルボ-ルジイミダゾール、クロ口炭酸 ェチル、クロ口炭酸イソプチル、塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕ォキサリル等が挙げられ、一般 式 (VII)で示される化合物に対して、 0. 5〜2モル当量用いることができる。 1ーヒドロ キシベンゾトリアゾールを縮合補助剤として 0. 5〜2モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 4—ジメチルァミノピリジン等 が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式 (VII)で示される化合 物に対して、それぞれ 0. 05〜2モル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I d)で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
E法：化合物 (VII)力ら (I e)の合成
[化 18]
Figure imgf000029_0001
(式中、各記号は前記と同意義である）
一般式 (IX)で示されるアルコールは、後述の参考例 1〜7に記載の方法、ならびに それらに準ずる方法で合成することができる。
(IX)から (X)の合成
ァゾィ匕合物と 3価のリンィ匕合物の存在下、一般式 (IX)で示されるアルコールとフタ ルイミドを縮合して、一般式 (X)で示される化合物を合成することができる。
一般式 (IX)で示される化合物に対して、フタルイミドを 1〜3モル当量用いることが できる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ァセトニトリル等が挙げら れる。
ァゾ化合物としては、ァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル 等が挙げられ、一般式 (IX)で示される化合物に対して 1〜3モル当量用いることがで きる。
3価のリンィ匕合物としては、トリフエニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げら れ、一般式 (IX)で示される化合物に対して 1〜3モル当量用いることができる。
反応温度としては 0°C〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (X)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィー 、再結晶など)で単離精製することができる。
(X)から (XI)の合成
一般式 (XI)で示される化合物をヒドラジン水和物と処理することにより、一般式 (XI )で示されるアミンィ匕合物を合成することができる。
一般式 (X)で示される化合物に対して、ヒドラジン水和物を 1. 0〜5モル当量用い ることがでさる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルム アミド等が挙げられる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式 (XI)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィー 、再結晶など)で単離精製することができる。
(XI)から（I e)の合成
縮合剤存在下、一般式 (XII)で示されるァミン化合物と一般式 (X)で示されるカルボ ン酸を縮合して、一般式 (I - e)で示されるアミド化合物を合成することができる。 一般式 (XII)で示される化合物に対して、一般式 (X)で示される化合物を 0. 5〜2 モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等 が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩、クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸イソブチル、塩化 チォニル、塩ィ匕ォキサリル等が挙げられ、一般式 (ΧΠ)で示される化合物に対して、 0. 5〜2モル当量用いることができる。 1—ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合補助剤 として 0. 5〜2モル当量用いてもよい。 塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 4—ジメチルァミノピリジン等 が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式 (XI)で示される化合物 に対して、それぞれ 0. 05〜2モル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I e)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
F法:ィ匕合物 (XI)から (I f)の合成
一般式 (XI)で示されるァミンに一般式 (ΧΙΠ)で示されるイソシァネート、または (XIV )で示されるカーバメートを反応させ、一般式 (I f)で示される化合物を合成すること ができる。
[化 19]
A1-NCO (XI II)
Figure imgf000031_0001
(式中、 R14はフ -ル、 4 -トロフ -ルであり、その他の各記号は前記と同意義で ある）
一般式 (XI)で示される化合物に対して、一般式 (XIII)または (XIV)で示される化 合物を 0. 5〜3モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロエタン、トルエン、ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン等が挙げられる。
必要であれば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等のアミンを一般式 (X II)で示される化合物に対して 0. 05〜2モル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I f)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。 G法:ィ匕合物 (II)から (I g)の合成
[化 20]
R1302C—X3-CH(R4)-P+Ph3'Z- (XV)
Figure imgf000032_0001
(i-g)
(式中、 X3は（CR3R4) s；その他の各記号前記と同意義である）
(Π)から (XVII)の合成
塩基存在下、一般式 (Π)で示されるケトンと一般式 (XV)または (XVI)で示される 有機リン化合物を縮合して、一般式 (XVII)で示される化合物を合成することができる 一般式 (II)で示される化合物に対して、一般式 (XV)または (XVI)で示される有機 リン化合物を 1〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ァセトニトリル、 N, N ジ メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、液体アンモニア等が挙げられる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウム 、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert—ブトキシド、 n—ブチルリチウム、 リチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキサメ チルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられる。一般式 (Π)で示される化合物に対し て、 1. 0〜5モル当量用いることができる。
反応温度としては— 70〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (XVII)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
(XVII)から（XVIII)の合成 一般式 (XVII)で示される化合物を加水分解することにより、一般式 (XVIII)で示さ れるカルボン酸を合成することができる。
一般式 (XVII)で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 酸化カリウム等を 1. 0〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ ール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては o°c〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式 (xvm)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフ ィー、再結晶など)で単離精製することができる。
(XVIII)から (I g)の合成
縮合剤存在下、一般式 (XVIII)で示されるカルボン酸と一般式 (XIX)で示されるァ ミンィ匕合物を縮合して、一般式 (I— g)で示されるアミドィ匕合物を合成することができる 一般式 (XVIII)で示される化合物に対して、一般式 (XIX)で示される化合物を 0. 5〜2モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等 が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩、 N, N，一カルボ-ルジイミダゾール、クロ口炭酸 ェチル、クロ口炭酸イソプチル、塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕ォキサリル等が挙げられ、一般 式 (xvm)で示される化合物に対して、 0. 5〜2モル当量用いることができる。 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として 0. 5〜2モル当量用いてもよい。 塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 4—ジメチルァミノピリジン等 が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式 (xvm)で示されるィ匕 合物に対して、それぞれ 0. 05〜2モル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。 得られた一般式 (I g)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
H法：化合物 (XVII)から (I h)の合成
[化 21]
Figure imgf000034_0001
(式中、各記号は前記と同意義である）
(XVII)から (XX)の合成
金属触媒存在下、一般式 (XVII)で示される化合物を水素で還元することにより、 一般式 (XX)で示される化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、 N, N— ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
金属触媒としては、 5%パラジウム—炭素、 10%パラジウム—炭素、酸化白金、クロ ロトリス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム (I)等が挙げられ、一般式 (XVII)で示される 化合物に対して 0. 01〜0. 5重量パーセント用いることができる。
水素圧は 1気圧〜 50気圧が挙げられる。
反応温度としては 20°C〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (XX)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
(XX)から (XXI)の合成
一般式 (XXI)で示される化合物を加水分解することにより、一般式 (XXI)で示され るカルボン酸を合成することができる。
一般式 (XX)で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム等を 1. 0〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ ール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては 0°C〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式 (XXI)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
(XXI)から（I h)の合成
縮合剤存在下、一般式 (XXI)で示されるカルボン酸と一般式 (XIX)で示されるアミ ン化合物を縮合して、一般式 (I h)で示されるアミドィ匕合物を合成することができる。 一般式 (XXI)で示される化合物に対して、一般式 (XIX)で示される化合物を 0. 5 〜2モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等 が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩、 N, N， 一カルボ-ルジイミダゾール、クロ口炭酸 ェチル、クロ口炭酸イソプチル、塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕ォキサリル等が挙げられ、一般 式 (XXI)で示される化合物に対して、 0. 5〜2モル当量用いることができる。 1ーヒド ロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として 0. 5〜2モル当量用いてもよい。 塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 4—ジメチルァミノピリジン等 が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式 (XXI)で示される化合 物に対して、それぞれ 0. 05〜2モル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I h)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。 I法：化合物（XVII— a)または（XX— a)力ら（I i)の合成
[化 2
Figure imgf000036_0001
(l-i)
(式中、 X4は（CR3R4)vであり、 vは 0〜2の整数であり、点線は結合の存在または不 存在を示し、その他の各記号は前記と同意義である）
(XVII a)または（XX— a)から（XXII)の合成
還元剤存在下、一般式 (XVII— a)または (XX— a)で示される化合物を還元して、 一般式 (XXII)で示されるアルコールを合成することができる。
反応溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、エタノール等が 挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムァ ルミ二ゥム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、一般式 (XVII— a)また は（XX— a)で示される化合物に対して 0. 5〜6モル当量用いることができる。
反応温度としては 0°C〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (XXII)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、
一、再結晶など)で単離精製することができる。 (XXII)から（ΧΧΠΙ)の合成
ァゾ化合物と 3価のリン化合物の存在下、一般式 (XXII)で示されるアルコールとフ タルイミドを縮合して、一般式 (ΧΧΙΠ)で示される化合物を合成することができる。 一般式 (ΧΧΠ)で示される化合物に対して、フタルイミドを 1〜3モル当量用いること ができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ァセトニトリル等が挙げら れる。
ァゾ化合物としては、ァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル 等が挙げられ、一般式 (ΧΧΠ)で示される化合物に対して 1〜3モル当量用いることが できる。
3価のリンィ匕合物としては、トリフエ-ルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げら れ、一般式 (ΧΧΠ)で示される化合物に対して 1〜3モル当量用いることができる。 反応温度としては 0°C〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (ΧΧΙΠ)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフ ィー、再結晶など)で単離精製することができる。
(XXIII)から（XXIV)の合成
一般式 (ΧΧΠΙ)で示される化合物をヒドラジン水和物と処理することにより、一般式（ XXIV)で示されるアミンィ匕合物を合成することができる。
一般式 (ΧΧΠΙ)で示される化合物に対して、ヒドラジン水和物を 1. 0〜5モル当量 用!/、ることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルム アミド等が挙げられる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式 (XXIV)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフ ィー、再結晶など)で単離精製することができる。
(XXIV)から（I i)の合成 縮合剤存在下、一般式 (XXIV)で示されるァミン化合物と一般式 (XII)で示される カルボン酸を縮合して、一般式 (I— i)で示されるアミドィ匕合物を合成することができる 一般式 (XXIV)で示される化合物に対して、一般式 (XII)で示される化合物を 0. 5 〜2モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等 が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩、クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸イソブチル、塩化 チォニル、塩ィ匕ォキサリル等が挙げられ、一般式 (XXIV)で示される化合物に対して 、0. 5〜2モル当量用いることができる。 1—ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合補助 剤として 0. 5〜2モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 4—ジメチルァミノピリジン等 が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式 (XXIV)で示される化 合物に対して、それぞれ 0. 05〜2モル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I i)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
法:ィ匕合物 (XXIV)から (I j)の合成
一般式 (XXIV)で示されるァミンに一般式 (ΧΙΠ)で示されるイソシァネート、または（ XIV)で示されるカーバメートを反応させ、一般式 (I j)で示される化合物を合成す ることがでさる。
[化 23]
A1— NCO (XII I)
Figure imgf000038_0001
(式中、各記号は前記と同意義である）
一般式 (XXIV)で示される化合物に対して、一般式 (XIII)または (XIV)で示される 化合物を 0. 5〜3モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロエタン、トルエン、ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン等が挙げられる。
必要であれば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等のアミンを一般式 (X XV)で示される化合物に対して 0. 05〜2モル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I—j)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
K法:ィ匕合物 (XXII)から (I k)の合成
[化 24]
(XXI I) (XXV)
Figure imgf000039_0001
(XXVI) (XXVII)
Figure imgf000039_0002
(式中、 Lはハロゲン原子、 C アルキルスルホニルォキシ、 C ァリールスルホニ
1-4 6-9
ルォキシであり、その他の各記号は前記と同意義である）
(XXII)から（XXV)の合成
一般式 (XXII)で示される化合物とハロゲン化剤、塩化アルキルスルホニルまたは 塩ィ匕ァリールスルホニルを反応して、一般式 (XXV)で示される化合物を合成するこ とがでさる。
反応溶媒としては、ァセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、 N, N ージメチルホルムアミド等が挙げられる。
ノ、ロゲン化剤としては、四塩ィ匕炭素 Zトリフエ-ルホスフィン、四臭化炭素 Zトリフエ -ルホスフィン等が挙げられ、一般式 (XXII)で示される化合物に対して、四塩化炭 素または四臭化炭素は 0. 5〜4モル当量、トリフエ-ルホスフィンは 0. 5〜2モル当 量用 、ることができる。
塩化アルキルスルホ -ル、塩化ァリールスルホ-ルとしては、メタンスルホ-ルクロリ ド、ベンゼンスルホユルク口リド、トルエンスルホユルクロリド等が挙げられ、一般式 (X XX)で示される化合物に対して 0. 5〜2モル当量用いることができる。この時、塩基と しては、トリェチルァミン等を、一般式 (ΧΧΠ)で示される化合物に対して 1〜6モル当 量用 、ることができる。
反応温度としては 20°C〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (XXV)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
(XXV)から（XXVI)の合成
一般式 (XXV)で示される化合物とシアン化剤を反応して、一般式 (XXVI)で示さ れるシアンィ匕合物を合成することができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
シアン化剤としては、シアンィ匕ナトリウム、シアンィ匕カリウム、シアンィ匕テトラブチルァ ンモ-ゥム、シアンィ匕テトラメチルアンモ -ゥム等が挙げられ、一般式 (XXV)で示さ れる化合物に対して、 1〜3モル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (XXVI)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフ ィー、再結晶など)で単離精製することができる。
(XXVI)から（XXVII)の合成
一般式 (XXVI)で示される化合物を加水分解することにより、一般式 (XXVII)で示 されるカルボン酸を合成することができる。
一般式 (XXVI)で示される化合物に対して、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等を 1. 0〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ ール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては o°c〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜48時間が挙げられる。
得られた一般式 (XXVII)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフ ィー、再結晶など)で単離精製することができる。
(XXVII)力ら（I k)の合成
縮合剤存在下、一般式 (XXVII)で示されるカルボン酸と一般式 (XIX)で示される ァミン化合物を縮合して、一般式 (I k)で示されるアミドィ匕合物を合成することができ る。
一般式 (XXVII)で示される化合物に対して、一般式 (XIX)で示される化合物を 0. 5〜2モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等 が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩、 N, N， 一カルボ-ルジイミダゾール、クロ口炭酸 ェチル、クロ口炭酸イソプチル、塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕ォキサリル等が挙げられ、一般 式 (XXVII)で示される化合物に対して、 0. 5〜2モル当量用いることができる。 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として 0. 5〜2モル当量用いてもよい。 塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 4—ジメチルァミノピリジン等 が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式 (XXVII)で示される化 合物に対して、それぞれ 0. 05〜2モル当量用いることができる。 反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I k)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
L法：化合物 (XXII)力ら (I 1)の合成
[化 25]
Figure imgf000042_0001
(式中、各記号は前記と同意義である）
(XXII)から（XXVIII)の合成
一般式 (XXII)で示される化合物を酸化剤と反応させ一般式 (XXVIII)で示される 化合物を合成することができる。
反応溶媒としては、酢酸ェチル、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ る。
酸化剤としては 1ーヒドロキシ 1, 2 べンズョードォキソールー 3 (1H)—オン 1 ーォキシド、 1, 1ージヒドロー 1, 1, 1 トリァセトキシ 1, 2—べンズョードォキソー ルー 3 (1H) オン等が挙げられ、一般式 (ΧΧΠ)で示される化合物に対して 1〜5モ ル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜50°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。 得られた一般式 (xxvm)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトダラ フィ一、再結晶など)で単離精製することができる。
(XXVIII)から（XXX)の合成
塩基存在下、一般式 (XXVIII)で示される化合物と、一般式 (XXIX)で示される有 機リンィ匕合物を縮合して、一般式 (XXX)で示される化合物を合成することができる。 一般式 (XXVIII)で示される化合物に対して、一般式 (XXIX)で示される有機リン 化合物を 1〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ァセトニトリル、 N, N—ジ メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、液体アンモニア等が挙げられる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウム
、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert—ブトキシド、 n—ブチルリチウム、 リチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキサメ チルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられる。一般式 (xxvm)で示される化合物 に対して、 1. 0〜5モル当量用いることができる。
反応温度としては— 70〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (XXX)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
(XXX)から（XXXI)の合成
一般式 (XXX)で示される化合物を加水分解することにより、一般式 (XXXI)で示さ れるカルボン酸を合成することができる。
一般式 (XXX)で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム等を 1. 0〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ ール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては o°c〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式 (XXXI)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフ ィー、再結晶など)で単離精製することができる。
(XXXI)から（I 1)の合成
縮合剤存在下、一般式 (XXXI)で示されるカルボン酸と一般式 (XIX)で示されるァ ミンィ匕合物を縮合して、一般式 (1—1)で示されるアミド化合物を合成することができる 一般式 (XXXI)で示される化合物に対して、一般式 (XIX)で示される化合物を 0. 5〜2モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等 が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩、 N, N， 一カルボ-ルジイミダゾール、クロ口炭酸 ェチル、クロ口炭酸イソプチル、塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕ォキサリル等が挙げられ、一般 式 (XXXI)で示される化合物に対して、 0. 5〜2モル当量用いることができる。 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として 0. 5〜2モル当量用いてもよい。 塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 4—ジメチルァミノピリジン等 が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式 (XXXI)で示される化 合物に対して、それぞれ 0. 05〜2モル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I 1)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
M法：ィ匕合物（XXXII)から（I m)の合成
[化 26] NHフ NHフ -Hフ〇
Figure imgf000045_0001
(XXXII) (XXXIII)
Figure imgf000045_0002
(XXXIV)
(式中、各記号は前記と同意義である）
一般式 (XXXII)で示される化合物は、後述の参考例 4〜7に記載の方法、ならび にそれらに準ずる方法で合成することができる。
(XXXII)から（ΧΧΧΙΠ)の合成
ァゾ化合物と 3価のリン化合物の存在下、一般式 (ΧΧΧΠ)で示されるアルコールと フタルイミドを縮合して、一般式 (ΧΧΧΙΠ)で示される化合物を合成することができる。 一般式 (XXXII)で示される化合物に対して、フタルイミドを 1〜3モル当量用いるこ とがでさる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ァセトニトリル等が挙げら れる。
ァゾ化合物としては、ァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル 等が挙げられ、一般式 (XXXII)で示される化合物に対して 1〜3モル当量用いること ができる。
3価のリンィ匕合物としては、トリフエ-ルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げら れ、一般式 (XXXII)で示される化合物に対して 1〜3モル当量用いることができる。 反応温度としては 0°C〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (ΧΧΧΙΠ)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトダラ フィ一、再結晶など)で単離精製することができる。 (XXXIII)から（XXXIV)の合成
一般式 (ΧΧΧΙΠ)で示される化合物をヒドラジン水和物と処理することにより、一般 式 (XXXIV)で示されるアミンィ匕合物を合成することができる。
一般式 (ΧΧΧΙΠ)で示される化合物に対して、ヒドラジン水和物を 1. 0〜5モル当量 用!/、ることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、 N, N ジメチルホルム アミド等が挙げられる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式 (XXXIV)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトダラ フィ一、再結晶など)で単離精製することができる。
(XXXIV)から（I m)の合成
縮合剤存在下、一般式 (XXXIV)で示されるァミン化合物と一般式 (XXXV)で示さ れるカルボン酸を縮合して、一般式 (I—m)で示されるアミドィ匕合物を合成することが できる。
一般式 (XXXIV)で示される化合物に対して、一般式 (XXXV)で示される化合物 を 0. 5〜2モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等 が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩、クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸イソブチル、塩化 チォニル、塩ィ匕ォキサリル等が挙げられ、一般式 (XXXIV)で示される化合物に対し て、 0. 5〜2モル当量用いることができる。 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合 補助剤として 0. 5〜2モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 4—ジメチルァミノピリジン等 が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式 (XXXIV)で示される化 合物に対して、それぞれ 0. 05〜2モル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。 反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I—m)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
N法：化合物（XVIII)力ら（I n)の合成
[化 27]
Figure imgf000047_0001
(式中、各記号は前記と同意義である）
(XVIII)から（XXXVI)の合成
縮合剤存在下、一般式 (XVIII)で示されるカルボン酸と N, O ジメチルヒドロキシ ルァミン塩酸塩を縮合して、一般式 (XXXVI)で示されるアミド化合物を合成すること ができる。
一般式 (XVIII)で示される化合物に対して、 N, O ジメチルヒドロキシルァミン塩 酸塩等を 0. 5〜3モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等 が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩、 N, N， 一カルボ-ルジイミダゾール、クロ口炭酸 ェチル、クロ口炭酸イソプチル、塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕ォキサリル等が挙げられ、一般 式 (XVIII)で示される化合物に対して、 1〜3モル当量用いることができる。 1ーヒドロ キシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として 0. 5〜2モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 4—ジメチルァミノピリジン等 が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式 (XVIII)で示されるィ匕 合物に対して、それぞれ 0. 05〜3モル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜80°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (XXXVI)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトダラ フィ一、再結晶など)で単離精製することができる。
(XXXVI)から（I n)の合成
一般式 (XXXVI)で示されるアミド化合物に一般式 (XXXVII)で示される有機金属 化合物を反応させ、一般式 (I n)で示される化合物を合成することができる。
一般式 (XXXVI)で示されるアミド化合物に対して、一般式 (XXXVII)で示される 化合物を 1〜3モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度としては— 70〜50°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式 (I n)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
O法:ィ匕合物（I n)から (I o)の合成
一般式 (I n)で示される化合物を水素で還元することにより、一般式 (I o)で示さ れる化合物を合成することができる。
[化 28]
Figure imgf000048_0001
(l-n) (l-o)
(式中、各記号は前記と同意義である）
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、 N, N ージメチルホルムアミド等が挙げられる。
金属触媒としては、 5%パラジウム—炭素、 10%パラジウム—炭素、酸化白金、クロ ロトリス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム（I)が挙げられ、一般式 (I— n)で示される化 合物に対して 0. 01-0. 5重量パーセント用いることができる。
水素圧は 1〜50気圧が挙げられる。
反応温度としては 20°C〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I o)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
P法：化合物 (I n)または (I o)から (I p)の合成
一般式 (I n)または (I o)で示されるケトンに一般式 (XXXVIII)で示される化合 物を反応させ、一般式 (I—P)で示されるォキシム化合物を合成することができる。
[化 29]
Figure imgf000049_0001
(式中、各記号は前記と同意義である）
一般式 (Ι—η)または (Ι— ο)で示されるケトンに対して、一般式 (XXXVIII)で示さ れる化合物を 0. 5〜3モル当量用いることができる。一般式 (XXXVIII)で示される化 合物の塩酸塩または硫酸塩を用いてもよ!、。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が 挙げられ、単独または混合して用いることができる。
トリェチルァミンなどの塩基や、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩を一般式 (Ι—η) または（Ι— ο)で示されるケトンに対して 0. 5〜5モル当量用いてもよい。
反応温度としては 0〜80°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I P)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
Q法：化合物 (I n)または (I o)から (I q)の合成 還元剤存在下、一般式 (I n)または (I o)で示される化合物を還元して、一般式 (I -q)で示されるアルコールを合成することができる。
[化 30]
Figure imgf000050_0001
(l-n)または (l-o) (l-q)
(式中、各記号は前記と同意義である）
反応溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、エタノール等が 挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムァ ルミ二ゥム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、一般式 (I n)または（I o)で示される化合物に対して 0. 5〜6モル当量用いることができる。
反応温度としては 0°C〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I q)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
R法:ィ匕合物 (II)から (I r)の合成
[化 31] CRcRd)tカロ水分角旱
Figure imgf000050_0002
(式中、各記号は前記と同意義である) 一般式 (XXXIX)で示される化合物は、特開昭 62— 258342に記載の方法、なら びにそれらに準ずる方法で合成することができる。
(II)から (XXXX)の合成
塩基存在下、一般式 (II)で示される化合物と、一般式 (XXXIX)で示される有機リ ン化合物を縮合した後、酸処理することにより一般式 (XXXX)で示される化合物を合 成することができる。
一般式 (Π)で示される化合物に対して、一般式 (XXXIX)で示される有機リンィ匕合 物を 1〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ァセトニトリル、 N, N—ジ メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、液体アンモニア等が挙げられる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウム 、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert—ブトキシド、 n—ブチルリチウム、 リチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキサメ チルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられる。一般式 (Π)で示される化合物に対し て、 1. 0〜5モル当量用いることができる。
反応温度としては— 70〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
酸処理で用いる酸としては p—トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、硫 酸等が挙げられ、（Π)で示される化合物に対して 0. 1〜10モル当量用いることがで きる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、トルエン、水等が挙げられ、単独または 混合して用いることができる。
反応温度としては 20〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式 (XXXX)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフ ィー、再結晶など)で単離精製することができる。
(XXXX)から（XXXXI)の合成
一般式 (XXXX)で示される化合物を加水分解することにより、一般式 (XXXXI)で 示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式 (XXXX)で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 酸化カリウム等を 1. 0〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ ール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては 0°C〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式 (XXXXI)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトダラ フィ一、再結晶など)で単離精製することができる。
(XXXXI)から（I r)の合成
縮合剤存在下、一般式 (XXXXI)で示されるカルボン酸と一般式 (XIX)で示される ァミン化合物を縮合して、一般式 (I r)で示されるアミドィ匕合物を合成することができ る。
一般式 (XXXXI)で示される化合物に対して、一般式 (XIX)で示される化合物を 0 . 5〜2モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等 が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩、 N, N， 一カルボ-ルジイミダゾール、クロ口炭酸 ェチル、クロ口炭酸イソプチル、塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕ォキサリル等が挙げられ、一般 式 (XXXXI)で示される化合物に対して、 0. 5〜2モル当量用いることができる。 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として 0. 5〜2モル当量用いてもよい。 塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 4—ジメチルァミノピリジン等 が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式 (XXXXI)で示される化 合物に対して、それぞれ 0. 05〜2モル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
なお縮合剤として、クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸イソプチル、塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕 ォキサリル等を使用した場合は、反応時間が短縮されうる。
得られた一般式 (I r)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
S法：化合物 (XXXX)から (I s)の合成
[化 32]
Figure imgf000053_0001
(式中、各記号は前記と同意義である）
(XXXX)から（XXXXII)の合成
還元剤存在下、一般式 (XXXX)で示される化合物を還元して、一般式 (ΧΧΧΧΠ) で示されるアルコールを合成することができる。
反応溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、エタノール等が 挙げられ、単独または混合して用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、一般式 (XXXX)で示される 化合物に対して 0. 5〜6モル当量用いることができる。
反応温度としては 0°C〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (XXXXII)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトダラ フィ一、再結晶など)で単離精製することができる。
(XXXXII)から（ΧΧΧΧΙΠ)の合成
一般式 (ΧΧΧΧΠ)で示される化合物を加水分解することにより、一般式 (ΧΧΧΧΠΙ) で示されるカルボン酸を合成することができる。 一般式 (ΧΧΧΧΠ)で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウム等を 1. 0〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ ール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては o°c〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式 (ΧΧΧΧΙΠ)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグ ラフィー、再結晶など)で単離精製することができる。
(XXXXIII)から（I s)の合成
縮合剤存在下、一般式 (XXXXIII)で示されるカルボン酸と一般式 (XIX)で示され るアミンィ匕合物を縮合して、一般式 (I - s)で示されるアミド化合物を合成することがで きる。
一般式 (XXXXIII)で示される化合物に対して、一般式 (XIX)で示される化合物を 0. 5〜2モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等 が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩、 N, N，一カルボ-ルジイミダゾール、クロ口炭酸 ェチル、クロ口炭酸イソプチル、塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕ォキサリル等が挙げられ、一般 式 (XXXXIII)で示される化合物に対して、 0. 5〜2モル当量用いることができる。 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として 0. 5〜2モル当量用いてもよい 塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 4—ジメチルァミノピリジン等 が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式 (XXXXIII)で示される 化合物に対して、それぞれ 0. 05〜2モル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I s)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
T法：ィ匕合物（XXXXII)から（I t)の合成
[化 33]
Figure imgf000055_0001
(XXXXI I) (XXXXV)
Figure imgf000055_0002
(式中、各記号は前記と同意義である）
(XXXXII)から（XXXXV)の合成
塩基存在下、一般式 (XXXXII)で示される化合物と、一般式 (XXXXIV)で示され る化合物を反応することにより、一般式 (xxxxv)で示される化合物を合成すること ができる。
一般式 (ΧΧΧΧΠ)で示される化合物に対して、一般式 (XXXXIV)で示される化合 物を 1〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ァセトニトリル、 N, N ジ メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウム
、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert—ブトキシド、 n—ブチルリチウム、 リチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキサメ チルジシラジド等が挙げられる。一般式 (XXXXII)で示される化合物に対して、 1. 0 〜5モル当量用いることができる。
反応温度としては— 70〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (XXXXV)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトダラ フィ一、再結晶など)で単離精製することができる。
(XXXXV)から（XXXXVI)の合成
一般式 (XXXXV)で示される化合物を加水分解することにより、一般式 (XXXXVI) で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式 (XXXXV)で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等を 1. 0〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ ール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては o°c〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式 (XXXXVI)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグ ラフィー、再結晶など)で単離精製することができる。
(XXXXVI)から（I t)の合成
縮合剤存在下、一般式 (XXXXVI)で示されるカルボン酸と一般式 (XIX)で示され るアミンィ匕合物を縮合して、一般式 (I— t)で示されるアミドィ匕合物を合成することがで きる。
一般式 (XXXXVI)で示される化合物に対して、一般式 (XIX)で示される化合物を 0. 5〜2モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等 が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩、 N, N，一カルボ-ルジイミダゾール、クロ口炭酸 ェチル、クロ口炭酸イソプチル、塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕ォキサリル等が挙げられ、一般 式 (XXXXVI)で示される化合物に対して、 0. 5〜2モル当量用いることができる。 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として 0. 5〜2モル当量用いてもよい 塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 4—ジメチルァミノピリジン等 が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式 (XXXXVI)で示される 化合物に対して、それぞれ 0. 05〜2モル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I t)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
U法：化合物 (II)力ら (I u)の合成
[化 34] 解
Figure imgf000057_0001
(式中、各記号は前記と同意義である）
(II)から（χχχχνπι)の合成
塩基存在下、一般式 (II)で示される化合物と、一般式 (XXXXVII)で示される化合 物を縮合することにより、一般式 (xxxxvm)で示される化合物を合成することがで きる。
一般式 (II)で示される化合物に対して、一般式 (XXXXVII)で示される化合物を 1 〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ァセトニトリル、 N, N ジ メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert— ブトキシド、 n ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルァミン、リチウムへキサメチルジ シラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキサメチルジシラジド等が挙げ られる。一般式 (Π)で示される化合物に対して、 1. 0〜5モル当量用いることができる 反応温度としては— 100〜20°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式 (xxxxvm)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマト グラフィー、再結晶など)で単離精製することができる。
(xxxxvm)から（xxxxix)の合成
一般式 (XXXXVIII)で示される化合物を加水分解することにより、一般式 (XXXXI X)で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式 (xxxxvm)で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸ィ匕ナトリウム
、水酸化カリウム等を 1. 0〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ ール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては o°c〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式 (XXXXIX)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグ ラフィー、再結晶など)で単離精製することができる。
(XXXXIX)から（I u)の合成
縮合剤存在下、一般式 (XXXXIX)で示されるカルボン酸と一般式 (XIX)で示され るアミンィ匕合物を縮合して、一般式 (I—u)で示されるアミド化合物を合成することが できる。
一般式 (XXXXIX)で示される化合物に対して、一般式 (XIX)で示される化合物を 0. 5〜2モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等 が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩、 N, N，一カルボ-ルジイミダゾール、クロ口炭酸 ェチル、クロ口炭酸イソプチル、塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕ォキサリル等が挙げられ、一般 式 (XXXXIX)で示される化合物に対して、 0. 5〜2モル当量用いることができる。 1 七ドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として 0. 5〜2モル当量用いてもよい 塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 4—ジメチルァミノピリジン等 が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式 (XXXXIX)で示される 化合物に対して、それぞれ 0. 05〜2モル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I u)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
V法：化合物（XVII a)から（I V)の合成
[化 35] 水分解
Figure imgf000059_0001
(LI) (l-v)
(式中、各記号は前記と同意義である）
(XVII— a)から（L)の合成
一般式 (XVII— a)で示される化合物を塩基と処理することにより、一般式 (L)で示 される化合物を合成することができる。
一般式 (XVII— a)で示される化合物に対して、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ ムへキサメチルジシラジド、 n ブチルリチウム、カリウム tert ブトキシド、 1, 8 ジァ ザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 ェン等の塩基を 0. 1〜10モル当量用いることが できる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、トルエン等が挙げられる 反応温度としては— 70〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (L)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィー、 再結晶など)で単離精製することができる。
(L)から (LI)の合成
一般式 (L)で示される化合物を加水分解することにより、一般式 (LI)で示される力 ルボン酸を合成することができる。
一般式 (L)で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕 カリウム等を 1. 0〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ ール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては 0°C〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式 (LI)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィー 、再結晶など)で単離精製することができる。
(LI)から（I V)の合成
縮合剤存在下、一般式 (LI)で示されるカルボン酸と一般式 (XIX)で示されるァミン 化合物を縮合して、一般式 (I—v)で示されるアミド化合物を合成することができる。 一般式 (LI)で示される化合物に対して、一般式 (XIX)で示される化合物を 0. 5〜 2モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド等 が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩、 N, N， 一カルボ-ルジイミダゾール、クロ口炭酸 ェチル、クロ口炭酸イソプチル、塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕ォキサリル等が挙げられ、一般 式 (LI)で示される化合物に対して、 0. 5〜2モル当量用いることができる。 1ーヒドロ キシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として 0. 5〜2モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 4—ジメチルァミノピリジン等 が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式 (LI)で示される化合物 に対して、それぞれ 0. 05〜2モル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I V)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
W法:ィ匕合物（LII)から（I—w)の合成
塩基存在下、一般式 (LII)で示されるアルデヒドと一般式 (LIII)または (LIV)で示 される有機リン化合物を縮合して、一般式 (I—w)で示される化合物を合成することが できる。
[化 36]
A1-A3— C H(R1 0)-P+Ph3 Z" (LIU)
(CRaRb)w— N "' または
-(CRcRd)t A1-A3-CH(R10)-P(O) (OR1 2)2 (LIV)
U Hし 、A^
Figure imgf000061_0001
R2 塩基
(LII) (l-w)
(式中、各記号は前記と同意義である）
一般式 (XXXII)で示される化合物は、後述の参考例 10に記載の方法、ならびにそ れらに準ずる方法で合成することができる。また、一般式 (LIII)および (LIV)で示さ れる有機リンィ匕合物は、新実験化学講座 14,丸善株式会社（1977)に記載の方法 、ならびにそれに準ずる方法で合成することができる。
一般式 (LII)で示される化合物に対して、一般式 (LIII)または (LIV)で示される有 機リンィ匕合物を 1〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ァセトニトリル、 N, N ジ メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、液体アンモニア等が挙げられる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウム 、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert—ブトキシド、 n—ブチルリチウム、 リチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキサメ チルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられる。一般式 (LII)で示される化合物に対 して、 1. 0〜5モル当量用いることができる。
反応温度としては— 70〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I w)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
[0048] X法:化合物（I w)から（I X)の合成
金属触媒存在下、一般式 (I w)で示される化合物を水素で還元することにより、 一般式 (I X)で示される化合物を合成することができる。
[化 37]
Figure imgf000062_0001
(式中、各記号は前記と同意義である）
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、 N, N ージメチルホルムアミド等が挙げられる。
金属触媒としては、 5%パラジウム—炭素、 10%パラジウム—炭素、酸化白金、クロ ロトリス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム（I)が挙げられ、一般式 (I— a)で示される化 合物に対して 0. 01〜0. 5重量パーセント用いることができる。
水素圧は 1〜50気圧が挙げられる。
反応温度としては 20°C〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I X)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
[0049] Y法:化合物（Π)から (I y)の合成
一般式 (II)で示される化合物と一般式 (LV)で示される化合物を還元的に縮合して 、一般式 (I—y)で示される化合物を合成することができる。
[化 38]
Figure imgf000063_0001
(ii) (i-y)
(式中、各記号は前記と同意義である）
一般式 (Π)で示される化合物に対して、一般式 (LV)で示される化合物を 0. 5〜2 モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、 1, 2—ジクロ口エタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
還元剤としては、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、一般式 (Π)で 示される化合物に対して 0. 5〜6モル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜80°Cが挙げられる。
必要であれば、酸として酢酸等を一般式 (Π)で示される化合物に対して、 0. 5〜2 モル当量用いることができる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
得られた一般式 (I y)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
Z法:ィ匕合物（LVI)から (I— z)の合成
[化 39]
加水分解
Figure imgf000063_0002
(LVI) (LVIII)
Figure imgf000063_0003
(LIX) (l-z)
(式中、各記号は前記と同意義である） (LVI)から（Lvm)の合成
塩基存在下、一般式 (LVI)で示される化合物と、一般式 (LVII)で示される化合物 を縮合することにより、一般式 (Lvm)で示される化合物を合成することができる。 一般式 (LVI)で示される化合物に対して、一般式 (LVII)で示される化合物を 1〜3 モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ァセトニトリル、塩化メチ レン、クロ口ホルム、トルエン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができ る。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリェチルァミン、モルホリン、 N メチルモルホリン等が挙げられる。一般式 (LVI)で示される化合物に対して、 1. 0 〜5モル当量用いることができる。
反応温度としては— 10〜50°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式 (LVIII)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフ ィー、再結晶など)で単離精製することができる。
(LVIII)から（LIX)の合成
一般式 (LVIII)で示される化合物を加水分解することにより、一般式 (LIX)で示さ れるカルボン酸を合成することができる。
一般式 (LVIII)で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 酸化カリウム等を 1. 0〜5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ ール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては o°c〜溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜24時間が挙げられる。
得られた一般式 (LIX)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
(LIX)から（I-z)の合成 縮合剤存在下、一般式 (LIX)で示されるカルボン酸と一般式 (XIX)で示されるアミ ン化合物を縮合して、一般式 (I z)で示されるアミド化合物を合成することができる。 一般式 (LIX)で示される化合物に対して、一般式 (XIX)で示される化合物を 0. 5 〜2モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 1, 3 ジメチルー 2—イミダゾリジノン、 N—メチル—2 ピロリドン等が挙げられる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩、 N, N， 一カルボ-ルジイミダゾール、クロ口炭酸 ェチル、クロ口炭酸イソプチル、塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕ォキサリル等が挙げられ、一般 式 (LIX)で示される化合物に対して、 0. 5〜2モル当量用いることができる。 1ーヒド ロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として 0. 5〜2モル当量用いてもよい。 塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 4—ジメチルァミノピリジン等 が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式 (LIX)で示される化合 物に対して、それぞれ 0. 05〜2モル当量用いることができる。
反応温度としては 0〜100°Cが挙げられる。
反応時間としては 0. 5〜72時間が挙げられる。
なお縮合剤として、クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸イソプチル、塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕 ォキサリル等を使用した場合は、反応時間が短縮されうる。
得られた一般式 (I z)で示される化合物は、公知の手段 (例えば、クロマトグラフィ 一、再結晶など)で単離精製することができる。
なお、 A1が保護されているヒドロキシおよび/または保護されているアミノを少なくと も 1個有し、さらに他の基で置換されて 、てもよ 、含窒素芳香族単環式基もしくは含 窒素芳香族縮合環式基または環内に—NH を含有し、かつその他の環構成原子 1S 保護されて 、るヒドロキシおよび保護されて 、るァミノ以外の置換基で置換されて Vヽてもよ!/、含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基である場合、通 常使用される反応条件（例えば、 T. W. Greenら Protective Groups in Organic Synthe sis, Second Edition, John Wiley & Sons (1991).に記載の方法）で、その保護基を脱 保護することができる。
[0052] 本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する 場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、 分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光 学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合 物に包含される。該光学異性体は、自体公知の方法により製造することができる。具 体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体の混合物を 常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
[0053] 光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する分別再結晶法、 キラルカラム法、ジァステレオマー法等が用いられる。
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物 (例えば、（+) マンデル酸、（一) マンデル酸、（+)— 酒石酸、（―）—酒石酸、（+)— 1—フヱネチルァミン、（ー）—1—フヱネチルァミン、シン コニン、（一）—シンコ-ジン、ブルシンなど)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によ つて分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る。
2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム (キラルカラム)にかけて分離する 方法。例えば液体クロマトグラフィの場合、 ENANTIO— OVM (トーソ一社製)あるいは 、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し 、水、種々の緩衝液 (例えば、リン酸緩衝液)、有機溶媒 (例えば、エタノール、メタノー ル、イソプロパノール、ァセトニトリル、トリフルォロ酢酸、ジェチルァミンなど)を単独あ るいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例え ば、ガスクロマトグラフィーの場合、 CP— Chirasil— DeX CB (ジーエルサイエンス社製) などのキラルカラムを使用して分離する。
3)ジァステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマーの混合 物とし、これを通常の分離手段 (例えば、分別再結晶、クロマトグラフィ法等)などを経 て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位 を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、本発明化合物が分子内にヒド ロキシまたは 1 ,2級ァミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸 (例えば、 MTP Α [ αーメトキシー ex (トリフルォロメチル)フ -ル酢酸〕、（一）ーメントキシ酢酸等)な どとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジァステレオ マーを得ることができる。一方、本発明化合物がカルボン酸基を有する場合、該化合 物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれ アミド体またはエステル体のジァステレオマーが得られる。分離されたジァステレオマ 一は、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光 学異性体に変換される。
本発明化合物の塩としては製薬的に許容される塩が使用可能であり、塩基性付カロ 塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;例えばカルシウム塩 、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモ-ゥム塩；例えばトリメチル アミン塩、トリェチルァミン塩；ジシクロへキシルァミン塩、エタノールアミン塩、ジェタノ ールァミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族ァミン塩;例えば Ν, Ν —ジベンジルエチレンジァミン等のァラルキルアミン塩;例えばピリジン塩、ピコリン塩 、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族ァミン塩;例えばテトラメチルアンモ-ゥ ム塩、テトラエチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリメチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリ ェチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリブチルアンモ -ゥム塩、メチルトリオクチルアンモ -ゥム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等の第 4級アンモ-ゥム塩；アルギニン塩；リジ ン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素 塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;例えばシユウ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩 、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、くえん酸塩、ァスコルビン酸 塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸 塩、 ρ トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばァスパラギン酸塩、ダルタミ ン酸塩等の酸性アミノ酸等を挙げることができる。
化合物（I)は、水、ァセトニトリル、アセトン、酢酸ェチル、メタノール、エタノール等 の溶媒和物であってもよい。又本発明化合物の溶媒和物の溶媒和数は通常、合成 方法、精製方法又は結晶化条件等によって変化し得るが、例えば、化合物 1分子当 り 0. 5〜5分子の範囲である。
[0055] 本発明化合物 (I)のうち、以下の化合物が特に好ましい。
式 (I)において、（CRaRb)wが（CH ) または（CH ) であり、（CR d) tが CHまたは
2 2 2 3 2
CHMeであり、
1) A1が少なくともヒドロキシで置換されたピリジル、少なくともヒドロキシで置換された ベンズォキサゾリル、少なくともヒドロキシで置換されたべンズイミダゾリル、少なくとも 保護されていてもよいァミノで置換されたピリジル、—NH 以外の環構成原子が置 換されて 、てもよ 、イミダゾリル、 NH 以外の環構成原子が置換されて 、てもよ いピロリル、—NH—以外の環構成原子が置換されていてもよいピラゾリル、または NH 以外の環構成原子が置換されて 、てもよ 、ベンズイミダゾリルである化合物（ 以下、 A1が alであるとする）、
2) A1がヒドロキシピリジル、ヒドロキシベンズォキサゾリル、ヒドロキシベンズイミダゾリ ル、ベンズピラゾリル、ベンズイミダゾリル、無置換イミダゾリル、無置換ピロリル、無置 換ピラゾリルまたは無置換べンズイミダゾリルである化合物（以下、 A1が a2であるとす る)、
3) A1がヒドロキシピリジル、ヒドロキシベンズォキサゾリル、ヒドロキシベンズイミダゾリ ル、無置^ミダゾリル、無置換ピラゾリルまたは無置換ピロリルである化合物（以下、 A1が a3であるとする）、
4) A1がヒドロキシベンズォキサゾリルである化合物（以下、 A1が a4であるとする）、 [0056] 5) Xが一（CHR3) m CO (CHR3) n CONH (CHR3) n NHCO (C
HR3) n NHCONH NHCOCO または一 NH (CHR3) mCO であり（ 各々の R3は異なっていてもよい）、 Zが Nまたは CR1であり、 R1および R2は各々独立 して水素、ヒドロキシまたはメチルである力 R1および R2が一緒になつて単結合を形 成していてもよぐ mまたは nが 1以上のとき、 R1は R1が結合する炭素原子と隣接する CR3R4上の R3と一緒になつて単結合を形成してもよ 、 (Zが Nであるとき、 R1は不存 在である。以下も同様)化合物（以下、 X、 R1および R2が xrlであるとする）、
6) が一。0 (じ11 ）11 CONH (CHR3) n― NHCO (CHR3) n― NH COCO または— NH (CHR3) mCO であり、 Zが Nまたは CR1であり、 R1は水素ま たはヒドロキシであり、 R2は水素またはメチルである化合物（以下、 Xが xr2であるとす る)、
7) Xがー CO (CHR3) n CONH (CHR3) n または NHCO (CHR3) n—で あり、 Zが CR1であり、 R1および R2が一緒になつて単結合を形成している化合物（以 下、 Xが xr3であるとする）、
8) Xがー CO (CHR3) n CONH (CHR3) n または NHCO (CHR3) n—で あり、 Zが CR1であり、 R1は、 R1が結合する炭素原子と隣接する CR 4上の R3と一緒 になって単結合を形成し、 R2が水素である化合物（以下、 Xが xr4であるとする）、
9) Xが一 CO (CHR3) CONH (CHR3) NHCO (CHR3) NHC
3 2 2
OCO または— NHCHR3CO であり、 R3が水素またはメチルであり（各々の R3は 異なっていてもよい）、 Zが Nまたは CR1であり、 R1は水素またはヒドロキシであり、 R2 は水素またはメチルである化合物（以下、 Xが xr5であるとする）、
10) Xが一 CO (CHR3) CONH (CHR3) —または一 NHCO (CHR3) —で
3 2 2 あり、 R3が水素またはメチルであり（各々の R3は異なっていてもよい）、 Zが CR1であり 、 R1および R2が一緒になつて単結合を形成している化合物（以下、 Xが xr6であるとす る)、
11) Xが一 CO (CHR3) CONH (CHR3) —または一 NHCO (CHR3) —で
3 2 2 あり、 R3が水素またはメチルであり（各々の R3は異なっていてもよい）、 Zが CR1であり 、 R1は、 R1が結合する炭素原子と隣接する CR3R4上の R3と一緒になつて単結合を形 成し、 R2が水素である化合物（以下、 Xが xr7であるとする）、
12) Xがー CO (CHR3) CONH (CHR3) NHCO (CHR3) NH
3 2 2
COCO または— NHCHR3CO であり、 R3が水素またはメチルであり（各々の R3 は異なっていてもよい）、 Zが Nまたは CHであり、 R2が水素である化合物（以下、 が xr8であるとする）、
13) Xがー CO (CHR3) CONH (CHR3) NHCO (CHR3) NH
3 2 2
COCO または— NHCHR3CO であり、 R3が水素またはメチルであり（各々の R3 は異なっていてもよい）、 Zが CR1または Nである化合物（以下、 Xが xr9であるとする） (9Ώ ' go 'gB) ' (QT3 ' gjx' ζΤ3) ' ( ' gjx' ζΤ3) ' (^e ' gjx' ζΤ3) ' (g¾ ' gjx' g¾) ' (g¾ ' gax' ζΤ3) ' (s^'f^' ε¾ ' ( '
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Figure imgf000082_0001
)'(nX'92 'SB)'(0TX'92 'SB)'(6X'92 'SB)'(8X'92 'SB)'( X'92 'SB)'(9X'92 'SB)'(SX'9
2 'sB)'(^x'92 'sB)'(sx'92 'sB)'(2x'92 'sB)'(Tx'92 'sB)'(8Tx'e2q's¾'( Tx'e2q's¾'( 9TX'e2q's¾'(eTX'e2q's¾)'(^TX'e2q's¾'(STX'e2q's¾'(2TX'e2q's¾'(nx'e2q's¾'(0T X'e2q's¾'(6x'e2q's¾)'(8x'e2q's¾'( x'e2q's¾'(9x'e2q's¾)'(ex'e2q's¾'(^x'e2q's¾ )'(sx'e2q's¾'(2x'e2q's¾)'(TX'e2q's¾'(8TX'^ 'sB)'( TX'^q's¾)'(9TX'^ 'sB)'(eix
Figure imgf000082_0002
^ 'sB)'(Tx'^ 'sB)'(8Tx's2 'sB)'( Tx's2q's¾'(9Tx's2 'sB)'(eix's2q's¾'(^Tx's2q
08
99TCS0/.00Zdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
)'(0TX'nq'e¾'(6x'nq'e¾'(8x'nq'e¾'(zx'nq'e¾'(9x'nq'e¾'(ex'nq'e¾'(^x'n q'SB)'(sx'nq'ss)' x'nq'SB)'(ix'nq'sB)'(8ix'oiq'SB)'(zix'oiq'SB)'(9ix'oiq'SB)'( six'oiq'sB)'(wx'oiq'sB)'(six'oiq'sB)' ix'oiq'sB)'(nx'oiq'sB)'(oix'oiq'sB)'(6x
'oiq'sB)'(8x'oiq'SB)'(zx'oiq'SB)'(9x'oiq'SB)'(sx'oiq'SB)'ox'oiq'SB)'(sx'(nq'SB)'
)'(9x'6q'sB)'(sx'6q'sB)'ox'6q'sB)'(sx'6q'sB)' x'6q'sB)'(ix'6q'sB)'(8ix'8q'sB)'(zi x'8q'sB)'(9ix'8q'sB)'(six'8q'sB)'(wx'8q'sB)'(six'8q'sB)' ix'8q'sB)'(nx'8q'sB)' (0ix'8q'sB)'(6x'8q'sB)'(8x'8q'sB)'(zx'8q'sB)'(9x'8q'sB)'(sx'8q'sB)'ox'8q'sB)'(sx' sq'SB)' x'8q'SB)'(ix'8q'SB)'(8ix'zq'SB)'(zix'zq'SB)'(9ix'zq'SB)'(six'zq'SB)'oix' zq'SB)'(six'zq'SB)' ix'zq'SB)'(nx'zq'SB)'(oix'zq'SB)'(6x'zq'SB)'(8x'zq'SB)'(zx'z
sB)'(oix'9q'sB)'(6x'9q'sB)'(8x'9q'sB)'(zx'9q'sB)'(9x'9q'sB)'(sx'9q'sB)'ox'9q'sB)'( sx'9q'SB)' x'9q'SB)'(ix'9q'SB)'(8ix'sq'SB)'(zix'sq'SB)'(9ix'sq'SB)'(six'sq'SB)'o
ix'sq'SB)'(six'sq'SB)' ix'sq'SB)'(nx'sq'SB)'(oix'sq'SB)'(6x'sq'SB)'(8x'sq'SB)'(z x'eq'e¾'(9x'eq'e¾'(ex'eq'e¾'(^x'eq'e¾'(sx'eq'e¾'(2x'eq'e¾'(ix'eq'e¾'(8Tx^q
Figure imgf000085_0001
SB)'(SX'W'SB)' x'w'SB)'(ix^q'SB)'(8ix'sq'SB)'(zix'sq'SB)'(9ix'sq'SB)'(six'sq's
B)'Oix'sq'sB)'(six'sq'sB)' ix'sq'sB)'(nx'sq'sB)'(oix'sq'sB)'(6x'sq'sB)'(8x'sq's
B)'(zx'sq'e¾'(9x'sq'e¾'(ex'sq'e¾)'(^x'sq'e¾'(sx'sq'e¾'(2x'sq'e¾'(ix'sq'e¾'(8T x'sq'sB)'(zix'sq'sB)'(9ix'sq'sB)'(six'sq'sB)'(wx'sq'sB)'(six'sq'sB)' ix'sq'sB)'( iix'sq'sB)'(oix'sq'sB)'(6x'sq'sB)'(8x'sq'sB)'(zx'sq'sB)'(9x'sq'sB)'(sx'sq'sB)'ox' sq'SB)'(sx'sq'SB)' x'sq'SB)'(ix'sq'SB)'(8ix'iq'SB)'(zix'iq'SB)'(9ix'iq'SB)'(six'i q'SB)'(wx'iq'SB)'(six'iq'ss)' ix'iq'SB)'(nx'iq'ss)'(oix'iq'SB)'(6x'iq'SB)'(8x'i q'SB)'(zx'iq'SB)'(9x'iq'SB)'(sx'iq'SB)'ox'iq'sB)'(sx'iq'SB)' x'iq'SB)'(ix'iq'sB) [Z900] iz
88
99TCS0/ .00Zdf/X3d 8Z8660/ .00Z OAV 'isq'sB)'(oix'isq'sB)'(6x' q'sB)'(8x' q'sB)'(zx' q'sB)'(9x' q'sB)'(sx' q'sB )' x'isq'sB)'(sx'isq'sB)' x' q'sB)'(ix'isq'sB)'(8ix'osq'sB)'(zix'osq'sB)'(9ix' osq'sB)'(six'osq'sB)'(wx'osq'sB)'(six'osq'ss)' ix'osq'sB)'(nx'osq'sB)'(oix'os q'sB)'(6x'osq'sB)'(8x'osq'sB)'(zx'osq'sB)'(9x'osq'sB)'(sx'osq'sB)'ox'osq'sB)'(sx 'osq'ss)' x'osq'sB)'(ix'osq'sB)'(8ix'6iq'sB)'(zix'6iq'sB)'(9ix'6iq'ss)'(six'6iq
)'(8x'6iq'sB)'(zx'6iq'sB)'(9x'6iq'sB)'(sx'6iq'sB)'ox'6iq'sB)'(sx'6iq'sB)' x'6iq
)'(six'8iq'ss)' ix'8iq'sB)'(nx'8iq'sB)'(oix'8iq'sB)'(6x'8iq'sB)'(8x'8iq'ss)'(zx '8iq'sB)'(9x'8iq'sB)'(sx'8iq'sB)'ox'8iq'sB)'(sx'8iq'sB)' x'8iq'sB)'(ix'8iq'sB)'( 8ix'ziq'SB)'(zix'ziq'SB)'(9ix'ziq'SB)'(six'ziq'SB)'oix'ziq'SB)'(six'ziq'SB)' ΐ x'ziq'SB)'(nx'ziq'SB)'(oix'ziq'SB)'(6x'ziq'SB)'(8x'ziq'SB)'(zx'ziq'SB)'(9x'ziq' SB)'(sx'ziq'SB)'ox'ziq'SB)'(sx'ziq'SB)' x'ziq'SB)'(ix'ziq'SB)'(8ix'9iq'SB)'(zix '9iq'sB)'(9ix'9iq'sB)'(six'9iq'sB)'(wx'9iq'sB)'(six'9iq'ss)' ix'9iq'ss)'(nx'9 iq'sB)'(oix'9iq'sB)'(6x'9iq'sB)'(8x'9iq'sB)'(zx'9iq'sB)'(9x'9iq'sB)'(sx'9iq'sB)'o x'9iq'SB)'(sx'9iq'SB)' x'9iq'SB)'(ix'9iq'SB)'(8ix'siq'SB)'(zix'siq'SB)'(9ix'siq 'SB)'(six'siq'SB)'(wx'siq'SB)'(six'siq'SB)' ix'siq'SB)'(nx'siq'SB)'(oix'siq's B)'(6x'siq'SB)'(8x'siq'SB)'(zx'siq'SB)'(9x'siq'SB)'(sx'siq'SB)'ox'siq'SB)'(sx'si q'SB)' x'siq'SB)'(ix'siq'SB)'(8ix'wq'SB)'(zix'wq'SB)'(9ix'wq'SB)'(six'wq'SB
Figure imgf000086_0001
'(ix'wq'sB)'(8ix'siq'sB)'(zix'siq'sB)'(9ix'siq'sB)'(six'siq'sB)'(wx'siq'ss)'(si x'siq'ss)' ix'siq'sB)'(nx'siq'sB)'(oix'siq'sB)'(6x'siq'sB)'(8x'siq'ss)'(zx'siq 'sB)'(9x'siq'sB)'(sx'siq'sB)'ox'siq'sB)'(sx'siq'sB)' x'siq'sB)'(ix'siq'sB)'(8ix' siq'sB)'(zix'siq'sB)'(9ix'siq'sB)'(six'siq'sB)'(wx'siq'sB)'(six'siq'ss)' IX'SI q'sB)'(nx'siq'sB)'(oix'siq'sB)'(6x'siq'sB)'(8x'siq'sB)'(zx'siq'sB)'(9x'siq'ss)'(s x'siq'sB)'( x'siq'sB)'(sx'siq'ss)' x'siq'sB)'(ix'siq'sB)'(8ix'nq'sB)'(zix'nq' e¾'(9TX'n 'e¾)'(eTX'nq'e¾'(^TX'nq'e¾'(STX'nq'e¾)'(2ix'nq'e¾'(nx'nq'e¾ ャ8
99TCS0/ .00Zdf/X3d 8Z8660/ .00Z OAV 9B)'(SX^ '9B)'(2X'W9B)'(TX'W9B)'(8TX'S '9B)'( TX'Sq'9B)'(9TX'S '9B)'(STX'Sq'9
B)'(^Tx's '9B)'(STx's '9B)'(2Tx's '9B)'(nx's '9B)'(oix's '9B)'(6x's '9B)'(8x's '9 B)'(zx'sq'9B)'(9x'sq'9B)'(ex'sq'9B)'(^x'sq'9B)'(sx'sq'9B)'(2x'sq'9B)'(ix'sq'9B)'(8T
X'2 '9B)'( TX'2q'9B)'(9TX'2 '9B)'(eTX'2q'9B)'(^TX'2 '9B)'(STX'2 '9B)'(2TX'2 '9B)'( nX'2q'9B)'(0TX'2 '9B)'(6X'2 '9B)'(8X'2 '9B)'( X'2q'9B)'(9X'2 '9B)'(SX'2q'9B)'(^X' 2q'9B)'(SX'2q'9B)'(2X'2q'9B)'(TX'2q'9B)'(8TX'Tq'9B)'(ZTX'Tq'9B)'(9TX'Tq'9B)'(STX'T q'9B)'(wx'iq'9B)'(six'iq'9B)' ix'iq'9B)'(nx'iq'9B)'(oix'iq'9¾'(6x'iq'9B)'(8x'i
'(8TX' 2q'e¾'( TX' 2q'e¾'(9TX' 2q'e¾'(eTX' 2q'e¾'(^TX' 2q'e¾'(six' 2 q'sB)' ix'zsq'sB)'(nx'zsq'sB)'(oix'zsq'sB)'(6x'zsq'sB)'(8x'zsq'sB)'(zx'zsq'sB)'
Figure imgf000087_0001
)'(nx'9sq'sB)'(oix'9sq'sB)'(6x'9sq'sB)'(8x'9sq'sB)'(zx'9sq'sB)'(9x'9sq'sB)'(sx'9 sq'sB)'ox'9sq'sB)'(sx'9sq'sB)' x'9sq'sB)'(ix'9sq'sB)'(8ix'ssq'sB)'(zix'ssq'sB)'( 9ix'ssq'sB)'(six'ssq'sB)'(wx'ssq'sB)'(six'ssq'sB)' ix'ssq'sB)'(nx'ssq'sB)'(oi x'ssq'SB)'(6x'ssq'SB)'(8x'ssq'SB)'(zx'ssq'SB)'(9x'ssq'SB)'(sx'ssq'SB)'ox'ssq'SB )'(sx'e2q'e¾'(2x'e2q'e¾)'(TX'e2q'e¾'(8TX'^ 'e¾'( TX'^q'e¾)'(9TX'^ 'e¾'(eix
Figure imgf000087_0002
sq'sB)'(ix'wq'sB)'(8ix'ssq'sB)'(zix'ssq'sB)'(9ix'ssq'sB)'(six'ssq'sB)'(wx'ssq 'sB)'(six'ssq'ss)' ix'ssq'sB)'(nx'ssq'sB)'(oix'ssq'sB)'(6x'ssq'sB)'(8x'ssq'ss)' (zx'ssq'sB)'(9x'ssq'sB)'(sx'ssq'sB)'ox'ssq'sB)'(sx'ssq'sB)' x'ssq'sB)'(ix'ssq's Β)'(8ΐχ' q'ss)'(zix' q'ss)'(9ix' q'ss)'(six' q'ss)'(wx' q'ss)'(six' q'ss)
Figure imgf000087_0003
sq'sB)'(sx'^q'sB)'ox'^q'sB)'(sx'^q'sB)' x'^q'sB)'(ix'^q'sB)'(8ix'isq'sB)' ( ix' q'sB)'(9ix'isq'sB)'(six' q'sB)'(wx' q'sB)'(six' q'sB)' ix'isq'ss)'(nx
98
99TCS0/ .00Zdf/X3d 8Z8660/ .00Z OAV B)'(6x'siq'9B)'(8x'siq'9B)'0LX'siq'9B)'(9x'siq'9B)'(sx'siq'9B)'Ox'siq'9B)'(sx'si
Figure imgf000088_0001
'(Tx^T '9B)'(8Tx'ST '9B)'( Tx'sTq'9B)'(9Tx'ST '9B)'(eTx'siq'9B)'(^Tx'ST '9B)'(ST
X'gTq'9B)'(2TX'gTq'9B)'(TTX'gTq'9B)'(0TX'eTq'9B)'(6X'Siq'9B)'(8X'ST '9B)'( X'STq
'9B)'(9x'ST '9B)'(ex'sTq'9B)'(^x'ST '9B)'(sx'ST '9B)'(2x'ST '9B)'(Tx'si '9B)'(8Tx'
2T '9B)'( TX'2Tq'9B)'(9TX'2T '9B)'(eTX'2Tq'9B)'(^TX'2T '9B)'(STX'2i '9B)'(2TX'2T '9B)'(nX'2T '9B)'(0TX'2T '9B)'(6X'2T '9B)'(8X'2T '9B)'( X'2iq'9B)'(9X'2T '9B)'(e X'2T '9B)'(^X'2T '9B)'(SX'2T '9B)'(2X'2T '9B)'(TX'2T '9B)'(8TX'n '9B)'( TX'nq'
9B)'(9Tx'n '9B)'(eTx'nq'9B)'(^Tx'n '9B)'(STx'n '9B)'(2ix'n '9B)'(nx'n '9B )'(0Tx'nq'9B)'(6x'nq'9B)'(8x'nq'9B)'(zx'nq'9B)'(9x'nq'9B)'(ex'nq'9B)'(^x'n q'9B)'(sx'n '9B)'(2x'n '9B)'(Tx'n '9B)'(8TxOT '9B)'( TxOi '9B)'(9TxOT '9B)'( eix'(
Figure imgf000088_0002
sx'9q'9B)'(2x'9q'9B)'(TX'9q'9B)'(8TX'eq'9B)'(ZTX'eq'9B)'(9TX'eq'9B)'(eix'eq'9B)'(^ TX'eq'9B)'(STX'eq'9B)'(2TX'eq'9B)'(nx'eq'9B)'(0TX'eq'9B)'(6x'eq'9B)'(8x'eq'9B)'(z
X'gq'9B)'(9X'gq'9B)'(gX'gq'9B)'(^X'gq'9B)'(gX'gq'9B)'(2X'gq'9B)'( X'gq'9B)'(8TX^q
98
99TCSO/.OOZdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV x'ssq'9B)'(6x'ssq'9B)'(8x'ssq'9B)' x'ssq'9B)'(9x'ssq'9B)'(sx'ssq'9B)'ox'ssq'9B
Figure imgf000089_0001
^ '9B)'(TX'^ '9B)'(8TX'S2 '9B)'( TX'S2q'9B)'(9TX'S2 '9B)'(STX'S2q'9B)'(^TX'S2 '9B)'(STX'S2 '9B)'(2TX'S2 '9B)'(nX'S2 '9B)'(0TX'S2 '9B)'(6X'S2 '9B)'(8X'S2 '9B)' ( X'S2q'9B)'(9X'S2 '9B)'(eX'S2q'9B)'(^X'S2 '9B)'(SX'S2 '9B)'(2X'S2 '9B)'(TX'S2 '9
'(2TX'22 '9B)'(nX'22 '9B)'(0TX'22 '9B)'(6X'22 '9B)'(8X'22 '9B)'( X'22q'9B)'(9X'2 2q'9B)'(Sx'22q'9B)' x'22q'9B)'(Sx'22q'9B)'(2X'22q'9B)'(ix'22q'9B)'(8ix' q'9B)'
'T2 '9B)'(0TX'T2 '9B)'(6X'T2 '9B)'(8X'T2 '9B)'( X'T2q'9B)'(9X'T2 '9B)'(SX'T2q'9B )'(^X'T2 '9B)'(SX'T2 '9B)'(2X'T2 '9B)'(TX'T2 '9B)'(8TX'02 '9B)'( TXO2 '9B)'(9TX'
Figure imgf000089_0002
x'9iq'9¾'(sx'9iq'9¾' x'9iq'9B)'(ix'9iq'9B)'(8ix'siq'9B)' ix'siq'9B)'(9ix'siq '9B)'(six'siq'9B)'(wx'siq'9B)'(six'siq'9B)' ix'siq'9B)'(nx'siq'9B)'(oix'siq'9
Z8
99TCS0/.00Zdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV (((4((τνττντ 9ΐ¾ΐ¾ ΐ¾εΐ¾2¾¾9π¾0ΐχ33χ3χ3χ33χ3----- ((((π(TτνττνΓ ¾99¾9ε9¾29¾99¾9∞¾¾ΐ¾9 χχχχ3ζχ3-----
y(y(y¾y(y(yy{qqqqqqqw9£s(∞¾ xsxssxssxsxsxs¾-------------
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y(y(y(y(y(y(yqqqqqqq ¾2¾ncn68gxggxsxsxsxs<<<<-------- y(y(y(y(y(y(yqqqqqqq9s9¾9∞I¾9II xxXszsXsSXs.-----------
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,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 5a7bl2x6a7bl2x7a7bl2x8a7bl2x9a7bl2xl0a7bl2xlla7b 5a7bl2x6a7bl2x7a7bl2x8a7bl2x9a7bl2xl0a7bl2xlla7b
,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,wlxl7a7bllxl8a7bl2xla7bl2x2a7bl2x3a7bl2x4a7bl2xwlxl7a7bllxl8a7bl2xla7bl2x2a7bl2x3a7bl2x4a7bl2x
,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, a7bllxlla7bllxl2a7bllxl3a7bllxl4a7bllxl5a7bllxl6a7 a7bllxlla7bllxl2a7bllxl3a7bllxl4a7bllxl5a7bllxl6a7
,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,x4a7bllx5a7bllx6a7bllx7a7bllx8a7bllx9a7bllxl0x4a7bllx5a7bllx6a7bllx7a7bllx8a7bllx9a7bllxl0 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,a7bloxl6a7bloxl7a7bloxl8a7bllxla7bllx2a7bllx3a7ba7bloxl6a7bloxl7a7bloxl8a7bllxla7bllx2a7bllx3a7b nX'2q'8B)'(0TX'2 '8B)'(6X'2 '8B)'(8X'2 '8B)'( X'2q'8B)'(9X'2 '8B)'(SX'2q'8B)'(^X' 2q'8B)'(SX'2 '8B)'(2X'2 '8B)'(TX'2 '8B)'(8TX'T '8B)'( TX'Tq'8B)'(9TX'T '8B)'(STX'T q'8B)'(wx'iq'8B)'(six'iq'8B)' ix'iq'8B)'(nx'iq'8B)'(oix'iq'8¾'(6x'iq'8B)'(8x'i
[ozoo]
Figure imgf000092_0001
【·9
2q' ¾'(^x'92 ' ¾'(sx'92 ' ¾)'(2x'92 ' ¾'(TX'92 ' ¾'(8TX'e2q' ¾'( TX'e2q' ¾'( 9TX'e2q' ¾'(eTX'e2q' ¾)'(^TX'e2q' ¾'(STX'e2q' ¾'(2TX'e2q' ¾'(nx'e2q' ¾'(0T x'ssq' )' (6x'ssq'^)'(8x'ssq'^)' x'ssq'^)'(9x'ssq'^)'(sx'ssq'^)'ox'ssq'^
Figure imgf000092_0002
^ ' ¾'(TX'^q' ¾'(8TX'S2 ' ¾'( TX's2q' ¾'(9TX'S2 ' ¾'(eix's2q' ¾'(^TX's2q
' ¾'(sTx's2q' ¾'(2Tx's2q' ¾'(nx's2q' ¾'(0Tx's2 ' ¾'(6x's2 ' ¾)'(8x's2 ' ¾' ( x'ssq' ^'Ox'ss ' ^'Cex'ssq' ^'^x'ssq' ^'Csx'ssq' ^'Csx'ssq' ^'dx'ssq'
'(2TX'22 ' ¾'(nX'22q' ¾'(0TX'22 ' ¾'(6X'22 ' ¾'(8X'22 ' ¾'( X'22q' ¾'(9X'2
2q' ¾'(ex'22q' ¾'(^x'22q' ¾)'(sx'22q' ¾'(2x'22q' ¾'(ix'22q' ¾'(8TX'T2 ' ¾'(
'T2 ' ¾'(0Tx'T2 ' ¾)'(6x'T2 ' ¾'(8x'T2 ' ¾'( x'T2q' ¾)'(9x'T2 ' ¾'(ex'i2q' ¾
Figure imgf000092_0003
06
99TCS0/.00Zdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV '8B)'(9x'ST '8B)'(ex'sTq'8B)'(^x'ST '8B)'(sx'ST '8B)'(2x'ST '8B)'(Tx'si '8B)'(8Tx'
2T '8B)'( TX'2Tq'8B)'(9TX'2T '8B)'(eTX'2Tq'8B)'(^TX'2T '8B)'(STX'2i '8B)'(2TX'2T '8B)'(nX'2T '8B)'(0TX'2T '8B)'(6X'2T '8B)'(8X'2T '8B)'( X'2iq'8B)'(9X'2T '8B)'(e X'2T '8B)'(^X'2T '8B)'(SX'2T '8B)'(2X'2T '8B)'(TX'2T '8B)'(8TX'n '8B)'( TX'nq'
8B)'(9Tx'n '8B)'(eTx'nq'8B)'(^Tx'n '8B)'(STx'n '8B)'(2ix'n '8B)'(nx'n '8B )'(0Tx'nq'8B)'(6x'nq'8B)'(8x'nq'8B)'(zx'nq'8B)'(9x'nq'8B)'(ex'nq'8B)'(^x'n q'8B)'(sx'n '8B)'(2x'n '8B)'(Tx'n '8B)'(8TxOT '8B)'( TxOi '8B)'(9TxOT '8B)'(
:x'oiq'i :'6 '8
Figure imgf000093_0001
sx'9q'8B)'(2x'9q'8B)'(TX'9q'8B)'(8TX'eq'8B)'(ZTX'eq'8B)'(9TX'eq'8B)'(eix'eq'8B)'(^ TX'eq'8B)'(STX'eq'8B)'(2TX'eq'8B)'(nx'eq'8B)'(0TX'eq'8B)'(6x'eq'8B)'(8x'eq'8B)'(z x'gq'8B)'(9x'sq'8¾)'(sx'sq'8B)'(^x'eq'8B)'(sx'eq'8B)'(2x'eq'8B)'(TX'eq'8B)'(8ix^
Figure imgf000093_0002
8B)'(SX^ '8B)'(2X'W8B)'(TX'W8B)'(8TX'S '8B)'( TX'Sq'8B)'(9TX'S '8B)'(STX'Sq'8
B)'(^Tx's '8B)'(STx's '8B)'(2Tx's '8B)'(nx's '8B)'(oix's '8B)'(6x's '8B)'(8x's '8 B)'( x'sq'8B)'(9x's '8B)'(ex'sq'8B)'(^x's '8B)'(sx's '8B)'(2x's '8B)'(ix's '8B)'(8T
X'2 '8B)'( TX'2q'8B)'(9TX'2 '8B)'(eTX'2q'8B)'(^TX'2 '8B)'(STX'2 '8B)'(2TX'2 '8B)'(
1-6
99TCSO/.OOZdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV ( X'S2q'8B)'(9X'S2 '8B)'(eX'S2q'8B)'(^X'S2 '8B)'(SX'S2 '8B)'(2X'S2 '8B)'(TX'S2 '8
'(2TX'22 '8B)'(nX'22 '8B)'(0TX'22 '8B)'(6X'22 '8B)'(8X'22 '8B)'( X'22q'8B)'(9X'2 2q'8B)'(Sx'22q'8B)' ( x'22q'8B)'(Sx'22q'8B)'(2X'22q'8B)'(ix'22q'8B)'(8ix' q'8B)'
'T2 '8B)'(0TX'T2 '8B)'(6X'T2 '8B)'(8X'T2 '8B)'( X'T2q'8B)'(9X'T2 '8B)'(SX'T2q'8B )'(^X'T2 '8B)'(SX'T2 '8B)'(2X'T2 '8B)'(TX'T2 '8B)'(8TX'02 '8B)'( TXO2 '8B)'(9TX'
Figure imgf000094_0001
X'9Xq'8B)'(gX'9Xq'8B)'(2X'9Xq'8B)'(XX'9Xq'8B)'(8XX'gXq'8B)'( XX'gXq'8B)'(9XX'gXq '8B)'(gXX'gXq'8B)'(^XX'gXq'8B)'(gXX'gXq'8B)'(2XX'gXq'8B)'(XXX'gXq'8B)'(0TX'giq'8
B)'(6x'siq'8B)'(8x'siq'8B)'0LX'siq'8B)'(9x'siq'8B)'(sx'siq'8B)'Ox'siq'8B)'(sx'si
Figure imgf000094_0002
'(Tx^T '8B)'(8Tx'ST '8B)'( Tx'sTq'8B)'(9Tx'ST '8B)'(eTx'siq'8B)'(^Tx'ST '8B)'(ST
X'gXq'8B)'(2XX'gXq'8B)'(XXX'gXq'8B)'(0TX'eTq'8B)'(6X'Si '8B)'(8X'ST '8B)'( X'STq
36
99TCS0/.00Zdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV sx'9q'6B)'(2x'9q'6B)'(TX'9q'6B)'(8TX'eq'6B)'(ZTX'eq'6B)'(9TX'eq'6B)'(eix'eq'6B)'(^
TX'eq'6B)'(STX'eq'6B)'(2TX'eq'6B)'(nx'eq'6B)'(0TX'eq'6B)'(6x'eq'6B)'(8x'eq'6B)'(z x'gq'6B)'(9x'sq'6¾)'(sx'sq'6B)'(^x'eq'6B)'(sx'eq'6B)'(2x'eq'6B)'(TX'eq'6B)'(8ix^
Figure imgf000095_0001
6B)'(SX^ '6B)'(2X'W6B)'(TX'W6B)'(8TX'S '6B)'( TX'Sq'6B)'(9TX'S '6B)'(STX'Sq'6
B)'(^Tx's '6B)'(STx's '6B)'(2Tx's '6B)'(nx's '6B)'(oix's '6B)'(6x's '6B)'(8x's '6
B)'(zx'sq'6B)'(9x'sq'6B)'(ex'sq'6B)'(^x'sq'6B)'(sx'sq'6B)'(2x'sq'6B)'(ix'sq'6B)'(8T
X'2 '6B)'( TX'2q'6B)'(9TX'2 '6B)'(eTX'2q'6B)'(^TX'2 '6B)'(STX'2 '6B)'(2TX'2 '6B)'( nX'2q'6B)'(0TX'2 '6B)'(6X'2 '6B)'(8X'2 '6B)'( X'2q'6B)'(9X'2 '6B)'(SX'2q'6B)'(^X' 2q'6B)'(SX'2q'6B)'(2X'2q'6B)'(TX'2q'6B)'(8TX'Tq'6B)'(ZTX'Tq'6B)'(9TX'Tq'6B)'(STX'T q'6B)'(wx'iq'6B)'(six'iq'6B)' ix'iq'6B)'(nx'iq'6B)'(oix'iq'6¾'(6x'iq'6B)'(8x'i
[izoo]
Figure imgf000095_0002
【·9
2 '8B)'(^X'92 '8B)'(SX'92 '8B)'(2X'92 '8B)'(TX'92 '8B)'(8TX'S2q'8B)'( TX'e2q'8B)'(
9ix'ssq'8B)'(six'ssq'8B)'(wx'ssq'8B)'(six'ssq'8B)' ix'ssq'8B)'(nx'ssq'8B)'(oi x'ssq'8B)'(6x'ssq'8B)'(8x'ssq'8B)' x'ssq'8B)'(9x'ssq'8B)'(sx'ssq'8B)'ox'ssq'8B
Figure imgf000095_0003
^ '8B)'(TX'^ '8B)'(8TX'S2 '8B)'( TX'S2q'8B)'(9TX'S2 '8B)'(STX'S2q'8B)'(^TX'S2
'8B)'(STX'S2 '8B)'(2TX'S2 '8B)'(nX'S2 '8B)'(0TX'S2 '8B)'(6X'S2 '8B)'(8X'S2 '8B)'
86
99TCSO/.OOZdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV X'9Xq'6B)'(gX'9Xq'6B)'(2X'9Xq'6B)'(XX'9Xq'6B)'(8XX'gXq'6B)'( XX'gXq'6B)'(9XX'gXq '6B)'(gXX'gXq'6B)'(^XX'gXq'6B)'(gXX'gXq'6B)'(2XX'gXq'6B)'(XXX'gXq'6B)'(0TX'giq'6
B)'(6x'siq'6B)'(8x'siq'6B)'0LX'siq'6B)'(9x'siq'6B)'(sx'siq'6B)'Ox'siq'6B)'(sx'si
Figure imgf000096_0001
' '((TTxx^^TT ''66BB))''((88TTxx''SSTT ''66BB))''(( TTxx''ssTTqq''66BB))''((99TTxx''SSTT ''66BB))''((eeTTxx''ssiiqq''66BB))''((^^TTxx''SSTT ''66BB))''((SSTT
XX''ggXXqq''66BB))''((22XXXX''ggXXqq''66BB))''((XXXXXX''ggXXqq''66BB))''((00TTXX''eeTTqq''66BB))''((66XX''SSii ''66BB))''((88XX''SSTT ''66BB))''(( XX''SSTTqq
' '66BB))''((99xx''SSTT ''66BB))''((eexx''ssTTqq''66BB))''((^^xx''SSTT ''66BB))''((ssxx''SSTT ''66BB))''((22xx''SSTT ''66BB))''((TTxx''ssii ''66BB))''((88TTxx''
22TT ''66BB))''(( TTXX''22TTqq''66BB))''((99TTXX''22TT ''66BB))''((eeTTXX''22TTqq''66BB))''((^^TTXX''22TT ''66BB))''((SSTTXX''22ii ''66BB))''((22TTXX''22TT ''66BB))''((nnXX''22TT ''66BB))''((00TTXX''22TT ''66BB))''((66XX''22TT ''66BB))''((88XX''22TT ''66BB))''(( XX''22iiqq''66BB))''((99XX''22TT ''66BB))''((ee XX''22TT ''66BB))''((^^XX''22TT ''66BB))''((SSXX''22TT ''66BB))''((22XX''22TT ''66BB))''((TTXX''22TT ''66BB))''((88TTXX''nn ''66BB))''(( TTXX''nnqq''
66BB))''((99TTxx''nn ''66BB))''((eeTTxx''nnqq''66BB))''((^^TTxx''nn ''66BB))''((SSTTxx''nn ''66BB))''((22iixx''nn ''66BB))''((nnxx''nn ''66BB ))''((00TTxx''nnqq''66BB))''((66xx''nnqq''66BB))''((88xx''nnqq''66BB))''((zzxx''nnqq''66BB))''((99xx''nnqq''66BB))''((eexx''nnqq''66BB))''((^^xx''nn qq''66BB))''((ssxx''nn ''66BB))''((22xx''nn ''66BB))''((TTxx''nn ''66BB))''((88TTxxOOTT ''66BB))''(( TTxxOOii ''66BB))''((99TTxxOOTT ''66BB))''((
Figure imgf000096_0002
99TCS0/.00Zdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV 2 '6B)'(^X'92 '6B)'(SX'92 '6B)'(2X'92 '6B)'(TX'92 '6B)'(8TX'S2q'6B)'( TX'e2q'6B)'(
9ix'ssq'6B)'(six'ssq'6B)'(wx'ssq'6B)'(six'ssq'6B)' ix'ssq'6B)'(nx'ssq'6B)'(oi x'ssq'6B)'(6x'ssq'6B)'(8x'ssq'6B)' x'ssq'6B)'(9x'ssq'6B)'(sx'ssq'6B)'ox'ssq'6B
Figure imgf000097_0001
^ '6B)'(TX'^ '6B)'(8TX'S2 '6B)'( TX'S2q'6B)'(9TX'S2 '6B)'(STX'S2q'6B)'(^TX'S2 '6B)'(STX'S2 '6B)'(2TX'S2 '6B)'(nX'S2 '6B)'(0TX'S2 '6B)'(6X'S2 '6B)'(8X'S2 '6B)' ( X'S2q'6B)'(9X'S2 '6B)'(eX'S2q'6B)'(^X'S2 '6B)'(SX'S2 '6B)'(2X'S2 '6B)'(TX'S2 '6
'(2TX'22 '6B)'(nX'22 '6B)'(0TX'22 '6B)'(6X'22 '6B)'(8X'22 '6B)'( X'22q'6B)'(9X'2 2q'6B)'(Sx'22q'6B)' x'22q'6B)'(Sx'22q'6B)'(2X'22q'6B)'(ix'22q'6B)'(8ix' q'6B)'
'T2 '6B)'(0TX'T2 '6B)'(6X'T2 '6B)'(8X'T2 '6B)'( X'T2q'6B)'(9X'T2 '6B)'(SX'T2q'6B )'(^X'T2 '6B)'(SX'T2 '6B)'(2X'T2 '6B)'(TX'T2 '6B)'(8TX'02 '6B)'( TXO2 '6B)'(9TX'
Figure imgf000097_0002
96
99TCS0/.00Zdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV
0TB)'(8TX'eqOTB)'( TX'eqOTB)'(9TX'eqOTB)'(eTX'eqOTB)'(^TX'eq'0TB)'(STX'eqOT
Figure imgf000098_0001
TB)'(^x^ OTB)'(sx^ OTB)'(2x^ OTB)'(Tx^ OTB)'(8Tx's OTB)'( Tx'sq'0TB)'(9T
X'gqOTB)'(gxx'gqOTB)'(^xx'gqOTB)'(gxx'gqOTB)'(2XX'gq'0TB)'(xxx'gqOTB)'(0TX' s OTB)'(6x's OTB)'(8x's OTB)'( x'sqOTB)'(9x's OTB)'(ex'sq'0TB)'(^x's OTB)'(s
X'gqOTB)'(2X'gqOTB)'(xx'gqOTB)'(8xx'2q'0TB)'( xx'2qOTB)'(9XX'2qOTB)'(gxx'2q
'oiB)'(wx'sq'oiB)'(six'sq'oiB) ' ix'sq'o^)'(nx'sq'o^)'(oix'sq'oiB)'(6x'sq'oi B)'(8x'2 OTB)'( x'2qOTB)'(9x'2 OTB)'(ex'2qOTB)'(^x'2 '0TB)'(sx'2 OTB)'(2x'2 'oiB)'(ix'sq'oiB)'(8ix'iq'oiB) ' ix'iq'oiB)'(9ix'iq'oiB)'(six'iq'oiB)'(wx'iq'oi B)'(six'iq'oiB) ' ix'iq'oiB)'(nx'iq'oiB)'(oix'iq'oiB)'(6x'iq'oiB)'(8x'iq'(nB) '(
96
99TCSO/.OOZdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV
Figure imgf000099_0001
B)'(STx'T 'nB)'(2Tx'T 'nB)'(nx'T 'nB)'(0Tx'T 'nB)'(6x'i 'nB)'(8x'T 'nB)'(
Figure imgf000100_0001
x'9sq'oiB)'(8ix'ssq'oiB) ' ix'ssq'oiB)'(9ix'ssq'oiB)'(six'ssq'oiB)'(wx'ssq'oiB )'(six'ssq'oiB) ' ix'ssq'oiB)'(nx'ssq'o^)'(oix'ssq'(nB)'(6x'ssq'(nB)'(8x'ssq'o iB)'(zx'ssq'oiB)'(9x'ssq'oiB)'(sx'ssq'oiB)' x'ssq'oiB)'(sx'ssq'oiB) ' x'ssq'oiB
Figure imgf000100_0002
'S2 OTB)'(STX'S2 OTB)'(2TX'S2 OTB)'(nX'S2 OTB)'(0TX'S2 '0TB)'(6X'S2 OTB)'(
'ssq'(nB)'(ix'ssq'(nB)'(8ix' q'oiB) ' ix'^q'oiB)'(9ix' q'o^)'(six'^q'oi¾' (wx' q'o^)'(six'^q'oi¾ ' ix' q'oiB)'(nx' q'oiB)'(oix'^q'oiB)'(6x'^q'o iB)'(8x'^q'oiB)'0Lx'^q'oiB)'(9x'^q'oiB)'(sx'^q'oiB)' x'^q'(nB)'(sx'^q'oiB
)'(2X'22 OTB)' x'22 OTB)'(8TX'T2 OTB)'( TX'T2qOTB)'(9TX'T2 '0TB)'(eTX'T2qO iB)'(wx' q'o^)'(six' q'(nB) ' ΐχ'ΐ^'οΐΒ)'(πχ'ΐ^οΐΒ)'(οΐχ'ΐ^οΐΒ)'(6χ'ΐ 2 OTB)'(8x'T2 OTB)'( x'T2qOTB)'(9x'T2 OTB)'(ex'T2qOTB)'(^x'T2 '0TB)'(sx'T2
Figure imgf000100_0003
86
99TCSO/.OOZdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV TB)'(nx'nq'nB)'(0Tx'nq'nB)'(6x'nq'nB)'(8x'nq'nB)'(zx'nq'n¾'(9x'nq'i ^)'(ex'nq'n¾'(^x'nq'n¾'(sx'nq'n¾)'(2x'nq'n¾' x'nq'n¾'(8TxOiq'n B)'( TxOT 'nB)'(9TxOT 'nB)'(eTxOT 'nB)'(^TxOT 'nB)'(STxOi 'nB)'(2TxO T 'nB)'(nxOT 'nB)'(0TxOT 'nB)'(6xOT 'nB)'(8xOi 'nB)'( xOT 'nB)'(9xO iq'nB)'(sx'oiq'nB)' x'oiq'nB)'(sx'oiq'nB) ' x'oiq'n¾'(ix'oiq'nB)'(8ix'6q
TB)'(nx'6q'nB)'(0Tx'6q'nB)'(6x'6q'nB)'(8x'6q'nB)'(zx'6q'nB)'(9x'6q'nB)'(ex '6 'nB)'(^x'6 'nB)'(sx'6 'nB)'(2x'6 'nB)' x'6 'nB)'(8Tx'8 'nB)'( ix'8 'n B)'(9Tx'8 'nB)'(eTx'8 'nB)'(^Tx'8 'nB)'(STx'8 'nB)'(2ix'8 'nB)'(nx'8 'nB)'
^)'(sx'8q'nB)'(2x'8q'nB)' x'8q'nB)'(8Tx'zq'n¾'(zix'zq'n¾'(9Tx'zq'n¾'(e TX'zq'n¾'(^TX'zq'n¾'(STX'zq'n¾'(2TX'zq'n¾'(nx'zq'n¾'(oix'zq'n¾'(6x' zq'n¾'(8x'zq'n¾'(zx'zq'n¾)'(9x'zq'n¾'(ex'zq'n¾'(^x'zq'n¾'(sx'zq'n¾'(2 x' q'n¾' x' q'n¾'(8Tx'9 'nB)'( Tx'9 'nB)'(9Tx'9 'nB)'(eix'9 'nB)'(^Tx'9
nB)'(8TX'eq'n¾'(ZTX'eq'n¾'(9TX'eq'n¾)'(eTX'eq'n¾'(^TX'eq'n¾'(six'eq'n B)'(2TX'eq'n¾'(nx'eq'n¾)'(0TX'eq'n¾'(6x'eq'n¾'(8x'eq'n¾)'(zx'eq'n¾'(9x 'eq'n¾)'(ex'eq'n¾'(^x'eq'n¾'(sx'eq'n¾)'(2x'eq'n¾' x'eq'n¾'(8TX'WnB)
Figure imgf000101_0001
TB)'(^xWnB)'(sx'WnB)'(2xWnB)' xWnB)'(8Tx's 'nB)'( ix'sq'n¾'(9T x's 'nB)'(eTX'sq'n¾'(^TX'sq'n¾'(STX'sq'n¾'(2TX'sq'n¾'(nx'sq'n¾'(oix' sq'nB)'(6x'sq'nB)'(8x'sq'nB)'(zx'sq'n¾'(9x'sq'nB)'(ex'sq'n¾'(^x'sq'n¾'(s x's 'nB)'(2x's 'nB)' x's 'nB)'(8Tx'2 'nB)'( Tx'2q'n¾'(9Tx'2 'nB)'(eix'2q 'nB)'(^Tx'2 'nB)'(STx'2 'nB)'(2Tx'2 'nB)'(nx'2 'nB)'(oix'2 'nB)'(6x'2 'n B)'(8x'2 'nB)'( x'2q'n¾'(9x'2 'nB)'(ex'2q'n¾'(^x'2q'n¾'(sx'2q'n¾'(2x'2q 'nB)' x'2 'nB)'(8Tx'T 'nB)'( Tx'Tq'n¾)'(9Tx'T 'nB)'(eix'Tq'n¾'(^Tx'Tq'n
66
99TCS0/.00Zdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV 2 'nB)'(^TXO2 'nB)'(STXO2 'nB)'(2TXO2 'nB)'(nxO2 'nB)'(0TXO2 'nB)'(6 xO2 'nB)'(8xO2 'nB)'( xO2 'nB)'(9xO2 'nB)'(ex'02 'nB)'(^xO2 'nB)'(sx' 02 'nB)'(2xO2 'nB)' xO2 'nB)'(8Tx'6T 'nB)'( Tx'6T 'nB)'(9Tx'6T 'nB)'(ei
)'(6x'6Tq'nB)'(8x'6Tq'nB)'(zx'6Tq'nB)'(9x'6Tq'nB)'(ex'6iq'nB)'(^x'6Tq'nB)'( sx'6T 'nB)'(2x'6T 'nB)' x'6T 'nB)'(8Tx'8T 'nB)'( Tx'8i 'nB)'(9Tx'8T 'nB) '(eTx'8T 'nB)'(^Tx'8T 'nB)'(STx'8T 'nB)'(2Tx'8T 'nB)'(nx'8i 'nB)'(0Tx'8T
n¾'(eTX' Tq'n¾)'(^TX' Tq'n¾'(STX' Tq'n¾'(2TX' Tq'n¾)'(nx' iq'n¾'(0TX ' Tq'n¾'(6x' Tq'n¾'(8x' Tq'n¾'( x' Tq'n¾'(9x' Tq'n¾'(ex' iq'n¾'(^x' T 'nB)'(sx' Tq'n¾)'(2x' Tq'n¾' x' Tq'n¾'(8Tx'9i 'nB)'( Tx'9T 'nB)'(9Tx '9T 'nB)'(eTx'9T 'nB)'(^Tx'9T 'nB)'(STx'9T 'nB)'(2Tx'9i 'nB)'(nx'9T 'nB) '(0Tx'9Tq'nB)'(6x'9Tq'nB)'(8x'9Tq'nB)'(zx'9Tq'nB)'(9x'9iq'nB)'(ex'9Tq'nB)'( ^x'9T 'nB)'(sx'9T 'nB)'(2x'9T 'nB)' x'9T 'nB)'(8Tx'eiq'n¾'( Tx'eTq'n¾'( 9ix'siq'ns)'(six'siq'nB)'(wx'siq'nB)'(six'siq'ns) ' ix'siq'ns)'(nx'siq'i iB)'(oix'siq'nB)'(6x'siq'nB)'(8x'siq'nB)'(zx'siq'nB)'(9x'siq'ns)'(sx'siq'n B)' x'siq'nB)'(sx'siq'ns) ' x'siq'nB)'(ix'siq'ns)'(8ix'wq'nB) ' ix'wq'n
'nB)'(9Tx'ST 'nB)'(eTx'sTq'n¾'(^Tx'sTq'n¾'(sTx'siq'n¾'(2Tx'sTq'n¾'(n x'gxq'xxB)'(0Tx'eTq'n¾)'(6x'ST 'nB)'(8x'ST 'nB)'( x'siq'n¾)'(9x'ST 'nB)'(ex 'ST 'nB)'(^x'ST 'nB)'(sx'ST 'nB)'(2x'ST 'nB)' x'si 'nB)'(8Tx'2T 'nB)'( Tx '2T 'nB)'(9Tx'2T 'nB)'(eTx'2Tq'n¾)'(^Tx'2Tq'n¾'(sTx'2iq'n¾'(2Tx'2Tq'n¾) '(nx'2T 'nB)'(0Tx'2T 'nB)'(6x'2T 'nB)'(8x'2T 'nB)'( x'2iq'n¾'(9x'2T 'nB) '(ex'2Tq'n¾'(^x'2Tq'n¾)'(sx'2Tq'n¾'(2x'2Tq'n¾' x'2iq'n¾'(8TX'n 'nB)'( ZTX'nq'n¾'(9TX'nq'nB)'(eTX'nq'n¾)'(^TX'nq'n¾'(six'nq'n¾'(2TX'nq'T
001·
99TCS0/.00Zdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV X'S '2TB)'(2X'S '2TB)' x'S '2TB)'(8TX'2 '2TB)'( TX'2q'2^)'(9TX'2 '2TB)'(STX'2q
'2TB)'(^TX'2 '2TB)'(STX'2 '2TB)'(2TX'2 '2TB)'(nX'2 '2TB)'(0TX'2 '2TB)'(6X'2 '2T
B)'(8X'2 '2TB)'( X'2q'2^)'(9X'2 '2TB)'(eX'2q'2^)'(^X'2q'2^)'(SX'2q'2T¾'(2X'2q
'2TB)' x'2 '2TB)'(8Tx'T '2TB)'( Tx'Tq'2^)'(9Tx'T '2TB)'(eTx'iq'2^)'(^Tx'Tq'2T
B)'(STx'T '2TB)'(2Tx'T '2TB)'(nx'T '2TB)'(0Tx'T '2TB)'(6x'T '2TB)'(8x'i '2TB)'(
x'T '2TB)'(9x'T '2TB)'(ex'Tq'2^)'(^x'Tq'2^)'(sx'Tq'2^)'(2x'iq'2^)' x'Tq'2^) [woo]
'(8TX' 2q'n¾'( TX' 2q'n¾'(9TX' 2q'n¾'(eTX' 2q'n¾'(^TX' 2q'n¾'(six'
2 'nB)'(2TX' 2q'n¾)'(nx' 2q'n¾'(0TX' 2q'n¾'(6x' 2q'n¾)'(8x' 2q'n¾'( x
' sq'n^'Ox' sq'n^'Cex' sq'n^'^x' sq'n^'Csx' sq'n^'Csx' sq'n^' x'
2 'nB)'(8Tx'92 'nB)'( Tx'92 'nB)'(9Tx'92 'nB)'(eix'92 'nB)'(^Tx'92 'nB)'(s
TX'92 'nB)'(2TX'92 'nB)'(nX'92 'nB)'(0TX'92 'nB)'(6X'92 'nB)'(8X'92 'nB)
'( x'92 'nB)'(9x'92 'nB)'(ex'92 'nB)'(^x'92 'nB)'(sx'92 'nB)'(2x'92 'nB)'(i
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301-
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TB)'(8X'22 '2TB)'( X'22q'2^)'(9X'22 '2TB)'(eX'22q'2^)'(^X'22q'2T¾'(SX'22q'2^
99TCS0/.00Zdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV 示される。製剤化に際しては、所望により種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結 合剤、滑沢剤、安定化剤、着色剤、コーティング剤を使用できる。投与量は、被験体 の年齢、体重、症状や投与方法などにより異なり特に限定されないが、通常、成人 1 日当たり、経口投与の場合、約 lmg〜約 5000mgであり、非経口投与の場合、約 0. lmg〜約 lOOOmgである。
[0076] 以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に よりなんら限定されるものではない。文中に記載した融点は未補正値である。また、 1 H- NMRは重クロ口ホルム（CDC1 )あるいは重ジメチルスルホキシド（DMSO-d )溶媒
3 6 中、テトラメチルシランを内部標準として測定した。 δ値は ppmで、結合定数 0)は Hz で標記した。データ中、 sは一重線、 dは二重線、 tは三重線、 qは四重線、 mは多 重線、 brは幅広線、 brsは幅広一重線を意味する。
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
THF :テトラヒドロフラン
DMF:N, N-ジメチルホルムアミド
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ
DMAP： 4-ジメチルァミノピリジン
EDC： 1-(3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカルボジイミド塩酸塩
IBX: 1-ヒドロキシ- 1,2-ベンズョードォキソール -3(1H)-オン 1-ォキシド
Me :メチノレ
Et:ェチル
Bx^tert-ブチノレ
Ts： p -トルエンスルホニル
BINAP : 2,2' -ビス (ジフエニルホスフイノ) -1 , 1 ' -ビナフチル
Pd (dba) ：ビス (ジベンジリデンアセトン)パラジウム (0)
2 3
DMPO： 1,3-ジメチル- 3,4,5,6-テトラヒドロ- 2(1H)-ピリミジノン
MOM :メトキシメチル
[0077] 参考例 1 化合物 3の合成
[化 41]
Figure imgf000108_0001
1 3
窒素雰囲気下、化合物 1 (576 mg, 5.0 mmol)と化合物 2 (985 mg, 6.0 mmol)を DM F (5 ml)に溶解し、炭酸カリウム（829 mg, 6.0 mmol)を加え 120°Cで 24時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウム で乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム—ァセトニトリル）により精製し、化合物 3 (671 mg,収率 52%)を得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.40— 1.50 (br, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.3
3
Hz, 2H), 2.85 (t, J = 12.3Hz, 2H), 3.56 (d, J = 4.2Hz, 2H), 3.83 (d, J = 12.3Hz, 2H) , 7.00 (br, 2H), 7.48 (d, J = 9.0Hz, 2H).
参考例 2 化合物 5の合成
[化 42]
Figure imgf000108_0002
5
化合物 1の代わりに化合物 4を用いる以外は参考例 1と同様の方法で反応を行な い、化合物 5 (収率 47%)を得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.26— 1.39 (m, 2H), 1.56 (q, J = 6.6Hz, 2H), 1.64—1
3
.69 (m, 1H), 1.83 (d, J = 12.6Hz, 2H), 2.87 (t, J = 12.6Hz, 2H), 3.71—3.81 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7Hz, 2H).
参考例 3 化合物 7の合成
[化 43]
Figure imgf000108_0003
化合物 4 (646 mg, 5.0 mmol)と化合物 6 (908 mg, 5.0 mmol)を DMF (15 ml)に溶 解し、炭酸水素ナトリウム (504 mg, 6.0 mmol)を加え 80°Cで 2時間撹拌した。冷後、水 を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン—酢酸ェチル）により精製し、化合物 7 (1.08 g,収率 78%)を得た。 1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.16- 1.32 (m, 3H), 1.50—1.60 (m, 2H), 1.68—1.86 (
3
m, 3H), 2.84-2.97 (m, 2H), 3.69—3.78 (m, 2H), 4.34-4.44 (m, 2H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 1.5Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.5Hz, 1H).
参考例 4 化合物 10の合成
[化 44]
Figure imgf000109_0001
窒素雰囲気下、 BINAP (187 mg, 0.3 mmol)、 Pd (dba) (92 mg, 0.1 mmol)、ナトリ
2 3
ゥム tert-ブトキシド（1.19 g, 12.0 mmol)、化合物 8 (1.14 g, 11.2 mmol)、化合物 9 (1 .36 ml, 10.0 mmol)にトルエン（20 ml)を加え、マイクロウエーブ照射下、 120°Cで 1時 間反応させた。反応液をセライトを用いてろ過し、固体を酢酸ェチルで洗浄した。ろ 液、洗液を合わせ減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン 酢酸ェチル）により精製して化合物 10 (1.45 g,収率 59%)を得た。
mp 97-98°C
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.49- 1.56 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 2H), 2.03 (brs, 2
3
H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.63-3.71 (m, 2H), 3.93 (brs, 1H), 6.97 (br, 2H), 7.48 (d, J = 8.7Hz, 2H).
参考例 5 化合物 12の合成
[化 45]
Figure imgf000110_0001
12
化合物 11 (2.12 g, 15.0 mmol)と化合物 8 (1.82 g, 18.0 mmol)を DMF (15 ml)に溶 解し、炭酸カリウム (2.52 g, 18.0 mmol)を加え 85°Cで 1時間撹拌した。溶媒を減圧留 去し、残渣に水をカ卩ぇクロ口ホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶 媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一 ァセトニトリル）により精製し、化合物 12 (3.10 g,収率 93%)を得た。
mp 115.6— 117°C
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.62-1.74 (m, 2H), 1.99—2.02 (m, 2H), 2.87-2.95 (
3
m, 2H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.82—3.88 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.7Hz, 2H).
参考例 6 化合物 13の合成
[化 46]
Figure imgf000110_0002
12 13
化合物 12 (1.50 g, 6.75 mmol)をメタノール（25 ml)に溶解し、 10%パラジウム一炭素 (150 mg)を加え系内を水素ガスで置換した。室温で 2時間撹拌した後、セライトを用 いて反応液をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液、洗液を合わせ溶媒を減圧留去し 、化合物 13 (1.28 g,収率 99%)を得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.70— 1.80 (m, 2H), 2.07 (br, 2H), 2.84 (br, 2H), 3.
3
37 (br, 3H), 3.85 (br, 1H), 6.65 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.91 (br, 2H).
参考例 7 化合物 14の合成
[化 47]
Figure imgf000110_0003
13 14 化合物 13 (1.28 g, 6.66 mmol)を 6 mol/L塩酸（26 ml)に溶解し、ドライアイス一ァセ トン浴で- 35 〜- 40°Cに冷却した。亜硝酸ナトリウム（482 mg, 6.99 mmol)の水溶液（5 ml)を滴下し、 -35 〜- 40°Cで 30分間撹拌した。尿素（100 mg, 1.67 mmol)、塩化第 一銅（725 mg, 7.32 mmol)、塩化第二銅（985 mg, 7.32 mmol)をカ卩ぇ 60°Cで 45分間 撹拌した。水浴で冷却してアンモニア水を加えアルカリ性とし、クロ口ホルムを加えた 後、不溶物をセライトを用いてろ去した。ろ液をクロ口ホルムで抽出し、有機層を水で 洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）により精製し、化合物 1 4 (1.32 g,収率 94%)を得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.62-1.74 (m, 2H), 1.99—2.02 (m, 2H), 2.87-2.95 (
3
m, 2H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.82—3.88 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.7Hz, 2H).
[0084] 参考例 8 化合物 15の合成
[化 48]
Figure imgf000111_0001
化合物 10 (1.50 g, 6.12 mmol)を酢酸ェチル（45 ml)に溶解し、 IBX(5.14 g, 18.4 mmol)をカ卩ぇ 80°Cで 8時間撹拌した。氷浴で冷却し、析出した固体をろ去して酢酸ェ チルで洗浄した。ろ液、洗液を合わせ減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム）により精製し、化合物 15 (1.34 g,収率 90%)を得た。 1H-NMR(CDC1 TMS : 2.57 (t, J = 6.3Hz, 4H), 3.71 (t, J = 6.3Hz, 4H), 6.
3 I ) δ ppm
97 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7Hz, 2H).
[0085] 参考例 9 化合物 16の合成
[化 49]
Figure imgf000111_0002
14 16 化合物 10の代わりに化合物 14を用いる以外は参考例 8と同様の方法で反応を行 ない、化合物 16 (収率 92%)を得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 2.57 (t, J = 6.0Hz, 4H), 3.58 (t, J = 6.0Hz, 4H), 6.
3
91 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9.0Hz, 2H).
参考例 10 化合物 17の合成
[化 50]
Figure imgf000112_0001
化合物 10の代わりに化合物 3を用いる以外は参考例 8と同様の方法で反応を行 ない、化合物 17 (収率 79%)を得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.72-1.85 (m, 2H), 2.01—2.09 (m, 2H), 2.43-2.52 (
3
m, 1H), 2.95-3.04 (m, 2H), 3.69—3.76 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7Hz, 2H), 9.71 (s, 1H).
参考例 11 化合物 19の合成
[化 51]
Figure imgf000112_0002
化合物 2 (3.28 g, 20.0 mmol)と化合物 18 (3.77 g, 24.0 mmol)を DMF (10 ml)に溶 解し、炭酸カリウム (3.32 g, 24.0 mmol)を加え 120°Cで 24時間撹拌した。溶媒を減圧 留去し、残渣に水を加えトルエンで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（トルエン—酢酸ェチル）により精製し、化合物 19 (2.35 g,収率 39%)を得た。 1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.27 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.76—1.92 (m, 2H), 1.97—2.
3
08 (m, 2H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.84—2.96 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.1Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.0Hz, 2H). [0088] 参考例 12 化合物 21の合成
[化 52]
Figure imgf000113_0001
1- (4-クロ口フエ-ル)ピぺラジン塩酸塩 20 (1.00 g, 4.3 mmol)をトルエン（5 ml)に溶 解し氷浴で冷却した。クロログリオキシ酸ェチル（0.64 g, 4.7 mmol)のトルエン（2 ml) 溶液を滴下し 0°Cで 0.5時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合 物 21 (1.27 g,収率 100%)を得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.38 (t, J = 7.1Hz, 3H), 3.15—3.20 (m, 4H), 3.60 (t,
3
J = 5.2Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.2Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.1Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.1Hz , 2H), 7.22 (d, J = 9.1Hz, 2H).
[0089] 参考例 13 化合物 24の合成
[化 53]
Figure imgf000113_0002
22 23 24
a)化合物 23の合成
2-ァミノ- 5-二トロフエノール 22 (22.20 g, 144 mmol)を THF (100 ml)に溶解し、系 内を窒素ガスで置換し氷浴で冷却した。 1,1'-カルボ-ルジイミダゾール（28.03 g, 17
3 mmol)の THF懸濁液（100 ml)を 0〜5°Cで少量ずつ加え、室温で 15時間撹拌した 。溶媒を減圧留去した後、残渣に水（144 ml)を加え氷浴で冷却し、 2 mol/L塩酸（14
4 ml, 288 mmol)をカ卩ぇ室温で 3時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥 して化合物 23 (25.81 g,収率 99%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d / TMS) δ ppm: 7.28 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.0, 8.6H
6
z, 1H), 8.19 (d, J = 2.0Hz, 1H), 12.43 (brs, 1H).
b)化合物 24の合成 ) WL '{Hz 96·9 '{ 'ω) 08·ε- ε '{ηζ 'wn = f ' ) wz '{ηζ 'ΖΗ6·6 = f '
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b)化合物 21の合成
化合物 26 (537 mg, 1.33 mmol)をエタノール（10 ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物（ 0.16 ml, 3.33 mmol)を加え 2時間還流した。放冷後、析出した固体をろ去した。ろ液と 固体をクロ口ホルム メタノール (9:1混液)で加熱しろ過したろ液を合わせ、溶媒を減 圧留去した。残渣に 1 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した 。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られ た残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）により精製し、化 合物 26 (280 mg,収率 77%)を得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.27-1.40 (m, 2H), 1.46—1.60 (m, 3H), 1.79 (d, J =
3
12.9Hz, 2H), 2.13 (br, 5H), 2.74-2.85 (m, 4H), 3.78 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7Hz, 2H).
c)化合物 (I 2)の合成
化合物 26 (276 mg, 1.01 mmol)に DMF (5 ml)、 6 ヒドロキシニコチン酸（155 mg, 1.11 mmol), HOBt (164 mg, 1.11 mmol),トリェチルァミン（0.17 ml, 1.21 mmol), D MAP (6 mg, 0.05 mmol), EDC (232 mg, 1.21 mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した 。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣に水、 2 mol/L塩酸を加えクロ口ホルム—メタノー ル (9:1混液)で抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水で洗浄した後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール 酢酸ェチルより 再結晶し、化合物 (I 2) (256 mg,収率 65%)を得た。
mp 232-233°C
1H-NMR(DMSO-d TM
6 I S) δ ppm: 1.14— 1.25 (m, 2H), 1.46 (t, J = 6.9Hz, 2H), 1.5
3 (brs, 1H), 1.77 (d, J = 11.7Hz, 2H), 2.77 (t, J = 11.7Hz, 2H), 3.26 (q, J = 5.7Hz, 2H), 3.85 (d, J = 12.9Hz, 2H), 6.34 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.4 6 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 9.6, 2.7Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.19 (t, J = 5.0Hz, 1H), 11.93 (s, 1H).
実施例 2
化合物 (I 7)の合成 [化 55]
Figure imgf000116_0001
a)化合物 27の合成
窒素雰囲気下、化合物 5 (1.37 g, 5.0 mmol)を塩化メチレン（15 ml)に溶解し、トリ ェチルァミン（0.84 ml, 6.0 mmol)を力卩ぇ氷浴で冷却した。塩化 p-トルエンスルホ-ル (1.14 g, 6.0 mmol)をカ卩ぇ 0°Cで 45分、室温で 3.5時間撹拌した。アンモニア水をカロえ 15分間撹拌した後、水を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム）により精製して化合物 27 (1.74 g,収率 81%)を得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.22-1.34 (br, 2H), 1.56—1.73 (m, 5H), 2.46 (s, 3H)
3
, 2.75 (t, J = 11.7Hz, 2H), 3.74 (d, J = 12.6Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.91 (d , J = 8.4Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4H z, 2H).
b)化合物 28の合成
窒素雰囲気下、化合物 22 (1.74 g, 4.07 mmol)を DMF (17 ml)に溶解し、シアンィ匕 ナトリウム (299 mg, 6.11 mmol)を加え 60°Cで 5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得 られた残渣に水を加えトルエンで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ トルエン 酢酸ェチル）により精製して化合物 28 (1.07 g,収率 93%)を得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.31— 1.42 (m, 2H), 1.64—1.69 (m, 3H), 1.83 (d, J =
3
13.2Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.78-2.87 (m, 2H), 3.81 (d, J = 13.2Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4Hz, 2H). ^O)(8-I) [2600]
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99TCS0/.00Zdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV [化 56]
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a)化合物 30の合成
窒素雰囲気下、参考例 8で得られた化合物 15 (1.34 g, 5.51 mmol)を THF (20 ml) に溶解し、ジェチルホスホノ酢酸ェチル（1.36 g, 6.06 mmol)、水酸化リチウム（435 m g, 18.2 mmol)をカ卩ぇ 2時間還流した。氷浴で冷却した後、 2 mol/L塩酸 7 mlを加え、 ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム）により精製した。ジェチルエーテル—へキサンで再結晶し、化合物 30 ( 1.22 g,収率 71%)を得た。
mp 71 -74°C
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.29 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.46 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.
3
11 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.45 (q, J = 6.0Hz, 4H), 4.17 (q, J = 7.2Hz, 2H), 5.75 (s, 1H) , 6.94 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7Hz, 2H).
b)化合物 31の合成
化合物 30 (500 mg, 1.60 mmol)をエタノール（15 ml)に溶解し、 10%パラジウム 炭 素（50 mg)を加え系内を水素ガスで置換し、室温で 1.5時間撹拌した。反応液をろ過 して不溶物を除去し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣にジェチルエーテルを加 え、セライトを用いてろ過し、ジェチルエーテルで洗浄した。ろ液、洗液を合わせ溶媒 を減圧留去して、化合物 31 (488 mg,収率 97%)を得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.27 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.38—1.46 (m, 2H), 1.84 (d
3
, J = 12.9Hz, 2H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.28 (d, J = 12.9Hz, 2H), 2.84 (dt, J = 2.1, 1 2.6Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.2Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7Hz, 2 H).
c)化合物 32の合成
化合物 31 (485 mg, 1.54 mmol)をメタノール（10 ml)に溶解し、 2 mol/L水酸化ナトリ ゥム（2 ml, 4.0 mmol)をカ卩ぇ 65°Cで 45分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に 2 m ol/L塩酸を加え酸性とし、析出した結晶をろ取した。水洗後、乾燥して化合物 32 (39 9 mg,収率 96%)を得た。
mp 103- 104°C
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.36— 1.49 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.3Hz, 2H), 1.97—
3
2.05 (m, 1H), 2.35 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.84 (dt, J = 2.4, 12.6Hz, 2H), 3.79 (d, J = 1 2.6Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.0Hz, 2H).
d)化合物 (I 7)の合成
化合物 32 (388 mg, 1.35 mmol)に塩化メチレン（10 ml)、 6 ァミノ- 3H-ベンズォキ サゾール— 2—オン（203 mg, 1.35 mmol), HOBt (219 mg, 1.62 mmol),トリェチルアミ ン（0.23 ml, 1.62mmol)、 DMAP (8.0 mg, 0.07 mmol), EDC (311 mg, 1.62 mmol)を 加え、室温で 19時間撹拌した。飽和重曹水を加え析出した固体をろ取し、水で洗浄 後、乾燥して 105 mgの固体を得た。また、ろ液をクロ口ホルムで抽出し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（ァセトニトリル一クロ口ホルム）により精製し、さらにアセトン一イソプロパノー ルで再結晶して 121 mgの固体を得た。得られた固体を合わせ、シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）により精製し、さらに酢酸ェチル一メタノー ルーイソプロパノールで再結晶して化合物（I 7) (153 mg,収率 27%)を得た。
mp 245— 240 C (decompose)
1H-NMR(DMSO-d I TMS) δ ppm: 1.23— 1.34 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.0Hz, 2H), 1.
6
96-2.06 (m, 1H), 2.25 (d, J = 7.2Hz, 2H), 2.83 (t, J = 12.3Hz, 2H), 3.86 (d, J = 12. 0Hz, 2H), 7.02 (t, J = 9.9Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 8.7, 1.8Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.70 (d, J = 1.8Hz, 1H), 9.95 (s, 1H), 11.51 (s, 1H).
実施例 4
化合物 (I 16)の合成 [化 57]
Figure imgf000120_0001
a)化合物 33の合成
化合物 30 (376 mg, 1.2 mmol)をメタノール（10 ml)に溶解し、水酸化リチウム（252 mg, 6.0 mmol)、水（1 ml)をカ卩ぇ室温で 85分間、 65°Cで 45分間撹拌した。溶媒を減圧 留去し、残渣に水、 2 mol/L塩酸を加え酸性とし、析出した結晶をろ取した。水洗後、 乾燥して得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール )により精製し、化合物 33 (286 mg,収率 84%)を得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 2.36 (br, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.49 (t, J = 5.7Hz, 2H),
3
3.86 (br, 1H), 5.73 and 5.79 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7Hz, 2 H).
b)化合物 (I 16)の合成
化合物 33 (280 mg, 0.98 mmol)に塩化メチレン（10 ml)、 6 ァミノ- 3H-ベンズォキ サゾール— 2—オン（147 mg, 0.98 mmol), HOBt (159 mg, 1.18 mmol),トリェチルアミ ン（0.16 ml, 1.18mmol)、 DMAP (6.0 mg, 0.05 mmol), EDC (226 mg, 1.18 mmol)を 加え、室温で 4日間撹拌した。析出した固体をろ取し、塩化メチレンで洗浄後、乾燥し て 338 mgの固体を得た。また、ろ液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水、ジェチルェ 一テルを加え、固体をろ取した。水、ジェチルエーテルで洗浄後、乾燥して 35 mgの 固体を得た。得られた固体を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム一メタノール）により精製し、さらに酢酸ェチルーメタノールで再結晶して化合物 (I 16) (225 mg,収率 55%)を得た。
mp 203— 20o C (decompose)
1H-NMR(DMSO-d I TMS) δ ppm: 2.26 (br, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.7Hz,
6
2H), 3.78 (br, 2H), 5.69 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7 .23 (dd, J = 8.4, 1.8Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.5Hz, 1H), 10.06 (s, 1H), 11.53 (s, 1H). 実施例 5
[0094] 化合物（I 18)の合成
[化 58]
Figure imgf000121_0001
a)化合物 34の合成
参考例 11で得られた化合物 19 (2.35 g, 7.80 mmol)をメタノール（24 ml)に溶解し、 2 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液（7.8 ml, 15.6 mmol)をカ卩ぇ 30分間還流した。溶媒を 減圧留去し、残渣に 2 mol/L塩酸を加え酸性とし、析出した結晶をろ取した。水洗後 、乾燥して化合物 34 (2.06 g,収率 97%)を得た。
mp 20ο— 208。し ^decompose;
b)化合物 (I 18)の合成
化合物 34 (273 mg, 1.0 mmol)に DMF (5 ml)、 6 ァミノ- 3H-ベンズォキサゾール- 2-オン（150 mg, 1.0 mmol), HOBt (162 mg, 1.2 mmol),トリェチルァミン（0.17 ml, 1 •2mmol)、 DMAP (12.0 mg, 0.1 mmol), EDC (230 mg, 1.2 mmol)をカロえ、室温で 41 時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水、水を加え固体をろ取した。 得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一アセトン）により精 製し、さらにアセトン メタノールで再結晶して化合物（1—18) (341 mg,収率 84%)を 得た。
mp 302— 304。し ^decompose;
1H-NMR(DMSO-d I TMS) δ ppm: 1.63-1.77 (m, 2H), 1.87 (d, J = 10.2Hz, 2H), 2.
6
53-2.61 (m, 1H), 2.87 (t, J = 9.9Hz, 2H), 3.95 (d, J = 13.2Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.1Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.70 (d, J = 2.1Hz, 1H), 9.99 (s, 1H), 11.50 (s, 1H).
実施例 6
[0095] 化合物（I 23)の合成 [化 59]
Figure imgf000122_0001
卜 23
a)化合物 35の合成
参考例 4で得られた化合物 10 (981 mg, 4.0 mmol)を THF (40 ml)に溶解し、フタル イミド（765 mg, 5.2 mmol),トリフエ-ルホスフィン（1.36 g, 5.2 mmol),ァゾジカルボン 酸ジイソプロピル（1.08 ml, 5.2 mmol)をカ卩え、室温で 16時間撹拌した。溶媒を減圧濃 縮し、得られた残渣に飽和重曹水、水を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノールで洗 浄して化合物 35 (1.08 g,収率 72%)を得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.77-1.86 (m, 2H), 2.55-2.72 (m, 2H), 2.86—2.99 (
3
m, 2H), 3.89-3.99 (m, 2H), 4.27-4.40 (m, 1H), 6.96(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 3.0, 5.6Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 3.0, 5.6 Hz, 2H).
b)化合物 36の合成
化合物 30 (262 mg, 0.7 mmol)をエタノール（7 ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物（0. 087 ml, 1.75 mmol)をカ卩ぇ 2時間還流した。放冷後、析出した固体をろ去し、ろ液を減 圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ァミノカラム、クロロホ ルム—メタノール）により精製し、化合物 36 (125 mg,収率 73%)を得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.30 (brs, 2H), 1.38—1.53 (m, 2H), 1.87—1.98 (m, 2
3
H), 2.82-2.94 (m, 3H), 3.71—3.81 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
c)化合物 (I 23)の合成 化合物 37 (60 mg， 0.22 mmol)をァセトニトリル（2 ml)に溶解し、トリェチルァミン（0.0 34 ml, 0.24 mmol)をカ卩えた。化合物 36 (49 mg, 0.20 mmol)のァセトニトリル（1 ml)溶 液を加え 6時間還流した。析出した結晶をろ去し、水、酢酸ェチルで洗浄後、乾燥し ( 1- 23) (50 mg,収率 59%)を得た。
mp 294-296°C
1H-NMR(DMSO-d
6 I TMS) δ ppm: 1.31- 1.55 (m, 2H)， 1.80—2.00 (m, 2H)， 2.88 - 3.1
0 (m, 2H), 3.60-3.85 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.95 (s， 2H), 7.06 (d, J = 5.4Hz, 2H)， 7. 48 (d, J = 6.0Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 11.35 (brs, 1H).
実施例 7
化合物 (I 26)の合成
[化 60]
Figure imgf000123_0001
1-26
a)化合物 39の合成
窒素雰囲気下、化合物 15 (1.18 g, 4.85 mmol)、化合物 38 (1.45 g, 5.09 mmol)
DMPO (1.80 g, 14.1 mmol)の THF (10 ml)溶液を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（ 60%油性， 204 mg, 5.09 mmol)の THF (10 ml)懸濁液を滴下した。室温で 3時間撹拌 した後、氷水を加えジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）により精製して化合物 39 (1.43 g,収率 79%)を得 た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.35 (t, J = 6.9Hz, 3H), 2.73 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.
3
79 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.40—3.45 (m, 4H), 3.51 (s, 3H)， 4.27 (q, J = 6.9Hz, 2H), 4.8 5 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7Hz, 2H).
b)化合物 40の合成
化合物 39 (1.43 g, 3.83 mmol)をエタノール（30 ml)に溶解し、 p-トルエンスルホン 酸一水和物（73 mg, 0.38 mmol)をカ卩ぇ 15時間還流した。室温まで放冷した後、溶媒 を減圧留去し、残渣に水、飽和重曹水を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム—ァセトニトリル）により精製し、化合物 40 (1.19 g,収率 9 5%)を得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.39 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.73-1.87 (m, 2H), 2.06 (d
3
, J = 11.4Hz, 2H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.22—3.32 (m, 1H), 3.77-3.84 (m, 2H), 4.35 ( q, J = 7.2Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7Hz, 2H).
c)化合物 41の合成
化合物 40 (329 mg, 1.0 mmol)をエタノール（10 ml)に溶解し、 85%水酸化カリウム（ 99 mg, 1.5 mmol)、水（1 ml)をカ卩ぇ室温で 75分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残 渣に氷、 2 mol/L塩酸 (0.8 ml, 1.6 mmol)をカ卩ぇ酸性とし、析出した固体をろ取した。 固体を水洗後、乾燥して粗製の化合物 41 (261 mg,粗収率 87%)を得た。
d)化合物 (I 26)の合成
化合物 41 (261 mg, 0.87 mmol)に DMF (5 ml)、 6 ァミノ- 3H-ベンズォキサゾール -2-オン（156 mg, 1.04 mmol), HOBt (140 mg, 1.04 mmol),トリェチルァミン（0.15 ml , 1.04 mmol), DMAP (11.0 mg, 0.09 mmol), EDC (199 mg, 1.04 mmol)を加え、室 温で 64時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水、水を加え固体をろ取 した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール） により精製し、さらにアセトン 酢酸ェチルで再結晶して化合物 (1— 26) (179 mg,収 率 48%)を得た。
mp 230-232°C
1H-NMR(DMSO-d I TMS) δ ppm: 1.48— 1.62 (m, 2H), 1.95 (d, J = 11.7Hz, 2H), 2.
6
99 (t, J = 11.7Hz, 2H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.92 (d, J = 12.9Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8. 7Hz, 3H), 7.49 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.7, 1.8Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.8Hz , 1H), 10.63 (s, 1H), 11.64 (s, 1H).
実施例 8
化合物（I 34)の合成
[化 61]
Figure imgf000125_0001
1-34
a)化合物 42の合成
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（0.50 ml, 3.57 mmol)の THF (5 ml)溶液をドラ ィアイス アセトン浴で- 78°Cに冷却し、これに 2.67M n-ブチルリチウム一へキサン 溶液（1.20 ml, 3.09 mmol)を滴下し、 - 78°Cで 15分間撹拌した。酢酸ェチル（0.30 ml,
3.09 mmol)の THF (2 ml)溶液を滴下し- 78°Cで 30分間撹拌した後、参考例 9で得ら れた化合物 16 (500 mg, 2.38 mmol)の THF (5 ml)溶液を加え、 -78°Cで 50分間撹拌 した。塩化アンモ-ゥム（330 mg, 6.18 mmol)の水（2 ml)溶液を加え室温に昇温した 後、水を加えジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム—ァセトニトリル）により精製して化合物 42 (703 mg,収 率 99%)を得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.73—1.84 (m, 4H), 2.51 (s,
3
2H), 3.20 (t, J = 9.9Hz, 2H), 3.36 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.7Hz, 2H).
b)化合物 43の合成
化合物 42 (703 mg, 2.36 mmol)をメタノール（10 ml)に溶解し、 2 mol/L水酸化ナトリ ゥム水溶液（2.4 ml, 4.8 mmol)を加え 20分間還流した。酢酸（0.55 ml, 9.6 mmol)を加 えた後、溶媒を減圧留去し残渣に水を加え析出した結晶をろ取した。水洗後、乾燥 して化合物 43 (526 mg,収率 83%)を得た。
mp 130- 133°C
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.86— 1.98 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 3.27-3.40 (m, 4H)
3
, 7.09 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.7Hz, 2H).
c)化合物 (I 34)の合成
化合物 43 (270 mg, 1.0 mmol)に DMF (5 ml)、 6 ァミノ- 3H-ベンズォキサゾール- 2—オン（150 mg, 1.0 mmol), HOBt (162 mg, 1.2 mmol), DMAP (12.0 mg, 0.1 mmo 1)、 EDC (230 mg, 1.2 mmol)をカ卩え、室温で 63時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残 渣に飽和重曹水、水をカ卩ぇ固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム一メタノール）により精製し、さらに THF—酢酸ェチルで再結 晶して化合物 (1— 34) (314 mg,収率 78%)を得た。
mp 255— 257°C (decompose)
1H-NMR(DMSO-d I TMS) δ ppm: 1.63— 1.80 (m, 4H), 2.46 (s, 2H), 3.04—3.13 (m,
6
2H), 3.34-3.40 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.7Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 8.7, 1.8Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8Hz, 1H), 9.94 (s, 1H), 11.53 (brs, 1H).
実施例 9
化合物 (I 19)の合成
[化 62]
Figure imgf000127_0001
a)化合物 45の合成
窒素雰囲気下、化合物 44 (7.52 g, 16.4 mmol)を THF (30 ml)に溶解し、カリウム へキサメチルジシラジド (6.90 g, 32.9 mmol)をカ卩ぇ室温で 30分間撹拌した。化合物 1 5 (1.00 g, 4.11 mmol)の THF (10 ml)溶液をカ卩え、室温で 3時間撹拌した。水、 2 mol /L塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン 酢酸ェチル）により精製して化合物 45 (0.48 g,収率 34%)を得 た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.26 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.26-2.32 (m, 2H), 2.34—2.
3
42 (m, 6H), 3.29-3.36 (m, 4H), 4.13 (q, J = 7.1Hz, 2H), 5.20-5.26 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7Hz, 2H).
b)化合物 46の合成
化合物 45 (470 mg, 1.38 mmol)をメタノール（10 ml)に溶解し、 1 mol/L水酸化ナトリ ゥム水溶液 (2.1 ml, 2.1 mmol)を加え室温で 4時間撹拌した。 2 mol/L塩酸を加え酸 性とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を 減圧留去し、化合物 46 (426 mg,収率 99%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d / TMS) δ ppm: 2.12-2.32 (m, 8H), 3.23—3.40 (m, 4H), 5.18—5.2
6
7 (m, 1H), 7.05 (d, J = 6.3Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.3Hz, 2H), 12.03 (s, 1H). c)化合物 47の合成
化合物 46 (420 mg, 1.34 mmol)、 N—メチルモルホリン（0.15 ml, 1.34 mmol)を TH F (8 ml)に溶解し氷浴で冷却した。クロ口炭酸イソブチル（0.17 ml, 1.34 mmol)、トリエ チルァミン（0.21 ml, 1.47 mmol)、 N, O ジメトキシァミン塩酸塩（131 mg, 1.34 mmol )の DMF (3 ml)溶液を順に加え 0°Cで 30分間、室温で 5時間撹拌した。溶媒を減圧 留去し、残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン 酢酸ェチル）により精製して化合物 47 (427 mg,収率 89%)を 得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 2.26-2.53 (m, 8H), 3.18 (s, 3H), 3.30—3.36 (m, 4H)
3
, 3.68 (s, 3H), 5.25-5.30 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7Hz, 2H). d)化合物 48の合成
窒素雰囲気下、 5-ブロモ -2- tert-ブトキシピリジン（400 mg, 1.74 mmol)を THF (8 m 1)に溶解し、ドライアイス—アセトン浴で- 78°Cに冷却した。 2.6M n-ブチルリチウム— へキサン溶液 (0.72 ml, 1.86 mmol)を滴下し- 78°Cで 30分間撹拌した後、化合物 42 ( 415 mg, 1.16 mmol)の THF (4 ml)溶液をカ卩え- 78°Cで 1時間、 - 40°Cで 5時間撹拌し た。飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、水を加え室温に昇温した後、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減 圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一ァセトニ トリル）により精製して化合物 48 (275 mg,収率 53%)を得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.61 (s, 9H), 2.25-2.32 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H)
3
, 2.43-2.52 (m, 2H), 2.90—2.99 (m, 2H), 3.29—3.34 (m, 4H), 5.26—5.32 (m, 1H), 6.6 6 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 2.6, 8.7Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
e)化合物 (I 19)の合成
化合物 48 (120 mg, 0.27 mmol)をクロ口ホルム（3 ml)に溶解し、氷浴で冷却した。ト リフルォロ酢酸 (2 ml)をカ卩ぇ 0°Cで 1.5時間撹拌した後、飽和重曹水をカ卩ぇクロ口ホル ムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）により精製し た。得られた固体をメタノール一水より再結晶して化合物 (I 19) (77 mg,収率 73%) を得た。
mp 137- 139°C
1H-NMR(DMSO-d I TMS) δ ppm: 2.19-2.22 (m, 2H), 2.22-2.39 (m, 4H), 2.78-2.9
6
2 (m, 2H), 3.20-3.47 (m, 4H), 5.18—5.30 (m, 1H), 6.36 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 2.4, 9.6Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.4Hz, 1H), 12.12 (brs, 1H).
実施例 10
化合物（I 20)の合成
[化 63]
Figure imgf000129_0001
a)化合物 50の合成
化合物 49 (144 mg, 0.32 mmol)を酢酸ェチル（5 ml)に溶解し、 10%パラジウム 炭 素（15 mg)を加え系内を水素ガスで置換し、室温で 16時間撹拌した。反応液をセライ トを用いてろ過し、ろ液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン 酢酸ェチル）により精製し、化合物 5o (88 mg,収率 61%)を得た。
1H-NMR(CDC1 I TMS) δ ppm: 1.23— 1.53 (m, 5H), 1.62 (s, 9H), 1.73—1.85 (m, 4H)
3
, 2.72-2.84 (m, 2H), 2.48-2.94 (m, 2H), 3.76—3.81 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.7Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 2.4, 8.7Hz, 1H), 8. 75 (d, J = 2.4Hz, 1H). •ε HZ 'ZHS'S = f οζ wz 'ZHS'S = f ers^dd g (S L / ει αつ） WN— ΗΤ
Figure imgf000130_0001
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、 ^ 難 氺^ 靱 氺最軍 α 簠斜单。：ふ
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•(HI 's-iq) ΐΓ2ΐ '(Ηΐ 'ΖΗ8·ΐ = f 'Ρ) '(Ηΐ ' Z'L '8·ΐ = f 'ΡΡ) Z8"Z HZ 'ΖΗ9·9 = f 'Ρ) 9VL HZ 'ΖΗ9·9 = f 'Ρ) ZO'L '(Ηΐ ^HZ
•L = f 'ρ) ζε·9 '{Hz 'ω) οβτ-ζ∑τ '{ '^) 8 — 89 '{ηζ 08·ΐ- S9'i '{ηζ s
9·ΐ— SS'I '(Ηΐ 'ω) IS'I— 8ε·ΐ 'ω) ιε·ΐ— 80·ΐ:ω( ρ (S L/9P— OS^a) WN— Ητ
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831-
99TCS0/.00Zdf/X3d 8Ζ8660/.00Ζ OAV 68 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.2Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 6.85 (d, J = 9.1Hz, 2H),
7.23 (d, J = 9.1Hz, 2H).
b)化合物（1-244)の合成
化合物 52 (546 mg, 2.0 mmol)、 6—ァミノ- 3H-ベンズォキサゾール- 2-オン（300 mg , 2.0 mmol)を DMF (10 ml)に溶解し、 80°Cで 1時間、 100°Cで 4時間撹拌した。溶媒 を減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸ェチル—THF (1:1)混液で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）により精製した。アモルファス状物 質をメタノールを用いて結晶化させ、ろ取、ジェチルエーテルで洗浄、乾燥して化合 物 （1-244) (135 mg,収率 17%)を得た。
mp 211 -213°C
1H-NMR(DMSO-d I TMS) δ ppm: 3.11-3.23 (m, 4H), 3.58—3.68 (m, 4H), 3.93 (d,
6
J = 5.1Hz, 2H), 5.56 (t, J = 5.1Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.0, 8.6Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.1Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9.1Hz, 2 H), 11.12 (brs, 1H).
以下、同様にしてその他の化合物 (I)を合成する。以下に構造式および物理恒数 を示す。
[表 4]
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0002
[9挲] [εοιο]
Figure imgf000133_0001
99TCS0/.00Zdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV
Figure imgf000134_0001
O 8S660-0SAV:/v>d 99l£so/-oozfcl
Figure imgf000135_0001
〔〔〕s0ΐο3 [e [9010]
Figure imgf000136_0001
99TCS0/.00Zdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV 215-217
234-236
232-234
202-203
255-257
167-169
[0107] [表 10]
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000138_0001
[Zi [6010]
Figure imgf000139_0001
m [οπο]
Figure imgf000140_0001
8CI- TCS0/.00Zdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
[s朗 [mo]
99TCS0/.00Zdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV
Figure imgf000144_0001
7]
Figure imgf000145_0001
[0115] [表 18]
Figure imgf000146_0001
[0116] [表 19]
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000147_0002
l£S0/L00Zdr/lDd 8Z8660請 ΟΛΧ
Figure imgf000148_0001
1] 〔〕
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
TCS0/.00Zdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV 3]
Figure imgf000151_0001
O/z-00iAV 8s660v:/oifcl£ 99sso/.o
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
99TCS0/.00Zdf/X3d 8Z8660/.00Z: OAV
Figure imgf000154_0001
2 1-
99TfS0//,00Zdf/X3d 8i8660/.00Z OAV
Figure imgf000155_0001
891-l£S0/.00Zdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV [0125] [表 28]
Figure imgf000156_0001
[0126] [表 29] 9/9i£so/-ooifcv:l28s/ O660/-00iAV
Figure imgf000157_0001
30]
Figure imgf000158_0001
1]
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
^¾0123 33]
Figure imgf000161_0001
]
Figure imgf000162_0001
]
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0002
Figure imgf000164_0001
]
Figure imgf000165_0001
[0135] [表 38]
Figure imgf000166_0001
[0136] [表 39]
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
991·
TCS0/.00Zdf/X3d 8Z8660/.00Z OAV [0138] [表 41]
Figure imgf000169_0001
[0139] 試験例 1 NMDA受容体 (NR1ZNR2B受容体）に対する結合実験
リガンドに NR1ZNR2Bサブタイプ受容体特異的な拮抗薬である Ifenprodilを用い て被検化合物との受容体競合実験を実施した。
動物は雄性、 S1 Wistarラットを用い、断頭後脳を摘出し大脳皮質を分画した。 大脳皮質を 20倍量の氷冷 50mM Tris 'HCl緩衝液 (pH 7.4)でホモジナイズし、 4°C、 2 7,500 X gで 10分間遠心分離した。得られた沈殿を同緩衝液で懸濁後、再度遠心分 離した。この操作を 3回繰り返し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁後、 80°Cで保存し た。実験直前に、室温で融解後 4°C、 27,500 X gで 10分間遠心分離し、得られた沈 殿を緩衝液で懸濁した。さらに緩衝液で 10倍に希釈し、これを膜標品として実験に用 いた。
結合実験は、 470 μ 1の上記膜標品に 10 μ 1の異なる濃度の被検化合物、 10 μ 1の標 識リガンド [3H]-Ifenprodilおよび 10 μ 1の GBR-12909を加え、氷温で 120分間インキュ ベーシヨンした。標識リガンドの [3H]-Ifenprodilの濃度は最終 5ηΜとし、 GBR-12909の 濃度は最終 3 Mとした。全結合量の測定には溶媒である DMSOを用い、非特異的 結合量の測定には 100 /z Mの Ifenprodilを使用した。なお、 GBR-12909は、 [3H]-Ifenpr odilの non- polyamine-sensitive siteに対する結合をブロックする為に添加した。イン キュベーシヨン後、 Whatman GF/C濾紙 (Whatman社製）を用いて結合体とフリー体を 分離し、 2.5mlの氷冷緩衝液で濾紙を 4回洗浄した。濾紙をバイアル瓶中で液体シン チレーシヨン (クリアゾル I、ナカライテスタ社製）に浸し、液体シンチレーシヨンカウンタ 一で放射活性 (dpm)を測定した。測定値より結合阻害率 (%)を下式によって求め、結 合を 50%抑制する用量 (IC )を算出した。被検物質の IC 値を表 42に示す。 GBR
50 50
-12909 (バノキセリン）の式を以下に示す。
[化 65]
Figure imgf000170_0001
結合阻害率 (%) = 100 [(被検化合物存在下の結合量-非特異的結合量） I (全結 合量 非特異的結合量)] X 100
[表 42] NR2B
化合物番号
(IC50 U)
0.043
1-2 0.033
1-5 0.043
ト 21 0.096
1-23 0.040
1-30 0.077
ί - 42 0.107
ί-43 0.017
1-55 0.025
1-66 0.090
1-70 0.068
1-73 0.015
1-79 0.013
1-85 0.067
1-87 0.012
ί 90 0.026
1-98 0.015
ト 100 0.074
ト 101 0.011
1-103 0.018
1-104 0.016
1-105 0.045
1-109 0.012
1-113 0.034
1-116 0.049
1-154 0.044
1-177 0.059
1-178 0.029
1 180 0.062
1-184 0.041
1-187 0.054
1-188 0.021
1-192 0.052
1-196 0, 023
1-198 0.073
1-200 0.081
1-201 0.074 以下の化合物は IC が 0. 1 μ Μ以下を示した。
50
-45、 1-99、 1-84、 1-86、 1-107、 1-114、 1-204、 1-205、 1-206、 1-207、 1-208、 1-209、 1-21、 1-221、 1-225、 1-226、 1-227、 1-228、 1-230、 1-232、 1-233、 1-235、 1-237、 1-238、ト 239、 1-241、 I- 247および I- 249。
以上の結果から本発明化合物は、 NR1ZNR2Bサブタイプ受容体に強い結合性 を示すことが明らかとなった。
[0141] 試験例 2 NMDA受容体の発現および Caイオン流入量測定
マウス NMDA受容体サブユニットの相補的 DNA (cDNA)を HEK293細胞に一過性 に導入し、導入 1日後にグルタミン酸 Zグリシン惹起細胞内 Ca量変化を Caイオン反 応性蛍光色素を用いて測定した。
HEK293細胞は、変法ダルベッコ ·イーグル培地（DMEM、 low glucose)を用いて培 養、継代した。
HEK293細胞の 20,000個 Z穴を 96穴プレートに播種し、 pcDAN3.1プラスミドに組み 込んだ NMDA受容体の NR1サブユニット及び NR2Bサブユニットを一過性に細胞内へ 導入し、サブユニットの共発現を行なった。 DNAの導入量は、 1穴あたり NR1サブュ- ット 0.025 g、 NR2Bサブユニット 0.075 gとした。導入後の細胞は、 NMDA受容体拮 抗薬 MK-801の 50 μ Μを用いて細胞死を抑制した。
被検化合物の調整、細胞の洗浄にはクレプス 'リンガー'へぺス緩衝液 (KRH、 Ca: 5mM)を用いた。
導入 1日後に NMDA受容体拮抗薬 MK-801を KRH緩衝液を用いて洗浄除去し、 Ca イオン指示蛍光色素 Fluo-3/ΑΜを細胞内に取り込ませた。 Caイオンの流入はグルタ ミン酸 20 μ ΜΖグリシン 2 μ Μにより惹起した。細胞内への Caイオン流入による蛍光量 変化は蛍光イメージングシステム FDSS3000を用い、励起 480nmにて測定した。
通常、被験化合物が NMDA受容体の拮抗作用を示すならば、細胞内への Caイオン の流入が低下し、蛍光量は低下する。
被験化合物の測定値より Caイオン流入阻害率 (%)を下式によって求め、流入を 50% 抑制する用量 (IC )を算出した。被検物質の IC 値を表 43に示す。
50 50
Caイオン流入阻害率 (%) = 100 [(被検化合物存在下の蛍光量—バックグラウンド蛍 光量） I (全蛍光量 バックグラウンド蛍光量)] X 100
[0142] [表 43] Ca2 + Ca
化合物番
化合物番号 lC50( x ， 1C50 (/XM)
)
1-2 0.014 1-74 0.039
1-5 0.020 1-78 0.031
1-6 0.039 1-79 0.002
1-8 0.048 1-80 0.052
I 11 0.069 1-81 0.062
1-16 0.037 1-84 0. Oil
1-21 0.037 1-89 0.087
1-23 0.025 1-94 0.051
I~25 0.063 1-100 0.010
1-26 0.048 1-101 0.001
1-30 0.004 1-104 0.001
1-33 0.037 1-105 0.010
1-34 0.020 1-109 0.001
1-40 0.015 Ι-ΠΟ 0.009
1-41 0.092 1-113 0.034
1-42 0.013 1 116 0.049
1-43 0.009 ト 122 0.024
1-45 0.023 1-138 0.044
1-53 0.067 1-140 0.044
1-55 0.007 1-154 0.004
1-61 0.037 1-155 0.053
1-62 0, 092 1-180 0.013
1-63 0.079 1-184 0.011
1-66 0.025 卜 187 0.014
1-70 0.015 1-196 0.015
1-73 0.008 1-197 0.059 以下の化合物は IC が 0. 1 μ Μ以下を示した。
50
ト 76、ト 86、 1-87、ト 90、ト 98、ト 99、 1-103、 1-107、 1-111、 1-114、 1-176、 1-177、 1-178 、 1—207、ト 208、 1—209、ト 211、ト 212、ト 221、ト 225、ト 227、ト 228、ト 230、 1—233、 1—23 7、 1-238および 1-249。
以上の結果から、本発明化合物は NMDA受容体拮抗作用を示すことが明らかと なった。
産業上の利用可能性
本発明は、中枢神経細胞のグルタミン酸受容体、特に NMDA受容体の 1種である NR1ZNR2B受容体に対して特異的な拮抗作用を示し、運動機能 (知覚異常)、精 神症状 (精神分裂)などに副作用の少な 、鎮痛剤および Zまたは神経保護剤として 有用である。

Claims

請求の範囲 式 (I) :
[化 1]
(I)
Figure imgf000175_0001
(式中、
Zは Nまたは CR1であり、
A1は置換基を有して 、てもよ 、含窒素芳香族単環式基または置換基を有して ヽても よい含窒素芳香族縮合環式基であり、
該含窒素芳香族単環式基もしくは含窒素芳香族縮合環式基は以下の条件：
0保護されていてもよいヒドロキシ、保護されていてもよいァミノおよび置換されていて もよいアミノォキシカも選択される少なくとも 1個の基を有する
または
ii)環内に NH を含有する
の少なくとも一方を満たすものであり、
A2は置換基を有して 、てもよ 、芳香族炭化水素環式基または置換基を有して ヽても よい芳香族複素環式基であり、
R1および R2は各々独立して水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、 R1および R2 は一緒になつて単結合を形成していてもよぐ
Ra、 Rb、 Reおよび Rdは各々独立して水素または低級アルキルであり、複数の Ra、複 数の Rb、複数の または複数の Rdが存在するときは、それぞれが異なっていてもよく wは 2または 3であり、 tは 1または 2であり、
Xは
— (CR3R4) m -、
CO (CR3R4) n—、 //:/ O 99ϊε£0/-00ί1£ 8S660/-0SAV ¾()〇ιι ,
¾¾()soull ,
¾¾()o。。¾lll , ¾¾ ()()。¾。u l I , gg)()O〇〇oKHu=ll ,
I , ¾ οϋοϋu lι ,
Figure imgf000176_0001
¾ ¾ ()〇T I ,
¾ J()vull ,
e¾) VN s I I I , Zが CR1のときは
一 CONR5 (CR3R4) m一 NR6一、
一（CR3R4) mCONR5 -、
一 (CR3R4) mNR5CONR6一、
CO (CR3R4) mNR5 -、
A3 - (CR3R4) mNR6一でもよく、
mは 1〜4の整数であり、 nおよび rは 0〜4の整数であり、
A3は置換基を有して 、てもよ 、芳香族炭化水素環式基、置換基を有して!/、てもよ!ヽ 芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい非芳香族複素環式基であり、 R3および R4は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい 低級アルキルまたは置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシであり、 R3および が 各々複数個存在する場合には各々異なっていてもよぐ
Figure imgf000177_0001
R9、 R10および R11は各々独立して水素または低級アルキルであり、 mまたは nが 1以上であるとき、 R1は、 R1が結合する炭素原子と隣接する CR3R4上の R3と一緒になつて単結合を形成してもよ 、）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[2] wが 2または 3であり、 tが 1である、請求の範囲第 1項記載の化合物もしくはその製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[3] Xが—（CR3R4) m―、— CO (CR3R4) n―、— CONR5 (CR3R4) n―、 - (CR3R4) m CONR5 -、 - NR5CO (CR3R4) n―、― (CR3R4) mNR5CO -、 - NR5CONR6 (C R3R4) n―、— C (=N— OR7) (CR3R4) n―、— CH (OR8) (CR3R4) n―、— NR5CO CO (CR3R4) n—、— NR5COCH (OR8) (CR3R4) n—、— A3— (CR3R4) n—、—A3 - CR10 = CR11 (CR3R4) n - ,— NR5 (CR3R4) mCO または一 A3— (CR3R4) nNR 6—である、請求項 1または 2記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物。
[4] A1が少なくともヒドロキシで置換されたピリジル、少なくともヒドロキシで置換されたキノ リル、少なくともヒドロキシで置換されたべンズォキサゾリル、少なくともヒドロキシで置 換されたベンズイミダゾリル、少なくとも保護されて 、てもよ ヽァミノで置換されたピリジ ル、—NH 以外の環構成原子が置換されていてもよいイミダゾリル、 NH 以外 の環構成原子が置換されて 、てもよ 、ピロリル、 NH 以外の環構成原子が置換 されて 、てもよ 、ビラゾリル、 NH 以外の環構成原子が置換されて!、てもよ！/、ベ ンズピラゾリル、 NH—以外の環構成原子が置換されていてもよいべンズイミダゾリ ルまたは NH 以外の環構成原子が置換されて 、てもよ 、インドリルである、請求 項 1〜3のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
[5] A1が
[化 2]
Figure imgf000178_0001
である、請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物。
[6] Xが一 CO (CHR ) n- -CONH (CHR3) n―、 -NHCO (CHR3) n- NHC
ONH (CHR3) n NHCOCO (CHR") n -または NR5 (CR3R4) nCO -であ る、請求項 1〜5のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩または それらの溶媒和物。
[7] Xが一 CO (CHR ) CONHCHR' CONH (CHR ) NHCOCH
R -、 -NHCO (CHR ) -NHCONH- - NHCOCO または NHCH
2 2 CO である、請求項 5のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容され る塩またはそれらの溶媒和物。
[8] Zが CR1であり、 R1および R2が各々独立して水素またはヒドロキシである力、 R1および R2が一緒になつて単結合を形成するか、 mまたは nが 1以上のとき、 R1は R1が結合す る炭素原子と隣接する CR3R4上の R3と一緒になつて単結合を形成する、請求項 1〜 7のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物。
[9] Zが Nである、請求項 1〜7のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容され る塩またはそれらの溶媒和物。
[10] A2が、それぞれハロゲン、シァ入低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコ キシおよびハロゲノ低級アルコキシカゝら選択される 1以上の基で置換されていてもよ いフエニルまたはピリジルである、請求項 1〜9のいずれかに記載の化合物もしくはそ の製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[11] A2がパラ置換フエ-ル、メタ、パラジ置換フエ-ルまたはメタ、パラトリ置換フエ-ルで ある、請求項 1〜10のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物。
[12] 請求項 1〜11のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
[13] NMDA受容体拮抗作用を有する、請求項 12記載の医薬組成物。
[14] NR1ZNR2B受容体拮抗作用を有する、請求項 13記載の医薬組成物。
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