WO2007043457A1 - トリアリールカルボン酸誘導体 - Google Patents

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Junji Sato
Kazuyuki Hattori
Hirokazu Kubota
Ryosuke Munakata
Toru Asano
Junko Maeda
Masakatsu Kawakami
Akio Kamikawa
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Definitions

  • the present invention is a triaryl useful as a therapeutic or prophylactic agent for drugs, particularly hyperuricemia, gout, inflammatory bowel disease, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy and the like, which are related to xanthine oxidase. It relates to a carboxylic acid derivative.
  • the therapeutic agents for hyperuricemia can be broadly divided into uric acid excretion promoters and uric acid synthesis inhibitors, but uric acid excretion promoters have a diminished effect when renal function declines.
  • the synthesis inhibitor alopurinol (Nippon Rinsho, 1996 Dec; 54 (12): 3364- 8 and Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppl. 1: 197-20) is preferably used (hyperuricemia / gout Therapeutic guidelines for Japanese gout ⁇ Nuclear Nucleic Acid Metabolism Society, Guidelines 2002).
  • Xanthine oxidase is an enzyme responsible for biosynthesis of uric acid.
  • a xanthine oxidase inhibitor that inhibits xanthine oxidase is effective as a uric acid synthesis inhibitor in treating hyperuricemia and various diseases resulting therefrom.
  • Aloprinol which is used clinically, is the only xanthine oxidase inhibitor currently in use.
  • xanthine oxidase is known to have a role as an active oxygen producing enzyme (Drug Metab. Rev. 2004 May; 36 (2): 363-75).
  • reactive oxygen induces inflammatory site force-in production (Free Radic. Biol. Med. 2001 May 15; 30 (10): 1055-66).
  • autoimmune inflammatory diseases such as ulcerative colitis Crohn's disease (Scand. J. Gastroenterol. 2001 Dec; 36 (12): 1289-94), ischemia reperfusion injury (Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004 Mar 5; 315 (2): 455-62 ) Is also known to be deeply related to active oxygen.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • Xanthine oxidase inhibitors inhibit the production of active oxygen and are therefore effective in the treatment of these diseases.
  • alopurinol is found in humans in ulcerative colitis (Aliment. Pharmacol. Ther. 2000 Sep; 14 (9): 1159-62) and vascular disorders associated with diabetes (Hypertension, 2000 Mar; 35 (3): 746 -5 1), it has been reported to be effective for chronic heart failure (Circulation, 2002 Jul 9; 106 (2): 221-6).
  • aloxpurinol a xanthine oxidase inhibitor
  • Aropurinoru has a nucleic acid-like structure, inhibiting pyrimidine metabolic pathway has been pointed out (Life Sci 2000 Apr 14; 66 (21):. 2051-70) o Therefore, safety Therefore, the development of a highly effective non-nucleic acid xanthine oxidase inhibitor with high medicinal properties is highly desired.
  • Patent Document 1 a 2-phenylthiazole derivative represented by the following general formula has been reported.
  • R, R and R are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group,
  • X is a hydrogen atom, C alkyl group, carboxyl group, etc.
  • Other compounds having xanthine oxidase inhibitory activity include, for example, 2-phenylthiazole derivatives (Patent Document 2 and Patent Document 3), 3-phenylisothiazole derivatives (Patent Document 4 and Patent Document 5), Ferrazole derivatives (Patent Documents 6 to 8 and Non-Patent Document 1), 2-Feroxazole derivatives (Patent Document 9), 2-Ferruylmidazole derivatives (Patent Document 9), 2-Ferrubiridine derivatives (Patents) Biaryl carboxylic acid derivatives having two aromatic ring powers have been reported, such as Reference 10) and 2-phenylthiophene derivatives (Patent Document 11).
  • A is an oxygen atom, io atom or vinylene group
  • B is an oxygen atom, nitrogen atom,-(CH)-[where n is 0 or 1], etc.
  • R is a hydrogen atom, lower alkyl group, etc.
  • R is a lower alkyl
  • R is a hydrogen atom, lower alkyl group
  • R group hydroxyl group, lower alkoxy group or lower aminoalkoxy group
  • R is -tro group
  • Non-patent Document 2 bifurylpyridinecarboxylic acid derivatives having antibacterial activity
  • Patent Document 13 pyrazole carboxylic acid derivatives having anti-nematode action
  • Patent Document 13 discloses or suggest xanthine oxidase inhibitory action and uric acid synthesis inhibitory action!
  • Patent Document 1 International Publication No. 92/09279 Pamphlet
  • Patent Document 2 JP 2002-105067 A
  • Patent Document 3 International Publication No. 96/31211 Pamphlet
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-85379
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 6-211815
  • Patent Document 6 Japanese Patent Application Laid-Open No. 59-95272
  • Patent Document 7 International Publication No. 98/18765 Pamphlet
  • Patent Document 8 JP-A-10-310578
  • Patent Document 9 JP-A-6-65210
  • Patent Document 10 International Publication No. 2006/022374 Pamphlet
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 2006/022375
  • Patent Document 12 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-1431
  • Patent Document 13 US Patent Publication No. 4539328
  • Non-patent literature l Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11th, p.879-882
  • Non-patent literature 2 Pharmazie, 1999, 54th, p.178-183
  • Non-Patent Document 3 Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2003, Vol. 13, p.2231- 22 34
  • An object of the present invention is to provide novel highly safe hyperuricemia, gout, inflammatory bowel disease, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, etc. based on an excellent xanthine oxidase inhibitory action. It is to provide a therapeutic or prophylactic agent.
  • the present inventors have diligently examined compounds having xanthine oxidase inhibitory action.
  • a heteroaryl group substituted with a carboxyl group and an aromatic ring group such as a phenol group are substituted at the para-position on the benzene ring, and the benzene ring further has a cyano group. It has been found that it has a potent xanthine oxidase inhibitory action and an excellent pharmacological action based on this, and has good hyperuricemia, gout, inflammatory bowel disease, diabetic nephropathy
  • the present invention was completed based on the knowledge that it can be a therapeutic or prophylactic agent for diabetic retinopathy and the like.
  • the compound of the present invention has a basic structure in which three aromatic rings are directly connected, and therefore, a conventional xanthine oxidase inhibitor (Patent Documents 1 to 11, Non-Patent Document 1) and a uric acid excretory agent (Patent Document 12) Are different in structure.
  • the compound of the present invention is different from the compounds described in Patent Document 13 and Non-Patent Documents 2 to 3 in that a cyano group is required in the central benzene ring, and the pharmacological action is completely different.
  • the present invention relates to a novel triarylcarboxylic acid derivative represented by the following general formula (I).
  • A Aaryl or heteroaryl
  • aryl and heteroaryl are the same or different and are substituted with 1 to 3 groups selected from the following G group!
  • Group G Neurogen, -CN, -NO, lower alkyl, halogeno lower alkyl, -0-1 ⁇ , -0-halo
  • R H or lower alkyl
  • R 2 and R 3 the same or different from each other, H or lower alkyl, wherein R 2 and R 3 are united And may form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocycle with the nitrogen atom to which they are attached, and
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the triarylcarboxylic acid derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition which is an inhibitor of xanthine oxidase, and the pharmaceutical composition which is a preventive or therapeutic agent for hyperuricemia, gout, inflammatory bowel disease, diabetic nephropathy or diabetic retinopathy It is.
  • an inhibitor of xanthine oxidase, or a general formula (I) for producing a prophylactic or therapeutic agent for hyperuricemia, gout, inflammatory bowel disease, diabetic nephropathy or diabetic retinopathy ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and treatment of the triarylcarboxylic acid derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof A method for preventing or treating hyperuricemia, gout, inflammatory bowel disease, diabetic nephropathy or diabetic retinopathy, comprising administering an effective amount to a patient.
  • the compound of the present invention has a potent xanthine oxidase inhibitory action. Further, the compound of the present invention has a non-nucleic acid structure, and has a triaryl structure which is not a conventional xanthine oxidase inhibitor. Since the compound of the present invention can avoid side effects based on inhibition of the pyrimidine metabolic pathway, it has an advantage that it has an excellent profile as compared with existing xanthine oxidase inhibitors such as allopurinol. In particular, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for hyperuricemia, gout, inflammatory bowel disease, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy.
  • alkyl means alkyl, preferably methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl
  • Straight-chain alkyl such as a group, and branched alkyl such as isopropyl, isobutyl, tert-butyl, neopentyl group and the like.
  • C-alkyl is more preferred methyl, ethyl, n-
  • alkylene preferably linear alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, and the like, and propylene, ethylethylene, 1,2-dimethylethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene groups And the like are branched alkylene.
  • C alkylene is more preferred
  • Halogen refers to F, Cl, Br and I. F is preferred.
  • Halogeno lower alkyl means a C alkyl substituted with one or more halogens, preferably one or more
  • Cycloalkyl is a C 1 saturated hydrocarbon ring group, which may have a bridge.
  • C cycloalkyl more preferably cyclopropyl, cyclobutyl,
  • Clopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and adamantyl groups are particularly preferred, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl groups.
  • aryl is a monocyclic or tricyclic aromatic hydrocarbon ring group of C, and a phenyl group is
  • bicyclic groups fused to monocyclic oxygen-containing saturated heterocycles or monocyclic cycloalkyl rings.
  • phenyl, naphthyl, and a phenol group condensed with a monocyclic oxygen-containing saturated heterocycle and more preferable are phenyl, naphthyl, and 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl.
  • Heteroaryl means a 5- to 6-membered monocyclic aromatic ring group (monocyclic heteroaryl) containing 1 to 3 heteroatoms selected from 0, S and N forces, and monocyclic heteroaryls Or, it is a general term for a bicyclic or tricyclic heteroreel in which a benzene ring and a monocyclic heteroaryl are condensed.
  • Preferred as monocyclic heteroaryl are pyridyl, pyrrolyl, pyrajyl, pyrimidyl, pyridazyl, imidazolyl, triazolyl, chael, furyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl and isoxazolyl groups, more preferably phenyl. , Furyl, pyridyl, pyrrol-3-yl, and pyrazole-4-yl groups.
  • Bicyclic heteroaryl is preferably benzochelyl, benzofuryl, indazolyl, indium.
  • Examples thereof include a drill, benzimidazolyl, quinazolyl, quinoxalinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolyl and phthalajyl groups, and more preferably a benzocher, benzofuryl, indolyl and indazolyl groups.
  • Preferred examples of the tricyclic heteroaryl include force rubazolyl, dibenzo [b, d] fulleryl and dibenzo [b, d] chael group.
  • S which is a ring atom
  • N may be oxidized to form an oxide
  • Preferred as monocyclic heteroaryl in the cyclic group A are chael, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, benzocenyl, benzofuryl, benzo Pyrazolyl, 1,3-benzodioxolyl, indolyl, quinolyl, fluorol, naphthalol, quinoxalyl, dibenzo [b, d] fulleryl, and dibenzo [b, d] chael Groups, more preferably chaels, pyridyls, furyls, benzochers and benzofuryls.
  • the monocyclic heteroaryl in ring group B is preferably a pyridyl, pyrrolyl, pyrazole, pyrimidyl, pyridazyl, imidazolyl, triazolyl, chael, furyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl and isoxazolyl group, More preferred are pyridyl, chenyl, thiazolyl, isothiazolyl and pyrazolyl groups.
  • ring group B is described by a monovalent nomenclature for convenience, but the ring group is a divalent group bonded to a benzene ring and a carboxyl group.
  • the “monocyclic oxygen-containing saturated heterocycle” is a 5- to 7-membered saturated monocyclic heterocycle containing 1 or 2 0 atoms, preferably tetrahydrofuran, 1,3-dioxolane and 1, 4-Dioxepin ring.
  • “Monocyclic nitrogen-containing saturated heterocycle” includes one N atom and one heteroatom composed of N, S, and 0, and may be 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated.
  • a saturated monocyclic ring Pyrrolidine, piperidine, piperazine, azepan, diazepan, azocan, morpholine, thiomorpholine, and tetrahydropyridine ring are preferable. Particularly preferred are pyrrolidine, piperidine, azepane, and morpholine rings.
  • S as a ring atom may be oxidized to form an oxide or dioxide, or N may be oxidized to form an oxide.
  • N may be oxidized to form an oxide.
  • preferred embodiments are the following compounds and salts thereof.
  • A is selected from phenyl, naphthyl, chenyl, pyridyl, furyl, benzocenyl, benzofuryl and 2,3-dihydrobenzofuran-5-iluka and substituted with the group shown in group G!
  • a compound that is a cyclic group
  • the compound is a phenyl group optionally substituted with a group represented by A force G group.
  • R a , R b and R C H or methyl
  • R d H or methyl. The same applies below.
  • the B force pyridine, thiophene, thiazole, isothiazole and pyrazole ring force The compound according to 4) above, which is a ring group selected.
  • halogen preferably halogen, -CN, lower alkyl, halogeno lower alkyl, -0-R 1 , -0-halogeno lower alkyl, -S-, -NR 2 R 3 , -CO And Beauty - lower alkylene - is OR 1.
  • Particularly preferred compounds are at least one compound selected from the following group. 2- (2-Cyanobiphenyl-4-yl) isonicotinic acid, 2- (2-Cyanano-4'-methoxybiphenyl-
  • the compounds of the present invention may have tautomers and optical isomers depending on the type of substituents.
  • the present invention includes mixtures of these isomers and isolated isomers. Include.
  • the present invention also includes a “pharmaceutically acceptable prodrug” relating to the compound represented by the general formula (I).
  • “Pharmaceutically acceptable prodrug” is defined as the present invention by solvolysis or by conversion to a group such as COH, NH, OH, etc. under physiological conditions.
  • the salt of the compound (I) of the present invention is a pharmaceutically acceptable salt, specifically, inorganic such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • Acid formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, etc.
  • Examples include acid addition salts with mechanical acids.
  • a salt with a base may be formed, for example, sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum.
  • examples thereof include inorganic bases containing metals such as sodium and lithium, and salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine and ortho, and ammonium salts.
  • the compound (I) and its salt of the present invention include various hydrates, solvates and polymorphic substances.
  • the compound of the present invention can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent.
  • a suitable protecting group at the raw material or intermediate stage, or replace it with a group that can be easily transferred to the functional group. May be effective.
  • functional groups include amino groups, hydroxyl groups, and carboxyl groups
  • protective groups include Protect Green Groups in Organic Synthesis (Part 3) by Green (TW Greene) and Utz (PGM Wuts). Edition, 1999) ”, which may be appropriately selected according to the reaction conditions.
  • the desired compound after carrying out the reaction by introducing the protecting group, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary or converting it to a desired group.
  • a prodrug of compound (I) or a salt thereof can be produced by introducing a specific group at the stage of a raw material or an intermediate, or carrying out a reaction using the obtained compound (I) in the same manner as the above protecting group.
  • the reaction can be carried out by applying methods known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, and acylation.
  • Q 1 represents —B (OH) or —B (OR 4 ) OR 5
  • L 1 represents a leaving group.
  • R 4 and R 5 are the same.
  • Examples of the leaving group represented by L 1 include halogen, methanesulfo-loxy, p-toluenesulfo-loxy, trifluoromethanesulfo-loxy group and the like.
  • compounds (1) and (2) are used in equal amounts or in excess, and in a solvent inert to the reaction, in the presence of a base and a palladium catalyst, at room temperature to heating under reflux. Usually, it is performed by reacting for 0.5 to 5 days. This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere. In addition, it is preferable to use microwave irradiation for heating the reaction.
  • the solvent is not particularly limited.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, 1, Ethers such as 2-diethoxyethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and butanol, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide ( DMF), N-methylpyrrolidone (NMP), dimethyl sulfoxide (DMSO), water, or a mixed solvent thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, 1, Ethers such as 2-diethoxyethane, halogenated hydrocarbon
  • inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium ethoxide and sodium methoxide are preferable.
  • a base such as fluorinated rhodium or cesium fluoride can be used.
  • the radium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, and palladium chloride-1,1, -bis (diphenylphosphino) phenol.
  • This production method is a method for producing the compound (I) of the present invention by coupling the compound (3) and the compound (4).
  • the conditions described in the first production method can be applied to this reaction.
  • a 1 has a nitrogen atom as a ring-constituting atom among the ring groups represented by A in the formula (I), and is bonded to the benzene ring through the nitrogen atom. Indicates a cyclic heteroaryl group.
  • This production method is a method for producing the compound (la) of the present invention by subjecting the compound (5) and the compound (2) to a substitution reaction.
  • reaction an equal amount of compound (5) and compound (2) or an excess of compound (5) is used, and the reaction is carried out in a solvent inert to the reaction at room temperature to heating under reflux, usually for 0.1 hour to 5 days. Done.
  • the solvent is not particularly limited, and examples thereof include aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, DMF, NMP, DMSO, or a mixed solvent thereof.
  • This reaction may be preferably performed in the presence of a base or a phase transfer catalyst.
  • Bases in this case include organic bases such as triethylamine, diisopropylpropylamine (DIPEA), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, And inorganic bases such as potassium tert-butoxide.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylpropylamine (DIPEA), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride,
  • inorganic bases such as potassium tert-butoxide.
  • phase transfer catalyst include sodium chloride tetra-n-butylammonium, tetra-n-butylammonium bromide, 18-crown-6 and the like.
  • the compound of the present invention having various functional groups can also be produced by applying a method obvious to those skilled in the art or a known production method, or a modification thereof.
  • the manufacturing method The desired compound of the present invention can be produced by further subjecting the compound of the present invention obtained by the above to a substituent modification reaction. A typical reaction is shown below.
  • a compound having an amide group or a compound having an ester group can be produced by reacting a compound having a hydroxyl group or an amino group with a carboxylic acid or a reactive derivative thereof.
  • the reaction can be carried out with reference to, for example, the method described in “Chemical Experiment Course (4th edition)” edited by The Chemical Society of Japan, 22 (1992) (Maruzen).
  • a compound having a sulfonyl group or a sulfonyl group can be produced by an oxidation reaction of a compound having a sulfide group.
  • it can be carried out by the method described in “Chemical Experiment Course (4th edition)” edited by The Chemical Society of Japan, 23 ⁇ (1991) (Maruzen).
  • a compound having a lower alkoxy group or a lower alkylamino group can be produced by subjecting a compound having a hydroxyl group or amino group to an alkyl group reaction.
  • the reaction may be performed under the same conditions as in the third production method.
  • L 3 represents a sulfo-oxy group such as methanesulfo-loxy, p-toluenesulfo-loxy, or trifluoromethanesulfo-loxy group, and Hal represents halogen. The same applies hereinafter.
  • the starting compound (2a) can be produced by the above reaction route.
  • the phenolic hydroxyl group of compound (6) and the carboxyl group of compound (4) are preferably protected with a protecting group.
  • a protecting group for such protecting groups and conditions for protection and deprotection, the method described in “Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999)” can be referred to.
  • L 4 represents F or C1
  • Hal 1 represents Br or I, and so on.
  • the starting compound (2b) can be produced by the above reaction route.
  • boronation and hydrolysis can be carried out under the same conditions as in the production methods of the starting compounds (7) and (8), and the coupling reaction can be carried out under the same conditions as in the first production method.
  • L 5 represents I or trifluoromethanesulfo-oxy group
  • Haf represents Br or C1, and so on.
  • the raw material mixture (3a) and (3b) can be produced by the above reaction route.
  • the coupling reaction can be applied under the same conditions as in the first production method, and the boronation and hydrolysis can be applied under the same conditions as in the production methods of the raw materials (7) and (8). .
  • the compound (I) produced as described above is isolated or purified as a salt by leaving it in a free state or subjecting it to a conventional salt formation treatment. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography.
  • optical isomers can be isolated by conventional methods using the difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by introducing a racemate into a diastereomeric salt with an optically active organic acid (such as tartaric acid) and then fractionally crystallizing it, or by means of force chromatography using a chiral filler. Respectively, can be separated and purified.
  • the optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active compound as a raw material.
  • a diastereomer mixture can also be separated by fractional crystallization or chromatography.
  • Test compound dissolved in DMSO (Nacalai) to a concentration of 10 mM, then used Sometimes adjusted to the desired concentration.
  • xanthine oxidase inhibitory activity of the compounds of the present invention was evaluated by partially modifying the method described in the literature (Free Radic. Biol. Med. 6, 607-615, 1992). Specifically, xanthine oxidase (derived from buttermilk, manufactured by Sigma) was adjusted to 0.03 units / ml using a 50 mM phosphate buffer, and 50 1 / well was added to a 96-well plate. Each test compound diluted to the final concentration was added in 21 / well and treated at room temperature for 20 minutes. Pterin (manufactured by Sigma) was added at a rate of 50 1 / well at a final concentration of 5 M and allowed to react at room temperature for 10 minutes.
  • microplate reader sapphire manufactured by Tecan Co., Ltd.
  • Tecan Co., Ltd. under conditions of excitation at 345 nm and emission at 390 nm (pterin is oxidized by isoxanthoxidase to become isoxanthopterin and emits light under these conditions) .
  • the concentration (IC value) of the test compound that inhibits 50% of the isoxanthopterin luminescence under the conditions with and without xanthine oxidase was defined as 0% inhibition and 100% inhibition, respectively.
  • the compound of the present invention had a good xanthine oxidase inhibitory activity.
  • the compound of Example 94 has an IC value of 0.5 nM
  • the compound of Example 129 has an IC value of 0.9 nM
  • Example 140 The compound of Example 140 each showed an IC value of 1.4 nM. Examples 1-5, 7-9, 12
  • the compound of the present invention has a potent xanthine oxidase inhibitory activity.
  • Test compounds suspended in 0.5% methylcellulose solution were forcibly orally administered to ICR mice using an oral sonde. After 2 hours and 6 hours after administration, depending on the compound, 24 hours later, blood was collected from the abdominal aorta, and serum was separated. Serum uric acid was measured with a uric acid method (SPECTRA MAX 190, manufactured by Molecular Device) using a uric acid measurement kit (uric acid C test ⁇ Koichi: Wako Pure Chemical Industries). Asked.
  • SPECTRA MAX 190 manufactured by Molecular Device
  • Uric acid drop rate (%) (Uric acid level of control animal) Uric acid level of test compound-administered animal) x 100 / Uric acid level of control animal
  • the excellent serum uric acid lowering effect of the compound of the present invention was confirmed.
  • the compounds of Examples 1 and 12 showed a uric acid reduction rate of 70% or more 2 hours after oral administration of lmg / kg.
  • the compound of the present invention has a long duration of action.
  • the compounds of Examples 12 and 13 remained at a uric acid lowering rate of 0% or more 24 hours after administration.
  • the compound of the present invention has a strong and sustained serum uric acid lowering action.
  • the excellent serum uric acid lowering action of the compound of the present invention was confirmed.
  • the serum uric acid level of the control group was 0.2 mg / kg at 2 hours after oral administration.
  • each of the compounds of Examples 1, 68, 123, 124, 127, 137, 140, and 146 all showed an ED value of less than 1 mg / kg when evaluated 2 hours after oral administration. In addition, this departure
  • the light compound also showed a strong activity when evaluated 18 hours after oral administration.
  • Chronic hyperuric acid model was prepared by feeding Wistar rat with CE-2 (CLEA Japan) containing 2.5% potassium oxalate (Tokyo Kasei) (Metabolism. 1994 Jan; 4 3 (1) : Refer from 123-8).
  • Test compound suspended in 0.5% methylcellulose or 0.5% methyl Cellulose solution (control group) was orally administered once a day, and blood was collected over time after administration on the third day. Serum uric acid levels were also calculated by the phosphotungstic acid method for the collected blood force. This test confirmed that the compound of the present invention had an excellent serum uric acid level lowering effect.
  • the effectiveness of the compound of the present invention for inflammatory bowel disease can be evaluated by the following test method.
  • Inhibition rate of tissue weight increase 100— ⁇ (tissue weight of compound-administered group-tissue weight of normal group) / (tissue weight of control group minus tissue weight of normal group) xlOO ⁇
  • the compound of the present invention showed a significant tissue weight inhibition rate. From this result, the effectiveness of the compound of the present invention for inflammatory bowel disease was confirmed.
  • the effectiveness of the compound of the present invention for diabetic retinopathy can be evaluated by the method described in the Eueopean Journal of Pharmacology 458 (2003) 283-289 (the animal used in the experiment is a male Wistar rat 10 weeks old). .
  • the compound of the present invention has potent xanthine oxidase inhibition and is not active. In physical experiments, it was proved that it showed an excellent ameliorating action. In addition, since the compound of the present invention has a sustained serum uric acid lowering action with high metabolic stability, it has better characteristics than conventional xanthine oxidase inhibitors.
  • the compound of the present invention is, for example, hyperuricemia, gout, uric acid urolithiasis, renal dysfunction with hyperuricemia, inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn's disease), diabetes Nephropathy, diabetic retinopathy, organ damage during organ transplantation or ischemia-reperfusion, tumor lysis syndrome, heart failure, cerebrovascular disorder, especially hyperuricemia, gout, inflammatory bowel disease, diabetic nephropathy It can be expected as a therapeutic or prophylactic agent for diabetic retinopathy.
  • the compound of the present invention has a non-nucleic acid structure and can avoid side effects based on pyrimidine metabolic pathway inhibition, it is promising as a safe drug.
  • a pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention or a salt thereof as an active ingredient is usually prepared using carriers, excipients, and other additives used for formulation.
  • Administration is oral by tablet, pill, capsule, granule, powder, liquid, etc., or parenteral by injection, intravenous injection, suppository, transdermal agent, nasal agent, inhalant, etc. Either form may be used.
  • the dose is determined as appropriate in each case taking into account the symptoms, age of the subject, sex, etc. Normally, in the case of oral administration, it is about 0.001 mg / kg to 100 mg / kg per day for an adult. This should be administered once or divided into 2 to 4 times. When administered intravenously depending on symptoms, it is usually administered once or multiple times per day in the range of 0.0001 mg / kg to 10 mg / kg per adult. In the case of inhalation, it is usually administered once or multiple times in a range of 0.0001 mg / kg to 1 mg / kg per adult.
  • the solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active substance powers and at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, Mixed with polybulurpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, and a solubilizing agent according to a conventional method. Tablets or pills are sugar-coated or gastric soluble if necessary Or you can coat it with an enteric coating agent.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and are generally used inert solvents such as purified water. , Including ethanol.
  • the composition may contain solubilizers, wetting agents, suspending agents and other auxiliary agents, sweeteners, corrigents, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (a pharmacopeia name), and the like.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide, or irradiation. These can be prepared by preparing a sterile solid composition and dissolving and suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to conventionally known methods.
  • an excipient and as Ratatosu Ya starch furthermore, P H adjusting agent, a preservative, a surfactant, a lubricant, a stabilizing agent, a thickening agent, or the like may be added as appropriate.
  • P H adjusting agent a preservative
  • a surfactant e.g., a lubricant, a stabilizing agent, a thickening agent, or the like
  • a thickening agent e.g., a thickening agent, or the like
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • the compound may be used alone or as a powder in a formulated mixture or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • dry powder or powder-containing capsules that can be used for single or multiple administrations can be used.
  • it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable gas such as a suitable propellant such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a low melting wax such as a mixture of fatty acid glycerides or cocoa butter is melted, the active ingredient is added and uniformly dispersed by stirring. Then, pour into a suitable mold, cool and solidify.
  • Liquid formulations include solutions, suspensions, retention enemas and Emulsions such as water or aqueous propylene glycol solutions.
  • the compound of the present invention will be described more specifically with reference to examples.
  • the method for producing the raw material compound is described as a reference example.
  • the manufacturing method of this invention compound is not limited only to the manufacturing method of the specific Example shown below, It can manufacture also by the combination of these manufacturing methods, or a well-known manufacturing method.
  • phenyl group having a substituent is described in the form of “abbreviation Ph for a numeric substituent representing a substitution position” in the table.
  • “di” shown before the abbreviation of a substituent indicates that it has two such substituents.
  • 4-MeO-3,5-diMe-Ph- represents a 4-methoxy-3,5-dimethylphenol group.
  • the same example number was assigned to the salt production step, that is, the compound produced by the same kind of reaction although the salt form was different. Interconversion between free form and salt is common knowledge of those skilled in the art.
  • the compound of Reference Example 22 was prepared in the same manner as in Reference Example 2, the compound of Reference Example 23 was treated in the same manner as in Reference Example 3, the compound of Reference Example 24 was treated in the same manner as in Reference Example 4, and the reference example In the same manner as in the method of 6, the compound of Reference Example 25, in the same manner as in the method of Reference Example 8, the compounds of Reference Examples 26 to 27, and in the same manner as in the method of Reference Example 9, the compounds of Reference Examples 28 to 35, Each was produced using the corresponding raw material.
  • the phenol compounds described in Patent Documents 7 and 8 were used as raw materials for Reference Examples 32 and 34, respectively.
  • the structure and physical data of the compounds of Reference Examples 22 to 35 are shown in Table 1 below.
  • Example 1 2- (3-cyan-4- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfol] oxy ⁇ phenol) methyl nicotinate 966 mg, phenol boronic acid 610 mg and potassium carbonate 518 mg
  • 87 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium was added and heated at 100 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere.
  • Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Tables 12 to 13 show the structures of other compounds of the present invention. These can be easily synthesized by using the above-described production methods, the methods described in the examples, methods obvious to those skilled in the art, or variations thereof.
  • APN 435; NMR: 8.30 (IH, s), 8.61 (IH, dd),
  • the compound of the present invention has a potent xanthine oxidase inhibitory action, it is particularly useful as a therapeutic or prophylactic agent for hyperuricemia, gout, inflammatory bowel disease, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy.

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Abstract

　本発明の課題は、非核酸構造を有し、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用及び尿酸値低下作用に基づく、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等の治療又は予防薬を提供することにある。 　カルボキシル基が置換したヘテロアリール基と、フェニル基等の芳香環基がベンゼン環上にパラ位で置換し、さらに当該ベンゼン環にシアノ基を有することを特徴とする新規なトリアリールカルボン酸誘導体が、強力なキサンチンオキシダーゼ阻害作用と尿酸値低下作用を有することを確認し、良好な高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等の治療又は予防薬となりうることを知見して本発明を完成した。

Description

トリアリールカルボン酸誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、特に高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病 性網膜症等、キサンチンォキシダーゼの関与する疾患の治療又は予防薬として有用 なトリアリールカルボン酸誘導体に関する。
背景技術
[0002] 血中尿酸値の異常増加、すなわち高尿酸血症は、痛風、腎機能障害、尿路結石 症などと密接に関係する疾患である（診断と治療， 2002, 90(2), 244-248及び診断と 治療， 2002, 90(2), 220-224) oまた、臓器移植（Ren. Fail. 2002 May;24(3):361— 7)や 癌の化学療法時（Am. J. Health Syst. Pharm. 2003 Nov l;60(21):2213-22)において も、血清尿酸値が著しく上昇し、腎機能障害を引き起こす事が知られている (腫瘍崩 壊症候群等)。高尿酸血症の治療薬は大別して尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻害剤 に分けられるが、尿酸排泄促進剤は腎機能が低下すると作用が減弱するため、腎機 能が低下した患者には尿酸合成阻害剤であるァロプリノール (Nippon Rinsho, 1996 Dec;54(12):3364- 8及び Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppl. 1:197- 20)が好適に用いら れる (高尿酸血症 ·痛風の治療ガイドライン、日本痛風 ·核酸代謝学会治療ガイドライ ン 2002)。キサンチンォキシダーゼは尿酸の生合成を司る酵素であり、これを阻害す るキサンチンォキシダーゼ阻害剤は尿酸合成阻害剤として、高尿酸血症及びこれに 起因する各種疾患の治療に有効である。臨床で用いられているァロプリノールは現 時点で実用化されている唯一のキサンチンォキシダーゼ阻害剤である。
一方、キサンチンォキシダーゼは活性酸素産生酵素としての役割も持つ事が知ら れている（Drug Metab. Rev. 2004 May;36(2):363- 75)。活性酸素は DNAや細胞損傷 を引き起こす他、炎症性サイト力イン産生を誘導する等（Free Radic. Biol. Med. 2001 May 15;30(10):1055-66)、病態の増悪因子である。例えば、潰瘍性大腸炎'クローン 病などの自己免疫性 ·炎症性疾患（Scand. J. Gastroenterol. 2001 Dec;36(12): 1289- 94)、虚血再灌流障害（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004 Mar 5;315(2):455- 62 )にも活性酸素が深く関わる事が知られている。さらに、近年、糖尿病性腎症 (Curr. Med. Res. Opin. 2004 Mar;20(3):369— 79)、心不全 (J. Physiol. 2004 Mar 16;555(Pt 3):589-606. Epub 2003 Dec 23)、脳血管障害（Stroke, 1989 Apr;20(4):488-94)など において、活性酸素が増悪因子の 1つとして関与することが示唆されている。糖尿病 性網膜症においては硝子体中の血管内皮成長因子 (VEGF)の上昇が病態増悪に 深く関わっており、病態時に酸化ストレスを介した VEGFの発現上昇が起きることが知 られている（Curr Drug Targets. 2005 Jun;6(4):511- 24.)。キサンチンォキシダーゼ阻 害剤は活性酸素の産生を阻害することから、これらの疾患の治療に有効である。実 際に、ァロプリノールはヒトにおいて、潰瘍性大腸炎（Aliment. Pharmacol. Ther. 2000 Sep; 14(9): 1159- 62)、糖尿病に伴う血管障害（Hypertension, 2000 Mar;35(3): 746-5 1)、慢性心不全（Circulation, 2002 Jul 9; 106(2):221-6)に有効であることが報告され ている。
このように、キサンチンォキシダーゼ阻害剤であるァロプリノールは、様々な疾患へ の有効性が報告されている反面、ステイーブンス*ジョンソン症候群、中毒性表皮壊 死症、肝障害、腎機能障害等の重篤な副作用も報告されている (Nippon Rinsho, 200 3; 61, Suppl. 1:197-201)。この原因の一つとして、ァロプリノールが核酸類似構造を 有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（Life Sci. 2000 Apr 14;66( 21):2051-70) oよって、安全性が高ぐ薬効の強い非核酸構造のキサンチンォキシダ ーゼ阻害剤の開発が切望されている。
これまでに、キサンチンォキシダーゼ阻害活性を有する化合物が知られている。例 えば、下記一般式で示される 2—フエ二ルチアゾール誘導体が報告されている（特許 文献 1)。
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 R、 R及び Rは各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、
1 2 3
ホルミル基、 C のアルキル基、 C のハロアルキル基、 OR、 S(O) R又は NRR' [ここで 、 R、 R'は独立して水素原子、アルキル基、ァリール基等、あるいは R、 R'がそれらの 結合する窒素原子と一緒になつて無置換若しくは置換された 5— 7員の異項環を形 成する原子である]等を、 Xは水素原子、 C のアルキル基、カルボキシル基等を、 Y
1-4
は水素原子、 C のアルキル基等を各々示す。詳細は当該公報参照。 )
1-4
その他、キサンチンォキシダーゼ阻害活性を有する化合物としては、例えば、 2- フエ二ルチアゾール誘導体 (特許文献 2及び特許文献 3)、 3—フエニルイソチアゾー ル誘導体 (特許文献 4及び特許文献 5)、フエ-ルビラゾール誘導体 (特許文献 6〜8 及び非特許文献 1)、 2—フエ-ルォキサゾール誘導体 (特許文献 9)、 2—フエ-ルイ ミダゾール誘導体 (特許文献 9)、 2—フエ二ルビリジン誘導体 (特許文献 10)、 2—フ ェニルチオフェン誘導体 (特許文献 11)等、 2つの芳香環力 なるビアリールカルボ ン酸誘導体が報告されて ヽる。
上記公報には 3つの芳香環が直結する構造を有する化合物は開示されて 、な 、。
[0004] 一方、下記一般式 (III)で表される化合物が尿酸排泄作用を有し、高尿酸血症の治 療に有用であることが記載されている（特許文献 12)。
[化 2]
Figure imgf000005_0001
(式中、 Aは酸素原子、ィォゥ原子又はビニレン基を、 Bは酸素原子、窒素原子、 -(C H ) - [但し、 nは 0又は 1]等を、 Rは水素原子、低級アルキル基等を、 Rは低級アルキ
2 n 1 2 ル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基等を、 Rは水素原子、低級アルキ
3
ル基、水酸基、低級アルコキシ基又は低級アミノアルコキシ基を、 Rは-トロ基、シァ
4
ノ基、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、テトラゾール基、ォキサジァゾロン基等を 各々示す。詳細は当該公報参照。 )
当該公報には、トリアリールカルボン酸誘導体の具体的な開示はな!、。
[0005] その他、トリアリールカルボン酸構造を有する化合物としては、抗菌作用を有するビ フ 二リルピリジンカルボン酸誘導体 (非特許文献 2)、抗菌作用を有するビフエ二リル ピラゾールカルボン酸誘導体 (非特許文献 3)、抗線虫作用を有するビフヱ-リルイソ チアゾールカルボン酸誘導体 (特許文献 13)等が報告されて ヽる。
し力しながら、特許文献 13及び非特許文献 2〜3のいずれにおいても、キサンチン ォキシダーゼ阻害作用並びに尿酸合成阻害作用につ 、ては開示も示唆も無!、。
[0006] 特許文献 1：国際公開第 92/09279号パンフレット
特許文献 2：特開 2002— 105067号公報
特許文献 3 :国際公開第 96/31211号パンフレット
特許文献 4 :特開昭 57— 85379号公報
特許文献 5 :特開平 6— 211815号公報
特許文献 6 :特開昭 59— 95272号公報
特許文献 7：国際公開第 98/18765号パンフレット
特許文献 8 :特開平 10— 310578号公報
特許文献 9：特開平 6— 65210号公報
特許文献 10：国際公開第 2006/022374号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 2006/022375号パンフレット
特許文献 12：特開 2000— 1431号公報
特許文献 13：米国特許公報第 4539328号明細書
非特許文献 l : Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2001年，第 11卷， p.879- 882 非特許文献 2 : Pharmazie, 1999年，第 54卷， p.178- 183
非特許文献 3 : Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2003年，第 13卷， p.2231- 22 34
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の課題は、優れたキサンチンォキシダーゼ阻害作用に基づぐ安全性の高 い新規な高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等の 治療又は予防薬を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者等は、キサンチンォキシダーゼ阻害作用を有する化合物につき鋭意検討 した結果、カルボキシル基が置換したヘテロァリール基と、フエ-ル基等の芳香環基 がベンゼン環上にパラ位で置換し、さらに当該ベンゼン環にシァノ基を有することを 特徴とする、下記一般式で示されるトリアリールカルボン酸誘導体力 強力なキサン チンォキシダーゼ阻害作用と、これに基づく優れた薬理作用を有することを見出し、 良好な高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等の治 療又は予防薬となりうることを知見して本発明を完成した。
本発明化合物は、 3つの芳香環が直結する基本構造を有する点で、従来のキサン チンォキシダーゼ阻害剤 (特許文献 1〜11、非特許文献 1)、及び尿酸排泄剤 (特許 文献 12)とは構造が異なる。また、本発明化合物は、中央のベンゼン環にシァノ基を 必要とする点で、特許文献 13及び非特許文献 2〜3記載の化合物とは構造的特徴 が異なる上、薬理作用が全く異なる。
即ち、本発明は下記一般式 (I)で示される新規なトリアリールカルボン酸誘導体に 関する。
[化 3]
Figure imgf000007_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
A：ァリール又はへテロアリール、
ここで、ァリール及びへテロアリールは、同一又は互いに異なって、下記 G群より選択 される 1乃至 3の基で置換されて!、てもよ!/、、
G群：ノヽロゲン、 - CN、 -NO、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -0-1^、 - 0-ハロ
2
ゲノ低級アルキル、 - 0- CO- 、 - 0-ベンジル、 - 0-フエ-ル、 - NR2R3、 - NH- CO- R1 、 -CO 低級アルキル、 - S
Figure imgf000007_0002
0 -フエ-ル、 - NH-SO -ナフタレン- NR 3、フエ-ル、シクロアルキル及び-低級アル
2 2
キレン- 0-1^、
R H又は低級アルキル、
R2及び R3 :同一又は互いに異なって、 H又は低級アルキル、ここで、 R2及び R3は一体 となって、これらが結合する窒素原子と共に単環式含窒素飽和へテロ環を形成しても よい、及び、
B :単環式へテロァリール、ここで、当該単環式へテロァリールは、低級アルキル、 -0 H、及びハロゲン力もなる群より選択される基で置換されていてもよい。以下同様。 )
[0010] また、本発明は、前記一般式 (I)で示されるトリアリールカルボン酸誘導体またはそ の製薬学的に許容される塩と、製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物に関 する。好ましくは、キサンチンォキシダーゼの阻害剤である前記医薬組成物であり、 高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は 治療剤である前記医薬組成物である。
また、別の態様としては、キサンチンォキシダーゼの阻害剤、或いは高尿酸血症、 痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療剤製造 のための一般式 (I)で示されるトリアリールカルボン酸誘導体またはその製薬学的に 許容される塩の使用であり、一般式 (I)で示されるトリアリールカルボン酸誘導体また はその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、高尿酸 血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は治療法 である。
発明の効果
[0011] 本発明化合物は、強力なキサンチンォキシダーゼ阻害作用を有する。さらに、本発 明化合物は、非核酸構造を有しており、従来のキサンチンォキシダーゼ阻害剤にな ぃトリアリール構造を有する。本発明化合物は、ピリミジン代謝経路阻害に基づく副 作用を回避できることから、ァロプリノール等の既存のキサンチンォキシダーゼ阻害 剤と比較しても優れたプロフィールを有するという利点がある。特に、高尿酸血症、痛 風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症の治療又は予防薬として有用 である。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 以下、本発明につ 、て詳述する。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素 数が 1〜6 (以後、 C と略す)の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級 アルキル」はじ アルキルであり、好ましくは、メチル、ェチル、 n-プロピル、 n-ブチル
1-6
基等の直鎖状のアルキル、及びイソプロピル、イソブチル、 tert-ブチル、ネオペンチ ル基等の分枝状のアルキルである。 C アルキルがより好ましぐメチル、ェチル、 n-
1-4
プロピル、イソプロピル及び tert-ブチル基が特に好ましい。「低級アルキレン」は C
1-6 アルキレンであり、好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基等の直 鎖状のアルキレン、及びプロピレン、ェチルエチレン、 1,2-ジメチルエチレン、 1,1,2,2 -テトラメチルエチレン基等の分枝状のアルキレンである。 C アルキレンがより好まし
1-4
い。
「ハロゲン」は、 F、 Cl、 Br及び Iを示す。好ましくは Fである。「ハロゲノ低級アルキル」 とは、 1個以上のハロゲンで置換された C アルキルを意味し、好ましくは 1個以上の
1-6
Fで置換された C アルキルであり、より好ましくは、トリフルォロメチル基である。
1-6
「シクロアルキル」とは、 C の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。
3-10
好ましくは C シクロアルキルであり、より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シ
3-8
クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル及びァダマンチル基 、特に好ましくはシクロペンチル、シクロへキシル及びシクロへプチル基である。
「ァリール」とは、 C の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、フエニル基が
6-14
単環式含酸素飽和へテロ環または単環式シクロアルキル環と縮合した 2環基を包含 する。好ましくは、フエニル、ナフチル、及び単環式含酸素飽和へテロ環と縮合したフ ヱ-ル基であり、より好ましくは、フエ-ル、ナフチル及び 2,3-ジヒドロべンゾフラン- 5- ィル基、さらに好ましくはフ ニル基である。
「ヘテロァリール」とは、 0、 S及び N力 選択されるへテロ原子を 1〜3個含有する 5 〜6員単環式芳香環基 (単環式へテロァリール）、並びに単環式へテロァリール同士 又はベンゼン環と単環式へテロァリールが縮環した二環又は三環式へテロァリール の総称である。単環式へテロァリールとして好ましくは、ピリジル、ピロリル、ピラジュル 、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、イミダゾリル、トリァゾリル、チェ-ル、フリル、チアゾリル 、ピラゾリル、イソチアゾリル、ォキサゾリル及びイソォキサゾリル基、より好ましくは、チ ェニル、フリル、ピリジル、ピロール- 3-ィル、ピラゾール -4-ィル基が挙げられる。二環 式へテロァリールとして好ましくは、ベンゾチェ-ル、ベンゾフリル、インダゾリル、イン ドリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリ -ル及びフタラジュル基、より好ましくは、ベンゾチェ-ル、ベンゾフリル、インドリル 及びインダゾリル基が挙げられる。三環式へテロァリールとして好ましくは力ルバゾリ ル、ジベンゾ [b,d]フラ-ル及びジベンゾ [b,d]チェ-ル基が挙げられる。
前記「ヘテロァリール」にお 、て、環原子である Sが酸ィ匕されてォキシドゃジォキシド 、又は Nが酸ィ匕されてォキシドを形成してもよい。
環基 Aにおける単環式へテロァリールとして好ましくは、チェ-ル、フリル、ピロリル、 ピラゾリル、イミダゾリル、 1,2,3-トリァゾリル、 1,3,4-トリァゾリル、ピリジル、ピリミジニル 、ベンゾチェニル、ベンゾフリル、ベンゾピラゾリル、 1,3-ベンゾジォキソリル、インドリ ル、キノリル、フルォレ -ル、ナフタレ-ル、キノキサリ -ル、ジベンゾ [b,d]フラ -ル、及 びジベンゾ [b,d]チェ-ル基、より好ましくは、チェ-ル、ピリジル、フリル、ベンゾチェ -ル、及びべンゾフリルが挙げられる。
環基 Bにおける単環式へテロァリールとして好ましくは、ピリジル、ピロリル、ピラジュ ル、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、イミダゾリル、トリァゾリル、チェ-ル、フリル、チアゾリ ル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ォキサゾリル及びイソォキサゾリル基、より好ましくは、 ピリジル、チェニル、チアゾリル、イソチアゾリル及びピラゾリル基が挙げられる。なお 、上記の「環基 Bにおける単環式へテロァリール」は、便宜上一価基の命名法で記載 して 、るが、当該環基はベンゼン環及びカルボキシル基と結合する二価基である。
「単環式含酸素飽和へテロ環」としては、 1又は 2つの 0原子を含む 5〜7員飽和の 単環式へテロ環であり、好ましくは、テトラヒドロフラン、 1,3-ジォキソラン及び 1,4-ジォ キセピン環である。
「単環式含窒素飽和へテロ環」としては、 1つの N原子を含み、更に N、 S及び 0から なるヘテロ原子を 1つ含んで 、てもよ 、5〜8員飽和若しくは一部不飽和の単環へテ 口環を示す。好ましくは、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ァゼパン、ジァゼパン、 ァゾカン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピリジン環である。特に好ましくは、 ピロリジン、ピぺリジン、ァゼパン、及びモルホリン環である。
前記「単環式含窒素飽和へテロ環」において、環原子である Sが酸化されてォキシ ドゃジォキシド、又は Nが酸ィ匕されてォキシドを形成してもよ 、。 前記一般式 (I)で示される本発明化合物中、好ましい態様としては、以下に示され る化合物及びその塩である。
1) Aが、フエニル、ナフチル、チェニル、ピリジル、フリル、ベンゾチェニル、ベンゾフリ ル及び 2,3-ジヒドロべンゾフラン- 5-ィルカ 選択され、 G群に示される基で置換され て!、てもよ 、環基である化合物。
2)より好ましくは、 A力 G群に示される基で置換されていてもよいフエ-ルである化 合物。
3)より好ましくは、環基 Bに結合するベンゼン環及びカルボキシル基力 互いに隣接 する位置以外で環基 Bと結合する化合物。
4)より好ましくは、 Bが、下記式で示される二価基である前記 1)記載の化合物。
[化 4]
Figure imgf000011_0001
(式中の記号は以下の意味を有する：
X : CHX¾N,
Y: 0、 S又は NRd、
Ra、 Rb及び RC: H又はメチル、及び、
Rd: H又はメチル。以下同様。 )
5)より好ましくは、 B力 ピリジン、チォフェン、チアゾール、イソチアゾール及びピラゾ ール環力 選択される環基である前記 4)記載の化合物。
G群に示される置換基において、好ましくは、ハロゲン、 - CN、低級アルキル、ハロ ゲノ低級アルキル、 -0-R1, -0-ハロゲノ低級アルキル、 - S- 、 - NR2R3、 -CO 及
Figure imgf000011_0002
び-低級アルキレン- O-R1である。
Ra力 Reに示される置換基において、好ましくは H及びメチルである。
特に好ましい化合物としては、下記群より選ばれる少なくとも一種の化合物である。 2- (2-シァノビフエ-ル- 4-ィル)イソニコチン酸、 2- (2-シァノ -4'-メトキシビフエ-ル-
4-ィル)イソニコチン酸、 2-(4しクロ口- 2-シァノビフエ-ル -4-ィル)イソニコチン酸、 5-( 2-シァノビフエ-ル- 4-ィル)チォフェン- 2-カルボン酸、 2-(2-シァノ - 4'-メチルビフエ -ル -4-ィル) -4-メチル -1,3-チアゾール -5-カルボン酸、 2-(2-シァノビフエ-ル- 4-ィ ル) -4-メチル -1,3-チアゾール -5-カルボン酸、 2-[2-シァノ -4'- (トリフルォロメトキシ） ビフエ-ル -4-ィル] -4メチル -1 ,3-チアゾール -5-カルボン酸、 2-(2-シァノ - 4'-メトキ シビフヱ-ル -4-ィル) -4-メチル -1,3-チアゾール -5-カルボン酸、 2-(2-シァノ - 3'-メト キシビフヱ-ル -4-ィル) -4-メチル -1,3-チアゾール -5-カルボン酸、 2-(2-シァノ - 3'-メ チルビフエ-ル -4-ィル) -4-メチル -1,3-チアゾール -5-カルボン酸、 1-(2-シァノビフ ェ-ル -4-ィル) -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸、 1-(2-シァノ - 4'-メチルビフエ-ル- 4- ィル) -1H-ピラゾール- 4_カルボン酸、 1-(2-シァノ - 4'-メトキシビフエ-ル -4-ィル) -1H -ピラゾール- 4-カルボン酸、 2-(2-シァノビフエ-ル -4-ィル) -1,3-チアゾール -5-カル ボン酸、 3-(2-シァノビフエ-ル -4-ィル)イソチアゾール -5-カルボン酸、 3-(4'-tert-ブ チル- 2-シァノビフエ-ル -4-ィル)イソチアゾール -5-カルボン酸、及び 3-(2-シァノビ フエ-ル -4-ィル) -1-メチル -1H-ピラゾール- 5-カルボン酸
[0016] また、本発明化合物には、置換基の種類によっては互変異性体及び光学異性体な どが存在する場合があるが、本発明はこれら異性体の混合物や単離されたものを包 含する。
更に、本発明には、一般式 (I)で表される化合物に関する「製薬学的に許容される プロドラッグ」も含まれる。「製薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、加溶媒分解によ り又は生理学的条件下で CO H、 NH、 OH等の基へ変換されることにより、本発明化
2 2
合物（I)を生成せしめる化合物である。プロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med ., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、 1990年)第 7卷 分子設計 163 -198に記載の基が挙げられる。
[0017] 本発明化合物 (I)の塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には塩酸 、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオ ン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、 クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の有 機酸との酸付加塩等が挙げられる。また、置換基の種類によっては、塩基との塩を形 成する場合もあり、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミ-ゥ ム、リチウム等の金属を含む無機塩基、或いはメチルァミン、ェチルァミン、エタノー ルァミン、リジン、オル-チン等の有機塩基との塩やアンモ-ゥム塩等が挙げられる。 さらに、本発明化合物 (I)及びその塩には、各種の水和物や溶媒和物及び結晶多 形の物質が包含される。
[0018] (製造法）
本発明化合物は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々 の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては 、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に 容易に転ィ匕可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。この ような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保 護基としては例えばグリーン (T. W. Greene)及びウッツ (P. G. M. Wuts)著、「Protectiv e Groups in Organic Synthesis (第 3版、 1999年）」に記載の保護基を挙げることができ 、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該 保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、或いは所望の基に 転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物 (I)或いはその塩のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間 体の段階で特定の基を導入、或いは得られた化合物 (I)を用い反応を行うことで製 造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、ァシル化等、当業者により公知の方 法を適用することにより行うことができる。
[0019] 第 1製法
[化 5]
Figure imgf000013_0001
(1 ) (2) ( I )
(式中、 Q1は- B(OH)又は- B(OR4)OR5、 L1は脱離基を示す。ここで、 R4及び R5は同一
2
又は互いに異なって低級アルキル、又は、 R4及び R5がー体となって低級アルキレン を示す。以下同様。 ) 本製法は、化合物（1)と化合物（2)とをカップリングさせること により、本発明化合物 (I)を製造する方法である。
L1で示される脱離基としてはハロゲン、メタンスルホ -ルォキシ、 p—トルエンスルホ -ルォキシ、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基などが挙げられる。本反応は、ィ匕 合物（1)と (2)を等量、或いは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基及 びパラジウム触媒の存在下、室温〜加熱還流下で、通常 0.5時間〜 5日間反応させる ことによって行なわれる。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。また、 本反応の加熱にはマイクロ波の照射を利用することが好まし 、場合がある。ここに、 溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香 族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン (THF)、 1,4-ジォキサン、 1,2-ジ メトキシェタン、 1,2-ジエトキシェタン等のエーテル類、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェ タン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、 2-プロパノー ル、ブタノール等のアルコール類、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (DMF)、 N-メチルピロリ ドン (NMP)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられ る。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、 ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の無機塩基が好ましい。また、フッ化力リウ ム、フッ化セシウム等の塩基も用いることができるが、この場合、非プロトン性溶媒中 で反応を行うことが好ましい。ノ ラジウム触媒としては、テトラキス（トリフエ-ルホスフィ ン）パラジウム、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム- 1,1， -ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン等が好まし 、。
第 2製法
[化 6]
Figure imgf000014_0001
(式中、 Q2は前記 Q1と、 L2は前記 L1と同様の基を示す。以下同様。 )
本製法は、化合物（3)と化合物 (4)とをカップリングさせることにより、本発明化合物 (I)を製造する方法である。本反応は、前記第 1製法に記載の条件が適用できる。 [0021] 第 3製法
[化 7]
Figure imgf000015_0001
(式中、 A1は、前記式 (I)中の Aで示される環基のうち、環構成原子として窒素原子を 有し、当該窒素原子にぉ 、てベンゼン環と結合する単環乃至三環式へテロァリール 基を示す。 )
本製法は、化合物（5)と化合物（2)とを置換反応に付し、本発明化合物 (la)を製造 する方法である。
本反応は化合物（5)と化合物（2)を等量或いは化合物（5)を過剰に用い、反応に不 活性な溶媒中、室温〜加熱還流下に、通常 0.1時間〜 5日間反応させることによって 行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば前記のような、芳香 族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、 DMF、 NMP、 DMSO、又はそ れらの混合溶媒などが挙げられる。本反応は、塩基又は相間移動触媒の存在下で 行うことが好ましい場合がある。この場合の塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロ ピルェチルァミン（DIPEA)、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]-7-ゥンデセン (DBU)等の有機 塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウム tert-ブ トキシド等の無機塩基が挙げられる。また、相間移動触媒としては塩ィ匕テトラ- n-プチ ルアンモ-ゥム、臭化テトラ- n-ブチルアンモ-ゥム、 18-クラウン- 6等が挙げられる。
[0022] なお、第 1製法、第 2製法及び第 3製法記載の反応において、予め CO H基を保護
2 基で保護しておき、目的の反応後に当該保護基を除去することが好ましい。このよう な保護基の選択、並びに保護及び除去の条件としては、前出の「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、 1999年）」記載の方法を参考にすることができる。
[0023] その他の製法
種々の官能基を有する本発明化合物は、当業者に自明の方法又は公知の製造法 、或いはその変法を適用することによつても製造することができる。例えば、前記製法 により得られた本発明化合物を更に置換基修飾反応に付すことにより、所望の本発 明化合物を製造することができる。代表的な反応を以下に示す。
(1)アミド化及びエステルイ匕
本発明化合物 (I)中、アミド基を有する化合物又はエステル基を有する化合物は、 水酸基又はアミノ基を有する化合物を原料として、カルボン酸又はそれらの反応性誘 導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講 座 (第 4版)」 22卷（1992年）（丸善)等に記載の方法を参考に実施できる。
(2)酸化
本発明化合物（I)中、スルホニル基またはスルフ 二ル基を有する化合物は、スル フイド基を有する化合物の酸化反応により製造できる。例えば日本化学会編「実験化 学講座 (第 4版)」 23卷 (1991年）（丸善)等に記載の方法で行なうことができる。
(3)アルキル化
本発明化合物 (I)中、低級アルコキシ基または低級アルキルアミノ基を有する化合 物は、水酸基若しくはアミノ基を有する化合物をアルキルィ匕反応に付すことにより製 造できる。反応は第 3製法と同様の条件で行えばよい。
原料化合物の製造法
[化 8]
Figure imgf000016_0001
(式中、 L3はメタンスルホ -ルォキシ、 p-トルエンスルホ -ルォキシ、又はトリフルォロ メタンスルホ -ルォキシ基等のスルホ -ルォキシ基を、 Halはハロゲンを示す。以下同 様。）
原料化合物（2a)は、上記の反応経路により製造することができる。
上記反応経路中、ホウ素化は、「Chem. Rev. 95, 2547-2483(1995)」、「J. Org. Che m. 67, 5394-5397 (2002)」、「J. Org. Chem. 65, 164-168 (2000)」又は「J. Org. Chem . 60, 7508-7510 (1995)」に記載の方法に従って行うことができる。加水分解は、「Che m. Rev. 95, 2547-2483 (1995)」又は「J. Org. Chem. 67, 5394-5397 (2002)」に記載 の方法に従って行うことができる。カップリング反応は、前記第 1製法に記載した条件 で反応を行えばよい。スルホニルエステルイ匕は、常法を用いて実施することができる 。上記反応経路にぉ 、て、化合物（6)のフ ノール性水酸基及びィ匕合物 (4)のカル ボキシル基は、保護基で保護しておくことが好ましい。このような保護基及び保護、脱 保護の条件としては、前出の「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、 1999 年)」記載の方法を参考にすることができる。
[0025] [化 9]
Figure imgf000017_0001
(12)
(式中 L4は F又は C1を、 Hal1は Br又は Iを示す。以下同様。 )
原料化合物（2b)は、上記の反応経路により製造することができる。ここで、ホウ素 化及び加水分解は原料化合物（7)及び (8)の製造法と同様の条件が、また、カツプリ ング反応は前記第 1製法と同様の条件が適用できる。
[0026] [化 10]
Figure imgf000018_0001
(式中 L5は I又はトリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基を、 Hafは Br又は C1を示す。以 下同様。）
原料ィ匕合物（3a)及び (3b)は、上記の反応経路により製造することができる。上記 反応経路中、カップリング反応は前記第 1製法と同様の条件が、また、ホウ素化及び 加水分解は原料ィ匕合物（7)及び (8)の製造法と同様の条件が、適用できる。
[0027] このようにして製造された化合物 (I)は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施 し、その塩として単離'精製される。単離'精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、 再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離で きる。例えば光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な有機酸 (酒石酸等）とのジァ ステレオマー塩に導 ヽた後に分別結晶化する方法、或いはキラル充填材を用いた力 ラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離精製することができる。また、光学活 性ィ匕合物は適切な光学活性ィ匕合物を原料として用いることにより製造することもでき る。尚、ジァステレオマーの混合物についても、分別結晶化又はクロマトグラフィー等 により分離することができる。
[0028] (試験方法）
本発明化合物の効果は以下の薬理試験により確認された。
1.キサンチンォキシダーゼ阻害活性
(1)試験化合物の調整
試験化合物を DMSO (ナカライ社製）に 10 mMの濃度になるように溶解した後、使用 時に目的の濃度に調整して用いた。
(2)測定方法
本発明化合物のキサンチンォキシダーゼ阻害活性評価を、文献記載の方法 (Free Radic. Biol. Med. 6, 607-615, 1992)を一部改変して実施した。すなわち、キサンチ ンォキシダーゼ (バターミルク由来、シグマ社製）を 50 mMリン酸緩衝液を用いて 0.03 units/mlに調整し、 96穴プレートに 50 1/穴ずつ加えた。最終濃度になるように希釈 した各試験化合物を 2 1/穴ずつ添加し室温で 20分間処理した。プテリン (シグマ社 製)を最終濃度 5 Mになるように 50 1/穴ずつ加え、室温で 10分間反応させた。励 起 345 nm、発光 390 nm (キサンチンォキシダーゼによりプテリンが酸化されイソキサ ントプテリンになり、この条件で発光するようになる）の条件においてマイクロプレートリ ーダーサファイア (テカン社製)を用いて測定した。
キサンチンォキシダーゼ有り、無しの条件下でのイソキサントプテリンの発光をそれ ぞれ 0%抑制、 100%抑制とし、 50%抑制する試験化合物の濃度 (IC 値)を算出した。
50
本発明化合物は良好なキサンチンォキシダーゼ阻害活性を有して 、た。例えば、 実施例 94の化合物は 0.5nMの IC 値を、実施例 129の化合物は 0.9nMの IC 値を、
50 50 実施例 140の化合物は 1.4nMの IC 値を各々示した。また、実施例 1〜5、 7〜9、 12
50
〜14、 17、 19、 21、 29、 35〜41、 43、 46、 49、 58、 63、 68、 82、 84、 102、 105 、 107、 123〜128、 136〜138、 146、 152及び 153のィ匕合物はいずれも ΙΟηΜ以 下の 値を示した。
50
以上の試験より、本発明化合物が強力なキサンチンォキシダーゼの阻害活性を有 することが確認された。
2.血清尿酸低下作用（正常マウス）
ICRマウスに 0.5%メチルセルロース液に懸濁した試験化合物を経口ゾンデを用い て強制経口投与した。投与 2時間後、 6時間後、化合物によっては更に 24時間後、腹 大動脈より採血した後、血清を分離した。血清尿酸は尿酸測定キット (尿酸 C テスト ヮコ一：和光純薬）を用いて、ゥリカーゼ法により吸光度計（SPECTRA MAX 190, Mol ecular device社製）にて測定し、尿酸低下率を下式により求めた。
尿酸低下率 (%) = (対照動物の尿酸値 試験化合物投与動物の尿酸値 )x 100/対照動物の尿酸値 本試験において、本発明化合物の優れた血清尿酸低下作用が確認された。例え ば、実施例 1及び 12の化合物は lmg/kgの経口投与 2時間後、 70%以上の尿酸低下 率を示した。また、本発明化合物は作用の持続性が高ぐ例えば、実施例 12及び 13 の化合物は投与 24時間後の尿酸低下率力 0%以上残存していた。
以上の結果より、本発明化合物は強力かつ持続的な血清尿酸低下作用を有するこ とが明ら力となった。
[0030] 3.血清尿酸低下作用（ラット ォキソン酸誘発高尿酸モデル）
(A)本発明化合物の血清中尿酸低下能を評価するために、ォキソン酸誘発高尿酸 モデルを用いて実験をおこなった。
雄性 Wistar rat5— 6週齢に 0.5%メチルセルロース液（ノーマル群、コンロトール群） または 0.5%メチルセルロース液に懸濁した各化合物 (化合物投与群）を経口投与後 、採血時間の 1時間前に生理的食塩水 (ノーマル群)または生理的食塩水に懸濁し たォキソン酸カリウム 250mg/kg (コントロール群、化合物投与群）を皮下投与した。化 合物またはメチルセルロース液投与 2時間後または 18時間後に採血を行った。得ら れた血液から血清を分離し、リンタングステン酸法 (Am. J. Clin. Pathol, 28, 152-, 19 57)により血清中尿酸の濃度を測定した。
本試験において、本発明化合物の優れた血清尿酸低下作用が確認された。例え ば、実施例 136の化合物の ED 値（100%抑制をノーマル群の血清中尿酸値、 0%抑
50
制をコントロール群の血清中尿酸値とした）は、経口投与 2時間後の評価で 0.2 mg/k gであった。また、実施例 1、 68、 123、 124、 127、 137、 140及び 146の各ィ匕合物も 、いずれも経口投与 2時間後の評価で 1 mg/kg未満の ED 値を示した。また、本発
50
明化合物は、経口投与 18時間後の評価でも強力な活性を示した。
[0031] (B)さらに、上記試験 (A)の変法である以下の試験法によっても、本発明化合物の優 れた尿酸値低下作用を確認できる。
CE-2 (日本クレア）に 2.5%の割合でォキソン酸カリウム (東京化成)を配合した餌を Wistar ratに与える事により、慢性高尿酸モデルを作製した（Metabolism. 1994 Jan;4 3(1):123-8.より参照）。 0.5%メチルセルロースに懸濁した試験化合物又は 0.5%メチ ルセルロース液 (対照群）を 1日 1回経口投与し、 3日目の投与後に経時的な採血を行 つた。採取した血液力もリンタングステン酸法により血清尿酸値を算出した。本試験に より本発明化合物の優れた血清尿酸値低下作用が確認された。
上記の試験法 (B)において、各採血時の 1時間前に lmg/kg/10mlのイソプロテレノ ールを腹腔内投与することにより、採血時の血清尿酸値を尿酸の飽和濃度 (7mg/dl) 以上に上昇させることができる。本モデルにおいても本発明化合物の優れた血清尿 酸値低下作用が確認された。
以上のように、本発明化合物の強力かつ持続的な血清尿酸低下作用が、病態モ デルでも示された。
さらに、本発明化合物の炎症性腸疾患への有効性を以下に示す試験法により評価 することができる。
[0032] 4.酢酸誘発腸炎抑制作用
2日間絶食させた Wistar ratの直腸内に 4%酢酸を 1 ml投与した。また、酢酸の代わり に生理食塩水を 1 ml投与した群を正常群として別途準備した。その後、 4%酢酸投与 群には 0.5%メチルセルロース液に懸濁した試験化合物 (ィ匕合物投与群)または 0.5%メ チルセルロース液 (対照群）を、正常群には 0.5%メチルセルロース液を 1日 1回 4日間 経口投与した。大腸の肛門側から 2-7cmの部分を切り出し、切開してピンセットで便 を取り除いた後、洗浄し、組織重量を測定した。試験化合物の組織重量上昇抑制率 は以下の方法により算出した。
組織重量上昇抑制率(％) = 100— { (化合物投与群の組織重量-正常群の組織重 量) / (対照群の組織重量一正常群の組織重量 )xlOO}
本発明化合物は有意な組織重量抑制率を示した。本結果より、本発明化合物の炎 症性腸疾患への有効性が確認された。
[0033] 5.糖尿病性網膜症モデル
本発明化合物の糖尿病性網膜症への有効性は、 Eueopean Journal of Pharmacolo gy 458 (2003)283-289 (ただし実験に用いる動物は雄性 Wistar rat 10週齢）記載の方 法により評価することができる。
[0034] 以上述べたように、本発明化合物は強力なキサンチンォキシダーゼ阻害を有し、動 物実験においても優れた病態改善作用を示すことが判明した。また、本発明化合物 は、代謝安定性が高ぐ持続的な血清尿酸低下作用を有することから、従来のキサン チンォキシダーゼ阻害剤と比較して良好な特性を有している。したがって、本発明化 合物は、例えば、高尿酸血症、痛風、尿酸尿路結石症、高尿酸血症を伴う腎機能障 害、炎症性腸疾患 (潰瘍性大腸炎、クローン病)、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、 臓器移植時もしくは虚血再灌流時の臓器障害、腫瘍崩壊症候群、心不全、脳血管 障害、特に、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症の 治療又は予防薬として期待できる。
さらに、本発明化合物は非核酸構造を有しており、ピリミジン代謝経路阻害に基づ く副作用が回避できることから、安全な薬剤として有望である。
本発明化合物 (I)又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物は通常製剤化 に用いられる担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、或いは静 注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤或いは吸入剤等による非経口投与のい ずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個 々の場合に応じて適宜決定される力 通常、経口投与の場合、成人 1日当たり 0.001 mg/kg乃至 100 mg/kg程度であり、これを 1回で、或いは 2〜4回に分けて投与する。 また、症状によって静脈内投与される場合は、通常、成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃 至 10 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、 成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 1 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与され る。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質力 少な くとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピ ルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊 剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性 若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよ 、。
[0036] 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、ェ タノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤の ような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳 剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリー ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 80 (局方名）等 がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安 定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通 す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体 組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用す ることちでさる。
[0037] 吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公 知の方法に従って製造することができる。例えば、ラタトースゃ澱粉のような賦形剤や 、更に、 PH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加さ れていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することがで きる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化 合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担 体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等 は、単回又は多数回の投与用のものであってもよぐ乾燥粉末又は粉末含有カプセ ルを利用することができる。或いは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルォロアルカン 、ヒドロフルォロアルカン又は二酸ィ匕炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾー ルスプレー等の形態であってもよ 、。
坐剤の製造に際しては、低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物または ココアバターを融解し、活性成分を加え、撹拌によって一様に分散する。その後、適 切な型に注入して冷却し固化させる。液状の製剤は、溶液、懸濁液、保持浣腸及び ェマルジヨン、例えば水またはプロピレングリコール水溶液を包含する。
実施例
以下、本発明化合物を実施例によってさらに具体的に説明する。また原料化合物 の製法を参考例として記載する。なお、本発明化合物の製造法は、以下に示される 具体的実施例の製法のみに限定されるものではなぐこれらの製造法の組み合わせ 、或いは公知の製法によっても製造しうる。
また、参考例、実施例及び後記表中以下の略号を用いる。
Ex:実施例番号、 REx:参考例番号、 Dat:物理化学的データ（F: FAB-MS(M+H)+、 F N： FAB- MS(M- H)―、 ES： ESト MS(M+H)+、 EI： m-MS(M)+、 AP： API- ES- MS(M+H)+、 AP N :API-ES-MS(M-H)\ [上記の質量分析測定値の後に (Na)と記載したィ匕合物は、 Na 塩もしくは Na付加物として観測されたものを、また、（G-2W)と記載したものは、グリセ リン付加物二脱水物として観測されたものであることを示す]、 NMR: DMSO-d中の1 H
6
NMRにおける特徴的なピークの δ (ppm)、 NMRC : CDC1中の 1H NMRにおける特徴
3
的なピークの δ (ppm))、 Anal:元素分析、 Calc.：計算値、 Found:実測値、 H :後記の 条件にて測定した HPLCでの保持時間（分）、 [HPLC条件；カラム: WakosiHI 5C18A R 5 u m 2.0x30 mm、検出波長： 254 nm、測定温度： 35.0°C、溶媒： 5 mMトリフルォロ 酢酸水溶液/ MeOH=9/lで開始、 4分間で比率を 0/10まで変更、以後 0/10で 0.5分溶 出、流速 1.2 ml/min])、 Str:構造式、 Syn:製造法 (数字は製造方法を参照した実施 例番号を示す）、 Sal:塩 (記載のない化合物はフリー体を示す。なお、 0.3HC1と記載 した化合物は、 1塩酸塩とフリー体の混合物 [モル比が 0.3 : 0.7]であることを意味する 。）、 Me :メチル、 Et:ェチル、 iPr:イソプロピル、 nBu:n-ブチル、 iBu:イソブチル、 tBu: tert-ブチル、 cHex:シクロへキシル、 Bn:ベンジル、 Ph:フエ-ル、 3Py: 3-ピリジル、 4 Py:4-ピリジル、 2Thie: 2-チェ-ル、 3Thie: 3-チェ-ル、 2Fur: 2-フリル、 3Fur: 3-フリ ル、 lNaph: l-ナフチル、 2Naph: 2-ナフチル、 A ァセチル及び Tf:トリフルォロメタン スルホニル。なお、置換基を有するフ ニル基は、表中、「置換位置を表す数字 置 換基の略記 Ph」の形式で記載した。また、置換基の略記の前に示した「di」は、当 該置換基を 2個有することを示す。例えば、 4- MeO- 3,5- diMe- Ph-は、 4-メトキシ- 3,5 -ジメチルフヱ-ル基を示す。 後記表中の製造法に関するカラム「Syn」において、造塩工程、すなわち塩形態が 異なるが同種の反応により製造したィ匕合物については同一の実施例番号を付した。 フリー体と塩の間の相互変換は当業者の技術常識である。
[0039] 参考例 1
5-ブロモ -2-ヒドロキシベンゾ-トリル、臭化べンジル及び炭酸カリウムを DMF中、室 温で反応させることにより、 2- (ベンジルォキシ) -5-ブロモベンゾ-トリルを得た。 EI: 2 87,289
[0040] 参考例 2
2- (ベンジルォキシ) -5-ブロモベンゾ-トリル及びホウ酸トリイソプロピルを THF及び トルエンの混合溶媒に溶解し、 -78°Cで溶液に n-ブチルリチウム-へキサン溶液を 滴下した。室温に昇温後反応混合物に 1M塩酸を加え、撹拌することにより、 [4- (ベン ジルォキシ) -3-シァノフエ-ル]ホウ酸を得た。 ES: 254
[0041] 参考例 3
[4- (ベンジルォキシ) -3-シァノフエ-ル]ホウ酸及び 2-クロ口イソニコチン酸メチルを トルエンと 2 M炭酸ナトリウム水溶液の混合液に溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホス フィン)パラジウム存在下、この混合物をアルゴン雰囲気下、 100°Cで加熱撹拌するこ とにより、 2- [4- (ベンジルォキシ) -3-シァノフエ-ル]イソニコチン酸メチルを得た。 F: 3 45
[0042] 参考例 4
2_[4_ (ベンジルォキシ) 3_シァノフエ-ル]イソニコチン酸メチルとペンタメチルベン ゼンを、トリフルォロ酢酸中、加熱還流することにより、 2-(3-シァノ -4-ヒドロキシフエ- ル)イソニコチン酸メチルを得た。 F: 255
[0043] 参考例 5
4- (ベンジルォキシ)イソフタ口-トリルとチオアセトアミドの DMF溶液に 4M HC1 - 1, 4-ジォキサン溶液をカ卩え、 60°Cにて撹拌することにより、 4- (ベンジルォキシ) -3-シァ ノベンゼンカルボチオアミドを得た。 AP: 291(Na)
[0044] 参考例 6
4- (ベンジルォキシ) -3-シァノベンゼンカルボチオアミドと 2-クロロアセト酢酸ェチル をエタノール中、 75°Cにて撹拌することにより、 2-[4- (ベンジルォキシ) - 3-シァノフエ -ル] -4-メチル -1,3-チアゾール -5-カルボン酸ェチルを得た。 AP: 401(Na)
[0045] 参考例 7
4- (ベンジルォキシ) -3-シァノベンゼンカルボチオアミドと 2-クロ口- 3-ォキソプロピオ ン酸メチルをモレキュラーシーブス 4A存在下、 1-ブタノール中で加熱還流することに より、 2-[4- (ベンジルォキシ) -3-シァノフエ-ル]- 1,3-チアゾール -5-カルボン酸メチ ノレを得た。 AP: 373(Na)
[0046] 参考例 8
2- [4- (ベンジルォキシ) -3-シァノフエ-ル]- 4-メチル -1,3-チアゾール -5-カルボン 酸ェチルを THFとエタノールの混合溶液に懸濁し、パラジウム-炭素を加え、混合物 を水素雰囲気下、室温で攪拌することにより、 2-(3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル) -4- メチル -1,3-チアゾール -5-カルボン酸ェチルを得た。 APN: 287
[0047] 参考例 9
2-(3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル)イソニコチン酸メチルとトリフルォロメタンスルホン 酸無水物を DIPEA存在下、ジクロロメタン中、 0°Cで反応させることにより、 2-(3-シァ ノ -4-{[(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ }フエ-ル)イソニコチン酸メチルを得た。 F: 387
[0048] 参考例 10
(3-シァノ -4-フルオロフェ -ル)ホウ酸と 2-クロ口イソニコチン酸メチルの 1,2-ジメトキ シェタン溶液に、フッ化セシウムおよびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウムを 加え、混合物をアルゴン雰囲気下加熱還流することにより、 2-(3-シァノ -4-フルォロ フエ-ル)イソニコチン酸メチルを得た。 F: 257
[0049] 参考例 11
5-ブロモ -2-ョードベンゾ-トリル、 3-ピリジルホウ酸を 2M炭酸ナトリウム水溶液とト ルェンの混合溶液に溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウムをカ卩え、混 合物をアルゴン雰囲気下 100°Cで 3日間加熱撹拌することにより、 5_ブロモ -2-ピリジ ン -3-ィルベンゾ-トリルを得た。 EI: 258, 260
[0050] 参考例 12 2- (3-シァノ -4-フルオロフェ -ル)イソニコチン酸メチルとアジ化ナトリウムを DMFの 溶液に溶解し、 50°Cで 4時間撹拌することにより、 2- (4-アジド -3-シァノフエニル)ィ ソニコチン酸メチルを得た。 NMRC:7.38(1H, d), 7.84(1H, dd), 8.46(1H, d)
[0051] 参考例 13
5-ホルミル- 2-メトキシベンゾ-トリル、酢酸ナトリウム及びヒドロキシァミンをエタノー ルに溶解し、 80°Cで 6時間撹拌することにより、 5- [(ヒドロキシィミノ)メチル ]-2-メトキシ ベンゾ-トリルを得た。 APN: 175
[0052] 参考例 14
5- [(ヒドロキシィミノ)メチル ]-2-メトキシベンゾ-トリル、 4M塩酸、ォキソン（登録商標 )を DMFの溶液に溶解し、室温で 12時間攪拌することにより、 3 シァノ -N-ヒドロキシ 一 4-メトキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライドを得た。 NMRC: 7.01 (1H, d), 8.0 3 (1H, dd), 8.07 (1H, d)
[0053] 参考例 15
3 シァノ -N-ヒドロキシー 4-メトキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライド、プロピ オル酸ェチル、トリェチルァミンを THFの溶液に溶解し、 40°Cで攪拌することにより、 3- (3-シァノ -4-メトキシフエ-ル） _5_イソォキサゾールカルボン酸ェチルを得た。 AP:
295
[0054] 参考例 16
3- (3-シァノ -4-メトキシフエ-ル） -5-イソォキサゾールカルボン酸ェチルとトリブ口 モボランをジクロロメタンの溶液に溶解し、氷冷下 2時間攪拌した。さらに、混合物を 4 0°Cで 30分攪拌することにより、 3- (3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル) -5-イソォキサゾ 一ルカルボン酸ェチルを得た。 APN: 257
[0055] 参考例 17
2- (4-アジド- 3-シァノフエ-ル)イソニコチン酸メチルのメタノール溶液にパラジウム -炭素を加え、混合物を水素ガス存在下、室温で 5時間攪拌し、 2- (4-ァミノ- 3-シァノ フエ-ル)イソニコチン酸メチルを得た。 AP: 254
[0056] 参考例 18
5 (シァノメチル)— 2—メトキシベンゾ-トリルのエタノール溶液に、 20%ナトリウム エトキシド、亜硝酸イソアミルを加え溶解した。その溶液にイソプロピルアルコールを 加えた後、生じた沈殿を濾取した。得られた固体と 4—メチルベンゼンスルホユルク口 ライドをエタノールに溶解し、溶液を 5時間還流することで 5 - [シァノ ({[(4-メチルフエ ニル)スルホニル]ォキシ }ィミノ)メチル ]— 2—メトキシベンゾニトリルを得た。 AP: 378 [0057] 参考例 19
5 - [シァノ ({[(4-メチルフエ-ル)スルホ -ル]ォキシ }ィミノ)メチル] - 2—メトキシベン ゾ-トリルのエタノール溶液に、スルファ-ル酢酸ェチル、トリェチルァミンを溶解し、 氷冷下 5時間攪拌することで 4-ァミノ- 3-(3-シァノ -4-メトキシフエ-ル)イソチアゾール -5-カルボン酸ェチルを得た。 AP: 378
[0058] 参考例 20
4-ァミノ- 3-(3-シァノ -4-メトキシフエ-ル)イソチアゾール -5-カルボン酸ェチルのテ トラヒドロフラン溶液に 3—メチルプチルナイトレートを溶解し、 5時間加熱還流するこ とで 3-(3-シァノ -4-メトキシフエ-ル)イソチアゾール -5-カルボン酸ェチルを得た。 AP ： 311
[0059] 参考例 21
3-(3-シァノ -4-メトキシフエ-ル)イソチアゾールー 5—力ルボン酸ェチルのジクロロメ タン溶液に氷冷下、三臭化ホウ素を加え、 1時間攪拌した後、 40度で 3時間攪拌する ことで 3-(3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル)イソチアゾール -5-カルボン酸ェチルを得た 。 AP: 297
参考例 22〜35
参考例 2の方法と同様にして参考例 22の化合物を、参考例 3の方法と同様にして 参考例 23の化合物を、参考例 4の方法と同様にして参考例 24の化合物を、参考例 6 の方法と同様にして参考例 25の化合物を、参考例 8の方法と同様にして参考例 26 〜27の化合物を、参考例 9の方法と同様にして参考例 28〜35の化合物を、各々対 応する原料を使用して製造した。なお、参考例 32及び 34の原料としてそれぞれ特許 文献 7及び 8に記載されているフエノールイ匕合物を用いた。参考例 22〜35の化合物 の構造及び物理ィ匕学的データを後記表 1に示す。
[0060] 実施例 1 (1) 2- (3-シァノ -4- { [(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ }フエ-ル)イソニコチン酸メ チル 966 mg、フエ-ルボロン酸 610 mg及び炭酸カリウム 518 mgのトルエン 25 ml懸 濁液に、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム 87 mgを加え、アルゴン雰囲気 下、 100°Cで 2時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル =95:5-70:30)で精製することにより、 2-(2-シァノビフエ ニル -4-ィル)イソニコチン酸メチル 758 mgを得た。
(2)この化合物 758 mgをメタノール 10 mlと THF 10 mlの混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 7.2 mlを加え、 60°Cにて 13時間加熱した。反応混合物を 室温に冷却後、 1 M塩酸で中和し、減圧濃縮を行った。残渣をエタノールと水の混 合溶液より再結晶し、 2-(2-シァノビフエ-ル- 4-ィル)イソニコチン酸 472 mgを得た。
(3)この化合物 414 mgをエタノール 15 mlに溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液を 1. 5 ml加え、室温で 30分撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、 2-(2-シァノビフ 工-ル -4-ィル)イソニコチン酸 ナトリウム 430 mgを得た。
実施例 2
(1) 2- (3-シァノ -4-フルオロフェ -ル)イソニコチン酸メチル 212 mgとピラゾール 68 mgを DMSO 4 mlに溶解し、カリウム tert-ブトキシド 102 mgを加え、室温にて 30分 撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗 浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =67： 33)で精製することにより、 2-[3-シァノ -4-(1Η-ピラゾール- 1-ィル)フエ-ル]イソニコチン酸メチル 251 mgを得た。
(2)この化合物 236 mgをメタノール 10 mlと THF 5 mlの混合液に溶解し、 1 M水 酸化ナトリウム水溶液を 1.16 ml加え、 80°Cにて 40分加熱した。反応液を室温に冷 却後、水で希釈し、有機溶媒を減圧留去した。反応液をジェチルエーテルで洗浄し 、水層を得た。水層を 1 M塩酸で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食 塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた残渣をエタノールと水の混合溶液 より再結晶することにより、 2-[3-シァノ -4-(1Η-ピラゾール -1-ィル)フエ-ル]イソニコ チン酸 103 mgを得た。 (3)この化合物 92 mgをエタノールに溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液を 0.317 ml加え、室温で 15分撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を 2-プロパノールに懸濁させ 、析出物を濾取することにより、 2-[3-シァノ -4-(1Η-ピラゾール -1-ィル)フエ-ル]イソ ニコチン酸 ナトリウム 93 mgを得た。
[0062] 実施例 3
(1) [4- (ベンジルォキシ) -3-シァノフエ-ル]ホウ酸と 2- (3-シァノ -4- {[(トリフルォロメチ ル)スルホ -ル]ォキシ }フエ-ル)イソニコチン酸メチルを用いて実施例 1 (1)と同様に して得られた 2-[4' - (ベンジルォキシ) -2,3， -ジシァノビフエ-ル -4-ィル]イソニコチン 酸メチル 1.32 gを、 THF50 mlとメタノール 50 mlの混合溶液に溶解し、パラジウム炭素 0.5 gを加え、水素雰囲気下、室温で 12時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、ろ 液を減圧濃縮することにより、 2- (2,3，-ジシァノ- 4，-ヒドロキシビフエ-ル- 4-ィル)イソ ニコチン酸メチル 0.5gを得た。
(2)この化合物 230 mgを DMFに溶解し、ョードメタン 50 μ Lおよび炭酸カリウム 108 m gを加え、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣にクロ口ホルムを加え、 析出した結晶をろ取し、クロ口ホルムで洗浄することにより、 2-(2,3' -ジシァノ -4' -メト キシビフエニル -4-ィル)イソニコチン酸メチル 73 mgを得た。
(3)この化合物 73 mgをメタノール 2 mlと THF 2 mlの混合溶液に溶解し、 1M水酸化ナ トリウム水溶液を 220 1加え、 60°Cにて 2時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下除去 し、残渣に水をカ卩え、 1M塩酸で中和した。析出した結晶をろ取し、エタノールと水の 混合溶液で洗浄することにより、 2-(2,3， -ジシァノ -4， -メトキシビフエニル -4-ィル)イソ ニコチン酸 64 mgを得た。
[0063] 実施例 4
(1) 2- (3-シァノ -4- { [(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ }フエ-ル)イソニコチン酸メ チル 386 mgと 1- (トリイソプロビルシリル)ピロール- 3-ボロン酸 534 mgのトルエン 10 m 1溶液に、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム 58 mg及び炭酸カリウム 208 mgを加え、窒素雰囲気下、マイクロ波照射を行い、 130°Cで 1時間加熱した。反応混 合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃 縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =95:5- 70:30)で精製することにより、 2-{3-シァノ -4-[1- (トリイソプロビルシリル) -1H-ピロール -3-ィル]フエ-ル}イソニコチン酸メチル 24 mgを得た。
(2)この化合物 24 mgを THF 1 mlに溶解し、 1Mテトラプチルアンモ -ゥムフルオリド / THF溶液 63 μ Lを加え、室温にて 15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =90: 10-70:30)で精製す ることにより、 2- [3-シァノ -4- (1H-ピロール- 3-ィル)フエ-ル]イソニコチン酸メチル 6 m gを得た。
(3)この化合物 6 mgをメタノール 0.5 mlと THF 0.5 mlの混合溶液に溶解し、 1M水酸 化ナトリウム水溶液を 22 μ 1加え、 60°Cにて 2時間加熱した。反応液を冷却後、溶媒 を減圧下除去し、残渣に水を加え、 1M塩酸で中和した。析出した結晶をろ取し、エタ ノールと水の混合溶液で洗浄することにより、 2-[3-シァノ -4-(1Η-ピロール- 3-ィル)フ ェ -ル]イソニコチン酸 1.5 mgを得た。
[0064] 実施例 5
(1) 2- (4-ァミノ- 3-シァノフエ-ル)イソニコチン酸メチル 131mg、 2,5-ジメトキシテトラ ヒドロフラン 67 1を酢酸溶液 1.3mlに溶解させ、 100°Cで 4時間加熱攪拌した。その溶 液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出操作を行った。有機層の溶媒を減圧留去後、残渣 をカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 1-1： 1)で精製することにより、 2-[3-シァノ -4- (1H-ピロール- 1-ィル）フエ-ル]イソニコチン酸メチル lOOmgを得た。
(2) 2- [3-シァノ -4- (1H-ピロール- 1-ィル）フエ-ル]イソニコチン酸メチル lOOmgをメ タノール 2mlと THF 3mlの混合溶液に溶解し、 1M水酸化ナトリウム水溶液 66 1をカロえ 、 3時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、 1M塩酸 66 1で中和し、 2-プロパノー ルとクロ口ホルム（1 :4)の混合溶液で抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層の 溶媒を減圧留去後、得られた残渣を 2-プロパノールとクロ口ホルム（1 :4)の混合溶液 を用いて再結晶を行うことにより、 2-[3-シァノ -4- (1Η-ピロール- 1-ィル）フエ-ル]ィ ソニコチン酸 95mgを得た。
[0065] 実施例 6
(1) 2- (4-アジド- 3-シァノフエ-ル)イソニコチン酸メチル 200mg、ェチュルベンゼン 5 4 /z l、 1M L(+)_ァスコルビン酸ナトリウム水溶液 72 1及び硫酸銅 2mgを水 1.4mlと 2-プ ロバノール 1.4mlの混合溶液に加え、一晩室温で激しく攪拌した。この反応混合物を 水 5mlで希釈し、生じた沈殿を濾取し、氷冷水で洗浄後、減圧乾燥することにより、 2- [3-シァノ -4- (4-フエ-ル- 1H- 1 ,2,3-トリァゾール- 1-ィル）フエ-ル]イソニコチン酸メ チル 12mgを得た。
(2) 2- [3-シァノ -4- (4-フエ-ル- 1H- 1 ,2,3-トリァゾール- 1-ィル）フエ-ル]イソ-コチ ン酸メチル 12mgを、メタノール 234 1と THF351 μ 1の混合溶液に溶解し、 1M水酸ィ匕 ナトリウム水溶液 61 1を加え、 3時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、 1M塩酸 6 1 μ 1で中和し、 2-プロパノールとクロ口ホルム（1 : 4)の混合溶液で抽出し、有機層を食 塩水で洗浄した。有機層の溶媒を減圧除去後、得られた残渣を 2-プロパノールとクロ 口ホルム（1 : 4)の混合溶液を用いて再結晶を行うことにより、 2-[3-シァノ -4- (4-フエ -ル- 1 Η- 1 , 2 , 3-トリァゾール- 1 -ィル）フエ-ル]イソニコチン酸 4mgを得た。
[0066] 実施例 7
( 1) 3-ァミノベンゼンボロン酸一水和物 15mgに 5- (3-シァノ -4- { [(トリフルォロメチル)ス ルホ -ル]ォキシ }フエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸メチル 20mg、炭酸カリウム 10mg のトルエン 0.5ml懸濁液をカ卩ぇアルゴン雰囲気下テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パ ラジウム 8mgを加えた。混合物を 100°Cにて一晩撹拌後、室温まで放冷しセライト濾過 した後に溶媒を減圧留去することにより、 5-(3，-ァミノ- 2-シァノビフエ-ル- 4-ィル)チ ォフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。
(2) 5-(3， -ァミノ- 2-シァノビフエ-ル- 4-ィル)チォフェン- 2-カルボン酸メチルのメタノ ール 0.25ml、テトラヒドロフラン 0.25ml溶液に 1M水酸化ナトリウム水溶液 0.2mlを加え
、 60°Cにて一晩撹拌した。反応液に 1M塩酸を加え酸性とした後に、溶媒を減圧留 去した。残渣を HPLC (カラム：サンファイア [SunFire] (登録商標）） C18 5 μ τη 19mmx 100mm,溶媒: MeOH/0.1%ギ酸水溶液 =10/90で 1分間溶出、 8分間で比率を 95/5ま で変更、以後 95/5で 3分溶出、流速: 25 mL/min)にて分取精製を行うことにより、 5-(3 ， -ァミノ- 2-シァノビフエ-ル -4-ィル)チォフェン- 2-カルボン酸 2.5mgを得た。
[0067] 実施例 8
3-ァミノベンゼンボロン酸一水和物の代わりに {4- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] -3 -フルオロフェ-ル }ボロン酸 25mgを用いて実施例 7と同様に反応を行い、 5-{4'-[(ter t-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] -2-シァノ -3'-フルォロビフエ-ル- 4-ィル }チォフェン- 2- カルボン酸を得た。この化合物をジクロロメタン 0.5mlとトリフルォロ酢酸 0.5mlの混合 溶媒に溶解し室温にて 2時間撹拌した。反応液を減圧留去した後に、実施例 7の精 製処理と同様に分取精製を行うことにより、 5- (4'-ァミノ- 2-シァノ -3'-フルォロビフエ -ル -4-ィル)チォフェン- 2-カルボン酸 9.2mgを得た。
[0068] 実施例 9
(1) (3-シァノ -4-ピリジン- 3-ィルフエ-ル)ボロン酸 450 mg、 2-クロ口イソニコチン酸 メチル 412 mgのトルエン 15 ml溶液に 2M炭酸ナトリウム水溶液 6 ml及びテトラキスト リフエ-ルフォスフィンパラジウム 70 mgを加え、アルゴン雰囲気下、 100°Cで 2時間 加熱した。エタノール 3mlを加え、さらに 100°Cで 1時間加熱した。反応混合物に水 を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行つ た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =99:1-93:7)で 精製後、 2-(3-シァノ -4-ピリジン- 3-ィルフエ-ル)イソニコチン酸ェチル 127 mgを 得た。 F: 330
(2)この化合物 100 mgをメタノール 10 mlと THF 3 mlの混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 3 ml加え、 60°Cにて 1.5時間加熱した。室温に冷却後、 1 M塩酸を用い反応混合物の液性を pH=3〜4にし、減圧濃縮を行った。残渣をエタ ノールと水の混合溶液で洗浄し、 2-(3-シァノ -4-ピリジン- 3-ィルフエ-ル)イソ-コチ ン酸 0.3塩酸塩 54 mgを得た。
[0069] 実施例 10〜153
実施例 1乃至 8の方法と同様にして後記表 2乃至 11に示す実施例 10〜153の化 合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。実施例 1〜153の化合物の構 造及び物理化学的データを表 2乃至 11に示す。
また、表 12乃至 13に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法 や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用 いることにより、容易に合成することができる。
[0070] [表 1]
Figure imgf000034_0001
2]
Figure imgf000035_0001
3] ES: 307; NMR: 7.57 (IH, dd), 8.34 (IH, s)， 8.43
1 3Thie- Na
(1H， dd)
F: 291; NMR: 7.10 (IH, dd), 8.50 (IH, dd), 8.66
1 3Fur- (IH, d)
FN: 324; NMR: 8.52 (IH, s), 8.59 (IH, dd), 8.92
1 4-NC-Ph- (IH, d)
F: 345; NMR: 8.11 (2H, d)， 8.59 (IH, dd), 8.92
1 4-HOOC-Ph- (IH, d)
FN: 289; NMR: 6.78 (IH, dd), 7.37 (IH, d)， 8.57
1 2Fur- (IH, dd)
FN: 289; NMR: 7.83 (IH, dd), 7.92 (IH, d), 8.89
1 0.3HC1
(lH，d)
FN: 371; NMR: 1.01 (6H, s), 7.12 (2H, d)， 8.51
1 4-iBuO-Ph- (IH, dd)
FN: 327; NMR: 1.25 (3H, t), 7.41 (2H, d)， 8.53
1 4-Et-Ph- (IH, dd)
FN: 313; NMR: 2.42 (3H, s), 7.86 (IH, dd), 8.54
1 3-Me-Ph- (IH, dd)
FN: 313; NMR: 2.19 (3H, s)， 7.87(1H, dd), 8.53
1 2-Me-Ph- (IH, dd)
Anal: Calc. C;68.17%, H; 3.31%, N; 8.37%, CI; 10.59% Found C;67.90%, H; 3.51%, N; 8.23%,
1 3-Cl-Ph- CI; 10.43%; NMR: 8.51 (IH, s), 8.56 (IH, d)， 8.92 (lH, d)
FN: 333; NMR: 7.74(1H, dd), 8.44 (IH, dd), 8.68
1 2-Cl-Ph- Na
(IH, d)
FN: 355; NMR: 1.35 (9H, s), 7.86 (IH, dd), 8.69
1 4-tBu-Ph- Na
(IH, d)
Me
FN: 319; NMR: 2.17 (3H， s), 7.86 (IH, d)， 8.92
1
(IH, d)
FN: 315; NMR: 6.94 (2H, d), 8.49 (IH, dd), 8.90
1 4-HO-Ph- (IH, d)
Me、 o FN: 319; NMR: 2.54 (3H, s), 7.54 (IH, d), 8.64
1 Na
(IH, d)
APN: 435; NMR: 8.30 (IH, s), 8.61 (IH, dd),
1 3,5-di(CF3)-Ph- 8.93 (IH, d)
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
7] [8挲] [ ZOO]
Figure imgf000040_0001
8ε
T900ZC/900Zdf/X3d LS £ 0/L00Z OAV
[e [8 oo]
Figure imgf000041_0001
6S
l900ZC/900Zdf/X3d
Figure imgf000042_0001
Ex Syn G b- Sal Dat
AP: 321 ; NMR: 2.71 (3H, s), 7.78
123 Ph- Mc- (1 H, d), 8.49 (111, d)
F: 335; NMR: 2.40 (3H, s), 7.37 (2H,
124 4-Me-Ph- Me- Na
d)， 8.20 (IH, dd)
AP: 349; NMR: 2.65 - 2.76 (5H, m),
125 4-Et-Ph- Me- 7.41 (2H, d), 8.47 (1 H, d)
AP: 405; NMRC: 2.70 (3H, s), 7.58
126 4-(CF3)0-Ph- Me- (2H， d), 8.51 (IH, d)
AP: 351 ; NMR: 2.70 (3H, s)， 3.85
127 4-MeO-Ph- Me- (3H, s), 8.44 (IH, d)
AP: 373( a); NMR: 2.71 (3H, s), 3.84
128 3-MeO-Ph- Mc- (3H, s), 8.48 (III, d)
AP: 335; NMR: 2.41 (3H, s)， 2.70
129 3-Me-Ph- Me- (3H, s)， 8.32 (IH, dd)
APN:375; NMR: 1.35 (9H, s), 2.71
130 4-tBu-Ph- Me- (3H, s), 7.77 (IH, d)
APN:309; NMR: 2.70 (3H, s), 7.10
131 3Fur- Me- (111, dd), 8.29 (111, dd)
APN:325; NMR: 2.70 (3H, s), 7.57
132 3Thie- Me- (IH, dd), 7.87 (IH, d)
APN:362; NMR: 2.70 (3H, s), 3.00
133 4-Me2N-Ph- Me- (6H, s)， 7.71 (IH, d)
AP: 357{Na); NMR: 3.14 (2H, q),
134 Ph- Et- 7.52-7.70 (5H, m), 7.78 (IH, d)
AP: 371 ( a); NMR: 1.29 (3H, t), 2.40
135 4-Me-Ph- Et- (3H, s)， 7.75 (IH, d)
APN: 305; NMR: 7.52-7.61 (3H, m)，
136 Ph- H- 7.81 (IH, d), 8.50 (1H, s) 10]
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
11]
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
12]
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
産業上の利用可能性
本発明化合物は、強力なキサンチンォキシダーゼ阻害作用を有することから、特に 、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症の治療又は 予防薬として有用である。

Claims

請求の範囲
下記一般式 (I)で示されるトリアリールカルボン酸誘導体又はその塩。
[化 11]
Figure imgf000047_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
A：ァリール又はへテロアリール、
ここで、ァリール及びへテロアリールは、同一又は互いに異なって、下記 G群に示さ れる基より選択される 1乃至 3の基で置換されて 、てもよ 、、
G群：ノヽロゲン、 - CN、 -NO、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -0-1^、 - 0-ハロ
2
ゲノ低級アルキル、 - 0- CO- 、 - 0-ベンジル、 - 0-フエ-ル、 - NR2R3、 - NH- CO- R1 、 -CO 低級アルキル、 - S
Figure imgf000047_0002
0 -フエ-ル、 - NH-SO -ナフタレン- NR 3、フエ-ル、シクロアルキル及び-低級アル
2 2
キレン- 0-1^、
R H又は低級アルキル、
R2及び R3 :同一又は互いに異なって、 H又は低級アルキル、ここで、 R2及び R3は一体 となって、これらが結合する窒素原子と共に単環式含窒素飽和へテロ環を形成しても よい、及び、
B :単環式へテロァリール、ここで、当該単環式へテロァリールは、低級アルキル、 -0 H、及びハロゲン力もなる群より選択される基で置換されていてもよい。 )
[2] Aが、フエ-ル、ナフチル、チェ-ル、ピリジル、フリル、ベンゾチェ-ル、ベンゾフリル 及び 2,3-ジヒドロべンゾフラン- 5-ィルカ 選択され、 G群に示される基で置換されて V、てもよ 、環基である請求の範囲 1記載の誘導体又はその塩。
[3] A力 群に示される基で置換されていてもよいフエニルである請求の範囲 1記載の誘 導体又はその塩。
[4] 環基 Bに結合するベンゼン環及びカルボキシル基力 互いに隣接する位置以外で環 基 Bと結合する請求の範囲 3記載の誘導体又はその塩。
Bが、下記式で示される二価基である請求の範囲 4記載の誘導体又はその塩。
[化 12]
Figure imgf000048_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
X : CHX¾N,
Y: 0、 S又は NRd、
R Rb及び : H又はメチル、及び、
Rd: H又はメチル。 )
[6] B力 ピリジン、チォフェン、チアゾール、イソチアゾール及びピラゾール環カも選択さ れる環基である請求の範囲 5記載の誘導体又はその塩。
[7] G群に示される基が、特に、ハロゲン、 - CN、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -
0-R1, -0-ハロゲノ低級アルキル、 - S- 、 - NR2R3、 -CO 及び-低級アルキレン-
Figure imgf000048_0002
O-R1からなる群である、請求の範囲 6記載の誘導体又はその塩。
[8] 2- (2-シァノビフエ-ル- 4-ィル)イソニコチン酸、 2- (2-シァノ -4しメトキシビフエ-ル- 4 -ィル)イソニコチン酸、 2-(4しクロ口- 2-シァノビフエ-ル -4-ィル)イソニコチン酸、 5-(2 -シァノビフエ-ル- 4-ィル)チォフェン- 2-カルボン酸、 2-(2-シァノ - 4しメチルビフエ- ル -4-ィル) -4-メチル -1,3-チアゾール -5-カルボン酸、 2-(2-シァノビフエ-ル -4-ィル )-4-メチル -1,3-チアゾール -5-カルボン酸、 2-[2-シァノ -4'- (トリフルォロメトキシ)ビフ ェ-ル -4-ィル] -4メチル -1,3-チアゾール -5-カルボン酸、 2-(2-シァノ - 4'-メトキシビ フエ-ル -4-ィル) -4-メチル -1 ,3-チアゾール -5-カルボン酸、 2-(2-シァノ - 3しメトキシ ビフエ-ル -4-ィル) -4-メチル -1 ,3-チアゾール -5-カルボン酸、 2-(2-シァノ - 3'-メチ ルビフエ-ル -4-ィル) -4-メチル -1,3-チアゾール -5-カルボン酸、 1-(2-シァノビフエ -ル -4-ィル) -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸、 1-(2-シァノ - 4'-メチルビフエ-ル -4-ィ ル) -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸、 1-(2-シァノ - 4'-メトキシビフエ-ル -4-ィル) -1H- ピラゾール- 4-カルボン酸、 2-(2-シァノビフエ-ル -4-ィル) -1,3-チアゾール -5-カル ボン酸、 3-(2-シァノビフエ-ル -4-ィル)イソチアゾール -5-カルボン酸、 3-(4'-tert-ブ チル- 2-シァノビフエ-ル -4-ィル)イソチアゾール -5-カルボン酸、及び 3-(2-シァノビ フエ-ル- 4-ィル) -1-メチル -1H-ピラゾール- 5-カルボン酸からなる群より選択される 請求の範囲 1記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
[9] 請求の範囲 1記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容さ れる担体とからなる医薬組成物。
[10] キサンチンォキシダーゼの阻害剤である、請求の範囲 9記載の医薬組成物。
[11] 高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は 治療剤である請求の範囲 9に記載の医薬組成物。
[12] 高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖尿病性網膜症の予防又は 治療剤の製造のための、請求の範囲 1に記載の誘導体又はその製薬学的に許容さ れる塩の使用。
[13] 請求の範囲 1に記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患 者に投与することを含む、高尿酸血症、痛風、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症又は糖 尿病性網膜症の予防又は治療方法。
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