CN112957360A - 一种靶向hmmr磷酸化的小分子抑制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药和分子治疗领域,具体涉及一种靶向HMMR磷酸化的小分子抑制剂及其在抑制糖酵解水平和杀伤肺腺癌细胞中的应用。所述靶向HMMR磷酸化的小分子抑制剂结构通式如下:所述靶向HMMR磷酸化的小分子抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和所述的药物组合物在制备用于治疗肺腺癌药物中的应用。本发明提供的靶向HMMR磷酸化的小分子抑制剂能够抑制HMMR的表达,具有较高的选择特异性。可以通过靶向HMMR抑制肿瘤的糖酵解水平,针对性强,但不影响正常的生理活动,对病人机体的损伤较小,临床上使用效果也比较好,缓解率比较高。靶向HMMR磷酸化的小分子抑制剂在肺腺癌分子靶向治疗领域发挥重要作用,为肺腺癌的临床治疗提供新的靶向治疗药物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药和分子治疗领域,具体涉及一种靶向HMMR磷酸化的小分子抑制剂及其在抑制糖酵解水平和杀伤肺腺癌细胞中的应用。
背景技术
在世界范围内,肿瘤患者的数量逐年增加,并趋于年轻化。根据2020年最新《全球癌症报告》显示,肺癌已成为世界范围内最常见的癌症,也是导致肿瘤死亡的主要原因之一。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌总比例的80%-85%,而肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)是NSCLC的主要组织学亚型。由于大多数LUAD患者早期缺乏特定的临床症状,就诊时因局部浸润或远处转移,已丧失手术治疗时机。
肿瘤细胞的能量代谢方式与正常细胞不同,这种能量代谢的重新编程体现在了即使在有氧条件下,肿瘤细胞仍选择糖酵解方式进行葡萄糖代谢,这种现象也称“Warburg”效应。肿瘤细胞能量代谢重编程的意义:1)快速提供ATP以供生长增殖;2)提供大分子原料以组建新细胞;3)肿瘤微环境依赖的信号传导。肿瘤细胞这种特殊的能量代谢模式与临床诊断及预后密切相关,已逐渐成为新的肿瘤标志和治疗靶点。目前临床上已采用18F-脱氧葡萄糖-PET/CT的方法检测肿瘤中葡萄糖的摄取和转化,以判断肿瘤的恶性程度。近年来关于肿瘤能量代谢研究已成为科学家乃至制药公司的热点研究方向,随着其研究的深入,肿瘤的靶向能量治疗也将迎来新的契机。现阶段针对蛋白水平的小分子抑制剂也有很多上市药物,例如针对EGFR位点的抑制剂吉非替尼,厄洛替尼和埃克替尼,它们在临床上取得了巨大的成功。
HMMR(Hyaluronan mediated motility receptor)是透明质酸最常见的受体之一,当肿瘤发生时,会产生较多的透明质酸,同时透明质酸受体也会相应增加。并不像其它透明质酸受体家族成员那样,HMMR的表达受到严格的调控,即:在机体稳态条件下,HMMR的表达含量很低,但在应激条件下(如炎症、创伤等)HMMR表达才会显著上调。而肿瘤被称为“无法愈合的创口”,与创伤有很多相似之处,包括组织结构的丧失、细胞极性和细胞分化、异常的细胞外基质(ECM)重塑、炎症增加、血管生成、细胞迁移以及增殖增加等特征。虽然在创伤中,这些表型是暂时的,但是在肿瘤中这些表型却是持续存在的,有研究报道HMMR在乳腺癌、结肠癌、肺癌等多种肿瘤中高表达,这可能也解释了HMMR在癌中高表达的原因。
由于HMMR具有直接结合作用位点,可与CD44、透明质酸和生长因子相互作用,激活蛋白酪氨酸激酶信号级联,从而激活ERK1/2激酶级联而参与细胞随机运动、有丝分裂纺锤体完整性、细胞周期进程基因表达等。当细胞表面HMMR控制ERK1/2激活的动力学时,细胞内HMMR似乎也MEK1/ERK1、2复合物靶向微管,帮助细胞外HMMR行使功能。此外,细胞内HMMR还与许多蛋白伴侣结合,这些蛋白伴侣介导HMMR作为微管动力学、中心体结构/功能和基因表达的调节剂的功能。另外,最新的研究表明,HMMR可能会有胞内新功能—参与肿瘤的糖酵解,这一发现丰富了HMMR 的现有功能,为HMMR参与的多种信号功能为其影响肿瘤的发生发展提供了理论依据。抑制HMMR这一靶点,可能从多方位的抑制了肿瘤中的异常活化通路,多角度抑制肿瘤的发生和进展,此外,HMMR的限制性表达这一优势,为它成为分子靶标提供深远的发展前景。
有研究报道设计针对结合HMMR蛋白的短肽疫苗,激活T细胞对肿瘤的杀伤作用。然而,使用短肽疫苗作为HMMR的抑制剂存在一些缺点:短肽疫苗对HMMR的亲和力较低;研发成本较高,不易储存与运输。针对这些方面,需要发展小分子抑制剂以提高对HMMR的亲和力以及降低药物成本。因此,针对HMMR靶点进行小分子抑制剂进行开发研究成为目前亟待解决的问题。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题,本发明的目的在于提供一种靶向HMMR磷酸化的小分子抑制剂及其在抑制糖酵解水平和杀伤肺腺癌细胞中的应用。本发明通过高通量药物筛选,筛选出针对HMMR磷酸化的新型小分子抑制剂。通过蛋白提纯HMMR蛋白,通过乳酸分泌实验,海马能量代谢仪等验证该化合物的有效性,进而有继续研究针对HMMR小分子抑制剂抑制肿瘤糖酵解水平的价值与意义。针对HMMR磷酸化小分子抑制剂,对HMMR有较好的抑制作用,对治疗肺腺癌有一定的作用。
为了实现上述目的,本发明采用如下技术方案。
一种靶向HMMR磷酸化的小分子抑制剂,所述小分子抑制剂的结构通式如下:
进一步地,所述小分子抑制剂LG-SP17的结构式如下:。
一种药物组合物,包括上述靶向HMMR磷酸化的小分子抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体。
所述靶向HMMR磷酸化的小分子抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和所述的药物组合物在制备用于治疗肺腺癌药物中的应用。
进一步地,所述药物为药物治疗学上任何可接受的剂型。
优选的,所述药物剂型为注射制剂。
进一步地,所述药物为药物治疗学上任何可接受的剂量。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果。
本发明提供的靶向HMMR磷酸化的小分子抑制剂能够抑制HMMR的表达,具有较高的选择特异性。可以通过靶向HMMR抑制肿瘤的糖酵解水平,针对性强,但不影响正常的生理活动,对病人机体的损伤较小,临床上使用效果也比较好,缓解率比较高。靶向HMMR磷酸化的小分子抑制剂在肺腺癌分子靶向治疗领域发挥重要作用,为肺腺癌的临床治疗提供新的靶向治疗药物。
附图说明
图1是HMMR磷酸化抑制剂LG-SP17与人源HMMR蛋白Lys627的结合3D模型示意图及评分。
图2是HMMR磷酸化抑制剂LG-SP17与HMMR蛋白Lys627的结合2D模型示意图。
图3是LG-SP17对肺腺癌细胞A549的杀伤作用及IC50值。
图4是LG-SP17对HMMR蛋白磷酸化的调节作用。
图5A-5B是LG-SP17对肺腺癌细胞糖酵解途径的影响。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例详细说明了本发明,但不用于限制本发明的范围。本实施例采用常规实验技术,这些均是本技术领域人员所熟悉的,可以按照本实施例使用材料厂商所提供的说明书即可进行。
实施例
1.实验材料。
1.1细胞系。
人肺腺癌细胞系A549。
1.2实验试剂。
DMEM培养基、胰蛋白酶、胎牛血清,CCK8试剂。
2.实验方法。
2.1 MOE软件进行药物筛选。
首先通过MOE同源建模HMMR的蛋白结构,结构优化后进行分子对接,最后筛选出评分较好的LG-SP17(药明康德合成),结构式如下:
2.2细胞增殖CCK8实验。
Cell Counting Kit-8(简称CCK-8)试剂可用于简便而准确的细胞增殖和毒性分析,为MTT法的替代方法。其基本原理为:一种基于WST(水溶性四唑盐,化学名:2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐)的广泛应用于细胞增殖和细胞毒性的快速高灵敏度检测试剂盒。可用于药物筛选、细胞增殖测定、细胞毒性测定、肿瘤药敏等试验。本实验中,取对数生长期的肺腺癌细胞A549细胞接以8×103个细胞/孔的密度接种到96孔板上。然后,用不同浓度的LG-SP17处理细胞24小时,随后换新鲜培养液100μl后,每孔分别加入10μl CCK8(Dojindo Molecular Technologies Inc.,Japan)处理1小时。使用多模式读取酶标仪(LD942,北京,中国)测量450nm处的吸光度。每组设6个复孔,control组加入等量的培养基,同时设置不含细胞和待测物质的空白孔。细胞存活率=(实验孔OD值-空白孔OD值)/(control组OD值-空白孔OD值)×100%。
2.3细胞转染以及Western Blot。
根据细胞生长速度选择合适的密度进行铺六孔板。转染前细胞汇合达到60-70%。配制转染以1mL体系为例:500μL无血清培养基+lipo 2μL,轻轻混匀,室温放置5min。500μL无血清培养基+质粒1000ng,轻轻混匀,室温放置5min。将两个管合并,混匀,放置20min,转染试剂配制完成。吸走原培养基,用1×PBS洗两遍,加入配好的转染试剂,来回轻柔摇晃细胞培养板。将培养好的细胞加入400nM的LK-SI3A,培养24h后,提取蛋白,蛋白定量后,进行蛋白变性,配胶,上样后,进行电泳,转膜,封闭和一抗二抗孵育,最后进行化学发光。
2.4糖酵解相关实验。
1.Seahorse海马能量代谢仪。
测定工作流程:测定前一天预约-打开XFe Seahorse分析仪,让其升温稳定;在XFe微板中细胞培养生长为每孔个数为1.5-2×104的密度接种细胞;在无CO2,37℃饱和湿度培养箱中孵育XFe探针过夜(加calibrator1ml在最底层)。
(1)准备测定培养基。
步骤1、通过补充XF基础培养基制备测定培养基。Seahorse推荐2mM谷氨酰胺,作为初始点。
步骤2、温热测定培养基至37℃。
步骤3、用0.1N NaOH将pH调节至7.4(0.4gNaOH溶解在100ml蒸馏水中)(注意:Seahorse建议在pH调节后进行无菌过滤)。
步骤4、保持在37℃,直到准备使用。
(2)准备贮存化合物(在重新配制的同一天使用化合物,不要反复冻融、丢弃任何剩余的化合物)。
步骤1、XFe糖酵解压力测试套件包括6个锡箔袋和含有葡萄糖的6个小瓶和含有6个小瓶2-DG。试剂盒试剂足以进行6次完全的XFe糖酵解在24孔XFe细胞培养微板中的应力测试测定。
步骤2、打开含有Oligomycin(浅蓝色帽)的铝箔袋,取出1小瓶含葡萄糖(蓝帽)和1瓶含有来自试剂盒的2-DG(绿色帽)。
步骤3、用制备的测定培养基使用移液器重悬浮每种组分,如表1所示。轻轻吸上下(约10次)以溶解化合物。漩涡2-DG以确保其进入溶液。
表1.糖酵解压力试剂组成成分。
(3)准备XFe细胞培养微孔板上机检测步骤。
步骤1、从37℃,CO2培养箱中取出细胞培养微板,并在显微镜下检查细胞。
步骤2、从水浴中取出测定培养基。
步骤3、用移液器弃除细胞培养微孔板中的培养基,更换为温热的测定培养基(1ml/每孔清洗,重复2次),并将细胞培养微板置于37℃,无CO2培养箱中45min-60min。
(4)运行XFe糖酵解压力测试。
打开软件并检索保存的测定模板文件。请按照以下说明进行操作。
步骤1、运行XFe软件:浏览并打开保存的设计文件,然后单击“运行”。将装有传感器盒的实用板放在仪器托盘上,校准将进行约15-30min。注意:卸下墨盒盖,并验证板的方向是否正确。出现提示时,将校准板更换为细胞培养板,然后单击“开始”。注意:取下微孔板盖,并验证板的方向是否正确。
步骤2、数据分析:XFe糖酵解应力测试报告生成器自动计算XFe糖酵解应力测试参数从已导出到Excel的波形数据。t检验用于分析两组之间基因表达差异。
2.乳酸含量测定。
(1)收集各实验组细胞上清培养液,经离心机1000rpm离心5min,取上清液。
(2)乳酸含量测定试剂盒选用南京建成。配制酶工作液:将酶贮备液与酶稀释液按1:100的体积比混合均匀待用。
(3)配制0、0.5、1、1.5、2、2.5、3μmol/ml的乳酸标准品用于绘制标准曲线。
(4)按表2.3向96孔板中添加样品,每个样品设置3个复孔。
(5)应用酶标仪测定在533nm波长下各组样品的吸光度。
结果如图1-图5所示,其中图1表明本发明的HMMR磷酸化小分子抑制剂LG-SP17与HMMR蛋白的3D结合情况以及位点,LG-SP17与HMMR蛋白的结合的结合能为-7.40J/mol。图2表明LG-SP17与HMMR蛋白的2D结合情况。图3表明LG-SP17对肺腺癌细胞A549的抑制作用,随着LG-SP17浓度的升高,细胞抑制率增加,且LG-SP17的IC50为206.54nM。图4表明终浓度200nM的LG-SP17对肺腺癌细胞A549中HMMR蛋白磷酸化的抑制情况。图5表明添加终浓度为200nM的LG-SP17后影响肺腺癌细胞A549的糖酵解途径。
Claims (7)
3.一种药物组合物,其特征在于,包括权利要求1-2任意一项所述的靶向HMMR磷酸化的小分子抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体。
4.如权利要求1-2任意一项所述的靶向HMMR磷酸化的小分子抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和权利要求3所述的药物组合物在制备用于治疗肺腺癌药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用,其特征在于,所述药物为药物治疗学上任何可接受的剂型。
6.如权利要求5所述的应用,其特征在于,所述药物的剂型为注射制剂。
7.如权利要求4所述的应用,其特征在于,所述药物为药物治疗学上任何可接受的剂量。
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