CN110876741A - 一种gbe1抑制剂夫拉平度及其药物组合物在制备治疗肺腺癌药物中的应用 - Google Patents

一种gbe1抑制剂夫拉平度及其药物组合物在制备治疗肺腺癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种GBE1抑制剂夫拉平度及其药物组合物在制备治疗肺腺癌药物中的应用，本发明发现：夫拉平度可以有效抑制肺腺癌细胞的增殖，且剂量、时间依赖效应明显，根据WB和Molecular docking结果，夫拉平度可能通过抑制GBE1发挥对肺腺癌细胞的增殖抑制作用，夫拉平度可能为一种有效的GBE1抑制剂；一种可能参与GBE1通路调控的化合物五味子酮醇虽然不能直接抑制肺腺癌细胞的增殖，但是可以增强肺腺癌细胞对夫拉平度的化疗敏感性，因而可以将夫拉平度与五味子酮醇作为一种药物组合物制备成抗肺腺癌的药物制剂，用于肺腺癌的治疗。

Description

一种GBE1抑制剂夫拉平度及其药物组合物在制备治疗肺腺癌 药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种GBE1抑制剂夫拉平度及其药物组合物在制备治疗肺腺癌药物中的应用。
背景技术
糖原分支酶(glucogen branching enzyme 1,GBE1)蛋白分子属α-淀粉酶家族成员，在人类细胞中主要参与糖原分支的形成，是糖原形成过程中的主要酶之一。通常认为，糖原分支的形成，一方面增加了糖原水溶性，有利于其贮存；另则可以为糖原结合蛋白提供对接位点，包括糖原代谢相关酶类和调节蛋白等。糖原是细胞主要的能量储存物质，在结肠癌、胃癌、甲状腺癌和胶质瘤等多种肿瘤中，糖原的水平均显著升高。肿瘤细胞在应对营养和氧气匮乏时，糖原能够快速地代谢，以提供能量支持，维持细胞的成活与生存。另外，糖原代谢对于蛋白翻译后的修饰、生物合成以及抗氧化保护等均具有重要作用。抑制肿瘤细胞糖原代谢能够遏制磷酸戊糖途径、核酸和脂质的合成，以及增加活性氧簇的水平，从而引起细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡等(熊伟，GBE1在人脑胶质细胞瘤中的表达及干预实验研究，第四军医大学，博士学位论文，2015-5-1)。
我们研究首次报道了缺氧条件下在原发性肺癌细胞中GBE1表达显著上调，并与HIF1α表达、肿瘤大小、肿瘤分期呈高度正相关，同时通过整合分析多个数据集发现在肺腺癌而非鳞癌患者中高GBE1表达组表现出较差的生存率(Li L,Lu J,Xue W,et al.Targetof obstructive sleep apnea syndrome merge lung cancer:based on big dataplatform[J].Oncotarget,2017)。
夫拉平度(FLAP,5,7-二羟基-2-(2-氯苯基)-8-[(3S,4R)-3-羟基-1-甲基-4-哌啶基]苯并吡喃-4-酮)为一种半合成黄酮，最初来源于一种印度植物，目前已发现其可以通过抑制周期蛋白激酶(CDK)的活性抑制白血病细胞、食道和胃癌等肿瘤细胞的增殖。
五味子酮醇(schizandronol，CAS号61206-02-8)是一种倍半萜类化合物，分子式为C15H22O2，化学结构式如下，前期研究发现其可能参与了GBE1通路的调控。
Figure BDA0002288210270000011
但是，目前还未见夫拉平度对GBE1的抑制作用报道，也未见夫拉平度或其药物组合物对肺腺癌的治疗作用报道。基于我们针对夫拉平度及其药物组合物对肺腺癌治疗活性及作用机制的阶段性研究成果，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种GBE1抑制剂夫拉平度及其药物组合物在制备治疗肺腺癌药物中的应用。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
夫拉平度用于制备GBE1抑制剂的医药用途。
夫拉平度用于制备治疗肺腺癌的药物的医药用途。
一种夫拉平度的药物组合物用于制备治疗肺腺癌的药物的医药用途，该药物组合物由夫拉平度和增强肺腺癌对夫拉平度化疗敏感性的化合物组成。
优选地，所述增强肺腺癌对夫拉平度化疗敏感性的化合物为五味子酮醇。
一种治疗肺腺癌的药物制剂，活性成分为夫拉平度，经药学上可以接受的辅料，制成药学上可以接受的剂型。
一种治疗肺腺癌的药物制剂，活性成分为上述药物组合物，经药学上可以接受的辅料，制成药学上可以接受的剂型。
有益效果：
1、本发明发现，夫拉平度可以有效抑制肺腺癌细胞的增殖，且剂量、时间依赖效应明显，根据WB和Molecular docking结果，夫拉平度可能通过抑制GBE1发挥对肺腺癌细胞的增殖抑制作用，夫拉平度可能为一种有效的GBE1抑制剂。
2、本发明发现，五味子酮醇虽然不能直接抑制肺腺癌细胞的增殖，但是可以增强肺腺癌细胞对夫拉平度的化疗敏感性，因而可以将夫拉平度与五味子酮醇作为一种药物组合物制备成抗肺腺癌的药物制剂，用于肺腺癌的治疗。
附图说明
图1为不同时间、浓度条件夫拉平度对人肺腺癌A549细胞增殖抑制作用的OD450nm值；
图2为不同浓度条件夫拉平度对人肺腺癌A549集落形成影响的试验结果；
图3为不同浓度条件夫拉平度对人肺腺癌A549中GBE1表达影响的试验结果；
图4为Molecular docking试验结果。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：夫拉平度对肺腺癌细胞的增殖抑制作用及作用机制研究
一、实验方法
1、细胞培养
人肺腺癌A549细胞(本实验室冻存)复苏后培养于含10％胎牛血清(HyClone；Thermo Fisher Scientific)及100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的RPMI 1640培养基(HyClone；Thermo Fisher Scientific)于5％CO2、37℃培养箱中培养、传代，取对数期细胞用于后续实验。
2、CCK-8法测定细胞增殖活性
按照CCK-8试剂盒(Dojindo,Japan)说明书操作。用胰酶消化对数生长期A549细胞，配制成细胞悬液，按每孔2000个细胞接种于96孔板，每孔加100μl培养基，置于37℃、5％CO2培养箱中过夜贴壁。设置药物浓度分别为10、20、50、100、200、400、500、1000、2000nM的夫拉平度组、阴性对照组(药物浓度为0μM)及空白对照组，每组设3个复孔。在夫拉平度组中每孔加入10μl相应浓度药物，空白对照组每孔加入10μl培养基。置于培养箱中24、48、72、96h时各取1块板每孔加入10μl CCK-8试剂，轻轻敲击培养板混匀，培养箱中孵育2h。使用酶标仪测定450nm光吸收度值(A值)。增殖抑制率＝1－(夫拉平度组A值－空白对照组A值)/(阴性对照组A值－空白对照组A值)×100％。采用Graphpad Prism软件计算对应半数抑制浓度(IC50)并绘图。
3、集落形成试验
人肺腺癌A549细胞以500/孔的密度接种于6孔板中，24h后按照实验设计将培养基更换为含夫拉平度的培养液，药物浓度分别为0、100、200、400nM，每3d更换一次培养基，细胞培养10d后用PBS缓冲液冲洗干净，4％多聚甲醛中固定15min，用0.1％结晶紫染色5min，冲洗干净染色液后拍照。
4、Western blotting法测定细胞中GBE1表达水平
人肺腺癌A549细胞分别用含0、100、200、400nM夫拉平度的培养液培养48h，收集各组细胞并洗涤，加入含蛋白酶抑制剂的裂解液裂解，冰上孵育30min后，离心收上清，BCA法测定样品蛋白质浓度。取等量蛋白质用10％SDS-PAGE凝胶分离，然后转移到硝酸纤维素膜上，在含0.1％吐温的1×TBST配制的脱脂牛奶中室温封闭1h，用PBS清洗3遍后，在4℃条件下加入一抗孵育过夜，用PBS清洗3遍，加入HRP标记的二抗，PBS清洗，用化学发光试剂发光成像，显色、拍照。
5、Molecular docking法测定夫拉平度与GBE1的结合作用
利用AutoDock Vina 1.1.2对GBE1的晶体结构与夫拉平度进行分子对接研究，所有图像均在UCSF Chimera 1.8中生成。从蛋白质数据库(PDB，ID:5CLT)获得GBE1的蛋白质结构，并通过去除水分子和阳离子处理PDB文件，以进行下一步对接。活性位点与文献报道相似。分子对接相关参数如下：Center Grid Box中X center:67.374,Y center:9.03,Zcenter:-0.328；X-dimension,Y-dimension,Z-dimension的points数量分别设置为16,16,18；其它参数包括：num_modes＝9，exhaustiveness＝16。选择最低能量构象进行结合模型分析。
6、统计学分析
使用SPSS 19.0软件(IBM，NY)或Prism 6(GraphPad软件公司，CA.)进行数据分析。数据以平均值±标准差表示，采用独立样本或配对t检验分析两组正态分布连续变量的差异，以p＜0.05代表差异显著。
二、实验结果
1、细胞增殖活性
不同时间、不同浓度条件下夫拉平度对人肺腺癌A549细胞增殖抑制作用的OD450nm值如图1所示，不同时间条件下夫拉平度对人肺腺癌A549细胞增殖抑制作用的IC50值如表1所示。从图1和表1可以看出，夫拉平度对人肺腺癌A549细胞的增殖具有显著的抑制作用，这种作用呈现明显的时间和剂量依赖性。
表1不同时间条件下夫拉平度对人肺腺癌A549细胞增殖抑制作用的IC50值
Figure BDA0002288210270000041
2、集落形成试验
集落形成试验结果如图2所示，从图2可以看出，夫拉平度可以有效抑制人肺腺癌A549细胞的集落形成，且这种抑制作用呈现明显的剂量依赖性，尤其是400nM夫拉平度几乎让其集落形成能力完全消失。
3、A549细胞中GBE1表达水平
Western blotting测定结果如图3所示，从图3可以看出，夫拉平度可以有效抑制人肺腺癌A549细胞中GBE1表达水平，且这种抑制作用呈现明显的剂量依赖性。这表明，夫拉平度对人肺腺癌A549细胞的抑制作用可能与夫拉平度对GBE1表达水平的抑制有关。
4、夫拉平度与GBE1的结合作用
Molecular docking结果如图4所示，从图4可以看出，夫拉平度与GBE1蛋白晶体结合能为-7.9kcal/mol，而原配体(Acarbose)结合能为-6.2kcal/mol，说明夫拉平度与GBE1结合比较稳定，其主要通过氢键，pi-pi共轭键等，与GBE1蛋白活性口袋上面的氨基酸(比如Ser,Glu,Trp等)形成稳定的结合能力，进而使GBE1活性口袋失去活性，达到了抑制GBE1活性的作用。
上述实验结果表明，夫拉平度为GBE1的一种抑制剂，夫拉平度可以有效抑制人肺腺癌细胞的增殖和集落形成，这种抑制作用可能通过抑制GBE1发挥。
实施例2：五味子酮醇对夫拉平度抑制肺腺癌细胞增殖的增敏作用
一、实验方法
“CCK-8法测定细胞增殖活性”同实施例1，具体如下：
按照CCK-8试剂盒(Dojindo,Japan)说明书操作。用胰酶消化对数生长期A549细胞，配制成细胞悬液，按每孔2000个细胞接种于96孔板，每孔加100μl培养基，置于37℃、5％CO2培养箱中过夜贴壁。设置系列药物浓度的夫拉平度组、系列药物浓度的五味子酮醇组、系列浓度夫拉平度+20nM五味子酮醇的组合物1组、系列浓度夫拉平度+50nM五味子酮醇的组合物2组、阴性对照组(药物浓度为0μM)及空白对照组，每组设3个复孔。在夫拉平度组、五味子酮醇组、组合物1组、组合物2组中每孔加入10μl相应浓度药物，空白对照组每孔加入10μl培养基。置于培养箱中24、48h时各取1块板每孔加入10μl CCK-8试剂，轻轻敲击培养板混匀，培养箱中孵育2h。使用酶标仪测定450nm光吸收度值(A值)。增殖抑制率＝1－(给药组A值－空白对照组A值)/(阴性对照组A值－空白对照组A值)×100％。采用Graphpad Prism软件计算对应半数抑制浓度(IC50)。
二、实验结果
五味子酮醇对人肺腺癌A549细胞的增殖抑制作用IC50值以及20、50nM五味子酮醇对夫拉平度抑制肺腺癌细胞增殖的增敏作用测定结果如表2所示。
表2五味子酮醇及其与夫拉平度组合物对A549细胞的增殖抑制IC50值
Figure BDA0002288210270000051
上述实验结果表明，虽然五味子酮醇本身并不能直接明显抑制人肺腺癌A549细胞的增殖，但是，其可以增强人肺腺癌A549细胞对夫拉平度的化疗敏感性，且这种增强作用呈现明显的剂量依赖性。五味子酮醇的这种增强作用可能是其参与了GBE1通路调控，间接地增强了夫拉平度的药效。增敏作用的具体机制尚在研究中。
综上，本发明发现：
1、夫拉平度可以有效抑制肺腺癌细胞的增殖，且剂量、时间依赖效应明显，根据WB和Molecular docking结果，夫拉平度可能通过抑制GBE1发挥对肺腺癌细胞的增殖抑制作用，夫拉平度可能为一种有效的GBE1抑制剂。
2、一种可能参与GBE1通路调控的化合物五味子酮醇虽然不能直接抑制肺腺癌细胞的增殖，但是可以增强肺腺癌细胞对夫拉平度的化疗敏感性，因而可以将夫拉平度与五味子酮醇作为一种药物组合物制备成抗肺腺癌的药物制剂，用于肺腺癌的治疗。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (6)

1.夫拉平度用于制备GBE1抑制剂的医药用途。
2.夫拉平度用于制备治疗肺腺癌的药物的医药用途。
3.一种夫拉平度的药物组合物用于制备治疗肺腺癌的药物的医药用途，该药物组合物由夫拉平度和增强肺腺癌对夫拉平度化疗敏感性的化合物组成。
4.根据权利要求3所述的医药用途，其特征在于：所述增强肺腺癌对夫拉平度化疗敏感性的化合物为五味子酮醇。
5.一种治疗肺腺癌的药物制剂，其特征在于：活性成分为夫拉平度，经药学上可以接受的辅料，制成药学上可以接受的剂型。
6.一种治疗肺腺癌的药物制剂，其特征在于：活性成分为权利要求3所述的药物组合物，经药学上可以接受的辅料，制成药学上可以接受的剂型。
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