WO2006134864A1 - 可溶化型製剤 - Google Patents

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lurasidone
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acid
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Kazuya Otoda
Mayumi Nakamura
Teruko Ariyama
Takashi Nakagawa
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Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to N- [4- [4- (1,2 benzisothiazole 3-yl) 1-piperadule] one (2R, 3R) -2,3-tetramethylene monobutyl] — (L'R, 2'S, 3'R, 4'S) — 2,3 Bisque [2,2,1] Heptanedicarboximide 'Hydrochloride (lurasidone) or its pharmaceutically acceptable acid addition
  • the present invention relates to a solution-type preparation containing salt as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to a solution preparation in which a free form of lurasidone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is solubilized.
  • lurasidone and its acid addition salts are known to have psychotropic effects, and are particularly effective as therapeutic agents for schizophrenia or senile dementia.
  • Senile dementia is roughly divided into Arno-Ima type 1 dementia and cerebrovascular dementia, and both are said to account for about 80%.
  • Lurasidone is known to be administered orally and parenterally.
  • oral preparations solid preparations such as tablets and capsules, liquid preparations, parenteral preparations such as injections and suppositories are used. It is disclosed (Patent Document 1).
  • the present inventors have found that when at least one selected from benzyl alcohol, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, lactic acid or propylene glycol is contained, the solubility in water is several g /
  • lurasidone a poorly soluble drug of less than mL, can be dissolved at a high concentration of about 10,000 to 200,000 times, and that it is possible to produce a solution-type preparation with excellent stability.
  • the present invention is as follows.
  • the solution type preparation according to either (1) or (2) which is an intravenous, intramuscular, subcutaneous or intradermal injection.
  • the solution type preparation according to (1) which is an oral solution.
  • a drug for the treatment of schizophrenia and senile dementia comprising an amount of lurasidone or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof that is effective for the treatment of the mental disease (1) to ( 4)
  • the solution type preparation according to any one of the above.
  • N- [4- [4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperaduryl] (2R, 3R) -2,3-tetramethylene monobutyl]- (l'R, 2'S, 3'R, 4'S) — 2,3-Bicyclo [2,2,1] heptanedicarboximide (the free form of lurasidone) and its acid addition salts are particularly useful for the treatment of psychotropic diseases It is effective as a therapeutic agent for ataxia and can be administered as an oral or parenteral agent (see Patent No. 2800953).
  • Examples of free acid addition salts of lurasidone include addition salts with pharmaceutically acceptable inorganic acids and organic acids.
  • inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid and the like
  • examples of organic acids include phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, citrate, malic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid. An acid etc. are mentioned.
  • hydrochloride is used.
  • the dose for oral administration is 5-200 mg, preferably 40-120 mg per day.
  • the number of doses can be divided into several times a day, but preferably once a day .
  • parenteral administration especially as an injection, is administered intravenously, intramuscularly or intracutaneously, 0.1-40 mg, preferably 0.25 to 0.2-20 mg, more preferably ⁇ . 0.4 — 10 mg.
  • the administration frequency can be divided into several times a day, but preferably once a day.
  • the solution-type preparation represents an aqueous or oily pharmaceutical composition in which an active ingredient and an additive are present in a soluble state, and preferably an aqueous preparation.
  • Preferable additives include benzyl alcohol, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, lactic acid, water-free ethanol or propylene glycol.
  • An aqueous preparation can be prepared by mixing a free form of lurasidone or an acid addition salt thereof and an additive with water.
  • An oily preparation can be prepared by mixing lurasidone free form or an acid addition salt thereof with an additive, and if necessary, a pharmaceutically acceptable oil.
  • other additives may be added as appropriate.
  • pharmaceutically acceptable oils include sesame oil, castor oil, peanut oil, camellia oil, soybean oil, olive oil, oil and mint oil.
  • the solution type preparation in the present invention can contain absolute ethanol, and in that case, it contains 2.5 to 40% (W / W), preferably 5 to 25% (WZW) of the preparation.
  • the solution-type preparation of the present invention requires a formulation design with high stability that can be stored for a long period of time. Specifically, a prescription with a total UK peak of 1.5% or less at 60 degrees for 4 weeks is preferred. In particular, a prescription of 1.0% or less is preferable.
  • the solution-type preparation of the present invention may contain other solubilizers, buffers, preservatives, antioxidants as necessary.
  • Auxiliary components such as agents, stabilizers, tonicity agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances, organic acids, inorganic acids and amino acids may be used.
  • the buffer include acetic acid, phosphoric acid, boric acid, and salts thereof.
  • Preservatives include, for example, benzoic acid, sodium benzoate, sodium sulfite, salicylic acid, sodium salicylate, dibutylhydroxytoluene, sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, isoptyl paraoxybenzoate, paraoxybenzoic acid Examples include sopropyl, ethyl oxybenzoate, and methyl oxybenzoate.
  • Antioxidants include, for example, sodium nitrite, ascorbic acid, sodium hydrogen sulfite, sodium edetate, erythorbic acid, cysteine hydrochloride, tocopherol, soybean lecithin, sodium thioglycolate, sodium thiomalate, tocopherol, sodium pyrosulfite. Thorium, butylhydroxyl-sol, propyl gallate and the like.
  • Isotonic agents include, for example, sodium chloride sodium, mannitol, sorbitol, xylitol, fructose, lactose, glucose, sodium sulfate, citrate, sodium citrate, glycerin, boric acid, phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate Sodium dihydrogen phosphate, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, calcium bromide, sodium bromide and the like.
  • the organic acid include acetic acid and the like.
  • inorganic acids include phosphoric acid and sulfuric acid.
  • amino acids include lactic acid, tartaric acid, glycine and the like.
  • a solution containing lurasidone and its hydrochloride at a concentration of 30 mg / mL was prepared according to the formulation in Table 2, and stored under warming conditions (60 ° C and 40 ° C). After storage for 1 month, the residual ratio of the main drug was measured using reverse-phase HPLC.
  • the stability of lurasidone and lurasidone in aqueous solution using benzyl alcohol, propylene glycol, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide and lactic acid which was found to be excellent as a solubilizing agent in Example 1, Sex was confirmed. That is, the free form of lurasidone and lurasidone are soluble in a high concentration and stable. Highly, a solution type preparation could be prepared.
  • Liquid B 0.025% trifluoroacetic acid acetonitrile solution
  • UV absorptiometer (measurement wavelength: 230nm)
  • the benzyl alcohol and acetic acid-added formulations were tested for stability.
  • the amount of benzyl alcohol (WZW) can be reduced by adding acetic acid.
  • UV absorptiometer (measurement wavelength: 230nm)

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Abstract

　Ｎ－[４－〔４－(１,２－ベンズイソチアゾール－３－イル)－１－ピペラジニル〕－(２Ｒ,３Ｒ)－２,３－テトラメチレン－ブチル]－(１'Ｒ,２'Ｓ,３'Ｒ,４'Ｓ)－２,３－ビシクロ〔２,２,１〕ヘプタンジカルボキシイミド・塩酸塩（ルラシドン）を有効成分とし、ベンジルアルコール、N,N-ジメチルアセトアミド、乳酸またはプロピレングリコールから選ばれる少なくとも一つを含有させることを特徴とするルラシドンの溶液型製剤を提供する。

Description

可溶化型製剤
技術分野
[0001] 本発明は、 N— [4—〔4— (1,2 ベンズイソチアゾール 3—ィル) 1—ピぺラジュ ル〕一（2R,3R)— 2,3—テトラメチレン一ブチル ]— (l'R,2'S,3'R,4'S)— 2,3 ビシク 口〔2,2,1〕ヘプタンジカルボキシイミド '塩酸塩 (ルラシドン）のフリー体またはその薬 学上許容される酸付加塩を有効成分とする溶液型製剤に関する。更に詳しくは、ル ラシドンのフリー体またはその薬学上許容される酸付加塩を可溶化させた溶液型製 剤に関する。
背景技術
[0002] ルラシドンのフリー体およびその酸付加塩は向精神病作用を持つことが知られてお り、特に統合失調症または老人性痴呆症等の治療剤として有効である。老人性痴呆 症は、アルッノヽイマ一型痴呆症と脳血管性痴呆症とに大別され、両者で約 80%を占 めるといわれており、人口の急速な高齢ィ匕に伴い患者数は増加傾向で、 日本では 65 歳以上の約 7%が痴呆症を有すると推定され、有効な治療薬の開発が求められてい る。ルラシドンは経口、非経口的に投与されることが知られており、経口剤としては錠 剤、カプセル剤などの固形剤、液剤、非経口剤としては注射や坐剤として投与する方 法などが開示されている（特許文献 1)。通常、多くの疾患においては経口剤、特に 固形剤の投薬による治療が最も一般的で、好ましいとされている。しかし、統合失調 症あるいは老人性痴呆症においては患者個々によって症状が多岐にわたり、例えば 統合失調症の急性期患者への投薬、服薬拒否の患者に対する投薬、高齢者への投 薬など経口固形製剤のみでは充分に対応できな 、状況が少なからず存在する。 難溶性のルラシドンのフリー体およびその酸付加塩を溶液型の製剤とすることがで きれば、注射剤等の非経口剤、あるいは経口液剤など、より幅広い製剤への適応が 可能となり、より多くの患者に対して多様で、利便性が高ぐ有効性の高い治療方法 を提供できる。し力しながら、ルラシドンのフリー体およびルラシドンの水に対する溶 解度は数 g/mL未満と小さいことから、従来、ルラシドンのフリー体およびルラシドン が高濃度に可溶化された水溶液型の製剤を調整することは極めて困難であった。ま た、ルラシドンのフリー体およびルラシドンの可溶化方法につ!、てはこれまで全く知ら れていな力つた。また、溶液型の製剤を注射剤等の非経口剤として用いる場合は、 用いる有機溶媒の種類によっては、局所刺激性、溶血性、神経毒性等の問題が生じ る可能性があり、有機溶媒の投与量、あるいは溶液中の有機溶媒の組成比率に上 限があり、有機溶媒の減量が必要となる。
[0003] 特許文献 1：特許第 2800953
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の目的は、統合失調症または老人性痴呆症の患者に対してルラシドンのフ リー体およびその酸付加塩を可溶ィ匕した溶液型製剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは鋭意検討を行った結果、ベンジルアルコール、 Ν,Ν-ジメチルァセトァ ミド、乳酸またはプロピレングリコール力 選ばれる少なくとも一つを含有させることに よって、水への溶解度が数 g/mL未満の難溶性薬物であるルラシドンを約 10,000 〜200,000倍もの高濃度に可溶ィ匕することができ、さらに安定性に優れた溶液型製 剤が作製可能であることを見いだし、以下の手段により当該課題を解決するに至った すなわち、本発明は、以下の通りである。
(1)有効成分として N— [4一〔4一（1 , 2—ベンズイソチアゾール一 3—ィル)一 1ーピぺ ラジュル〕一（2R,3R)— 2,3—テトラメチレン一ブチル ]— (l'R,2'S,3'R,4'S)— 2,3— ビシクロ〔2,2,1〕ヘプタンジカルボキシイミド (ルラシドンのフリー体）またはその薬学 上許容される酸付加塩を含有し、ベンジルアルコール、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、乳 酸、無水エタノールまたはプロピレングリコール力 選ばれる少なくとも一つを含有さ せることによって当該有効成分を可溶化させることを特徴とする溶液型製剤。
(2)非経口剤である（1)に記載の溶液型製剤。
(3)静脈内、筋肉内、皮下または皮内注射用剤である（1)または（2)いずれかに記 載の溶液型製剤。 (4)経口用液剤である（1)に記載の溶液型製剤。
(5)統合失調症、老人性痴呆症の治療用薬物であって、当該精神疾患の治療に効 果的である量のルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含む（1)〜 (4)い ずれかに記載の溶液型製剤。
(6)有効成分を 1〜： LOOmg/mLの濃度で含有する（1)〜（5) V、ずれかに記載の溶 液型製剤。
(7)有効成分を l〜20mg/mLの濃度で含有する（2)または（3) V、ずれかに記載の 溶液型製剤。
(8)ルラシドンを含有し、無水エタノールを 5〜25% (W/W)含有する（1)〜（5)い ずれかに記載の溶液型製剤。
(9)ルラシドンを含有し、ベンジルアルコール 2〜 15% (WZW)含有する（1)〜（5) V、ずれかに記載の溶液型製剤。
発明の効果
[0006] ルラシドンおよびその酸付加塩を高濃度に可溶ィ匕させることによって、注射剤、外 用剤、経口液剤など幅広い製剤化が可能であり、より多くの患者に対して多様で、利 便性が高ぐ有効性の高い治療方法を提供することが可能である。
発明を実施するための最良の形態
[0007] N-[4-〔4ー（1, 2—べンズイソチアゾールー 3—ィル )ー1ーピぺラジュル〕一（2R, 3R)— 2,3—テトラメチレン一ブチル ]— (l'R,2'S,3'R,4'S)— 2,3—ビシクロ〔2,2,1〕 ヘプタンジカルボキシイミド (ルラシドンのフリー体）およびその酸付加塩は、 向精神 病治療、特に統合失調症等の治療薬として有効であり、経口、非経口剤として投与 することができる（特許第 2800953号参照)。
ルラシドンのフリー体の酸付加塩としては、薬学上許容される無機酸、有機酸との 付加塩が挙げられる。無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸 等が挙げられ、有機酸としては例えばリン酸、酢酸、シユウ酸、クェン酸、リンゴ酸、酒 石酸、マレイン酸、フマル酸等が挙げられる。好ましくは塩酸塩が挙げられる。
経口投与時の投与量としては、 1日当たり 5— 200mg、好ましくは 40— 120mgであ る。投与回数としては 1日数回に分けて投与できるが、好ましくは 1日 1回投与である 。また、非経口投与特に注射剤として静脈内、筋肉内皮下もしくは皮内への投与量と して ίま、 1曰当たり 0. 1— 40mg、好ましく ίま 0. 2— 20mg、より好ましく ίま 0. 4— 10m gである。投与回数としては 1日数回に分けて投与できるが、好ましくは 1日 1回投与 である。
[0008] 本発明にお ヽて溶液型製剤とは、有効成分および添加剤とが可溶ィヒした状態で存 在して 、る水性または油性の医薬品組成物を表すが、好ましくは水性製剤である。 好ましい添加剤としては、ベンジルアルコール、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、乳酸、無 水エタノールまたはプロピレングリコールが挙げられる。水性製剤は、ルラシドンのフ リー体またはその酸付加塩と添加剤を水と混合することにより作製できる。油性製剤 は、ルラシドンのフリー体またはその酸付加塩と添加剤、必要に応じて医薬品上許容 される油とを混合することによって作製できる。上記添加剤以外に他の添加剤を適宜 加えることも可能である。医薬品上許容される油としてはゴマ油、ヒマシ油、ラッカセィ 油、ツバキ油、ダイズ油、ォリーブ油、ノ、ッカ油等が挙げられる。
[0009] 本発明における溶液型製剤は注射剤、外用剤などの非経口剤、ならびに経口投与 用の液剤として使用される。
[0010] 本発明における溶液型製剤は、有効成分であるルラシドンを 0. 2〜160mg/mL、 好ましくは 1〜： LOOmg/mLの濃度で含有する。より具体的には、注射剤等の非経口 剤では好ましくは 0. 2〜40mg/mL、より好ましくは 0. 5〜30mg/mL、さらに好まし くは l〜20mg/mL、経口用液剤では好ましくは 2〜160mg/mL、より好ましくは 4〜 1 OOmg/mL、さらに好ましくは 10mg/mL〜80mg/mLの濃度で含有する。
本発明における溶液型製剤では、無水エタノールを含有することができるが、その 場合製剤の 2. 5〜40% (W/W)、好ましくは 5〜25% (WZW)含有する。
本発明における溶液型製剤では、ベンジルアルコールを含有することができるが、 その場合製剤の 1〜25% (W/W)、好ましくは 2〜 15% (WZW)含有する。
本発明における溶液型製剤にお 、ては、長期保存できる安定性の高 、製剤設計 が必要となり、具体的には、 60度、 4週間で総 UKピークが 1. 5%以下の処方が好ま しぐ特に 1. 0%以下の処方が好ましい。
[0011] 本発明の溶液型製剤は、必要に応じて他の溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化 剤、安定化剤、等張化剤、甘味剤、嬌味剤、香料、有機酸、無機酸、アミノ酸等の補 助成分を使用してもよい。
これらの添加剤は通常医薬品に使用されるものであれば特に限定されないが、緩 衝剤としては、例えば酢酸、リン酸、ホウ酸、またはそれらの塩等を挙げることができる 。保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、サリチ ル酸、サリチル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸、ソルビン酸カリ ゥム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラォキシ安息香酸イソプチル、パラォキシ安息香酸ィ ソプロピル、ノ ラオキシ安息香酸ェチル、ノ ラオキシ安息香酸メチルなどが挙げられ る。抗酸化剤としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、ァスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリ ゥム、ェデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、塩酸システィン、トコフエロール、大豆レシ チン、チォグリコールナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、トコフエロール、ピロ亜硫酸ナ トリウム、ブチルヒドロキシァ-ソール、没食酸プロピル等が挙げられる。等張剤として は、例えば、塩ィ匕ナトリウム、マン-トール、ソルビトール、キシリトール、果糖、乳糖、 ブドウ糖、硫酸ナトリウム、クェン酸、クェン酸ナトリウム、グリセリン、ホウ酸、リン酸、リ ン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、 臭化カルシウム、臭化ナトリウム等が挙げられる。有機酸としては、例えば、酢酸等が あげられる。無機酸としては例えばリン酸、硫酸等が挙げられる。アミノ酸としては、例 えば、乳酸、酒石酸、グリシン等が挙げられる。
[0012] 以下に、実施例及び比較例を挙げて、更に具体的に説明するが、本発明は必ずし もこれらに限定されるものではない。
実施例 1
[0013] 表 1に記載した添加剤を用いてルラシドンのフリー体もしくはルラシドンの溶解性を 検討した（単位は mg/mL)。固形状の添加剤は 10%水溶液として、液状のものはそ の 100%溶液で検討した。具体的には、固形状の添加剤の場合は 10%水溶液を、 液状のものはその 100%溶液にルラシドンのフリー体もしくはルラシドンを、 lOmg/mL となるように添加、攪拌、加熱、超音波処理等の操作によって溶解を促し、 30分後に 完全に溶解して ヽるかどうかを目視で確認した。 lOmg/mLの濃度で完全に溶解した 場合にはルラシドンのフリー体もしくはルラシドンを追加して評価した。 検討の結果、ベンジルアルコール、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、乳酸またはプロピレ ングリコールを用いた場合のみ、ルラシドンもしくはルラシドンの溶解性が著しく向上 した。
[表 1]
No. 添加剤 ルラシドンフ リー体 ノレフシ
1 クェン酸 < L 0
2 タエン酸ナト リ ウム < L 0
3 L-ァスパラギン酸 < L 0
4 L-アルギニン < L 0 5 大豆レシチン < L 0
6 ポリソルベート 8 0 < L 0
7 D -マンニ トーノレ < L 0
8 炭酸水素ナト リウム < L 0
9 β -シクロデキス ト リ ン < L 0
10 マ レイン酸 < L 0
11 ォレイン酸ェチノレ < L 0
12 臭化カルシウム < L 0
13 エチレンジァミン塩酸塩 < L 0
14 ト リス < L 0
15 ポリエチレングリ コール 4 0 0 < L 0
16 二コチン酸ァミ ド < L 0
17 力プリン酸 < L 0
18 濃グリセ リン < L 0
19 プロピレングリコール 3 0 1 0 0
20 乳酸 > 1 0 0
21 スクヮラン < 1 0 < 1 0
22 中鎖脂肪酸トリグリセリ ド < 1 0 < 1 0
23 安息香酸ベンジノレ < 1 0 ―
24 無水ェタノ一ノレ < 1 0 ―
25 セスキ才レイン酸ソ /レビタン < 1 0
26 1， 3-ブタンジォーノレ < 1 0
27 ジプロ ピレンダリ コーノレ < 1 0
28 ト リエチレングリ コール < 1 0 ―
29 イ ソプロピノレアノレコーノレ < 1 0
30 ベンジ /レアノレコ一ノレ 1 0 0〜 2 0 0 > 2 0 0
31 イ ソステアリ ン酸 1 0 ~ 3 0
32 ミ リスチン酸イソプロピル < 1 0
33 セバシン酸ジェチル 1 0〜 3 0 ―
34 モノエタノールァミン < 1 0
35 ジエタノーノレアミ ン < 1 0
36 ト リエタノールァミン < 1 0
37 流動パラフィ ン < 1 0
38 ト /レエン > 5 0
39 酢酸ェチノレ 1 0〜 3 0 ―
40 クロタ ミ トン 1 0〜 3 0
41 N メチル- 2ピロ リ ドン > 5 0
42 サリチル酸グリ ール < 1 0
43 ォレイ ン酸 3 0〜 5 0
44 ト リァセチン < 1 0
45 N, N -ジメチルァセ トアミ ド 8 0 ~ 1 0 0
46 コマ油 < 1 0 1〜 1 0
47 ヒマシ油 < 1 0 1〜 1 0
49 ラ ッカセィ油 < 1 0 1 ~ 1 0
50 ッバキ油 < 1 0 1〜 1 0
51 ダィズ油 < 1 0 1〜 1 0
52 オリープ油 < 1 0 < 1
53 ノ、ッカ油 1 0 ~ 3 0 実施例 2
表 2の処方でルラシドンおよびその塩酸塩を 30mg/mLの濃度で含有した溶液を 作製し、加温条件 (60°Cおよび 40°C)下に保存した。 1ヶ月保存後に主薬の残存率 を逆相 HPLCを用いて測定した。検討の結果、実施例 1で溶解補助剤として優れた効 果が見出されたベンジルアルコール、プロピレングリコール、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミ ドおよび乳酸を用 ヽた水溶液剤でルラシドンおよびルラシドンの安定性が確認された 。即ち、ルラシドンのフリー体およびルラシドンを高濃度に可溶ィ匕し、かつ安定性の 高 、溶液型製剤を作製することができた。
HPLC測定条件：
カラム： YMC- Pack AM- 312 (5 ^ m, 6.0mm X 150mm,ヮイエムシ一製)
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長： 230nm)
カラム温度： 25°C付近の一定温度
移動相： A液： 0.025%トリフルォロ酢酸水溶液 Zァセトニトリル混液 (4:1)
B液： 0.025%トリフルォロ酢酸ァセトニトリル溶液
Figure imgf000009_0001
[0016] [表 2]
残存率 （対 initiaL) 処方 有効成分 溶媒
6 0 °C X 1 M 4 0 °C X 1 M 処方 1 ノレラシ ドン BA : P G : 水 = 1 : 1 : 1 9 7 , 7 % 9 9. 8 % 処方 2 ノレラシ ドンフリ一体 D MA ： L A ： 水 = 1 ： 1 ： 1 9 9. 5 % . 7 %
[0017] BA：ベンジルアルコール
PG:プロピレングリコール
DMA： Ν,Ν-ジメチルァセトアミド
LA:乳酸
水：精製水（MILLI- Q水（MILLI- Q SP REAGENT WATER SYSTEM： MILLIPORE製） )
実施例 3
[0018] プロピレングリコール処方
表 3に記載した添加剤を用いてルラシドンの溶解性を検討した。攪拌、加熱 (約 70°C )、超音波処理等の操作によって溶解を促し、 30分後に完全に溶解しているかどうか を目視で確認した。完全に溶解した場合を〇、完全に溶解していないもしくは室温冷 却中に析出した場合には Xとした。 検討の結果、無水エタノールが 5〜33%(w/w)の条件で、プロピレングリコール、注 射用水を用いた場合に溶解する処方を見出すことができた。
[表 3]
Figure imgf000010_0001
注射用水： 日本薬局方 注射用水 大塚蒸留水 (大塚製薬製）
実施例 4
ベンンジルアルコール添加処方
表 4に記載した添加剤を用いてルラシドンの溶解性を検討した。攪拌、加熱 (約 70°C )、超音波処理等の操作によって溶解を促し、 30分後に完全に溶解しているかどうか を目視で確認した。完全に溶解した場合を〇、完全に溶解していないもしくは室温冷 却中に析出した場合には Xとした。
検討の結果、ベンジルアルコールが l〜25%(w/w)の条件で、プロピレングリコ 、注射用水を用いた場合に溶解する処方を見出すことができた。
[表 4]
Figure imgf000011_0001
実施例 5 [0022] 無水エタノール添加処方の安定性試験
[0023] 先に無水エタノール添加処方検討で可溶化できた処方の一部（無水エタノール： 1 5, 25, 33%)
につ 、て安定性試験を行った。
HPLC測定条件：
カラム： YMC- Pack Pro C18 (5 μ m, 6.0mm φ X 150mm,ヮイエムシ一製） 検出器：紫外吸光光度計 (測定波長： 230nm)
カラム温度： 25°C付近の一定温度
移動相： A液： 5mmol/Lリン酸塩緩衝液 (pH7.0)Zァセトニトリル混液 (4:1)
B液：ァセトニトリル
流量： l.lmL/分
グラジェント条件：
Figure imgf000012_0001
分析の結果、表 5の IM080〜IM094については、総 UKピークが 1.5%以下であり安定 であった。特に、 IM080、 IM087では、総 UKピークが 1.0%以下と非常に高い安定性が 確認された。
[表 5] 無水エタ プロピレン 6 0 °C X 4 W サンプノレ ルラシドン 注射用水
ノール ダリ コール
No. (mg/ mL) (¾) 総 UKピーク
(¾) («) 含量（¾)
(%)
I M 0 8 0 1 0 1 5 6 0 2 4 9 9 . 6 0 . 4 2 I M 0 8 1 1 0 1 5 7 5 9 9 8 . 9 1 . 0 9
I M 0 8 2 1 0 1 5 8 4 0 9 9 . 0 1 . 0 2
I M 0 8 7 1 0 2 5 5 0 2 4 9 9 . 4 0 . 5 8
I M 0 8 8 1 0 2 5 6 0 1 4 9 8 . 9 1 . 0 8 I M 0 8 9 1 0 2 5 7 4 0 9 8 . 7 1 . 3 4
I M 0 9 4 1 0 3 3 5 0 1 6 9 8 . 9 1 . 1 1
I M 0 9 5 1 0 3 3 6 0 6 9 8 . 1 1 . 8 9
I M 0 9 6 1 0 3 3 6 6 0 9 8 . 3 1 . 6 9 実施例 6
[0025] ベンンジルアルコール添加処方の安定性試験
[0026] 先にベンンジルアルコール添加処方検討で溶解した処方の一部（ベンジルアルコ ール： 5, 15, 25%)について安定性試験を行った。
HPLC測定条件：
カラム： YMC- Pack Pro C18 (5 μ m, 6.0mm φ X 150mm,ヮイエムシ一製）
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長： 230nm)
カラム温度： 25°C付近の一定温度
移動相： A液： 5mmol/Lリン酸塩緩衝液 (pH7.0)Zァセトニトリル混液 (4:1)
B液：ァセトニトリル
流量： l.lmL/分
グラジェント条件：
Figure imgf000013_0001
分析の結果、表 6の IM144、 IM145、 IM109〜IM111、 IM117、 IM118については、総 UKピークが 1.5%以下であり安定であった。特に、 IM144、 IM109、 IM110、 IM111、 IMl 17については、総 UKピークが 1.0%以下と非常に高い安定性が確認された。
[0027] [表 6]
ベンンジル プロピレン 6 0°C X 4W サンプノレ レラシドン 注射
アルコール ダリコール
No. (mg/raL) 用水（« 細 K
(%) (%■) 含量 (%)
ピーク (%■)
I M 1 44 1 0 5 7 5 1 9 9 9. 5 0. 4 9 I M 1 4 5 1 0 5 9 4 0 9 8. 8 1 . 2 4
I M 1 0 9 1 0 1 5 3 3 5 1 9 9. 4 0. 5 7
I M 1 1 0 1 0 1 5 5 0 3 4 9 9. 5 0. 5 3
I M 1 1 1 1 0 1 5 6 0 24 9 9. 3 0. 7 4
I M 1 1 2 1 0 1 5 7 5 9 9 7. 8 2. 2 0
I M 1 1 3 1 0 1 5 8 4 0 7 4. 2 2 5. 8
I M 1 1 7 1 0 2 5 3 3 4 1 9 9. 3 0. 7 3 I M 1 1 8 1 0 2 5 5 0 24 9 8. 6 1 . 4 4
I M 1 1 9 1 0 2 5 6 0 1 4 9 6. 9 3 . 0 7
I M 1 20 1 0 2 5 74 0 6 2. 6 3 7. 4 実施例 7
[0028] ペンジノレアノレコーノレ、酢酸添加処方
ベンジルアルコール、酢酸添加処方につ 、て以下の溶解した処方につ 、て安定性 試験を行った。また、酢酸を加えることで、ベンジルアルコール量 (WZW)を減らす ことが可能となった。
HPLC測定条件：
カラム： YMC- Pack Pro C18 (5 μ m, 6.0mm φ X 150mm,ヮイエムシ一製） 検出器：紫外吸光光度計 (測定波長： 230nm)
カラム温度： 25°C付近の一定温度
移動相： A液： 5mmol/Lリン酸塩緩衝液 (pH7.0)Zァセトニトリル混液 (4:1)
B液：ァセトニトリル
流量： l.lmL/分
グラジェント条件：
Figure imgf000014_0001
[0029] [表 7] 添加剤組成比 （％)
サンプル ルラ シ ドン 6 0 C
ベンンシル プロ ピレン 注射 I ni t ia l
No. (mg/mL) 酢酸 X 1 M
アルコ一ル ダリ コ一ル 用水
I M 0 4 1 3 3 3 3 3 4 9 9 . 7 9 0 . 4
I M 0 5 1 1 0 1 0 3 0 1 5 9 9 9 . 7 9 4 . 2
I M 0 5 5 1 0 3 0 2 5 8 9 9 . 5 8 6 . 5 実施例 8
[0030] N, N—ジメチルァセトアミド、酸添加処方
N, N—ジメチルァセトアミド、酸添加処方について以下の溶解した処方について安 定性試験を行 、、 V、ずれも高 、安定性の処方であることが確認された。
HPLC測定条件：
[0031] カラム： YMC- Pack Pro C18 (5 μ m, 6.0mm φ X 150mm,ヮイエムシ 製）
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長： 230nm)
カラム温度： 25°C付近の一定温度
移動相： A液： 5mmol/Lリン酸塩緩衝液 (pH7.0)Zァセトニトリル混液 (4:1)
B液：ァセトニトリル
流量： l.lmL/分
グラジェント条件：
Figure imgf000015_0001
[0032] [表 8]
Figure imgf000015_0002
産業上の利用可能性
[0033] 本発明により、ルラシドンのフリー体及びルラシドンを高濃度に可溶化させることに よって、注射剤および外用剤等の非経口剤および経口液剤などこれまでよりも幅広 い製剤化が可能となり、様々な症状のより多くの患者にとって有効な治療を行うことが 可能となった。

Claims

請求の範囲
[1] 有効成分として N— [4—〔4ー（1,2—べンズィソチァゾールー3—ィル)ー1ーピぺラジ -ル〕 (2R, 3R)— 2, 3—テトラメチレン ブチル] -(l'R,2'S,3'R,4'S) - 2,3-ビシ クロ〔2,2, 1〕ヘプタンジカルボキシイミド (ルラシドンのフリー体)またはその薬学上許 容される酸付加塩を含有し、ベンジルアルコール、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、乳酸、 無水エタノールまたはプロピレングリコール力 選ばれる少なくとも一つを含有させる ことによって当該有効成分を可溶化させることを特徴とする溶液型製剤。
[2] 非経口剤である請求項 1に記載の溶液型製剤。
[3] 静脈内、筋肉内、皮下または皮内注射用剤である請求項 1または 2いずれかに記載 の溶液型製剤。
[4] 経口用液剤である請求項 1)に記載の溶液型製剤。
[5] 統合失調症、老人性痴呆症の治療用薬物であって、当該精神疾患の治療に効果的 である量のルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含む請求項 1〜4いず れかに記載の溶液型製剤。
[6] 有効成分を 1〜： LOOmg/mLの濃度で含有する請求項 1〜5いずれかに記載の溶液 型製剤。
[7] 有効成分を l〜20mg/mLの濃度で含有する請求項 2または 3 、ずれかに記載の溶 液型製剤。
[8] ルラシドンを含有し、無水エタノールを 5〜25% (W/W)含有する請求項 1〜5 、ず れかに記載の溶液型製剤。
[9] ルラシドンを含有し、ベンジルアルコールを 2〜 15% (W/W)含有する請求項 1〜5
V、ずれかに記載の溶液型製剤。
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