WO2006092992A1 - 予防的抗ストレス剤 - Google Patents

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agent
central
stress
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Ryuji Ochiai
Yoshie Yamasaki
Akihiko Fujii
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Kao Corporation
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    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a drug and a food for preventing stress and central fatigue, which are typical causes of mental fatigue.
  • CFS chronic fatigue syndrome
  • Patent Document 1 JP 2002-53464 A Patent Document 2: Japanese Patent Laid-Open No. 2002-145765
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-261444
  • Non-patent literature 1 History of medicine vol. 204, No. 5, p362— 364 (Feb. 2003)
  • Patent literature 2 Mon g21 vol. 7, No. 1, p41—45 (2004)
  • the present invention relates to a prophylactic anti-stress agent, a central fatigue prevention / amelioration agent, an anti-stress food / beverage product, and a food / beverage product for central fatigue prevention / improvement containing a chlorogenic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Is to provide.
  • the present invention also provides the use of chlorogenic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of a prophylactic antistress agent and a central fatigue ameliorating agent.
  • the present invention provides a method for preventing and improving stress and central fatigue, which comprises administering an effective amount of chlorogenic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • FIG. 1 is a graph showing an effect of prolonging swimming time (anti-stress level) by chlorogenic acid administration.
  • FIG. 2 is a graph showing prolongation of swimming time (degree of improvement in central fatigue) by oral administration of chlorogenic acid.
  • An object of the present invention is to provide a drug and a food having an anti-stress effect and a central fatigue improvement effect.
  • the present inventor has evaluated various substances using a swimming test with a water immersion model rat, which is a model for evaluating the degree of fatigue. It was found that there is a stress effect and central fatigue improvement effect.
  • the chlorogenic acids used in the present invention can be extracted from natural products containing them, in particular from plants, and can be industrially produced by chemical synthesis.
  • chlorogenic acids in the present invention have stereoisomers, and in the present invention, pure isomers or a mixture thereof can be used.
  • Chlorogenic acids in the present invention Specifically, 3-force fail quinic acid, 4 force fail quinic acid, 5-force fail quinic acid, 3, 4-dicafyl quinic acid, 3, 5-dicafyl quinic acid, 4, 5-dicafyl quinic acid, 3-furyl quina Acid, 4-Furylquinic acid, 5-Furrylquinic acid and 3-Ferrylluic acid 4-Cafeylquinic acid are included (Nakabayashi et al., Chemistry and Technology of Coffee Roasting, Kogaku Publishing Co., Ltd., pl66-167).
  • Chlorogenic acids can be salted to improve water solubility and increase physiological effectiveness.
  • These salts may be pharmaceutically acceptable salts.
  • Examples of such basic substances for salt formation include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; alkaline earth metals such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide. Hydroxides; inorganic bases such as ammonium hydroxide; basic amino acids such as arginine, lysine, histidine, and orthotin; the ability to use organic bases such as monoethanolamine, diethanolamine, and triethanolamine. Metal or alkaline earth metal hydroxides are preferred.
  • these salts may be prepared and then added to a composition having other component powers, or chlorogenic acids and the like and a salt-forming component may be separately added to the composition. In this case, a salt may be formed.
  • Examples of the natural product extract containing chlorogenic acids include coffee, cabbage, lettuce, arch chalk, tomato, eggplant, potato, carrot, apple, pear, plum, peach, apricot, cherry, castor, Extracts of plant power such as morohaya, sweet potato, southern leaves, blueberries and wheat are preferred.
  • Chlorogenic acids are preferably extracted from plant strengths such as green coffee beans, southern leaves, and unripe apples.
  • Coffee arabica LINNE seeds are warm ascorbic acid and citrate acidity.
  • a product obtained by extraction with an aqueous solution or hot water is more preferable.
  • Hasegawa Fragrance Co., Ltd. “Flavor Folder” is used as a raw coffee bean extract
  • Apple Phenon is used as an apple extract
  • a castor seed extract is large. Nihon Ink Chemical Industry Co., Ltd. “Heliant” and so on.
  • the prophylactic anti-stress agent of the present invention refers to an agent that prevents fatigue due to human stress or an agent that prevents fatigue due to brain stress. Fatigue is physical or precise It is a phenomenon of temporary physical and mental performance degradation that occurs when a godly load is continuously applied. A decline in performance is a qualitative or quantitative decline in physical and mental work capacity.
  • the fatigue referred to in the present invention mainly means fatigue due to brain stress.
  • Central fatigue, central fatigue syndrome and overwork in the present invention mean chronic fatigue and chronic fatigue syndrome (CFS).
  • chronic fatigue is as follows. Among those who responded that they were fatigued, those caused by medical or mental illnesses according to the cause of fatigue (fatigue due to illness), those with a clear cause such as work (sport) (clear cause), fatigue There was no reason to think of the cause of this (the fatigue of unknown cause), and the period of feeling more fatigue was divided into 3 months: 5 months or less, 6 months or more, and the child's time force was also fatigued. Of these, those with fatigue for more than 6 months were classified as chronic fatigue. Those who have not been fatigued in the past year were defined as those without fatigue.
  • the definition of Idiophathic chronic fatigue is as follows.
  • the chlorogenic acids and the like which are active ingredients of the antistress agent and central fatigue prevention-improving agent of the present invention, may be taken as they are, but are preferably in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for example, a hydrochloride salt.
  • supplementary ingredients commonly used in the field of pharmaceuticals and foods such as excipients and carriers, such as lactose, sucrose, liquid sugar, honey, magnesium stearate, oxypropylcellulose, various vitamins, citrate, malic acid, Along with fragrances and inorganic salts, capsules, tablets, powders, granules, drinks, injections, drops, etc.
  • the food of the present invention has a preventive anti-stress action, to those who feel stress, those who feel physical fatigue, those who feel mental work fatigue, those who feel central fatigue, chronic fatigue. It can be used to display those who feel labor, those who feel fatigue, and the like.
  • the dose of the prophylactic anti-stress agent and the central fatigue prevention / amelioration agent of the present invention is 30 to 14000 mg, more preferably chlorogenic acids or a pharmaceutically acceptable salt thereof per day for adults.
  • ⁇ LOOOOmg, more preferred ⁇ 200 ⁇ 7600mg, especially 250 ⁇ 3000mg strength S preferred.
  • the water in the cage was changed every day. From the first day, physiological saline was administered to the abdominal cavity once a day as a test sample or a control. In addition, normal rats raised on bedding were regarded as healthy rats, and physiological saline was administered intraperitoneally once a day from the first day. After 5 days of breeding, on the 6th day, put a weight of 8% of the body weight on the tail, swim in water at 23 ° C, measure the time until the nose is submerged for more than 10 seconds, The fatigue level was evaluated.
  • Chlorogenic acid (CQA300mgZkg) was used in the test group, and physiological saline was used in the control group
  • test group used 0.25% (WZV) chlorogenic acid (370 mgZkgZday), and the control group used distilled water.

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Abstract

　本発明は、クロロゲン酸類又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする予防的抗ストレス剤及び中枢性疲労改善剤に関する。本発明によれば、精神的作業疲労、肉体疲労、中枢性疲労、中枢性疲労症候群、過労などが予防改善できる。

Description

明 細 書
予防的抗ストレス剤
技術分野
[0001] 本発明は、精神的疲労の代表的原因であるストレスや中枢性疲労を予防するため の薬剤及び食品に関する。
背景技術
[0002] 過労死は、長時間過密の働きすぎによる突然死であると定義されており、大きな社 会問題となっている。過労死は、医学的、社会的にも重要であると認識されているが 、その発生メカニズムはほとんど解明されていない (非特許文献 1、 2)。
[0003] 過労死の原因の一つに疲労感やストレスが挙げられている力 ストレスを軽減させ ることのできる薬物はほとんど知られて!/ヽな!、。
[0004] また、慢性疲労症候群 (CFS)とは、これまで健康に生活していた人に原因不明の 強い全身倦怠感、微熱、頭痛、筋肉痛、精神神経症状等が起こり、長期にこの状態 が続いて健全な社会生活が送れなくなるという病気であり、 CDC (米国疾病対策セン ター）により 1988年に提唱された比較的新しい疾患概念である。 1999年、厚生労働 省研究班（旧厚生省、班長:木谷照夫)が一般地域住民 4, 000名を対象に疲労に 関する疫学調査 (有効回答数 3015)を行ったところ、 59. 1%の人が疲労を感じ、そ の半数の人では疲労が半年以上続くか繰り返していることが明らかになった。慢性的 な疲労を感じている人の半数近くの人では自覚的な作業能力が低下しており、 CFS 診断基準に該当する人も 8Z3015 (0. 27%)認められた。したがって、原因の明ら かでない慢性的な疲労の診療はプライマリケアを担っている医療機関においても重 要な課題であるとともに、 CFSを含めた原因不明の慢性疲労は医学的観点のみなら ず経済的損失という観点力 も大きな社会問題となってきている。
[0005] クロロゲン酸類については、例えば抗高血圧作用、自律神経機能向上作用や血管 内皮機能改善作用などが報告されているが、抗ストレス効果、中枢性疲労 (慢性疲労 )や過労に対する効果の報告はな ヽ (例えば、特許文献 1〜3参照)。
特許文献 1：特開 2002— 53464号公報 特許文献 2 :特開 2002— 145765号公報
特許文献 3：特開 2003 - 261444号公報
非特許文献 1 :医学のあゆみ vol. 204, No. 5, p362— 364 (2003. 2. 1) 特許文献 2 :月 g21 vol. 7, No. 1, p41—45 (2004)
発明の開示
[0006] 本発明は、クロロゲン酸類又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする予防 的抗ストレス剤、中枢性疲労予防改善剤、抗ストレス飲食品及び中枢性疲労予防改 善用飲食品を提供するものである。
また、本発明は、クロロゲン酸又はその薬学的に許容される塩の、予防的抗ストレス 剤及び中枢性疲労改善剤製造のための使用を提供するものである。
さらに本発明は、クロロゲン酸又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与する ことを特徴とするストレス及び中枢性疲労の予防改善方法を提供するものである。 図面の簡単な説明
[0007] [図 1]クロロゲン酸投与による遊泳時間の延長作用（抗ストレス度）を示す図である。
[図 2]クロロゲン酸経口投与による遊泳時間の延長（中枢性疲労改善度）を示す図で ある。
発明の詳細な説明
[0008] 本発明の目的は抗ストレス効果及び中枢性疲労改善効果を有する薬剤及び食品 を提供するものである。
[0009] 本発明者は、疲労度を評価するためのモデルとされている水浸負荷モデルラットに よる遊泳試験を用いて種々の物質について評価してきたところ、クロロゲン酸類に優 れた予防的抗ストレス効果及び中枢性疲労改善効果があることを見出した。
[0010] 本発明によれば、ストレスによる疲労、中枢性疲労、中枢性疲労症候群、過労を防 止又は予防することができる。
[0011] 本発明で用いるクロロゲン酸類は、これを含有する天然物、特に植物から抽出する こともでき、化学合成により工業的に製造することもできる。
[0012] 本発明におけるクロロゲン酸類には、立体異性体が存在し、本発明では、純粋な立 体異性体又はそれらの混合物を用いることができる。本発明におけるクロロゲン酸類 には、具体的には、 3—力フェイルキナ酸、 4一力フェイルキナ酸、 5—力フェイルキナ 酸、 3, 4—ジカフエイルキナ酸、 3, 5—ジカフエイルキナ酸、 4, 5—ジカフエイルキナ 酸、 3—フヱルリルキナ酸、 4ーフヱルリルキナ酸、 5—フヱルリルキナ酸及び 3—フエ ルリルー 4—カフエイルキナ酸等が含まれる（中林ら，コーヒー焙煎の化学と技術，弘 学出版株式会社， pl66— 167)。
[0013] クロロゲン酸類は、塩にすることにより水溶性を向上させ、生理学的有効性を増大さ せることができる。これらの塩としては、薬学的に許容される塩であればよい。このよう な塩形成用の塩基物質としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕 カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の アルカリ土類金属の水酸化物；水酸化アンモニゥム等の無機塩基、アルギニン、リジ ン、ヒスチジン、オル-チン等の塩基性アミノ酸；モノエタノールァミン、ジエタノール ァミン、トリエタノールァミン等の有機塩基が用いられる力 特にアルカリ金属又はァ ルカリ土類金属の水酸ィ匕物が好ましい。本発明においては、これらの塩を調製してか ら、その他の成分力もなる組成物中に添加したものでもよいし、クロロゲン酸類等と塩 形成成分とを別々に該組成物中に添加して、この中で塩を形成せしめたものでもよ い。
[0014] クロロゲン酸類を含有する天然物抽出物としては、例えば、コーヒー、キャベツ、レタ ス、アーチチョーク、トマト、ナス、ジャガイモ、ニンジン、リンゴ、ナシ、プラム、モモ、ァ プリコット、チェリー、ヒマヮリ、モロヘイヤ、カンショ、南天の葉、ブルーベリー、小麦な どの植物力 抽出したものが好ましい。
[0015] クロロゲン酸類は、コーヒー生豆、南天の葉、リンゴ未熟果等の植物体力 抽出した ものが好ましぐさらにァカネ科コーヒー（Coffee arabica LINNE)の種子より、温 時ァスコルビン酸、クェン酸酸性水溶液又は熱水で抽出して得たものがより好まし ヽ 。具体的には、生コーヒー豆抽出物としては、長谷川香料 (株）「フレーバーフォール ダ一」、リンゴ抽出物としては、ニツカゥヰスキー (株）「アップルフエノン」、ヒマヮリ種抽 出物としては、大日本インキ化学工業 (株）「ヘリアント」などが挙げられる。
[0016] 本発明の予防的抗ストレス剤とは、ヒトのストレスに起因する疲労を防止するもの又 は脳のストレスによる疲労を予防するものをいう。ここで疲労とは、身体的あるいは精 神的負荷を連続して与えられたときにみられる一時的な身体的および精神的パフォ 一マンスの低下現象である。パフォーマンスの低下は、身体的および精神的作業能 力の質的あるいは量的な低下である。また、本発明でいう疲労は、主として脳のストレ スによる疲労を意味する。
[0017] 本発明における中枢性疲労、中枢性疲労症候群及び過労は、慢性疲労及び慢性 疲労症候群 (CFS)を意味する。
慢性疲労の定義は、以下の通りである。疲労があると答えたもののうち、疲労の原 因別に内科的，精神的な病気によって疲労が起きたもの (病気による疲労）、仕事'ス ポーッなど原因が明確なもの（明確な原因）、疲労の原因に思い当たるものがないも の (原因不明の疲労)として、さらに疲労を感じた期間を 5か月以下、 6か月以上、子 供の時力も疲労がある、の 3つにわけた。このうち、 6か月以上疲労があるものを慢性 疲労とした。疲労が過去一年にもないものを、疲労のないものと定義した。 Idiophath ic chronic fatigue,慢性疲労症候群様疲労の定義は以下の通りである。原因不 明の慢性疲労のうち、疲労の程度（Performance status)が 3以上の程度の悪いも の、すなわち全身倦怠感のため、月に数日は社会生活や労働が出来ず、自宅にて 休息が必要である、という疲労の程度より悪いものを選択し、さらに症状項目 1.集中 力'思考力の低下、 2.咽頭痛、 3.のどのリンパ節の腫れや痛み、 4.筋痛、 5.多関 節痛、 6.頭痛、 7.すっきりしない睡眠、 8.軽い労作後に 24時間続く全身倦怠感の 症状の内 4つ以上当てはまるものを慢性疲労症候群様疲労とした。さらに症状項目 のうち 3つの項目が当てはまり、疲労の程度が 3以上のものを idiopathic chronic fatigueとしに。
[0018] 本発明の抗ストレス剤及び中枢性疲労予防改善剤の有効成分であるクロロゲン酸 類等は、そのまま服用してもよいが、好ましくは薬学的に許容されうる塩、例えば塩酸 塩の形で、賦形剤、担体等の薬品及び食品分野で慣用の補助成分、例えば乳糖、 ショ糖、液糖、蜂蜜、ステアリン酸マグネシウム、ォキシプロピルセルロース、各種ビタ ミン類、クェン酸、リンゴ酸、香料、無機塩などとともに、カプセル剤、錠剤、粉末剤、 顆粒剤、ドリンク剤、注射剤、点滴剤等にすることができる。
[0019] ドリンク剤及び食品の場合、必要に応じ、他の生理活性成分、ミネラル、ビタミン、ホ ルモン、栄養成分、香味剤等を混合することも可能である。また、緑茶系飲料、烏龍 茶系飲料、紅茶系飲料、コーヒー系飲料、アイソトニック系飲料とすることもできる。
[0020] 本発明の食品は、予防的抗ストレス作用を有する、ストレスを感じる方へ、肉体疲労 感を感じる方へ、精神作業疲労感を感じる方へ、中枢性疲労を感じる方へ、慢性疲 労を感じる方へ、疲労を感じる方へ等と表示して使用することができる。
[0021] 本発明の予防的抗ストレス剤及び中枢性疲労予防改善剤の服用量は成人 1日あ たりクロロゲン酸類又はその薬学的に許容される塩として 30〜14000mg、より好まし く ίま 50〜： LOOOOmg、さらに好ましく ίま 200〜7600mg、特に 250〜3000mg力 S好ま しい。抗ストレス効果をより有効に発現させるためには、毎日継続して服用することが 好ましいと考えられる。
実施例
[0022] 実施例 1
SDラット（o\ 7週齢， n=4〜12)を水深 1. 5cm (23 ± 1°C)に設定したケージで 5 日間飼育（1匹 Z1ケージ)し疲労ラットを作成した。尚、ケージ内の水は毎日交換し た。 1日目より 1日 1回腹腔内に試験試料若しくは対照として生理食塩水をそれぞれ 投与した。また、通常床敷にて飼育したものを健常ラットとし、 1日目より 1日 1回腹腔 内に生理食塩水を投与した。 5日間の飼育終了後、 6日目に尾部に体重の 8%のお もりを付け、 23°Cの水中で遊泳させ、 10秒以上鼻が水没するまでの時間を計測し、 それをストレスによる疲労度として評価した。
試験群はクロロゲン酸 (CQA300mgZkg)を用い、対照群は生理食塩水を用いた
[0023] その結果、図 1に示すように、クロロゲン酸の前投与によりストレスによる疲労度が減 弱されることが判明した。
[0024] 実施例 2
SDラット (o\ 6週齢、 n= 3〜6)に試験試料もしくは対照として蒸留水を 1週間、飲 用水として投与した。その後、ラットを水深 1. 5cm (23 ± 1°C)に設定したケージで 3 日間飼育（1匹 Z1ケージ)し疲労ラットを作成した。尚、ケージ内の水は毎日交換し た。また、通常床敷にて飼育したものを健常ラットとした。 3日間の飼育終了後、 4日 目に尾部に体重の 8%のおもりを付け、 23°Cの水中で遊泳させ、 10秒以上鼻が水 没するまでの時間を計測し、それを中枢性疲労 (慢性疲労)による疲労度として評価 した。
なお、このモデルは中枢性疲労のモデルとして知られている（非特許文献 1及び N eurosci. Lett. 352 (2003) , 159— 162)。
試験群は 0. 25% (WZV)クロロゲン酸（370mgZkgZday)を用い、対照群は蒸 留水を用いた。
その結果、図 2に示すように、クロロゲン酸の経口投与により中枢性疲労の疲労度 が減弱されることが判明した。

Claims

請求の範囲
[I] クロロゲン酸類又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする予防的抗ストレス 剤。
[2] 精神的作業疲労感又は肉体的疲労感を防止するものである請求項 1記載の予防 的抗ストレス剤。
[3] 医薬又は食品である請求項 1又は 2記載の予防的抗ストレス剤。
[4] クロロゲン酸類又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする中枢性疲労、中 枢性疲労症候群又は過労の予防改善剤。
[5] 医薬又は食品である請求項 4記載の中枢性疲労、中枢性疲労症候群又は過労の 予防改善剤。
[6] クロロゲン酸類又はその薬学的に許容される塩の、予防的抗ストレス剤製造のため の使用。
[7] 予防的抗ストレス剤が、精神的作業疲労感又は肉体的疲労感を防止するものであ る請求項 6記載の使用。
[8] クロロゲン酸又はその薬学的に許容される塩の、中枢性疲労、中枢性疲労症候群 又は過労の予防改善剤製造のための使用。
[9] クロロゲン酸又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする ストレスの予防改善方法。
[10] ストレスの予防改善が、精神的作業疲労又は肉体的疲労の予防改善である請求項
9記載の方法。
[II] クロロゲン酸又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする 中枢性疲労、中枢性疲労症候群又は過労の予防改善方法。
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