CN101128194B - 预防性抗应激剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以绿原酸类或其药学上可接受的盐为有效成分的预防性抗应激剂和中枢性疲劳改善剂。根据本发明，能够预防改善精神性工作疲劳、肉体疲劳、中枢性疲劳、中枢性疲劳综合症、过劳等。

Description

预防性抗应激剂
技术领域
本发明涉及用于预防精神性疲劳为代表性原因的应激、中枢性疲劳的药剂和食品。
背景技术
过劳死的定义是因长时间过密的工作导致的突然死亡，已成为重大的社会问题。尽管过劳死被认为是医学上、社会上的重要问题，但其发生机理尚未被完全解释清楚(非专利文献1、2)。
过劳死的原因之一可举出疲劳感、应激，能够减轻应激的药物尚未完全为人所知。
另外，慢性疲劳综合症(CFS)是指以往健康生活的人出现原因不明的强烈全身倦怠感、微热、头痛、肌肉痛、精神神经症状等，长期持续这种状态，变得不能度过健全的社会生活的疾病，这是由CDC(美国疾病对策中心)于1988年所提出的较新的疾病概念。1999年，日本厚生劳动省研究班(原厚生省，班长：木谷照夫)在以4000名普通当地居民为对象进行了关于疲劳的流行病学调查(有效答卷数3015)之后得知，59.1％的人感到疲劳，其中半数的人的疲劳感持续半年以上或有反复。感觉到慢性疲劳的人中，接近半数的人自我感觉工作能力降低，确认符合CFS诊断标准的人也已达到8/3015(0.27％)。因此，原因不明的慢性疲劳的诊治在担负着初级保健(primary care)的医疗机关也已成为重要的课题，同时，包括CFS在内的原因不明的慢性疲劳不仅从医学的角度，而且，从经济损失的角度看，也已成为重大的社会问题。
有报告表明，绿原酸(chlorogenic acid)类具有例如抗高血压作用、自主神经功能提高作用以及血管内皮功能改善作用等，但还没有报告抗应激效果、对中枢性疲劳(慢性疲劳)和过劳的效果(例如，参照专利文献1～3)。
专利文献1：日本特开2002—53464号公报
专利文献2：日本特开2002—145765号公报
专利文献3：日本特开2003—261444号公报
非专利文献1：医学进展(医学のあゆみ)vol.204，No.5，p362-364(2003.2.1)
非专利文献2：脑21vol.7，No.1，p41-45(2004)
发明内容
本发明提供以绿原酸类或其药学上可接受的盐为有效成分的预防性抗应激剂、中枢性疲劳预防改善剂、抗应激饮食品和中枢性疲劳预防改善用饮食品。
另外，本发明提供绿原酸或其药学上可接受的盐在制造预防性抗应激剂和中枢性疲劳改善剂中的使用。
本发明还提供应激和中枢性疲劳的预防改善方法，其特征在于：将有效量的绿原酸或其药学上可接受的盐进行给药。
附图说明
图1为将绿原酸进行给药所致的游泳时间的延长作用(抗应激度)的示意图。
图2为将绿原酸进行经口给药所致的游泳时间的延长(中枢性疲劳改善度)的示意图。
具体实施方式
本发明的目的在于，提供具有抗应激效果和中枢性疲劳改善效果的药物和食品。
本发明人使用作为评价疲劳度的模型的水浸负荷模型大鼠，采用游泳试验，对各种物质进行了评价之后发现：绿原酸类具有优异的预防性抗应激效果和中枢性疲劳改善效果。
根据本发明，能够防止或预防因应激引起的疲劳、中枢性疲劳、中枢性疲劳综合症和过劳。
本发明所用的绿原酸类既可以从含有绿原酸类的天然物、尤其是植物中提取，也可以通过化学合成进行工业制造。
本发明的绿原酸类存在立体异构体，在本发明中，可以使用纯的立体异构体或它们的混合物。本发明中的绿原酸类具体包括：3-咖啡酰奎宁酸(caffeoylquinic acid)、4-咖啡酰奎宁酸、5-咖啡酰奎宁酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎宁酸、4，5-二咖啡酰奎宁酸、3-阿魏酰奎宁酸、4-阿魏酰奎宁酸、5-阿魏酰奎宁酸和3-阿魏酰基-4-咖啡酰奎宁酸等(中林等，咖啡焙煎的化学和技术(コ—ヒ—焙煎の化学と技術)，弘学出版株式会社，p166～167)。
绿原酸类，通过形成盐，提高水溶性，能够增大生理学的有效性。这些盐只要是药学上可接受的盐即可。形成这类盐的碱物质例如可以使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属的氢氧化物；氢氧化镁、氢氧化钙等碱土类金属的氢氧化物；氢氧化铵等无机碱；精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸；单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等有机碱，特别优选碱金属或碱土类金属的氢氧化物。在本发明中，既可以是在调制这些盐之后，添加到由其它成分构成的组合物中，也可分别向该组合物中添加绿原酸类等和盐形成成分，在其中使盐形成。
作为含有绿原酸类的天然物提取物，优选例如从咖啡、甘蓝、莴苣、洋蓟、番茄、茄子、马铃薯、胡萝卜、苹果、梨、李子、桃子、杏、樱桃、向日葵、帝王菜(Jew′s mallow)、甘薯、南天竹叶、蓝莓、小麦等植物中提取的提取物。
绿原酸类优选从生咖啡豆、南天竹叶、未熟苹果等植物体中提取的提取物，更优选由茜草科咖啡(Coffee arabica LINNE)种子，用温的抗坏血酸、柠檬酸酸性水溶液或热水提取得到的提取物。具体而言，生咖啡豆提取物可举出长谷川香料株式会社“Flavor Holder”，苹果提取物可举出Nikka Whisky Distilling Co.，Ltd.“Applephenon”，向日葵种子提取物可举出大日本油墨化学工业株式会社“Heliant”等。
本发明的预防性抗应激剂是指防止人体因应激引起的疲劳或预防脑部因应激引起的疲劳的制剂。本发明中，疲劳是指持续施加身体或精神的负荷时所观察到的暂时性身体性和精神性状态(performance)低落的现象。状态(performance)低落是身体性和精神性工作能力的质或量的降低。另外，本发明所述的疲劳主要是指脑部因应激引起的疲劳。
本发明的中枢性疲劳、中枢性疲劳综合症和过劳是指慢性疲劳和慢性疲劳综合症(CFS)。
慢性疲劳的定义如下所述。在回答有疲劳的病例中，疲劳按原因分类，分为三类：内科性、精神性病症引起的疲劳(病症疲劳)；工作、运动等原因明确的疲劳(明确的原因)；疲劳原因并非意料之中的疲劳(原因不明的疲劳)，并且感觉到疲劳的期间有5个月以下、6个月以上、从儿时开始的疲劳。其中，有6个月以上的疲劳感的疲劳为慢性疲劳。将疲劳已过一年不再出现定义为疲劳消失。原发性慢性疲劳(Idiophathic chronic fatigue)、慢性疲劳综合症性疲劳的定义如下所述。在原因不明的慢性疲劳中，选择疲劳程度(Performance status)为3以上的程度差的状态，即比因全身倦怠感，每月有数日不能进行社会生活和劳动，需要在家休息的疲劳程度差的状态，并完全符合症状项目1.集中力、思考力降低，2.咽喉痛、3.喉咙的淋巴结发肿和疼痛、4.肌肉酸痛、5.多关节痛、6.头痛、7.不解乏的睡眠、8.轻度劳作后持续24小时的全身倦怠感的症状中的四项以上的状态被称为慢性疲劳综合症性疲劳。另外，完全符合症状项目中的三项，疲劳程度为3以上的状态被称为原发性慢性疲劳(Idiophathic chronic fatigue)。
本发明的抗应激剂和中枢性疲劳预防改善剂的有效成分的绿原酸类等可以直接服用，优选以药学上可接受的盐例如盐酸盐的形式，与赋形剂、载体等药品和食品领域常用的辅助成分例如乳糖、蔗糖、液糖、蜂蜜、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、各种维生素类、柠檬酸、苹果酸、香料、无机盐等一起，可以制成胶囊剂、片剂、粉末剂、颗粒剂、饮剂、注射剂、点滴剂等。
为饮剂和食品的情况下，根据需要，可混合其它生理活性成分、矿物质、维生素、激素、营养成分、香味剂等。另外，也可以制成绿茶类饮料、乌龙茶类饮料、红茶类饮料、咖啡类饮料、等渗类饮料。
本发明的食品能够标示具有预防性抗应激作用，可以针对感觉到应激的人群、感觉到肉体疲劳感的人群、感觉到精神工作疲劳感的人群、感觉到中枢性疲劳的人群、感觉到慢性疲劳的人群、感觉到疲劳的人群等使用。
本发明的预防性抗应激剂和中枢性疲劳预防改善剂的服用量为，成人每天绿原酸类或其药学上可接受的盐为30～14000mg、更优选为50～10000mg、进一步优选为200～7600mg、特别优选为250～3000mg。为了能够更有效地表现出抗应激效果，认为优选每日持续服用。
实施例
实施例1
将SD大鼠(
Figure S06806304220070830D000051
7周，n＝4～12)在设定水深为1.5cm(23±1℃)的箱子中饲养5天(1只/1个箱子)，养成疲劳大鼠。并且，箱子内的水每日更换。从第一天开始，1天1次分别向腹腔内给予试验试样或生理盐水。另外，以在普通铺设中饲养的大鼠为健康大鼠，从第一天开始，1天1次向腹腔内给予生理盐水。在结束5天的饲养后，在第六天，在其尾部固定为其体重8％的重物，使其在23℃的水中游泳，计测10秒以上鼻子被水浸没的时间，将其作为应激引起的疲劳度进行评价。
试验组使用绿原酸(CQA300mg/kg)，对照组使用生理盐水。
结果如图1所示，判断得知：通过事先将绿原酸进行给药，减弱了因应激引起的疲劳度。
实施例2
向SD大鼠(6周，n＝3～6)给予试验试样或作为对照给予蒸馏水1周，作为其饮用水。然后，在设定水深为1.5cm(23±1℃)的箱子中饲养3天(1只/1个箱子)，养成疲劳大鼠。并且，箱子内的水每日更换。另外，以在普通铺设中饲养的大鼠为健康大鼠。在结束3天的饲养后，在第四天，在其尾部固定为其体重8％的重物，使其在23℃的水中游泳，计测10秒以上鼻子被水浸没的时间，将其作为中枢性疲劳(慢性疲劳)引起的疲劳度进行评价。
另外，该模型是已知的中枢性疲劳的模型(非专利文献1和Neurosci.Lett.352(2003)，159～162)。
试验组使用0.25％(W/V)绿原酸(370mg/kg/day)，对照组使用蒸馏水。
其结果如图2所示，判断得知：通过经口给药绿原酸，减弱中枢性疲劳的疲劳度。

Claims (3)

1.绿原酸或其药学上可接受的盐在制造预防性抗应激剂中的使用。
2.如权利要求1所述的使用，其特征在于：
预防性抗应激剂是防止精神性工作疲劳感或肉体性疲劳感的抗应激剂。
3.绿原酸或其药学上可接受的盐在制造中枢性疲劳、中枢性疲劳综合症或过劳的预防改善剂中的使用。
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