WO2006022420A1 - 腹圧性尿失禁の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法 - Google Patents

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    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
    • G01N33/5088—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of vertebrates

Definitions

  • the present invention relates to a stress urinary incontinence prevention / therapeutic agent and a stress pressure urinary incontinence prevention / therapeutic drug screening method comprising a substance that increases the leakage pressure when abdominal pressure increases.
  • Stress urinary incontinence is a disease characterized by symptoms of urine leaking when the abdominal pressure rises transiently due to light exercise such as coughing, sneezing, sneezing or climbing stairs or heavy luggage. It is a disorder of the urinary restraint mechanism. This disease is more common in women and is said to occur because the pelvic floor muscles are weakened by childbirth and aging, and the anatomical location of organs in the pelvic floor, including the bladder and urethra, changes (for example, " The J our na 1 of Family Paratice ", 1982, pp. 14, 935-936).
  • urinary leakage is avoided by the reflex increase in urethral pressure that antagonizes the increase in intravesical pressure that accompanies a rapid increase in abdominal pressure.
  • a disorder related to the urinary restraint mechanism such as a neuronal circuit related to reflexes or a decrease in muscle group contraction force related to an increase in urethral pressure
  • the bladder associated with a sudden increase in abdominal pressure Increased internal pressure increases urethral pressure reflexes and urine leakage Get up. Therefore, in order to screen for therapeutic agents for stress urinary incontinence, an evaluation system that reflects such pathological conditions is important.
  • a model rat is created by vaginal dilation in the virgin state, ovariectomy, or a combination of these (for example, "Ur olo gy”, 1 998, Vol. 52, p. 143— 1 5 1, and “The Journal of Urology”, 2001, 1 166, p. 3 1 1-3 1 7).
  • Leak point pressure indicating the urethral resistance in the urine collection phase is used as an evaluation item used to diagnose stress urinary incontinence in clinical practice.
  • the most common method is to stimulate the abdominal wall to increase intravesical pressure or to stimulate the nasal mucous membrane with a sputum to sneeze and observe the presence of urine leakage (eg "Ur olo gy”, 1 998, 52, p. 143— 1 51, and “The Journal of Urology”, 20 01, 1 66, p. 3 1 1-3 1 7).
  • a screening method for a preventive / therapeutic drug for stress urinary incontinence characterized in that the reflex contractile force of the pelvic floor muscles in small mammals is measured by urethral pressure (Japanese Patent Laid-Open No. 20 04). -1 599 1 9).
  • WO 9 9/202 79 describes that serotonin uptake inhibitors are useful for the treatment of urinary incontinence.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-188003 describes that duloxetine, a serotonin uptake inhibitor, is useful for the treatment of urge incontinence and stress incontinence. Disclosure of the invention In screening new therapeutic agents for stress urinary incontinence, it is important to construct a simple, useful and efficient in vivo evaluation system. However, no medicinal evaluation system has been established for measuring the leakage pressure due to an increase in intravesical pressure based on a sudden increase in abdominal pressure in animals, except for the sneezing pressure. Also, the pressure at the time of sneezing leak is not a simple method suitable for screening because it is difficult to induce sneezing and control the increase in intravesical pressure.
  • the present inventors have electrically stimulated the abdominal wall of an anesthetized female rat to increase the intravesical pressure via increased abdominal pressure and cause urine leakage. This makes it possible to measure the leakage pressure. Since the pressure at the time of leakage due to electrical stimulation of the abdominal wall is significantly reduced by bilaterally cutting the pelvic nerve including sensory nerves from the bladder, this is an evaluation item involving reflex urethral contraction response due to bladder compression. It was found that the introduction of the evaluation items provides a new method for evaluating the in vivo efficacy of therapeutic agents for stress urinary incontinence.
  • the present inventors use this in vivo drug efficacy evaluation method, etc., so that a substance that activates serotonin 5-HT 2 C receptor or androgen increases urethral resistance to prevent and treat stress urinary incontinence. I found out that I can do it. As a result of further studies based on these findings, the present inventors have completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • Serotonin 5--prophylaxis / treatment for stress urinary incontinence comprising a substance that activates the HT 2 C receptor
  • Serotonin 5-HT 2 C substance activating receptor is a serotonin 5-HT 2 c receptor Agonisuto [1] prophylactic or therapeutic agent according,
  • substance activating serotonin 5-HT 2C receptor is serotonin 5-HT 2.
  • An abdominal pressure characterized by increasing the abdominal pressure by electrically stimulating the animal's abdominal muscles or diaphragm or the nerves that control them, and measuring the leakage pressure (1 eak point pr ⁇ ssure)
  • a screening method for substances that increase the leakage pressure when rising
  • a pressure-sensitive urine characterized by increasing the abdominal pressure by electrically stimulating the animal's abdominal muscles or diaphragm or the nerves that control them, and measuring the leakage pressure (1 e ak o int pressure) at this time Screening methods for incontinence preventive drugs,
  • Figure 1 shows a typical example of the effect of duloxetine on urethral contraction induced by increased intravesical pressure in urethane anesthetized female rats.
  • the substance used in the preventive / therapeutic agent for stress urinary incontinence of the present invention is a substance that increases urethral resistance when abdominal pressure increases.
  • Substances that increase urethral resistance when increasing abdominal pressure are, for example, leaking pressure when increasing abdominal pressure (leak po int pre s sure; urethra)
  • the substance used in the preventive / therapeutic agent for stress urinary incontinence of the present invention is preferably a substance that activates serotonin 5-HT 2C receptor, a substance that stimulates an androgen binding site, or the like. Used.
  • serotonin 5-HT 2C receptors for example, (including partial Agonisuto) Seroto Nin 5- HT 2C receptor Agonisuto, serotonin 5 - HT 2C receptor partial en evening agonist, among others serotonin 5- HT 2C receptor agonists (particularly fluagonists) are preferably used.
  • the serotonin 5-HT 2C receptor agonist has, for example, an inhibitory activity with a 50 % inhibitory concentration (IC 50 ) of about 100 OnM or less, preferably about 10 OnM or less as determined by a binding test.
  • serotonin 2C receptor agonists include EP0572863, EP0863136, EP 12 13017, USP3253989, USP3676558, USP 3652 588, USP4082844, USP4971969 USP 549492 8, USP 5646173, USP6310208, W097 / 42183, W098 / 30546, WO 98/30548, W ⁇ 98/33504, WO 99/02 159, WO 99/43647 (USP 628 1243) S WO 0 0/12475 (USP 6380238), WO 00/12502 (USP 6 365598), WO 00/125 10 (USP 6433 175), WO 00/12475 WO
  • Etc. are preferably used.
  • the androgen binding site refers to a site (eg, receptor) to which androgen can bind, and is not limited to the androgen receptor.
  • Substances that stimulate the androgen binding site include agonists (including partial agonists) and partial antagonists.
  • substances that stimulate androgen binding sites include:
  • Testosterone Tes t os t erone
  • Dihydrotestosterone Dihydrot es t os t erone, DH T
  • Testosterone propionate (Te s t o s t e r one p r op i o n at e)
  • the substance of the present invention can increase the leakage pressure when the abdominal pressure rises, mammals such as mice, rats, hams, magpies, cats, innu, sushi, sheep, monkeys, It is useful as a preventive and therapeutic agent for stress urinary incontinence that is safe and less toxic to humans.
  • Stress urinary incontinence is an involuntary leakage of urine that occurs during cough, sneezing, laughing or other physical activity that increases intra-abdominal pressure in the absence of bladder contraction and is due to overactive bladder It is different from urinary urgency and urge urinary incontinence, which are symptoms of urine.
  • Stress urinary incontinence is classified into normal, mild, moderate, advanced, and extremely high according to the pad test (1 hour method) proposed by the International Association for Urinary Continence. That is, after ingesting 50 Oml of water, the abdominal pressure is increased by exercising and moving for 1 hour, and the amount of incontinence during that time is measured by the weight of the pad (or disposable diaper). g), mild (2.1 g to 5.0 g), moderate (5.1 g to l 0.0 g), altitude (10.1 g to 50.0 g), very high (50.
  • the substance of the present invention is useful for any stress urinary incontinence.
  • the pharmaceutical composition containing the substance of the present invention may be any of solid preparations such as powders, granules, tablets, capsules and suppositories, and liquids such as syrups, emulsions, injections and suspensions.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization, emulsification, etc., depending on the form of the preparation.
  • a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization, emulsification, etc., depending on the form of the preparation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formed into a sustained release agent containing an active ingredient and a biodegradable polymer compound.
  • the sustained-release agent can be prepared according to the method described in JP-A No. 9 2 6 3 5 4 5.
  • the content of the substance of the present invention or a salt thereof varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about It is about 0.1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the substance of the present invention is used as the above-mentioned pharmaceutical composition, it is used as it is or as an appropriate pharmaceutically acceptable carrier, for example, excipient (for example, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binding Agents (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, alginic acid, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.), lubricants (eg, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, etc.), Disintegrating agents (eg, carboxymethylcellulose calcium, talc, etc.), diluents (eg, water for injection, physiological saline, etc.), additives as required (stabilizers, preservatives, coloring agents, fragrances, solubilizers, emulsifiers) Buffer, isotonic Can be administered orally or parenterally in the form of solids such as powder
  • the dosage is the type of the substance of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the degree of symptoms, the age, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, administration route, administration interval, pharmaceutical composition
  • about 0.005 to 10 of the substance of the present invention per kg of body weight per day Omg preferably about 0.05 to 50 mg, more preferably about 0.2 to 3 Omg can be administered in 1 to 3 divided doses.
  • the dosage is the type and content of the substance of the present invention, dosage form, duration of drug release, animal to be administered (eg, human, rat, mouse) Mammals such as cats, dogs, rabbits, cows, pigs, etc.), depending on the purpose of administration. For example, when applied parenterally, about 0.1 to about 10 Omg of book per week.
  • the substance of the invention may be released from the dosage formulation.
  • the substance of the present invention can be used in an appropriate amount or in combination with other pharmaceutically active ingredients as appropriate.
  • the dose can be reduced compared with the case where the substance of the present invention or other pharmaceutically active ingredient is administered alone. More specifically, when the substance of the present invention and clenbuterol (Clenbuterol, a therapeutic agent for stress urinary incontinence), which is a two-agonist, are used in combination, the dosage is higher than that when clenbuterol is administered alone. For example, side effects such as tremor can be reduced.
  • clenbuterol a therapeutic agent for stress urinary incontinence
  • the drug used in combination with the substance of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.) (3)
  • the treatment period can be set longer by selecting another pharmaceutically active ingredient having a different mechanism of action from the substance of the present invention.
  • the therapeutic effect can be sustained by selecting another pharmaceutically active ingredient that has a different mechanism of action from the substance of the present invention.
  • concomitant drugs examples include the following.
  • Adrenaline ⁇ 1 receptor agonist eg, ephedrine hydrochloride, mitorine hydrochloride
  • adrenaline 52 receptor agonist eg, Clen bu tero 1
  • Tricyclic antidepressants eg, imibramine hydrochloride
  • anticholinergic agents or smooth muscle stimulants eg, oxiptinin hydrochloride, probiverin hydrochloride, serimevelin hydrochloride
  • female hormone drugs eg, conjugated estrogen (premarin) ), Estriol
  • Insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from sushi and bronze spleen; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin fragments or Derivatives (eg, INS-1 etc.), etc., insulin sensitivity enhancers (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, oral diglizone or its maleate, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570 , KRP-297, FK-614, CS-011, etc.), cc-glucosidase inhibitors (eg, voglibose, carbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.) ), Sulfonylurea agents (eg, tolptamide, glibenclamide, gliclazide, chlorp) Pami
  • Aldose reductase inhibitors eg, torres, epalles, zena restat, zoborrestat, fidarestat (SNK-860), minarerestat (ARI-509), CT-1-12, etc.
  • neurotrophic factors eg, , NGF, NT-3, etc.
  • AGE inhibitors eg, ALT-945, pimagedin, viratoxatin, N-phenacylthiazolium promide (ALT-766), EX 0-226, etc.
  • active oxygen Eliminating agents eg, thioctic acid
  • cerebral vasodilators eg, thioprid
  • Subtilin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors eg, Pravas Yuchin, Symbus Yuchin, Mouth Bath Yuchin, Atrubas Yuchin, Full Bath Yuchin, Ceribasu Yuchin, or salts thereof (eg, sodium salt) Etc.
  • squalene synthase inhibitors or fibrates having a triglyceride-reducing action eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.
  • Antihypertensive Angiotensin converting enzyme inhibitors eg, captopril, ⁇ nalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonists eg, oral sultan, candesal evening, cilexetil, etc.
  • calcium antagonists eg, manidipine, diphedipine, Amlodipine, efonidipine, dicardipine, etc.
  • clonidine etc.
  • Central anti-obesity drugs eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amphephramone, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzolex, etc.
  • ⁇ lipase inhibitor Eg, orlistate
  • 3 agonists eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ 4014 0, etc.
  • peptidic appetite suppressants eg, lebutin, CNTF ( Ciliary neurotrophic factor) etc.
  • cholecystokininagonist eg, Lynch tribute, FPL-15 849 etc.
  • Xanthine derivatives eg, sodium salicylate theopromin, salicylic acid lucumteopromine, etc.
  • thiazide preparations eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrocrothiazide, Penflutizide, polythiazide, methical oral thiazide, etc.
  • anti-aldosterone preparation eg, spironolactone, triamterene, etc.
  • carbonic anhydrase inhibitor eg, acetozolamide, etc.
  • chlorobenzenesulfonamide eg, chlor
  • azosemide isosorbide, ethacrynic acid, pyrethanodide, bumetanide, furosemide, etc
  • Alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin, etc.
  • plant-derived anticancer agents eg, The pink Listin, vindesine, taxol, etc.
  • cisbratine etepoxide, etc.
  • 5-flurouracil derivatives such as flurolone or neofluron.
  • Microorganisms or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.
  • polysaccharides with immunopotentiating activity eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.
  • site force-in obtained by genetic engineering techniques (eg, interferon, Interleukin (IL), etc.)
  • colony stimulating factors eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.
  • Progesterone derivatives eg, megesterol acetate
  • Metocro Bramidic drugs e.g., tetrahydrocannabinol drugs (the literature is the same as above)
  • fat metabolism improving drugs eg, eicosapenic acid, etc.
  • TNF-H, LIF, IL-6, Oncos Yuchin a factor that induces growth hormone, IGF- or cachexia Antibodies against M.
  • Steroids eg, dexamethasone
  • sodium hyaluronate e.g., sodium hyaluronate
  • cycloxygenase inhibitors eg, indometacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, oral fuecoxib, etc.
  • Glycation inhibitors eg, ALT-711, etc.
  • nerve regeneration promoters eg, Y_128, VX853, pro sapt ide, etc.
  • central nervous system agonists eg, decibram
  • Amitriptyline imipramine, floxetine, paroxetine, doxepin and other antidepressants
  • antiepileptic drugs eg, lamotrigine, carbamazepine
  • antiarrhythmic drugs eg, mexiletine
  • acetylcholine receptor ligands eg, ABT-15 9 4
  • endothelin receptor antagonists eg, ABT— 6 2 7
  • monoamine uptake inhibitors eg, tramadol
  • indoleamine uptake inhibitors eg, floxetine, paroxetine
  • narcotic analgesics eg, , morphine
  • GABA receptor agonists e.g., Giyaba
  • Anticholinergic agents include, for example, Attoguchi pin, scopolamine, homatropine, tropicamide, cyclopentolate, butyl scopolamine bromide, propane terin bromide, methyl penactidium bromide, mepenzolate bromide, flavoxate, pyrensebine, odor Ipratopium, trihexyphenidyl, oxiputinine, propiverine, darifenacin, tolterodine, temiverine, trospium chloride or its salts (eg, sulfate mouthpiece, scopolamine hydrobromide, homato mouthpin hydrobromide, cyclohydrochloride hydrochloride)
  • bentolate, flavoxate hydrochloride, pyrenecebine hydrochloride, trihexyphenidyl hydrochloride, oxyputinine chloride, tolterodine tartrate among others, oxybutynin, propiverine, darifen
  • NK-2 receptor antagonists examples include GR 159897, GR 149861, SR 48968 (sar edut ant), SR 144190, YM35375, YM38336, ZD 7944, L—743986, MD L 105212 A, ZD6021, MDL 105172 A , S CH 205528, SCH 62373, piperidine derivatives such as R—113281, perhydroisoindole derivatives such as RPR—10 6145, quinoline derivatives such as SB—414240, pyropyrimidine derivatives such as ZM—253270, MEN 11420 (nepadut ant) s SCH217048, L-65587 7, PD-147714 (CAM-2291), pseudopeptide derivatives such as MEN10376, S16474, etc., GR 100679, DNK33 3, GR94800, UK—224671, MEN 10376, MEN 106 27 Or a salt thereof. .
  • the pharmaceutical composition in which the substance of the present invention and the concomitant drug are combined or used in combination includes those formulated as a single pharmaceutical composition containing the substance of the present invention and the concomitant drug, and Any of those in which the light substance and the concomitant drug are separately formulated are included. Hereinafter, these are collectively referred to as the combination agent of the present invention.
  • the concomitant drug of the present invention comprises the substance of the present invention and the concomitant drug, separately or simultaneously, mixed as it is or with a pharmaceutically acceptable carrier, etc. It can be formulated by a method.
  • the daily dose of the concomitant drug of the present invention depends on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, properties of the pharmaceutical composition, formulation, type, type of active ingredient, etc. Therefore, there is no particular limitation.
  • Each dose of the substance of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited as long as it does not cause a problem of side effects, but is usually about 0.05 to 10 O mg per kg body weight of a mammal by oral administration. Preferably it is about 0.05 to 50 mg, more preferably about 0.2 to 30 mg, and this is usually administered in 1 to 3 divided doses.
  • the substance of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, or the concomitant drug may be administered first and then the substance of the present invention may be administered.
  • the substance of the present invention may be administered first, and then the concomitant drug may be administered.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and method of administration. For example, when administering a concomitant drug first, 1 minute to 3% after administering the concomitant drug Within 10 minutes, preferably within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the substance of the present invention is administered first, the concomitant drug within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after the administration of the substance of the present invention.
  • the method of administering is mentioned.
  • the respective contents of the substance of the present invention and the concomitant drug differ depending on the form of the preparation, but are usually about 0 with respect to the whole preparation. It is about 0.1 to 90% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, and more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the carrier in the concomitant drug is usually about 0 to 99.8% by weight, preferably about 10 to 99.8% by weight, more preferably about 10 to 90%, based on the entire preparation. It is about wt%.
  • the pharmaceutical composition containing the concomitant drug can be produced and used in the same manner as the pharmaceutical composition containing the substance of the present invention.
  • the effect of the test substance on the total urethral resistance of the animal eg, non-human mammal
  • the animal eg, non-human mammal
  • Leak pressure (l e a k o nt tp s s ure) refers to the intravesical pressure when urinary leakage occurs without contraction of the detrusor, and indicates the maximum urethral resistance that can resist the increase in intravesical pressure.
  • urinary incontinence is observed when the abdominal pressure is transiently increased by electrically stimulating the abdominal muscles of the animal or the diaphragm or the nerves that control them to measure the maximum intravesical pressure. The lowest urinary bladder pressure among the trials performed was taken as the leak pressure. The specific method for measuring the leakage pressure is described in detail in the examples described later.
  • the “animal” used in the present invention is preferably female, and the species includes non-human animals such as monkeys, dogs, cats, rabbits, guinea pigs, hamsters, rats, mice, gerbils, and particularly rats (W istar SD, etc.) are most preferred.
  • non-human animals such as monkeys, dogs, cats, rabbits, guinea pigs, hamsters, rats, mice, gerbils, and particularly rats (W istar SD, etc.) are most preferred.
  • the age, weight, presence / absence of delivery, etc. of the “animal” used in the present invention are not particularly limited as long as they can be applied to the intended screening, but these conditions may be appropriately changed.
  • a normal animal an animal that does not show a disease state
  • the state of low leakage pressure is that the nerve involved in the urethral contraction reflex is cut or damaged. Those that are injured or have reduced weight of the pelvic floor muscles and the external urethral sphincter are preferred.
  • the nerves involved in the urethral contraction reflex eg, pelvic nerve, pudendal nerve, i 1 io coccygeous i / v ubococcygeous muscle Etc.
  • pelvic nerve, pudendal nerve, i 1 io coccygeous i / v ubococcygeous muscle Etc. whether physically, chemically or biologically cut or damaged, giving birth, removing the ovaries, mechanically expanding the vagina, inducing diabetes, or administering drugs Or just combine them.
  • drugs examples include the neuromuscular junction blocker Hiichi Banga Mouth Toxin, d-Vococlarin, Panchloronium, Decamesonium, Suxamesonium, and the like.
  • the pressure at the time of leakage is measured when the abdominal pressure rises rapidly in animals.
  • abdominal muscles or diaphragm or those are used as a method for causing a sudden increase in abdominal pressure.
  • Electrical stimulation to the governing nerve eg, duration of about 0.01 to about 10 milliseconds, preferably about 0.1 to about 1 millisecond, voltage of about 1 to about 100 V, preferably about 3 to about 50 V Muscle contraction due to electrical stimulation (single or repeated rectangular waves).
  • test substances include known or novel synthetic compounds, physiologically active substances derived from natural products, peptides, proteins, etc., for example, warm-blooded mammals (for example, mice, rats, bushes, bushes, sheep, monkeys, Human tissue), cell culture supernatant, etc. are used.
  • warm-blooded mammals for example, mice, rats, bushes, bushes, sheep, monkeys, Human tissue
  • cell culture supernatant etc.
  • the leakage pressure when administered is about 5 cmH 20 , preferably about 10 cmH 20 or more, more preferably than when no test substance is administered. If elevated approximately 15 cm H 2 0 or more, the test substance can be judged to have the effect of improving stress incontinence.
  • the screening method of the present invention measures the leakage pressure at the time of rapid increase in abdominal pressure in animals, and is used for the prevention and treatment of stress urinary incontinence (for example, adrenaline ⁇ : 1 receptor). It can be usefully and efficiently applied to screening of body antagonists, adrenaline ⁇ 2 receptor agonists, serotonin uptake inhibitors, noradrenaline uptake inhibitors, or serotonin and noradrenaline uptake inhibitors.
  • a test substance for example, about 0.0001 to about 100 Omg kg (preferably about 0.001 to about 10 Omg / kg) of a test substance is administered to a non-human mammal in the screening method of the present invention, and the leakage pressure is used as an indicator.
  • the leakage pressure is used as an indicator.
  • preventive and therapeutic agents for stress urinary incontinence by examining the therapeutic effect of the test substance, it is possible to evaluate preventive and therapeutic agents for stress urinary incontinence.
  • the concept of prevention of stress urinary incontinence includes suppression of decreased urethral resistance
  • the concept of treatment of stress urinary incontinence includes improvement of stress urinary incontinence, suppression of progression, and prevention of seriousness. .
  • the time when the test substance is administered to the animal in the evaluation method of the present invention includes the time before or after the leakage pressure reduction treatment, and also during the time of leakage pressure measurement. Accordingly, it is possible to evaluate drugs for the purpose of preventing or treating stress urinary incontinence.
  • the animal used in the present invention may be a normal animal (animal that does not show a disease state), for example, stress urinary incontinence, overactive bladder, prostatic hypertrophy, bladder hypotonia, diabetes, diabetic Animals with pathological conditions such as neurosis, hypertension, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, gastric ulcer, asthma, chronic obstructive respiratory disease, uterine cancer, cerebrovascular disorder, brain injury, spinal cord injury (for example, The above-described leakage pressure measurement may be carried out using an obesity rat (such as Wistar Fatty Rat). A new stress incontinence model is necessary when the above-mentioned pressure measurement at the time of leakage is carried out on animals exhibiting such pathological conditions.
  • the pathological conditions eg, gastrointestinal diseases such as stomach ulcers, etc.
  • the screening of pharmaceutical substances that are effective only for the treatment and have no effect on stress urinary incontinence, or exclude test substances that cause stress urinary incontinence from the selected pharmaceutical substances. It can also be applied to screening for these purposes.
  • the screening method of the present invention is not only effectively applied to screening of a pharmaceutical substance for prevention / treatment of stress urinary incontinence by applying a test substance and examining the effect of increasing pressure at the time of leakage. It can also be applied effectively for screening various medicinal substances by applying test substances and examining the effects on urethral resistance (including exacerbations, no effects, and improvements) when abdominal pressure rises. Is possible. In other words, test substances that exacerbate stress urinary incontinence should be excluded from the medicinal substances to be selected; test substances that do not affect stress urinary incontinence may be used to prevent or treat diseases other than stress urinary incontinence.
  • test substance that shows an improvement effect on stress urinary incontinence
  • certain diseases eg, urinary tract diseases such as overactive bladder
  • the screening method of the present invention can be evaluated in a state almost in agreement with the pathological condition, and evaluation of stress urinary incontinence using a parametric index rather than the presence / absence determination ( It can be applied as a useful evaluation system even when screening various kinds of pharmaceutical substances for any of the above-mentioned purposes.
  • the substance obtained by the screening method of the present invention can be formulated in the same manner as the substance of the present invention described above and used as a prophylactic / therapeutic agent for stress urinary incontinence.
  • Example 1 The present invention will be described more specifically with reference to examples and formulation examples below, but the present invention is not limited thereto.
  • Example 1
  • the bladder catheter is connected to the pressure transducer, and the signal from the transducer is sent to the computer via the amplifier (blood pressure amplification unit AP—641 G; Nihon Kohden) and the data analysis device (BI OP AC; MP 100). Recorded on the hard disk. The data was analyzed on the computer evening using software (BIOPAC; AcqKnowledge). The exposed abdominal muscles were electrostimulated using an electrical stimulator (SEN-3301; Nihon Kohden) and Isore Ichiyo (S S-202 J; Nihon Kohden) to observe the presence of urinary incontinence from the urethral orifice.
  • SEN-3301 Nihon Kohden
  • Isore Ichiyo S S-202 J
  • Nihon Kohden Isore Ichiyo
  • the electrical stimulation was performed for 1 second at a voltage of 3 to 50 V, a duration of 0.05 to 0.5 millisecond, and a frequency of 50 Hz to gradually increase the intravesical pressure.
  • the maximum intravesical pressure during electrical stimulation of the abdominal wall was measured, and the lowest maximum intravesical pressure among trials in which urinary incontinence was observed was defined as the leakage pressure.
  • the abdominal muscles were electrically stimulated with a constant stimulation intensity, then the abdomen was opened, and the abdominal muscles were electrically stimulated again under the same stimulation conditions.
  • the pelvic nerve, the hypogastric nerve, or the pudendal nerve and the nerve toward the i io coccygeou s muscle / p ubo coc cygeou s muscle were cut in both directions, and the effect of nerve cutting was also examined.
  • Table 1 Effects of bilateral amputation of the nerve toward the pelvic nerve, hypogastric nerve, or pudendal nerve and iliococc yge ous muscle on the pressure during leakage due to electrical stimulation of the abdominal wall in urethane anesthetized female rats
  • Pelvic nerve amputation group 3 1. 7 ⁇ 2. 7 * *
  • Somatic nerve amputation group 3 9. 3 ⁇ 3. 8 * Data show mean SEM of 5-7 cases.
  • the somatic nerve amputation group refers to a group in which the nerves toward the pudendal nerve, the i io co ccygeou s muscle and the pubococ c cygeou s muscle are cut together. * P ⁇ 0. 05, P ⁇ 0. 01 vs. sham surgery group (two-sided test, Dun n e t t test)
  • Evans blue dye (Me rck) solution was injected into the bladder, and the bladder volume was adjusted to 0.2 to 0.3 ml. Connect the bladder catheter to the pressure transducer device, and send the signal from the transducer to the computer via the amplifier (blood pressure amplification unit AP—641 G; Nihon Kohden) and the device analyzer (BI OP AC MP 100). Recorded on a hard disk. The data was analyzed on a computer using software (BI OPAC; Ac qKnow ledge).
  • the exposed abdominal muscles were electrically stimulated using an electrical stimulator (SEN-3301; Nihon Kohden) and Isoray Yuichi (SS-202 J; Nihon Kohden) to observe the presence of urinary incontinence from the urethral orifice.
  • the electrical stimulation was performed at a voltage of 3 to 50 V, a duration of 0.05 to 0.5 milliseconds, and a degree of 50 Hz for 1 second to gradually increase the intravesical pressure.
  • the maximum intravesical pressure during abdominal wall stimulation was measured, and the lowest maximum intravesical pressure among trials in which urinary incontinence was observed was defined as the leakage pressure.
  • the leakage pressure was compared before and after administration of duloxetine and midodrine.
  • Duloxetine was dissolved in N, N-dimethylformamide (DMA) / olyethylene glycol 400 (PEG400) (1: 1) and administered intravenously at a rate of 0.5m 1 / kg.
  • DMA N, N-dimethylformamide
  • PEG400 olyethylene glycol 400
  • (Hydrochloride, Sigma) was dissolved in physiological saline and administered intravenously at a rate of 1 m 1 / kg.
  • urinary incontinence was observed in 7 of 10 cases in the sham operation group, and the leakage pressure in 10 cases was 57 ⁇ 3 ⁇ 4.4 cmH 2 0 or more (previous item).
  • duloxetine or middine which has an effect on stress urinary incontinence, was used in rats with the nerve cut to the i 1 io coccygeou s muscle on one side cut to the ubococcygeou s muscle.
  • drin was administered intravenously and the leakage pressure was compared before and after that, any drug significantly increased the leakage pressure (Table 2).
  • Table 2 Effect of intravenous administration of duloxetine or midodrine on leak pressure during abdominal wall electrical stimulation in urethane anesthetized female rats Number of cases Pressure at leak
  • the exposed abdominal muscles were electrically stimulated using an electrical stimulator (SEN-3301; Nihon Kohden) and an isolator (SS-202 J; Nihon Kohden) to observe the presence of urinary incontinence from the urethral orifice.
  • the electrical stimulation was performed at a voltage of 2.5 to 50 V, a duration of 0.5 milliseconds, and a frequency of 50 Hz for 1 second to gradually increase the intravesical pressure.
  • the maximum intravesical pressure during abdominal wall stimulation was measured, and the lowest maximum intravesical pressure among trials in which urinary incontinence was observed was defined as the leakage pressure.
  • the SB 221284 is a serotonin 5-HT 2 c receptor en evening is agonist RS- 102221 or serotonin 5-HT 2B / 2C receptor en evening agonist, WAY- 161503 or WAY- 163 f 909 It was administered intravenously 5 minutes before administration, and an antagonistic test for the effect of WAY-161503 or WAY-163909 was conducted.
  • RS-1 02221 and SB 221284 were both dissolved in DMA / PEG400 (1: 1) and administered intravenously at a rate of 0.5 ml / kg.
  • Serotonin 5 HT 2C receptor agonist D ⁇ I (5— HT 2A / 2B / 2C receptor agonist), mCPP (5— HT 2B / 2C receptor partial agonist), eltoprazine (5—HT 1A / 1B / 2C receptor partial agonist) significantly increased the leakage pressure (Table 3).
  • the pressure on both sides of the bladder was gradually compressed with two cotton swabs, and the intravesical pressure when physiological saline leaked from the urethral orifice was measured and defined as the leakage pressure.
  • the measurement at the time of leakage was repeated, and the average value of the last 5 stable measurements was taken as the value before drug administration. Thereafter, the drug was intravenously administered, and after 20 minutes, the leakage pressure was measured again to obtain the value after drug administration.
  • DO I, m CPP, and eltobradine are dissolved in physiological saline, and other drugs are dissolved in DMA / PEG400 (1: 1), and intravenously at a rate of 1 m 1 / kg or 0.5 mg / kg. It was administered internally.
  • Duloxetine a treatment for stress urinary incontinence, increased the leakage pressure as measured by directly compressing the bladder (Table 5).
  • Intravenous administration of serotonin 5-HT 2C receptor agonists WAY-16 1503 and WAY-163909 increased the leakage pressure in a dose-dependent manner, both of which were less than 0.1 mg / kg. The upper dose had a significant effect (Table 5).
  • WAY-163907 which is an optical isomer of WAY-163909 and has no 5-HT 2C receptor agonist action, did not show any action (Table 5).
  • Serotonin 5-HT 2C receptor Agonisuto has an action DO I (5- HT 2A / 2B / 2C receptor Agonisuto), mCPP (5- HT 2B / 2C receptor partial Agonisu g), Erutopurajin (5- HT 1A / 1B / 2C receptor partial agonist) significantly increased the leakage pressure (Table 5).
  • Intravenous administration of serotonin 5—HT 2C receptor antagonist RS—102221 suppressed the increase in leakage pressure due to WAY—161503 (0.3 mg / kg, iv) in a dose-dependent manner and was suppressed at 3 mgZkg. Was significant (Table 6).
  • Table 5 Effects of intravenous administration of serotonin 5 _HT receptor agonist and duloxetine on leakage pressure due to direct bladder compression in urethane anesthetized female rats Pressure at leakage
  • Solvent-7 60. 1 ⁇ 4. 7 60. 9 ⁇ 5.2 0. 7 ⁇ 0. 7 Duloxetine 0.01 6 58. 1 ⁇ 6. 0 60. 5 ⁇ 5. 1 2. 4 ⁇ 2. 6
  • WAY-163909 0.3 mg / kg, V, SB221284 0.3 mg / kg, i. V. 6 60. 3 ⁇ 4.0 60.7 ⁇ 3.9 0.4 ⁇ 1.73; Leakage time was measured using a method of urinating the bladder. The data shows the ⁇ mean value SEM for each group.
  • a microchip 'transducer catheter (SPR-524, Milarlar nstrument s Inc.) is inserted into the bladder from the urethral orifice, and the transducer is placed on the surface of the catheter using the scale written on the catheter surface.
  • a part of the support was positioned 12.5 to 15.0 mm from the urethral opening, and the transducer surface was adjusted so that it touched the 3 o'clock direction of the inner surface of the urethra.
  • Microchip 'Transdeuser measured local pressure change in the urethra (hereinafter referred to as urethral pressure for convenience)
  • Amplifier blood pressure amplification unit AP— 641 G; Nihon Kohden
  • AP blood pressure amplification unit
  • biopack sampled at 500 Hz
  • the urethral response induced by an increase in intravesical pressure was measured three times, and the average of the last two was taken as the value before drug administration.
  • the evaluation items were resting urethral pressure and reflex urethral contraction response.After calculating the average urethral pressure per second, the values immediately before raising the bladder pressure were calculated from the static urethral pressure and the maximum value when the bladder pressure was raised. The value obtained by subtracting the urethral pressure at rest was taken as the urethral contraction response.
  • the specific serotonin 5—HT 2C receptor agonist WAY—161503 (0.3 mg / kg) or duloxetine (10 mg / kg) was administered intravenously for 5 minutes. Later increased the intravesical pressure again The urethral response was measured. Both drugs were dissolved in DMA-PEG400 (1: 1) and administered at a rate of 0.5 ml / kg.
  • the data shows the average soil SEM of 5 cases in each group.
  • Changes in the intravesical pressure measured by the transducer were sent to a computer via an amplifier (amplification unit for blood pressure AP—641 G; Nihon Kohden) and a data analysis device (MP—100; biopack) and recorded on the hard disk.
  • an amplifier amplification unit for blood pressure AP—641 G; Nihon Kohden
  • MP data analysis device
  • the intravesical pressure was increased for 90 seconds, and the presence or absence of saline leakage from the urethral orifice was observed.
  • the intravesical pressure was increased every 2.5 cmH 2 0, and after the 90-second observation period, the intravesical pressure was temporarily returned to 0 cmH 2 O, and then the next step was started.
  • the intravesical pressure when the leakage of physiological saline was observed from the urethral orifice was taken as the leakage pressure.
  • the measurement of the leak time pressure was repeated, and the average value of the last three times was taken as the value before drug administration. Thereafter, the drug was intravenously administered, and the leak time pressure was measured again 10 minutes later.
  • the drug was dissolved in DMA-PEG400 (1: 1) and administered at a rate of 0.5 mlZkg.
  • duloxetine and WAY-161503 increased the leakage pressure in the intravesical pressure fixation method (Table 8).
  • Androgen dihydrotestosterone (DHT) also increased the leakage pressure in the intravesical pressure fixation method (Table 8).
  • WAY— 161503 1 A mixture of Omg, lactose 60 mg and corn starch 35 mg, 10% by weight hydroxypropyl methylcellulose aqueous solution 0. Use 03mL (3mg as hydroxypropylmethylcellulose), granulate, dry at 40 ° C and sieve. The resulting granules are mixed with 2 mg of magnesium stearate and compressed. The resulting uncoated tablet is coated with a sugar coating made from an aqueous suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. The coated tablet is squeezed out with beeswax to obtain a coated tablet.
  • WAY- 161503 1 Omg and magnesium stearate 3 mg are granulated with 0.07 mL soluble starch aqueous solution (7 mg as soluble starch), dried and mixed with 7 Omg lactose and 5 Omg corn starch. Compress the mixture to obtain tablets.
  • the method for screening for the prevention and treatment of stress urinary incontinence according to the present invention is an excellent in vivo evaluation system because it measures the urethral resistance at the time of rapid and transient increase in abdominal pressure according to the pathological condition by the pressure at the time of leakage. Therefore, it can be usefully and efficiently applied to the screening of substances used for the prevention and treatment of stress urinary incontinence. On the other hand, it is also useful as an evaluation system to test that things used for the prevention and treatment of other diseases do not cause stress urinary incontinence.
  • a substance that can be obtained by the screening method of the present invention for example, a substance that increases the leakage pressure when the abdominal pressure increases, can be used as a preventive / therapeutic agent for stress urinary incontinence.

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Abstract

セロトニン５-ＨＴ２Ｃ受容体を活性化する物質を含有してなる腹圧性尿失禁の予防・治療剤、アンドロゲン結合部位を刺激する物質を含有してなる腹圧性尿失禁の予防・治療剤及び動物の腹筋もしくはそれを支配する神経を電気刺激して腹圧を上昇させ、この時の漏出時圧（leak point pressure）を測定することを特徴とする腹圧性尿失禁予防・治療薬のスクリーニング方法を提供する。

Description

明細書
腹圧性尿失禁の予防 ·治療剤及びそのスクリーニング方法
技術分野
本発明は、 腹圧上昇時の漏出時圧を増大する物質を含有してなる腹圧性尿失 禁予防 ·治療剤及び腹圧性尿失禁予防 ·治療薬のスクリーニング方法などに関 する。
背景技術
「腹圧性尿失禁」 とは、 咳、 くしゃみ、 いきみあるいは階段昇降などの軽い 運動や重い荷物を持つ等により腹圧が一過性に上昇した時に尿が漏れる症状を 特徴とする疾患であり、 尿禁制機構の障害である。 この疾患は、 女性に多く、 出産や加齢により骨盤底筋群が弱体化し、 膀胱及び尿道を含む骨盤底内の臓器 の解剖学的位置が変化するために起こるとされている （例えば、 "The J o u r na 1 o f Fami l y P r ac t i c e" , 1982年、 第 1 4卷、 p. 935— 936参照） 。 急激な腹圧上昇により膀胱内圧が上昇する 場合には、 腹圧が受動的に膀胱及び尿道に伝わるとともに、 神経系を介して骨 盤底筋群 ¾び外尿道括約筋が能動的に収縮し、 尿禁制を保つと考えられている (例えば、 "The J ourna l o f Ur o l o gy"、 1982年、 第 127巻、 p. 1202 - 1206参照） 。 腹圧性尿失禁は出産や加齢によ り骨盤底筋群や外尿道括約筋が弱体化することがその一因と考えられており、 腹圧性尿失禁の患者では反射性の尿禁制機構が障害されている可能性が報告さ れている （例えば、 "B r i t i s h J ournal o f Ur o l o g y"、 1994年、 第 73巻、 p. 413-4 17参照） 。
ヒトを含む哺乳動物において、 尿禁制機構が無傷の場合、 急激な腹圧の上昇 に伴う膀胱内圧の上昇はそれに拮抗する尿道内圧の反射性上昇により尿漏れが 回避される。 一方、 例えば、 反射に関る神経回路の障害や尿道内圧上昇に関る 筋群の収縮力低下など尿禁制機構に関る一部にでも障害がある場合、 急激な腹 圧の上昇に伴う膀胱内圧の上昇に尿道内圧の反射性上昇が杭いきれず尿漏れが 起きる。 したがって、 腹圧性尿失禁治療薬をスクリーニングするためには、 こ のような病態を反映した評価系が重要である。
ヒトの腹圧性尿失禁患者に経産婦が多いこと、 その頻度が閉経後に高くなる ことから、 出産に伴う外傷ならびに女性ホルモンの低下が関っているとされ、 動物に雌ラットを用い、 経産又は処女の状態での膣拡張、 卵巣摘出、 あるいは これらの組み合わせによりモデルラヅトが作出されているのが現状である （例 えば、 "Ur o l o gy" , 1 998年、 第 52巻、 p. 143— 1 5 1、 及 び " The J ou rna l o f Ur o l o gy"、 200 1年、 第 1 6 6卷、 p. 3 1 1 - 3 1 7参照） 。 臨床において腹圧性尿失禁の診断に使用さ れる評価項目に、 蓄尿期の尿道抵抗を示す漏出時圧 （l e ak p o i nt p r e s s ur e) が使用されているが、 動物実験においては、 排尿反射が起 きない条件下で膀胱内に徐々に食塩水を注入し尿道から食塩水が漏れ出る時点 での膀腕内圧 ^mo d i f i e d l e ak o i nt p r e s s u r e) 測定あるいは膀胱をその容量の半量に満たした状態で腹壁を電気刺激して 膀胱内圧を上昇させるか鼻腔粘膜を頰髭で刺激しくしゃみを惹起し尿漏れの有 無を観察する方法が一般的である （例えば、 "Ur o l o gy" , 1 998年、 第 52卷、 p. 143— 1 5 1、 及び "The J ourna l o f Ur o l o gy"、 20 0 1年、 第 1 66卷、 p. 3 1 1 - 3 1 7参照） 。 しかし、 前者の測定では膀胱内圧の上昇は持続的かつ緩徐であり、 腹圧性尿失禁を惹起 する急激な膀胱内圧の上昇を反映しているとは考え難く、 また、 後者では腹圧 性尿失禁の有無を検出するだけであり、 病態の程度を定量的に表わすとは言い 難い。 また、 麻酔ラヅ トでくしゃみを誘発し、 その時の漏出時圧 （s ne e z e l e ak p o i nt p r e s s u r e ) を測定する方法も報告されて いるが (伊 Jえば、 "Am e r i c a n J ourna l o f Phys i o l o gy— Rr e gu l at o ry, I nt e gr at i ve and C omp ar at ive Phy s i o l o gy "、 2003年、 第 285卷、 p. R356— R 3 65.6参照） 、 膀胱内圧の上昇程度はくしゃみの大きさに 依存し、 制御がむずかしい。 尿禁制保持のメカニズムを調べる目的で、 麻酔ィ ヌでくしゃみをさせ尿道内圧等を測定している報告がある （例えば、 "The J ourna l o f Ur o l o gy " 、 1 982年、 第 1 27巻、 p. 1 202— 1 2 06、 及び "Ur o l o g i a i nt e rnat i ona l i s "、 1 98 7年、 第 42巻、 p. 1 9 5— 2 00参照） 。 しかし、 これら の報告においては、 尿道局所の圧変化を測定しており、 腹圧上昇時の尿道全体 の抵抗を評価している訳ではない。
また、 動物に電気刺激を与え、 尿漏れの有無のみを測定する方法が報告され てレ、る ( "I nt e rnat i ona l Ur o gyne c o l o gy J o \1 11& 1"、 200 1年， 第12卷， 1 1 70— 1 77参照） 。
さらに、 小型哺乳動物において、 骨盤底筋群の反射性収縮力を尿道内圧で測 定することを特徴とする腹圧性尿失禁予防 ·治療薬のスクリーニング方法が報 告されている （特開 20 04 - 1 599 1 9号公報参照） 。
セロトニン 5— HT2C受容体に結合する化合物は多数知られており、 WO 02/040457号公報、 W002/0838 63号公報、 WO 03/09 7636号公報、 WO 04/000829号公報、 WO 04/ 000830号 公報、 及び WO 02/008 1 78号公報には、 セロトニン 5— HT2C受容 体に結合する化合物が尿失禁等の治療に有用であることが記載されているが、 腹圧性尿失禁に対する治療効果については記載されていない。
WO 9 9/202 79号公報には、 セロトニン取り込み阻害薬が尿失禁の治 療に有用であることが記載されている。
特開平 7— 1 88003号公報には、 セロトニン取り込み阻害薬であるデュ ロキセチンが切迫性失禁、 ストレス性失禁の治療に有用であることが記載され ている。 発明の開示 新たな腹圧性尿失禁治療薬をスクリーニングする上で、 簡便で有用かつ効率 的なインビボ評価系を構築することは重要な課題である。 しかし、 急激な腹圧 上昇に基づく膀胱内圧上昇による漏出時圧を動物で測定するような薬効評価系 は、 くしゃみ漏出時圧を除いては確立されていないのが現状である。 そして、 そのくしゃみ漏出時圧についても、 くしゃみの誘発及び膀胱内圧上昇程度の制 御が難しく、 スクリーニングに適した簡便な方法ではない。
腹圧性尿失禁治療薬を効率よくスクリ一二ングできる新たな評価系が構築さ れれば、 優れた腹圧性尿失禁治療薬を提供することができる。
本発明者らは、 上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、 麻酔雌 性ラットの腹壁を電気刺激して腹圧上昇を介して膀胱内圧を上昇せしめて尿漏 れを惹起させることによって漏出時圧の測定を可能にした。 この腹壁電気刺激 による漏出時圧は、 膀胱からの知覚神経を含む骨盤神経を両側切断することに より顕著に低下することから、 膀胱圧迫による反射性尿道収縮反応が関与する 評価項目であり、 この評価項目を導入することにより腹圧性尿失禁治療薬の新 たなインビボ薬効評価方法が提供されることを見出した。 さらに、 本発明者ら は、 このインビボ薬効評価方法等を用いることによって、 セロトニン 5— H T 2 C受容体を活性化する物質やアンドロゲンが尿道抵抗を増大して、 腹圧性尿 失禁を予防 ·治療できることを見出した。 本発明者らは、 これらの知見に基づ いて、 さらに検討を重ねた結果、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 以下のとおりである。
〔1〕 セロトニン 5— H T 2 C受容体を活性化する物質を含有してなる腹圧性 尿失禁の予防 ·治療剤、
〔2〕 セロトニン 5— H T 2 C受容体を活性化する物質がセロトニン 5— H T 2 c受容体ァゴニストである上記 〔 1〕 記載の予防 ·治療剤、
〔3〕 アンドロゲン結合部位を刺激する物質を含有してなる腹圧性尿失禁の予 防 ·治療剤、 〔4〕 哺乳動物に対して、 セロトニン 5— HT2C受容体を活性化する物質の 有効量を投与することを特徴とする腹圧性尿失禁の予防 ·治療方法、
〔5〕 セロトニン 5— HT2C受容体を活性化する物質がセロトニン 5— HT2 。受容体ァゴニストである上記 〔4〕 記載の方法、
〔6〕 アンドロゲン結合部位を刺激する物質の有効量を投与することを特徴と する腹圧性尿失禁の予防 ·治療方法、
〔7〕腹圧性尿失禁の予防 ·治療剤を製造するためのセロトニン 5— HT2C 受容体を活性化する物質の使用、
〔8〕 セロトニン 5— HT2C受容体を活性化する物質がセロトニン 5— HT2 c受容体ァゴニストである上記 〔7〕 記載の使用、
〔9〕腹圧性尿失禁の予防 ·治療剤を製造するためのアンドロゲン結合部位を 刺激する物質の使用、
〔10〕 動物の腹筋もしくは横隔膜又はそれらを支配する神経を電気刺激して 腹圧を上昇させ、 この時の漏出時圧 （ 1 e ak point p r Θ s s u r e) を測定することを特徴とする腹圧上昇時の漏出時圧を増大する物質のスク リ一ニング方法、
〔11〕 動物の腹筋もしくは横隔膜又はそれらを支配する神経を電気刺激して 腹圧を上昇させ、 この時の漏出時圧 （ 1 e ak o int p r e s s u r e) を測定することを特徴とする腹圧性尿失禁予防治療薬のスクリーニング方 法、
〔12〕 腹圧上昇時の漏出時圧が低下状態にある上記 〔10〕 又は 〔11〕 記 載の方法、
〔13〕 腹圧上昇時の漏出時圧の低下状態が、 骨盤底筋群あるいは外尿道括約 筋の反射性収縮に関与する神経の切断もしくは損傷、 出産、 卵巣摘出術、 機械 的な膣拡大処置、 糖尿病、 薬物投与又はそれらの組み合わせに基づくものであ る上記 〔12〕 記載の方法、
〔14〕 動物が雌性である上記 〔10〕 又は 〔11〕 記載の方法に関する。 図面の簡単な説明
図 1は、 ウレタン麻酔雌性ラットにおける膀胱内圧上昇に誘発される尿道収 縮反応に対するデュロキセチンの作用の典型例を示す。
発明を実施するための最良の形態
以下本発明の内容を詳細に説明する。
本発明の腹圧性尿失禁の予防 ·治療剤に用いられる物質 （以下、 本発明の物 質と略記する） は、 腹圧上昇時の尿道抵抗を増大する物質である。
腹圧上昇時の尿道抵抗を増大する物質は、 例えば、 後述する本発明のスクリ 一二ング方法などを用いて得られうる腹圧上昇時の漏出時圧 （l eak p o int pre s sure；尿道抵抗を示す） を上昇させる物質であり、 骨盤 底筋群や尿道の反射性収縮を増強する物質、 骨盤底筋群及び尿道の重量を増大 させる物質などが挙げられる。 ，
より具体的には、 本発明の腹圧性尿失禁の予防 ·治療剤に用いられる物質と しては、 セロトニン 5— HT2C受容体を活性化する物質、 アンドロゲン結合 部位を刺激する物質などが好ましく用いられる。
セロトニン 5—HT2C受容体を活性化する物質としては、 例えば、 セロト ニン 5— HT2C受容体ァゴニスト （部分ァゴニストを含む） 、 セロトニン 5 — HT2C受容体部分アン夕ゴニスト、 なかでもセロトニン 5—HT2C受容体 ァゴニスト （特にフルァゴニスト） が好ましく用いられる。
セロトニン 5— HT2C受容体ァゴニストは、 例えば、 結合試験による 5 0%阻害濃度 （I C50) が約 100 OnM以下、 好ましくは約 10 OnM以 下の阻害活性を有するものがより好ましい。 具体的には、 セロトニン 2C受容 体ァゴニストとしては、 EP0572863、 EP0863136、 E P 12 13017、 USP3253989, USP3676558, USP 3652 588、 USP4082844、 USP4971969 USP 549492 8、 USP 5646173、 USP6310208、 W〇 97/42183、 W〇 98/30546、 WO 98/30548、 W〇 98/33504、 WO 99/02 159, WO 99/43647 (USP 628 1243) S WO 0 0/12475 (USP 6380238) 、 WO 00/12502 (USP 6 365598) 、 WO 00/125 10 (USP 6433 175) , WO 00 /12475、 WO 00/1248 1 (USP 6552062) 、 WO 00/ 12482、 WO 00/12502、 WO 00/1 676 1\ WO 00/17 170、 WO 00/28993、 WO 00/35922 (USP 637274 5) 、 WO 00/44737、 WO 00/44753、 WO 00/64899 WO 00/7700 1、 WO 00/77002、 WO 00/77010、 WO 00/76984 (USP 6465467) , WO 0 1/09 1 1 1、 WO 0 1/09 122, WO 0 1/09 123 (USP 6638936) 、 WO 0 1 /09 126, WO 01/12602、 WO 0 1/12603 (US P 670 6750) 、 WO 01/40 183、 WO 0 1/66548 (U SP 6583 134) 、 WO 01/70207、 WO 01/70223, WO 01/727 52 (USP 673430 1) , WO 0 1/83487. WO 02/0445 6、 WO 02/04457、 WO 02/08178, WO 02/10 169、 WO 02/24700、 WO 02/24701、 WO 02/36596、 WO 02/40456、 WO 02/40457、 WO 02/42304, WO 02 ノ 44152 (USP 6479534) , WO 02/48124, WO 02/ 5 1844 (USP 66 10685) , WO 02/59 124、 WO 02/5 9 127、 WO 02/59 129、 WO 02/72584, WO 02/747 46、 WO 02/83863、 WO 02/98350、 WO 02/98400、 W〇 02/98860、 WO 03/00663, WO 03/00666、 WO 03/0450 1、 WO 03/06466、 WO 03/1 128 1、 WO 03 /141 18 WO 03/14 125、 WO 03/24976、 WO 03/2 8733、 WO 03/33497、 WO 03/57 161、 WO 03/572 13、 WO 03/57673、 WO 03/57674, WO 03/62205、 W〇 03/64423、 WO 03/86306、 WO 03/87086、 WO /9 1257、 WO 03/97636, WO 04/00829、 WO 04/0 0830 (USP 6667303) 、 WO 04/56324, WO 04/78 7 18、 WO 04/8 10 10, WO 04/087 156 WO 04/876
62、 WO 04/8 7 692、 WO 04/8 9 8 97ヽ WO 0 4/0 9 6 19
6、 WO 04/96 2 01、 WO 04/1 1 2 7 69、 US 2 004 1 927
54、 WO 05/0 0 849、 WO 05/0 3 0 96、 EP 1 500 3 9 1、
WO 05/1690 2 、 WO 05/ 19 18 0ヽ US 2 005 080 0 74,
WO 05/40 1 6 、 WO 05/4185 6ヽ WO 0 5/4 249 0ヽ WO
05/4249 1、 WO 05/448 12などに記載の化合物が用いられる。 これらの中でも、 特に、
( 1 ) WAY- 16 1503
Figure imgf000009_0001
(3) PNU- 22394 A
(5) ORG—
Figure imgf000010_0001
(7 ) MK- 2 12
、
Figure imgf000010_0002
(9) WO 00/ 125 10 (USP 6433 175) に記載されている下記 構造式で表される化合物 ·
Figure imgf000010_0003
(10) WO 02/5 1844 (USP 66 10685) に記載されている下 記構造式で表される化合物
Figure imgf000010_0004
( 11) WO 01/66548 (USP6583134) に記載されている下 記構造式で表される化合物
Figure imgf000011_0001
( 12) WO 00/12482に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000011_0002
(13) WO 03/24976に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000011_0003
( 14) ALX- 2218
Figure imgf000011_0004
(15) ALX- 2226
Figure imgf000011_0005
(16) Ro 60— 0332 £ -W A (I Z)
Figure imgf000012_0001
A 6 S A -Η3Λ ( 6 ΐ )
Figure imgf000012_0002
9269 -Η3Λ (8 ΐ )
Figure imgf000012_0003
oe8sio/soor<ir/x3d
Figure imgf000013_0001
(23) YM— 348
Figure imgf000013_0002
(24) WO 03/572 13に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000013_0003
(25) WO 03/57674に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000013_0004
(26) WOO 2/98860に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000013_0005
(27) VER- 5593
Figure imgf000014_0001
(29) VER- 33.23
Figure imgf000014_0002
(30) WO 02/44152 (USP 6479534) に記載されている下 記構造式で表される化合物
Figure imgf000014_0003
(3 1) WO 0/44737に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000014_0004
(32) APD— 356
(33) AR- 1 OA
(34) WOO 2/40456に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000015_0001
(35) B VT- 933
(36) WO 02/08178に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000015_0002
(37) PNU- 243922
666に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000015_0003
(39) WO 0 1/09 123 (USP 6638936) に記載されている下 記構造式で表される化合物 H
22に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000016_0001
(41) WO O 1/09 126に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000016_0002
(44) EP 0572863に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000016_0003
(45) Ro 6 0- 00 1 7 r g- 350 1 3 )
88
Figure imgf000017_0001
(47) WO 02/72 584に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000017_0002
(48) Ro 072 1 2 56
Figure imgf000017_0003
(49) PNU- 1 8 1 73 1 A
Figure imgf000017_0004
(5 0) WO 02/59 1 27に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000017_0005
(5 1) WO O 3/14 1 1 8に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000018_0001
(52) WO 03/33497に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000018_0002
(53) I L- 639
Figure imgf000018_0003
(54) I K- 264
Figure imgf000018_0004
(55) VR- 1065
(56) RO 60-0759
Figure imgf000018_0005
(57) Ro 60— 0869
Figure imgf000019_0001
(58) WO 00/64899に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000019_0002
(59) PNU- 57378 E
Figure imgf000019_0003
(60) WO 03/06466に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000019_0004
(6 1) WO O 2/74746に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000019_0005
(62) WO 02/42304に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000019_0006
(63) WAY-470
Figure imgf000020_0001
(64) WAY- 629
Figure imgf000020_0002
H
(65) WO 97/42 183に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000020_0003
(66) WO 02/48 124に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000020_0004
(68) WAY- 1 63909
Figure imgf000021_0001
(69) I X— 065
Figure imgf000021_0002
(71) WOO 5/42491に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000021_0003
(72) WO 05/16902に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000021_0004
(73) WO 04/99150に記載されている下記構造式で表される化合物
Figure imgf000022_0001
(74) PAL- 287
などが好ましく用いられる。
アンドロゲン結合部位とは、 アンドロゲンが結合し得る部位 （例、 受容体） をいい、 アンドロゲン受容体に限定されない。 アンドロゲン結合部位を刺激す る物質としては、 ァゴニスト （部分ァゴニストを含む） 、 部分アンタゴニスト などが挙げられる。
アンドロゲン結合部位を刺激する物質としては、 例えば、
テストステロン （Tes t os t erone)
Figure imgf000022_0002
ジヒドロテストステロン （Dihydrot es t os t erone、 DH T)、
Figure imgf000022_0003
17ーメチルテストステロン
Figure imgf000023_0001
テストステロン プロピオネート （Te s t o s t e r one p r op i o n a t e )
Figure imgf000023_0002
などが用いられる。
本発明の物質は腹圧上昇時の漏出時圧を増大することができるので、 哺乳動 物 （例えば、 マウス、 ラヅト、 ハムス夕一、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッ ジ、 サル、 ヒトなど） に対する安全で、 低毒性な腹圧性尿失禁の予防 ·治療剤 として有用である。
腹圧性尿失禁は、 膀胱の収縮の非存在下で、 腹腔内圧を増加する咳、 くしゃ み、 笑い又は他の身体的活動中に起こる尿の不随意的漏出であり、 過活動膀胱 に起因する症状である尿意切迫感や切迫性尿失禁とは異なる。
腹圧性尿失禁は、 国際尿禁制学会の提唱するパッドテスト （ 1時間法） によ り、 正常、 軽度、 中等度、 高度、 きわめて高度に分類される。 すなわち、 50 Omlの水を摂取した後、 1時間定められた運動及び動作をして腹圧を上昇さ せ、 その間の失禁量をパッド （又は紙おむつ） 重量により測定するもので、 正 常 （2 g以下） 、 軽度 （2. 1 g〜5. 0 g) 、 中等度 （5. 1 g〜l 0. 0 g) 、 高度 （10. 1 g〜50. 0 g) 、 きわめて高度 （50. 1 g以上） に 分類されるが、 本発明の物質はいずれの腹圧性尿失禁にも有用である。 本発明の物質を含む医薬組成物は、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 坐剤 などの固形製剤、 シロップ剤、 乳剤、 注射剤、 懸濁剤などの液剤のいずれであ つてもよい。
本発明の医薬組成物は、 製剤の形態に応じて、 例えば、 混和、 混練、 造粒、 打錠、 コーティング、 滅菌処理、 乳化などの慣用の方法で製造できる。 なお、 製剤の製造に関して、 例えば日本薬局法製剤総則の各項などを参照できる。 ま た本発明の医薬組成物は、 有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放 剤に成形してもよい。 該徐放剤の調製は、 特開平 9一 2 6 3 5 4 5号公報に記 載の方法に準ずることができる。
本発明の医薬組成物において、 本発明の物質又はその塩の含有量は、 製剤の 形態によって相違するが、 通常、 製剤全体に対して約 0 . 0 1〜 1 0 0重量％、 好ましくは約 0 . 1〜5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5〜2 0重量％程 度である。
本発明の物質を前記の医薬組成物として用いる場合、 そのまま、 或いは適宜 の薬学的に許容され得る担体、 例えば、 賦形剤 （例えば、 デンプン、 乳糖、 白 糖、 炭酸カルシウム、 リン酸カルシウムなど） 、 結合剤 (例えば、 デンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セルロース、 アルギン酸、 ゼラチン、 ポリビニルピロリ ドンなど） 、 滑沢 剤 （例えばステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシゥ ム、 タルクなど） 、 崩壊剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 タルクなど） 、 希釈剤 （例えば、 注射用水、 生理食塩水など） 、 必要に応じて 添加剤 （安定剤、 保存剤、 着色剤、 香料、 溶解補助剤、 乳化剤、 緩衝剤、 等張 化剤など） などと常法により混合し、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル 剤などの固形剤又は注射剤などの液剤の形態で経口的又は非経口的に投与する ことができる。 本発明の医薬組成物において担体の含有量は、 通常、 製剤全体に対して、 約
0〜99.9重量％、 好ましくは約 1 0〜9,9. 9重量％、 さらに好ましくは 約 1 0〜90重量％程度である。
投与量は、 本発明の物質又は薬学上許容可能なその塩の種類、 症状の程度、 投与対象の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与の時期、 投与ルート、 投与間隔、 医薬組成物とした場合のその性質、 調剤、 種類などによっても異なるが、 例え ば、 腹圧性尿失禁の成人患者に経口的に投与する場合、 1日当たり体重 l kg あたり本発明の物質として約 0. 005〜 1 0 Omg、 好ましくは約 0. 05 〜50mg、 さらに好ましくは約 0. 2〜3 Omgを 1〜3回に分割投与でき る。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、 本発明の物質の種 類と含量、 剤形、 薬物放出の持続時間、 投与対象動物 （例、 ヒト、 ラット、 マ ウス、 ネコ、 ィヌ、 ゥサギ、 牛、 豚等の哺乳動物） 、 投与目的により種々異な るが、 例えば非経口投与により適用する場合には、 1週間に約 0. 1から約 1 0 Omgの本発明の物質が投与製剤から放出されるようにすればよい。
本発明の物質は、 適宜、 他の医薬活性成分と適量配合又は併用して使用する こともできる。
本発明の物質と他の医薬活性成分とを併用することにより、
( 1 ) 本発明の物質又は他の医薬活性成分を単独で投与する場合に比べて、 そ の投与量を軽減することができる。 より具体的には、 本発明の物質と 2ァゴ ニストであるクレンプテロール （C l enbut e r o l、 腹圧性尿失禁治療 薬） を併用した場合、 クレンブテロール単独投与する場合に比べて、 その投与 量を軽減することができるので、 例えば、 振戦などの副作用の軽減を図ること ができる、
(2) 患者の症状 （軽症、 重症など） に応じて本発明の物質と併用する薬物を 選択することができる、 ( 3 ) 本発明の物質と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することによ り治療期間を長く設定することができる、
( 4 ) 本発明の物質と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することによ り治療効果の持続を図ることができる、
(5) 本発明の物質と他の医薬活性成分とを併用することにより相乗効果が得 られる、 などの優れた効果を得ることができる。
本発明の物質と配合又は併用し得る薬物 （以下、 併用薬物と略記する） とし ては、 例えば、 以下のようなものが用いられる。
( 1 ) 他の腹圧性尿失禁治療薬
アドレナリン α 1受容体ァゴニスト （例、 塩酸エフェドリン、 塩酸ミ トドリ ン） 、 アドレナリン 52受容体ァゴニスト （例、 クレンブテロール （Clen bu t e r o 1) ) 、 ノルアドレナリン取り込み阻害物質、 ノルアドレナリン およびセロトニン取り込み阻害物質 （例、 デュロキセチン) 、 3環性抗うつ薬 (例、 塩酸イミブラミン） 、 抗コリン薬又は平滑筋刺激薬 （例、 塩酸ォキシプ チニン、 塩酸プロビベリン、 塩酸セリメべリン） 、 女性ホルモン薬 （例、 結合 型エストロゲン （プレマリン） 、 ェストリオール） 等。
( 2 ) 糖尿病治療剤
インスリン製剤 〔例、 ゥシ、 ブ夕の脬臓から抽出された動物インスリン製 剤；大腸菌、 イーストを用い、 遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤； ィンスリン亜鉛；プロタミンィンスリン亜鉛； インスリンのフラグメント又は 誘導体 （例、 INS— 1等） など〕 、 インスリン感受性増強剤 （例、 塩酸ピオ グリタゾン、 トログリタゾン、 口ジグリ夕ゾン又はそのマレイン酸塩、 JTT 一 501、 MCC - 555、 YM - 440、 GI-262570, KRP- 2 97、 FK— 614、 CS— 011等） 、 ccーグルコシダーゼ阻害剤 （例、 ボ グリボース、 ァカルボース、 ミグリ トール、 エミグリテート等） 、 ビグアナィ ド剤 （例、 フェンホルミン、 メ トホルミン、 ブホルミン等） 、 スルホニルウレ ァ剤 （例、 トルプタミ ド、 グリベンクラミ ド、 グリクラジド、 クロルプロパミ ド、 トラザミ ド、 ァセトへキサミ ド、 グリクロビラミ ド、 グリメピリ ド等） や その他のィンスリン分泌促進剤 （例、 レパグリニド、 セナグリニド、 ミチグリ ニド又はそのカルシウム塩水和物、 GLP— 1、 ナテグリニド等） 、 ジぺプチ ジルぺプチダーゼ I V阻害剤 （例、 NVP— DPP— 278、 PT— 100、 P32/98等） 、 ? 3ァゴニスト （例、 CL一 316243、 SR- 586 11一 A、 UL-TG- 307, AJ - 9677、 AZ40140等） 、 アミ リンァゴニスト （例、 プラムリンチド等） 、 ホスホチロシンホスファターゼ阻 害剤 （例、 バナジン酸等） 、 糖新生阻害剤 （例、 グリコーゲンホスホリラーゼ 阻害剤、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害剤、 グルカゴン拮抗剤等） 、 S GLT (.s odium-glucos e cot ransport er) 阻害 剤 （例、 T一 1095等） 等。
( 3 ) 糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤 （例、 トルレス夕ヅ ト、 ェパルレス夕ヅ ト、 ゼナ レスタヅト、 ゾボルレスタツト、 フィダレスタツト (SNK- 860) 、 ミナ ルレスタヅト （ARI— 509) 、 CT— 1 12等） 、 神経栄養因子 （例、 N GF、 NT— 3等） 、 AGE阻害剤 （例、 ALT— 945、 ピマゲジン、 ビラ トキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥムプロミ ド （ALT— 766 ) 、 EX 0-226等） 、 活性酸素消去薬 （例、 チォクト酸等） 、 脳血管拡張剤 （例、 チォプリ ド等） 等。
(4) 抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるス夕チン系化合物 （例、 プラバス夕チン、 シンバス夕チン、 口バス夕チン、 アトルバス夕チン、 フルバス夕チン、 セリバ ス夕チン又はそれらの塩 （例、 ナトリウム塩等） 等） 、 スクアレン合成酵素阻 害剤あるいはトリグリセリ ド低下作用を有するフイブラート系化合物 （例、 ベ ザフイブラート、 クロフイブラート、 シムフイブラート、 クリノフイブラート 等） 等。
( 5 ) 降圧剤 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ヱナラプリル、 デラ プリル等） 、 アンジォテンシン I I拮抗剤 (例、 口サルタン、 カンデサル夕ン、 シレキセチル等） 、 カルシウム拮抗剤 （例、 マニジピン、 二フエジピン、 アム ロジピン、 エホニジピン、 二カルジピン等） 、 クロ二ジン等。
(6) 抗肥満剤
中枢性抗肥満薬 (例、 デキスフェンフルァミン、 フェンフルラミン、 フェン テルミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキサンフエ夕ミン、 マジンド ール、 フエニルプロパノールァミン、 クロべンゾレックス等） 、 塍リパーゼ阻 害薬 （例、 オルリスタヅト等） 、 3ァゴニスト （例、 CL— 316243、 SR- 58611 -A, UL-TG- 307, AJ— 9677、 AZ 4014 0等） 、 ペプチド性食欲抑制薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因 子） 等） 、 コレシストキニンァゴニスト （例、 リンチトリブト、 FPL— 15 849等） 等。
( 7 ) 利尿剤
キサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテオプロミン、 サリチル酸力 ルシゥムテオプロミン等） 、 チアジド系製剤 (例、 ェチアジド、 シクロペンチ アジド、 トリクロルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジ ド、 ベンジルヒドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 ポリチアジド、 メチク 口チアジド等） 、 抗アルドステロン製剤 （例、 スピロノラクトン、 トリアムテ レン等） 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセ夕ゾラミ ド等） 、 クロルベンゼンス ルホンアミ ド系製剤 （例、 クロル夕リ ドン、 メフルシド、 インダパミ ド等） 、 ァゾセミ ド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレ夕ニド、 ブメ夕ニド、 フロセ ミド等。
( 8 ) 化学療法剤
アルキル化剤 （例、 サイクロフォスフアミ ド、 ィフォスフアミド等） 、 代謝 拮抗剤 （例、 メソトレキセート、 5—フルォロウラシル等） 、 抗癌性抗生物質 (例、 マイ トマイシン、 アドリアマイシン等） 、 植物由来抗癌剤 （例、 ピンク リスチン、 ビンデシン、 タキソ一ル等） 、 シスブラチン、 カルボブラチン、 ェ トポキシド等、 なかでも 5—フルォロウラシル誘導体であるフルヅロンあるい はネオフルヅロン等。
(9) 免疫療法剤
微生物又は細菌成分 （例、 ムラミルジペプチド誘導体、 ピシバニール等） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例、 レンチナン、 シゾフィラン、 クレスチン等） 、 遺伝子工学的手法で得られるサイ ト力イン （例、 インターフェロン、 インター ロイキン （I L) 等） 、 コロニー刺激因子 （例、 顆粒球コロニー刺激因子、 ェ リスロポェチン等） 等、 なかでも IL— 1、 I L— 2、 IL— 12等。
(10) 動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体 （例、 メゲステロールアセテート） 〔ジャーナル ·ォ ブ · クリ二力 レ ·オンコ口ジー (Journal of Cl ini cal ◦ neo l ogy) 、 第 12巻、 213〜 225頁、 1994年〕 、 メ トクロ ブラミ ド系薬剤、 テトラヒドロカンナビノール系薬剤 （文献はいずれも上記と 同様） 、 脂肪代謝改善剤 （例、 エイコサペン夕ェン酸等） 〔プリティシュ · ジ ャ一ナル 'ォブ ·キャンサー （Bri t i sh Journal of C a ncer) 、 第 68卷、 314〜 318頁、 1993年〕 、 成長ホルモン、 I GF- あるいは悪液質を誘導する因子である TNF—ひ、 LIF、 IL— 6ヽ オンコス夕チン Mに対する抗体等。
(11) 消炎剤
ステロイ ド剤 （例、 デキサメサゾン等） 、 ヒアルロン酸ナトリウム、 シクロ ォキシゲナーゼ阻害剤 （例、 インドメ夕シン、 ケトプロフェン、 ロキソプロフ ェン、 メロキシカム、 アムピロキシカム、 セレコキシブ、 口フエコキシブ等） 等。
(12) その他
糖化阻害剤 （例、 ALT— 711等） 、 神経再生促進薬 （例、 Y_ 128、 VX853、 pro sapt i d e等） 、 中枢神経系作用薬 （例、 デシブラミ ン、 アミ トリプチリン、 イミプラミン、 フロキセチン、 パロキセチン、 ドキセ ピンなどの抗うつ薬） 、 抗てんかん薬 （例、 ラモトリジン、 カルバマゼピン） 、 抗不整脈薬 （例、 メキシレチン） 、 アセチルコリン受容体リガンド （例、 A B T一 5 9 4 ) 、 エンドセリン受容体拮抗薬 （例、 A B T— 6 2 7 ) 、 モノアミ ン取り込み阻害薬 （例、 トラマドル） 、 インドールァミン取り込み阻害薬 （例、 フロキセチン、 パロキセチン） 、 麻薬性鎮痛薬 （例、 モルヒネ） 、 G A B A受 容体作動薬 （例、 ギヤバペンチン） 、 G A B A取り込み阻害薬 （例、 チアガビ ン） 、 α 2受容体作動薬 （例、 クロ二ジン） 、 局所鎮痛薬 （例、 カプサイシ ン） 、 プロテインキナーゼ C阻害剤 （例、 L Y— 3 3 3 5 3 1 ) 、 抗不安薬 (例、 ベンゾジァゼピン類） 、 ホスホジエステラーゼ阻害薬 （例、 シルデナフ ィル） 、 ドーパミン受容体作動薬 （例、 アポモルフイン） 、 ドーパミン受容体 拮抗薬 （例、 ハロペリ ドール） 、 セロトニン受容体作動薬 （例、 クェン酸タン ドスピロン、 スマトリブタン） 、 セロトニン受容体拮抗薬 （例、 塩酸シプロへ プ夕ジン、 オンダンセトロン） 、 セロトニン取り込み阻害薬 （例、 マレイン酸 フルボキサミン、 フロキセチン、 パロキセチン） 、 睡眠導入剤 （例、 トリァゾ ラム、 ゾルピデム） 、 抗コリン剤、 ひ i受容体遮断薬 （例、 夕ムス口シン） 、 筋弛緩薬 （例、 バクロフェンなど） 、 カリウムチャンネル開口薬 （例、 ニコラ ンジル） 、 カルシウムチャンネル遮断薬 （例、 二フエジピン） 、 アルヅハイマ —病予防 '治療薬 （例、 ドネぺジル、 リバスチグミン、 ガラン夕ミン） 、 パー キンソン病治療薬 （例、 Lード一パ） 、 多発性硬化症予防 ·治療薬 （例、 イン ターフェロン/?— l a ) 、 ヒスタミン 受容体阻害薬 （例、 塩酸プロメタジ ン） 、 プロトンポンプ阻害薬 （例、 ランソプラゾール、 オメブラゾール） 、 抗 血栓薬 （例、 アスピリン、 シロスタゾ一ル） 、 N K— 2受容体アン夕ゴニスト、 H I V感染症治療薬 （サキナビル、 ジドブジン、 ラミブジン、 ネビラビン） 、 慢性閉塞性肺疾患治療薬 （サルメテロール、 チォトロピウムブロミ ド、 シロミ ラスト） 等。 抗コリン剤としては、 例えば、 アト口ピン、 スコポラミン、 ホマトロピン、 トロピカミ ド、 シクロペントラート、 臭化ブチルスコポラミン、 臭化プロパン テリン、 臭化メチルペナクチジゥム、 臭化メペンゾラート、 フラボキサート、 ピレンセビン、 臭化ィプラトピウム、 トリへキシフエ二ジル、 ォキシプチニン、 プロピベリン、 ダリフエナシン、 トルテロジン、 テミベリン、 塩化トロスピウ ム又はその塩 （例、 硫酸アト口ピン、 臭化水素酸スコポラミン、 臭化水素酸ホ マト口ピン、 塩酸シクロベントラート、 塩酸フラボキサート、 塩酸ピレンセビ ン、 塩酸トリへキシフヱ二ジル、 塩化ォキシプチニン、 酒石酸トルテロジンな ど） などが用いられ、 なかでも、 ォキシブチニン、 プロピベリン、 ダリフエナ シン、 トルテロジン、 テミベリン、 塩化トロスピウム又はその塩 （例、 塩化ォ キシプチニン、 酒石酸トルテロジンなど） が好適である。 また、 ァセチルコリ ンエステラーゼ阻害薬 （例、 ジスチグミンなど） なども使用することができる。
NK— 2受容体アンタゴニストとしては、 例えば、 GR 159897、 GR 149861、 SR 48968 (s ar edut ant) , S R 144190, YM35375、 YM38336、 ZD 7944, L— 743986、 MD L 105212 A、 ZD6021, MDL 105172 A, S CH 205528, S C H 62373、 R— 113281などのピペリジン誘導体、 R P R— 10 6145などのペルヒドロイソインドール誘導体、 SB— 414240などの キノリン誘導体、 ZM— 253270などのピロ口ピリミジン誘導体、 MEN 11420 (nepadut ant) s SCH217048、 L- 65987 7、 PD- 147714 (CAM- 2291) 、 MEN10376、 S 164 74などのプソィ ドペプチド誘導体、 その他、 GR 100679、 DNK33 3、 GR94800、 UK— 224671、 MEN 10376, MEN 106 27、 又はそれらの塩などが挙げられる。.
本発明の物質と併用薬物とを配合又は併用する医薬組成物には、 本発明の物 質と併用薬物を含有する医薬組成物として単一に製剤化されたもの、 及び本発 明の物質と併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれる。 以下、 これらを総称して本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、 本発 ¾の物質及び併用薬物を、 別々にあるいは同時に、 そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体などと混合し、 上述した本発明の 物質を含む医薬組成物と同様の方法により製剤化することができる。 本発明の 併用剤の一日投与量は、 症状の程度、 投与対象の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与の時期、 間隔、 医薬組成物の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類などによ つて異なり、 特に限定されない。 本発明の物質及び併用薬物のそれぞれの投与 量は、 副作用の問題とならない範囲で、 特に限定されないが、 通常、 経口投与 で哺乳動物 1 k g体重あたり約 0 . 0 0 5〜 1 0 O m g、 好ましくは約 0 . 0 5〜5 0 m gであり、 更に好ましくは約 0 . 2〜3 0 m gであり、 これを通常 1曰 1〜3回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、 本発明の物質と併用薬物とを同時期 に投与してもよいが、 併用薬物を先に投与した後、 本発明の物質を投与しても よいし、 本発明の物質を先に投与し、 その後で併用薬物を投与してもよい。 時 間差をおいて投与する場合、 時間差は投与する有効成分、 剤形、 投与方法によ り異なるが、 例えば、 併用薬物を先に投与する場合、 併用薬物を投与した後 1 分〜 3曰以内、 好ましくは 1 0分〜 1日以内、 より好ましくは 1 5分〜 1時間 以内に本発明の物質を投与する方法が挙げられる。 本発明の物質を先に投与す る場合、 本発明の物質を投与した後、 1分〜 1日以内、 好ましくは 1 0分〜 6 時間以内、 より好ましくは 1 5分から 1時間以内に併用薬物を投与する方法が 挙げられる。
本発明の物質及び併用薬物とを同時に含む本発明の併用剤において、 本発明 の物質及び併用薬物のそれぞれの含有量は、 製剤の形態によって相違するが、 通常、 製剤全体に対して約 0 . 0 1〜9 0重量％、 好ましくは約 0 . 1〜5 0 重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5〜2 0重量％程度である。 該併用剤における担体の含有量は、 通常、 製剤全体に対して、 約 0〜9 9 . 8重量％、 好ましくは約 1 0〜9 9 . 8重量％、 さらに好ましくは約 1 0〜9 0重量％程度である。
また、 本発明の物質と併用薬物を別々に含む本発明の併用剤において、 併用 薬物を含む医薬組成物は本発明の物質を含む医薬組成物と同様にして製造して 用いることができる。
本発明のスクリーニング方法は、 動物に被験物質を投与した場合と投与しな い場合において、 その被験物質の当該動物 （例、 非ヒト哺乳動物） の尿道総抵 抗への影響を、 漏出時圧の測定によって調べることにより実施することができ る。
「漏出時圧 （l e a k o i n t p r e s s u r e ) 」 とは、 排尿筋の 収縮なしに尿漏れが生じた時の膀胱内圧をいい、 膀胱内圧の上昇に抵抗できる 最大尿道抵抗を示す。 本発明のスクリーニング方法においては、 動物の腹筋も しくは横隔膜又はそれらを支配する神経を電気刺激して一過性に腹圧を上昇さ せて最大膀胱内圧を計測した場合に、 尿失禁が観察された試行の中で最も低い 最大膀胱内圧をもって漏出時圧とした。 漏出時圧の具体的な測定方法は、 後述 する実施例に詳細に記載されている。
本発明で用いる 「動物」 の性としては雌性が好ましく、 種としてはサル、 ィヌ、 ネコ、 ゥサギ、 モルモット、 ハムスター、 ラヅト、 マウス、 スナネズミ などの非ヒト動物が挙げられ、 とりわけラット （W i s t a r、 S Dなど） が 最も好ましい。
本発明で用いる 「動物」 の週齢、 体重、 分娩の有無等については、 目的とす るスクリーニングに適用可能である限り、 特に制限はないが、 これらの条件を 適宜変更させてもよい。 本発明で用いる 「動物」 は、 正常な動物 （病態などを 示さない動物） を用いてもよいが、 腹圧上昇時の漏出時圧が低下状態にあるも の、 ラヅトの場合、 漏出時圧が約 7 5 mmH g以下のものが好ましい。 ここで、 漏出時圧の低い状態としては、 尿道収縮反射に関与する神経が切断もしくは損 傷した状態又は骨盤底筋群及び外尿道括約筋の重量が減少した状態にあるもの が好ましい。 骨盤底筋群及び外尿道括約筋の反射性収縮力を低下状態にさせる には、 尿道収縮反射に関与する神経 （例えば、 骨盤神経、 陰部神経、 i 1 i o coccygeous i/v ubococcygeous 筋に向かうネ申経 など） を物理的、 化学的もしくは生物学的に切断又は損傷させるか、 出産させ るか、 卵巣を摘出するか、 機械的に膣を拡大させるか、 糖尿病を誘発するか、 薬物を投与するか、 あるいは、 それらを組み合わせればよい。
薬物としては、 例えば、 神経筋接合部遮断薬であるひ一バンガ口トキシン、 d—ヅボクラリン、 パンクロ二ゥム、 デカメソニゥム、 スキサメソニゥムなど が用いられる。
これらのモデル動物は、 既知の方法、 例えば、 Ur o 10 gy， 1998 年， 第 52卷， p. 143— 151、 Journal of Uro l og y, 2001年， 第 166巻， p. 311-317に記載の方法に従って 作製することができる。
また、 本発明のスクリーニング方法においては、 動物における腹圧の急激な 一過性上昇時に漏出時圧を測定するが、 急激な一過性の腹圧上昇を引き起こす 方法として、 腹筋もしくは横隔膜又はそれらを支配する神経への電気刺激 （例 えば、 持続約 0. 01〜約 10ミリ秒、 好ましくは約 0. 1〜約 1ミリ秒、 電 圧約 1〜約 100 V、 好ましくは約 3〜約 50Vの単あるいは反復矩形波での 電気刺激） による筋収縮などが挙げられる。
被験物質としては、 公知又は新規の合成化合物、 天然物由来の生理活性物質、 ペプチド、 蛋白質などの他に、 例えば温血哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラヅト、 ブ夕、 ゥシ、 ヒヅジ、 サル、 ヒトなど） の組織抽出物、 細胞培養上清などが用 いられる。
このスクリーニング方法を用いることにより、 被験物質を投与しない場合に 比べて、 投与した場合の漏出時圧が上昇することを指標として、 腹圧上昇時の 漏出時圧を増大する物質をスクリーニングすることができる。 例えば、 ラットを用いて本スクリーニング方法を行うことにより、 被験物質 を投与しない場合に比べて、 投与した場合の漏出時圧が約 5 cmH20、 好ま しくは約 10 cmH20以上、 より好ましくは約 15 cmH20以上上昇した 場合、 当該被験物質は腹圧性尿失禁の改善効果を有すると判断できる。
本発明におけるスクリーニング方法は、 動物における腹圧の急激な上昇時の 漏出時圧を測定するものであり、 腹圧性尿失禁の予防 ·治療のために用いられ る物質 （例えば、 アドレナリン ο: 1受容体ァゴニスト、 アドレナリン^ 2受容 体ァゴニスト、 セロトニン取り込み阻害物質、 ノルアドレナリン取り込み阻害 物質、 又はセロトニン及びノルアドレナリン取り込み阻害物質など） のスクリ —ニングに有用かつ効率的に適用することが可能である。
例えば、 約 0. 0001〜約 100 Omg kg (好ましくは、 約 0. 00 1〜約 10 Omg/kg) の被験物質を本発明のスクリーニング方法において 非ヒト哺乳動物に投与し、 漏出時圧を指標に、 その被験物質の治療効果を調べ ることにより腹圧性尿失禁予防 ·治療薬の評価を行うことができる。 ここで、 腹圧性尿失禁の予防という概念には、 尿道抵抗低下抑制が含まれ、 腹圧性尿失 禁の治療という概念には、 腹圧性尿失禁の改善、 進展抑制、 重症化予防も含ま れる。 また、 被験物質を本発明の評価方法において動物に投与する時期として は、 漏出時圧低下処置前あるいは後から、 さらには、 漏出時圧測定中などの時 期が挙げられ、 各々の投与時期に応じて、 腹圧性尿失禁の予防や治療を目的と した薬物の評価を行うことができる。
また、 本発明で用いる動物は、 正常な動物 （病態を示さない動物） を用いて もよいが、 例えば、 腹圧性尿失禁、 過活動膀胱、 前立腺肥大症、 膀胱低緊張症、 糖尿病、 糖尿病性神経症、 高血圧、 肥満、 高脂血症、 動脈硬化症、 胃潰瘍、 喘 息、 慢性閉鎖性呼吸器疾患、 子宮がん、 脳血管障害、 脳損傷、 脊髄損傷などの 病態を示す動物 （例えば、 肥満ラヅト （Wi s t ar Fat ty ラヅト） など） を用いて、 前記した漏出時圧測定を実施してもよい。 このような病態を 示す動物に前記した漏出時圧測定を実施する場合、 新たな腹圧性尿失禁モデル 動物の探索が可能であり、 かかる合併症の予防 ·治療用医薬物質のスクリ一二 ングに有効に適用することも可能であるが、 例えば、 前記病態 （例、 胃潰瘍な どの消化器系疾患など） のみに有効であり、 腹圧性尿失禁には影響を及ぼさな い医薬物質をスクリーニングすることにも適用でき、 あるいは、 腹圧性尿失禁 を惹起する被験物質を選定すべき医薬物質から除外することを目的とするスク リ一ニングにも適用できる。
更に、 本発明のスクリーニング方法は、 被験物質を適用し、 漏出時圧上昇効 果を検定することによって、 腹圧性尿失禁の予防 ·治療用医薬物質のスクリー ニングに有効に適用することのみならず、 被験物質を適用し、 腹圧上昇時の尿 道抵抗への影響 （増悪、 無影響、 改善を含む） を検定することによって、 種々 の医薬物質をスクリーニングするのに、 有効に適用することも可能である。 即 ち、 腹圧性尿失禁を増悪する被験物質を選定すべき医薬物質から除外するこ と；腹圧性尿失禁に影響を及ぼさない被験物質を腹圧性尿失禁以外の疾患の予 防 ·治療用医薬物質として選定すること；腹圧性尿失禁に改善効果を示す被験 物質を腹圧性尿失禁又は腹圧性尿失禁とある種の疾患 （例、 過活動膀胱などの 泌尿器系疾患など） との合併症の予防 ·治療用医薬物質として選定すること； などの目的でスクリーニングに有効に適用することができる。 本発明のスクリ 一二ング方法は、 従来の方法とは異なり、 病態とほぼ一致した状態での評価が でき、 かつ、 有無の判定ではなくパラメトリックな指標での腹圧性尿失禁に関 する評価 （増悪、 無影響、 改善を含む） ができるので、 前記した何れの目的で 各種医薬物質をスクリーニングする場合でも、 有用な評価系として適用するこ とが可能である。
本発明のスクリーニング方法で得られる物質は、 前記した本発明の物質と同 様に製剤化して、 腹圧性尿失禁の予防 ·治療剤として使用することができる。
実施例
以下に実施例及び製剤例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 本発明 はこれらに限定されるものではない。 実施例 1
〔実験方法〕
体重 180— 350 gの SD系雌性ラヅトをウレタン （和光純薬） で麻酔し、 排尿反射を消失させる目的で脊髄を T8— 9レベルで切断した。 なお、 手術中 は必要に応じてハロセン （武田薬品工業） 麻酔を追加した。 カテーテル （PE — 90、 Clay Adams) を膀胱内に留置し、 腹筋及び皮膚の切開部を それぞれ縫合した。 横隔膜近傍の腹部皮膚を左右 2箇所切開し、 新たに腹筋を 露出させた。 膀胱にエバンスブル一色素 （Merck) 溶液を注入し、 膀胱容 量が 0. 2〜0. 3mlになるように調整した。 膀胱カテーテルを圧トランス デューサ一に接続し、 トランスデューサ一の信号をアンプ （血圧用増幅ュニヅ ト AP— 641 G； 日本光電） 、 データ解析装置 （B I OP AC； MP 10 0) を介してコンピュータへ送り、 ハードディスク上に記録した。 また、 デー 夕はソフトウェア （B IOPAC ; AcqKnowledge) を用いてコン ピュー夕上で解析した。 露出させた腹筋を電気刺激装置 （SEN— 3301 ； 日本光電） 及びアイソレ一夕一 （S S— 202 J； 日本光電） を用いて電気刺 激し、 尿道口からの尿失禁の有無を観察した。 なお、 電気刺激は、 電圧 3〜5 0V、 持続 0. 05〜0·.5ミリ秒、 頻度 50 Hzで 1秒間行い、 段階的に膀 胱内圧を上昇させた。 腹壁電気刺激時の最大膀胱内圧を計測し、 尿失禁が観察 された試行の中で最も低い最大膀胱内圧を漏出時圧と定義した。 なお、 実験に よっては、 一定の刺激強度で腹筋を電気刺激した後、 開腹し、 再び同刺激条件 で腹筋を電気刺激した。 また、 骨盤神経、 下腹神経、 又は陰部神経と i l io coccygeou s筋 /p ubo coc cygeou s筋に向かう神経をそ れそれ両側切断し、 神経切断の効果も検討した。
〔結果〕 '
(1) 正常ラットの腹壁電気刺激による膀胱内圧の変化 ラヅト腹壁を電圧 3〜50 V、 持続 0. 05〜0. 5ミリ秒、 頻度 5 OHz で 1秒間電気刺激したところ、 一過性に膀胱内圧が上昇し、 刺激後 0. 3秒か ら 1秒の間でピークを示した。 刺激強度に依存して膀胱内圧は上昇し、 7/1 0例で尿失禁が観察された。 尿失禁を誘発した刺激における最大膀胱内圧の中 で最も低い試行時の圧を漏出時圧と定義したところ、 尿失禁が観察された 7例 の漏出時圧は 50. 8±2. 5 cmH20であった。 尿失禁を起こさなかった 3例の漏出時圧を最も高い膀胱内圧以上であったと仮定して 10例の漏出時圧 を算出したところ、 57. 3±4. 4 cmH20以上となった。
(2) 腹壁電気刺激による膀胱内圧上昇反応に対する開腹の効果
ラット 3例において、 腹壁電気刺激による膀胱内圧上昇反応を確認後、 開腹 し、 再び同一条件で電気刺激をしたところ、 刺激時の最大膀胱内圧は 44. 5 ± 1. 2 cmH20 (開腹前） から 20. 3±3. 4 cmH20 (開腹後） に 低下した。 この結果から、 腹壁電気刺激による膀胱内圧上昇反応が、 少なくと も一部は腹圧上昇に基づくことが明らかになった。
(3)腹壁電気刺激による漏出時圧に対する神経切断の効果
膀胱からの知覚情報を絶つ目的で骨盤神経を両側切断したラットでは、 全例 (5例） で尿失禁が観察され、 有意な漏出時圧の低下が認められた （表 1) 。 この結果は、 腹圧上昇時には膀胱からの知覚情報が漏出時圧を高めることに関 与することを示唆する。 平滑筋である内尿道括約筋を収縮させる下腹神経を両 側切断したラットでは、 腹壁電気刺激により全例 （5例） で尿失禁が観察され た。 しかし、 偽手術ラットと比較し、 漏出時圧の低下は認められなかった （表
1)
骨格筋である外尿道括約筋と骨盤底筋群を支配する陰部神経及び i 1 i o c occygeou s筋/ pubococ cygeou s筋に向かう神経を両側 切断したラット （表 1) では、 全例 （6例） で尿失禁が観察され、 有意な漏出 時圧の低下が認められた （表 1) 。 これらの結果から、 腹圧上昇による膀胱内 圧上昇時には骨格筋である外尿道括約筋と骨盤底筋群の反射性収縮反応が尿道 抵抗を高めるために重要な役割を果たしていることが明らかになった。 表 1 ：ウレタン麻酔雌性ラットにおける腹壁電気刺激による漏出時圧に対する 骨盤神経、 下腹神経、 又は陰部神経と i l i o c o c c yge ous筋 Zp u boco ccygeo ιι s筋に向かう神経の両側切断の影響 漏出時圧
( c mH2O)
偽手 ¼r群 5 7. 3 ± 4. 4
骨盤神経切断群 3 1. 7± 2. 7 * *
下腹神経切断群 5 5. 0 ± 4. 2
体性神経切断群 3 9. 3 ± 3. 8 * データは 5〜 7例の平均値士 SEMを示す。 体性神経切断群は、 陰部神経及 び i l io co ccygeou s筋 ,p uboco c cygeou s筋に向か う神経を共に切断した群を示す。 * P< 0. 05、 P<0. 01 対 偽手術群 （両側検定、 D u n n e t t 検定）
実施例 2
〔実験方法〕
体重 180— 350 gの SD系雌性ラヅトをウレタン （和光純薬） で麻酔し、 排尿反射を消失させる目的で脊髄を T8— 9レベルで切断した。 また、 一側の i l iococ cygeou s筋/: ubo co c cygeou s筋に向かう 神経を切断した。 なお、 手術中は必要に応じてハロセン （武田薬品工業） 麻酔 を追加した。 カテーテル （P E— 90、 Clay Adams) を膀胱内に留 置し、 腹筋及び皮膚の切開部をそれぞれ縫合した。 横隔膜近傍の腹部皮膚を左 右 2箇所切開し、 新たに腹筋を露出させた。 膀胱にエバンスブルー色素 （Me rck) 溶液を注入し、 膀胱容量が 0. 2〜0. 3mlになるように調整した。 膀胱カテーテルを圧トランスデユーザーに接続し、 トランスデューサ一の信号 をアンプ （血圧用増幅ュニット AP— 641 G； 日本光電） 、 デ一夕解析装置 (B I OP AC MP 100 ) を介してコンピュータへ送り、 ハ一ドディスク 上に記録した。 また、 データはソフトウエア （B I OPAC； Ac qKnow ledge) を用いてコンピュータ上で解析した。 露出させた腹筋を電気刺激 装置 （SEN— 3301 ;日本光電） 及びアイソレー夕一 （SS— 202 J； 日本光電） を用いて電気刺激し、 尿道口からの尿失禁の有無を観察した。 なお、 電気刺激は、 電圧 3〜 50 V、 持続 0. 05〜 0. 5ミリ秒、 ' 度 50 H zで 1秒間行い、 段階的に膀胱内圧を上昇させた。 腹壁刺激時の最大膀胱内圧を計 測し、 尿失禁が観察された試行の中で最も低い最大膀胱内圧を漏出時圧と定義 した。 漏出時圧をデュロキセチン （dul oxe t ine) およびミドドリン (midodr ine) 投与の前後で比較した。 なお、 デュロキセチンは N, N-dimethylf ormamide (DMA) / o lyethyle ne glyco l 400 (PEG400) ( 1 : 1 ) に溶解し、 0. 5m 1/kgの割合で静脈内投与した. また、 ミ ドドリン （塩酸塩、 Sigma) は生理食塩水に溶解し、 1 m 1 /k gの割合で静脈内投与した。
〔結果〕
腹壁の電気刺激により膀胱内圧を一過性に上昇させ、 徐々に刺激強度を強め たところ、 偽手術群では、 10例中 7例において尿失禁が観察され、 10例の 漏出時圧は 57· 3 ±4. 4 cmH20以上であった （前項） 。 これに対し、 一 ί則の i l iococcygeous筋/ pubo coc cygeous筋に 向かう神経を切断したラットでは、 11例全例で尿失禁が観察され、 漏出時圧 は 46. 0±3. 0 cmH20であり、 偽手術群と比較して有意に低い値を示 した （P = 0. 0436、 Studentの t検定） 。 また、 一側の i 1 i o coccygeou s筋 ubococcygeou s筋に向かう神経を切 断したラットを用い、 腹圧性尿失禁に対し効果を示すデュロキセチン又はミ ド ドリンを静脈内投与し、 その前後で漏出時圧を比較したところ、 いずれの薬物 も漏出時圧を有意に上昇させた （表 2) 。
表 2 ：ウレタン麻酔雌性ラットの腹壁電気刺激法における漏出時圧に対するデ ュロキセチン又はミ ドドリン静脈内投与の作用 例数 漏出時圧
薬物投与前 薬物投与後 上昇分
Figure imgf000041_0001
10 5 40.0±7.3 53.0±8.8 13.0±2.5* 溶媒 - 3 42.7±7.8 42.1±7.3 一 0.6±0.6
Sド、ト *リン 3 6 36.2±4.8 39.5±7.5 3.3±4.0
10 5 38.9±4.5 45. 1±3.8 デ一夕は各群の平均値土 S EMを示す。 * P< 0. 025、 対溶媒投与群 (片側検定、 Wi l l i ams検定） 。 D C
実施例 3
「 〔実験方法〕 * 体重 180〜350gの SD系雌性ラットをウレタン （和光純薬） で麻酔し、 排尿反射を消失させる目的で脊髄を T 8— 9レベルで切断した。 また、 一側の i l io coc cygeou s筋/ pubo coc.cygeou s筋に向かう 神経を切断した。 なお、 手術中は必要に応じてハロセン （武田薬品工業） 麻酔 を追加した。 カテーテル （PE— 90、 C 1 ay Adams) を膀胱内に留 置し、 腹筋及び皮膚の切開部をそれぞれ縫合した。 横隔膜近傍の腹部皮膚を左 右 2箇所切開し、 新たに腹筋を露出させた。 膀胱にエバンスブルー色素 （Me r ck) 溶液を注入し、 膀胱容量が 0. 2〜0. 3mlになるように調整した。 膀胱カテーテルを圧トランスデューサ一に接続し、 トランスデューサ一の信号 をアンプ （血圧用増幅ュニヅト AP— 641 G； 日本光電） 、 データ解析装置 (B I 0PAC； MP 100) を介してコンビュ一夕へ送り、 ハードディスク 上に記録した。 また、 デ一夕はソフトウエア （B IOPAC ; AcqKnow ledge) を用いてコンピュータ上で解析した。 露出させた腹筋を電気刺激 装置 （SEN— 3301 ;日本光電） 及びアイソレーター （SS— 202 J ; 日本光電） を用いて電気刺激し、 尿道口からの尿失禁の有無を観察した。 なお、 電気刺激は、 電圧 2. 5〜50V、 持続 0. 5ミリ秒、 頻度 50Hzで 1秒間 行い、 段階的に膀胱内圧を上昇させた。 腹壁刺激時の最大膀胱内圧を計測し、 尿失禁が観察された試行の中で最も低い最大膀胱内圧を漏出時圧と定義した。 セロトニン 5— HT受容体ァゴニスト、 WAY- 161503 ( 5 -HT2c 受容体ァゴニスト） 、 WAY— 163909 ( 5— H T 2 c受容体ァゴニス ト） 、 DOI (5— HT2A/2B/2C受容体ァゴニスト） 、 mCPP (5-HT
2B/2 C受容体部分ァゴニスト） 、 エルトプラジン （e 1 t o p r a z i n e； 5—HT1A/1B/2c受容体部分ァゴニスト） 、 8— OH— DPAT (5— HT1A受容体ァゴニスト） 、 スマトリプ夕ン （sumat r ipt an ; 5 一 HT1B/1D受容体ァゴニスト） および BW723 C 86 (5— HT2B受容体 ァゴニスト） を静脈内投与し、 その前後で'漏出時圧を比較した。 なお、 DO I、 mCPPおよびエルトプラジンは生理食塩水に溶解し、 その他の薬物は DMA /PEG400 (1 ： 1) に溶解し、 それぞれ 1 ml/kg又は 0. 5mg/ kgの割合で静脈内投与した。 なお、 実験によっては、 セロトニン 5— HT2 c受容体アン夕ゴニストである RS— 102221又はセロトニン 5— HT2B /2C受容体アン夕ゴニストである S B 221284を、 WAY— 161503 又は WAY— 163f909投与 5分前に静脈内投与し、 WAY— 161503 又は WAY— 163909の作用に対する拮抗試験を行った。 なお、 RS— 1 02221および SB 221284は、 いずれも DMA/PEG400 ( 1 : 1) に溶解し、 0. 5 ml/kgの割合で静脈内投与した。
〔結果〕
セロトニン 5— HT2C受容体ァゴニストである WAY— 161503およ び WAY— 163909の静脈内投与は、 用量依存性に漏出時圧を上昇させ、 それぞれ 0. 03111 /¾: ぉょび0. 1 mg/kg以上の用量では有意な作 用であった （表 3) 。 しかし、 WAY— 163909の光学異性体であり、 5 — HT2C受容体ァゴニスト作用のないとされる WAY— 163907 (Th e Journal of Pharmaco l ogy and Exper i me n t a 1 Therapeut i cs, 313 , 862 - 869, 2 005) は作用を示さなかった （表 3) 。
セロトニン 5— HT2C受容体ァゴニスト作用を有する D〇 I (5— HT2A /2B/2C受容体ァゴニスト） 、 mCPP (5— HT2B/2C受容体部分ァゴニス ト） 、 エルトプラジン （5—HT1A/1B/2C受容体部分ァゴニスト） は、 それ それ漏出時圧を有意に上昇させた （表 3) 。 しかし、 5—HT1A受容体ァゴ ニスト、 5— HT1B/1D受容体ァゴニストおよび 5 _HT2B受容体ァゴニスト である 8— OH— DPAT、 スマトリブタンおよび BW723 C 86.は、 いず れも作用を示さず （表 3) 、 5— HT1A受容体、 5—HT1B受容体、 5— H T1D受容体および 5— HT2B受容体刺激は尿道抵抗に影響を及ぼさないこと が明らかになった。
セロトニン 5—HT2C受容体アン夕ゴニストである RS— 102221の 静脈内投与は、 WAY— 161503 (0. 3mg/kg, i. v. ) 又は W AY- 163909 (0. 3mg/kg, i. v. ) による漏出時圧の上昇を 抑制し、 3mg/kgにおける抑制は有意であった （表 4) 。 また、 セロトニ ン 5—HT2C受容体アン夕ゴニスト作用を有する SB 221284 ( 5 -H T2B/2C受容体アン夕ゴニスト） も WAY— 161503による漏出時圧上 昇作用を有意に抑制した （表 4) 。 表 3 ：ウレタン麻酔雌性ラットの腹壁電気刺激法における漏出時圧に対するセ 口トニン 5— HT受容体ァゴニスト静脈内投与の作用 αααοο用α量 例数 漏出時圧
薬物投与前 薬物投与後 上昇分
(mg/kg, に . ) (cmH。0) (cmH。0) (cmH O) 溶媒 11 49. 9±4. 1 51 6±4.3 1. 7±1.2
WAY- 161503 0.03 6 49. 0±8. 0 58 7±6. 8 9. 7±2.9
0. 1 6 46. 9±4. 6 59 5±4. 9 12. 6±2.8 * 0.3 6 48. 5±5. 2 68 1 ±6. 8 19. 6±4.4=»
6 49. 4±1. 4 80 1 ±2. 7 30. 7±3.5t ミ容某 5 42. 5±6. 4 42 5±5. 3 0. 0±2.2
WAY- 163909 0.03 6 39. 5±4. 3 43 0±6. 3 3. 5±3. 1
0. 1 6 44. 4±4. 5 55 5±1. 8 11.
0.3 6 41. 6±6. 0 55 9±8. 5 14. 4±3.9*
1 6 43. 1±3. 4 67 1±5. 2 24.
WAY- 163907 3 4 52. 2±3. 4 47 4±4. 8 -4. .8±2.6 溶媒 5 51. 6±7. 0 49 8±6· 2 一 1 ■ 8±1.0 DOI 01 5 36. 4±7. 6 39 7±5. 2 3. 2±3.3
03 8 44. 2±7. 2 50 1±7. 1 5. 9±1.9*
5 44. 5±5. 8 63 2±5, 7 18. 7±2.9*
3 5 40. 7±8. 7 67 9±11 . 5 27. 2±3.9 * mCPP 01 7 46. 3±5. 8 49 1±6. 4 2. 8±2. 1
03 8 37. 7±4. 0 52 3±4. 3 14. 6±2.7 *
9 46. 5±6. 1 59 フ ±6. 6 13. o 2 」±2.8 * エル卜プラジン 8 49. 2±5. 2 55 2±4. 5 6. + I Ι+O C
3 7 47. 4±5· 5 63 2±5. 6 15. 8±3. 1 *
ο * 溶媒 7 44. 1±7. 1 43 1 ±6. 0 1. 0±2. 2
80H-DPAT 0.3 5 48. 5±9. 6 47 1±9. 4 -1. , 5±1, .2
1 5 44. 2±2. 6 42 2±2. 0 -2. , 1±2, .7 スマ卜リブタン 1 5 43. 2±8. 3 44 9±9. 1 1. 7±2· 4
3 6 52. 9±7. 8 54 4±7. 5 1. 5±2. 6
BW723C86 3 7 46. 4±5. 6 48 9±4. 6 2. 5±3. 5
10 6 49. 3±6. 5 48, 6±3. 2 — 0. 7±3.9 デ一夕は平均値士 S EMを示す。
* P< 0. 025、 漏出時圧の上昇分を溶媒投与群と比較した （片側検定、 Wi l l i ams検定） 。 表 4：ウレタン麻 »性ラ Hこお^る WAY - 161503および WAY - 163909による'出時 昇に対する
セロト ン 5— H Tse受容 fTfンタ： ίュスト ^ま抗作甫 謹 藤
WAY- -161503 0.3mg/kg, i. v. 腿 5 48.7+5.3 76.6+5.4 27.8+2.8
WAY- ■161503 0.3ms/kg, i. v. RS102221 1mg/kg,i.v. 5 8.3±7.5 68.5 ±6.1 20.2+4.1
WAY- -161503 0.3mg/kg, i. v. RS102221 3mg/kg,i.v. 5 40.3+5.5 50.0+6.3 9.7+2. U
WAY- -161503 0.3mg/kg, L v. SB221284 0.1mg/kg, i. v. 8 53.3土 7.0 66.9+9.8 13.6+3.8s: 冒- -161503 0.3mg/kg, i. v. SB221284 0.3mg/kg, L v. 5 50.4+6.3 46.8+6.2 -3.6+1.4
WAY- •163909 0.3mg/kg, L v. 腿 5 43.9+4.3 57.6+4.5 13.7+2.2
WAY- ■163909 0.3mg/kg, i. v. RS102221 3mi/kg, i.v. 5 46.5+5.9 53.0±7.0 湄出時 IBま腹壁 Mによる方法を用い、測定した。 r ほ平均値土 SEl^示す。
* P< 0. 025,湿出時 SO)上昇分を港媒 /WAY— 161503投 Ϊと比較した（片側検定、 Wi l l i ams検定)。
# P ·< 0· 05、湿出時 H 分を瑢媒/WAY -161503投与 は ii媒 /WA Y -163909投与群と 交した
, Studeiit f -検定)。
^ョ
>ェ ϋ
Θ 実施例 4
〔実験方法〕
体重 1 80— 350 gの SD系雌性ラヅトをウレタン （和光純薬）で麻酔し、 手術中は必要に応じてハロセン （武田薬品工業） 麻酔を追加した。 排尿反射を 消失させるために脊髄を T 8— 9レベルで切断した。 下腹部を正中線に沿って 切開し、 膀胱内圧測定用のカテーテル （PE— 90、 C l ay Ad ams) を膀胱へ刺入して、 圧トランスデューサーを介して膀胱内圧を測定した。 予め、 2本の綿棒で膀胱の両側を圧迫して尿を排出させた後、 0. 1% Evans b lue (Me r ck) 溶液を膀胱内に注入 （0. 4mL) した。 2本の綿 棒で膀胱の両側を徐々に圧迫し、 尿道口より生理食塩水が漏出した時の膀胱内 圧を計測し、 漏出時圧と定義した。 漏出時圧の測定を繰り返し、 安定した最後 の 5回の平均値を薬物投与前の値とした。 その後、 薬物を静脈内投与し、 2 0,分後に再び漏出時圧を測定し、 薬物投与後の値を求めた。 なお、 DO I、 m C P Pおよびエルトブラジンは生理食塩水に溶解し、 その他の薬物は DMA/ PEG400 ( 1 ： 1) に溶解し、 それそれ 1 m 1 /k g又は 0. 5mg/k gの割合で静脈内投与した。 なお、 実験によっては、 セロトニン 5— HT2 c受容体アン夕ゴニスト作用を有する RS— 10222 1又は SB 22 128 4を投与し、 その 5分後に WAY— 16 1 503又は WAY— 1 63909を 投与し、 更に 10分後に漏出時圧を測定し、 WAY— 16 1503又は WAY - 1 63909の作用に対する拮抗試験を行った。 なお、 ： S— 10222 1 および SB 22 1284は、 いずれも DMA/PE G400 ( 1 : 1 ) に溶解 し、 0. 5ml/kgの割合で静脈内投与した。
〔結果〕
腹圧性尿失禁治療薬であるデュロキセチンは、 膀胱を直接圧迫することによ り測定される漏出時圧を上昇させた （表 5) 。 セロトニン 5— HT2C受容体 ァゴニストである WAY— 16 1503 および WAY— 163909の静 脈内投与は、 用量依存性に漏出時圧を上昇させ、 いずれも 0. lmg/kg以 上の用量では有意な作用であった （表 5) 。 しかし、 WAY— 163909の 光学異性体であり、 5— HT2C受容体ァゴニスト作用のないとされる WAY - 163907は作用を示さなかった （表 5) 。
セロトニン 5— HT2C受容体ァゴニスト作用を有する DO I (5— HT2A /2B/2C受容体ァゴニスト） 、 mCPP (5— HT2B/2C受容体部分ァゴニス ト） 、 エルトプラジン （5— HT1A/1B/2C受容体部分ァゴニスト） は、 それ それ漏出時圧を有意に上昇させた （表 5) 。
セロトニン 5— HT2C受容体アン夕ゴニストである RS— 102221の 静脈内投与は、 WAY— 161503 ( 0. 3mg/kg, i. v. ) による 漏出時圧の上昇を用量依存性に抑制し、 3mgZkgにおける抑制は有意であ つた （表 6) 。
RS- 102221の静脈内投与は、 WAY— 163909による漏出時圧 の上昇を用量依存性に抑制し、 3 m g/k gにおける抑制は有意であつた （表 8) o また、 セロトニン 5—HT2C受容体アン夕ゴニスト SB221284 (5— HT2B/2C受容体アン夕ゴニスト） も WAY— 163909による漏出 時圧上昇作用を有意に抑制した （表 6) 。
表 5 ：ウレタン麻酔雌性ラットにおける膀胱直接圧迫による漏出時圧に対する セロトニン 5 _HT受容体ァゴニストおよびデュロキセチン静脈内投与の作用 漏出時圧
ο用量 例数 （cmH20)
(mg/kg o, i. v. ) 薬物投与前 »投与後
溶媒 - 7 60. 1±4. 7 60. 9±5.2 0. 7±0. 7 デュロキセチン 0.01 6 58. 1 ±6. 0 60. 5±5. 1 2. 4±2. 6
0.03 8 61. 3±3. 3 67. 8±2. 9 6. 5±1. 6 *
0. 1 8 63. 3±3· 8 72. 6 ±3 • 4 9. 3±1· 2氺
0.3 11 64. 5±3· 5 73. 3±3. Θ 8. 8±2. 1 *
1 11 61. 1±3. 4 75. 0±4. 0 13. 9±1. 8 * 溶媒 - 8 48. 8±2. 6 50. 6±2. 8 1. 8±1. 2
WAY- 161503 0.03 6 54. 9±6. 1 62. 0±5. 8 7. 1±2. 4
0. 1 8 54. 7±2. 5 66. 1±2. 8 11. 5±1. 8 *
0.3 6 55. 7±3. 8 77. 7±3. 6 22. 0±3. 4 * 溶媒 - 6 53. 9±3. 7 55. 6±4. 6 1. 7±2. 8
WAY— 163909 0.03 5 66. 6±5. 1 73. 3±3. 9 6. 6±2. 2
0. 1 5 64. 2±1. 3 76. 0±2. 7 11. 8±2. 0 *
0.3 6 52. 9±3. 6 69. 9±3. 5 17. 0±1. 8 *
1 5 58. 4±2. 3 78. 7±5. 7 20. 4±4. 0 *
3 5 52. 7±1. 4 78. 7±4. 7 26. 0±3. 5 * 溶媒 ― 6 57. 3±3. 9 59. 0±5. 2 1. 7±2. 8
WAY— 163907 3 5 55. 1±4. 7 57. 0±5. 1 1. 9±0. 5 溶媒 一 11 65. 2±3. 6 65. 2±3. 6 0. 0±1. 4
DOI 0.01 7 65. 7±6. 3 68. 5±5.フ 2. 9±2. 0
0.03 6 64. 9±5· 4 71. 1±6. 7 6. 2±2. 9
0. 1 7 65. 2±3· 6 79. 5±2. 6 14. 3±2. 8 *
0.3 7 67. 0±4. 3 85. 7±6. 0 18.フ ±2. 9 *
1 7 60. 3±3· 5 82. 9±3. 6 22. 6±2.5* mCPP 0.003 5 62. 9±5. 0 67. 0±5. 3 4. 1±2. 1
0.01 9 63. 0±2. 7 69. 3±3. 4 6. 3±2. 3 *
8 62. 2±4. 4 73. 8±7. 1 11. 6±3. 1 *
0. 1 8 63. 1±3. 9 76. 7±4. 0 13. 6±2. 5 * エル卜プラジン 0.3 6 65. 7±7. 8 71. 1±7. 1 5. 4±2. 2
1 6 68. 6±6. 1 76. 7 ±4. 7 8. 0±2. 8 *
3 6 61. 1±2.4 74. 6±2.3 13.5±1. 0 * デ一夕は各群の平均値士 SEMを示す。 * Ρ< 0. 025、 対溶媒投与群 (片側検定、 Wi l l i ams検定） 。 表 6：ウレタン麻固腿性ラ トにおける WAY - 161503または WAY— 163909による漏出時庄上昇に討する
セロトニン 5 - HTS c受容体ァンタゴ二ストによる ίま抗作 β
Figure imgf000049_0001
溶媒 6 55. 0±4.5 58.4±5.4 3.4±1.5 m RSI 02221 3mg/kg,に v. 6 56. 60.7 ±6.2 3.8±1.9
WAY - 161503 0. 3mg/kg, i . v. 溶媒 11 69. 7±3.9 87.1 ±4.3 17·4±1·9##
WAY - 161503 0. 3mg/kg, i . v. RSI 022 1 Irng/kg, i. v. 5 54. 7±6.1 67.5±5.4 12.8±1.9
WAY- 161503 0. 3mg/kg, ' . V. SI 02221 3mg/kg, i. V. 7 60. 7±3.3 70.5±1.8 9·8±2. Ί 讓 溶媒 8 58. 5±3.3 59.4±3.7 1.0±2.0
RSI 02221 3mg/kg, i. V. 6 59. 4±7.0 59.2±6.6 -0.2±2.1 灘 SB2212S4 0.3mg/kg, i. v. 7 64. 2±1.2 63.0±2.0 - 1.2±2.2
WAY- 163909 0. 3mg/kg, . V. 溶媒 5 62. 6±4.2 77.6±3.8 15.0±1.1##
WAY- 163909 0. 3mg/ki, . V. RSI 02221 1mg/kg, i. v. 5 62. 5±3.1 74.1 ±3.4 11.6±2.4
WAY- 163909 0. 3mg/kg, . . SI 02221 3mg/kg, i. v. 6 63. 6±3.3 70.9 ±3.0 7.4±1.45Κ
WAY- 163909 0. 3mg/kg, , V. SB221 84 0.1 mg/kg, i. v. 5 53. 2±3·4 59.4±3.9 6.2±3.
WAY- 163909 0. 3mg/kg, . V, SB221284 0.3 mg/kg, i. v. 6 60. 3±4.0 60.7 ±3.9 0.4±1.73； 漏出時庄は膀胱を ϋίΐβ迫する方法を い、 測定した。 デ タは各群 Φ平均値士 SEMを示す。
* Ρ< 0. 025, 漏出時圧①上昇分を镕媒 /WAY— 161503 投与 ほ溶^ WAY - 163909投与群と比較しも 〈片側検定、 Wi l l i ams検定)。
P< 0. 01、 漏出 ί寺圧の上昇分を ¾媒 /溶媒投与群と比較した （ 側検定、 S tudent© f—検定〉。
実施例 5
〔実験方法〕
体重 180— 350 gの SD系雌性ラットをウレタン （和光純薬） で麻酔し、 排尿反射を消失させる目的で脊髄を T 8— 9レベルで切断した。 なお、 手術中 は必要に応じてハロセン （武田薬品工業） 麻酔を追加した。 開腹後、 縫合糸を 用いて膀胱穎部を結さっし、 その後、 カテーテル (PE— 90、 Cl ay A dams) を膀胱内に留置した。 膀胱カテーテルの他方の端を、 三方活栓を介 して圧トランスデューサ一及び生理食塩水の貯水槽 (60mlシリンジ) に接 続した。 マイクロチップ' トランスデューサー ·カテーテル （SPR— 524， Mi l lar I ns t rument s I n c . ) を尿道口より膀胱に向 かって揷入し、 カテーテル表面に書かれた目盛りを用いて、 トランスデュ一サ 一部分を尿道口から 12. 5〜15. 0mmの尿道部位に位置させ、 また、 ト ランスデューサー表面が尿道内面の 3時の方向に接するように調整した。
マイクロチップ' トランスデユーザーで測定される尿道内の局所的圧変化 (以後、 便宜上尿道内圧と表記） をアンプ （血圧用増幅ユニット AP— 641 G； 日本光電） 、 デ一夕解析装置 （MP— 100 ; b i opack ; 500 H zでサンプリング) を介してコンピュータへ送り、 ハ一ドディスク上に記録 した。 生理食塩水の貯水槽の位置を 25 cm又は 50 cm高めることで膀胱内 圧を急激に 25 cmH20又は 50 cmH2〇に 30秒間上昇させ、 尿道内圧 の変化を観察した。 膀胱内圧上昇に誘発される尿道の反応を 3回測定し、 最後 の 2回の平均値を薬物投与前の値とした。
評価項目は静止時尿道内圧及び反射性尿道収縮反応とし、 1秒間あたりの平 均尿道内圧を算出した後、 膀胱内圧を上昇させる直前の値を静止時尿道内圧、 膀胱内圧上昇時の最大値から静止時尿道内圧を差し引いた値を尿道収縮反応と した。 薬物投与前の反応を測定した後、 特異的セロトニン 5— HT2C受容体 ァゴニストである WAY— 161503 (0. 3 mg/kg) 又はデュロキセ チン （10mg/kg) を静脈内投与し、 その 5分後に再び膀胱内圧を上昇さ せ、 尿道の反応を測定した。 なお、 両薬物は、 ともに DMA— PEG400 (1 ： 1) に溶解し、 0. 5ml/kgの割合で投与した。
〔結果〕
脊髄を切断して排尿反射を消失させたラットを用い、 膀胱内圧を 0 cmH2 〇から 25 cmH2〇又は 50 c mH 2〇まで急激に上昇させたところ、 膀胱 内圧の上昇程度に依存した尿道内圧の上昇反応 （尿道収縮反応） が観察された (図 1) 。
デュロキセチン （1 Omg/kg) の静脈内投与は、 膀胱内圧上昇時の尿道 収縮反応を増強した （図 1、 表 7) のに対し、 溶媒は作用を示さなかった （表 7) 。 セロトニン 5— HT2Cァゴニストである WAY 161503を 0. 3 mgZkgの用量で静脈内投与したところ、 尿道収縮反応は有意に増大した (表 7) 。 なお、 いずれの薬物も静止時尿道内圧には変化を与えなかった。 これらの結果から、 両薬物は膀胱内圧上昇時の反射性尿道収縮反応 （蓄尿反 射） を増強し、 尿道抵抗を高めることが明らかになった。 表 7 ：ウレタン麻酔雌性ラットにおける膀胱内圧上昇に誘発される尿道収縮反 応 （cmH20) に対する薬物作用 薬物 用量 膀胱内圧 25cmH20上昇時 膀胱内圧 50 cmH20上昇時
(mg/kg) 投与前 投与後 投与前 ¾¥1 ~~ 溶媒 - 8.6 ± 1.0 6.9 ± 1.3 13.1 ± 1.6 11.2 ± 2.1 テ"ュロキセチン 10 8.5 ±0.5 11.4 ±0.6* 13.4 ± 2.1 17.8 ± 2.2**
WAY-161503 0.3 7.0 ± 1.4 11.3 ± 1.8* 12.8 ± 2. 19.2 ± 3.4**
データは各群 5例の平均値土 S E Mを示す。
* P<0. 05、 P<0. 01、 尿道収縮反応の変化率を溶媒群と比 較した （両側検定、 Dunne t t検定） 。
実施例 6 〔実験方法〕
体重 180— 350 gの SD系雌性ラヅトをウレタン （和光純薬） で麻酔し、 排尿反射を消失させる目的で脊髄を T 8— 9レベルで切断した。 なお、 手術中 は必要に応じてハロセン （武田薬品工業） 麻酔を追加した。 開腹後、 縫合糸を 用いて膀胱頸部を結さっし、 その後、 カテーテル （PE— 90、 Clay A dams) を膀胱内に留置した。 膀胱カテーテルの他方の端を、 三方活栓を介 して圧トランスデュ一サ一及び生理食塩水の貯水槽 （60ml シリンジ） に 接続した。 トランスデューサ一で測定される膀胱内圧の変化をアンプ （血圧用 増幅ュニヅト AP— 641 G； 日本光電） とデータ解析装置 （MP— 100 ; biopack) を介してコンピュータへ送り、 ハードディスク上に記録した。 生理食塩水の貯水槽を一定の高さに位置させることで膀胱内圧を 90秒間上昇 させ、 尿道口よりの生理食塩水漏出の有無を観察した。 なお、 膀胱内圧は 2. 5 cmH20毎に上昇させ、 また、 90秒の観察期間後は、 一旦、 膀胱内圧を 0 cmH2Oに戻し、 その後、 次のステップへ移行した。 尿道口より生理食塩 水の漏出が観察された時の膀胱内圧を漏出時圧とした。 漏出時圧の測定を繰り 返し、 最後の 3回の平均値を薬物投与前の値とした. その後、 薬物を静脈内投 与し、 10分後に再び漏出時圧を測定した。 なお、 薬物は DMA— PEG40 0 (1 : 1) に溶解し、 0. 5mlZkgの割合で投与した。
〔結果〕
デュロキセチン及び WAY— 161503は、 いずれも膀胱内圧固定法 （ i int raves i cal pres sure— c lamp method) に おける漏出時圧を高めた （表 8) 。 また、 アンドロゲンであるジヒドロテスト ステロン （DHT) は、 膀胱内圧固定法における漏出時圧を高めた （表 8) 。 これらの結果は、 デュロキセチン、 セロトニン 5— HT2C受容体ァゴニスト 及びアンドロゲンは、 いずれも膀胱内圧上昇時の尿道抵抗を高めることを示し ている。 W 200
52 表 8 ： ウレタン麻酔雌性ラットの漏出時圧 （膀胱内圧固定法） に対する薬物作 用 用量 漏出時圧 （cmH20)
(mg/kg, i.v.) 薬物投与前 薬物投与後 溶媒 一 26. 7±3. 8 26.4±3. 8
テ"ュロキセチン 0. 001 36. 5±4. 2 38.2±3. 7
0. 01 37. 0±4. 5 42.8±4. 9*
0. 1 34. 9±2. 4 40.3±2. 5*
1 34. 8±3. 0 43.6±3. 2*
- 161503 0. 01 33. 4±3. 4 37.3±3. 5*
0. 03 34. 8±3. 2 0*
0. 1 33. 6±1. 6 43.8±2. 2*
DHT 0. 3 32. 1±3. 9 35.5±3. 9*
1 35. 7±3. 1 41.1±3. 4*
3 30. 5±2. 2 36.9±2. 1* デ一夕は各群 5〜 7例の平均値 ±S EMを示す。
* P< 0. 025、 漏出時圧の上昇分を溶媒投与群と比較した （片側検定、 Wi l l i ams検定） 。 製剤例 1
( 1 ) WAY- 161503
( 2 ) 乳糖
(3) コーンスターチ
(4) ヒドロキシプロピルメチルセル口
(5) ステアリン酸マグネシウム
WAY— 161503 1 Omgと乳糖 60 mg及びコーンスターチ 35m gとの混合物を、 10重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液 0. 03mL (ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして 3mg) を用いて頼粒 化した後、 40°Cで乾燥し篩過する。 得られた顆粒をステアリン酸マグネシゥ ム 2 mgと混合し、 圧縮する。 得られる素錠を、 蔗糖、 二酸化チタン、 タルク 及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。 コ一ティングが 施された錠剤をミヅロウで艷出してコート錠を得る。
製剤例 2
(1) WAY- 161503 1 Omg
(2) 乳糖 7 Omg
(3) コーンスターチ 5 Omg
(4) 可溶性デンプン 7mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 3mg
WAY- 161503 1 Omgとステアリン酸マグネシウム 3 m gを可溶 性デンプンの水溶液 0. 07mL (可溶性デンプンとして 7mg) で顆粒化し た後、 乾燥し、 乳糖 7 Omg及びコーンスターチ 5 Omgと混合する。 混合物 を圧縮して錠剤を得る。
製剤例 3
( 1 ) ジヒドロテストステロン 10mg
(2) 乳糖 6 Omg
(3) コーンスターチ 35mg
(4) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 2mg
ジヒドロテストステロン 1 Omgと乳糖 6 Omg及びコーンスターチ 35 m gとの混合物を、 10重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液 0. 03mL (ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして 3mg) を用いて顆粒 化した後、 40°Cで乾燥し篩過する。 得られた顆粒をステアリン酸マグネシゥ ム 2 mgと混合し、 圧縮する。 得られる素錠を、 蔗糖、 二酸化チタン、 タルク ゾ W
54 及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。 コーティングが 施された錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得る。
製剤例 4
( 1 ) ジヒドロテストステロン 10mg
(2) 乳糖 7 Omg
(3 ) コーンスターチ 50 mg
(4) 可溶性デンプン 7mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 3mg
ジヒドロテストステロン 1 Omgとステアリン酸マグネシウム 3mgを可溶 性デンプンの水溶液 0. 07 mL (可溶性デンプンとして 7 mg) で顆粒化し た後、 乾燥し、 乳糖 7 Omg及びコーンスターチ 5 Omgと混合する。 混合物 を圧縮して錠剤を得る。 産業上の利用可能性
本発明の腹圧性尿失禁予防 ·治療薬のスクリーニング方法は、 病態に即した 急激で一過性の腹圧上昇時における尿道抵抗を漏出時圧で測定するので、 ィン ビボ評価系として優れており、 腹圧性尿失禁の予防 ·治療のために用いられる 物質のスクリーニングに有用かつ効率的に適用することが可能である。 他方、 他の疾患の予防 ·治療のために用いられる物賁が、 腹圧性尿失禁を惹起しない ことを検定する評価系としても有用である。 また、 本発明のスクリーニング方 法を用いることで、 病態に伴い発現が変動する遺伝子の同定や動態の解明、 蛋 白発現変動の解析、 遺伝子導入による腹圧性尿失禁治療効果の検討など、 腹圧 性尿失禁の病態メカニズムの解明を目的とした種々の病態生理学的研究を、 高 い精度で効率よく行うことが可能である。
そして、 本発明のスクリーニング方法で得られうる物質、 例えば、 腹圧上昇 時の漏出時圧を増大する物質は、 腹圧性尿失禁の予防 ·治療剤として使用する ことができる。 以上、 本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、 当業者であれ ば示された特定の態様には、 本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲 で様々な修正と変更をなすことは可能である。 従って、 そのような修正及び変 更も、 すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれる ものである。
本出願は、 日本で出願された特願 2004-24593 1 (出願日 ： 200 4年 8月 25日） を基礎としており、 その内容は本明細書に包含されるもので ある。

Claims

請求の範囲
.1. セロトニン 5— HT2C受容体を活性化する物質を含有してなる腹圧性 尿失禁の予防 ·治療剤。
2. セロトニン 5—HT2C受容体を活性化する物質がセロトニン 5— HT2 c受容体ァゴニストである請求項 1記載の予防 ·治療剤。
3. アンドロゲン結合部位を刺激する物質を含有してなる腹圧性尿失禁の予 防 ·治療剤。
4. 哺乳動物に対して、 セロトニン 5— HT2C受容体を活性化する物質の 有効量を投与することを特徴とする腹圧性尿失禁の予防 ·治療方法。
5. セロトニン 5— HT2C受容体を活性化する物質がセロトニン 5— HT2 c受容体ァゴニストである請求項 4記載の方法。
6. アンドロゲン結合部位を刺激する物質の有効量を投与することを特徴と する腹圧性尿失禁の予防 ·治療方法。
7. 腹圧性尿失禁の予防 ·治療剤を製造するためのセロトニン 5— HT2C 受容体を活性化する物質の使用。
8. セロトニン 5— HT2C受容体を活性化する物質がセロトニン 5— HT2 c受容体ァゴニストである請求項 7記載の使用。
9. 腹圧性尿失禁の予防 ·治療剤を製造するためのアンドロゲン結合部位を 刺激する物質の使用。
10. 動物の腹筋もしくは横隔膜又はそれらを支配する神経を電気刺激して 腹圧を上昇させ、 この時の漏出時圧 （1 e ak o int p r e s s u r e) を測定することを特徴とする腹圧上昇時の漏出時圧を増大する物質のスク リーニング方法。
11. 動物の腹筋もしくは横隔膜又はそれらを支配する神経を電気刺激して 腹圧を上昇させ、 この時の漏出時圧 （ 1 e ak po int p r e s s u r e ) を測定することを特徴とする腹圧性尿失禁予防治療薬のスクリ一二ング方 法。 '
1 2 . 腹圧上昇時の漏出時圧が低下状態にある請求項 1 0又は 1 1記載の方 法。
1 3 . 腹圧上昇時の漏出時圧の低下状態が、 骨盤底筋群あるいは外尿道括約 筋の反射性収縮に関与する神経の切断もしくは損傷、 出産、 卵巣摘出術、 機械 的な膣拡大処置、 糖尿病、 薬物投与又はそれらの組み合わせに基づくものであ る請求項 1 2記載の方法。
1 4 . 動物が雌性である請求項 1 0又は 1 1記載の方法。
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