WO2006019114A1 - ポリフェノール化合物を含有する美白剤 - Google Patents

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WO2006019114A1
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acerola
ascorbic acid
melanin production
composition
active ingredient
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PCT/JP2005/015009
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Eriko Uchida
Takayuki Hanamura
Chisato Mayama
Hitoshi Aoki
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Nichirei Foods Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a melanin production inhibitor, a whitening agent, and a composition for cosmetics, foods and drinks, or pharmaceuticals.
  • Acerola is a tropical fruit belonging to the genus Hollytrano, which is native to the Caribbean Islands. Acerola fruit contains about 1,500 mg / 100 g or more of vitamin C, and has recently become known as a plant rich in vitamin C. For vitamin C
  • JP-A-10-316533 teaches that a fermented acerola containing no vitamin C has a whitening effect. These are due to the contribution of organic acids or carboxylic acids, but the active body is unknown.
  • the physiological action of polyphenol components contained in acerola has also attracted attention!
  • the present inventors have found that the acerola contains about 100 to 300 mg ZlOOg of polyphenols including anthocyanin dyes quercetin glycosides, and these acerola polyphenols have an active oxygen scavenging action ( Japanese patent application 2003-375913), glucose absorption inhibitory action (Japanese patent application 2003-375323), maltase inhibitory action and AGE production inhibitory activity (Japanese patent application 2003-314207). It is found to be effective for prevention.
  • the color of human skin is influenced by the amount of melanin in the epidermis, the blood flow of capillaries, the thickness of the stratum corneum, and the like.
  • the amount of melanin has been reported as the most important factor.
  • Melanin pigments are produced by the action of tyrosinase on tyrosine in pigment cells (melanocytes), and tyrosine is oxidized to dopa and dopaquinone. Polymerized via 5, 6-dihydroxyindole, and finally becomes a melanin pigment.
  • Pigmentation such as shimika buckwheat is one of the major worries for middle-aged and elderly people and women because the production of melanin pigment is remarkably enhanced by the activity of melanocytes. Therefore, recently, cosmetic compositions for reducing the amount of melanin in the skin and keeping the skin white have been developed. These development efforts are concentrated on whitening agents that suppress the activity of tyrosinase, which plays a central role in the melanin production process as described above. For example, it has been proposed that tyrosinase activity inhibitors such as vitamin C or vitamin C derivatives, arbutin, kojic acid, cysteine, and glutathione are incorporated into cosmetics. Whitening agents using placenta extracts, seaweed extracts (comb, wakame, etc.) and plant extracts (tea, aloe, licorice, etc.) are also known.
  • Non-Patent Document 1 describes data indicating that delphizine, cyadin and malvidin have a tyrosinase activity inhibitory action.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2814094
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 10-316533
  • Non-Patent Document 1 F.A.Badria and M.A.ElGayyar, Boll.Chim.Farmac.- Anno 140-n. 4, p267-271 (2001)
  • the above-described whitening ingredients or whitening agents do not sufficiently exhibit the whitening effect on the skin, have poor stability and solubility in the preparation, and have problems in terms of safety. It is not satisfactory for use.
  • an object of the present invention is to provide a whitening agent having a sufficient skin whitening effect.
  • the present invention includes the following inventions.
  • a melanin production inhibitor containing an acerola-derived polyphenolic compound as an active ingredient containing an acerola-derived polyphenolic compound as an active ingredient.
  • Acerola fruit juice or acerola extract strength A melanin production inhibitor containing the obtained acerola labienol fraction as an active ingredient.
  • a melanin production inhibitor comprising as an active ingredient an anthocyanin compound or a glycoside thereof (excluding shiazin 3 darcoside) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • the glycoside is a monosaccharide of which rhamnose, glucose, galactose, mannose, xylose, ribose, arabinose, and darcuronic acid are also selected as a group sugar, or the same or different monosaccharides.
  • a whitening agent comprising the melanin production inhibitor according to any one of (1) to (6) as an active ingredient.
  • a cosmetic composition comprising the whitening agent according to (7).
  • a food and beverage composition comprising the whitening agent according to (7).
  • Food / beverage composition comprising 0.1 to 30 g, preferably 0.5 to, LOg of acerola-derived polyphenolic compound per lOOg.
  • a composition comprising an acerola-derived polyphenol compound and ascorbic acid or an ascorbic acid derivative, wherein the weight ratio of the acerola-derived polyphenol compound to the ascorbic acid or ascorbic acid derivative is 5: 1 to 1:10, preferably 3: 1 to: L:
  • the food and beverage composition that is 2.
  • the present invention provides a whitening agent that suppresses skin blackening and is free from side effects.
  • This whitening agent is useful in a wide range of fields such as food, cosmetics and pharmaceuticals.
  • FIG. 1 is a graph showing tyrosinase inhibitory activity of an acerola juice C18 adsorbed fraction.
  • FIG. 2 shows the results of an experiment for confirming the melanin production inhibitory effect using mouse melanoma B16 cells of the C18 adsorbed fraction.
  • FIG. 3 is a graph showing tyrosinase inhibitory activity of shia-zin-3 rhamnoside (C3R).
  • FIG. 4 is a graph showing the tyrosinase inhibitory activity of pelargogin 3-rhamnoside (P3R).
  • the present inventors have found that it has an acerola-derived polyphenolic compound kanranine production inhibitory action (more specifically, a tyrosinase activity inhibitory action), and has completed the present invention.
  • polyphenol compounds derived from acerola include anthocyanin-based dyes such as siagin-3-rhamnoside and pelargogin-3-rhamnoside, quercitrin (quercetin-3-rhamnoside), and the like. Quercetin glycosides, and among them, anthocyanin pigments are preferred. These polyphenols have an excellent inhibitory effect on the formation of melanin even as a mixture of a plurality of polyphenolic compounds. When individual polyphenolic compounds exist in an isolated form, In particular, when pelargonidin-3-rhamnoside is present in an isolated form, it is preferable because it has a stronger melanin production inhibitory action.
  • acerola there are no particular restrictions on the location of the acerola that is the origin of the polyphenolic compound, such as the fruits, roots, stems, and leaves of acerola. In particular, it is preferable to collect fruit strength.
  • fruit refers to the whole fruit including the edible part and the seed part.
  • Acerolaca can be collected from polyphenolic compounds by a conventional method.
  • the acerola fruit juice obtained by squeezing the acerola fruit or the extract power of the above-mentioned part of the acerola can be appropriately purified and collected.
  • a method for obtaining the acerola extract for example, extraction with water or an organic solvent.
  • a method of extracting with water containing a hydrophilic organic solvent such as alcohol a method of obtaining a flavonoid-containing extract by allowing a synthetic adsorbent to act on a crude extract extracted with an organic solvent and adsorbing it.
  • the type of water that can be used as the extraction solvent is not particularly limited, and may be pure water, purified water, or the like.
  • an organic solvent is used as the extraction solvent, either a hydrophilic organic solvent or a hydrophobic organic solvent may be used.
  • hydrophilic organic solvent examples include alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, glycerin, propylene glycol and 1,3-butylene glycol, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, 1,4-dioxane, pyridine, dimethyl sulfoxide, N , N-dimethylformamide, and known organic solvents such as acetic acid.
  • the hydrophilic organic solvent may be used as a mixture with water.
  • hydrophobic organic solvent examples include known organic solvents such as hexane, cyclohexane, carbon tetrachloride, chlorophenol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, jetyl ether, ethyl acetate, benzene, toluene and the like. .
  • the above hydrophilic organic solvent and hydrophobic organic solvent can be used alone or in combination of two or more.
  • the extraction conditions are not particularly limited, but a preferable temperature range is 5 to 90 ° C, particularly 20 to 40 ° C.
  • a preferable temperature range is 5 to 90 ° C, particularly 20 to 40 ° C.
  • hydrolysis may occur particularly in polyphenols forming glycosides. Therefore, there is a possibility that the polyphenol obtained by low-temperature extraction and the polyphenol obtained by high-temperature extraction may have different effects. It does not affect the activity intensity of the functionality of polyphenol.
  • the extraction time is preferably about 1 to 10 hours, especially about 1 to 2 hours, and the amount of solvent used for extraction is preferably 1 to 20 times the mass ratio of the raw material! /.
  • the extraction residue is removed by filtration or centrifugation to obtain an extract.
  • This extract can be concentrated if necessary. Further, the same extraction process may be performed on the extraction residue.
  • the obtained extract may contain a large amount of sugar and organic acid, it is also preferable to carry out a purification step to remove them.
  • the purification treatment include normal phase or reverse phase chromatography, ion exchange chromatography, gel filtration and the like. A combination of these methods can also be used.
  • the method of isolating and purifying the above-mentioned acerola juice or acerola extract polyphenolic compound is not particularly limited, and includes, for example, HPLC, synthetic adsorbent chromatography, ion exchange chromatography, gel filtration, etc. Synthetic adsorbent chromatography is preferred.
  • the elution conditions are preferably elution with, for example, a 10-50% ethanol solution. Furthermore, since anthocyanin dyes are stable under acidic conditions, it is particularly preferable to add hydrochloric acid or acetic acid to the eluate to make it acidic.
  • Acerola juice or acerola extract strength The obtained acerola labienol fraction also has a melanin production inhibitory action.
  • the acerola labienol fraction refers to a fraction containing a polyphenol compound eluted from the acerola fruit juice or acerola extract under the above elution conditions by the above-mentioned various chromatography.
  • the aserobora triphenol fraction includes the eluate, its concentrate and its dried product.
  • the present inventors are not limited to those derived from acerola, but various anthocyanin compounds or glycosides thereof (except for cyadin 3-darcoside) or their physiology. It was found that the salt has a ranin production inhibitory action (more specifically, a tyrosinase activity inhibitory action).
  • the present invention also relates to a melanin production inhibitor containing these components as active ingredients.
  • anthocyanin compounds include siagin, pelargosine, delphidin, malvidin, pedin and pethugin, and among them, siadin, pelargine. -Gin, delphi-zine, malvidin and p-zine are preferred.
  • the term "antasia-gin compound” is a derivative of an anthocyan-din compound in addition to an anthocyan-gin compound. Including those with substantially the same inhibitory action on melanin production. Examples of such a derivative include an acyl isomer and an oxy isomer of an anthocyanin compound.
  • glycoside examples include rhamnose, glucose, galactose, mannose, xylose, ribose, arabinose, and dalcuronic acid, and a selected monosaccharide (more preferably rhamnose) or a plurality of the same or different monosaccharides.
  • An oligosaccharide composed of a sugar (for example, a disaccharide or a trisaccharide) is preferably bonded to the anthocyanin compound through a glycoside bond (usually an O-glycoside bond).
  • the glycosidic bond is usually It is formed by the bonding of a hydroxyl group at the 3rd, 3 ', 5th or 7th position of an anthocyanin compound and a sugar.
  • the glycoside is not limited to one molecule of anthocyanin compound combined with one molecule of an anthocyanin compound. It may be a combination of different types of sugar molecules.
  • the present invention is based on the knowledge described in Non-Patent Document 1 that delphidin, shiazin, and malvidin have no tyrosinase activity inhibitory action, and is easily obtained by those skilled in the art. It is not something that can be conceived.
  • physiologically acceptable salt examples include acid addition salts with organic acids or inorganic acids, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, bisulfate, phosphate, and acid. Phosphate, acetate, oxalate, maleate, fumarate, succinate, lactate, tartrate, benzoate, succinate, dulconate, saccharate, cyclohexylsulfamic acid Salt, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, naphthalenesulfonate.
  • organic acids or inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, bisulfate, phosphate, and acid.
  • the amount of the acerola-derived polyphenolic compound in the melanin production inhibitor of the present invention is not particularly limited as long as it is an effective amount capable of exhibiting a melanin production inhibitory action.
  • the present inventors also surprisingly found that melanin production was superior to when acerola-derived polyphenolic compound or acerola polyphenol fraction or the above-mentioned various polyphenol compounds and ascorbic acid were combined.
  • the present inventors have found that an inhibitory action is achieved and have completed the present invention.
  • ascorbic acid vitamin C
  • vitamin C ascorbic acid
  • Ascorbic acid may be provided as a derivative thereof.
  • ascorbic acid derivatives include ascorbic acid.
  • Metal salts such as potassium, sodium, magnesium and calcium of acid, phosphate esters such as phosphate ester strength, phosphate ester magnesium and phosphate phosphate calcium, sulfate esters such as sulfate sodium sulfate and sulfate potassium Is mentioned.
  • the melanin production inhibitor of the present invention contains an acerola-derived polyphenolic compound and an ascorbic acid or ascorbic acid derivative, the acerola-derived polyphenolic compound and an ascorbic acid or ascorbic acid derivative
  • the weight ratio of 4: 1 to: L: 8 is preferred V, but is not limited to this range!
  • the melanin production inhibitor of the present invention has a skin whitening effect as shown in the Examples. That is, the present invention also relates to a whitening agent containing the above melanin production inhibitor as an active ingredient.
  • the whitening agent of the present invention is typically formulated as a component of a cosmetic composition, a food / beverage product composition or a pharmaceutical composition, and can only contribute to skin whitening, preventing skin aging, preventing or treating skin cancer, etc. It is expected to have the effect of.
  • cosmetic compositions conventional forms such as cosmetic creams, emulsions, lotions, beauty essences, packs, powders, lip balms, lipsticks, under makeup, foundations, sun cares, bath preparations , Body shampoos, body lotions, soaps, cleansing foams, ointments, jellies, aerosols and the like.
  • oil, surfactant, alcohol, moisturizer, antioxidant, whitening agent, ultraviolet absorber, Antibacterial and antifungal agents, pigments, dyes, fragrances and the like can be added as appropriate.
  • the amount of the acerola-derived polyphenolic compound in the cosmetic composition of the present invention is not particularly limited as long as it is an effective amount capable of exhibiting a melanin production inhibitory effect when used as a cosmetic product. 0.001 to 4% by weight, preferably 0.04 to 0.8% by weight.
  • the weight ratio of the acerola-derived polyphenolic compound to ascorbic acid or ascorbic acid derivative is Preferably it is 5: 1 to 1:10, more preferably 3: 1 to 1: 2, but it is not limited to this range.
  • Examples of the form of the food and drink composition include beverages, solid foods, semi-solid foods, etc. It can be a health food. Specific examples of beverages include fruit juice beverages, soft drinks, and alcoholic beverages. Further, it may be in a form that is diluted with water or the like when ingested.
  • Examples of the solid food include tablets (tablets) including sugarcane, troches and the like, sugar-coated tablets, granules, powdered drinks, powdered soups, powdered blocks, confectionery such as biscuits, capsules, jelly, etc.
  • Examples of semi-solid foods include pastes such as jams and gums such as chewing gum.
  • these food and drink compositions can be blended with various components that are usually used as food ingredients as long as the desired effects of the present invention are not impaired.
  • examples of other components include water, alcohols, sweeteners, acidulants, colorants, preservatives, fragrances, and excipients. These components can be used alone or in combination.
  • the amount of the acerola-derived polyphenolic compound in the food / beverage composition of the present invention is not particularly limited as long as it is an effective amount capable of exerting a melanin production inhibitory effect by eating,
  • the food / beverage composition is 0.1 to 30 g, preferably 0.5 to 10 g per lOOg.
  • the weight of the acerola-derived polyphenolic compound and ascorbic acid or ascorbic acid derivative is preferably 5: 1 to 1:10, more preferably 3: 1 to 1: 2, but is not limited to this range.
  • preparations for oral administration include powders, tablets, granules, fine granules, solutions, capsules, pills, troches, liquids for internal use, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, etc. it can.
  • preparations for parenteral administration include preparations for nasal administration, enteral administration, and transdermal administration.
  • Acerola-derived polyphenols in the pharmaceutical composition of the present invention The amount of the compound is not particularly limited as long as it is an effective amount capable of exhibiting a melanin production inhibitory effect by administration. For example, 0.1 to 30 g per 100 g of a pharmaceutical composition, preferably 0.5. ⁇ : LOg.
  • the weight ratio of the acerola-derived polyphenolic compound and ascorbic acid or ascorbic acid derivative is preferably Is 5: 1 to 1:10, more preferably 3: 1 to 1: 2, but is not limited to this range.
  • the calibration curve was prepared using catechin as the standard substance. As a result, the total polyphenol content of the C18 adsorption fraction obtained here was 40.7%. Note that the total polyphenol content of the same fraction was initially calculated to be 22%. This value is an incorrect value derived from an error in the measurement or calibration curve creation operation. When a calibration curve was prepared, 40.7% was found to be an appropriate value as described above.
  • C3R shiaxin-1-3-rhamnoside
  • P3R pelargosin-1-3-rhamnoside
  • Example 1 1 / 15M phosphate buffer (pH 6.8) 70 Sample solutions of various concentrations in which the C18 adsorption fraction obtained in Example 1 was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) 2 Remashroom-derived tyrosinase (CALZYME Laboratories ) was mixed with 70 ⁇ L (10 U) of the same buffer solution and incubated at 25 ° C. for 10 minutes. 10mM L—DOPA
  • Tyrosinase activity inhibition rate (%) (1 -a / b) X 100
  • PVPP Poly-vinylpolypyrrolidone
  • Example 1 the sample was dissolved in 1Z15M phosphate buffer (pH 6.8), not DMSO.
  • the polyphenol content was measured in the same manner as in Example 1. The results are shown in Table 1. As is clear from Table 1, it is considered that the polyphenol component is strongly involved in inhibiting the tyrosinase activity of the C18 adsorbed fraction. It is.
  • mice-derived B 16 melanoma cells were used for whitening at the cell level.
  • An effect confirmation test was conducted. According to this test method, by using animal cells, it is possible to confirm the melanin production inhibitory action and the effect on cell proliferation in an environment closer to the living body.
  • B16 melanoma cells derived from mice were seeded in lxl0 5 cells ZmL in a petri dish and cultured at 37 ° C under 5% CO for 2 days. After removing the culture solution, add the C18 adsorption fraction to 10, 50, 75 or
  • test medium supplemented with each concentration of 100 / z gZmL was added with lOmLZdish and further cultured at 37 ° C under 5% CO for 3 days. After removing the culture solution, remove the cells with trypsin solution.
  • Example 2 Using the two types of acerola-derived polyphenols C3R and P3R obtained in Example 2, a tyrosinase activity inhibition test was performed according to the procedure of Example 3. The results are shown in Figs. From Fig. 3 and Fig. 4, C3R and P3R showed an inhibitory effect on tyrosinase activity. The concentrations of C3R, P3R and kojic acid at which the tyrosinase activity was inhibited by 50% were calculated and shown in Table 2. Kojic acid, well known as a tyrosinase activity inhibitor, was used as a positive control.
  • Ascorbic acid (vitamin C) is mainly produced by the reducing action of tyrosinase. It is known that it has the effect of suppressing the generation of hydrogen. Therefore, we investigated the synergistic effect of tyrosinase inhibitory activity of ascorbic acid and C18 adsorbed fraction. Suppression of melanin production by the reducing action of ascorbic acid can also be evaluated using the “tyrosinase activity inhibition rate” shown in Example 3. The results are shown in Table 3. From Table 3, it is clear that by adding a small amount of ascorbic acid, the C18 adsorbed fraction and ascorbic acid act synergistically, and a small amount of C18 adsorbed fraction can provide a sufficient melanin production inhibitory effect. It was.
  • the acerola fruit from which the seeds were removed was squeezed to obtain a fruit juice and a residue.
  • this solution was applied to a synthetic adsorption resin (Amberlite XAD 7H P column), washed with distilled water, and then added with malic acid 70% Elute with ethanol solution. Thereafter, freeze drying was performed to obtain 5.9 kg of powder of the Acerola Labienol fraction.
  • the total polyphenol content of this fraction (according to the Folin-Denis method) was about 40%. Obtained 1% of malic acid added to the eluate was contained in the powder of the Acerola labienol fraction.
  • Results of Example 3 6 A drink containing celerolabriphenol is expected to be able to prevent or improve dullness and spots on the skin.
  • the method for preparing such a drink is not particularly limited! For example, 200 ml of a drink can be prepared by a conventional method using 250 mg of the Acerola Labienol fraction prepared in Example 8.
  • Test product A has the same composition as the control product.
  • Test 1 subjects were given placebo samples.
  • Test 2 Whitening effect
  • Each test subject applied a control product to one arm and applied a predetermined test product to the other arm. An appropriate amount was applied once a day and continued for 2 weeks.
  • test product C with 0.1% C18 adsorbed fraction content was the same as the test product D with 0.5%, and no difference was observed in the whitening effect.
  • Test 1 if the color of test product D is too dark as a lotion, considering that it was pointed out, the addition amount of the C18 adsorbed fraction in the lotion should be about 0.1%. I can say that.
  • Example 5 it was shown that the glycosides (cyanidine 3-rhamnoside and pelargodin 3-rhamnoside) of anthocyanin compounds contained in acerola have a tyrosinase activity inhibitory action.
  • the tyrosinase activity inhibitory action was confirmed for the various Ich compounds shown in Table 7.
  • shea-zin-3-rhamnoside, pelargo-zin-3-rhamnoside, quercetin-3-rhamnoside, isoquercitrin, istilbine, and hyperoside are polyphenols derived from acerola. . Shiaxin, pelargosine, delphidin, pauzin, and malvidin are anthocyanins. Isoquercitrin is an alternative name for quercetin 3-darcoside, istilbin is an alternative name for dehydrotaenorecitrin, and hyperoside is an alternative name for quercetin 3-galactoside.
  • Inhibition rate (%) ⁇ 1— (initial velocity sample Z initial velocity control M X 100
  • Table 8 shows sample ICs.
  • siasin and pelargosine which are anthocyanin compounds
  • tyrosinase activity inhibitory action was confirmed both as a glycoside and as a free form (chloride salt).
  • the other anthocyanin compounds delphizine, pezine, and malvidin, have been confirmed to inhibit tyrosinase activity as free compounds (chloride salts), especially for pedinidine and malvidin. has been shown to be powerful.
  • glycoside did not have an inhibitory effect on tyrosinase activity. In this respect, it was in contrast to anthocyanin compounds.

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Abstract

　本発明は十分な皮膚美白効果を有する美白剤を提供することを目的とする。 　本発明は、アセロラ由来ポリフェノール化合物若しくはアセロラポリフェノール画分又はその他のポリフェノール化合物を有効成分として含有するメラニン生成抑制剤、アスコルビン酸若しくはアスコルビン酸誘導体を有効成分として更に含有するメラニン生成抑制剤に関する。本発明はまた、これらを含む美白剤、化粧品組成物、飲食品組成物又は医薬組成物に関する。

Description

明 細 書
ポリフエノール化合物を含有する美白剤
技術分野
[0001] 本発明は、メラニン生成抑制剤、美白剤及びィ匕粧品用、飲食品用又は医薬品用の 組成物に関する。
背景技術
[0002] ァセロラはキントラノォ科ヒイラギトラノォ属の熱帯果実で、カリブ海諸島を原産とし ている。ァセロラ果実は、約 1, 500mg/100gあるいはそれ以上のビタミン Cが含ま れ、豊富なビタミン Cを含む植物として近年知られるようになつている。ビタミン Cには
、糸且織ゃ毛細血管の強化、メラニン生成抑制活性、あるいはコラーゲンの形成など、 数々の生理'薬理作用が知られており、化粧品の分野でも頻繁に利用されている。そ して、天然のビタミン Cを豊富に含むァセロラの果実も、その抽出物に含まれるビタミ ン Cによるチロシナーゼ阻害作用等を期待して化粧料等に用いられるようになつてい る（特許第 2814094号公報)。また、特開平 10— 316533号公報はビタミン Cを含ま ないァセロラの発酵体が白色化効果をもつことを教示している。これらは有機酸又は カルボン酸の寄与によるものとして 、るが、活性の本体は不明である。
[0003] 最近では、ァセロラに含まれるポリフエノール成分の生理作用もまた注目されて!/、る 。例えば、本発明者らは、ァセロラにはアントシァ-ジン色素ゃケルセチン配糖体を はじめとするポリフエノールが約 100〜300mgZlOOg程度含まれており、これらのァ セロラポリフエノールが活性酸素消去作用（特願 2003— 375913)、グルコース吸収 阻害作用（特願 2003— 375323)、マルターゼ阻害作用および AGE生成阻害活性 (特願 2003— 314207)を有することで、血糖上昇や糖尿病合併症などの生活習慣 病に対する予防に有効であることを見出している。
[0004] 一方、人の皮膚の色は、表皮中のメラニン量、毛細血管の血流量、角質層の厚さな どが影響している。特にメラニン量は最も重要な因子と報告されている。メラニン色素 の生成過程は、色素細胞 (メラノサイト）内でチロシンにチロシナーゼが作用すること で、チロシンが酸ィ匕されて、ドーパ、ドーパキノンになり、さらに自動酸ィ匕しドーパク口 ム、 5, 6—ジヒドロキシインドールを経て重合し、最終的にメラニン色素になる。シミゃ ソバカスなどの色素沈着はメラノサイトの活性ィ匕によりメラニン色素の生成が著しく亢 進したものであり、中高年齢層や女性にとっては大きな悩みの 1つとなっている。そこ で、最近、皮膚中のメラニン量を少なくして、皮膚を白く保っための化粧品組成物が 開発されている。これらの開発努力は、上記のようにメラニンの生成過程で中心的な 役割をもつチロシナーゼの活性を抑制する白色化剤に集中している。例えば、ビタミ ン Cまたはビタミン C誘導体、アルブチン、コウジ酸、システィン、グルタチオンなどの チロシナーゼ活性抑制剤をィ匕粧品に配合することが提案されている。また、胎盤抽 出物、海藻抽出物（コンブ、ワカメなど)や植物抽出物 (茶、アロエ、カンゾゥなど）を 利用した美白剤も知られている。
[0005] 非特許文献 1にはデルフィ-ジン、シァ-ジン及びマルビジンがチロシナーゼ活性 阻害作用を有して 、な 、ことを示すデータが記載されて 、る。
特許文献 1：特許第 2814094号公報
特許文献 2：特開平 10 - 316533号公報
非特許文献 1 : F.A. Badria and M.A. ElGayyar, Boll. Chim. Farmac. - Anno 140 - n. 4, p267-271 (2001)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] しかしながら、上記の美白成分又は美白剤では、皮膚に対する美白効果が充分に 発揮されなかったり、製剤中での安定性や溶解性が悪ぐまた安全性の面で問題が あるなど、実使用にお 、て満足すべきものではな 、。
[0007] そこで本発明は十分な皮膚美白効果を有する美白剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明は以下の発明を包含する。
[0009] (1)ァセロラ由来ポリフエノールイ匕合物を有効成分として含有するメラニン生成抑制 剤。
[0010] (2)ァセロラ果汁又はァセロラ抽出物力 得られたァセロラボリフエノール画分を有効 成分として含有するメラニン生成抑制剤。 [0011] (3)アントシァ-ジン類ィ匕合物又はその配糖体 (ただしシァ-ジン 3 ダルコシドを 除く）或いはそれらの生理的に許容される塩を有効成分として含有するメラニン生成 抑制剤。
[0012] (4)前記アントシァ-ジン類化合物がシァ-ジン、ペラルゴ-ジン、デルフィ-ジン、 マルビジン及びぺォ-ジン力 なる群力 選択される少なくとも 1種である（3)に記載 のメラニン生成抑制剤。
[0013] (5)前記配糖体が、ラムノース、グルコース、ガラクトース、マンノース、キシロース、リ ボース、ァラビノース及びダルクロン酸力もなる群力も選択される単糖又は同一の若 しくは異なる複数の前記単糖により構成されるオリゴ糖が前記アントシァ-ジン類ィ匕 合物にグリコシド結合を介して結合したものである（3)又は (4)に記載のメラニン生成 抑制剤。
[0014] (6)ァスコルビン酸又はァスコルビン酸誘導体を有効成分として更に含有する（1)〜
(5)の 、ずれかに記載のメラニン生成抑制剤。
[0015] (7) (1)〜（6)のいずれかに記載のメラニン生成抑制剤を有効成分として含有する美 白剤。
[0016] (8) (7)に記載の美白剤が配合されて 、ることを特徴とする化粧品組成物。
[0017] (9) (7)に記載の美白剤が配合されていることを特徴とする飲食品組成物。
[0018] (10) (7)に記載の美白剤が配合されていることを特徴とする医薬組成物。
[0019] (11)ァセロラ由来ポリフエノールイ匕合物を飲食品組成物 lOOgあたり 0. l〜30g、好 ましくは 0. 5〜： LOg含有する飲食品組成物。
[0020] (12)ァセロラ由来ポリフエノール化合物とァスコルビン酸又はァスコルビン酸誘導体 とを含有し、ァセロラ由来ポリフエノール化合物とァスコルビン酸又はァスコルビン酸 誘導体との重量比が 5： 1〜1： 10、好ましくは 3： 1〜： L： 2である飲食品組成物。 発明の効果
[0021] 本発明により、皮膚の黒色化を抑え、かつ、副作用などの心配のない美白剤が提 供される。本美白剤は食品分野、化粧品分野、医薬分野など幅広い分野において 有用である。
[0022] 本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2004-238702号の明細書 および Zまたは図面に記載される内容を包含する。
図面の簡単な説明
[0023] [図 1]ァセロラ果汁 C18吸着画分のチロシナーゼ阻害活性を示した図である。
[図 2]C18吸着画分のマウスメラノーマ B16細胞を用いたメラニン生成抑制作用確認 実験の結果を示した図である。
[図 3]シァ-ジン— 3 ラムノシド（C3R)のチロシナーゼ阻害活性を示した図である。
[図 4]ペラルゴ-ジン 3—ラムノシド（P3R)のチロシナーゼ阻害活性を示した図であ る。
発明を実施するための最良の形態
[0024] 以下、本発明をより詳細に説明する。
[0025] 本発明者らはァセロラ由来ポリフエノールイ匕合物カ^ラニン生成抑制作用（より具体 的にはチロシナーゼ活性阻害作用）を有することを見出し、本発明を完成するに至つ た。
[0026] ァセロラ由来のポリフエノール化合物としては具体的には、シァ-ジン- 3-ラムノシド とペラルゴ-ジン- 3-ラムノシド等のアントシァ-ジン系色素、クエルシトリン（ケルセチ ン- 3-ラムノシド)等のケルセチン配糖体が挙げられ、なかでもアントシァ-ジン系色 素が好まし 、。これらのポリフエノール類は複数のポリフエノールイ匕合物からなる混合 物としても優れたメラニン生成抑制作用を有するのである力 個々のポリフエノールイ匕 合物が単離された形態で存在する場合、特にペラルゴ二ジン- 3-ラムノシドが単離さ れた形態で存在する場合にはより強力なメラニン生成抑制作用を有するため好まし い。
[0027] ポリフエノールイ匕合物の起源となるァセロラの部位に特に制限はなぐ例えばァセロ ラの果実、根、茎、葉が挙げられる。なかでも果実力 採取することが好ましい。ここで 果実とは可食部と種部を含んだ果実全体を指す。
[0028] ァセロラカもポリフエノールイ匕合物を採取する方法は常法により行うことができる。例 えばァセロラ果実を搾汁したァセロラ果汁や、ァセロラの上記部位の抽出物力 適宜 精製して採取することができる。
[0029] 上記ァセロラ抽出物を得る方法としては、例えば、水または有機溶媒で抽出する方 法、アルコール等の親水性有機溶媒を含む水で抽出する方法、有機溶媒を用いて 抽出された粗抽出液に、合成吸着剤を作用させて吸着させ、フラボノイドを有する抽 出物を得る方法、超臨界流体を用いて抽出する方法等がある。抽出溶媒として用い られ得る水の種類には特に限定がなぐ純水、精製水等であってよい。抽出溶媒とし て有機溶媒が用いられる場合、親水性有機溶媒、疎水性有機溶媒のいずれでもよ い。親水性有機溶媒としては、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、グリセ リン、プロピレングリコール、 1,3-ブチレングリコール等のアルコール、アセトン、テトラ ヒドロフラン、ァセトニトリル、 1,4-ジォキサン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、 N, N ージメチルホルムアミド、酢酸等の公知の有機溶媒が挙げられる。上記の親水性有 機溶媒は水との混合物として用いられてもよい。疎水性有機溶媒としては、例えば、 へキサン、シクロへキサン、四塩化炭素、クロロホノレム、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロ ェタン、ジェチルエーテル、酢酸ェチル、ベンゼン、トルエン等の公知の有機溶媒が 挙げられる。上記の親水性有機溶媒および疎水性有機溶媒はそれぞれ単独で用い ることもでき、 2種以上を組み合わせて用いることもできる。
[0030] 抽出条件は特に限定されないが、好ましい温度範囲は 5〜90°C、特に 20〜40°C である。ここで、高温で抽出を行った場合に、特に配糖体を形成しているポリフエノー ル等において加水分解を起こすことがある。このため低温抽出により得られるポリフエ ノールと高温抽出により得られるポリフエノールとが異なる可能性がある力 ポリフエノ ールの機能性の活性強度には何ら影響しな 、。抽出時間は 1時間〜 10時間程度、 特に 1〜2時間程度が好ましぐまた抽出に使用する溶媒量は原料に対して質量比 で 1倍量〜 20倍量が好まし!/、。
[0031] 抽出後、ろ過あるいは遠心分離により抽出残渣を除き抽出液を得る。この抽出液は 必要により濃縮処理を行うこともできる。また抽出残渣に対して更に同様の抽出処理 を行ってもよい。
[0032] 得られた抽出液には糖分や有機酸が非常に多く含まれることがあるため、それらを 除く精製工程を行うことも好ましい。精製処理の方法として、順相又は逆相クロマトグ ラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過等が挙げられる。これらの方法を組 み合わせて用いることもできる。 [0033] 上記のァセロラ果汁又はァセロラ抽出物力 ポリフエノールイ匕合物を単離精製する 方法は特に限定されないが、例えば HPLC、合成吸着剤クロマトグラフィー、イオン 交換クロマトグラフィー、ゲルろ過等があり、特に合成吸着剤クロマトグラフィーが好ま しい。この場合、溶出条件としては、例えば 10〜50%エタノール溶液を用いて溶出 することが好ましい。またさらに、アントシァ-ジン色素は酸性条件下で安定ィ匕するた め、この溶出液に塩酸又は酢酸などを加え酸性にすることが特に好ましい。
[0034] ァセロラ果汁又はァセロラ抽出物力 得られたァセロラボリフエノール画分もまたメラ ニン生成抑制作用を有する。ここでァセロラボリフエノール画分とは、ァセロラ果汁又 はァセロラ抽出物から上述の各種クロマトグラフィーにより上述の溶出条件で溶出さ れた、ポリフエノール化合物を含有する画分を指す。ァセロラボリフエノール画分には 、溶出液、その濃縮物及びその乾燥物が包含される。
[0035] 本発明者らは更にまた、ァセロラに由来するものに限らず、種々のアントシァ-ジン 類ィ匕合物又はその配糖体 (ただしシァ-ジン 3—ダルコシドを除く）或いはそれらの 生理的に許容される塩力 ラニン生成抑制作用（より具体的にはチロシナーゼ活性 阻害作用）を有することを見出した。本発明はまたこれらの成分を有効成分とするメラ ニン生成抑制剤に関する。
[0036] 前記アントシァ-ジン類化合物としては具体的にはシァ-ジン、ペラルゴ-ジン、デ ルフィ-ジン、マルビジン、ぺォ-ジン及びペチュ-ジンが包含され、なかでも、シァ 二ジン、ペラルゴ-ジン、デルフィ-ジン、マルビジン及びぺォ-ジンが好ましい。
[0037] 本発明にお 、て「アントシァ-ジン類ィ匕合物」と!、う用語は、アントシァ-ジン類ィ匕 合物に加えて、アントシァ-ジン類ィ匕合物の誘導体であってメラニン生成抑制作用が 実質的に同等なものをも包含する。このような誘導体としてはアントシァ-ジン類ィ匕合 物のァシルイ匕体、デォキシ体等が挙げられる。
[0038] 前記配糖体としては、ラムノース、グルコース、ガラクトース、マンノース、キシロース 、リボース、ァラビノース及びダルクロン酸力 なる群力 選択される単糖 (より好ましく はラムノース)又は同一の若しくは異なる複数の前記単糖により構成されるオリゴ糖（ 例えば二糖又は三糖)が前記アントシァ-ジン類ィ匕合物にグリコシド結合 (通常は O —グリコシド結合)を介して結合したものが好ましい。グリコシド結合は、通常は、前記 アントシァ-ジン類ィ匕合物の 3位、 3'位、 5位又は 7位の水酸基と糖との結合により形 成される。
[0039] 前記配糖体は、 1分子のアントシァ-ジン類ィ匕合物に 1分子の糖が結合したものに は限定されず、 1分子のアントシァ-ジン類ィ匕合物に、同種又は異種の複数の糖分 子が結合したものであってもよ 、。
[0040] 前記アントシァ-ジン類ィ匕合物及びその配糖体のうち、シァ-ジン 3 ラムノシド 、ペラルゴ-ジン—3—ラムノシド、シァ-ジン、ペラルゴ-ジン、デルフィ-ジン、ぺ ォ-ジン及びマルビジンが特に好ましい。本発明は非特許文献 1に記載された、デ ルフィ-ジン、シァ-ジン及びマルビジンがチロシナーゼ活性阻害作用を有さな 、と の知見とは正反対の知見に基づくものであり、当業者が容易に想到できるものではな い。
[0041] 前記生理的に許容される塩としては有機酸又は無機酸との酸付加塩が挙げられ、 例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸 塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香 酸塩、クェン酸塩、ダルコン酸塩、糖酸塩、シクロへキシルスルファミン酸塩、メタンス ルホン酸塩、 p トルエンスルホン酸塩、ナウタレンスルホン酸塩などが挙げられる。
[0042] 本発明のメラニン生成抑制剤中の、ァセロラ由来ポリフエノールイ匕合物の量は、メラ ニン生成抑制作用を奏することができる有効量であれば特に限定されないが、一例 を挙げれば、製剤 lOOgあたり 0. l〜30g、好ましくは 0. 5〜： LOgである。
[0043] 本発明者らは更に驚くべきことに、ァセロラ由来ポリフエノールイ匕合物又はァセロラ ポリフエノール画分或いは上記の各種ポリフエノール化合物とァスコルビン酸とが組 み合わされたときより優れたメラニン生成抑制作用が奏されることを見出し、本発明を 完成するに至った。従来より、ァスコルビン酸 (ビタミン C)が主にその還元作用により チロシナーゼによるメラニンの生成を抑制する効果があることは知られて 、た。今回 新たに、ァセロラ由来ポリフエノールイ匕合物とァスコルビン酸とを組み合わせたときに 両者によるメラニン生成抑制作用が相乗的に高まり、各々を単独で用いた場合と比 較して少量の使用量で同等の効果が得られることが確認された。ァスコルビン酸はそ の誘導体として提供されてもよぐァスコルビン酸誘導体としては例えばァスコルビン 酸のカリウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、リン酸エステル力リウ ム、リン酸エステルマグネシウム、リン酸エステルカルシウム等のリン酸エステル塩、硫 酸エステルナトリウム、硫酸エステルカリウム等の硫酸エステル塩が挙げられる。本発 明のメラニン生成抑制剤中にァセロラ由来ポリフエノールイ匕合物とァスコルビン酸又 はァスコルビン酸誘導体とが含有される場合、ァセロラ由来ポリフエノールイ匕合物とァ スコルビン酸又はァスコルビン酸誘導体との重量比は 4： 1〜： L： 8であることが好まし V、がこの範囲には限定されな!、。
[0044] 本発明のメラニン生成抑制剤は実施例に示す通り皮膚美白作用を有している。す なわち本発明はまた、上記のメラニン生成抑制剤を有効成分として含有する美白剤 に関する。
[0045] 本発明の美白剤は典型的には化粧品組成物、飲食品組成物又は医薬組成物の 成分として配合され皮膚美白に資することができるだけでなぐ皮膚老化防止、皮膚 癌の予防又は治療などの効果を奏するものと期待される。
[0046] 化粧品組成物としては通常の形態、例えばィ匕粧用クリーム、乳液、化粧水、美容ェ ッセンス、パック剤、パウダー、リップクリーム、口紅、アンダーメイクアップ、ファンデー シヨン、サンケア、浴用剤、ボディシャンプー、ボディローション、石けん、クレンジング フォーム、軟膏、ゼリー剤、エアゾール剤等の形態で用いることができる。化粧品組成 物には本発明の美白剤のほかに、本発明の所望の効果が損なわれない範囲で、油 分、界面活性剤、アルコール、保湿剤、抗酸化剤、美白剤、紫外線吸収剤、防菌防 かび剤、顔料、色素、香料などを適宜添加することができる。本発明の化粧品組成物 中のァセロラ由来ポリフエノールイ匕合物の量は、化粧品としての使用によりメラニン生 成抑制作用を奏することができる有効量であれば特に限定されないが、一例を挙げ れば、 0. 001〜4重量％、好ましくは 0. 04-0. 8重量％である。本発明の化粧品組 成物中にァセロラ由来ポリフエノール化合物とァスコルビン酸又はァスコルビン酸誘 導体とが含有される場合、ァセロラ由来ポリフエノールイ匕合物とァスコルビン酸又はァ スコルビン酸誘導体との重量比は好ましくは 5 : 1〜1： 10、より好ましくは 3 : 1〜1 : 2 であるがこの範囲には限定されない。
[0047] 飲食品組成物の形態としては、飲料、固形食品、半固形食品等が挙げられ、特定 保健用食品にもなり得る。飲料としては、具体的には、果汁飲料、清涼飲料、アルコ ール飲料等が挙げられる。また、摂取時に水等を用いて希釈して摂取される形態で あってもよい。固形食品としては、例えば、飴、トローチ等を含む錠剤（タブレット）や 糖衣錠の形態、顆粒の形態、粉末飲料、粉末スープ等の粉末の形態、ビスケット等 のブロック菓子類の形態、カプセル、ゼリー等の形態等、種々の形態の食品が挙げら れる。半固形食品としては、例えばジャムのようなペーストの形態、チューイングガム のようなガムの形態が挙げられる。これらの飲食品組成物には本発明の美白剤のほ かに、本発明の所望の効果が損なわれない範囲で、通常、食品原料として用いられ る種々の成分を配合することができる。他の成分としては例えば水、アルコール類、 甘味料、酸味料、着色料、保存剤、香料、賦形剤等が挙げられる。これらの成分は単 独で、または組み合わされて使用され得る。本発明の飲食品組成物中のァセロラ由 来ポリフエノールイ匕合物の量は、摂食によりメラニン生成抑制作用を奏することができ る有効量であれば特に限定されないが、一例を挙げれば、飲食品組成物 lOOgあた り 0. l〜30g、好ましくは 0. 5〜10gである。本発明の飲食品組成物中にァセロラ由 来ポリフエノールイ匕合物とァスコルビン酸又はァスコルビン酸誘導体とが含有される 場合、ァセロラ由来ポリフエノールイ匕合物とァスコルビン酸又はァスコルビン酸誘導体 との重量比は好ましくは 5 : 1〜1： 10、より好ましくは 3 : 1〜1： 2であるがこの範囲には 限定されない。
医薬組成物の形態には特に制限はなく必要に応じ適宜選択され、経口投与用製 剤または非経口投与用製剤の形態が可能である。経口投与用製剤としては例えば 散剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、液剤、カプセル剤、丸剤、トローチ、内用液剤、懸濁 剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等の形態とすることができる。非経口投与用製剤 としては例えば経鼻、経腸、経皮投与用製剤が挙げられ、注射剤、点滴剤、坐剤、吸 入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、貼付剤、軟膏剤等の形態とすることができる。ま たこれらの製剤形態が症状に応じて単独で、または組み合わされて使用され得る。 各種製剤形態への調製は、常法により行われる。その際使用される担体、賦形剤、 結合剤、防腐剤、酸化安定剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、希釈剤等も慣用されてい るものから適宜選択される。本発明の医薬組成物中のァセロラ由来ポリフエノールイ匕 合物の量は、投与によりメラニン生成抑制作用を奏することができる有効量であれば 特に限定されないが、一例を挙げれば、医薬組成物 100gあたり 0. l〜30g、好まし くは 0. 5〜： LOgである。本発明の医薬組成物中にァセロラ由来ポリフエノールイ匕合物 とァスコルビン酸又はァスコルビン酸誘導体とが含有される場合、ァセロラ由来ポリフ エノールイ匕合物とァスコルビン酸又はァスコルビン酸誘導体との重量比は好ましくは 5 : 1〜1： 10、より好ましくは 3 : 1〜1： 2であるがこの範囲には限定されない。
[0049] 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの 実施例に限定されるものではな 、。
実施例
[0050] [実施例 1]
C18吸着画分の調製
ァセロラ果実 lkg力も種子を除去した後、等倍量の精製水を添加し、ホモジナイズ した。得られた懸濁液を遠心'ろ過後、 C18カートリッジカラム (Waters Sep-Pak Vac 35cc C18カートリッジカラム）に供し、蒸留水で洗浄し、 0. 2%TFA/メタノ ール溶液で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、 1. 2gの粉末を得た。この粉末をァセロ ラボリフ ノール画分 (C18吸着画分)とした。 C18吸着画分の成分分析を行った結 果、グルコース、フルクトース及びビタミン Cは含まれていなかった。次に、ポリフエノ ール含量を Folin— Denis法により測定した。検量線はカテキンを標準物質として作 成した。その結果、ここで得られた C18吸着画分の総ポリフエノール含量は 40. 7% であった。なお、同画分の総ポリフエノール含量ははじめ 22%と算出された力 この 値は測定又は検量線作成操作における誤りが原因で導かれた正しくない値であり、 同一試料について再度正確に測定及び検量線作成を行なったところ上記の如く 40 . 7%が適切な値であることが判明した。
[0051] [実施例 2]
ァセロラ由来ポリフエノールの調製
ァセロラ果実力も種子を取り除き、残りの可食部をホモジナイズし 3倍量のメタノー ルを添加して 27°Cにて 1時間抽出した。この操作を 2回行い、遠心'ろ過後、凍結乾 燥し、再度蒸留水に溶解した。この液を C18カートリッジカラム (Waters Sep-Pak Vac 35cc C18カートリッジカラム）に供し、 10%メタノールで充分洗浄した後、 0 . 1%TFAを含む 20%メタノール溶液で溶出される画分および 0. 1%TFAを含む 3 0%メタノール溶液で溶出される画分を採取した。逆層カラムを用いた HPLCにより、 さらに精製し、 20%メタノール溶出画分力もシァ-ジン一 3—ラムノシド (以下 C3Rと 略記）とペラルゴ-ジン一 3—ラムノシド（以下 P3Rと略記）を得た。
[0052] [実施例 3]
C18吸着画分のチロシナーゼ活性阻害
1/15Mリン酸緩衝液 (pH6. 8) 70 レ実施例 1で得られた C 18吸着画分をジメ チルスルホキシド（DMSO)に溶解させた各種濃度の試料溶液 2 レマッシュルー ム由来チロシナーゼ（CALZYME Laboratories)の同緩衝液溶液 70 μ L ( 10U) をカロえて混合した後、 25°Cで 10分間インキュベートした。その後 10mM L— DOPA
70 Lを加えて反応を開始し、波長 475nmの吸光度を 20秒ごとに 2分間まで測定 し、次式を用いてチロシナーゼ活性阻害率を算出した。その結果を図 1に示した。
[0053] チロシナーゼ活性阻害率（％) = (1 -a/b) X 100
a：試料溶液を添加した反応溶液の単位時間当たりの吸光度変化
b：試料溶液の代わりに DMSOを添加した反応溶液の単位時間当たりの吸光度変 化
図 1から明らかなように、 C18吸着画分にチロシナーゼ活性阻害効果が認められた
[0054] 次に、ポリフエノールを吸着する性質を持つ榭脂である Poly—vinylpolypyrrolido ne (PVPP)を、実施例 1で得られた C18吸着画分の 0. 132%水溶液に 5%となるよ うに添加し、 1. 5時間攪拌の後、遠心分離（1, 800g、 15分)して上清を得た。さらに 、この上清に 1%となるように PVPP榭脂を添加し、同様に 1. 5時間攪拌した後遠心 分離し、その上清を得た。これを凍結乾燥させ PVPP非吸着画分として、 37°Cで上 記と同様にチロシナーゼ活性阻害を調べた。なお、ここでは試料を DMSOではなぐ 1Z15Mリン酸緩衝液 (pH6. 8)に溶解した。また、ポリフエノール含量の測定は実 施例 1と同様に行った。それらの結果を表 1に示す。表 1から明らかなように、 C18吸 着画分のチロシナーゼ活性阻害にはポリフエノール成分が強く関与していると考えら れる。
[表 1] ポリフエノール含量 チロシナーゼ活性阻害率
(¾)
C18吸着両分 40. 7 87. 8
P P非吸着画分 3. 8 27. 1
[0055] [実施例 4]
マウスメラノーマ B 16細胞を用いた C 18吸着画分のメラニン生成抑制作用確認実験 実施例 1で調製した C 18吸着画分を用いて、マウス由来 B 16メラノーマ細胞を使用 し、細胞レベルでの美白効果の確認試験を行った。この試験法によれば、動物細胞 を使用することにより、生体内により近い環境下でメラニン色素の生成抑制作用及び 細胞増殖に与える影響を確認することができる。
[0056] シャーレにマウス由来 B16メラノーマ細胞を lxl05cellsZmL播き込み、 37°C、 5 %CO条件下で 2日間培養した。培養液を除去後、 C18吸着画分を 10、 50、 75又
2
は 100 /z gZmLの各濃度で添カ卩した試験培地を lOmLZdishカ卩え、更に 37°C、 5 %CO条件下で 3日間培養した。培養液を除去後、トリプシン溶液で細胞を剥がして
2
遠心分離を行い、 PBSに懸濁後、再度遠心分離を行った。上清を除いた細胞ペレツ トに 1N水酸ィ匕ナトリウム溶液をカ卩え、加熱処理を行い、メラニン色素を溶解し、更に 細胞由来の線維状物質をフィルター除去した。吸光度計にて溶解したメラニン色素 の測定と810—1^03社0じー？1：0 6^1 Assay KITを用いた蛋白量の測定を行つ た。
[0057] ブランク試験群として C 18吸着画分添加培地に代えて 10%FBSZDME培地を用 V、て上記と同様の試験を行なった。またポジティブコントロール群として C18吸着画 分添加培地に代えてァスコルビン酸を 20 gZmL添カ卩した培地を用いて上記と同 様の試験を行なった。
[0058] ブランク試験群における蛋白質 lmg当たりのメラニン生成量を 100%とした時の、 各 C18吸着画分添加群のメラニン生成率を以下の式で算出した。結果を図 2に示す [0059] メラニン生成率（％) = ( [C18吸着画分添加群における総蛋白 lmg当たりのメラニン 量の平均値] Z [ブランク試験群における総蛋白 lmg当たりのメラニン量の平均値]) xlOO
図 2より、 C 18吸着画分がァスコルビン酸と同程度のメラニン生成抑制作用をもつこ とが確認された。また、本試験で用いた濃度域においては総蛋白質量に変化がみら れな力つたことから、 C18吸着画分の添カ卩が細胞増殖に与える影響はないと考えら れた。
[0060] [実施例 5]
ァセロラ由来ポリフエノール成分のチロシナーゼ活性阻害
実施例 2で得られた 2種類のァセロラ由来ポリフエノール C3R、 P3Rを用いて、チロ シナーゼ活性阻害試験を実施例 3の手順に準じて行った。それらの結果を図 3およ び図 4に示した。図 3および図 4より、 C3Rおよび P3Rにおいてチロシナーゼの活性 阻害効果が認められた。 C3R、 P3Rおよびコウジ酸についてチロシナーゼの活性を 50%阻害するときの濃度を算出し、表 2に示した。ポジティブコントロールとして用い たのはチロシナーゼ活性阻害剤としてよく知られているコウジ酸である。コウジ酸はチ ロシナーゼ活性を阻害し、メラニンの生成を抑えるため、化粧品に添加されていたが 、動物実験で肝がんを引き起こす可能性があることがわかり、平成 13年 3月に厚生労 働省の通達により現在化粧品への使用は中止されている。表 2より、 C3Rのチロシナ ーゼ阻害効果はコウジ酸と同程度であり、さらに P3Rにおいてはコウジ酸の約 6倍の 強 、チロシナーゼ阻害効果をもつことがわかった。この結果は C3Rおよび P3Rが天 然物由来の美白剤として利用できる可能性を示すものである。
[表 2] チ Uシナーゼ活性を 5 0 %阻害するときの濃度 （ M)
C 3 R 3 3
P 3 R 5 . 7
コウジ酸 3 8
[実施例 6]
ァスコルビン酸との相乗効果
ァスコルビン酸 (ビタミン C)は、主にその還元作用により、チロシナーゼによるメラ ンの生成を抑制する効果があることが知られている。そこで、ァスコルビン酸と C18吸 着画分のチロシナーゼ阻害活性の相乗効果につ 、て検討した。ァスコルビン酸によ る還元作用によるメラニン生成抑制もまた、実施例 3に示す「チロシナーゼ活性阻害 率」を用いて評価することが可能である。その結果を表 3に示した。表 3から少量のァ スコルビン酸を添加することで、 C 18吸着画分とァスコルビン酸が相乗的に作用し、 少量の C18吸着画分で充分なメラニン生成抑制効果が得られることが明らかになつ た。
[表 3] チロシナーゼ活性阻害率
(% )
ァスコルビン酸 (33. 3 μ Μ) 5. 49
ァスコルビン酸（16. 7 M> +CI 8吸着画分（C. 15 uig/ail) 57. 14
(；18吸¾=画分（0. 3 ig/ml) 64. 94
[0062] [実施例 7]
ァセロラボリフエノール画分の大量調製 1
種子を除去したァセロラ果実 80kgを搾汁し、果汁と残渣を得た。残渣は蒸留水で 洗浄し、この洗浄液と果汁を混ぜ合わせ凍結乾燥した。得られたサンプルを再度蒸 留水に溶解し、この液を合成吸着榭脂 (Amberlite XAD 16HPカラム）に供し、 蒸留水で洗浄後、 0. 2% TFAZメタノール溶液で溶出した。その後、凍結乾燥を 行いァセロラボリフエノール画分 96gを得た。この画分を成分分析した結果、ダルコ ース、フルクトース及びビタミン Cは含まれておらず、総ポリフエノール含量 (Folin— Denis法による）は約 40%であった。
[0063] [実施例 8]
ァセロラボリフエノール画分の大量調製 2
種子を除去したァセロラ果実を搾汁し、果汁と残渣を得た。得られた果汁 8tを等量 の蒸留水と混合し、よく攪拌した後、この液を合成吸着榭脂 (Amberlite XAD 7H Pカラム）に供し、蒸留水で洗浄後、リンゴ酸を添加した 70%エタノール溶液で溶出し た。その後、凍結乾燥を行いァセロラボリフエノール画分の粉末 5. 9kgを得た。この 画分の総ポリフエノール含量（Folin— Denis法による）は約 40%であった。得られた ァセロラボリフエノール画分の粉末中には、溶出液に添加されたリンゴ酸が 1%含ま れていた。
[0064] [実施例 9]
ァセロラボリフエノールを配合したドリンク剤
実施例 3 6の結果力 ァセロラボリフエノールを配合したドリンク剤は肌のくすみや シミを防止又は改善することができるものと期待される。このようなドリンク剤の調製方 法は特に限定されな!、。例えば実施例 8で作製したァセロラボリフエノール画分 250 mgを用いてドリンク剤 200mlを常法により調製することができる。
[0065] 肌のくすみやシミが目立たなくなる効果を得るためのドリンク剤の摂取量及び摂取 期間は適宜決定できる力 一例を挙げれば、 1日当たり 200mlの上記ドリンク剤を 12 週間にわたって飲み続けることが好ましい。
[0066] [実施例 10]
ァセロラボリフエノール含有ィ匕粧水のヒトに対する美白作用
表 4の処方に従ってァセロラボリフエノール含有ィ匕粧水を得た。なお調製は湯浴中 で行なった。試験品 Aは対照品と同一組成である。下記試験 1においてプラセボサン プルとして被験者に与えた。
[表 4] 評価用試験品配合組成 （単位 =重量？≤)
成分 対照品 P式験品
A B C D
C 18吸着画分（実施例 8 ) 0 0 0, 01 0. 1 0. 5 エタノ-ル 9 9 9 9 9 ク'リセリン G 6 6 6 6
1, 3—プチレンク'リコ—ル 5. 5 5. 5 5. 5 5. 5 5. 5
ホ。リオキシエチレンソルビタンモノラウレ-ト 1. 5 1. 5 1. 5 1. 5 1. 5 ホ 'リオキジ;！:チレンラウリルエ テル 0. 5 0. 5 0. 5 0. Π 0. 5 マンニトール ϋ. 5 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5 精 S水 残量 残量 残 g 残量
[0067] 試験 1 :使用感
10名の被験者に対して、各自の手の甲に対照品及び試験品 A D計 5種類を塗 布させ、使用感についてアンケートを行なった。
[0068] アンケートでは 5項目（色、香り、さらさら感、しっとり感、透明感）について対照品を 0点とし各試験品にっ ヽてー 3点から 3点まで 1点刻みで、好ま 、ものほど高得点に なるように点数をつけるよう依頼し、その平均点を算出して評価した。結果を表 5に示 す。
[表 5]
0 ロ口
評価項目 A Β C D 色 0. 6 0. 8 0. 7 - 0. 2
香り 0. 2 0. 7 1. 1 1. 3
さらさら感 0. 0 0. 0 0. 4 0. 8
しっとり感 0. 6 0. 6 1. 1. 7
透明感 l 0. 4 1. 1 1. 2
[0069] 表 5から明らかな通り、 C18吸着画分を配合した試験品、特に試験品 C及び Dでは 、しっとり感、透明感、さらさら感という化粧水の使用感に重要な項目について肯定的 な評価が得られた。色については C18吸着画分を 0. 5%配合した試験品 Dでは化 粧水として濃すぎるという意見が一部の被験者力 寄せられた。
[0070] 試験 2 :美白効果
被験者 9名を 3人ずつ 3組に分け、対照品と試験品 Βを塗布する組、対照品と試験 品 Cを塗布する組、及び対照品と試験品 Dを塗布する組とした。
[0071] 各被験者は一方の腕に対照品を塗布し、他方の腕に所定の試験品を塗布した。 1 日 1回適当量を塗布し、 2週間継続した。
[0072] 試験開始 2週間後に各被験者に対してアンケートを行なった。アンケートでは美白 効果について対照品を 0点とし試験品について 3点から 3点まで 1点刻みで、美白 効果が高いほど高得点になるように点数をつけるよう依頼し、その合計点を算出して 評価した。結果を表 6に示す。
[表 6] 美白効果アンケート結果
験ロロ！） 試験品 C 試験品 D
塗布群 塗布群 塗布群
被験者 1 0 2 2
被験者 2 1 2 0
被験者 3 0 0 1
O口 1ハ占、、 1 4 3
[0073] 表 6に示される通り、 C18吸着画分を配合したィ匕粧水、特に試験品 C及び Dは美白 作用を奏することが確認された。
[0074] C18吸着画分配合量が 0. 1%の試験品 Cと同 0. 5%の試験品 Dとは美白効果に 差は認められな力つた。試験 1にお 、て試験品 Dは化粧水として色が濃すぎると 、う 指摘があったことも鑑みれば、化粧水における C18吸着画分の添加量は 0. 1%程度 が適当であるといえる。
[0075] [実施例 11]
アントシァ-ジン類ィ匕合物等のチロシナーゼ活性阻害試験
実施例 5では、ァセロラに含まれるアントシァ-ジン類ィ匕合物の配糖体 (シァ二ジン 3—ラムノシド及びペラルゴ-ジン 3—ラムノシド）がチロシナーゼ活性阻害作用 を有することが示された。本実施例では表 7に示す各種ィヒ合物についてチロシナー ゼ活性阻害作用を確認した。
[表 7]
入手經路
シァニグン- 3-ラムゾシド アセ^から精製 ― へ'ラルコ'ニシ'ン -3 ント' ァセ Dラから精製
ケ »セ - 3-ラム に アセ^から精 S
イソ IIレシトリン ァセ から精製
ァスチルビン ァセ πラから精製
tA" πシド ァセ から精製
シ yニシ'ンクロライト' ALEXIS «ΙϋΡϋΜΤΙΟΝ製
v7-v シ 3 -ゲルコ'： ' 紫ト ン Λ'ウダ -（三栄源 Iフ '： アイ ftsC会社製）から精製 へ'ラルコ'ニシ'ン ロライド EXT ASYNTHESE製
テ ' )1 ィニシ'ンク□ライ EXT1ASYNTHESE製
へ' ¾二 ンク Πラ仆' EXTOASYNTHESE製
マルビシ'ンク ラ仆' EXTHASYNTIIESE製
ケルセチン 和光純薬株式会社製
3i y 酸 ¾光純薬株式会社製
[0076] 表 7に示す化合物のうち、シァ-ジンー3—ラムノシド、ペラルゴ-ジンー3—ラムノ シド、ケルセチン 3—ラムノシド、イソクエルシトリン、ァスチルビン、及びヒぺロシド はァセロラに由来するポリフエノールである。またシァ-ジン、ペラルゴ-ジン、デルフ ィ-ジン、ぺォ-ジン、及びマルビジンはアントシァ-ジン類化合物である。なおイソ クエルシトリンはケルセチン 3—ダルコシドの別名であり、ァスチルビンはデヒドロタ エノレシトリンの別名であり、ヒぺロシドはケルセチン 3—ガラクトシドの別名である。
[0077] 各サンプルィ匕合物を DMSOに溶解し、適当な濃度に DMSOで希釈した。
[0078] 96穴プレートの各 wellに 1/15Mリン酸緩衝液 70 μ 1、 1U/ μ 1に緩衝液で調製 したマッシュルーム由来チロシナーゼ溶液 70 1、 DMSOに溶解した各濃度のサン プル 2 1を入れ、よく混合した後、 25°Cで 10分間インキュベートした。
[0079] 10mM L— DOPA溶液 1を素早く添カ卩し、混合した後、 475nmの吸光度の変 化を 20秒ごとに 2分間測定した。反応は 25°Cで行った。
[0080] 吸光度の単位時間あたりの変化量 (傾き）を初速度とし、以下の式でチロシナーゼ 活性阻害率を算出した。
[0081] 阻害率(％) = { 1—（初速度サンプル Z初速度コントロール M X 100
チロシナーゼ活性を 50%阻害するときの濃度を求め、それを IC とした。各々のサ
50
ンプルの IC を表 8に示す。
50
[表 8] IC50 ( μ Μ)
シァニシ'ン 3 ラム/シト'
33
ラルコ'ニシ'ン- 3-ラム ド
5. 7
ケルセチン- 3-ラムノシト' η. d. a
ィ:クエルシトリン > 2. 0x 10
ァスチルビン > 2. 0x 10
ヒへ。ロシド > 2. 0x 10
シァニシ'ンク□ライド 1 1
シァニシ'ン- 3-ク'ルコシト' 84
へ。ラルコ'ニシ'ンクロライド 20
デルフィニシ'ンクロライト' 16. 4
へ ォニシ'ンクロライト' 0. 6
マルビシ'ンクロライト' 0. 4
ケルセチン 3. 0
コゥシ'酸
38
a n. d. , 検出されなかった
[0082] アントシァ-ジン類化合物であるシァ-ジン及びペラルゴ-ジンについては、配糖 体としても遊離体 (塩化物塩)としてもチロシナーゼ活性阻害作用が確認された。また 他のアントシァ-ジン類化合物であるデルフィ-ジン、ぺォ-ジン及びマルビジンに ついても遊離体 (塩化物塩)としてチロシナーゼ活性阻害作用が確認され、特にぺォ 二ジン及びマルビジンについてはその作用が強力であることが示された。
[0083] またシァ-ジン配糖体のうち、ァセロラに由来するシァ-ジン一 3—ラムノシド（同 33 μ Μ)は、黒豆等に含まれることが知られているシァ-ジン一 3—ダルコシド（IC = 8
50 μ Μ)と比較してより強力なチロシナーゼ活性阻害剤であることも明ら力となった。
[0084] ケルセチンは遊離体として強力なチロシナーゼ活性阻害作用（IC = 3. 0 Μ)が
50
認められたものの、配糖体としてはチロシナーゼ活性阻害作用が認められな力 た。 この点でアントシァ-ジン類ィ匕合物とは対照的であった。
[0085] 本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本 明細書にとり入れるものとする。

Claims

請求の範囲
[I] ァセロラ由来ポリフエノールイ匕合物を有効成分として含有するメラニン生成抑制剤。
[2] ァセロラ果汁又はァセロラ抽出物力 得られたァセロラボリフエノール画分を有効成 分として含有するメラニン生成抑制剤。
[3] アントシァ-ジン類ィ匕合物又はその配糖体 (ただしシァ-ジン— 3—ダルコシドを除 く）或いはそれらの生理的に許容される塩を有効成分として含有するメラニン生成抑 制剤。
[4] 前記アントシァ-ジン類化合物がシァ-ジン、ペラルゴ-ジン、デルフィ-ジン、マ ルビジン及びぺォ-ジン力 なる群力 選択される少なくとも 1種である請求項 3に記 載のメラニン生成抑制剤。
[5] 前記配糖体が、ラムノース、グルコース、ガラクトース、マンノース、キシロース、リボ ース、ァラビノース及びダルクロン酸力もなる群力も選択される単糖又は同一の若しく は異なる複数の前記単糖により構成されるオリゴ糖が前記アントシァ-ジン類ィ匕合物 にグリコシド結合を介して結合したものである請求項 3又は 4に記載のメラニン生成抑 制剤。
[6] ァスコルビン酸又はァスコルビン酸誘導体を有効成分として更に含有する請求項 1
〜5の 、ずれか 1項に記載のメラニン生成抑制剤。
[7] 請求項 1〜6のいずれか 1項に記載のメラニン生成抑制剤を有効成分として含有す る美白剤。
[8] 請求項 7に記載の美白剤が配合されていることを特徴とする化粧品組成物。
[9] 請求項 7に記載の美白剤が配合されて 、ることを特徴とする飲食品組成物。
[10] 請求項 7に記載の美白剤が配合されていることを特徴とする医薬組成物。
[II] ァセロラ由来ポリフエノールイ匕合物を飲食品組成物 lOOgあたり 0. l〜30g含有す る飲食品組成物。
[12] ァセロラ由来ポリフエノールイ匕合物とァスコルビン酸又はァスコルビン酸誘導体とを 含有し、ァセロラ由来ポリフエノールイ匕合物とァスコルビン酸又はァスコルビン酸誘導 体との重量比が 5： 1〜1： 10である飲食品組成物。
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