WO2005112904A1 - ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ppar）活性化剤、ならびにそれを用いた医薬、サプリメント、機能性食品および食品添加物 - Google Patents

ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ppar）活性化剤、ならびにそれを用いた医薬、サプリメント、機能性食品および食品添加物 Download PDF

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Definitions

  • PPAR Peroxisome proliferator-activated receptor
  • the present invention relates to a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator, and a medicament, a supplement, a functional food and a food additive using the same.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • TNF-fibrils and free fatty acids which inhibit glucose uptake in muscle cells and liver cells, as well as adiponectin, which promotes the action of insulin. It is suppressed, resulting in insulin resistance.
  • PPAR which is a nuclear receptor
  • PPARa is mainly expressed in liver cells, and is also expressed in cardiomyocytes and gastrointestinal tract cells, and is involved in fatty acid oxidation, ketone body formation, apolipoprotein formation, and the like.
  • PPAR ⁇ has no tissue specificity and is expressed throughout the body, but is significantly expressed in colorectal cancer cells.
  • PPAR y can be divided into two subtypes, ⁇ 1 and ⁇ 2, where y1 is expressed in adipose tissue, immune tissue, adrenal gland, and small intestine, and y2 is specific in adipocytes It plays an important role in the induction of adipocyte differentiation and lipogenesis.
  • PPAR is greatly involved in improving insulin resistance. It is also said to be involved in improving insulin, type 2 diabetes, obesity, hypertension, hyperlipidemia and arteriosclerosis. From this point of view, PPAR-activating substances have been studied, for example, fibrates, thiazolidine derivatives, fatty acids, leukotriene B4, indomethacin, ibuprofen, phenoprofen, 15_deoxy_ ⁇ -12, 14-PGJ2 Synthetic PPAR activators are known. However, synthetic PPAR activators have the problem of side effects due to long-term ingestion and are not suitable for ingestion in daily life to prevent or ameliorate diseases such as insulin resistance.
  • PPAR activators derived from natural ingredients such as curcumin contained in Japanese pepper, monoacylglycerol which is a kind of fat and oil, and catechins contained in tea etc. are reported as PPAR activators. (See, for example, Patent Document 1).
  • PPAR activators derived from natural ingredients such as curcumin contained in Japanese pepper, monoacylglycerol which is a kind of fat and oil, and catechins contained in tea etc.
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and provides a PPAR activator that can be taken for a long period of time without the problem of side effects and has no problem even when added to foods or the like. , Its purpose.
  • the PPAR activator of the present invention is characterized in that it contains ⁇ -thaliptoxanthine.
  • the present inventors have conducted a series of studies on PPAR activators as natural components in order to solve the above-mentioned problems, and found that cryptoxanthin, which is abundantly contained in mandarin citrus fruits such as Unshu mandarin orange, is capable of The inventors have found that they have an effect, and have reached the present invention. That is, Satsuma mandarin orange containing a large amount of ⁇ cryptoxanthin has been consumed for many years, and its safety has been confirmed. In addition, ⁇ -cributoxanthin has a low caloric value, so that there is no problem even if a diabetic patient or an obese patient takes it for a long time.
  • ⁇ -Taributan xanthine is tasteless and odorless and does not impair the flavor of the food even when added to foods, so it can be added to foods and taken daily for a long time. It will be possible. Therefore, according to the present invention, ⁇ -cributoxanthin activates PPAR, thereby promoting the burning of fat, suppressing the secretion of TNF_ and free fatty acids, and promoting the secretion of adiponectin. Can normalize adipocyte status, improve insulin resistance, and improve other symptoms such as hyperinsulinemia, type 2 diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis and obesity. These are effective not only for humans but also for other animals.
  • FIG. 1 is a graph showing the PPAR ⁇ ligand activity of ⁇ cryptoxanthin in one example of the present invention.
  • the PPAR activator of the present invention may contain other components such as other PPAR activators, in addition to j3-cryptoxanthin, in addition to the 3- / 3-tryptoxanthine. Is also good.
  • the activated PPAR may be, for example, either PPAR ⁇ or PPAR ⁇ , but preferably both.
  • PPAR activator of the present invention for example, minute ⁇ system of TNF alpha and free fatty acids in adipocytes, the secretion of adiponectin in adipocytes It has at least one action such as promotion and promotion of fat oxidation in liver cells. Further, the PPAR activator of the present invention has, for example, an action of inducing at least one of apoptosis, differentiation and miniaturization of adipocytes.
  • the ⁇ -cributoxanthin used is not particularly limited, and may be, for example, those derived from citrus, persimmon, papaya, vegetation, and red pepper. is there. Among them, citrus is more preferred and is preferably derived from mandarin citrus
  • ⁇ -cributoxanthin may be, for example, one isolated and purified from the above-mentioned citrus fruits, or a commercially available product.
  • the medicament of the present invention comprises, for example, at least one disease selected from the group consisting of insulin resistance, hyperinsulinemia, type 2 diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis and obesity.
  • a medicament for preventing or treating the above which comprises the above-mentioned PPAR activator of the present invention.
  • the medicament of the present invention may contain, for example, other PPAR activators and various additives in addition to the PPAR activator of the present invention.
  • specific dosage forms include, for example, tablets, fine granules (including powders), capsules and liquids (including syrups).
  • the medicament of the present invention can be produced according to a usual method described in the Japanese Pharmacopoeia and the like, by appropriately using a carotenoid and a base material suitable for each dosage form.
  • the route of administration is not particularly limited, and includes, for example, oral administration and parenteral administration, and the parenteral administration includes, for example, oral administration, intratracheal administration, rectal administration, subcutaneous administration, and intramuscular administration. And intravenous administration.
  • the supplement of the present invention comprises, for example, at least one supplement selected from the group consisting of insulin resistance, hyperinsulinemia, type 2 diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, and obesity.
  • a supplement for preventing or ameliorating a disease the supplement comprising the activator of the present invention.
  • the supplement of the present invention may contain, for example, other PPAR activators, various additives, and other supplements in addition to the PPAR activator of the present invention. Examples include various vitamins such as C, amino acids, and oligosaccharides.
  • the form of the supplement of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include tablets, fine granules (including powders), capsules and liquids (including syrups).
  • the functional food of the present invention comprises at least one disease selected from the group consisting of insulin resistance, hyperinsulinemia, type 2 diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis and obesity.
  • the functional food of the present invention may contain, for example, other PPAR activators and various additives in addition to the PPAR activator of the present invention.
  • the form of the functional food of the present invention is not particularly limited, and includes, for example, foods, confectioneries, functional drinks, and the like.
  • the food additive of the present invention comprises at least one disease selected from the group consisting of insulin resistance, hyperinsulinemia, type 2 diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, and obesity. It is a food additive for preventing or ameliorating the disease, which is the food additive containing the PPAR activator of the present invention.
  • the food additive of the present invention may contain, for example, other PPAR activators and various additives in addition to the PPAR activator of the present invention.
  • the form of the food additive of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include a liquid, a paste, a powder, a flake, and a granule. Further, the food additive of the present invention includes, for example, for beverages.
  • the PPAR activation method of the present invention is, for example, a method comprising bringing ⁇ -cryptoxanthin into contact with fat cells, liver cells and the like.
  • the method of activating PPAR of the present invention has, for example, at least one effect such as suppression of secretion of TNF-a and free fatty acids in fat cells, promotion of secretion of adiponectin in fat cells, and promotion of oxidation of fat in liver cells.
  • the PPAR activation method of the present invention is, for example, a method for inducing at least one of apoptosis, differentiation and miniaturization of adipocytes.
  • the 3 / 3-cributoxanthin used is the same as that used for the PPAR activator of the present invention, for example, citrus, persimmon, papaya, beetle and the like. It is derived from red peppers. Among them, citrus fruits are more preferably derived from mandarin citrus fruits, and particularly preferably derived from Unshu mandarin orange. The raw material can be, for example, whole fruits, and it is particularly preferable to use pulp.
  • the method for preventing, treating or ameliorating a disease of the present invention relates to a method for treating insulin, hyperinsulinemia, type 2 diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis and obesity in mammals.
  • a method for preventing, treating or ameliorating at least one disease selected from the group consisting of administering ⁇ -cributoxanthin examples include a human, a mouse, a rat, a rabbit, a dog, a cat, a rabbit, a pig, a pig, a monkey, and the like.
  • the kit of the present invention comprises at least one disease selected from the group consisting of insulin resistance, hyperinsulinemia, type 2 diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis and obesity.
  • a kit for prevention or treatment comprises at least one disease selected from the group consisting of insulin resistance, hyperinsulinemia, type 2 diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis and obesity.
  • a second pharmaceutical composition comprising:
  • a kit comprising a container for containing the ⁇ cryptoxanthin and the second pharmaceutical composition.
  • the use of the present invention may be at least one selected from the group consisting of insulin resistance, hyperinsulinemia, type 2 diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, and obesity of the present invention in mammals. And the use of cryptoxanthin for the prevention, treatment or amelioration of two diseases.
  • the mammal is as described above.
  • ⁇ -cributoxanthin in the present invention is preferably produced from citrus fruits as described above.
  • An example of this manufacturing method Japanese Patent No. 3359298, is shown below.
  • the production of ⁇ -cributoxanthin from citrus fruits can be carried out by a method including the following steps (1) to (4).
  • Citrus fruits are squeezed and filtered or sieved.
  • Examples of the citrus used in the production method include Unshu mandarin orange, Iyo citrus, summer mikan, Hassaku, bonkan, navel orange, lemon, Valencia orange, grapefruit, and the like.
  • Mandarin citrus with a large amount is preferred, more preferably Unshu Mandarin orange.
  • the whole citrus fruit can be used as a raw material, but it is particularly preferable to use pulp.
  • the citrus fruits are usually squeezed after sorting and washing.
  • the juice extractor include an in-line juice extractor, a chopper pulper extractor, and a brown juice extractor.
  • the juice obtained is usually contaminated with small pieces of carcinoma skin and coarse pulp, and is filtered or sifted to remove these.
  • a paddle type or screw type finisher can be used, and the size of the screen is, for example, 0.3 to 0.5 mm.
  • the juice is treated by centrifugation.
  • This centrifugation treatment includes light centrifugation and heavy centrifugation under the following conditions.
  • the light centrifugation means a level of centrifugation capable of separating large particles of pulp.
  • the heavy centrifugation refers to centrifugation at a level at which small particles of pulp can be centrifuged.
  • the centrifugal strength of the light centrifugation is, for example, 3000 X g.min or less, and the centrifugal strength of the heavy centrifugation is, for example, 1500 X g- Min, and set the centrifugal strength for light centrifugation to be lower than that for heavy centrifugation.
  • the squeezed juice is subjected to light centrifugation, and the supernatant is further subjected to heavy centrifugation to collect a precipitate.
  • a solubilized enzyme is added to the precipitate obtained by the heavy centrifugation.
  • the solubilizing enzyme for example, actinase, cellulase, hemicellulase, protease, lipase, maceration enzyme, protease, and the like can be used. These enzymes may be used alone or in combination of two or more.
  • the addition ratio of the solubilized enzyme is in the range of 0.5 to 10 g per 1 kg of the precipitate.
  • the precipitate to which the solubilized enzyme has been added is filled in a container, and frozen without heating. Subsequently, the frozen precipitate is thawed. Thawing may be left at room temperature. The thawed precipitate is subjected to solid-liquid separation and dehydrated by centrifugation to obtain a solid (sediment). This solid content contains a high concentration of ⁇ -cributoxanthin. By repeating the operation of adding purified water to the solid content and centrifuging the solid content, the concentration of the cryptoxanthin in the solid content can be further improved.
  • CV-1 cells (cultured cells derived from male African midori kidney kidney) were inoculated into a 24-well culture plate at a concentration of 0.2 zg / well at 37 ° C and 5% CO 2. The cells were cultured under the following conditions for 24 hours.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium: GIBCO
  • FBS ⁇ fetal serum
  • penicillin'streptomycin solution was used as a medium.
  • pM-hPPARy and p4XUASg-tk-luc were transfected into cultured CV-1 cells using a lipofectamine system (Invitrogen).
  • the activity of PPARy was improved by ⁇ -tallipoxanthin, and the activity was increased as the concentration of ⁇ -cributoxanthin was increased.
  • the PPAR activator of the present invention has excellent PPAR activity, can be taken for a long period of time without any problem of side effects, and can be preferably used for foods and the like. Therefore, the PPAR activator of the present invention is useful for preventing or preventing diseases such as insulin resistance, hyperinsulinemia, type 2 diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis and obesity. Can be used as medicines, supplements, functional foods and food additives for improvement. These are effective not only for humans but also for other animals.

Abstract

　副作用の問題がなく、長期間摂取可能であり、特有の風味がないペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）活性化剤を提供する。 　β－クリプトキサンチンをＰＰＡＲ活性化剤として使用する。β－クリプトキサンチンは、例えば、温州みかんなどの柑橘類（特にマンダリン系柑橘類）の果肉に多量に含まれており、長年食されてきたことから、安全性に問題がなく、しかもカロリーが低いので、長期間摂取可能である。また、β－クリプトキサンチンは、無味無臭なので、食品に添加しても、その食品特有の風味を害することがないため、食品に添加して摂取可能である。

Description

明 細 書
ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体（PPAR)活性化剤、ならびにそ れを用いた医薬、サプリメント、機能性食品および食品添加物
技術分野
[0001] 本発明は、ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体 (PPAR)活性化剤、ならびにそ れを用いた医薬、サプリメント、機能性食品および食品添加物に関する。
背景技術
[0002] 糖尿病の発症には、インスリン分泌低下とインスリン抵抗性の二つが関与していると 言われている。最近、 日本人において、糖尿病患者が増えているが、インスリン分泌 低下は遺伝的要素が大きいため、糖尿病患者増加の主原因ではなぐインスリン抵 抗性が主原因と考えられている。これは、 日本人の食生活が欧米化して脂肪摂取量 が増えたことや、その他、運動不足、肥満、ストレスが原因であると言われている。イン スリン抵抗性の発生のメカニズムは、脂肪細胞の肥大化に起因することが最近の研 究で分かっている。すなわち、脂肪細胞が肥大化すると、 TNF—ひおよび遊離脂肪 酸 (FFA)が分泌され、これらが筋肉細胞や肝臓細胞での糖の取り込みを阻害すると 共に、インスリンの働きを促進するアディポネクチンの分泌が抑制され、この結果、ィ ンスリン抵抗性が生じる。
[0003] 一方、インスリン抵抗性の研究にぉレ、て、核内受容体である PPARを活性化すると 、インスリン抵抗性の改善に効果があることが分かっている。 PPARには、 α、 σ、 γ の 3つのタイプと、いくつかのサブタイプが知られている。 PPAR aは、主として肝臓 細胞に発現し、その他、心筋細胞や消化管細胞にも発現が認められ、脂肪酸酸化、 ケトン体生成、アポリポタンパク質の生成などに関与している。 PPAR σは、組織特異 性が認められず、体全体に発現しているが、大腸がん細胞での発現が顕著である。 PPAR yは、 γ 1型と γ 2型の 2つのサブタイプに分類でき、 y 1型は、脂肪組織、免 疫系組織、副腎、小腸で発現し、 y 2型は、脂肪細胞で特異的に発現しており、脂肪 細胞の分化誘導や脂肪合成に重要な役割を担っている。
[0004] このように、 PPARは、インスリン抵抗性の改善に大きく関わっており、カロえて、高ィ ンスリン血症、 2型糖尿病、その他、肥満、高血圧、高脂血症および動脈硬化の改善 にも関わっていると言われている。このような観点から、 PPARを活性化する物質に ついて研究され、例えば、フイブラート系化合物、チアゾリジン誘導体、脂肪酸、ロイ コトリェン B4、インドメタシン、イブプロフェン、フエノプロフェン、 15_deoxy_ Δ— 1 2, 14— PGJ2のような合成物質系の PPAR活性化剤が知られている。し力 ながら、 合成物質系の PPAR活性化剤は、長期摂取による副作用の問題があり、 日常生活 で摂取してインスリン抵抗性等の疾病を予防若しくは改善するのには不向きである。 この他、天然成分由来の PPAR活性化剤として、ゥコンに含まれるクルクミンや、油脂 の一種であるモノァシルグリセロール、お茶などに含まれるカテキン類などの天然物 質が、 PPAR活性化剤として報告されている (例えば、特許文献 1参照）。しかしなが ら、天然成分由来のものであっても油脂などは、カロリーが高いため、継続的に摂取 することには問題がある。また、 日常的に摂取するためには、食品等に添加して摂取 することが理想的である力 天然成分由来のものは独特の風味を有するものも多ぐ このようなものは食品等に添加するには不向きである。
特許文献 1 :特開 2002— 80362号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、このような事情に鑑みなされたもので、副作用の問題がなぐ長期摂取 可能であり、し力も食品等に添加しても問題のなレ、 PPAR活性化剤の提供を、その 目的とする。
課題を解決するための手段
[0006] 前記目的を達成するために、本発明の PPAR活性化剤は、 β—タリプトキサンチン を含むことを特徴とする。
発明の効果
[0007] 本発明者は、前記課題を解決するために、天然成分の PPAR活性化剤について 一連の研究を重ねたところ、温州みかん等のマンダリン系柑橘類に多く含まれる クリプトキサンチンが、 PPAR活性化作用を有することを見出し、本発明に到達した。 すなわち、 β クリプトキサンチンを多く含む温州みかんは、長年食用されてきており 、その安全性は確認されている。また、 β—クリブトキサンチンは、カロリーが低ぐこ の点で糖尿病患者や肥満患者等が長期摂取しても問題がない。そして、 β—タリブト キサンチンは、無味無臭であるため、食品等に添加しても、その食品独特の風味を 損なうことがないため、食品に添加して長期に渡って日常的に摂取することも可能と なる。したがって、本発明によれば、 β—クリブトキサンチンが PPARを活性化するこ とにより、脂肪の燃焼を促進させ、 TNF_ひおよび遊離脂肪酸の分泌を抑制し、か つアディポネクチンの分泌を促進させるから、脂肪細胞の状態を正常化でき、インス リン抵抗性を改善でき、その他、高インスリン血症、 2型糖尿病、高血圧、高脂血症、 動脈硬化および肥満などの症状を改善できる。なお、これらは、人に限られず、その 他動物にも有効である。
図面の簡単な説明
[0008] [図 1]図 1は、本発明の一実施例において、 β クリプトキサンチンの PPAR γリガン ド活性を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明の PPAR活性化剤は、 j3 _クリプトキサンチンを含んでいればよぐ /3—タリ プトキサンチン以外に、例えば、その他の PPAR活性化剤等の他の成分を含んでい てもよい。
[0010] 本発明において、活性化される PPARは、例えば、 PPAR αおよび PPAR γのい ずれかでもよいが、好ましくは双方である。
[0011] 前述のように、 クリプトキサンチンは、 PPAR活性化作用を有するため、本発明 の PPAR活性化剤は、例えば、脂肪細胞における TNF αおよび遊離脂肪酸の分 泌抑制、脂肪細胞におけるアディポネクチンの分泌促進、および、肝臓細胞におけ る脂肪の 酸化促進等の作用を少なくとも一つ有する。また、本発明の PPAR活性 化剤は、例えば、脂肪細胞のアポトーシス、分化および小型化等の少なくとも一つを 誘導する作用を有する。
[0012] 本発明の PPAR活性化剤において、使用する β—クリブトキサンチンは、特に制限 されないが、例えば、柑橘類、柿、パパイヤ、ビヮおよび赤ピーマン等由来のもので ある。中でも、柑橘類が好ましぐより好ましくはマンダリン系柑橘類由来のものであり
、特に好ましくは温州みかん由来のものである。後述のように、柑橘類からの タリ プトキサンチンの工業的製造方法が確立されているため（例えば、特許第 3359298 号）、安価で安全な /3 _クリプトキサンチンが入手できるからである。特に、温州みか んには、 /3 _クリプトキサンチン力 約 1. 0〜2. 9mg/l00gの高濃度で含まれてい る。また、原料として使用できるのは、例えば、果実全体であり、特に果肉を使用する ことが好ましい。なお、本発明において、 β—クリブトキサンチンは、例えば、前記柑 橘類から単離精製したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
[0013] つぎに、本発明の医薬は、例えば、インスリン抵抗性、高インスリン血症、 2型糖尿 病、高血圧、高脂血症、動脈硬化および肥満からなる群から選択される少なくとも一 つの疾病の予防若しくは治療のための医薬であって、前記本発明の PPAR活性化 剤を含む医薬である。本発明の医薬は、本発明の PPAR活性化剤以外に、例えば、 その他の PPAR活性剤および各種添加剤等を含んでいてもよい。本発明の医薬に おいて、具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセルおよ び液剤（シロップ剤を含む）等があげられる。本発明の医薬は、各剤形に適した添カロ 剤や基材等を適宜使用し、 日本薬局方等に記載された通常の方法に従い製造でき る。また、投与経路としては、特に制限されず、例えば、経口投与および非経口投与 力 Sあげられ、前記非経口投与としては、例えば、 口腔内投与、気道内投与、直腸内 投与、皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与等があげられる。
[0014] つぎに、本発明のサプリメントは、例えば、インスリン抵抗性、高インスリン血症、 2型 糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化および肥満からなる群から選択される少なくと も一つの疾病の予防若しくは改善のためのサプリメントであって、前記本発明の ΡΡΑ R活性化剤を含むサプリメントである。本発明のサプリメントは、本発明の PPAR活性 化剤以外に、例えば、その他の PPAR活性剤、各種添加剤およびその他のサプリメ ント等を含んでいてもよぐ前記その他のサプリメントとしては、例えば、ビタミン Cなど の各種ビタミン類、アミノ酸およびオリゴ糖等があげられる。本発明のサプリメントの形 態は、特に制限されず、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセルおよび液剤（ シロップ剤を含む）等があげられる。 [0015] つぎに、本発明の機能性食品は、インスリン抵抗性、高インスリン血症、 2型糖尿病 、高血圧、高脂血症、動脈硬化および肥満からなる群から選択される少なくとも一つ の疾病の予防若しくは改善のための機能性食品であって、前記本発明の PPAR活 性化剤を含む機能性食品である。本発明の機能性食品は、本発明の PPAR活性化 剤以外に、例えば、その他の PPAR活性剤および各種添加剤等を含んでいてもよい 。なお、本発明の機能性食品の形態は、特に制限されず、例えば、麵類、菓子類お よび機能性飲料等を含む。
[0016] つぎに、本発明の食品添加剤は、インスリン抵抗性、高インスリン血症、 2型糖尿病 、高血圧、高脂血症、動脈硬化および肥満からなる群から選択される少なくとも一つ の疾病の予防若しくは改善のための食品添加物であって、前記本発明の PPAR活 性化剤を含む食品添加物である。本発明の食品添加剤は、本発明の PPAR活性化 剤以外に、例えば、その他の PPAR活性剤および各種添加剤等を含んでいてもよい 。本発明の食品添加剤の形態は、特に限定されないが、例えば、液状、ペースト状、 粉末状、フレーク状および顆粒状等があげられる。また、本発明の食品添加剤は、例 えば、飲料用を含む。
[0017] つぎに、本発明の PPAR活性化方法は、例えば、脂肪細胞および肝臓細胞等に、 β クリプトキサンチンを接触させることを含む方法である。
[0018] 本発明の PPAR活性化方法は、例えば、脂肪細胞における TNF— aおよび遊離 脂肪酸の分泌抑制、脂肪細胞におけるアディポネクチンの分泌促進、および、肝臓 細胞における脂肪の 酸化促進等の作用を少なくとも一つ誘導する方法である。ま た、本発明の PPAR活性化方法は、例えば、脂肪細胞のアポトーシス、分化および 小型化等の少なくとも一つを誘導する方法である。
[0019] 本発明の PPAR活性化方法において、使用する /3—クリブトキサンチンは、前記本 発明の PPAR活性化剤に使用するものと同様であり、例えば、柑橘類、柿、パパイヤ 、ビヮおよび赤ピーマン等由来のものである。中でも、柑橘類が好ましぐより好ましく はマンダリン系柑橘類由来のものであり、特に好ましくは温州みかん由来のものであ る。また、原料として使用できるのは、例えば、果実全体であり、特に果肉を使用する ことが好ましい。 [0020] つぎに、本発明の疾病の予防、治療または改善方法は、哺乳動物におけるインスリ ン抵抗性、高インスリン血症、 2型糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化および肥満 力 なる群から選択される少なくとも一つの疾病の予防、治療または改善方法であつ て、 β—クリブトキサンチンを投与することを含む方法である。前記哺乳動物としては 、例えば、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブタ、サル等があげられ る。
[0021] つぎに、本発明のキットは、インスリン抵抗性、高インスリン血症、 2型糖尿病、高血 圧、高脂血症、動脈硬化および肥満からなる群から選択される少なくとも一つの疾病 の予防または治療のためのキットであって、
a) β—タリプトキサンチン、
b)インスリン抵抗性、高インスリン血症、 2型糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化お よび肥満からなる群から選択される少なくとも一つの疾病の予防または治療に有用な 第二の化合物を含む第二医薬組成物、および
c)前記 β クリプトキサンチンおよび前記第二医薬組成物を入れるための容器を含 むキットである。
[0022] つぎに、本発明の使用は、 PPAR活性化剤の製造のための β クリプトキサンチン の使用である。
[0023] また、本発明の使用は、哺乳動物における本発明のインスリン抵抗性、高インスリン 血症、 2型糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化および肥満からなる群から選択され る少なくとも一つの疾病の予防、治療または改善のために クリプトキサンチンを 投与することを含む使用である。前記哺乳動物は、前述の通りである。
[0024] 本発明の使用において、使用する β—タリプトキサンチンは、前記本発明の PPAR 活性化剤に使用するものと同様であり、例えば、柑橘類、柿、パパイヤ、ビヮおよび赤 ピーマン等由来のものである。中でも、柑橘類が好ましぐより好ましくはマンダリン系 柑橘類由来のものであり、特に好ましくは温州みかん由来のものである。また、原料と して使用できるのは、例えば、果実全体であり、特に果肉を使用することが好ましい。
[0025] 本発明の使用において、 /3 _クリプトキサンチンは、例えば、脂肪細胞における ΤΝ F ひおよび遊離脂肪酸の分泌抑制、脂肪細胞におけるアディポネクチンの分泌促 進、肝臓細胞における脂肪の β酸化促進等の作用を少なくとも一つを誘導する。ま た、本発明の使用において、 β クリプトキサンチンは、例えば、脂肪細胞のアポトー シス、分化および小型化等の少なくとも一つを誘導する。
[0026] つぎに、本発明における β—クリブトキサンチンは、前述のように柑橘類を原料とし て製造することが好ましい。この製造方法の一例（特許第 3359298号)を、以下に示 す。
[0027] 柑橘類からの β—クリブトキサンチンの製造は、下記の（1)〜（4)の工程を含む方 法により実施できる。
(1)柑橘類の果実を搾汁して、ろ過若しくは篩別する。
(2)軽遠心分離して得た上澄みを重遠心分離して沈殿物を得る。
(3)前記沈殿物を可溶化する酵素を添加して凍結する。
(4)解凍して固液分離した後の沈殿物を脱水して固形物を得る。
[0028] 前記製造方法で使用する柑橘類としては、例えば、温州みかん、伊予柑、夏みか ん、八朔、ボンカン、ネーブルオレンジ、レモン、バレンシアオレンジ、グレープフルー ッなどがあるが、 β クリプトキサンチンの含有量が多いマンダリン系柑橘類が好まし ぐより好ましくは温州みかんである。また、原料として使用できるのは、柑橘類の果実 全体であるが、特に果肉を使用することが好ましい。
[0029] 前記柑橘類は、通常、選別、洗浄した後、搾汁される。搾汁機は、例えば、インライ ン搾汁機、チョッパーパルパ一搾汁機、ブラウン搾汁機がある。得られた搾汁には、 通常、じょうのう皮の小片や粗大なパルプが混入しているため、これらを除去するた めに、ろ過または篩別する。このろ過または篩別には、例えば、パドル型、スクリュー 型のフィニッシヤーが使用でき、そのスクリーン目の大きさは、例えば、 0. 3〜0. 5m mである。
[0030] つぎに、上記搾汁液を遠心分離で処理する。この遠心分離処理は、以下の条件の 軽遠心分離と重遠心分離とから構成される。前記軽遠心分離とは、パルプの大きな 粒子を分離できるレベルの遠心分離をいう。前記重遠心分離とは、パルプの小さな 粒子を遠心分離できるレベルの遠心分離をいう。前記軽遠心分離の遠心強度は、例 えば、 3000 X g .分以下であり、前記重遠心分離の遠心強度は、例えば、 1500 X g - 分以上であり、軽遠心分離操作の遠心強度を重遠心分離の遠心強度よりも低く設定 する。そして、前記搾汁を軽遠心分離し、その上澄みを、さらに重遠心分離して沈殿 物を回収する。
[0031] つぎに、前記重遠心分離の沈殿物に対し、可溶化酵素を添加する。前記可溶化酵 素としては、例えば、ぺクチナーゼ、セルラーゼ、へミセルラーゼ、プロテアーゼ、リパ ーゼ、マセレーシヨンェンザィム、プロトぺクチナ一ゼ等を使用することができる。これ らの酵素は、単独で使用してもよいし、 2種類以上で併用してもよい。前記可溶化酵 素の添加割合は、前記沈殿物 lkgに対し、 0. 5〜10gの範囲である。
[0032] つぎに、前記可溶化酵素を添加した沈殿物を容器に充填して、加温化することなく 凍結する。ついで、凍結させた沈殿物を解凍する。解凍は、室温に放置して行っても よい。解凍した沈殿物は、固液分離し、遠心分離により脱水して固形分 (沈殿部）を 得る。この固形分は、 β—クリブトキサンチンを高濃度で含有する。なお、精製水を前 記固形分に加えて遠心分離するという操作を繰り返すことにより、前記固形分の クリプトキサンチン濃度を更に向上させることが可能である。
実施例 1
[0033] 本実施例は、 β—タリプトキサンチンによる PPAR yの活性化を確認した例である。
[0034] まず、 CV-1細胞（雄性アフリカミドリザノレ腎臓由来の培養細胞）を、 24穴培養プレ ートに 0. 2 z g/wellとなるように植え込み、 37°C、 5% CO条件下で 24時間培養し た。培地には、 10%FBS (ゥシ胎仔血清）、 10mg/mLペニシリン 'ストレプトマイシ ン溶液を含む DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium : GIBCO社）を 用いた。つぎに、リポフエクトァミンシステム（Invitrogen社）を用いて、 pM— hPPAR yと p4 X UASg— tk一 lucとを、培養した CV— 1細胞にトランスフエクシヨンした。な お、前記 pM_hPPAR yは、 GAL4結合ドメインである 1〜147残基とヒト PPAR yリ ガンド結合ドメインである 204〜505残基とを含む融合タンパク質を発現するための ベクターであり、前記 4 11八3§— ー1110は、ルシフェラーゼ遺伝子上流に、 4コピ 一の GAL4結合ドメインのための上流活性化配列（UAS)とチミジンキナーゼ遺伝子 プロモータとを含むレポーター.プラスミドである。前記トランスフエクシヨンを行った細 胞を約 24時間培養し、ついで、前記細胞の培地を、種々濃度（0. 1、 1. 0、 10およ び 70 μΜ)の β クリプトキサンチンを含む培地または無処置対照用の培地に変え
、さらに 24時間培養した。前記 クリプトキサンチンを含む培地は、ジメチルスルホ キシド (DMSO)に溶解した β—クリブトキサンチンを培地に加えることにより調製し、 無処置対照用の培地は、 DMSOのみを培地カ卩えることにより調製した。培養後、前 記細胞を溶解し、デュアル'ノレシフェラーゼレポータージーンアツセィシステム（Prom ega社)を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した (測定群)。
[0035] 前記測定群と同様に、コントロール群として pM hPPARyの代わりに pM(pM_ hPPAR yにおいて GAL4結合ドメインである 1〜147残基を含む力 PPARyリガ ンド結合ドメインである 204〜505残基を含まないベクター）を用いて測定した。各サ ンプルにっレ、て、測定群及びコントロール群の発光強度の平均値 (n = 4)の比（測定 群/コントロール群）を算出し、無処置対照に対する相対ノレシフエラーゼ活性をサン プノレの PPARyリガンド結合活性とした。この結果を下記表 1および図 1のグラフに示 す。
[0036] [表 1] 添加濃度 P P A Rァリガンド活性
無処置対照 （DMSO) (0. 1 %) 1 00
)3—クリプトキサンチン 0. 1 1 1 9 ± 1 8. 4
1. 0 uM 1 5 9 ± 2 5. 0
1 0 M 1 6 6 ± 2 1. 7
70 UM 246 ± 2 2. 5
(平均値土標準誤差)
[0037] 前記表 1および図 1から分かるように、 β—タリプトキサンチンによって、 PPARyの 活性が向上し、その活性は、 β—クリブトキサンチンの濃度が高くなるにつれて、高く なった。
産業上の利用可能性
[0038] 以上のように、本発明の PPAR活性化剤は、優れた PPAR活性を有し、副作用の 問題がなく長期間摂取することが可能であり、食品等に好ましく用いることができる。 したがって、本発明の PPAR活性化剤は、例えば、インスリン抵抗性、高インスリン血 症、 2型糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化および肥満などの疾病の予防若しく は改善のための医薬、サプリメント、機能性食品および食品添加物として使用できる 。なお、これらは、人に限られず、その他動物にも有効である。

Claims

請求の範囲
[I] ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体（PPAR)の活性化剤であって、 j3—タリプト キサンチンを含む PPAR活性化剤。
[2] 脂肪細胞のアポトーシス、分化および小型化からなる群から選択される少なくとも一 つを誘導する請求の範囲 1記載の PPAR活性化剤。
[3] 前記 /3—クリブトキサンチン力 マンダリン系柑橘類の果実由来のものである請求 の範囲 1記載の PPAR活性化剤。
[4] 前記マンダリン系柑橘類が、温州みかんである請求の範囲 3記載の PPAR活性化 剤。
[5] インスリン抵抗性、高インスリン血症、 2型糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化お よび肥満からなる群から選択される少なくとも一つの疾病の予防若しくは治療のため の医薬であって、請求の範囲 1記載の PPAR活性化剤を含む医薬。
[6] インスリン抵抗性、高インスリン血症、 2型糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化お よび肥満からなる群から選択される少なくとも一つの疾病の予防若しくは改善のため のサプリメントであって、請求の範囲 1記載の PPAR活性化剤を含むサプリメント。
[7] インスリン抵抗性、高インスリン血症、 2型糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化お よび肥満からなる群から選択される少なくとも一つの疾病の予防若しくは改善のため の機能性食品であって、請求の範囲 1記載の PPAR活性化剤を含む機能性食品。
[8] インスリン抵抗性、高インスリン血症、 2型糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化お よび肥満からなる群から選択される少なくとも一つの疾病の予防若しくは改善のため の食品添加物であって、請求の範囲 1記載の PPAR活性化剤を含む食品添カロ物。
[9] PPAR活性化方法であって、脂肪細胞および肝臓細胞の少なくとも一方に、 β—ク リブトキサンチンを接触させることを含む方法。
[10] 脂肪細胞のアポトーシス、分化および小型化からなる群から選択される少なくとも一 つを誘導する請求の範囲 9記載の方法。
[II] 前記 β クリプトキサンチン力 S、マンダリン系柑橘類の果実由来のものである請求 の範囲 9記載の方法。
[12] 前記マンダリン系柑橘類が、温州みかんである請求の範囲 11記載の方法。
[13] 哺乳動物におけるインスリン抵抗性、高インスリン血症、 2型糖尿病、高血圧、高脂 血症、動脈硬化および肥満からなる群から選択される少なくとも一つの疾病の予防、 治療または改善方法であって、 クリプトキサンチンを投与することを含む方法。
[14] PPAR活性化剤の製造のための /3—タリプトキサンチンの使用。
[15] 前記 /3—クリブトキサンチン力 マンダリン系柑橘類の果実由来のものである請求 の範囲 14記載の使用。
[16] 前記マンダリン系柑橘類が、温州みかんである請求の範囲 15記載の使用。
[17] 哺乳動物におけるインスリン抵抗性、高インスリン血症、 2型糖尿病、高血圧、高脂 血症、動脈硬化および肥満からなる群から選択される少なくとも一つの疾病の予防、 治療または改善のために 一クリブトキサンチンを投与することを含む使用。
[18] 脂肪細胞のアポトーシス、分化および小型化からなる群から選択される少なくとも一 つを誘導する請求の範囲 17記載の使用。
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