WO2005092327A1 - 歯根膜保護剤 - Google Patents

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protective agent
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Hiroaki Inaba
Motoyuki Tagashira
Tomomasa Kanda
Atsuo Amano
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Asahi Breweries, Ltd.
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    • A61K2236/51—Concentration or drying of the extract, e.g. Lyophilisation, freeze-drying or spray-drying

Definitions

  • the present invention is derived from a proanthocyanin-like polyphenol having an effect of reducing the harmfulness of Porphyromonas ginrivalis to periodontal ligament, which is one of periodontal tissues, particularly preferably hop bract or apple immature fruit
  • the present invention relates to a periodontal protective agent which is polyphenol and its use.
  • Periodontal disease so-called periodontal disease, is a prevalent oral disease worldwide and is one of the leading causes of tooth loss. It is almost concluded that periodontal disease is an infection caused by bacteria, caused by plaque in periodontal pockets It is thought to be a variety of fungi, of which Porphyromonas gingivalis is thought to be the major causative organism.
  • P. rinrivalis is a bacterium that is frequently detected in periodontal pockets of patients with periodontal disease and produces proteolytic enzymes (Arg-gingipain and Lys-gingipain) and LPS (lipopolysaccharide) with strong inflammatory properties. 'It is believed that the release causes destruction of periodontal tissues (periodontal ligament, alveolar bone). As a result, periodontal tissue cannot support the teeth, leading to tooth loss.
  • the periodontal ligament is a tissue mainly composed of collagen fibers, and one side of the fibers is buried in the alveolar bone and the other side is buried in cementum.
  • the periodontal ligament is an important tissue that has the function of bonding the tooth and the alveolar bone, and acts to absorb the force applied to the tooth and not directly apply the force to the bone.
  • one of the most important processes in the development of periodontal disease is the destruction of the periodontal ligament and alveolar bone. Without these tissues, the teeth cannot withstand the forces needed for feeding.
  • Techniques for preventing and improving periodontal disease include daily removal of physical plaque such as tooth brushing by individuals, polyphenols derived from green tea (Patent Document 1), and wood-derived techniques And the like (Patent Document 2). These anti-periodontal disease effect, inhibitory effect of proteolytic enzymes P. Ringivalis, or! 3, by inhibiting the adhesion of gingivalis into the cultured cells, its arresting the development of periodontal disease, a progressive It is the basis.
  • Patent Document 1 JP-A-5-944
  • Patent Document 2 JP-A-8-81380
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies on the above-mentioned problems, and as a result, have found that the protosiadin-like polyphenol phenol P. gingivalis bacterium derived from hop bracts or immature apples has a strong effect on the periodontal ligament. It was found to have an inhibitory and protective effect. Also, the polyphenols are also confirmed to have an effect also reduces failures ⁇ ⁇ £ ⁇ 3 ⁇ 4 bacteria on regenerating induced periodontal membrane. Further, the present invention has been completed by using this substance as a periodontal ligament protective material in medicines, quasi-drugs such as mouth washes, and foods and drinks.
  • polyphenol as used herein is a generic term for a compound mainly containing a plurality of phenolic hydroxyl groups in a molecule contained in a plant, and a proanthocyanin-like polyphenol is a red-based compound due to decomposition of caro-water.
  • Compounds that produce the dye anthocyanin (Cyanidin or Delphi-Gin or Pelargodin)! , U.
  • the first of the present invention relates to a periodontal protective agent which is a proanthocyanin-like polyphenol
  • the second relates to a periodontal protective agent which is a proanthocyanin-like polyphenol derived from immature apples.
  • it relates to a periodontal protective agent which is a proanthocyan-like polyphenol derived from hop bracts.
  • Periodontal ligament As mentioned above, in the progression of periodontal disease (deterioration of the condition), one of the most important processes is the destruction of the periodontal ligament, and in order to solve the problem of tooth loss due to periodontal disease, Periodontal ligament There is a need for technology that protects computers. Also, in the field of regenerative medicine in the oral field, it is believed that the formation of regenerative teeth is in sight. Cannot be established. Therefore, there is a need for a technique for protecting the periodontal ligament even after losing teeth. ADVANTAGE OF THE INVENTION According to the present invention, it has an effect of strongly inhibiting and protecting the damage to the periodontal ligament caused by P. gingivalis bacteria, and is used as a periodontal protective material for drugs, quasi-drugs such as mouthwashes, and food and drink. Can be used.
  • FIG. 1 is a graph showing the protective effect on periodontal ligament cells in Example 12.
  • the vertical axis indicates absorbance.
  • FIG. 2 is a graph showing the protective effect on periodontal ligament cells in Example 13.
  • the vertical axis indicates periodontal regeneration rate (%), and the horizontal axis indicates time (h).
  • the unripe apple fruit as a raw material of the present invention refers to a fruit that has been artificially removed before the apple fruit has matured, or a fruit that has fallen naturally from the apple fruit tree due to falling or the like.
  • the hop bract which is a raw material of the present invention, is obtained by removing the rubulin portion from hop cones.
  • hop bracts are obtained by pulverizing hop cones and removing the rubrin portion by sieving.
  • hop bracts are useful for beer brewing, and the hop cones are formed directly into pellets without removing the hop bracts. There is a tendency to use it as pellets for beer brewing. Therefore, the raw material of the present invention is not particularly limited as long as it contains hop bracts, and there is no problem even if hop cones or hop pellets containing hop bracts are used as raw materials.
  • the obtained periodontal ligament protective material is confectionery, foods, foods and drinks such as beverages, particularly preferably candy, chocolate, caramel, chewing gum, etc., relatively long oral residence time It can be used for food and drink. It can also be used by adding it to oral preparations such as gargles and dentifrices. When adding a periodontal ligament protective material to these foods and drinks and oral agents
  • the periodontal protective material may be added as powder, but preferably, the periodontal protective material is a 12% aqueous solution or an aqueous alcohol solution or an alcohol solution, and the final concentration of the food or drink or oral agent is adjusted. Should be added so as to be 1 to 5000 ppm, preferably 100 to 2000 ppm.
  • hop bracts 50 g of hop bracts were extracted with 1, OOOml of 40% ethanol aqueous solution at 50 ° C for 60 minutes with stirring. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to a volume of 500 ml, and the concentrated solution was passed through a column filled with 150 ml of styrene divinylbenzene resin (Sepabeads SP70, manufactured by Mitsubishi Iridaku Co., Ltd.), and then washed with 500 ml of water. .
  • Example 4 5 g of a periodontal ligament protective material obtained in the same manner as in Example 2 was dissolved in 500 ml of a 50% aqueous ethanol solution, and treated with an ultrafiltration membrane having a molecular weight cut off of 10,000. The remaining solution that had not passed through this membrane was concentrated and freeze-dried to obtain 2.2 g of a further purified periodontal ligament protection material as a yellow-brown powder.
  • Example 4 5 g of a periodontal ligament protective material obtained in the same manner as in Example 2 was dissolved in 500 ml of a 50% aqueous ethanol solution, and treated with an ultrafiltration membrane having a molecular weight cut off of 10,000. The remaining solution that had not passed through this membrane was concentrated and freeze-dried to obtain 2.2 g of a further purified periodontal ligament protection material as a yellow-brown powder.
  • Example 4 5 g of a periodontal ligament protective material obtained in the same manner as in Example 2 was dissolved in 500 ml of a 50% aque
  • a dentifrice was prepared according to a conventional method. Note that, instead of the material obtained in Example 1, dentifrices to which the materials obtained in Examples 2 and 3 were respectively added were obtained in the same manner.
  • a total of 100.0 parts by weight of each of the above components was used as a lozenge according to a conventional method.
  • a troche prepared by adding the raw materials obtained in Examples 2 and 3 was obtained in the same manner.
  • Example 1 Using a total of 100.0 parts by weight of each component described above, a chewing gum was prepared according to a conventional method. Note that chewing gum to which Examples 2 and 3 were added instead of Example 1 was also obtained.
  • each component was made into a cookie according to a conventional method. Note that, instead of the material obtained in Example 1, cookies to which the materials obtained in Examples 2 and 3 were added were obtained in the same manner.
  • Example 11
  • Example 12 (Protective effect on periodontal ligament cells):
  • Periodontal ligament cells were extracted from human periodontal ligament exfoliated from the central part of the root of the extracted human third molar, and cultured for 5-7 passages in DMEM medium, after confirming alkaline phosphatase activity.
  • Epigallocatechin gallate derived from green tea was used as a comparative example as a polyphenol, and the periodontal ligament protective agents obtained in Examples 2 and 3 were used.
  • the cells were washed three times with PBS and treated with a 25% aqueous solution of dataraldehyde for 5 minutes to fix the cells.
  • the fixed cells were further washed three times with PBS, and the cells were stained with 0.5% crystal violet in a 20% methanol solution.
  • the cells were further washed five times with PBS, and the absorbance at 590 nm was measured with a plate reader (BIO-Rad model 680).
  • Periodontal ligament cells cells derived from periodontal ligament exfoliated from the central part of the extracted human third molar were cultured for 5-7 passages in DMEM medium, and Alphos activity was confirmed.
  • Epigallocatechin gallate derived from green tea was used as a comparative example as a polyphenol, and the periodontal protective agent obtained in Examples 2 and 3 was used.
  • P. rinrivalis used ATCC33277 strain.
  • Emdgain registered trademark, EMD was used as a periodontal regeneration inducer.
  • the membrane was scratched with a sharp needle tip, and epigallocatechin gallate (comparative example), Examples 1, 2 and 3 were added to the medium, and P. rinrivalis at 100 times the number of cells was further roasted.
  • epigallocatechin gallate comparative example
  • Examples 1, 2 and 3 were added to the medium, and P. rinrivalis at 100 times the number of cells was further roasted.
  • FIG. 2 shows the test results. Examples 1, 2 and 3 (10 gZml each) were compared with a control (no polyphenol added, EMD + Pg) and 10 / zg / ml epigallocatechin gallate (Comparative Example: EGCg). The regeneration of the periodontal ligament was clearly seen.
  • the protective agent for periodontal ligament according to the present invention has a protective effect on periodontal tissue in the field of regenerative medicine, and can be used for quasi-drugs such as medicines, mouthwashes, and foods and beverages.

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Abstract

  Porphyromonas gingivalisが関与する歯周組織、特に歯根膜の破壊を抑制する歯根膜保護剤、およびその歯根膜保護剤を含有する歯根膜の損傷に関わる疾患の予防、治療効果を有する口腔用剤または飲食品を提供する。   Porphyromonas gingivalisによる歯根膜に対する障害性を低減する効果を有するプロアントシアニジン類、特に好ましくはリンゴ未熟果またはホップ苞に由来するプロアントシアニジン類である歯根膜保護剤、およびその歯根膜保護剤を有効成分として含有する、口腔用剤および飲食品である。

Description

明 細 書
歯根膜保護剤
技術分野
[0001] 本発明は、歯周組織のひとつである、歯根膜に対する Porphyromonas ginrivalisの障 害性を低減する効果を有するプロアントシァ-ジン様のポリフエノール、特に好ましく はホップ苞またはリンゴ未熟果に由来するポリフエノールである歯根膜保護剤、およ びその用途に関する。
背景技術
[0002] 俗に「嚙む喜びは人生の喜び」ともいわれ、歯の喪失がヒトの QOL (クオリティ 'ォブ' ライフ、人生の質)の大きな低下をもたらすことは疑いようのない事実である。
近年、 日本における医療費の総額は約 30兆円を数え、歯科の医療費は 2兆 5000億 円にも達する。口腔の健康増進は歯科医療費を軽減させるば力りではなぐ全医療 費の削減にも貢献すると期待される。すなわち、アメリカを中心とする近年の研究の 結果、口腔の健康、特に歯周病罹患の有無は全身の健康と密接に関連しているとの 報告が数多く成されて 、る。また本邦にお ヽても兵庫県歯科医師会の調査 (『「8020 運動」と医療費との関係』第 2回調査、 2002年）によれば、喪失歯が少ない人（自分 の歯が多く残っている人）ほど全身健康状態が良好であり、給付された医療費が少な いという報告もあり、これから日本において確実に進行する高齢ィ匕社会の中で、口腔 衛生の重要性は益々高くなつていくものと思われる。
QOLについてだけでなぐ医療費の抑制 ·削減の観点から見ても、歯の喪失を予防 する優れた方法が開発されれば、産業的にも大いに意義のあるものである。
[0003] また近年、歯科領域にお ヽては失われた歯および歯周組織を再生する、 V、わゆる再 生医療が実用段階に入りつつある。上記の観点から、この技術の確立も大いに意義 のあることであると言える。
歯周組織疾患、いわゆる歯周病は世界的に蔓延する口腔疾患であり、歯の喪失の 主要な原因のひとつとなっている。歯周病は、細菌によって引き起こされる感染症で あるとほぼ結論付けられており、その原因は、歯周ポケット中のプラーク中に生息する 様々な菌であると考えられるが、中でも Porphyromonas gingivalisがその主要な原因 菌であると考えられて 、る。
P.rinrivalisは、歯周病患者の歯周ポケットから高頻度に検出される菌であり、強い炎 症性を持つ蛋白質分解酵素 (Arg- gingipainおよび Lys- gingipain)や LPS (リポ多糖)を 産生'放出することにより、歯周組織 (歯根膜、歯槽骨)の破壊をもたらすと考えられて いる。その結果、歯周組織が歯を支持することができなくなり、歯の喪失に至るもので ある。
[0004] 歯根膜は主としてコラーゲン線維力もできている組織で、その線維の片側が歯槽骨 の中に、もう一方がセメント質の中に埋まっている。歯根膜は歯と歯槽骨とを結合させ る働きをもっており、歯に加わる力を吸収して直接骨に力が加わらな 、ように働 ヽて いる、重要な組織である。先に触れたように、歯周病の進展の過程において、特に重 大な過程のひとつが、歯根膜および歯槽骨の破壊である。この両組織なくして、歯は 摂食に必要な力に耐えることはできな 、。
また、歯科領域における再生医療の試みとして、失われた歯根膜を、歯根膜細胞 に対する増殖因子を用いて再度形成させる方法や、歯根膜をシート状に培養し、ヒト に移植する方法が検討されている。しかし、その際にも、患者が P.rinrivalisに感染し ている状態では、再牛.誘導あるいは移植された歯根膜が P. rinrivalisにより傷害され てしまうため、その目的を達するには至らず大きな問題となっている。
[0005] 歯周病を予防 ·改善する技術としては、 日常的な個々人による歯磨きなどの物理的 なプラークの除去のほか、緑茶に由来するポリフエノールによるもの（特許文献 1)、榭 木に由来するポリフエノールによるもの（特許文献 2)などが知られている。これらの抗 歯周病効果は、 P. ringivalisの蛋白質分解酵素の阻害効果、あるいは!3, gingivalisの 培養細胞への付着を阻害することにより、歯周病の発症、進行を抑止することをその 根拠としている。
特許文献 1：特開平 5 - 944号公報
特許文献 2：特開平 8 - 81380号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0006] しかし、 P.ginrivalisの上皮細胞への付着を効果的に抑制したとしても、わずかに定着 した P. ginrivalisを足が力りとして、そこからプラークが形成されたり、 P.gingivalisの蛋 白晳分解酵素を効果的に抑制したとしても、 P.gingivalisは他にも LPSなどの炎症性 の因子を分泌するものであるので、これらの例では、歯周病における病状悪化の重 要な過程である、歯周組織の破壊を抑制する直接の証拠となっては ヽなかった。 また再生医療の現場における歯周組織の保護効果に関して、言及した先行技術は 見られない。
これらの問題、すなわち £igingi^lkによる歯根膜の障害を抑える方法を提供するこ とが、本発明における課題である。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、上記の課題について鋭意検討した結果、ホップ苞またはリンゴ未熟 果に由来する、プロアントシァ-ジン様のポリフエノールカ P.gingivalis菌による歯根 膜への障害性を強力に阻害し、保護する効果を持っていることを見出した。また、同 ポリフエノールが、誘導された歯根膜細胞膜の再生に対する Ει£ί ¾菌の障害も 軽減する効果を有することも確認した。更にこの物質を、歯根膜保護素材として医薬 品、洗口剤などの医薬部外品、飲食品に利用することにより本発明を完成するに至 つた ο
ここでいうポリフエノールとは、主に植物体に含まれる分子内に複数のフエノール性水 酸基を有する化合物の総称であり、プロアントシァ-ジン様のポリフエノールとは、カロ 水分解により赤色系の色素であるアントシァ-ジン（シァ二ジンまたはデルフィ-ジン またはペラルゴ-ジン）を生じる化合物を！、う。
すなわち、本発明の第 1は、プロアントシァ-ジン様のポリフエノールである歯根膜保 護剤に関し、第 2は、リンゴ未熟果に由来するプロアントシァ-ジン様のポリフエノー ルである歯根膜保護剤に関し、第 3は、ホップ苞に由来するプロアントシァ-ジン様 のポリフエノールである歯根膜保護剤に関する。
発明の効果
[0008] すでに述べたように、歯周病の進行 (病状の悪化）において、最も重要な課程のひと つが歯根膜の破壊であり、歯周病による喪失歯の問題を解決するためにも、歯根膜 を保護する技術が求められている。また、口腔分野の再生医療の現場では、再生歯 の形成に目処がついているとされる力 再生歯をそのままヒトの口腔に装着しても、歯 根膜という組織が失われていると、歯は定着することができない。そこで歯を失った後 も、歯根膜を保護する技術が求められている。本発明によれば、 P.gingivalis菌による 歯根膜への障害性を強力に阻害し、保護する効果を持ち、歯根膜保護素材として医 薬品、洗口剤などの医薬部外品、飲食品に利用することができる。
図面の簡単な説明
[0009] [図 1]実施例 12における歯根膜細胞保護効果を示す図である。縦軸は吸光度を示 す。
[図 2]実施例 13における歯根膜細胞保護効果を示す図である。縦軸は歯根膜再生 率 (％)、横軸は時間 (h)を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明の原料となるリンゴ未熟果とは、リンゴの果実が成熟する前に人為的に摘果し たもの、あるいは落下などにより自然にリンゴ果樹より脱落したものをいう。
また、本発明の原料となるホップ苞とは、ホップ毬果よりルブリン部分を取り除いて得 られるものであり、一般に、ホップ毬果を粉砕後、ふるい分けによってルブリン部分を 除くことによってホップ苞を得る。しかし、最近のビール醸造においては、ホップ苞を ふる 、分けして除去する手間を省くために、ビール醸造に有用でな 、ホップ苞を取り 除かずにホップ毬果そのままペレット状に成形し、ホップペレットとして、ビール醸造 に利用する傾向にある。従って、本発明の原料としては、ホップ苞を含むものであれ ば特に限定せず、ホップ苞を含むホップ毬果やホップペレットを原料としてもなんら問 題ない。
[0011] これらの原料を、圧搾により搾汁あるいはアルコール水溶液などで抽出し、歯根膜 保護素材を含む溶液とし、そのまま粉末として用いることもでき、必要に応じて歯根膜 保護素材をポリフエノールに親和性のある粒状の榭脂などを充填したカラムなどを用 いて精製し、精製度を上げて用いることもできる。
得られた歯根膜保護素材は、菓子類、食品類、飲料などの飲食品、特に好ましくは、 キャンディ、チョコレート、キャラメル、チューインガムなど、口腔滞留時間の比較的長 い飲食品に用いることができる。また、うがい液、歯磨剤などの口腔用剤に添加して 用いることもできる。これらの飲食品、口腔用剤に歯根膜保護素材を添加する際には
、歯根膜保護素材を粉末のまま添加してもよいが、好ましくは、歯根膜保護素材を 1 一 2%の水溶液またはアルコール水溶液の溶液あるいはアルコール溶液とし、飲食 品または口腔用剤に対し最終濃度が 1一 5000ppm、好ましくは 100— 2000ppmと なるように添加することが望ま 、。
実施例 1
[0012] (リンゴ未熟果からの歯根膜保護素材の調製）
リンゴ未熟果 (平均重量 5. 03g) 400gを 1%塩酸酸性メタノールと共にホモジナイ ズした後、加熱還流しながら抽出し（3回）、抽出液を減圧濃縮してメタノールを留去 後、クロ口ホルムをカ卩えて分配し（2回）、水層を回収し、濾過後蒸留水で 200mlにメ スアップした。さらに Sep- pak C18を用いた固相抽出法により精製し、凍結乾燥して 歯根膜保護素材 8. 9gを得た。リンゴ未熟果カもの収率は 2. 2%であった。
実施例 2
[0013] (ホップ苞カもの歯根膜保護素材の調製）
ホップ苞 50gを 1, OOOmlの 40%エタノール水溶液で、攪拌下、 50°C、 60分間抽出 した。ろ過後、容積が 500mlになるまで減圧濃縮し、その濃縮液をスチレン ジビ- ルベンゼン榭脂（三菱ィ匕学社製セパビーズ SP70) 150mlを充填したカラムに通液 し、次いで 500mlの水で洗浄した。さらに同カラムに 50%エタノール水溶液 600ml を通液し、同溶出液を回収し、凍結乾燥して、歯根膜保護素材 1. 7gを無臭のかす かに苦味を呈した淡黄色の粉末として得た。ホップ苞からの収率は 3. 4%であった。 実施例 3
[0014] (限外ろ過膜を用いた歯根膜保護素材のさらなる精製）
実施例 2と同様にして得た歯根膜保護素材 5gを、 500mlの 50%エタノール水溶液 に溶解し、分画分子量が 10, 000の限外ろ過膜で処理した。この膜を通過しなかつ た上残り液を濃縮した後凍結乾燥し、さらに精製された歯根膜保護素材 2. 2gを黄色 一茶色の粉末として得た。 実施例 4
[0015] (歯磨剤）
第 2リン酸カルシウム 42. 0
グリセリン 18. 0
カラギナン 0. 7
ラウリル硫酸ナトリウム 1. 2
サッカリンナトリウム 0. 09
パラォキシ安息香酸ブチル 0. 005
実施例 1で得た素材 0. 00
香料 1. 0
水 37. 0
合計 100. 0 上記の各重量部の各成分を用い、常法に従って歯磨剤とした。なお実施例 1で得た 素材の代わりに、それぞれ実施例 2および 3で得た素材を添加した歯磨剤も同様に 得た。
実施例 5
[0016] (洗口液）
グリセリン 7. 0
ソノレビトーノレ 5. 0
エチルアルコール 15. 0
ラウリル硫酸ナトリウム 0. 8
サッカリンナトリウム 0. 1
トメン卜ール 0. 05
香料 0. 045
実施例 1で得た素材 0. 005
水 72. 0
合計 100. 0 上記の各重量部の各成分を用い、常法に従って洗口液とした。なお実施例 1で得た 素材の代わりに、実施例 2および 3で得た素材を添加した洗口剤も同様に得た。 実施例 6
[0017] (トローチ剤）
アラビアゴム 6. 0
ステアリン酸マグネシウム 3. 0
ブドウ糖 73. 0
乳糖 17. 6
リン酸第 2カリウム 0. 2
リン酸第 1カリウム 0. 1
香料 0. 095
実施例 1で得た素材 0. 005
合計 100. 0 上記の各重量部の各成分を用い、常法に従ってトローチ剤とした。なお実施例 1で得 た素材の代わりに、実施例 2および 3で得た素材を添加したトローチ剤も同様に得た 実施例 7
[0018] (飴）
ショ糖 20. 0
水飴（75%固形分） 70. 0
水 9. 5
着色料 0. 45
香料 0. 045
実施例 1で得た素材 0. 005
合計 100. 0 上記の各重量部の各成分を用い、常法に従って飴とした。なお実施例 1で得た素材 の代わりに、実施例 2および 3で得た素材を添加した飴も同様に得た。
実施例 8
[0019] (チューインガム）
ガムベース 20. 0
炭酸カルシウム 2. 0
乳糖 77. 0
ステピオサイド 0. 095
実施例 1で得た素材 0. 005
香料 0. 9
合計 100. 0 上記の各重量部の各成分を用い、常法に従ってチューインガムとした。なお実施例 1 の代わりに、実施例 2および 3を添加したチューインガムも同様に得た。
実施例 9
[0020] (ジュース）
濃縮ミカン果汁 15. 0
果糖 5. 0
クェン酸 0. 2
香料 0. 1
色素 0. 15
ァスコルビン酸ナトリウム 0. 048
実施例 1で得た素材 0. 002
水 79. 5
合計 100. 0 上記の各重量部の各成分を用い、常法に従ってジュースとした。なお実施例 1で得 た素材の代わりに、実施例 2および 3で得た素材を添加したジュースも同様に得た。 [0021] (クッキー）
薄力粉 32. 0
全卵 16. 0
バター 16. 0
砂糖 25. 0
水 10. 8
ベーキングパウダー 0.
実施例 1で得た素材 0.
合計 100. 0 上記の各重量部の各成分を用い、常法に従ってクッキーとした。なお実施例 1で得た 素材の代わりに、実施例 2および 3で得た素材を添加したクッキーも同様に得た。 実施例 11
[0022] (キャラメル）
グラニュー糖 31. 0
水飴（75%固形分） 20. 0
粉乳 40. 0
硬化油 5. 0
食塩 0. 6
香料 0. 025
実施例 1で得た素材 0. 005
水 3. 37
合計 100. 0 上記の各重量部の各成分を用い、常法に従ってキャラメルとした。なお実施例 1で得 た素材の代わりに、実施例 2および 3で得た素材を添加したキャラメルも同様に得た。 実施例 12 [0023] (歯根膜細胞保護効果）：
歯根膜細胞には、抜歯したヒト第 3大臼歯の歯根中央部より剥離した歯根膜に由来 する細胞を、 DMEM培地にて 5— 7代継代培養したものを、アルカリホスファターゼ 活性を確認した後に用 、た。ポリフエノールとしては緑茶に由来するェピガロカテキ ンガレートを比較例とし、実施例 2および 3で得た歯根膜保護剤を用いた。
P.ginrivalis菌は、 ATCC33277株を用いた。
96穴プレートに 1 X 104の歯根膜細胞をまき、 FCS10%含有 DMEM培地中、 37°C で 12時間インキュベートして細胞の単一層を形成させた。培地を FCSを含有しな ヽ DMEM培地に替えた後、 37°Cで 12時間インキュベートした。その後ェピガロカテキ ンガレート（比較例）、実施例 1、 2および 3を培地にカ卩え、さらに細胞数の 100倍の P.ginrivalis菌を焙地中に添加して細朐に感¾させ、 37°Cで 6時間インキュベートした 。インキュベート後、 PBSで 3回洗浄し、 25%ダルタルアルデヒド水溶液で 5分間処 理し、細胞を固定した。固定した細胞をさらに PBSで 3回洗浄し、 0. 5%クリスタルバ ィォレットの 20%メタノール溶液で細胞を染色した。細胞をさらに PBSで 5回洗浄し、 590nmにおける吸光度をプレートリーダー（BIO— Rad社 680型）で測定した。
[0024] クリスタルバイオレットは細胞を染色する色素であるので、 P.gingivalis菌による細胞の ダメージが少なければ、細胞の単層膜がよく保存され、よく染色されるので 590nmに おける吸光度は高くなり、逆に細胞のダメージが大きぐ細胞の単層膜が破壊されて いれば、染色される細胞は少なくなるので 590nmにおける吸光度は小さくなる。 試験結果を図 1に示す。実施例 2および 3 (各 1 μ g/ml)を加えた場合には対照（ ポリフ ノール無添加）と比べ細胞膜のダメージが低ぐ細胞膜はよく保存され、高い 吸光度を示して 、た。この効果は 10 μ gZmlのェピガロカテキンガレート（比較例） による効果と同等力、より強力つた。すなわち、実施例 1 3の効果は 10倍量の比較 例と同等カ 憂れていることが明ら力となった。
実施例 13
[0025] (歯根膜細胞保護効果）
歯根膜細胞には、抜歯したヒト第 3大臼歯の歯根中央部より剥離した歯根膜に由来 する細胞を、 DMEM培地にて 5— 7代継代培養したものを、アルフォス活性を確認し た後に用いた。ポリフエノールとしては緑茶に由来するェピガロカテキンガレートを比 較例とし、実施例 2および 3で得た歯根膜保護剤を用いた。 P.rinrivalis菌は、 AT CC33277株を用いた。歯根膜の再生誘導剤としては、ェムドゲイン (登録商標、 EM D)を用いた。
あら力じめェムドゲインをコートした 96穴プレートに 1 X 104の歯根膜細胞をまき、 FC S10%含有 DMEM培地中、 37°Cで 12時間インキュベートして細胞の単一層を形成 させた。培地を FCSを含有しない DMEM培地に替えた後、さらに 37°Cで 12時間ィ ンキュペートした。
その後、鋭利な針先で膜に傷をつけ、ェピガロカテキンガレート (比較例）、実施例 1 、 2および 3を培地に加え、さらに細朐数の 100倍の P.rinrivalis菌を焙地中に添加し て細胞に感染させ、 37°Cで 40時間インキュベートした。インキュベート前およびインキ ュペート開始後 20時間、 40時間において、傷をつけた膜の様子を顕微鏡下写真撮 影し、膜の再生状態を、画像処理装置で数値化した。
試験結果を図 2に示す。実施例 1、 2および 3 (各 10 gZml)をカ卩えた場合には対照 (ポリフエノール無添加、 EMD+Pg)および 10 /z g/mlのェピガロカテキンガレート（ 比較例: EGCg)と比べ、明確に歯根膜の再生が見られた。
産業上の利用可能性
本発明による歯根膜保護剤は再生医療の現場における歯周組織の保護効果を有し 、医薬品、洗口剤などの医薬部外品、飲食品に利用できる。

Claims

請求の範囲
[1] Porphvromonas gingivalis菌による、歯根膜の破壊を抑制するプロアントシァ-ジン様 のポリフエノールである、歯根膜保護剤。
[2] ホップ、特に好ましくはホップ苞に由来する請求項 1記載の歯根膜保護剤。
[3] リンゴに由来する請求項 1記載の歯根膜保護剤。
[4] 請求項 1記載の歯根膜保護剤を含む口腔用剤。
[5] 請求項 2記載の歯根膜保護剤を含む口腔用剤。
[6] 請求項 3記載の歯根膜保護剤を含む口腔用剤。
[7] 請求項 1記載の歯根膜保護剤を含む飲食品。
[8] 請求項 2記載の歯根膜保護剤を含む飲食品。
[9] 請求項 3記載の歯根膜保護剤を含む飲食品。
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