KR100821694B1 - 치근막 보호제 - Google Patents

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모토유키 타가쉬라
토모마사 칸다
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아사히비루 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis)가 관여하는 치주조직, 특히 치주막의 파괴를 억제하는 효과를 치근막 보호제를 제공한다. 더욱이, 치근막 보호제를 함유하여 치근막의 손상을 포함하는 질환의 치료 및 예방효과를 가지는 구강세정제 및 음식품을 제공한다.
치근막 보호제는 포르피로모나스 긴기발리스에 의해 야기된 치근막에 손상을 감소하는 효과를 갖는 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)류, 특히 바람직하기로는 호프의 포(bracts) 또는 사과의 미숙과일로부터의 프로안토시아니딘류이고, 이 보호제는 구강세정제 및 음식품에 유효성분으로 포함된다.

Description

치근막 보호제{A protectant of periodontal membranes}
본 발명은 치주조직의 하나인 치근막에 대한 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis)의 장해성을 저감하는 효과를 가지는 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)-형 폴리페놀, 특히 바람직하기로는 호프의 포(bracts) 또는 사과의 미숙과일로부터의 폴리페놀인 치근막 보호제 및 그의 용도에 관한 것이다.
일반적으로, 씹는 즐거움은 인생의 즐거움이다. 이것은 치아의 손실은 인간의 QOL(삶의 질)을 아주 크게 감소시키는 것은 의심할 수 없는 사실이다.
근래 들어 일본에서는 질병비의 총액이 30조엔에 이르고, 치과의 치료비는 2조5천억엔에 달한다. 구강의 건강 증진은 치과질병비를 경감시킬 뿐 아니라 전체 질병비를 감소하는 공헌을 하는 것으로 기대된다. 즉, 미국을 중심으로 하는 근년의 연구 결과, 구강의 건강, 특히 치주(치근; periodontal) 질환의 유무는 전신의 건강과 밀접한 관계를 갖는다는 보고가 다수 있다. 일본에서는, 효고현치과의사회의 조사(["8020 운동"과 질병비와의 관계] 제2회조사, 2002년)에 따르면, 상실치아를 적게 가진 사람(자신의 치아를 대부분 가진 사람)이 전신 건강상태가 양호하고전체 질병비가 감소한다는 보고가 있다. 이것은 고령화 사회에서 구강 건강의 중요 성이 더욱더 높다는 것으로 고려되어 진다.
QOL의 관점에서 뿐 아니라 질병비의 억제와 감소라는 관점에서 볼 때, 치아의 상실을 예방하는 우수한 방법의 개발이 산업적으로 의미를 갖는 것이다.
더욱이, 근년 들어 치과 영역에서 치아 및 치주조직을 재생하는 재생치료가 실용화 단계에 들어서고 있다. 상기의 관점에서 이 기술을 확립하는 것이 아주 큰 의미를 갖는 것이다.
치주조직질환, 소위 치주병은 세계적으로 확산되고 있는 구강질환이고 치아 상실의 중요한 원인이 되고 있다. 치주병은 세균에 기인하여 발병되는 전염성 질환의 하나로 규명되었다. 그 원인은 치주 포켓(pocket) 중의 다양한 균에 의한 것으로 고려되어 진다. 특히, 이것은 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis)가 주요한 원인균인 것으로 고려된다.
P. gingivalis는 치주질환자의 치주포켓으로부터 높은 빈도로 검출되는 균으로, 강한 염증성 단백질 분해효소(Arg-gingipain 및 Lys-gingipain)와 LPS(리포다당)를 생산 방출함에 의해 치주조직(치근막, 치조골)의 파괴를 하는 것으로 생각된다. 그 결과, 치주조직이 치아를 지지할 수 없고 치아의 상실이 일어난다.
치근막은 주로 콜라겐 섬유를 포함한다. 그 섬유의 일측은 치조골 중에 심어지고 다른 일측은 세멘트질 중에 심어진다. 치근막은 치아와 치조골을 결합하는 작용을 하고 치아에 가해지는 힘을 흡수하여 직접적으로 뼈에 힘이 가해지지 않도록 하는 중요한 조직이다. 상술한 바와 같이, 치주병의 진전의 과정에서, 특히 중요한 과정은 치근막 및 치조골의 파괴이다. 그 양 조직이 없다면, 치아는 섭식에 필요한 힘을 가질 수 없다.
또한, 치과 영역에서 치아의 재생치료의 시도로서, 치근막 세포의 증식인자를 사용함에 의해 상실된 치근막을 재생하는 방법과 치근막을 시트상으로 배양하여 인간에 이식하는 방법이 검토되었다. 그러나 이런 경우에 있어서는, 환자가 P. gingivalis에 감염될 때, 재생유도 또는 이식된 치근막이 P. gingivalis에 의해 손상을 받게 되어서 그 결과 목적을 달성할 수 없는 문제점이 발생한다.
치주병을 예방ㆍ개선하는 기술로서, 일상적으로 개개인이 매일 치솔질을 하는 물리적인 방법에 의해 플라그를 제거하는 것과 녹차(하기 특허 문헌 1)로부터 유래된 폴리페놀 및 다른 수목(하기 특허 문헌 2) 등으로부터 유래된 폴리페놀에 의해 제거하는 방법이 알려져 있다. 이들 항치주병의 효과는 P. gingivalis의 단백질 분해효소의 저해효과, 또는 P. gingivalis의 배양세포에의 부착을 저해함에 의해 치주병의 발병과 진행을 억제하는 것에 기초한다.
특허문헌 1 : 일본 특개평 5-944호 공보
특허문헌 2 : 일본 특개평 8-81380호 공보
그러나, P. gingivalis의 상피세포에의 부착을 효과적으로 억제하더라도, 소량으로 정착된 P. gingivalis가 플라그를 형성하고, P. gingivalis의 단백질 분해효소를 효과적으로 억제하여도, 그 효과가 바로 확인되지 않는다. 이는 P. gingivalis가 LPS와 같은 염증성 인자를 분비하기 때문에, 치주병을 악화하는 중요한 과정인 치주조직의 파괴를 억제하는 직접적인 증거로 하는 것이 어렵다.
또한, 재생치료의 분야에서 치주조직의 보호효과에 대해서는 언급할 만한 선행기술이 없다.
이러한 문제, 즉 P. gingivalis에 기한 치근막에의 손상을 억제하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 과제이다.
본 발명자 등은 상기한 과제에 대해 예의 검토한 결과 호프의 포(苞) 또는 또는 사과의 미숙과일로부터 유래된 프로안토시아니딘-형 폴리페놀이 P. gingivalis 균에 의해 치근막에의 장해성을 강력하게 저해하고, 보호하는 효과를 가지는 것을 발견하였다. 더욱이 이 폴리페놀이 유도된 치근막 세포막의 재생에 대해 P. gingivalis의 손상을 감소하는 효과를 가지는 것을 확인하였다. 더더욱이, 이 물질을 치근막 보호 소재로서 의약품, 구강세정제와 같은 치약부외품, 음식품에 이용함으로 본 발명을 완성하게 되었다.
용어 "폴리페놀"은 주로 식물에 함유된 분자 내에 복수 개의 페놀성 수산기를 갖는 화합물을 의미하고, 용어 "프로안토시아니딘-형 폴리페놀"은 가수분해에 의해 적색계의 색소인 안토시아니딘(시아니딘, 델피니딘 또는 페랄고니딘)을 생산하는 화합물을 의미한다.
즉, 본 발명의 제1은 프로안토시아니딘-형 폴리페놀을 포함하는 치근막 보호제에 관한 것이고, 제2는 미성숙 사과에서 유래된 프로안토시아니딘-형 폴리페놀을 포함하는 치근막 보호제에 관한 것이고, 제3는 호프의 포에서 유래된 프로안토시아니딘-형 폴리페놀을 포함하는 치근막 보호제에 관한 것이다.
상술된 바와 같이, 치주병의 진행(병상의 악화)에 있어서 가장 중요한 과정의 하나는 치근막의 파괴이다. 치주병에 기인한 상실치의 문제를 해결하기 위해 치근막을 보호하는 기술이 필요로 된다. 또 구강분야의 재생치료의 경우에는 재생치의 형성이 목적으로 된다. 그러나, 재생치가 인간의 구강에 장착되더라도, 치근막의 조직이 상실되면 이 치아는 고정될 수 없다. 따라서, 치근막을 보호하는 기술 또한 치아상실 후 요구된다, 본 발명에 따르면, 치근막 보호소재는 P. gingivalis 균에 의한 치근막에의 장해성를 강력하게 저해하기 위해 사용될 수 있고, 의약품, 구강세정제와 같은 치약부외품, 음식품에 이용될 수 있다.
도 1은 치근막 세포의 보호효과를 나타내는 것으로 종축은 흡광도를 나타내고,
도 2는 치근막 세포의 보호효과를 나타내는 것으로 종축은 치근막의 재생율(%)을 횡축은 시간(h)을 나타낸다.
본 발명의 원료로 미성숙 사과는 사과의 과실이 성숙하기 전에 인위적으로 속아낸 과잉의 사과 또는 사과나무로부터 자연적으로 떨어진 사과를 의미한다.
본 발명의 원료로 호프 포는 호프 구과(cone)로부터 루푸린 부분을 제거하여 얻어진 포를 의미한다. 일반적으로, 호프 구과는 분쇄 후 채질되어, 루푸린 부분을 제거하여 호프 포를 얻는다. 최근에 맥주 양조에서, 호프 포를 제거하는 수고를 제거하기 위해 맥주 양조에 유용하지 않은 호프 포를 제거함이 없이 호프 구과가 맥주 양조에 사용하기 위한 펠렛으로 형성되어 진다. 본 발명의 원료로는, 호프가 호프 포를 함유하는 호프 구과 또는 호프 펠렛에 한정함이 없이 사용될 때에도 아무런 문제가 없다.
원료는 압착 또는 압즙되어지거나 또는 알콜 수용액으로 추출된 후, 수득된 원료는 치근막을 보호하기 위한 물질을 포함하는 분말 또는 액으로 사용될 수 있다. 필요하다면, 이 물질은 폴리페놀에 친화성을 갖는 입상의 수지로 충진된 컬럼으로 정제되어 높은 순도를 갖는 물질이 사용될 수 있다.
얻어진 치근막 보호 소재는 과자류, 식품류, 음료 또는 음식품, 특히 바람직하기로는 장시간 입에 체류될 수 있는 캔디, 초콜렛, 카라멜, 추잉검 등에 사용될 수 있다. 이 물질은 더욱이 가글액 및 치분 같은 구강용 제제에 부가되어 사용될 수 있다. 이 물질이 이들 음식품 또는 구강용 제제에 부가될 때, 이 물질은 분말로 부가될 수 있다. 바람직하기로는, 치근막 보호 소재는 1 내지 2%의 수용액 또는 알콜 수용액 또는 알콜 용액으로 음식품 또는 구강용 제제에 1 ~ 5000ppm, 바람직하기로는 100 ~ 2000ppm의 최종농도로 첨가된다.
실시예 1
(미성숙 사과로부터 치근막 보호 소재의 조제)
미성숙 사과(평균중량 5.03g) 400g을 1% 염산 산성 메탄올에 균질화하고, 이 혼합물을 가열 환류하면서 3회 추출하였다. 추출액을 진공에서 농축하여 메탄올을 제거한 후, 클로로포름을 부가하고 혼합물을 분획하고 수상을 회수하고 여과하여 증류수로 200ml로 수득했다. Sep-pak C18을 이용하여 고상을 추출하기 위한 방법에 의해 용액을 정제한 후, 용액을 동결 건조하여 균질 보호 소재 8.9g을 수득했다. 미성숙 사과로부터의 수율은 2.2%였다.
실시예 2
(호프 포로부터 치근막 보호 소재의 조제)
호프 포 50g을 1000ml의 40% 에탄올 수용액으로, 교반 하에서 50에서 60분 동안 추출했다. 여과 후, 추출액을 용적이 500ml이 되도록 감압농축하고, 이 농축액을 스틸렌-디비닐벤젠 수지(미쓰비시 화학사 제품, 세파비즈 SP70) 150ml을 충진한 칼럼에 통과시키고, 컬럼을 500ml의 물로 세정하였다. 그리고 나서 이 컬럼에 50% 에탄올 수용액 600ml를 통과시키고, 이 용출액을 회수하여 동결건조하여 치근막 보호 소재 1.7g을 무취의 약간 쓴 맛을 갖는 담황색의 분말로 수득하였다. 호프 포로부터의 수율은 3.4%였다.
실시예 3
(한외여과로 치근막 보호 소재의 추가적 정제)
실시예 2와 동일하게 하여 얻은 치근막 보호 소재 5g을 500ml의 50% 에탄올 수용액으로 용해하고, 분획 분자량이 10,000인 한외여과로 처리한다. 이 막을 통과하지 않은 상부 잔여 액을 농축하고 동결건조하여 추가적으로 정제된 치근막 보호 소재 2.2g을 황-갈색 분말을 수득하였다.
실시예 4
(치분)
제2인산 칼슘 42.0
글리세린 18.0
카라기난 0.7
소디움 라우릴 설페이트 1.2
사카린 나트륨 0.09
파라옥시 안식향산 부틸 0.005
실시예 1에서 얻은 물질 0.005
향료 1.0
물 37.0
계 100.0
상기 각 중량부의 각 성분을 사용하여, 통상의 방법으로 치분(치약)을 제조하였다. 실시예 1에서 얻은 물질 대신에 각각 실시예 2 및 3에서 얻은 물질을 사용하여 유사한 방법으로 치분을 제조하였다.
실시예 5
(가글)
글리세린 7.0
솔비톨 5.0
에틸 알콜 15.0
소디움 라우릴 설페이트 0.8
사카린 나트륨 0.1
1-멘톨 0.05
향료 0.045
실시예 1에서 얻은 물질 0.005
물 72.0
계 100.0
상기 각 중량부의 각 성분을 사용하여, 통상의 방법으로 가글(구강세정액)을 제조하였다. 실시예 1에서 얻은 물질 대신에 각각 실시예 2 및 3에서 얻은 물질을 사용하여 유사한 방법으로 가글을 제조하였다.
실시예 6
(트로키 제)
아라비아 검 6.0
스테아린산 마그네슘 3.0
글루코스 73.0
유당 17.6
인산제2칼륨 0.2
인산제1칼륨 0.1
향료 0.095
실시예 1에서 얻은 물질 0.005
계 100.0
상기 각 중량부의 각 성분을 사용하여, 통상의 방법으로 트로키제를 제조하였다. 실시예 1에서 얻은 물질 대신에 각각 실시예 2 및 3에서 얻은 물질을 사용하여 유사한 방법으로 트로키제를 제조하였다.
실시예 7
(밀 글루텐;wheat gluten)
슈크로스 20.0
밀렛 젤리(75% 고상) 70.0
물 9.5
착색료 0.45
향료 0.045
실시예 1에서 얻은 물질 0.005
계 100.0
상기 각 중량부의 각 성분을 사용하여, 통상의 방법으로 밀 글루텐을 제조하였다. 실시예 1에서 얻은 물질 대신에 각각 실시예 2 및 3에서 얻은 물질을 사용하여 유사한 방법으로 밀 글루텐을 제조하였다.
실시예 8
(추잉검)
검 베이스 20.0
탄산 칼슘 2.0
유당 77.0
스테비오사이드 0.095
실시예 1에서 얻은 물질 0.005
향료 0.9
계 100.0
상기 각 중량부의 각 성분을 사용하여, 통상의 방법으로 추잉검을 제조하였다. 실시예 1에서 얻은 물질 대신에 각각 실시예 2 및 3에서 얻은 물질을 사용하여 유사한 방법으로 추잉검을 제조하였다.
실시예 9
(쥬스)
농축밀감 과즙 15.0
밀렛 젤리(75% 고상) 70.0
과당 5.0
구연산 0.2
향료 0.1
색소 0.15
아스코르빈산 나트륨 0.048
실시예 1에서 얻은 물질 0.002
물 79.5
계 100.0
상기 각 중량부의 각 성분을 사용하여, 통상의 방법으로 쥬스를 제조하였다. 실시예 1에서 얻은 물질 대신에 각각 실시예 2 및 3에서 얻은 물질을 사용하여 유사한 방법으로 쥬스를 제조하였다.
실시예 10
(쿠키)
박력분 32.0
전란 16.0
버터 16.0
설탕 25.0
물 10.8
베이킹 파우더 0.198
실시예 1에서 얻은 물질 0.002
계 100.0
상기 각 중량부의 각 성분을 사용하여, 통상의 방법으로 쿠키를 제조하였다. 실시예 1에서 얻은 물질 대신에 각각 실시예 2 및 3에서 얻은 물질을 사용하여 유사한 방법으로 쿠키를 제조하였다.
실시예 11
(캬라멜)
입자형 설탕 31.0
밀렛 젤리(75% 고상) 20.0
분유 40.0
경화유 5.0
식염 0.6
향료 0.025
실시예 1에서 얻은 물질 0.005
물 3.37
계 100.0
상기 각 중량부의 각 성분을 사용하여, 통상의 방법으로 캬라멜을 제조하였다. 실시예 1에서 얻은 물질 대신에 각각 실시예 2 및 3에서 얻은 물질을 사용하여 유사한 방법으로 캬라멜을 제조하였다.
실시예 12
(치근막 세포 보호 효과)
치근막세포로는 발치된 인간 제3대 구치의 치근 중앙부로부터 단리된 치근막에서 유래된 세포를 DMEM 배지에 5 ~ 7 대 계대배양하고, 알카린 포스페이트 활성을 확인하였다. 비교예로는, 녹차로부터 유래된 에피갈로카테킨 갈레이트를 폴리페놀로 사용하였다. 실시예 1, 2 및 3에서 수득된 치근막 보호 소재가 사용되었다. P. gingivalis 균은 ATCC3327 균주를 사용하였다.
1 x 104의 치근막세포를 96웰 플레이트에 접종하였다. 세포는 37℃에서 12 시간 동안 배양되어 세포의 단일층을 형성하였다. 배양배지를 FCS를 함유하지 않는 DMEM 배지로 바꾼 후, 세포는 37℃에서 12 시간 동안 배양되고, 그런 다음 에피갈 로카테킨 갈레이트(비교예), 실시예 1, 2 및 3을 배지에 가하여 세포수의 100 배의 P. gingivalis 균을 배지 중에 첨가하여 세포를 감염하여, 37℃에서 6 시간 동안 배양한다. 배양 후, PBS로 3회 세정하고, 25% 글루타르알데하이드 수용액으로 5분간 처리하고 세포를 고정한다. 고정된 세포를 추가로 PBS로 3회 세정하고, 0.5% 크리스탈 비올렛의 20% 메탄올 용액으로 세포를 염색한다. 이 세포는 PBS로 5회 더 세정하고, 흡광도를 590nm에서 플레이트리더(BIO-Rad사 680형)로 측정한다.
크리스탈 비올렛은 세포를 염색하고, 세포의 단일층은 웰에 유지되어 염색된다. 따라서, 흡광도는 590nm에서 최고가 된다. 한편, 세포의 손상이 심각하게 되어 단일층을 파괴하고 극소의 세포만이 염색될 때, 흡광도는 590nm에서 최소가 된다.
시험결과는 도 1에 나타냈다. 실시예 1, 2 및 3의 소재가 부가될 때(각 1㎍/ml), 비교예(폴리페놀 무첨가)에 비하여 치근막의 손상이 적고 막이 잘 보존되었다. 따라서 높은 흡광도를 나타냈다. 그 효과는 10㎍/ml의 에피갈로카테킨 갈레이트(비교예)의 것보다 양호하거나 같았다. 즉, 실시예 1, 2 및 3의 소재의 효과는 비교예의 10배와 같거나 양호하였다.
실시예 13
(치근막 세포 보호 효과)
치근막세포로는 발치된 인간 제3대 구치의 치근 중앙부로부터 단리된 치근막에서 유래된 세포를 DMEM 배지에 5 ~ 7 대 계대배양하고, 알카린 포스페이트 활성을 확인하였다. 비교예로는, 녹차로부터 유래된 에피갈로카테킨 갈레이트를 폴리페놀로 사용하였다. 실시예 1, 2 및 3에서 수득된 치근막 보호 소재가 사용되었다. P. gingivalis 균은 ATCC3327 균주를 사용하였다. 치근막의 재생유도로는 엠도게인(등록상표, EMD)이 사용되었다.
1 x 104의 치근막세포를 엠도게인이 이미 도포된 96웰 플레이트에 접종하였다. 세포는 10% FCS를 포함하는 DMEM 배지에서 37℃에서 12 시간 동안 배양되어 세포의 단일층을 형성하였다. 배양배지를 FCS를 함유하지 않는 DMEM 배지로 바꾼 후, 세포는 37℃에서 12 시간 동안 배양되었다.
그런 다음, 날카로운 핀으로 막에 상처를 내고, 에피갈로카테킨 갈레이트(비교예), 실시예 1, 2 및 3을 배지에 가하여 세포수의 100 배의 P. gingivalis 균을 배지 중에 첨가하여 세포를 감염하여, 37℃에서 40 시간 동안 배양한다. 배양전, 배양 후 20시간 및 40시간 후, 상처입은 막을 현미경 하에서 사진 촬영하였다. 막의 재생상태을 화상처리장치로 수치화하였다.
시험결과는 도 2에 나타냈다. 실시예 1, 2 및 3의 소재가 부가될 때(각 1㎍/ml), 대조군(폴리페놀 무첨가, EDM + Pg) 및 10㎍/ml의 에피갈로카테킨 갈레이트(비교예:EGCg)에 비하여 치근막의 재생이 명확하게 발견되었다.
본 발명에 따른 치근막보호제는 재생의료의 현장에서 치주조직의 보호효과를 가져, 의약품, 구강세정제 같은 의약부외품 또는 음식품으로 이용될 수 있다.

Claims (9)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 호프의 포(hop bracts)의 에탄올 추출물을 감압농축하고, 이를 스틸렌-디비닐벤젠 수지를 충진한 컬럼에 통과시키고, 상기 컬럼에 에탄올 수용액을 통과시켜 얻은 용출액을 동결건조하여 얻은 프로안토시아니딘형 폴리페놀을 유효성분으로 포함하는 구강용 제제.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 호프의 포(hop bracts)의 에탄올 추출물을 감압농축하고, 이를 스틸렌-디비닐벤젠 수지를 충진한 컬럼에 통과시키고, 상기 컬럼에 에탄올 수용액을 통과시켜 얻은 용출액을 동결건조하여 얻은 프로안토시아니딘형 폴리페놀을 유효성분으로 포함하는 음식품.
  8. 삭제
  9. 삭제
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