WO2005089747A1 - Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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WO2005089747A1
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Patrick Casara
Anne-Marie Chollet
Alain Dhainaut
Lionel Bert
Pierre Lestage
Brian Lockhart
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    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to novel azabicyclic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention are of particular interest from a pharmacological point of view for their interaction with central histaminergic systems in vivo, finding their application in the treatment of neuropathologies associated with cerebral aging, mood disorders, eating behavior. and sleep-wake rhythm, as well as attention deficit hyperactivity syndrome.
  • the aging of the population by increasing life expectancy at birth has, at the same time, led to a large increase in the incidence of age-related neuropathologies, particularly Alzheimer's disease.
  • age-related neuropathologies particularly Alzheimer's disease.
  • the main clinical manifestations of cerebral aging and especially age-related neuropathologies are deficits in memory and cognitive functions that can lead to dementia.
  • histamine via central histaminergic systems plays a neurotransmitter or neuromodulator role in physiological or physiological conditions (Pell and Green, Annu Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254, Schwartz et al., Physiol Rev., 1991, 71, 1-51).
  • histamine is involved in various physiological and behavioral processes such as thermoregulation, neuro-endocrine regulation, circadian rhythm, cataleptic states, motor skills, aggressiveness, eating behavior, learning and memorization, as well as synaptic plasticity (Hass et al., Histaminergic Neurons: Morphology and Function, Boca Raton, FL: CRC Press, 1991, pp. 196-208, Brown et al., Prog Neurobiology, 2001, 63). , 637-
  • the potential therapeutic indications for compounds capable of increasing turnover or the release of histamine at the central level are the treatment of cognitive deficits associated with cerebral aging and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, Korsakoff's disease and frontal or subcortical dementia of vascular or other origin, as well as the treatment of mood disorders, seizures, deficient hyperactivity syndrome attentional.
  • cognitive deficits associated with cerebral aging and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, Korsakoff's disease and frontal or subcortical dementia of vascular or other origin
  • mood disorders seizures
  • deficient hyperactivity syndrome attentional studies have shown that a histamine injection into the central hypothalamic nuclei involved in the regulation of satiety attenuates the diet in the rat.
  • hypofunctioning of histaminergic transmission has been demonstrated in genetically obese rats (Machidori et al., Brain Research, 1992, 590, 180-186). Accordingly, eating disorders and obesity
  • the present invention relates to the compounds of formula (I): in which :
  • P and q identical or different, represent an integer inclusive between 0 and 2
  • Alk represents an alkylene, alkenylene or alkylene chain
  • Y and Y ' which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfenyl, alkylsulfonyl, mercapto, hydroxy, perhaloalkyl, nitro or amino group (unsubstituted or substituted by a or two alkyl groups), acyl, aminocarbonyl (optionally substituted on the nitrogen atom by one or two alkyl groups), acylamino (optionally substituted on the nitrogen atom by an alkyl group), alkoxycarbonyl, carboxy, sulfo or cyano,
  • X represents an oxygen atom, sulfur atom or a group -N (R) -, with R representing a hydrogen atom or an alkyl group,
  • W represents a group chosen from cyano (when X represents an oxygen atom or a group -N (R) -), -N (R ⁇ ) -Z ⁇ -R and -Z 2 -N ! R 2 , with: - Z 1 representing -C (O) -C (S) -, -C (N 4 ) -, -C (O) -N (R 3 ) -, -C (S) - N (R 3 ) -, -C (NR 4 ) -N (R 3 ) -, -C (O) -O-, -C (S) -O-, -S (O) r -, with r - 1 or 2, and * corresponding to the point of attachment to N (R ⁇ ), - Z 2 representing -C (O) -, -C (S) -, -C (NR 4 ) -, -S ( O) r - bond, - Ri, R 2
  • alkyl denotes a hydrocarbon chain, linear or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms
  • alkenyl denotes a linear or branched group containing from 3 to 6 carbon atoms and from 1 to 3 double bonds
  • alkynyl denotes a linear or branched group containing from 3 to 6 carbon atoms and from 1 to 3 triples bonds
  • alkoxy denotes an alkyl-oxy group whose linear or branched alkyl chain contains from 1 to 6 carbon atoms
  • aryloxy denotes an aryl-oxy group whose aryl group is optionally substituted
  • acyl denotes a group R a C (O) - where R a represents a hydrogen atonia or an alkyl group,
  • perhaloalkyl denotes a carbon chain, linear or branched, containing from 1 to 3 carbon atoms and from 1 to 7 halogen atoms
  • alkylene denotes a bivalent radical, linear or branched, containing from 1 to 6 atoms of carbon
  • alkenylene denotes a bivalent radical, linear or branched, containing from 2 to 6 carbon atoms and from 1 to 3 double bonds
  • alkynylene denotes a linear or branched divalent radical containing from 2 to 6 carbon atoms and from 1 to 3 triple bonds
  • aryl denotes a phenyl, naphthyl, indanyl, indenyl, dihydronaphthyl or tetrahydronaphthyl group
  • heteroaryl denotes a monocyclic or bicyclic group in which at least one of the rings is aromatic, comprising from 5 to 11 ring members and from 1 to 4 heteroatoms, chosen from nitrogen, oxygen and sulfur,
  • cycloalkyl denotes a hydrocarbon unicycle or bicycle containing from 3 to 11 carbon atoms, and optionally unsaturated by 1 or 2 unsaturations,
  • heterocycloalkyl denotes a mono or bicyclic group, saturated or unsaturated by 1 or 2 unsaturations, containing from 4 to 11 members and having from 1 to 4 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur,
  • cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl means either i) that these groups may be substituted with 1 to 3 substituents, which may be identical or different, chosen from alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl and alkylsulfonyl; , halogen, hydroxy, mercapto, perhaloalkyl, nitro, amino (unsubstituted or substituted by one or two alkyl groups), acyl, aminocarbonyl (optionally substituted on the nitrogen atom by one or two alkyl groups), acylamino (optionally substituted on the nitrogen atom with an alkyl, alkoxycarbonyl, carboxy, sulfo and cyano group, or ii) that these groups may be substituted by an aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or benzyl group; it being understood
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, oxalic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methane sulphonic, camphoric, etc.
  • the preferred aryl groups are the phenyl group.
  • the compounds of the invention are those for which in the formula (I) q is equal to 1.
  • An advantageous aspect of the invention relates to the compounds for which n represents 1.
  • Preferred compounds of the invention are those for which m is 1.
  • Preferred compounds of the invention are those for which p is 1.
  • a particularly advantageous aspect of the invention relates to compounds of formula (I) for which X represents an oxygen or sulfur atom (more preferably oxygen).
  • Another particularly advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which X represents a group -N (R) - (more advantageously NH).
  • a preferred aspect is that for which the compounds of the invention of formula (I) have a group Y and Y 'each represent a hydrogen atom.
  • Another preferred aspect of the invention is that for which the compounds of the invention of formula (I) contain a group Y representing a hydrogen atom and Y 'representing a halogen atom or an alkyl, alkoxy or alkylthio group. alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, mercapto, hydroxy, perhaloalkyl, nitro, amino (unsubstituted or substituted by one or two alkyl groups), acyl, aminocarbonyl
  • Y ' represents a halogen atom.
  • a particularly advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which W is positioned on the phenyl group in the 4-position.
  • Another advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which W represents a cyano group.
  • the compounds of formula (I) are those for which W represents a group -N (R ⁇ ) -Z ⁇ -R 2 .
  • the compounds of formula (I) are those containing W which represents a group -Z 2 -NR ⁇ R.
  • Preferred groups Z 2 are selected from -C (O) -, - C (S) -, -C (NR- - and -S (O) r -.
  • Z 2 represents a -C (O) - group.
  • Preferred groups Zi are chosen from -C (O) -, -C (S) -, * -C (O) -N (R 3 ) - * -C (S) -N (R 3 ) -, * - C (O) -O- and -S (O) 2 -.
  • Preferentially -C (O) - and * -C (O) -N (R 3 ) - (more preferably -C (O) -).
  • a particularly advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which R 1, R 2 , R 3 and R 1, which are identical or different, represent: • a hydrogen atom; An alkoxy group; A cycloalkyl group (preferentially cyclopropyl, cyclobutyl or cyclohexyl); An optionally substituted phenyl group (preferentially with one or two substituents chosen from nitro, halogen, trihaloalkyl, alkyl and alkoxy); • a naphthyl group; A heteroaryl group (preferentially chosen from thienyl, furyl, pyridyl, benzofuryl and methylenedioxyphenyl); An alkyl group; Or a substituted alkyl group: either by an optionally substituted phenyl group (preferably by one or two substituents chosen from halogen, trihaloalkyl, alkyl and alkoxy), or by a cycloalkyl (
  • W represents a group chosen from -N (R ⁇ ) -C (O) -NR 2 R 3 ; -N (R 1) -C (S) -NR 2 R 3 ; -C (O) -NR 1 R 2 and -C (S) -NR 1 R 2 ; where R 1 and R 2 or R 2 and R 3 form together with the atom (s) carrying them a heterocycloalkyl group or a piperidinopiperidinyl group.
  • Preferred heterocycloalkyl groups are either six or seven membered saturated monocyclic rings optionally containing, in addition to the nitrogen atom, another heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur; or 6- to 10-membered saturated bicychos optionally containing, in addition to the nitrogen atom, another heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • W represents a group -Z 2 -NR ⁇ R 2 where Z 2 represents a bond; R 1, R 2 together with the nitrogen atom carrying them a heteroaryl group (preferably imidazolyl or triazolyl) or R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group and R 2 an aryl or heteroaryl group (preferentially heteroaryl, more preferably a group selected from quinazolyl, isoquinolyl, quinolyl, and purinyl).
  • a heteroaryl group preferably imidazolyl or triazolyl
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 2 an aryl or heteroaryl group (preferentially heteroaryl, more preferably a group selected from quinazolyl, isoquinolyl, quinolyl, and purinyl).
  • the compounds of formula (I) are those for which W represents a -C (O) -NR ⁇ R 2 group in which R 1, R 2 together with the nitrogen atom carrying them form a group chosen from optionally substituted piperazinyl by an alkyl or benzyl group; piperidinyl optionally substituted with an alkyl or benzyl group; azepanyl; morpholinyl; thiomorpholinyl; octahydrocyclopentapyrrolyl; dihydroquinolinyl; and tetrahydroquinolinyl.
  • a particularly advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which W represents a -C (O) - NR ⁇ R 2 group in which R 1, R 2 independently represent an alkyl group or a hydrogen atom.
  • Another particularly advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which W represents a group -N (R 1) -C (O) -R 2 where R 1, R 2 independently represent an alkyl group or a hydrogen atom. 'hydrogen.
  • the invention also relates to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (II) is used as starting material:
  • Alk is as defined in formula (I)
  • ⁇ al represents a halogen atom
  • X ' represents an oxygen atom, sulfur atom or a group - ⁇ (p) -
  • (p) represents a hydrogen atom, a conventional nitrogen-protecting group or an alkyl group
  • the carbonyl, thiocarbonyl, amino, alkylamino group (s) of the starting reagent (II) can be protected and, after condensation, deprotected for the purposes of the synthesis,
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one compound of formula (I), alone or in combination with one or more excipients or inert non-toxic, pharmaceutically acceptable.
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, transdermal administration, single or coated tablets, sublingual tablets, capsules, lozenges, suppositories, creams , ointments, dermal gels, etc.
  • the dosage varies with the age and weight of the patient, the nature and severity of the condition, and the route of administration. This can be oral, nasal, rectal or parenteral. In general, the unit dosage ranges between 0.05 and 500 xng for treatment in 1 to 3 doses per 24 hours.
  • the starting materials used are known products or prepared according to known procedures.
  • Step 2 4- (3-Hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -ylpropoxy) benzonitrile oxalate
  • RM 1 H (DMSO-D 6 ): ⁇ (ppm): 1.40- 1.80 (m, 6H); 2.00 (s, 3H); 2, 10 (quint, 2H); 2.80 (m, 4H); 3.25 (t, 2H); 3.60 (m, 2H); 4.00 (t, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 9.80 (s, 1H).
  • Step 2 4 - [(4-Hexahydrocyclopenta [c] pynol-2 (1H) -butyl) amino] benzonitrile oxalate
  • Example 21 The experimental procedure is identical to that of Example 21 starting from the compound of Example 1. Microanxjyses, elementary ⁇ : C% H% N% Calculated: 60.30 6.93 7.40 Found: 60.21 6.65 7.31
  • RMN1H_ (DMSP_D O): ⁇ (ppm): 1.20 to 1.75 (m, 12H); 1.90 (quint, 2H); 2.15 (m, 2H); 2.30 - 2.50 (m, 8H); 2.60 (m, 4H); 3.55 (quad, 2H); 4.05 (t, 2H); 7.00 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 8.20 (t, 1H).
  • Example 81 Oxalate of 4- (3- (hexahydrocydopenta [cJpyrrol-2 (l J H) -yl) propoxyl- N- [2-methoxy-l- ( ⁇ néthoxyméthyl) êtl ⁇ ylJbeuzamide
  • Example 104 4- (3-Octahydro-2-S r -isoindol-2-ylpropoxy) benzamide
  • NMRI mice (18-20 g) are orally treated with the compounds of the present invention or their vehicle (20 ml / kg). Two hours after the pharmacological treatment, the animals are sacrificed, the brains are removed, frozen in liquid nitrogen, weighed and homogenized in 0.1N HClO 4 at 4 ° C. Homogenates are centrifuged (15000g, 17 min, 4 ° C). The supernatants are recovered and aliquoted. The aliquots are frozen in liquid nitrogen and stored at -80 ° C until analyzed.
  • the determination of brain levels of N'-methylhistamine is performed by capillary electrophoresis coupled with laser-induced fluorescence detection (J. Chromatogr, A., 1996, 755, 99-115).
  • the tissue levels of N-methylhistamine are expressed in ng / g of fresh brain.
  • the compounds of the present invention are capable, for doses of between 3 and 10 mg / kg PO, of increasing the endogenous brain concentrations of Nt-methylhistamine by more than 50%.
  • the compounds of Examples 4, 22 and 93 for doses of 3 mg / kg PO increase by 52%, 33% and 90% respectively the endogenous brain concentrations of Nt-Methylhistamine and the compound of Examples 1 and 22, for a dose of 10 mg / kg PO, increase 92% and 85%, respectively, the endogenous brain concentrations of Nt-methylhistamine.
  • the compounds of the present invention are powerful activators of central histamine systems, active orally and with a duration of action of at least several hours.

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Abstract

La présente invention concerne les composés de formule (I) : leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d’addition à un ou plusieurs acides ou une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables. Les composés de la présente invention sont particulièrement intéressant pour leur interaction avec les systèmes histaminergiques centraux.

Description

NOUNEAUX DERIVES AZABICYCLIQUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés azabicycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention sont particulièrement intéressants d'un point de vue pharmacologique pour leur interaction avec les systèmes histaminergiques centraux in vivo, trouvant leur application dans le traitement des neuropathologies associées au vieillissement cérébral, des troubles de l'humeur, du comportement alimentaire et du rythme veille-sommeil, ainsi que du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels.
Le vieillissement de la population par augmentation de l'espérance de vie à la naissance a entraîné parallèlement un large accroissement de l'incidence des neuropathologies liées à l'âge et notamment de la maladie d'Alzheimer. Les principales manifestations cliniques du vieillissement cérébral et surtout des neuropathologies liées à l'âge, sont les déficits des fonctions mnésiques et cognitives qui peuvent conduire à la démence.
Au niveau du système nerveux central, de récentes études neuropharmacologiques ont montré que l'histamine via les systèmes histaminergiques centraux jouait un rôle de neurotransmetteur ou neuromodulateur en situations physiologiques ou physio- pathologiques (Pell et Green, Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51). Ainsi, il a été montré que l'histamine intervenait dans divers processus physiologiques et comportementaux tels que la thermorégulation, la régulation neuro-endocrinienne, le rythme circadieή, les états cataleptiques, la motricité, l'agressivité, le comportement alimentaire, l'apprentissage et la mémorisation, ainsi que la plasticité synaptique (Hass et al., Histaminergic neurones : morphology and function, Boca Raton, FL : CRC Press, 1991, pp. 196-208 ; Brown et al., Prog. Neurobiology, 2001, 63, 637-
672).
Des études, réalisées chez ranimai, ont montré que l'augmentation des taux endogènes extra-synaptiques d'histamine permettait de promouvoir les états de vigilance, les processus d'apprentissage et de mémoire, de réguler la prise alimentaire, et de s'opposer à des crises convulsives (Brown et al, Prog. Neurobiol, 2000, 63, 637-672; Passani et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-113). En conséquence, les indications thérapeutiques potentielles pour des composés capables d'augmenter le turn-over ou la libération d'histamine au niveau central sont le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff et les démences frontales ou sous-corticales d'origine vasculaires ou autres, ainsi que le traitement des troubles de l'humeur, des crises convulsives, du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels. Par ailleurs, des travaux ont montré qu'une injection d'histamine au niveau des noyaux centraux hypothalamiques impliqués dans la régulation de la satiété atténue l'alimentation chez le rat. De plus, un hypofonctionnement de la transmission histaminergique a été mis en évidence chez des rats génétiquement obèses (Machidori et al., Brain Research, 1992, 590, 180-186). En conséquence, les troubles du comportement alimentaire et l'obésité sont également des indications thérapeutiques potentielles pour les composés de la présente invention.
Quelques documents décrivent des composés comportant un motif octahydrocyclopenta- [bjpyrrole ou octahydrocyclopenta[c]pyrrole [US 2,962,496 ; J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1995, 10, 1009-1010 ; Tetrahedron, 1991, 47(28), 5161-5172 ; Tetrahedron
Lett, 1988, 29 (28), 3481-3482 ; J. Med. Chem., 1973, 16(4), 394-397]. Certains de ces composés sont connus pour leur utilité dans le traitement de maladies cardiovasculaires notamment de l'hypertension ou comme anesthésiant local, d'autres ont été étudiés du point de vue mécanistique sur des réactions chimiques de type cycloaddition ou cyclisation intramoléculaire catalysée. En revanche, aucun document ne décrit ou ne suggère pour ces composés une activité in vivo en tant qu'activateurs des systèmes histaminergiques centraux, propriété originale des composés revendiqués par la Demanderesse.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
• m et n, identiques ou différents, représentent un entier compris inclusivement entre 0 et 2 avec la somme des deux entiers comprise inclusivement entre 2 et 3,
• p et q, identiques ou différents, représentent un entier compris inclusivement entre 0 et 2,
• Alk représente une chaîne alkylène, alkénylène ou alk nylène,
• Y et Y', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, ou un groupement alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfînyle, alkylsulfonyle, mercapto, hydroxy, perhalogénoalkyle, nitro, amino (non substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle), acyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), acylamino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle), alkoxycarbonyle, carboxy, sulfo ou cyano,
• X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement -N(R)-, avec R représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle,
• W représente un groupement choisi parmi cyano (lorsque X représente un atome d'oxygène ou un groupement -N(R)-), -N(Rι)-Zι-R et -Z2-N !R2, avec : - Zi représentant -C(O)- -C(S)-, -C(N 4)-, *-C(O)-N(R3)-, *-C(S)-N(R3)-, *-C(NR4)-N(R3)-, *-C(O)-O-, *-C(S)-O-, -S(O)r-, avec r - 1 ou 2, et * correspondant au point d'attachement à N(Rι), - Z2 représentant -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)-, -S(O)r- liaison, - Ri, R2, R3 et R-j, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle éventuellement substitué, alkényle éventuellement substitué, alkynyle éventuellement substitué, alkoxy, cycloalkyle éventuellement substitué, un groupement hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un groupement aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, - ou alors Ri et R2 ou R2 et R3 forment ensemble avec le ou les atomes qui les portent, un groupement hétérocycloalkyle éventuellement substitué, ou hétéroaryle éventuellement substitué,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables,
étant entendu que :
- le terme alkyle désigne une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkényle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 doubles liaisons, - le terme alkynyle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 triples liaisons,
- le terme alkoxy désigne un groupement alkyle-oxy dont la chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, contient de 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme aryloxy éventuellement substitué désigne un groupement aryle-oxy dont le groupement aryle est éventuellement substitué,
- le terme acyle désigne un groupement RaC(O)- où Ra représente un atonie d'hydrogène ou un grou ement alkyle,
- le terme perhalogénoalkyle désigne une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 7 atomes d'halogène, - le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 doubles liaisons,
- le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbones et de 1 à 3 triples liaisons, - le terme aryle désigne un groupement phényle, naphtyle, indanyle, indényle, dihydronaphtyle ou tétrahydronaphtyle,
- le terme hétéroaryle désigne un groupement monocyclique ou bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant de 5 à 11 chaînons et de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre,
- le terme cycloalkyle désigne un monocycle ou bicycle hydrocarboné comportant de 3 à 11 atomes de carbone, et éventuellement insaturé par 1 ou 2 insaturations,
- le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique, saturé ou insaturé par 1 ou 2 insaturations, contenant de 4 à 11 chaînons et possédant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
- l'expression "éventuellement substitué" affectée aux termes cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, signifie soit i) que ces groupements peuvent être substitués par 1 à 3 substituants, identiques ou différents, choisis parmi alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, halogène, hydroxy, mercapto, perhalogénoalkyle, nitro, amino (non substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle), acyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), acylamino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle), alkoxycarbonyle, carboxy, sulfo et cyano, soit ii) que ces groupements peuvent être substitués par un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou benzyle ; étant entendu que les groupements aryle ou hétéroaryle peuvent être en plus substitués par un ou deux groupements oxo sur la partie non aromatique des groupes ayant une partie aromatique et une partie non aromatique, et les groupements cycloalkyle ou hétérocycloalkyle peuvent être substitués également par un ou deux groupements oxo, - l'expression « éventuellement substitué » affectée au terme alkyle, alkényle, ou alkynyle, signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alkoxy, halogène, hydroxy, mercapto, nitro, amino, acyle, aminocarbonyle, acylamino, alkoxycarbonyle, carboxy, sulfo, cyano, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, cycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, et aryloxy éventuellement substitué. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, oxalique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc ..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, etc...
Les groupements préférés aryle sont le groupement phényle.
Avantageusement, les composés de l'invention sont ceux pour lesquels dans la formule (I) q est égal à 1.
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés pour lesquels n représente 1.
Des composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels m est égal à 1.
D'autres composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels m est égal à 2.
Des composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels p est égal à 1.
D'autres composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels p est égal à 2.
Un aspect particulièrement avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels X représente un atome d'oxygène ou de soufre (plus avantageusement d'oxygène).
Un autre aspect particulièrement avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement -N(R)- (plus avantageusement NH).
Un aspect préféré est celui pour lequel les composés de l'invention de formule (I) comportent un groupement Y et Y' représentent chacun un atome d'hydrogène. Un autre aspect préféré de l'invention est celui pour lequel les composés de l'invention de formule (I) comportent un groupement Y représentant un atome d'hydrogène et Y' représentant un atome d'halogène ou un groupement alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, mercapto, hydroxy, perhalogénoalkyle, nitro, amino (non substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle), acyle, aminocarbonyle
(éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), acylamino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle), alkoxycarbonyle, carboxy, sulfo ou cyano. Plus préférentiellement Y' représentant un atome d'halogène.
Parmi les composés particulièrement avantageux se trouvent les composés de l'invention pour lesquels Alk représente une chaîne alkylène (plus particulièrement propylène).
Un aspect particulièrement avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W est positionné sur le groupement phényle en position 4.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement cyano.
De manière avantageuse les composés de fomiule (I) sont ceux pour lesquels W représente un groupement -N(Rι)-Zι-R2.
D'une autre manière avantageuse les composés de formule (I) sont ceux comportant W qui représente un groupement -Z2-NRιR .
Les groupements préférés Z2 sont choisis parmi -C(O)-, — C(S)-, -C(NR- - et -S(O)r-.
Plus préférentiellement Z2 représente un groupement -C(O)-.
D'autres composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels Z2 représente une liaison. Les groupements préférés Zi sont choisis parmi -C(O)-, -C(S)-, *-C(O)-N(R3)- *-C(S)-N(R3)-, *-C(O)-O- et -S(O)2-. Préférentiellement -C(O)- et *-C(O)-N(R3)- (plus préférentiellement -C(O)-).
Un aspect particulièrement avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ri, R2, R3 et Ri, identiques ou différents, représentent : • un atome d'hydrogène ; • un groupement alkoxy ; • un groupement cycloalkyle (préférentiellement cyclopropyle, cyclobutyle, ou cyclohexyle) ; • un groupement phényle éventuellement substitué (préférentiellement par un ou deux substituants choisis parmi nitro, halogène, trihalogénoalkyle, alkyle et alkoxy) ; • un groupement naphtyle ; • un groupement hétéroaryle (préférentiellement choisi parmi thiènyle, furyle, pyridyle, benzofuryle et méthylènedioxyphényle) ; • un groupement alkyle ; • ou un groupement alkyle substitué : - soit par un groupement phényle éventuellement substitué (préférentiellement par un ou deux substituants choisis parmi halogène, trihalogénoalkyle, alkyle et alkoxy), soit par un groupement cycloalkyle (préférentiellement cyclopropyle), - soit par un groupement hétérocycloalkyle (préférentiellement morpholinyle, piperazinyle, piperidinyle), soit par un groupement hétéroaryle (préférentiellement thiènyle, furyle, pyridyle, imidazolyle), soit par un ou deux groupements alkoxy (préférentiellement méthoxy), ou soit par un groupement phényloxy.
Un autre aspect particulièrement avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement choisi parmi -N(Rι)-C(O)-NR2R3 ; -N(Rι)-C(S)-NR2R3 ; -C(O)-NRιR2 et -C(S)-NRιR2 ; où Ri et R2 ou R2 et R3 forment ensemble avec le ou les atomes qui les portent un groupement hétérocycloalkyle ou un groupement pipéridinopipéridinyle.
Les groupements hétérocycloalkyle préférés sont soit monocycliques saturés à 6 ou 7 chaînons contenant éventuellement en plus de l'atome d'azote un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ; soit bicychques saturés à 6 à 10 chaînons contenant éventuellement en plus de l'atome d'azote un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre.
Un autre aspect particulièrement avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement -Z2-NRιR2 où Z2 représente une liaison ; Ri, R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement hétéroaryle (préférentiellement imidazolyle ou triazolyle) ou alors Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle et R2 un groupement aryle ou hétéroaryle (préférentiellement hétéroaryle, plus préférentiellement un groupement choisi parmi quinazolyle, isoquinolyle, quinolyle, et purinyle).
De manière avantageuse les composés de formule (I) sont ceux pour lesquels W représente un groupement -C(O)-NRιR2 où Ri, R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement choisi parmi pipérazinyle éventuellement substitué par un groupement alkyle ou benzyle ; pipéridinyle éventuellement substitué par un groupement alkyle ou benzyle ; azépanyle ; morpholinyle ; thiomorpholinyle ; octahydrocyclo- pentapyrrolyle ; dihydroquinolinyle ; et tétrahydroquinolinyle.
Un aspect particulièrement avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement -C(O)— NRιR2 où Ri, R2 représentent indépendamment un groupement alkyle ou un atome d'hydrogène.
Un autre aspect particulièrement avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels W représente un groupement -N(Rι)-C(O)-R2 où Ri, R2 représentent indépendamment un groupement alkyle ou un atome d'hydrogène.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer plus particulièrement le 4-(3- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2( lH)-ylρropoxy)benzonitrile, le 4-[(3-hexahydrocyclo- penta[c]-pyrrol-2(lH)-ylpropoxy)benzamide, le 4-[3-(hexahydrocycloρenta[c]pyrrol- 2(lH)-yl)propoxy]-N-méthylbenzamide, le 4-[3-(hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)- yl)propoxy]-NN-diméthylbenzamide et le N-[4-(3-hexahydrocyclopenta[-.]pyrrol-2(lH)- ylρropoxy)phényl]acétamide.
L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle : Alk est tel que défini dans la formule (I), Ηal représente un atome d'halogène, X' représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement -Ν(p)-, où (p) représente un atome d'hydrogène, un groupement de protection classique de l'atome d'azote ou un groupement alkyle, W, Y et Y' sont tels que définis dans la formule CD.
composé de formule (II) qui après déprotection éventuelle, se condense en milieu basique avec un bicycle de formule (III) :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle : n, m, p et q sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I),
" composé de formule (I) qui, lorsque W représente un groupement cyano, réagit éventuellement avec la soude ou la potasse, pour conduire au composé de formule (I/b) :
Figure imgf000012_0001
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel Alk, n, m, p, q, X, Y et Y' sont tels que définis dans la formule (I), composés de formule (I),
- qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification,
- dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation,
- que l'on transfonne, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables, étant entendu :
- qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, le ou les groupements carbonyle, thiocarbonyle, amino, alkylamino du réactif de départ (II) peuvent être protégés puis, après condensation, déprotégés pour les besoins de la synthèse,
- que les réactifs (II), et (III) sont préparés selon des modes opératoires connus, décrits dans la littérature.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, transdermique, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,05 et 500 xng pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par des techniques spectroscopiques et spectrométriques usuelles.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
PREPARATION 1 : iV-(4-CMorobutyI)-iV-(4-cyanophényl)acétamide
9 g (54,1 mmol) de N-(4-cyanophényl)acétamide sont mis en solution dans 100 ml de THF. Le mélange est refroidi à 0°C avant l'addition goutte à goutte de 51 ml d'une solution
1,6 Ν dans l'hexane de «BuLi (1,5 éq). La solution est laissée remonter à température ambiante pendant 1 heure puis refroidie à 0°C avant l'ajout goutte à goutte de 9,9 ml de l-chloro-4-iodobutane (81 mmol). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h puis hydrolysée par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (100 ml) et extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Une purification par chromatographie sur silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle : 1/1) conduit à une huile jaune contenant le produit attendu.
PREPARATION 2 : N-(3-Chloropropyl)-N-(4-eyanophényl)acétamide
Le procédé expérimental est identique à celui de la Préparation 1 en remplaçant le l-chloro-4-iodobutane par le l-chloro-3-iodopropane.
PREPARATION 3 : N-(2-Chloroéthyl)-N-(4-cyanophényl)acêtamide
Le procédé expérimental est identique à celui de la Préparation 1 en remplaçant le l-chloro-4-iodobutane par le l-chloro-2-iodoéthane. EXEMPLE 1 : Oxalate du 4-(3-hexahydrocyclopenta[cJpyrrol-2(lH)-ylpropoxy)- benzonitrile
Stade 1 : 4-(3-Chloropropoxy)benzonitrile
Un mélange de 0,47 g (0,004 mole) de 4-hydroxybenzonitrile, 0,63 g (0,004 mole) de l-bromo-3-chloropropane et 1,95 g (0,006 mole) de carbonate de césium dans 10 ml d'acétonitrile est chauffé au reflux pendant 5 heures.
Stade 2 : Oxalate du 4-(3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-ylpropoxy)- benzonitrile
Dans le milieu réactionnel du stade 1 à température ambiante sont ajoutés 0,44 g (0,004 mole) d'octahydrocyclopenta[c]pyrrole* et 0,30 g (0,002 mole) d'iodure de sodium et le chauffage au reflux est repris pendant 16 heures. Le précipité est filtré, rincé avec de l'acétonitrile. Le filtrat est concentré à sec. Le résidu est repris dans du dichlorométhane.
Cette solution est extraite avec de la soude, puis de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le résidu est purifié par technique de chromatographie préparative sur phase Lichroprep RP-18. Le produit du titre est recristallisé dans l'éthanol sous forme d'oxalate.
*L'octahydrocyclopenta[e]pyrrole a été synthétisée selon la méthode de Roussi et Zang
(Tetrahedron Lett., 1988, 29, 3481).
ESf. : [M+H]+ 271,1810 (théorie : 271,1810)
EXEMPLE 2 : Oxalate du 4-(2-hexahydrocyelopenta[clpyrrol-2(IH)-yléthoxy)- benzonitrile
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le l-bromo-3-chloropropane, par le l-bromo-2-chloroéthane. Microanalyses_ élémentaires^ : C % H % N% Calculé : 62,42 6,40 8,09 Trouvé : 62,09 6,38 8,09
EXEMPLE 3 : Oxalate du 4-(4-hexahydrocyclopenta[cJpyrroL2(l-δ)-ylbutoxy)- benzonitrile
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le l-bromo-3-chloropropane, par le l-bromo-4-chlorobutane. Miçroanalyses_ élém ntaires_ : C % H % N % Calculé : 63,28 6,89 7,31 Trouvé : 63,14 6, 78 6,91
EXEMPLE 4 ; Oxalate du N-[4-(3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(li--)-ylpropoxy)- phényl] acétamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile, par le N-(4-hydroxyphényl)acétamide.
.RM 1H_(DMSO_D6) : δ (ppm) : 1 ,40- 1,80 (m,6H) ; 2,00 (s,3H) ; 2, 10 (quint,2H) ; 2,80 (m,4H) ; 3,25 (t,2H) ; 3,60 (m,2H) ; 4,00 (t,2H) ; 6,90 (d,2H) ; 7,50 (d,2H) ; 9,80 (s,lH).
EXEMPLE 5 : Oxalate du JV-[3-(3-hexahydrocyelopenta[c]pyrrol-2(l-Η)-ylpropoxy)- phênyl] acétamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-(3-hydroxyphényl)acétamide.
Figure imgf000016_0001
C % H % N % Calculé : 61,21 7,19 7,14 Trouvé : 61,06 7,28 7,06
EXEMPLE 6 : N-Ethyl-4-(3-hexahydrocyclopenta[cJpyrrol-2(liï)-yIpropoxy)- benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-éthyl-4-hydroxybenzamide. Miçrpanalyses_ élémentaire^ : C % H % N% Calculé : 72,12 8,92 8,85 Trouvé : 72,52 9,10 8,80
EXEMPLE 7 ; Oxalate du N-cyclopentyl-4-(3-hexaIιydrocyclopenta[cJpyrrol-2(li3)- ylpropoxy)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile, par le N-cyclopentyl-4-hydroxybenzami ie.
EXEMPLE 8 : Oxalate du i¥-cyclopentyl-N-ethyl-4-(3-hexah-.ydrocycIopenta[c]- pyrrαl-2(li- )-ylpropoxy)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-cyclopentyl-N-éthyl-4-hydroxybenzamide.
EXEMPLE 9 ; Oxalate du iVyV-diêthyl-4-(3-hexahydrocycIo ιenta[c]pyrroI-2(li?)-yl- propoxy)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le NN-diéthyl-4-hydroxybenzamide. Microajιalyses_ élémentaires, : C % H % N % Calculé : 63,57 7,89 6,45 Trouvé : 63,37 7,93 6,34
EXEMPLE 10 ; Oxalate du N»N-dicyclopropyl-4-(3-hexahydroeyclopenta|;c]pyrrol- 2(l-fi-)-ylpropoxy)benzamîde
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le NN-dicyclopropyl-4-hydroxybenzamide.
EXEMPLE 11 : Oxalate du 2-{3-[4-(l-azépany arbonyl)phêuoxylpropyl}octahydro- cyclopenta[c]pyrrole
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le 4-(l-azépanylcarbonyl)phénol.
EXEMPLE 12 : Oxalate du 2-{3-[4-(thîomorpholιnocarbonyl)phénoxy]propyl}- octahydrocyclopeιιtalc]pyrrole
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile, par le 4-(thiomorpholinocarbonyl)phénol.
EXEMPLE 13 : Oxalate du 2-{3-[4-(morpholinocarbonyl)phénoxylpropyl}- octalιydrocyclopenta[c]pyrrole
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le 4-(morpholinocarbonyl)phénol.
Miçroanal ses_ élémentaires_ : C % H % N % Calculé : 61,59 7,19 6,25 Trouvé : 61,50 7,21 6,30 EXEMPLE 14 : Oxalate du 2-{3-[4-(l-pipérazinylcarbonyl)phénoxyJpropyl}- octahydrocy elopenta[c] pyrrole
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le 4-(l-pipérazinylcarbonyl)phénol.
EXEMPLE 15 ; Oxalate de la 2-[4-(3-hexahydrocyelopenta(c]pyrrol-2(l-H)»yl propoxy)benzoyl]isoindolme
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydiOxybenzonitrile, par le 4-(l,3-dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl)phénol.
EXEMPLE 16 : Oxalate de la S-bromo-2-[4-(3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(l-ε-)- yIpropoxy)benzoyl]isoindoline
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le 4-[(5-bromo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)carbonyl]phénol.
EXEMPLE 17 : Oxalate du 2-{3-[4-(hexahydrocyclopeuta[e]pyrroI-2(lJE-)- ylcarbonyl)phenoxy]propyl}octahydroeyelopenta[c]pyrrole
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile, par le 4-(hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-ylcarbonyl)phénol. Miçroanalyses_ élémentaires, : C % H % N % Calculé : 62,65 7,21 5,41 Trouvé : 63,14 7,30 5,47
EXEMPLE 18 : Oxalate du 4-[(4-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(li3}-ylbutyl)- amino]benzonîtrile ^^=2 .- N-(4-Cyanophényl)-N-(4-hexahydrocyclopenta[c]pynol-2(lH)-ylbutyl)- acétamide
2 g (8 mmol) du dérivé chloré synthétisé dans la Préparation 1 sont mis en solution dans 65 ml d'éthanol avec 1,5 g d'octahydrocyclopenta[c]pynole (2 éq) et 12 mg de Νal (0,01 éq). Le mélange est chauffé 18 heures à reflux avant d'être évaporé à sec sous vide.
Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle puis lavé par de la soude normale. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, concentrée et purifiée par colonne chromatographique sur silice (éluant : dichlorométhane-éthanol : 9/1) pour fournir 1,4 g du produit attendu. Stade 2 : Oxalate du 4-[(4-hexahydrocyclopenta[c]pynol-2(lH)-ylbutyl)amino]benzo- nitrile
A une solution du composé préparé au stade précédent (423 mg) dans 2,6 ml d'éthanol sont ajoutés 133 mg (1,5 éq) d'éthanolate de sodium. Le mélange est porté à reflux pendant 5 heures puis concentré sous vide. Le résidu est repris par du dichlorométhane, lavé par de l'eau, puis séché sur sulfate de magnésium avant évaporation du solvant. Une purification par colonne chromatographique (éluant : dichlorométhane/éthanol/ammoniaque : 10/0,5/0,25) permet d'obtenir 330 mg de produit. 260 mg de ce composé sont mis en solution dans de l'éthanol puis l'ajout de 2,5 équivalent d'acide oxalique en solution dans l'éthanol conduit à la précipitation du sel.
ESt. • [M+H]+ 284,2085 (théorie : 284,2127)
EXEMPLE 19 : Oxalate du 4-[(3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(l-e)-ylpropyl)- aminαjbenzαnitr-le
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 18 en remplaçant le réactif de la Préparation 1 par celui de la Préparation 2. Microajialyses, élémentaires, : C % H % N % Calculé : 63,49 7,01 11,69 Trouvé : 63,22 7,04 11,47
EXEMPLE 20 ; Oxalate du 4-[(2-hexahydrocyclopenta[ yrrol-2(li^-yléthyl)- aminojbenzonitrile
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 18 en remplaçant le réactif de la Préparation 1 par celui de la Préparation 3. Microanalyses, élémentaires, : C % H % N% Calculé : 60,81 6,49 11,56 Trouvé : 60,60 6 ,00 11,30
EXEMPLE 21 : Oxalate du 4 (4-hexahydrocycIopeuta[ yrrol-2(l-ff)-ylbutyl)- amiuo]benzamide
436 mg du composé de l'exemple 18 sont mis en solution dans 4 ml d'éthanol. 86 mg de potasse (1 éq) sont dissous dans 1,5 ml d'eau avant d'être ajoutés à la solution alcoolique. Le milieu est porté à reflux pendant 1,5 heure puis évaporé à sec. Le résidu est repris par du dichlorométhane. Cette solution est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous vide. Le produit est cristallisé sous forme d'oxalate.
ES . : [M+HJ+ 302,2212 (théorie : 302,2232)
EXEMPLE 22 : Oxalate du 4-(3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lJE -ylpropoxy)- benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 21 en partant du composé de l'Exemple 1. Microanxjyses, élémentaire^ : C % H % N% Calculé : 60,30 6,93 7,40 Trouvé : 60,21 6,65 7,31
EXEMPLE 23 : Oxalate du 4-[(3-hexahydrocyclopenta[elpyrrαl"2(li^-yIpropyl)- aminojbenzamîde
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 21 en partant du composé de l'Exemple 19.
EXEMPLE 24 : Oxalate du 4-[(2-hexahydroeyelopenta[clpyrrol-2(l-H)-ylêthyl)- aminojbenzamîde
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 21 en partant du composé de l'Exemple 20.
EXEMPLE 25 : Oxalate du N-{4-[3-(hexahydrocyclopeuta[clpyrroI-2(l-ff)- yl)propoxy]phênyl}-2-mêthylpropanamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de 2-méthylpropanoyle. Micr analyses_ élémentaires, : C % H % N% Calculé : 61,20 7,66 6,45 Trouvé : 61,32 7,47 6,24
EXEMWJE^ : N~{4-[3-(HexahydrocycIopenta[clpyrrol-2(lJH)-yï)propoxylphényI}-- 2,2-dîméthylpropanamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de 2,2-diméthylpropanoyle. Micro alyses, élémentaires_ : C % H % N % Calculé : 73,22 9,36 8,13 Trouvé : 73,69 9,33 8,20
EXEMPLE 27 : N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(liï)-yl)propoxyl- phényl}cyclopropanecarboxamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de cyclopropanecarbonyle. Microanalyses, él mentaires, : C % H % N% Calculé : 73,14 . 8,59 8,53 Trouvé : 72,04 8,67 8,31
EXEMPLE 28 : iV-{4-l3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lJHr)-yl)propoxy]- phényl}eyclobutanecarboxamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de cyclobutanecarbonyle. Miçroanalyses_ élémentaires, : C % H % N % Calculé : 73,65 8,83 8,18 Trouvé : 73,24 8,68 8,12
EXEMPLE 29 : N-{4-[3-(HexahydrocydopentaIc]pyrrol-2(lJfir)-yl)pr poxy]- phényljcyclohexauecarboxajmide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de cyclohexanecarbonyle. Miçr analyses_ élémentaires, : C % H % N% Calculé : 74,56 9,25 7,56 Trouvé : 74,20 9,38 7,40
EXEMPLE 30 : N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lJH)-yl)propoxylphênyl}-4- nitrobenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de 4-nitrobenzoyle. Miçrpjιnalyses_ éljnιentaires_ : C % H % N% Calculé : 67,46 6,65 10,26 Trouvé : 68,18 6,60 10,31
EXIMPy£_31 : N-{4-[3-(-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(liï)-yl)propoxy]phênyl}~ 4-fluorobeuzamide Stade 1 : 4-[3-(hexahydrocyclopenta[c]pynol-2(lH)-yl)propoxy]aniline
Le composé du titre est obtenu par hydrolyse acide de 1,5 g du composé de l'exemple 4 en le portant à reflux dans de l'acide chlorhydrique 6N. Le mélange est ensuite concentré et alcalinisé dans 20 ml d'eau et 10 ml de soude IN puis extrait au dichlorométhane. Un solide blanc est obtenu par concentration de la phase organique (1,08 g). Stade 2 : N-{4-[3-(hexahydrocyclopenta[c]pynol-2(lH)-yl)propoxy]phényl}-4- fluorobenzamide
0,24 g (ImM) du composé synthétisé au stade précédent est dissout dans 2,5 ml de tétraliydrofurane anhydre puis refroidi dans un bain de glace. Sont ajoutés goutte à goutte successivement 0,21 ml (1,5 mM) de triéthylamine et 0,26 g (1 mM) de chlorure de 4- fluorobenzoyle. Le mélange est maintenu sous agitation dans un bain de glace, puis laissé à température ambiante sous agitation 16 h. La solution est diluée avec de l'acétate d'éthyle et extraite à la soude (6N), lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le produit du titre peut être obtenu sous forme d' oxalate par recristallisation dans l'éthanol (voir stade 2 de l'exemple 18). MiÇf' a ιalyses_ élémentaires, : C % H % N% Calculé : 72,23 7,12 7,32 Trouvé : 72,26 7,10 7,34
EXEMM ^2 : iV-{4-[3-(Hexahydroeyclopenta[c]pyrrol-2(l-H)-yl)propoxylphényl}-2- fluorobeuzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de 2-fluorobenzoyle. Miçmanalyses_ élémentaires_ : C % H % N% Calculé : 72,23 7,12 7,32 Trouvé : 72,01 7,03 7,28
EXEMPLE 33 : i¥-{4-[3-(Hexahydrocy openta [c]pyrrQl-2(l-EQ-yI)propQxy]phênyl}- 2,4-difluoiObenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de 2,4-difluorobenzoyle.
Microanalyses, élémentaires_ : C % H % N % Calculé : 68,98 6,54 7,00 Trouvé : 69,02 6, 72 6,99
EXEMPLE 34 : N-{4-[3-(hexahydroeyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoxy]phényl}-4- trifluorométhylbenzamide Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de 4-trifluorométhylbenzoyle. Micrp ιτιalyses_ élémentaires, : C % H % N % Calculé : 66,65 6,29 6,48 Trouvé : 66,64 6,39 6,51
^EMPLE 35 : N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lfi)-yl)propoxy]phênyl}-2- trifluorométhylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de 2-trifluorométhylbenzoyle.
Micrpanalyses, élémentaires^ : C % H% N % Calculé : 66,65 6,29 6,48 Trouvé : 66,36 6,34 6,36
EXEMPLE 36 : Oxalate du N-{4-[3-(hexahydrocyclopenta[c]pyrrQl-2(li-? yl)propoxy]phényl}-4-mêthoxybenzaιιιide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de 4-méthoxybenzoyle. Micmajudyses, éljmentaires_ : C % H % N % Calculé : 64,45 6,66 5, 78 Trouvé : 64,57 6,65 5,78
EXEMPLE 37 : iV-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta [c]pyrrol-2(li5 -yl)propoxylphényl}-2- naphtamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de 2-naphtoyle. Micrpj _qlyses_ élτnentaires_ : C% H% N% Calculé: 78,23 7,29 6,76 Trouvé: 78,36 7,26 6,81
EXEMPLE 38 : Oxalate du N-{4-[3-(hexahydrocyclopenta[c]pyriOl-2(l-H)- yl)propoxy]phênyl}-l-naphtamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de 1-naphtoyle. Mlçγoanalyses_ élémentaires, : C% H% N% Calculé: 69,03 6,39 5,55 Trouvé: 68,57 6,33 5,68
EX^lKLE 2:N-{4-ï3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(l-H)-yl)propoxy]phényl}-2- furanecarboxamîde
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de 2-furoyle. Micrpaialyses, élémentaires, : C% H% N% Calculé: 71,16 7,39 7,90 Trouvé: 70,90 7,44 7,87
EXEMPX W:N-{4-[3-(Hexahydrocyclopeuta[c]pyrrol-2(li -yï)propoxy]phényl}-2- thiophènecarboxamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de 2-thénoyle. Miçjpanalyses, élémentaires_ : C % H % N % S % Calculé : 68,08 7,07 7,56 8,65 Trouvé : 68,21 7,09 7,50 8,52
EXEMPLE 41 : N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(l_ff)-yl)propoxy]- phényl}isonicotinamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de l'isonicotinoyle. Miçrpanalyses_ élémentaires_ : C % H % N % Calculé : 72,30 7,45 11,50 Trouvé : 72,63 7,57 11,44
EXEMPLE 42 : i¥-{4-[3-(HexahvdrocvclQpentaf Dvrrol-2flin-vnpropoxv|phényl}- benzo[b]thiophène-3-earboxamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure du benzo[b]thiophène-3-carbonyle. Micrpanal ses, élértιentaires_ : C % H % N% S % Calculé : 71,40 6, 71 6,66 7,62 Trouvé : 71,00 6,89 6,57 7,41
Figure imgf000027_0001
; N-{4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(li3)-yl)propoxyïphënyl}-2- phénylacêtamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de phénylacétyle. Miçrpancdyses_ él jnentaires, : C % H % N% Calculé : 76,16 7,99 7,40 Trouvé : 76,33 8,00 7,26
EXEMPLE 44 : Oxalate du iV-{4-[3-(hexahydrocydopenta[c]pyrrol-2(lH)- yl)propoxy]phényl}-2-(3,4-diméthoxyphényl)acétamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de (3,4-diméthoxyphényl)acétyle. MLçγoanalyse_s_ élémentaires_ : C % H % N% Calculé : 63,62 6,86 5,30 Trouvé : 63,32 6, 72 5,22
E^^lPLE 45 : iV-{4-[3-(Hexahydrocydopenta[e]pyrrol-2(l-H)-yl)propoxy]phényl}-2- (2-thîényl)acétamîde Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de (2-thiényl)acétyle. Micrpanalyses_ élémentaires^ : C % H% N % S % Calculé : 68, 72 7,34 7,28 8,34 Trouvé : 68,57 7,45 7,20 8,92
EXEMPLE 46 ; Oxalate du N-{4-[3-(hexahydrocydopenta[c]pyrrol-2(l-H)- yl)propoxy]phényl}-2?2-diphényIacétamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de diphénylacétyle. Micrp malyses, élémentaires^ : C % H % N% Calculé : 70,57 6.66 5,14 Trouvé : 70,15 6, 72 5,18
EXEMPLE 47 : Oxalate du N-{4-[3-(hexahydrocydopenta[cjpyrrol-2(ll?)- yl)propoxyJphényl}-3-phênylpropanamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de 3-phénylpropanoyle. Miçroanalyses_ élémentaires_ : C % H % N% Calculé : 67,20 7,10 5,80 Trouvé : 66,85 7,14 5, 74
EXEMPLE 48 : Oxalate du N-{4-[3~(hexahydrocydopenta[c]pyrrol-2(l-H)~ yl)propoxy]phényl}-2-méthoxyacétamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de méthoxyacétyle. Micrpanalyses, élémentaires, : C % H % N % Calculé : 56,96 6,98 6,09 Trouvé : 57,28 6, 77 6,05
EXEMPLE 49 : N,-(4-[3-fHexahvdroevdopentardpvrroI-2flff)-vnpropoxvlphényl}- i\yV-diraéthyIurée
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de diméthylcarbamoyle. Miçfpanaj ses, élémentaires, : L. /O H % N % Calculé : 68,85 8,82 12,68 Trouvé : 68,84 9,09 12,29
EXEMPLE 50 ; N-{4-[3-(Hexahydrocydopentalc]pyrrol-2(lJ-T)-yl)propoxyJphényl}- morpholinocarboxamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 31 en remplaçant au stade 2 le chlorure de 4-fluorobenzoyle, par le chlorure de morpholinocarbonyle. Miçroanal ses_ élémentaires, : C % H% N% Calculé : 67,53 8,37 11,25 Trouvé : 67,67 8,67 11,41
EXEMPLE 51 : 4-|3-(Hexahydrocydopenta(c]pyrrol-2(lJH)-yI)propoxy]-iV- phêuylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile, par le 4-hydroxy-N-phénylbenzamide. Miçrpanalyses, élémentaires. : C % H % N % Calculé : 75, 79 7, 74 7,69 Trouvé : 75,46 7,82 7,60
EXEMPLE 52 : 4-[3-(Hexahydrocydopenta|c]pyrrol-2(li- -yl)propoxy]-N-(4- fluorophényl)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-(4-fluorophényl)-4-hydroxybenzamide. Miçp- ajialyses, élém ntaires_ : C % H % N% Calculé : 72,23 7,12 7,32 Trouvé : 71, 85 7,23 7,31
EXEMPLE 53 : 4-(3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lJH)-yl)propoxy]-N-(l,3- benzodioxol-5-yl)benzamîde
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-hydroxybenzamide. Miçrpa ialyses, élémentaires, : C % H % N % Calculé : 70,57 6,91 6,86 Trouvé : 70,46 7,06 7,08
EXEMPLE 54 : 4-[3-(HexahydroGyclαpenta[c]pyrrol~2(ll^-yl)propoxy; N- cydohexylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile, par le N-cyclohexyl-4-hydroxybenzamide. Microancdyses_ élémentaire : C % H % N% Calculé : 74,56 9,25 7,56 Trouvé : 74,11 9,30 7,36
EXEMPLE 55 ; Oxalate du 4-[3-(hexahydrocydopenta[cJpyrrol-2(liï)-yl)propoxy]- N-méthyl-N-cyclohexylbenzaraide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-méthyl-N-cyclohexyl-4-hydroxybenzamide. Miçrp xn_qlyses_ élémentaires_ : C % H % N % Calculé : 65,80 8,07 5,90 Trouvé : 65, 06 7,64 6,07
EXEMPLE 56 : 4-[3-(Hexaïιydrocyclopenta[c]pyrrol-2(l-H)-yl)propoxy]-iV!(N-dicyclo- hexylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par la -NN-dicyclohexyl-4-hydroxybenzamide. Micrpanalyses. élémentaires, : C % H % N % Calculé : 76, 95 9,80 6,19 Trouvé : 76,23 9,86 6,11
EXEMPLE 57 : Oxalate du 2-[3-(4-pipéridinocarbonylphénoxy)propyl]- oetahydrocy^clopenta[c]pyrrole
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile, par le 4-pipéridiιιocarbonylphénol. Miçrpanalyses_ élémentaires, : C % H % N % Calculé : 61, 09 7,18 5, 70 Trouvé : 61, 05 7,33 5,60
EXEMPLE 58 : Dioxalate de la l-{4-[3-(hexahydrocydopenta[c]pyrrQl-2(liï)- yl)propoxyJbenzoyl}-l,2,3;,4-têtrahydroqutao ùιe
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le 4-(3,4-dihydro-l(2H)-quinolylcarbonyl)phénol. Miçroanalyses_ élémentaires_ : C % H % N% Calculé : 63,33 6,40 5, 72 Trouvé : 63,47 6,61 5,16
EXEMPLE 59 : Dioxalate du 2-[3-(4-[pipéridinopipéridmocarbonyl]~ phénoxy)propyl)octahydrocydopenta[cjpyrrole
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le 4-pipéridinopipéridinocarbonylphénol. Miçroanalyses, élémentaires, : C % H % N% Calculé : 57,82 6,98 6,32 Trouvé : 57,51 7,17 6,27
EXEMPLE 60 : Dioxalate du 2-(3-{4-[(4-méthyLl-pipérazinyi)carbα-ιyl]- phëuoxy}propyl)octahydrocydopenta[c]pyrrole
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile, par le 4-[(4-méthyl-l-pipérazinyl)carbonyl]phénol. Microana_lyses_ élémentaires. : C % H % N % Calculé : 54,45 6,26 7,06 Trouvé : 54,82 6,51 7,00
EXEMPLE 61 : Dioxalate du 2-(3-{4-[(4-benzyM-pipérazinyl)carbonyl]- phénoxy}propyl)octahydrocyclopentatclpyrrole
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le 4-[(4-benzyl-l-pipérazinyl)carbonyl]phénol. Micrpajialyses, élémentaires. : C % H % N % Calculé : 56,90 6,04 5,85 Trouvé : 58,55 6,39 6,43
EXEMPLE 62 : 4-[3-(Hexahydrocydopenta[cJpyrrol-2(lJH)-yl)propoxy]-N-(l-benzyl- pipéridino)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-(l-benzylpipéridino)-4-hydroxybenzamide. Miçroanalyses_ élémentaires, : C % H % N % Calculé : 75,45 8,52 9,10 Trouvé : 75,36 8,52 9,07
EXEMPLE 63 : 4-[3~(HexahydrQcydopenta|c]pyrrol-2(l_ff)-yl)propoxy iV~ (cyclopropyiméthyl)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile, par le N-(cyclopropylméth.yl)-4-hydroxybenzamide. Miçrpajudyses, élénientaires, : C % H % N% Calculé : 73,65 8,83 8,18 Trouvé : 72,99 8,92 8,80
EXEMPLE 64 : 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(l_H)-yl)propoxy]-iV- b enzylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-benzyl-4-hydroxybenzamide. Miçjpanalyses. élém taires_ : C % H % N % Calculé : 76,16 7,99 7,40 Trouvé : 76,20 8,06 7,41
EXEMPLE 65 ; Oxalate du 4-[3~(hexahydrocyclopenta[clpyrrol-2(lfl)~yl)propoxyJ- N-benzyl-N-méthylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-benzyl-N-méthyl-4-hydroxybenzamide. Micrpajialyses. élémentaires. : C % H % N°Ao Calculé : 67,20 7,10 5,80 Trouvé : 66,85 7,17 5,82
EXEMPLE 66 : Oxalate du 4-[3-(hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(l-fi- -yl)propoxy]- N-beuzyl-i¥-(4-méthoxyphényl)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile, par le N-benzyl-N-(4-méthoxyphényl)-4-hydroxybenzamide. Micrpajialyses, élémentaires. : C % H % N% Calculé : 68,97 6,66 4,87 Trouvé : 68,18 6,50 4,86
EXEMPLE 67 ; 4-[3-(Hexahydrocydopenta[c]pyrrol-2(l-H)-yl)propoxy]-N-(4- méthylbenzyl)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydiOxybenzonitrile, par le N-(4-méthylbenzyl)-4-hydroxybenzamide. Micrpajialyses. élé nentaires_ : C % H % N % Calculé : 76,50 8,22 7,14 Trouvé : 76,28 8,19 7,06
EXEMPLE 68 : 4-[3-(Hexahydrocydαpenta|c]pyrrQl-2(l/_0-yl)propoxyl-N-(3- méthylbenzyl)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-(3-méthylbenzyl)-4-hydroxybenzamide. Micrpajialyses, éléjnentaires_ : C % H % N% Calculé : 76,50 8,22 7,14 Trouvé : 76,01 8,31 6,96
EXEMPLE 69 ; 4-[3-(HexahydroeydopentaIc]pyrrol-2(l-H)-yl)propoxy]-iV-(2- méthylbenzyl)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile, par le N-(2-méthylbenzyl)-4-hydroxybenzamide. Micrpajιa_lyses_ éléjnentaires. : C % H % N% Calculé : 76,50 8,22 7,14 Trouvé : 76,38 8,32 7,05
EXEMPLE 70 : 4-[3-(Hexahydrocydopenta[c]pyrrol-2(l_ff)-yl)propoxy]-iV-(4- trifluoromêthylbenzyl)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-(4-trifluorométhylbenzyl)-4-hydroxybenzamide. Miçrpanalyse_s_ élémentaire : C % H % N % Calculé : 67,25 6,55 6,27 Trouvé : 67,24 6,47 6,23
EXEMPLE 71 : Oxalate du 4-[3-(hexahydrocydopenta[c]pyrrol-2(lH)»yl)propoxy)- N-(3-trifluorométhylbenzyl)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-(3-trifluorométhylbenzyl)-4-hydroxybenzamide. Micrpajialyses. élémentaires_ : C % H % N % Calculé : 60,44 5,82 5,22 Trouvé : 59,40 5, 77 5,07
EXEMPLE 72 : 4-[3-(Hexahydroeydopenta[c]pyrrol-2(l-H)-yl)propoxy]-N-(4- pyridylméthyl)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile, par le N-(4-pyridylméthyl)-4-hydroxybenzamide. Miçrpanalyses. élémentaires. : C % H % N % Calculé : 72,79 7,70 11,07 Trouvé : 72,11 7,56 10,81
EXEMPLE 73 : 4-[3-(Hexahydrocydopenta[c]pyrrol-2(l-ff)-yl)propoxy]-N- furfurylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-furfuryl-4-hydroxybenzamide. Micrpajιalyses_ élénιentaires_ : C % H % N % Calculé : 71, 71 7,66 7,60 Trouvé : 70,68 7, 77 7,56
EXEMPLE 74 : 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(l-H)-yl)propoxy]-N-[2-(2- thiényl)éthyljbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-[2-(2-thiénylméthyl)éthyl]-4-hydroxybenzamide. Micrpajialyses. élé nentaires_ : C % H % N % S % Calculé : 69,31 7,59 7,03 8,05 Trouvé : 69,28 7,63 6,89 8,01
EXEMPLE 75 : 4-[3-(Hexahydrocydopentaïelpyrrol-2(l-e)-yl)propoxy]-iV-(3,4- diméthoxyphénéthyl)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile, par le N-(3,4-diméthoxyphénéthyl)-4-hydroxybenzamide. Miçrp inalyses. élémentaires^ : C % H % N% Calculé : 71,65 8,02 6,19 Trouvé : 71,80 8,09 6,16
EXEMPLE 7 : 4-[3-(Hexahydroeydopeuta[c]pyrrol-2(lfi)-yl)propoxy]-iV-(2- pïpérid oéthyl)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-(2-pipéridinoéthyl)-4-hydroxybenzamide. RMN1H_ (DMSP_DÔ) : δ (ppm) : 1,20-1,75 (m,12H) ; 1,90 (quint,2H) ; 2,15 (m,2H) ; 2,30-2,50 (m,8H) ; 2,60 (m,4H) ; 3,55 (quad,2H) ; 4,05 (t,2H) ; 7,00 (d,2H) ; 7,80 (d,2H) ; 8,20 (t,lH).
EXEMPLE 77 : 4-[3-(Ηexahydrocydopenta[c]pyrrol-2(liï)-yl)propoχy]-N-(2- morpholinoéthyl)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-(2-mo holinoéthyl)-4-hydroxybenzamide. Micrpanalyses. élé nentaires_ : C % H % N% Calculé : 68,80 8, 79 10,46 Trouvé : 68,62 8,84 10,34
EXEMPLE 78 : Dioxalate du 4-[3-(hexahydroeydopenta[clpyrrol-2(l-δ -yl)propoxyJ- N-[3-(ï-ff-imidazol-l-yl)propyl]benzamîde
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]-4-hydroxybenzamide.
Miçjpana_lyses_ élémentaire^ : C % H % N % Calculé : 56,24 6,29 9, 72 Trouvé : 55,99 6,44 9,60
EXEMPLE 79 : 4-[3-(Ηexahydrocyclopenta[e]pyrrol~2(li^-yl)propQxy]-N~(2- phénoxyéthyl)benzaιmde
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-(2-phénoxyéthyl)-4-hydroxybenzamide. Migpajιalyse_s_ élp nentaires. : C % H % N % Calculé : 73,50 7,89 6,86 Trouvé : 72, 76 7,82 6,85
EXEMPLE 80 : Oxalate du 4-[3-(hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propoxy]- N-(2-méthoxyéthyl)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-(2-méthoxyéthyl)-4-hydroxybenzamide. Micrpajialyses. élémentaires. : C % H% N% Calculé : 60,54 7,39 6,42 Trouvé : 61,07 7,54 6,49
EXEMPLE 81 : Oxalate du 4-(3-(hexahydrocydopenta[cJpyrrol-2(lJH)-yl)propoxyl- iV-[2-méthoxy-l-(ιnéthoxyméthyl)êtlιylJbeuzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile, par le N-[2-méthoxy-l-(méthoxyméthyl)éthyl]-4-hydroxy- benzamide. Micrpajialyses. élémentaires. : C % H% N% Calculé : 59,99 7,55 5,83 Trouvé : 59,54 7,44 5,60
EXEMPLE 82 ; 4-[3-fHexahydroevclopenta[dPvrrQl-2fl-g)-γI)prQpoxv1-iY-fert- butoxy)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-(tert-butoxy)-4-hydroxybenzamide. Micrpanalyses. élé ιιentaires_ : C % H % N % Calculé : 69,97 8,95 7, 77 Trouvé : 70,05 9,00 7,69
EXEMPLE 83 : Oxalate du 4-[3-(hexahydroeydopenta[clpyrrol-2(lH)-yl)propoxy]- N-(2-éthylbutyl)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-(2-éthylbutyl)-4-hydroxybenzamide. Micrpajialyses. éléjnentaires, : C % H% N% Calculé : 64,91 8,28 6,06 Trouvé : 64,93 8,38 6,00
EXEMPLE 84 : 4-[3-(Hexahydroeydopenta|c]pyrrol-2(li3)~yl)propoxy]-iV- isopropylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile, par le N-isopropyl-4-hydroxybenzamide. Micrpajialyses, éléjnentaires. : C % H % N % Calculé : 72,69 9,15 8,48 Trouvé : 73,10 9,36 8,54
EXEMPLE 85 : Oxalate du 4-[3-(hexahydrocydopenta[c]pyrroi-2(lH)-yl)propoxy]- N-(tert-butyl)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-(tert-butyl)-4-hydroxybenzamide. Miçrpp ialyses. élémentaire. : C % H % N% Calculé : 63,57 7,89 6,45 Trouvé : 63,82 8,12 6,32
EXEMPLE 86 : Oxalate du 4-[3-(hexahydrocyclopenta[φyrrol-2(li-Q-yl)propc--xy]~ N-propylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-propyl-4-hydroxybenzamide.
Miçrpanalyses. éléjnentaires. •' C % H % N% Calculé : 62,84 7,67 6,66 Trouvé : 63,24 8,09 6,58
EXEMPLE 87 : Oxalate du 4-[3-(hexahydrocyclopenta[φyrrol~2(li^-yl)prop(κxy]- N^N-diméthylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile, par le NN-diméthyl-4-hydroxybenzamide. MiÇ oajιçdyses_ éléjnentaires. : C % H % N % Calculé : 58,53 6,92 6,20 Trouvé : 58,51 6,99 6,09
EXEMPLE 88 : Oxalate du 4-[3-(hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl)propo--s:y]- NN-dipropylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le NN-dipropyl-4-hydroxybenzamide. Mi Pajialyses. éléjnentaires. •' C % H % N% Calculé : 64,91 8,28 6,06 Trouvé : 64, 73 8,39 5,94
EXEMPLE 89 : Oxalate du 4-l3-(hexahydrocydopenta[clpyrrol-2(l-e)-yl)propoxy]- N-éthyl-N-méthylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-éthyl-N-méthyl-4-hydroxybenzamide. Miçrpanalyses. éléjnentaires. •' C % H % N % Calculé : 59,34 7,15 6,02 Trouvé : 59,26 7,16 5,91
EXEMPLE 90 : Oxalate du 4-{3-(hexahydrocyclopenta[c)pyrrol-2(l-fi-)-yl)propoxy]- N-propyl-iV-méthylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile, par le N-propyl-N-méthyl-4-hydroxybenzamide. Miçrpanalyses. éléjnentaires, : C % H % N % Calculé : 63,57 7,89 6,45 Trouvé : 63,62 8,11 6,38
EXEMPLE 91 : Oxalate du 4-[3-(hexahydrocydopentalc]pyrroL2(l-fi?)-yl)propoxy]- N-isopropyl-N-mêthylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-isopropyl-N-méthyl-4-hydroxybenzamide. Micipaj dyses. éléjneιιtaires_ ' C % H % N% Calculé : 63,57 7,89 6,45 Trouvé : 63,95 8,30 6,37
EXEMPLE 92 : Oxalate du 4-[3-(hexahydrocydopenta[φyrrol-2(l-ff)-yl)propoxy]- N-(fert-butyl)-N-méthylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le N-(tert-butyl)-N-méthyl-4-hydroxybenzamide. Micrpajialyses. él nentaires_ : C % H% N% Calculé : 64,26 8,09 6,25 Trouvé : 63,81 8,10 6,20
EXEMPLE 93 ; 4-[3-(Hexahydrocyclopenta[φyrrol-2(liï)-yl)propoxy]-iV- mêthylbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile, par le N-méthyl-4-hydroxybenzamide. Micrpρ ιa.lyses_ éléjnentaires_ : C % H % N% Calculé : 71,49 8,67 9,26 Trouvé : 71,35 8,85 9,18
EXEMPLE 94 ; Oxalate du 4-[3-(hexahydrocydopenta[c]pyrrol-2(li_ -yl)propoxy]-3- bromobenzaraide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le 4-hydroxy-3-bromobenzamide. ES_£. : [M+HJ+ 367,1031 (théorie : 367,1021) EXEMPLE 95 ; Dioxalate du 2-{3-[4-(lH-imidazol-l-yl)phénoxy]propyl}- octahydrocyclopenta[φyrrole
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le 4-(lH-imidazol-l-yl)phénol.
Figure imgf000045_0001
C % H % N % Calculé : 55,68 5,88 8,40 Trouvé : 55,81 5,57 8,51
EXEMPLE 96 : Oxalate du 2-{3-[4-(lif-l,2,4-triazol-l-yl)phénoxy]propyl}- octahydrocydopentalφyrrole
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le 4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)phénol. Micrpajialyses. élpjnentaires. ' C % H % N % Calculé : 59,69 6,51 13,92 Trouvé : 58,83 6,39 13,35
EXEMPLE 97 : Oxalate de l N-[4-(3-hexahydrocydopenta[c]pyrrol-2(l-ff)- yïpropoxy)phênylJ-N-(2-pyrimidyl)amine
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le 4-(2-pyrimidylamino)phénol.
Micrpajialyses. élémentaires. : C % H % N % Calculé : 59,92 6,37 12,42 Trouvé : 59,43 6,47 11,67
EXEMPLE 98 : Dioxalate de la N-[4-(3-hexahydroeyclopenta[φyrrol-2(liï)- ylpropoxy)phényl]-2-quinolylamine Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le 4-(2-quinolylamino)phénol. Miç}pg ιalyses_ élémentaires_ : C % H % N % Calculé : 61,37 5,86 7,40 Trouvé : 61,49 6,02 7,32
EXEMPLE 99 : N-r4-f3-Hexahvdrocvclopentafdpvrrol-2fl-fiπ-vlpropoxv^phénvη-1-- isoquinolylamine
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le 4-(l -isoquinolylamino)phénol.
Micrpajialyses. élémentaires. •' C % H % N% Calculé : 77,49 7,54 10,84 Trouvé : 76,81 7,68 10,68
EXEMPLE 100 ; N-[4-(3-HexaIιydrocydαpenta[c]pyrrol-2(l-ε(F)-yipi"opoxy)phényl]- 9JEf-purin-6-ylamiae
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le 4-hydroxybenzonitrile, par le 4-(9H-purin-6-ylamino)phénol. Micrpajialyses. élémentaires. : C % H % N% Calculé : 66,64 6,92 22,20 Trouvé : 66,84 7,03 21,81
EXEMPLE 1Q1 : Oxalate du 4-(3-oetahydro-2(lH)-isoquinolinylpropoxy)benzonitrile
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 2 Poctahydrocyclopenta[c]pynole par la décahydroisoquinoline. La décahydroisoquinoline a été synthétisée selon la méthode de Wiktop. B (J. Am. Chem. Soc, 1948, 70, 2617).
Figure imgf000047_0001
C % H % N % Calculé : 64,93 7,27 7,21 Trouvé : 63,93 7,03 7,01
EXEMPLE 102 : Oxalate du 4-(3-octahydro-2iï-isoindol-2-ylpropoxy)benzonitrile
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 2 lOctahydrocyclopenta[c]pynole par Foctahydroisoindole. L'octahydroisoindole a été synthétisée selon la méthode de Matsuki et al. (Chem. Pharm. Bull, 1994, 42(1), 9-18).
Figure imgf000047_0002
C % H % N% Calculé : 64,15 7,00 7,48 Trouvé : 63,86 6,89 7,55
EXEMPLE 103 : Oxalate du 4-(4-odahydro-2(li5F)-isoquinolinylbutoxy)benzonitrile
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 3 en remplaçant au stade 2 roctahydrocyclopenta[c]pynole par la décahydroisoquinoline. Miçrpanalyses. éléjnentaires. : C % H % N % Calculé : 63,98 7,29 6,66 Trouvé : 64,54 7,25 6, 73
EXEMPLE 104 : 4-(3-Octahydro-2-Sr-isoindol-2-ylpropoxy)benzamide
Stade 1 : 4-(3-octahydro-2Η.-isoindol-2-ylpropoxy)benzonitrile
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 2 roctahydrocyclopenta[c]pynole par l'octahydroisoindole. Stade 2 : 4-(3-octahydro-2Η.-isoindol-2-ylpropoxy)benzamide Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 21 en remplaçant le composé de l'Exemple 18 par le composé du stade précédent. ESt : [M+H]+ 303,2072 (théorie : 303,2073)
EXEMPLE 105 : N-Méthyl-4-(3-octahydro-2H-isoindoI-2-ylpropoxy)benzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile par le N-méthyl-4-hydroxybenzamide, et au stade 2 l'octahydro- cyclopenta[c]pynole par l'octahydroisoindole. ESt. : [M+H]+ 317,2240 (théorie : 317,2229)
EXEMPLE 1Q6 : N.iV-DiméthvI-4-f3-octahvdro-2-g-isoipdol-2-vlpropoxvlbenzamide
Le procédé expérimental est identique à celui de l'Exemple 1 en remplaçant au stade 1 le
4-hydroxybenzonitrile par le NN-diméthyl-4-hydroxybenzamide, et au stade 2 l'octaJhydro-cyclopenta[c]pynole par lOctahydroisoindole.
Microanalyses élémentaires :
Figure imgf000048_0001
Calculé : 72, 69 9,15 8 ,48 Trouvé : 72,25 9,21 8,37
ETUDES PHARMACOLOGIQUES DES COMPOSES DE L'INVENTION
EXEMPLE A : Dosages cérébraux de la N^Méthylhistamîne chez la souris NMRI
Cette étude réalisée selon la méthode de Taylor et al. (Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261- 1267), a pour objectif d'évaluer l'activité ex vivo des composés de la présente invention en tant qu'antagonistes des récepteurs histaminergiques centraux de type H3. Cette activité est révélée par la mesure, après traitement par voie orale des composés sous étude, des taux centraux de N^Méthylhistamine, métabolite principal de l'histamine. Une augmentation des concentrations cérébrales de N'-Méthylhistamine signe une augmentation du tum-over de l'histamine par blocage des récepteurs histaminergiques centraux de type H3.
Des souris NMRI (18-20g) sont traitées par voie orale par les composés de la présente invention ou par leur véhicule (20 ml/kg). Deux heures après le traitement pharmacologique, les animaux sont sacrifiés, les cerveaux sont prélevés, congelés dans l'azote liquide, pesés et homogénéisés dans HClO4 0,1N à 4°C. Les homogénats sont centrifugés (15000g, 17 min, 4°C). Les surnageants sont récupérés et aliquotés. Les aliquotes sont congelés dans l'azote liquide et stockés à -80°C jusqu'à leur analyse.
La détermination des taux cérébraux de N'-Méthylhistamine est réalisée par électrophorèse capillaire couplée à la détection par fluorescence induite par laser (J. Chromatogr. A., 1996, 755, 99-115). Les taux tissulaires de N^Méthylhistamine sont exprimés en ng/g de cerveau frais. La comparaison des taux cérébraux de N'-Méthylhistamine entre les animaux traités par le véhicule (témoins) et les animaux traités (n=5/groupe) par les composés de la présente invention est effectuée par une analyse de variance à un facteur suivie si nécessaire par une analyse complémentaire (test de Dunnett).
Les résultats montrent que les composés de la présente invention sont capables, pour des doses comprises entre 3 et 10 mg/kg PO, d'augmenter de plus de 50 % les concentrations cérébrales endogènes de Nt-Méthylhistamine. A titre indicatif, les composés des exemples 4, 22 et 93 pour des doses de 3 mg/kg PO, augmentent de 52 %, 33 % et 90 % respectivement les concentrations cérébrales endogènes de Nt-Méthylhistamine et, le composé des exemples 1 et 22, pour une dose de 10 mg/kg PO, augmentent de 92% et 85 % respectivement les concentrations cérébrales endogènes de Nt-Méthylhistamine. Ces résultats montrent que les composés de la présente invention sont de puissants activateurs des systèmes histaminergiques centraux, actifs par voie orale et d'une durée d'action au moins égale à plusieurs heures.
EXEMPLE B : Compositions pharmaceutiques
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg :
Composé de l'exemple 22 100 g Hydroxypropylcellulose 20 g
Polyvinylpynolidone 20 g
Amidon de blé 150 g
Lactose 900 g
Stéarate de magnésium 30 g

Claims

REVENDICATIONS
1- Composés de formule (I) :
Figure imgf000051_0001
dans laquelle :
• m et n, identiques ou différents, représentent un entier compris inclusivement entre 0 et 2 avec la somme des deux entiers comprise inclusivement entre 2 et 3,
• p et q, identiques ou différents, représentent un entier compris inclusivement entre 0 et 2,
• Alk représente une chaîne alkylène, alkénylène ou alkynylène,
• Y et Y', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, ou un groupement alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, mercapto, hydroxy, perhalogénoalkyle, nitro, amino (non substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle), acyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), acylamino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle), alkoxycarbonyle, carboxy, sulfo ou cyano,
• X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement -N(R)-, avec R représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle,
• W représente un groupement choisi parmi cyano (lorsque X représente un atome d'oxygène ou un groupement -N(R)-), -N(Rι)-Zι-R2 et -Z2-NRιR2, avec : - Zi représentant -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)-, *-C(O)-N(R3)-, *-C(S)-N(R3)-, *-C(NR4)-N(R3)-, *-C(O)-0- *-C(S)-O-, -S(O)r-, avec r = 1 ou 2, et * coreespondant au point d'attachement à N(Rι), - Z2 représentant -C(O)-, -C(S)-, -C(NR4)-, -S(O)r-, liaison, - Ri, R2, R3 et Ri, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle éventuellement substitué, alkényle éventuellement substitué, alkynyle éventuellement substitué, alkoxy, cycloalkyle éventuellement substitué, un groupement hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un groupement aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, - ou alors Ri et R2 ou R2 et R3 forment ensemble avec le ou les atomes qui les portent, un groupement hétérocycloalkyle éventuellement substitué, ou hétéroaryle éventuellement substitué,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables,
étant entendu que : - le terme alkyle désigne une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkényle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 doubles liaisons,
- le terme alkynyle désigne un groupement linéaire ou ramifié contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 triples liaisons,
- le terme alkoxy désigne un groupement alkyle-oxy dont la chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, contient de 1 à 6 atonies de carbone,
- le terme aryloxy éventuellement substitué désigne un groupement aryle-oxy dont le groupement aryle est éventuellement substitué, - le terme acyle désigne un groupement RaC(O)- où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle,
- le terme perhalogénoalkyle désigne une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 7 atomes d'halogène,
- le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 doubles liaisons,
- le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbones et de 1 à 3 triples liaisons, - le terme aryle désigne un groupement phényle, naphtyle, indanyle, indényle, dihydronaphtyle ou tétrahydronaphtyle,
- le terme hétéroaryle désigne un groupement monocyclique ou bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant de 5 à 11 chaînons et de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, - le terme cycloalkyle désigne un monocycle ou bicycle hydrocarboné comportant de 3 à 11 atomes de carbone, et éventuellement insaturé par 1 ou 2 insaturations,
- le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique, saturé ou insaturé par 1 ou 2 insaturations, contenant de 4 à 11 chaînons et possédant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, - l'expression "éventuellement substitué" affectée aux termes cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, signifie soit i) que ces groupements peuvent être substitués par 1 à 3 substituants, identiques ou différents, choisis parmi alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, halogène, hydroxy, mercapto, perhalogénoalkyle, nitro, amino (non substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle), acyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), acylamino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle), alkoxycarbonyle, carboxy, sulfo et cyano, soit ii) que ces groupements peuvent être substitués par un groupement aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou benzyle ; étant entendu que les groupements aryle ou hétéroaryle peuvent être en plus substitués par un ou deux groupements oxo sur la partie non aromatique des groupes ayant une partie aromatique et une partie non aromatique, et les groupements cycloalkyle ou hétérocycloalkyle peuvent être substitués également par un ou deux groupements oxo,
- l'expression « éventuellement substitué » affectée au terme alkyle, alkényle, ou alkynyle, signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alkoxy, halogène, hydroxy, mercapto, nitro, amino, acyle, aminocarbonyle, acylamino, alkoxycarbonyle, carboxy, sulfo, cyano, aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, cycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, et aryloxy éventuellement substitué.
2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels q est égal à 1, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
3- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 ou 2 pour lesquels n est égal à 1, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
4- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 3 pour lesquels m est égal à 1, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
5- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 3 pour lesquels m est égal à 2, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
6- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 5 pour lesquels p est égal à 1 leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
7- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 5 pour lesquels p est égal à 2, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
8- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 7 pour lesquels X représente un atome d'oxygène ou de soufre, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables. 9- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 7 pour lesquels X représente un groupement -N(R)-, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
10- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 9 pour lesquels
Y et Y' représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
11- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 9 pour lesquels Y représente un atome d'hydrogène et Y' représente un atome d'halogène ou un groupement alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, mercapto, hydroxy, perhalogénoalkyle, nitro, amino (non substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle), acyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), acylamino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle), alkoxycarbonyle, carboxy, sulfo ou cyano, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
12- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 11 pour lesquels Alk représente une chaîne alkylène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
13- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 12 pour lesquels W est situé sur le groupement phényle en position 4, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
14- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 13 pour lesquels W représente un groupement cyano, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
15- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 13 pour lesquels W représente un groupement -N(Rι)-Zι-R2, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
16- Composés de fonnule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 13 pour lesquels W représente un groupement -Z2-NR1R2, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
17- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 13, ou 16 pour lesquels Z2 représente un groupement choisi parmi — C(O)-, -C(S) —, -CÇNI t)- et -S(O)r- leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
IS- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 13, ou 16 pour lesquels Z2 représente une liaison, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
19- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 13, ou 15 pour lesquels Zi représente un groupement choisi parmi -C(O)-, -C(S)-, *-C(O)-N(R3)-, *-C(S)-N(R3)-, *-C(O)-O- et -S(O)2-, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
20- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications l à 13, ou l5 à l9 pour lesquels Ri, R2, R3 et R-i, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi cycloalkyle ; alkoxy ; phényle éventuellement substitué ; naphtyle ; un groupement hétéroaryle ; et un groupement alkyle éventuellement substitué
- soit par un groupement phényle éventuellement substitué,
- soit par un groupement cycloalkyle, - soit par un groupement hétérocycloalkyle,
- soit par un groupement hétéroaryle,
- soit par un ou deux groupements alkoxy, ou
- soit par un groupement phényloxy ; leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
21- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 13, 15 à l7, ou 19 pour lesquels W représente un groupement choisi parmi -N(Rι)-C(O)-NR2R3 ; -N(Rι)-C(S)-NR2R3 ; -C(O)-NRιR2 et -C(S)-NRιR2 ; où Rj et R2 ou R2 et R3 forment ensemble avec le ou les atomes d'azote qui les portent un groupement hétérocycloalkyle ou un groupement pipéridinopipéridinyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
22- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications l à l3, ou l6 à l8 pour lesquels W représente un groupement -Z2-NRιR2 avec Z représentant une liaison ; Ri, R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement hétéroaryle ou alors Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, et R2 un groupement aryle ou hétéroaryle, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
23- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 13, 16, 17 ou 21 pour lesquels W représente un groupement -C(O)-NRι-R2 où Ri, R forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement choisi parmi pipérazinyle éventuellement substitué par un groupement alkyle ou benzyle ; pipéridinyle éventuellement substitué par un groupement alkyle ou benzyle ; morpholinyle ; azépanyle ; thiomorpholinyle ; octahydrocyclopentapynolyle ; dihydroquinolinyle ; et tétrahydro-quinolinyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
24- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 13, 16, 17 ou 20 pour lesquels W représente un groupement -C(O)-NR-ιR2 où Ri, R2 représentent indépendamment un groupement alkyle ou un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
25- Composés de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 13, 15, 19 ou 20 pour lesquels W représente un groupement -N(Rι)-C(0)-R2 où Ri, R2 représentent indépendamment un groupement alkyle ou un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables.
26- Composé de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 14 qui est le 4-(3- hexahydrocyclopenta[c]pynol-2(lH)-ylpropoxy)benzonitrile, ses énantiomères, diastéréo- isomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
27- Composé de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 13, 16, 17, 20 ou 24 qui est le 4-(3-hexahydrocyclopenta[c]-pynol-2(lE-r)-ylpropoxy)benzamide, ses énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à acide pharmaceutiquement acceptable.
28- Composé de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 13, 16, 17, 20 ou 24 qui est le 4-[3-(hexahydrocyclopenta[c]pynol-2(lH)-yl)propoxy]-N-méthyl-benzamide, ses énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
29- Composé de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 13, 16, 17, 20 ou 24 qui est le 4-[3-(hexahydrocyclopenta[c]pynol-2(lΗ)-yl)propoxy]-N,N-diméthyl- benzamide, ses énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
30- Composé de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 13, 15, 19, 20 ou 25 qui est le N-[4-(3-hexahydrocyclopenta[c]pynol-2(lH)-ylpropoxy)phényl]acétamide, ses énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
31- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure imgf000059_0001
dans laquelle : Alk est tel que défini dans la formule (I), Ηal représente un atome d'halogène, X' représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement -Ν(p)-, où (p) représente un atome d'hydrogène, un groupement de protection classique de l'atome d'azote ou un groupement alkyle, W, Y et Y' sont tels que définis dans la formule CD,
composé de formule (II) qui après déprotection éventuelle, se condense en milieu basique avec un bicycle de formule (III) :
Figure imgf000059_0002
dans laquelle : n, m, p et q sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I),
" composé de formule (I) qui, lorsque W représente un groupement cyano, réagit éventuellement avec la soude ou la potasse, pour conduire au composé de formule (I b) :
Figure imgf000060_0001
cas particulier des composés de formule (I) pour lequel Alk, n, m, p, q, X, Y et Y' sont tels que définis dans la formule (I),
composés de formule (I), - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification,
- dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation,
- que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un ou plusieurs acides ou à une ou plusieurs bases pharmaceutiquement acceptables, étant entendu :
- qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, le ou les groupements carbonyle, thiocarbonyle, amino, alkylamino du réactif de départ (II) peuvent être protégés puis, après condensation, déprotégés pour les besoins de la synthèse, - que les réactifs (II), et (III) sont préparés selon des modes opératoires connus, décrits dans la littérature.
32- Compositions phannaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 30, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
33- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 32 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 30 utiles, en tant que médicament, dans le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives, ainsi que dans le traitement des troubles de l'humeur, des crises convulsives, du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, de l'obésité et de la douleur. 34- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 32 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 30 utiles, en tant que médicament, dans le traitement des déficits cognitifs associés à la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de Korsakoff, et les démences frontales et sous-corticales d'origines vasculaires ou autres.
35- Utilisation de composition pharmaceutique selon la revendication 32 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 30 pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives, ainsi que dans le traitement des troubles de l'humeur, des crises convulsives, du syndrome d'hyperactivité avec déficits attentionnels, de l'obésité et de la douleur.
36- Utilisation de la composition pharmaceutique selon la revendication 32 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 30 pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des déficits cognitifs associés à la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Pick, la maladie de
Korsakoff, et les démences frontales et sous-corticales d'origines vasculaires ou autres
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