FR3003466A1 - Utilisation du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide pour le traitement des douleurs neuropathiques - Google Patents

Abstract

Utilisation du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide de formule (I) : ou de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable pour le traitement des douleurs neuropathiques.

Description

La présente invention concerne le 4- {3- rcis-hexahydrocyclopentardpyrrol-2(111)- ylipropoxy}benzamide de formule (I) : H CN H \ ------ \ \ 0 (I) ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement des douleurs neuropathiques. Le 4-{3-Pis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(11/)-y1}propoxy} benzamide présente la particularité d'interagir avec les systèmes histaminergiques centraux in vivo, Ces propriétés lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives. Le 4- {3-[hexahydrocyclopentafclpyrrol-2(11/)-ylipropoxy} benzamide, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans la demande de brevet W02005/089747. La présente demande concerne plus spécifiquement les propriétés antalgiques du 4-{3-[cis- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(11/)-yl]propoxylbenzamide, ou de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et leur utilisation potentielle dans le traitement des douleurs neuropathiques. Les douleurs neuropathiques sont des douleurs chroniques engendrées par une lésion ou une maladie affectant le système somatosensoriel (Treede et al. Neurology, 2008, 70 : 1630-1635). On en distingue deux types : (i) les douleurs neuropathiques périphériques, les plus fréquentes, qui sont consécutives à des lésions localisées dans le système nerveux périphérique (racines, plexus, tronc, fibres) ; et (ii) les douleurs neuropathiques centrales résultant de lésions localisées dans le système nerveux central (cerveau, moelle épinière). - 2 - La prévalence des douleurs neuropathiques est estimée à 7-8% de la population générale en Europe. Parmi les douleurs neuropathiques périphériques, on peut citer les douleurs d'origine métabolique (diabète, hypothyroïdie...), post-traumatique, post-chirurgicale, toxique (liées à la consommation d'alcool, à la prise de médicaments anticancéreux ou antirétroviraux), infectieuse (liées au virus de l'immunodéficience humaine VIH, au virus varicelle-zona VZV), les douleurs associées aux neuropathies héréditaires (maladie de Fabry, amylose), à la névralgie du trijumeau, ainsi que les douleurs associées aux maladies inflammatoires (syndrome de Guillain-Barré), à certains cancers, aux maladies auto-immunes ou hématologiques (syndrome de Gougerot-Sjêgren). Quant aux douleurs neuropathiques centrales, elles surviennent le plus souvent suite à des lésions d'origine vasculaire (postAVC), tumorale, traumatique, ou inflammatoire. Ces douleurs peuvent aussi être la conséquence de maladies neurodégénératives. Les symptômes cliniques observés chez des patients souffrant de douleurs neuropathiques peuvent s'apparenter à des sensations spontanées de brûlure, de froid, d'étau, de compression, de décharges électriques, d'élancements, ou de coups de couteau. D'autres sensations sont provoquées par des stimulations mécaniques (allodynie/ hyperalgésie au frottement, effleurage, vibration) ou thermiques (allodynie/ hyperalgésie au chaud ou froid). Par ailleurs, des sensations anormales telles que des picotements ou des fourmillements sont également décrites par les patients (paresthésie/ dysesthésie). Les comorbidités les plus souvent associées aux douleurs neuropathiques sont la dépression, l'anxiété, des troubles cognitifs, ainsi que des troubles du sommeil qui ont un impact sur la qualité de vie (perte d'emploi, activités quotidiennes réduites, diminution de la joie de vivre).

A ce jour, les traitements classiquement préconisés pour la prise en charge des douleurs neuropathiques sont des antieonvulsivants comme la prégabaline ou la gabapentine, des antidépresseurs tels que la duloxétine ou l'amitriptyline, des agonistes opioïdes (morphine, tramadol) ou bien des anesthésiques locaux (lidocaïne, capsaïcine). Malheureusement, - 3 - beaucoup de patients (50% en moyenne) souffrant de douleurs neuropathiques ne répondent pas de manière satisfaisante aux traitements existants. Par ailleurs, leur effet n'est parfois perçu qu'au bout de plusieurs semaines. De plus, ces traitements sont à l'origine d'effets secondaires gênants, les plus répertoriés étant la somnolence, la sédation, l'étourdissement, l'ataxie, les troubles de l'appétit, l'hypotension orthostatique et les nausées. Ils peuvent aussi être responsables de nombreuses interactions médicamenteuses. Enfin, le mode d'administration des traitements actuels, qui nécessite le plus souvent des prises quotidiennes répétées, peut poser des problèmes d'observance. Compte-tenu de ces éléments, la recherche de nouveaux traitements plus efficaces, mieux tolérés et avec un mode d'administration plus adéquat pour soulager les douleurs neuropathiques est toujours d'actualité. Les résultats de la présente invention montrent que le 4-{3-[cishexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yllpropoxy}benzamide présente une efficacité remarquable dans différents modèles de douleur neuropathique chez le rat. De plus, le 4- {3-Icis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-ylipropoxy}benzamide possède un bon profil d'acceptabilité auprès des volontaires sains et des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. L'invention concerne donc le 4-{3- [e is-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1 f /)- yl]propoxylbenzamide, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement des douleurs neuropathiques, centrales ou périphériques. Plus particulièrement, les douleurs neuropathiques périphériques concernées sont les douleurs neuropathiques métaboliques, post-traumatiques, post-chirurgicales, toxiques ou infectieuses, les douleurs associées aux neuropathies héréditaires, à la névralgie du trijumeau, et les douleurs neuropathiques associées aux maladies inflammatoires, à certains cancers, aux maladies auto-immunes ou hématologiques. Plus particulièrement encore, les douleurs neuropathiques diabétiques et les douleurs neuropathiques toxiques associées à la prise de médicaments anti-cancéreux sont visées. - 4 - Dans un autre mode de réalisation de l'invention, le 4-{3-Pshexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)-yl]propoxylbenzamide, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, peut être utilisé dans le traitement des douleurs neuropathiques centrales provenant de lésions d'origine vasculaire, tumorale, traumatique, ou inflammatoire, ou bien sont la conséquence de maladies neurodégénératives. Préférentiellement, le 4- {3- [cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1I1)-yl]propoxy) benzamide est utilisé sous la forme d'un oxalate ou d'un chlorhydrate dans le cadre de l'invention.

Particulièrement, l'invention concerne l'utilisation du chlorhydrate de 4-{3-rcis- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(11/)-yljpropoxylbenzamide obtenu sous la forme cristalline I décrite dans la demande de brevet EP 2532651, pour le traitement des douleurs neuropathiques. De plus, la forme cristalline I de la base libre, décrite dans cette même demande EP 2532651, peut avantageusement être utilisée dans le traitement des douleurs neuropathiques. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant le 4-{34cishexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(11-1)-ylbropoxy}benzamide, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation dans le traitement des douleurs neuropathiques. L'association du 4- {3- rcis-hex ahydrocyclopentapjpyrroI-2(1H)-yl] propoxy} benzamide, ou d'un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, avec la prégabaline, la gabapentine, ou avec un antidépresseur fait aussi partie intégrante de l'invention. La duloxétine, l'amitriptyline et l'agomélatine font partie des antidépresseurs préférés. Les associations de ce type peuvent être utilisées dans le traitement des douleurs neuropathiques. En effet, la co-administration des composés cités précédemment pourrait permettre une meilleure prise en charge des douleurs neuropathiques des patients par rapport à la simple administration de la prégabaline, de la - 5 - gabapentine, ou d'un antidépresseur sans toutefois augmenter les effets délétères associés au traitement. Les compositions pharmaceutiques contenant l'une des associations précédentes font aussi partie intégrante de l'invention. Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, la fraction massique en principes actifs (masse des principes actifs sur la masse totale de la composition) est comprise entre 5 et 60%. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on retiendra plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration par voie orale, parentérale et notamment intraveineuse, per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire, respiratoire et plus spécifiquement les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les glossettes, les capsules, les tablettes, les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... Outre le ou les principes actifs, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, les stabilisants, les conservateurs, des absorbants, des colorants, des édulcorants, les aromatisants etc... A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer : - pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine, - pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol, - pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la tragacanthe, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium et la polyvinylpyrrolidone, - pour les désintégrants : l'agar, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents. - 6 - La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,5 mg à 100 mg par jour, en une ou plusieurs prises. De manière préférentielle, le 4-{3-{cishexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yljpropoxylbenzamide est administré aux doses journalières (exprimées en équivalent base) de 5 mg, 15 mg, 30 mg et 50 mg. Exemple A: Effet du 4-{3-icis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)- yllpropoxy)benzamide sur l'hyperalgésie mécanique dans un modèle de neuropathie diabétique induite par l'injection de streptozocine Les effets du 4- {3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(11/)-yllpropoxylbenzamide et de deux traitements de référence dans les douleurs neuropathiques (gabapentine et prégabaline) ont été étudiés chez le rat, dans le modèle de neuropathie diabétique induit par la streptozocine (STZ). La streptozocine est un antibiotique antitumoral de synthèse, chimiquement apparenté aux autres nitrosourées utilisées en chimiothérapie anticancéreuse. Elle s'en différencie par la présence d'un groupement glucopyranosyl qui lui donne une affinité particulière pour le pancréas. Chez l'homme, la streptozocine est utilisée dans le traitement des tumeurs pancréatiques. Chez le rat, l'administration de STZ à forte dose (> 35 mg/kg) provoque un diabète qui s'apparente au diabète sucré hyperglycémique de l'humain. Celui-ci résulte de l'altération histopathologique des cellules bêta des îlots de Langerhans et est associé à une douleur neuropathique. Cette douleur se manifeste notamment par une hyperalgésie mécanique pouvant être attestée par la diminution du seuil de vocalisation de l'animal lorsqu'on lui applique une pression croissante sur la patte (Courteix et al., Pain, 1993, 53(1):81-8). Sur le plan expérimental, un poids est posé sur la patte du rat ; sa masse (en gramme) augmente jusqu'à ce que l'animal vocalise. Dans cette expérience, 21 jours après l'injection intra péritonéale de STZ (72 mg/kg), les rats développent un diabète caractérisé notamment par une hyperglycémie (contrôlée pendant l'expérience par injection d'insuline) et associé à une hyperalgésie mécanique. En effet, le seuil de vocalisation des rats est diminué de moitié par rapport au seuil que ces animaux avaient avant l'injection de STZ (figure 1). - 7 - L'administration du chlorhydrate de 4- {3-rcis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(11-/)- yllpropoxy}benzamide à la dose de 3 mg/kg de base per os (composé appelé S sur la figure 1) entraîne une augmentation importante et significative du seuil de vocalisation par rapport aux animaux ayant reçu le véhicule, cette valeur du seuil devient alors identique à celle du seuil d'animaux non diabétiques et ceci dès le deuxième jour d'administration. L'effet bénéfique du 4- {3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1I-1)- yl]propoxylbenzamide se maintient dans le temps, lorsque le produit est administré tous les jours pendant 5 jours, et est tout à fait comparable à l'effet obtenu après l'administration des traitements de référence, gabapentine et prégabaline. Exemple B: Effet du 4-{3-fris-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)- yllpropoxy}benzamide sur l'hyperalgésie mécanique dans un modèle de neuropathie induite par la constriction du nerf sciatique Les effets du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(11/)-yl]propoxylbenzamide et de la gabapentine ont été étudiés sur l'hyperalgésie mécanique induite chez le rat par la 15 constriction chronique (CCI) du nerf sciatique. Ce modèle de douleur neuropathique post-traumatique reproduit étroitement des symptômes de douleurs neuropathiques pouvant être observés chez l'homme à savoir l'hyperalgésie mécanique et thermique, l'allodynie mécanique et la douleur spontanée (Bennett and Xie, Pain, 1988, 33(1):87-107 ; Munger et al., Exp Neurol, 1992, 118(2):204- 20 14; Kim et al., Brain Res, 1997, 113(2):200-6.). Les résultats de cette étude montrent que 12 jours après la constriction du nerf sciatique, le seuil de vocalisation des rats, lorsqu'on applique une pression croissante sur leur patte opérée, est considérablement diminué par rapport au seuil qu'ils avaient avant l'opération. Ceci démontre qu'une forte hyperalgésie mécanique a été induite chez ces animaux (figure 25 2). Alors que cette hyperalgésie se maintient dans le temps chez les animaux ayant reçu le véhicule, un effet anti-hyperalgésique significatif est observé chez les animaux ayant reçu du chlorhydrate de 4-{3-Ps-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide à la dose de 1 mg de base/kg per os. En effet, 4 jours seulement après traitement chronique, le seuil de vocalisation est équivalent à celui mesuré avant l'opération mettant en évidence - 8 - une réversion complète de l'hyperalgésie. Cette réversion est également observée chez les animaux ayant été administrés avec le traitement de référence gabapentine. Exemple C: Effet du 4-{3-fris-hexahydrocyclopentaMpyrrol-2(1H)- yl]propoxy}benzamide sur l'allodynie thermique dans un modèle de neuropathie induite par l'oxaliplatine Les effets du 4-{34cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)-yl]propoxylbenzamide et de deux traitements de référence dans les douleurs neuropathiques (gabapentine et prégabaline) ont été étudiés sur l'allodynie thermique survenant chez le rat après administration d'oxaliplatine (OXA).

L'oxaliplatine est un médicament anti-cancéreux de synthèse du groupe des agents dérivés du platine, utilisé notamment dans le traitement des cancers du côlon et du rectum. En clinique, "infusion d'oxaliplatine induit très fréquemment des signes neurotoxiques sensoriels déclenchés ou aggravés par l'exposition au froid. En effet, 85 à 95 % des patients traités par l'oxaliplatine développent des symptômes douloureux, sans dysfonctionnement moteur, atteignant leur proéminence dans les 24 à 48 heures qui suivent le début de l'infusion. Cette neurotoxicité aigue est caractérisée par l'apparition rapide de dysesthésies et paresthésies au niveau des extrémités distales, du contour de la bouche et de la gorge. Ces symptômes disparaissent habituellement après 1 semaine. Chez le rat, l'administration aigue d'oxaliplatine induit spécifiquement une allodynie et une hyperalgésie au froid dans les 24h qui suivent et qui persistent plusieurs jours. Ce modèle animal mime donc étroitement les symptômes douloureux observés chez l'homme après une infusion d'oxaliplatine, en particulier quant à l'apparition rapide de perturbations sensorielles intenses provoquées par le froid, de type hyperalgésique et allodynique (Ling et al., Toxicology. 2007; 234(3):176-84).

Les résultats de cette étude confirment que 36 h après l'administration aigue intra péritonéale d'oxaliplatine (6 mg/%g), les rats développent une allodynie au froid qui se traduit par un retrait très rapide de leur queue lorsque celle-ci est placée dans un bain froid à 10°C. Ce temps de retrait est en effet deux fois plus court en moyenne par rapport à celui qu'avaient les rats avant l'administration d'oxaliplatine (figure 3). Alors que cette allodynie au froid se maintient dans le temps chez les animaux ayant reçu le véhicule, un effet anti-allodynique significatif est observé chez les animaux ayant reçu du chlorhydrate de 4-13-[cis-hexabydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxylbenzamide à la dose de 0.3 mg de base/kg per os et ceci dès J1, 1 h après administration unique. Le temps de retrait de la queue est équivalent ou supérieur à celui mesuré avant l'opération mettant en évidence 5 une réversion complète de l'allodynie. Cette réversion rapide est également observée chez les animaux ayant été administrés avec les traitements de référence, gabapentine et prégabaline. En conclusion, les résultats expérimentaux montrent que le 4-13-ps- hexahydrocyclopenta{c}pyrrol-2(11/)-yllpropoxylbenzamide possède des propriétés 10 antalgiques remarquables dans plusieurs modèles de douleurs neuropathiques chez le rat. L'administration du composé a permis aux animaux testés de retrouver une sensibilité à la douleur comparable à celle qu'ils avaient avant de subir la lésion ou le traitement à l'origine de la neuropathie. Ces résultats sont encourageants sur le plan clinique compte-tenu du bon profil d'acceptabilité clinique observé pour le 4-{3-[cis- 15 hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1R)-yl}propoxy} benzamide, Exemple D: Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 5 mg (en équivalent base) : Chlorhydrate de 4- 13 - [cis-hexahydro cyclopenta[c]pyrro 1-2(11/)-yl]propoxy} benzami de 5,63 g 20 Amidon de mais 20 g Maltodextrine 7,5 g Silice colloïdale 0,2 g Glycolate d'amidon de sodium 3 g Stéarate de magnésium 1 g 25 Lactose 65 g

Claims (4)

1. REVENDICATIONS1. 4-{34cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)-yl]propoxylbenzamide de formule (I) : Fl (I) N ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement des douleurs neuropathiques.
2. 2. 4- {34cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy} benzamide, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation selon la revendication 1, dans laquelle les douleurs neuropathiques sont centrales ou périphériques.3. 4- {3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1R)-ylipropoxy} benzamide, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation selon la revendication 2, dans laquelle les douleurs neuropathiques périphériques sont choisies parmi les douleurs neuropathiques métaboliques, post-traumatiques, post-chirurgicales, toxiques ou infectieuses, les douleurs associées aux 15 neuropathies héréditaires, à la névralgie du trijumeau, et les douleurs neuropathiques associées aux maladies inflammatoires, à certains cancers, aux maladies auto-immunes ou hématologiques. 4. 4- {
3. 3-Pis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy}benzamide, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable pour son 20 utilisation selon la revendication 3, dans laquelle la douleur neuropathique métabolique est la douleur neuropathique diabétique..
4. 4-{3-feis-hexahydrocyclopenta[c]pytTo1-2(1//)-yl]propoxylbenzarnide, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation selon la revendication 3, dans laquelle les douleurs neuropathiques toxiques sont associées à la prise de médicaments anti-cancéreux. 6. 4-{3-ps-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yllpropoxylbenzarnide, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation selon la revendication 2, dans laquelle les douleurs neuropathiques centrales proviennent de lésions d'origine vasculaire, tumorale, traumatique, ou inflammatoire, ou bien sont la conséquence de maladies neurodégénératives. 7. Forme cristalline I du chlorhydrate de 4- {3 -rcis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1.H)- yljpropoxylbenzamide pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 6. 8. Utilisation du 4- {3-{cis-hexahydrocyclopentarclpyrrol-2(11-frylipropoxy} benzamide de formule (I) : (I) 15 ou d'un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament utile dans le traitement des douleurs neuropathiques. 9- Utilisation selon la revendication 8 dans laquelle les douleurs neuropathiques sont centrales ou périphériques. 20 10- Utilisation selon la revendication 9 dans laquelle les douleurs neuropathiques périphériques sont choisies parmi les douleurs neuropathiques métaboliques, post-traumatiques, post-chirurgicales, toxiques ou infectieuses, les douleurs associées aux neuropathies héréditaires, à la névralgie du trijumeau, et les douleurs neuropathiques associées aux maladies inflammatoires, à certains cancers, aux maladies auto-immunes ou hématologiques. 11- Utilisation selon la revendication 10 dans laquelle la douleur neuropathique métabolique est la douleur neuropathique diabétique. 12- Utilisation selon la revendication 10 dans laquelle les douleurs neuropathiques toxiques sont associées à la prise de médicaments anti-cancéreux. 13- Utilisation selon la revendication 9 dans laquelle les douleurs neuropathiques centrales proviennent de lésions d'origine vasculaire, tumorale, traumatique, ou inflammatoire, ou bien sont la conséquence de maladies neurodégénératives. 14- Utilisation selon l'une des revendications 8 à 13 caractérisée en ce que le 4-{3-{cis- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(11/)-yljpropoxy}benzamide est sous la forme cristalline I du chlorhydrate. 15- Composition pharmaceutique contenant comme principe actif le 4- {3-[cis- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(11-)-ylipropoxy}benzamide de formule (I) : H (1) CN H ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, selon l'une des revendications 1 à 7, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 16- Composition pharmaceutique selon la revendication 15 caractérisée en ce qu'elle comprend 5 mg, 15 mg, 30 mg ou 50 mg (en équivalent base) de 4-{3-kishexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(11/)-yl]propoxy}benzamide. 17- 4- {3- reis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl]propoxy} benzamide de formule (I) :- 13 - \-----\\ (1) ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, en association avec la prégabaline. 18- 4-{3-Icis-hexahydrocyclopentarcipyrrol-2(11/)-ylipropoxylbenzamide de formule (I) : H CU4 \-------\\ . (J) H ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation selon l'une des revendications 8 à 14, en association avec la prégabaline. 19- 4- (3-rcis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(/1/)-yl]propoxylbenzamide de formule (1) : (I) ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, en association avec la gabapentine. 20- 4-{34cis-hexahydrocyclopenta[c]pyiTol-2(M)-yl]propoxylbenzamide de formule (1) :- 14 - (I) ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation selon l'une des revendications 8 à 14, en association avec la gabapentine. 21- 4-{3-rcis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)-ylipropoxy}benzamide de formule (I) : (I) ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, en association avec un antidépresseur. 22- 4-13-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(11/)-yljpropoxylbenzarnide de formule (I) : H <rN (I) H O ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation selon l'une des revendications 8 à 14, en association avec un antidépresseur. 23- 4-{3-[cis-hexahydrocyclopentarcipyno1-2(111)-yl]propoxylbenzarnide de formule (1) :H - 15 - CN H (I) ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, selon la revendication 21 ou 22, dans laquelle l'antidépresseur est la duloxétine, l'amitriptyline ou l'agomélatine. 24- Composition pharmaceutique contenant une association selon l'une des revendications 17 à 23, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.