WO2005056537A1 - Agonistes du recepteur peptidique 1 de type glucagon, leur preparation et leur utilisation - Google Patents

Agonistes du recepteur peptidique 1 de type glucagon, leur preparation et leur utilisation Download PDF

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WO2005056537A1
WO2005056537A1 PCT/CN2003/001115 CN0301115W WO2005056537A1 WO 2005056537 A1 WO2005056537 A1 WO 2005056537A1 CN 0301115 W CN0301115 W CN 0301115W WO 2005056537 A1 WO2005056537 A1 WO 2005056537A1
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Fajun Nan
Mingwei Wang
Wenlong Wang
Caihong Zhou
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Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences
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Definitions

  • Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and preparation method and application thereof
  • the present invention relates to a class of glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists, and specifically to a class of substituted five-membered heterocyclic derivative small molecule organic compounds that can be used as non-peptide GLP-1R agonists.
  • GLP-1R glucagon-like peptide-1 receptor
  • the compounds are useful as drugs for treating diseases related to glucose metabolism disorders such as type II diabetes, insulin insensitivity, and obesity.
  • the invention also relates to a method for preparing the GLP-1R agonist. Background technique
  • Diabetes is a common endocrine and metabolic disorder with a genetic tendency.
  • the main cause is absolute or relatively insufficient insulin secretion, which causes sugar, fat, protein and secondary vitamin, water, and electrolyte metabolism disorders, manifested as blood glucose, urine Elevated sugar, the patient showed symptoms such as drinking more, eating more, polyuria, dry mouth and general weakness.
  • the population incidence rate is 1% to 5%, which is increasing. It is related to cancer and cardiovascular diseases as the world's three major diseases.
  • the purpose of diabetes treatment is to correct glucose metabolism disorders to eliminate symptoms, promote recovery of islet function, improve insulin resistance, maintain good health and physical strength, and prevent various complications.
  • Diabetes is generally divided into two types: insulin-dependent (type I, IDDM) and non-insulin-dependent (type ⁇ , NIDDM). Because the pathogenesis of the two types of diabetes is different, the medication is also very different, as described below.
  • Type I diabetes is an abnormal response of islet cells caused by a viral infection to people with a genetic predisposition through the immune mechanism, causing the islets to begin to destroy to completely lose function. About 5% of diabetes is type I.
  • the current drugs for the treatment of type I diabetes include exogenous insulin (including human insulin and animal insulin), drugs with insulin-like effects, insulin-like growth factor-1 (IGF-1), new long-acting insulin preparations, and Jinqijiang Sugar flakes and more.
  • a small number of type 2 diabetes is the direct damage of islet ⁇ cells, which reduces insulin secretion. Most of these factors cause the muscle, liver, and adipose tissue in the body to decrease sensitivity to islets and reduce glucose uptake. Most people with diabetes have type II diabetes.
  • the drugs for clinical treatment of NIDDM are mainly sulfonylureas, biguanides, other hypoglycemic agents and auxiliary drugs.
  • the sulfonylurea hypoglycemic drug binds to the receptor of the pancreatic ⁇ cell membrane, it closes the potassium ion channel, blocks the potassium ion outflow, causes the cell membrane to depolarize, promotes the opening of the Ca 2+ channel, and causes extracellular calcium ions to flow in and intracellularly.
  • An increase in calcium ion concentration triggers the release of insulin. It is divided into two generations according to its appearance. The first generation includes tolamide, the second generation includes glibenclamide (hypoglycemic), gliclazide (Dalmecon), and glipizide (Mepilidine ) And Gliquidone (Sugarpine).
  • Biguanide antihyperglycemic drugs suppress appetite, increase the binding of insulin to receptors, promote the anaerobic lysis of brachiose by cells, inhibit tissue respiration, and inhibit glycogenogenesis.
  • hypoglycemic agents are mainly thiazolidinediones (eg, troglitazone, rosiglitazone, Pioglitazone, etc.), ⁇ 3-adrenergic receptor modulators, glucagon receptor antagonists, fatty acid metabolism interference drugs, ⁇ -glucosidase inhibitors (such as acarbose, voglibose, miglitol Etc.), aldose reductase inhibitors, etc.
  • thiazolidinediones eg, troglitazone, rosiglitazone, Pioglitazone, etc.
  • ⁇ 3-adrenergic receptor modulators eg., glucagon receptor antagonists
  • fatty acid metabolism interference drugs e.g., ⁇ -glucosidase inhibitors (such as acarbose, voglibose, miglitol Etc.), aldose reductase inhibitors, etc.
  • intestinal endocrine cells release intestinal peptide hormones, which are mainly glucagon-like peptide-1 (GLPagon-1, GLP-1) and sugar-dependent insulinotropic peptides (Glucose-dependant Insulinotropic Peptide). , GIP), and regulate metabolism through its effects on insulin production, gastrointestinal motility, and islet cell proliferation.
  • GLP-1 is secreted by intestinal Langham cells, and through highly specific binding to GLP-1 receptor (GLP-1 Receptor, GLP-1R) of islet ⁇ cells, cAMP is synthesized by activating adenylate cyclase, and Further activates protein kinases.
  • Metabolic signals glucose metabolism and kinase signals (GLP-1 binding) act synergistically at the cell membrane level, eventually leading to Ca 2+ channels opening, Ca 2+ influx, and further stimulating insulin secretion while inhibiting glucagon production
  • GLP-1 also has neuroregulatory functions, which can delay gastric emptying and reduce appetite. These are very beneficial for the control of diabetes.
  • GLP-1 stimulates insulin secretion depending on blood glucose concentration. As the blood glucose concentration decreases, GLP-1 promotes insulin secretion reduction. Therefore, the blood glucose lowering effect of GLP-1 is self-limiting, and hypoglycemia does not occur.
  • GLP-1R gallate protein kinase
  • AC2993 of Amylin Company has applied for clinical (IND) in the United States. It is a 39-amino acid peptide and has the insulin secretion effect of GLP-1. Due to the inconvenience of oral administration of peptide drugs and their easy degradation, the search for non-peptide GLP-1R modulators is a new direction of current research.
  • the purpose of the present invention is to design and synthesize a new class of substituted five-membered heterocyclic derivative small-molecule organic compounds as glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists, thereby leading the search for anti-diabetic drugs.
  • GLP-1R glucagon-like peptide-1 receptor
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing such compounds.
  • pancreatic pancreas blood glucose-like peptide-1 receptor agonist The specific structure of a class of pancreatic pancreas blood glucose-like peptide-1 receptor agonist according to the invention is as follows ⁇
  • Ar 2 are each independently a phenyl group or a substituted phenyl group, wherein the substituent in the substituted phenyl group is arbitrarily selected from one, two or three of the following groups: amidino group; a hydroxyl group; Substituted alkoxy or alkoxy Oxy or alkamino groups; substituted alkanoyloxy or alkanoyl groups including halogen atoms, alkoxy groups or hydroxyl groups; oxygen or amine substituted 6 alkenyl, phenyl, benzyl, C 2 -C 6 enoyl, c 3 -c 6 cyclic acyl, benzoyl, benzoyl, benzoyl, or any one, two, or three substituted Thienyl
  • X is 0, S, or ⁇ .
  • any of the following substituents is H; fluorenyl; substituted alkyl groups including halogen atoms, alkoxy groups or hydroxyl groups; C 2 -C 6 alkenyl groups; C 3 -cycloalkyl groups; phenyl groups Benzyl group; alkanoyl group; substituted alkanoyl group including halogen atom, alkoxy group or hydroxy group; C 2 -C 6 alkanoyl group; C 3 -C 6 cyclofluorenyl group; benzoyl group; tert-butoxy group Carbonyl group; benzoyl group containing any one, two or three groups including alkoxy group and alkylamino group; benzoyl group; thienyl group; adamantylformyl group; mandelyl group; when it is 0 or 3 ⁇ 41 ,
  • R 2 is any of the following substituents: H; alkyl; substituted alkyl containing halogen atom, fluorenyl or hydroxy; C 2 -C 6 alkenyl; C 3 -C 6 cycloalkane Phenyl; benzyl; alkanoyl; substituted alkanoyl containing halogen atom, alkoxy or hydroxy; C 2 -C 6 alkanoyl; C 3 -C 6 cycloalkanoyl; benzoyl Tert-butoxycarbonyl group; benzoyl group containing any one, two or three groups including fluorenyloxy group and fluorenylamino group; benzyl group; thienyl group; adamantylformyl group; X 2 is 0 or NH.
  • each is independently any one of the following substituents: H; alkyl group; substituted alkyl group including halogen atom, fluorenyloxy group or hydroxyl group; C 2 -C 6 alkenyl group; C 3 -C 6 ring Alkyl; phenyl; benzyl; alkanoyl; contains halogen Substituted atom, a hydroxyl group, or the inner embankment alkanoyl; C 2 -c 6 alkenyl group; a cycloalkyl C 3 -C 6 alkanoyl group; a benzoyl group; tert-butoxycarbonyl group; contains include alkoxy, embankment Benzoyl substituted with any one, two or three groups including amine; benzoyl; thienyl; adamantylformyl; mandelyl;
  • Xi is 0 or NH;
  • X 2 is 0 or NH;
  • each is independently any one of the following substituents: H; alkyl group; substituted fluorenyl group including halogen atom, alkoxy group or hydroxyl group; C 2 -C 6 alkenyl group; C 3 -C 6 ring Nominal group; phenyl group; benzyl group; alkanoyl group; substituted alkanoyl group including halogen atom, alkoxy group or hydroxyl group; C 2 -C 6 alkanoyl group; C 3 -C 6 cycloalkanoyl group; benzyl Acyl; tert-butoxycarbonyl; benzoyl containing any one, two or three groups including alkoxy and alkylamino; benzoyl; thienyl; adamantylformyl; mandelyl;
  • Xi is 0 or NH; when X 2 is 0 or NH,
  • any one of the following substituents H; fluorenyl; a substituted fluorenyl group including a halogen atom, an alkoxy group or a hydroxyl group; a C 2 -C 6 alkenyl group; a C 3 -C 6 cycloalkyl group; Phenyl; benzyl; alkanoyl; substituted alkanoyl containing halogen atom, alkoxy or hydroxyl; C 2 -C 6 alkanoyl; C 3 -C 6 cycloalkanoyl; benzoyl; tertiary Butoxycarbonyl group; Benzoyl group containing any one, two or three groups including alkoxy group and alkylamino group; Benzoyl group; Thienoyl group; Adamantyl formyl group; Mandelyl group;
  • X 2 is 0 or NH.
  • 3 ⁇ 4 is 0 or NH;
  • X 2 is 0 or NH;
  • the invention is implemented by the following steps:
  • An and Ar 2 are each independently phenyl or substituted phenyl, wherein the substituent in the substituted phenyl is arbitrarily selected from one, two or three of the following groups: nitro; carboxyl; aldehyde; oxygen or Amine-substituted tert-butoxycarbonyl, thienyl; X is 0, S or NH; Y is 0 or S.
  • R 2 and R 3 are any of the following substituents: H; alkyl; substituted fluorenyl groups including halogen atoms, ethoxy or hydroxy; C 2 -C 6 alkenyl; C 3 -C 6 cyclofluorenyl group; phenyl group; benzyl group; alkanoyl group; substituted fluorenyl group including halogen atom, alkoxy group or hydroxyl group; C 2 -C 6 alkanoyl group; C r C 6 ring fluorene Acyl; benzoyl; tert-butoxycarbonyl; 'benzoyl containing any one, two or three groups including alkoxy, fluorenylamino; benzoyl; thienyl; Acyl; mandelyl; X is 0, S or NH; Y is 0 or S; X 2 and X 3 are each independently 0 or NH; and C 1 or OH.
  • Compound I and II are condensed to obtain compound III.
  • Compounds I and II are subjected to a condensation reaction in the following solvents: dichloromethane, acetic anhydride, tetrahydrofuran, dimethylfuran, dichloroacetamidine, toluene, benzene, water, dioxane Or a mixed solvent of the above solvents.
  • activators such as pyridine, N-methylmorpholine, isobutyric chloroformate, triethylamine, diethylpropylethylamine or DMAP.
  • the reaction temperature is generally -78 ° C to room temperature (such as Wng462, etc.) or the heating temperature is from 50 ° C to 230 ° C (such as Wang520, etc.).
  • the reaction time depends on the specific reactants. TLC is usually used to track the completion of the reaction. Post-treatment methods generally used after the reaction include suction filtration, concentration of the reaction solution to remove the solvent, extraction, and column chromatography. The final product III was verified by NMR.
  • the invention designs and synthesizes a new class of non-peptide glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonist, which has a good binding ability with GLP-1R, promotes the synthesis of cAMP, and can be used to make Medicine for treating type II diabetes, insulin insensitivity, obesity and other diseases related to glucose metabolism disorder, and overcomes the disadvantages of the existing polypeptide modulator drugs that are inconvenient for oral administration and easy to degrade.
  • GLP-1R non-peptide glucagon-like peptide-1 receptor
  • Figure 1 shows the results of compound reporter gene expression testing to evaluate the compound's agonistic activity against GLP-1R.
  • the relative activity of luciferase induced by 30 nM positive standard GLP-1 is 100%
  • Figure 2 shows the effect of compound 2f on cAMP concentration levels in 293 / GLP-1R cells.
  • the preparation method of the compounds in the following Preparation Examples 1-3 mainly includes the following three reaction operations:
  • reaction product of compound I and trifluoroacetic acid was dissolved in tetrahydrofuran, transferred to the above mixture with a syringe, and reacted at room temperature. The reaction was followed by TLC. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated and the product was separated by column chromatography.
  • Compounds wang520, wang337, wang405, wang450, wang520-1, and ang462-1 are prepared by reaction operation 1.
  • Compounds wang420, wang462, wang524, wang516, wang488, wang568, wang502, wang530, wang504, wang554, wang866, 2f, wang582> wang538 and ang496 are prepared from compound wang520 through reaction operation 2; compounds wan g 516-1 and wang591 are prepared from compound wang520 through reaction operation 3.
  • NMR NMR was measured with a Mercury-Vx 300M instrument manufactured by Varia, and the NMR was calibrated: ⁇ H / C 7.26 / 77.0 ppm (CDC1 3 ); ⁇ H / C 2.50 / 39.51 ppm (DMSO-i3 ⁇ 4); ⁇ HC 3.31 / 49.15 ppm (Methyl-i3 ⁇ 4 Alcohol- reagent is mainly provided by Shanghai Chemical Reagent Co., Ltd.
  • the product purification is mainly by column chromatography, silica gel (200-300 mesh).
  • the silica gel used for column chromatography is crude (ZLX— 11 ), Produced by Qingdao Ocean Chemical Plant Branch.
  • compound II (466 mg, 1.78 mmoL), compound I (576 mg, 1.96 mmoL), sodium acetate (146 mg, 1.78 mmoL) and 2 mL of acetic anhydride were mixed. Subsequently, it was heated to 200 G C, and the system was melted, and the molten state was maintained for 1 hour. After that, 2 mL of ethanol was added and cooled to room temperature. Concentrate the liquid, get rid of the solvent to get the initial product, the initial product is petroleum ether / ethyl acetate
  • the reaction solution was concentrated, and the solvent was removed to obtain an initial product.
  • the initial product was separated by petroleum ether / ethyl acetate (1.5 / 1, volume ratio) column chromatography to obtain 26 mg of the product wang462 (yield 56%).
  • the reaction solution was concentrated, and the solvent was removed to obtain a primary product.
  • the primary product was separated by petroleum ether / ethyl acetate (5/1, volume ratio) column chromatography to obtain 15 mg of the product wang524 (yield 36%).
  • the reaction solution was concentrated, and the solvent was removed to obtain an initial product.
  • the initial product was separated by petroleum ether / ethyl acetate (4/1, volume ratio) column chromatography to obtain 25 mg of the product ⁇ 516 (yield 62.5%).
  • the reaction solution was concentrated, and the solvent was removed to obtain an initial product.
  • the initial product was separated by column chromatography with petroleum ether / ethyl acetate (4/1, volume ratio) to obtain 24 mg of the product wang530 (yield 57%).
  • wang582 was prepared from the reaction product of the compound wang520 of leq (equivalent) with trifluoroacetic acid and 1.5 eq (equivalent) of adamantine formyl chloride.
  • the reaction product of the compound wang520 of leq (equivalent) with trifluoroacetic acid and 1.5 eq (equivalent) of benzyl chloride II were used to prepare wang538.
  • wang496 was prepared from the reaction product of leq (equivalent) compound wang520 with trifluoroacetic acid and 1.5 eq (equivalent) of chloroacetyl chloride.
  • NMM N-methylmorpholine
  • ClCOO ⁇ u isobutyric chloroformate
  • 21 u L, 0.16 mmoL continue stirring at 20 Q C for half an hour.
  • the reaction product of compound I and trifluoroacetic acid was dissolved in 1 mL of tetrahydrofuran, transferred to the above mixture with a syringe, and reacted at room temperature for about 15 hours.
  • the reaction solution was concentrated to remove the solvent to obtain an initial product, and the initial product was separated by petroleum ether / ethyl acetate (5/1, volume ratio) column chromatography to obtain 12 mg of the product wang516-1 (30%).
  • wang591 was prepared from the reaction product of leq (equivalent) compound wang520 and trifluoroacetic acid and 2eq (equivalent) compound Boc-Ala-0H.
  • Dissolve wang591 (3mg) in 1.5mL of dichloromethane, cool in an ice bath for 5 minutes, then add 0.15mL of trifluoroacetic acid, and then gradually raise the temperature to room temperature for reaction.
  • the TLC test tracks the progress of the reaction. After the raw materials disappear, the solvent and trifluoride are removed. The acetic acid was dried to obtain 2 mg of the product wang605 (65% yield).
  • GLP-1R When GLP-1R is combined with GLP-1 or an agonist, its Gcc subunit is activated, which stimulates adenylyl cyclase and increases the intracellular cAMP level.
  • the cAMP response element exists in the promoter region of the pre-insulin gene. After cAMP is combined with this response element, the transcription of the pre-insulin gene is initiated, thereby increasing the sensitivity of the islet ⁇ cells to glucose and promoting the expression and secretion of insulin (Diabetes, 2000, Vol.49: 1156-1164).
  • the expression of the luciferase reporter gene can be induced, that is, it has GLP-1 agonistic activity.
  • DMEM medium (GIBCO / BRL)
  • Forma carbon dioxide incubator (Forma); Victor 2 plate reader (Wallac);
  • Test compound wang524, wang520, wang462, 2f, wang516> wang516-2, wang502 wang504;
  • HEK 293 / GLPlR + Luc cells were inserted into 96-well culture plates at 20,000 cells / 100ul / well, and cultured in DMEM medium containing 10% fetal bovine serum and 500ug / mL G418 at 37 ° C overnight.
  • test compounds wan g 516-2, wang502, and wang504 were diluted to 2mM, 1mM, 0.3mM, 0.1 mM, 0.03mM, O.OlmM, 0.003mM, respectively, and the amidine compounds were diluted 1 to 3 from 30mM for a total of 8 concentrations
  • a gradient (30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 0.3 mM, O.lmM, 0.03 mM, O.OlmM) was added to the above 96-well microplate at 1 ul / well. Incubate at 37 ° C and 5% CO 2 for 6 h. 'Follow the instructions of the Steady-glo TM Luciferase Assay System kit to detect luciferase activity and take a reading with a Victor 2 plate reader.
  • the positive control used 30nMGLP-1 standard.
  • the above detection is an indirect detection method to indirectly determine the cAMP concentration level in a cell through the expression of a reporter gene.
  • a functional rescreening was performed directly with a cAMP detection kit.
  • HEK 293 cell line with stable expression of GLP-1R and luciferase National Center for New Drug Screening
  • HEK 293 cells were inserted into a 2,000-well culture plate at 20,000 cells / 100ul / well, and cultured at 37 ° C overnight, and 2f was diluted to 1,00E-03M, 1.00E-04M, 1.00E-05M, and 1.00E-06M with dimethylsulfoxide. 1.00E-07M, and then add 1ul / well to the above 96-well microplate. 37 ° C, lh cultured under conditions of 5% C0 2.
  • cAMP-Screen DirectTM System kit instructions to measure the intracellular cAMP concentration level.
  • HEK293 / GLP1R + Luc cell line National Center for New Drug Screening
  • test compound was diluted with dimethyl sulfoxide, and the concentration gradient was: O.lnM, InM, 10 ⁇ , 100 ⁇ , 100 ⁇ , 100 ⁇ , 1000OnMc
  • the results of the receptor binding test are shown in Table 3.
  • the results shown in Table 3 show that 2f has a good affinity for GLP-1R, and the effects of wang520 and wang516 are slightly weaker, while other compounds are not bound in the concentration range tested. .

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Description

一类胰高血糖样肽- 1受体激动剂及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及一类胰高血糖样肽 -1 受体 (GLP-1R) 激动剂， 具体指一类可作为非肽类 GLP-1R激动剂的取代五元杂环衍生物小分子有机化合物， 该类化合物可用作治疗 II型糖尿 病、胰岛素不敏感、 肥胖症等与糖代谢紊乱相关的疾病的药物。本发明还涉及该 GLP-1R激 动剂的制备方法。 背景技术
糖尿病（DM)是一种常见的有遗传倾向的内分泌代谢病， 主要病因是胰岛素分泌绝对 或相对不足， 引起糖、 脂肪、 蛋白质和继发的维生素、 水、 电解质代谢紊乱、 表现为血糖、 尿糖升高， 病人表现多饮、 多食、 多尿、 口干及全身无力等症状。 人群发病率为 1%~5%, 具有日渐增高的趋势。它与癌症、心血管疾病被称为世界性三大疾病。糖尿病治疗的目的是 纠正糖代谢紊乱， 以消除症状， 促进胰岛功能的恢复， 改善胰岛素抵抗， 维持较好的健康和 体力， 以及防治各种并发症。
糖尿病一般分为胰岛素依赖型（I型， IDDM)和非胰岛素依赖型（Π型， NIDDM)两类， 由于两类糖尿病的发病机制不同， 所以用药亦迥异， 分述如下。
I型糖尿病是病毒感染对有遗传倾向的人通过免疫机制引起胰岛细胞的异常反应， 致 使胰岛开始破坏至完全丧失功能。 约 5%的糖尿病为 I型。 目前治疗 I型糖尿病的药物主要 有外源性胰岛素 （包括人胰岛素和动物胰岛素）， 有胰岛素样作用的药物， 胰岛素样生长因 子一 1 (IGF— 1)， 新长效胰岛素制剂， 金芪降糖片等。
II型糖尿病少数是胰岛 β细胞直接受损，使胰岛素分泌减少。多数是上述因素造成体内 肌肉、肝、脂肪组织， 对胰岛敏感性降低， 对葡萄糖摄取减少。大多数糖尿病患者为 II型糖 尿病。 目前临床治 NIDDM的药物主要有磺脲类、 双胍类、 其他降糖药及辅助用药等。
磺脲类降糖药物与胰腺 β细胞膜的受体结合后， 关闭钾离子通道， 阻断钾离子外流， 导 致细胞膜去极化， 促使 Ca2+通道开放， 使胞外钙离子内流， 胞内钙离子浓度增加后， 触发胰 岛素的释放。按其问世先后分为两代，第一代包括甲苯磺丙脲，第二代有格列本脲（优降糖)、 格列齐特（达美康）， 格列吡嗪（美吡哒）和格列喹酮 （糖适平）等。
双胍类降糖药物抑制食欲， 增加胰岛素与受体的结合， 促进细胞对臂萄糖的无氧酵解， 抑制组织呼吸， 抑制肝糖元异生。 主要有二甲双胍、 苯乙双胍和丁双胍。
其他降糖药主要有噻唑烷二酮类（thiazolidinediones)药物（例如曲格列酮， 罗格列酮， 吡格列酮等）， β3-肾上腺素受体调节剂， 胰高血糖素受体拮抗剂， 脂肪酸代谢干扰药， α— 糖苷酶抑制药 (例如阿卡波糖， 伏格列波糖， 米格列醇等)， 醛糖还原酶抑制剂等。 最近，对糖代谢相关内源肽激素的研究进展为糖尿病的治疗提供了新的思路。当人体摄 入营养物质时， 肠内分泌细胞释放肠肽激素， 主要为胰高血糖素样肽一 1 ( Glucagon like Peptide- 1, GLP- 1 )和糖依赖的促胰岛素肽（Glucose- dependant Insulinotropic Peptide, GIP) ， 并通过其对胰岛素生成、 胃肠道蠕动、 胰岛细胞增殖等的作用调节代谢。 其中 GLP 一 1由肠朗罕氏细胞分泌， 通过与胰岛 β细胞的 GLP— 1受体（GLP—l Receptor, GLP-1R) 高度特异性结合， 激活腺苷酸环化酶而合成 cAMP，并进一步激活蛋白激酶。 代谢信号（糖代 谢）和激酶信号 （GLP- 1结合）在细胞膜水平协同作用， 最终导致 Ca2+通道开放， Ca2+内流， 并进一步剌激胰岛素分泌， 同时抑制胰高血糖素的产生， 使餐后血糖降低以维持恒定水平。 GLP—1还具有神经调节功能， 可延迟胃排空， 减少食欲。 这些都对糖尿病的控制非常有利。 正常情况下， GLP— 1刺激胰岛素分泌是依赖血糖浓度的， 随着血糖浓度降低， GLP— 1促胰 岛素分泌作用降低， 因此， GLP- 1 的降血糖作用是自限的， 不会发生低血糖， 因而， 从糖 尿病治疗的角度看， 类似于 GLP-1作用的药物是非常理想的治疗糖尿病药物。 寻找 GLP— 1R 的激动剂已成为国际新药开发机构的研究热点。 目前， 针对 GLP- 1R的药物研究主要集中在 多肽调节剂， 例如 Amylin公司的 AC2993已在美国申请临床（IND) ， 它是 39-氨基酸多肽， 具有 GLP-1的促胰岛素分泌作用。 由于多肽药物不便口服， 易于降解， 寻找非肽类 GLP-1R 调节剂是目前研究的新方向。
发明内容
本发明的目的在于设计与合成一类新型的取代五元杂环衍生物小分子有机化合物作为 胰高血糖样肽一 1 受体 (GLP-1R)激动剂， 从而为寻找抗糖尿病药物研究的先导化合物或抗 糖尿病药物开辟途径。 本发明的另一目的在于提供制备该类化合物的方法。
本发明所述的一类胰髙血糖样肽一 1受体激动剂的具体结构如下-
Figure imgf000003_0001
其中 An, Ar2各自独立地为苯基或取代苯基， 其中取代苯基中的取代基任意选自下列 基团中的一个、两个或三个： 垸基； 羟基； 含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷 氧基或烷胺基； 含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷酰氧基或烷酰胺基； 氧或胺 取代的 6的烯基、 苯基、 苄基、 C2-C6的烯酰基、 c3-c6的环垸酰基、 苯甲酰基、 含有包 括垸氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基、苄酰基、 噻吩甲酰
基、 叔丁氧羰基 (Boc)、 金刚烷甲酰基
Figure imgf000004_0001
)、 扁桃酰基 )； 垸氧基； 垸胺 基； 环垸氧基； 环烷胺基； 胺基； 酰胺基； 烷氧羰基； 环烷氧羰基； 烷酰氧基； 烷酰胺基； 环烷酰氧基； 环垸酰胺基； 脲基； 亚脲基； 垸酰基； 硝基； 羧基； 醛基。
X为 0、 S或者 ΝΗ。
Υ为 0、 S。
当 ^^为
Figure imgf000004_0002
其中 为下列任意一种取代基为 H; 垸基； 含有包括卤素原子、 烷氧基或羟基在内的 取代烷基； C2-C6的烯基； C3- 的环烷基； 苯基； 苄基； 烷酰基； 含有包括卤素原子、 烷氧 基或羟基在内的取代烷酰基； C2-C6的烯酰基； C3-C6的环垸酰基；苯甲酰基；叔丁氧羰基；含 有包括烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基； 苄酰基； 噻吩 甲酰基； 金刚烷甲酰基； 扁桃酰基； 为0或者 ¾1时，
Ar2为
Figure imgf000004_0003
其中 R2为下列任意一种取代基： H; 烷基； 含有包括卤素原子、垸氧基或羟基在内的 取代烷基； C2-C6的烯基； C3-C6的环烷基； 苯基； 苄基； 烷酰基； 含有包括卤素原子、 烷氧 基或羟基在内的取代烷酰基； C2-C6的烯酰基； C3-C6的环垸酰基；苯甲酰基；叔丁氧羰基；含 有包括焼氧基、垸胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基； 苄酰基； 噻吩 甲酰基； 金刚垸甲酰基； 扁桃酷基； X2为 0或者 NH。
或者 A¾为
Figure imgf000004_0004
其中 ， 各自独立为下列任意一种取代基： H; 烷基； 含有包括卤素原子、垸氧基 或羟基在内的取代烷基； C2-C6的烯基； C3-C6的环烷基； 苯基； 苄基； 烷酰基； 含有包括卤 素原子、 垸氧基或羟基在内的取代烷酰基； c2-c6的烯酰基； C3-C6的环烷酰基； 苯甲酰基; 叔丁氧羰基；含有包括烷氧基、垸胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基; 苄酰基； 噻吩甲酰基； 金刚烷甲酰基； 扁桃酰基；
Xi为 0或者 NH; X2为 0或者 NH;
当 Ari为
Figure imgf000005_0001
其中 ， 各自独立为下列任意一种取代基： H; 烷基； 含有包括卤素原子、烷氧基 或羟基在内的取代垸基； C2-C6的烯基； C3-C6的环院基； 苯基； 苄基； 烷酰基； 含有包括卤 素原子、 垸氧基或羟基在内的取代烷酰基； C2-C6的烯酰基； C3-C6的环烷酰基； 苯甲酰基； 叔丁氧羰基；含有包括烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基； 苄酰基； 噻吩甲酰基； 金刚烷甲酰基； 扁桃酰基；
Xi为 0或者 NH; X2为 0或者 NH时，
A¾为
Figure imgf000005_0002
其中 为下列任意一种取代基： H; 垸基； 含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的 取代焼基； C2-C6的烯基； C3-C6的环烷基； 苯基； 苄基； 烷酰基； 含有包括卤素原子、 烷氧 基或羟基在内的取代烷酰基； C2-C6的烯酰基； C3-C6的环烷酰基； 苯甲酰基； 叔丁氧羰基； 含有包括烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基； 苄酰基； 噻 吩甲酰基； 金刚烷甲酰基； 扁桃酰基；
X2为 0或者 NH。
或者 Ar2为
Figure imgf000005_0003
， 各自独立为下列任意一种取代基： H; 烷基； 含有包括卤素原子、 烷氧基或羟 基在内的取代烷基； C2-C6的烯基； C3-C6的环院基； 苯基； 苄基； '垸酰基； 含有包括卤素原 子、 垸氧基或羟基在内的取代垸酰基； C2-C6的烯酰基； C3-C6的环烷酰基； 苯甲酰基； 叔丁 氧羰基； 含有包括焼氧基、垸胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基； 苄 酰基； 噻吩甲酰基； 金刚烷甲酰基； 扁桃酰基；
¾为 0或者 NH; X2为 0或者 NH; 本发明通过下列步骤实施:
根据化学反应式
Figure imgf000006_0001
其中 An， Ar2各自独立地为苯基或取代苯基， 其中取代苯基中的取代基任意选自下列 基团中的一个、 两个或三个： 硝基； 羧基； 醛基； 氧或胺取代的叔丁氧羰基， 噻吩甲酰基； X为 0、 S或者 NH; Y为 0或者 S。
或者根据化学反应式
Figure imgf000006_0002
I πι 其中 ， R2， R3为下列任意一种取代基： H; 烷基； 含有包括卤素原子、 垸氧基或羟 基在内的取代垸基； C2-C6的烯基； C3-C6的环琮基； 苯基； 苄基； 烷酰基； 含有包括卤素原 子、烷氧基或羟基在内的取代垸酰基； C2-C6的烯酰基； CrC6的环垸酰基； 苯甲酰基； 叔丁 氧羰基;'含有包括烷氧基、 垸胺基在内的任意一个、 两个或者三个基团取代的苯甲酰基； 苄 酰基； 噻吩甲酰基； 金刚垸甲酰基； 扁桃酰基； X为 0、 S或者 NH; Y为 0或者 S ; ， X2, X3各自独立为 0或者 NH; 为 C1或者 OH。
化合物 I和 Π缩合得到化合物 III， 化合物 I和 II在如下溶剂中进行缩合反应： 二氯甲 烷、 乙酸酐、 四氢呋喃、 二甲基呋喃、 二氯乙垸、 甲苯、 苯、 水、 二氧六环或上述溶剂的混 合溶剂。 有时反应还需要加入吡啶、 N—甲基吗啡啉、 氯甲酸异丁酸酯、 三乙胺、 二乙丙基 乙基胺或 DMAP等活化剂。根据具体化合物的反应情况， 反应温度一般为 -78°C至室温（如 Wng462等）或加热温度从 50°C至 230°C (如 Wang520等）。反应时间根据具体反应物而定。 通常用 TLC来跟踪测定反应的完成程度， 反应完毕后一般采用的后处理方法包括抽滤、 浓 缩反应液除尽溶剂、 萃取、 柱层析分离等。 最终产物 ΙΠ用 NMR来检测证明。
本发明中取代五元杂环结构单元的合成方法参阅 Organic Syntheses, CV 2, 55. 有益效果
本发明设计与合成了一类新型的非肽类胰高血糖样肽一 1 受体 (GLP-1R)激动剂， 与 GLP-1R有很好的结合能力， 促进 cAMP的合成， 可用于制成治疗 II型糖尿病、胰岛素不敏 感、肥胖症等与糖代谢紊乱相关的疾病的药物， 且克服现有的多肽调节剂药物不便口服， 易 于降解等缺陷。 本发明化合物结构相对简单， 易于制备。 附图说明
图 1为化合物报告基因表达检测结果，用以评估化合物对 GLP— 1R的激动活性， 图中以 30nM阳性标准品 GLP— 1所诱导的荧光素酶相对活性为 100%
图 2为化合物 2f对 293/GLP-1R细胞内 cAMP浓度水平的影响。 具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述， 但不限制本发明。
下述制备例 1-3中化合物的制备方法主要包括以下三个反应操作：
反应操作 1 -
Figure imgf000007_0001
将化合物 I、 化合物 II、 乙酸钠和乙酸酐混合， 加热至熔融 (150GC-230GC)， 保持烺融状 态 ί小时， 隨后加入乙醇， 冷却， 产物结晶析出。抽滤， 剩余液体浓縮， 除尽溶剂， 柱层析 分离。 。
反应操作 2··
Figure imgf000007_0002
将化合物 I溶于二氯甲烷中， - 20°C冰盐浴冷却， 加入三氟乙酸， 逐渐升至室温， TLC 跟踪， 化合物 I反应完全， 浓缩体系， 除尽三氟乙酸后， 再将底物溶于二氯甲烷中， - 20°C 冰盐浴冷却， 依次加入吡啶、 酰氯， 逐渐升至室温， TLC跟踪反应。 反应液浓缩， 柱层析分 离得产物。 反应操作 3:
Figure imgf000008_0001
将化合物 I溶于二氯甲烷中， - 20°C冰盐浴冷却， 加入三氟乙酸， 逐渐升至室温， TLC 跟踪， 化合物 I反应完全， 浓縮体系， 除尽三氟乙酸。将化合物 II溶于四氢呋喃（THF)中， - 20°C冰盐浴冷却后， 依次加入 N—甲基吗啡啉（NMM)、 氯甲酸异丁酸酯 （ClCOOiBu)。 将化合物 I与三氟乙酸的反应产物溶于四氢呋喃，用注射器转移至上述混合物中，室温反应。 TLC跟踪反应， 反应结束后， 浓縮反应液， 柱层析分离得产物。
其中化合物 wang520、 wang337、 wang405、 wang450、 wang520- 1、 ang462-l由反应操作 1制备而成， 化合物 wang420、 wang462、 wang524^ wang516、 wang488、 wang568、 wang502、 wang530、 wang504、 wang554、 wang866、 2f、 wang582> wang538、 ang496由化合物 wang520 经反应操作 2制备得到， 化合物 wang516-l、 wang591则由化合物 wang520经反应操作 3制 备得到。
下述制备例中， NMR用 Varia 生产的 Mercury- Vx 300M仪器测定， NMR定标： δ H/C 7.26/77.0 ppm (CDC13)； δ H/C 2.50/39.51 ppm (DMSO-i¾); δ H C 3.31/49.15 ppm (Methyl-i¾ Alcohol- 试剂主要由上海化学试剂公司提供， 产品纯化主要用柱色谱法， 硅胶 （200— 300 目）， 柱色谱法所用的硅胶型号为粗空（ZLX— 11 )， 由青岛海洋化工厂分厂生产。
实施例 1
Figure imgf000008_0002
室温，将化合物 II (466 mg, 1.78 mmoL)、化合物 I (576 mg, 1.96 mmoL)、乙酸钠 (146 mg, 1.78 mmoL)和 2 mL醋酸酑混和。 随后加热至 170QC， 体系熔融， 保持熔融状态 1小时。 之 后， 加入 2 mL 乙醇， 冷却至室温， 有黄色固体析出， 抽滤。 剩余液体浓缩， 除尽溶剂得初 产品， 初产品以石油醚 /乙酸乙酯 （5 / 1， 体积比）柱层析分离得产物， 共得 556 mg产物 wang520 (产率 60% )。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.54 (s, 9H), 3.95 (s, 3H), 6.79 (br, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.20 (dd， J = 4.8 Hz, 3.9 Hz, 1H)， 7.25 (d, J= 9.9 Hz, IH), 7.53 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J= 8.4 Hz, 2.1 Hz, IH), 7.69 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, IH), 8.02 ( dd, J= 3.9 Hz, 1.2 Hz, IH), 8.06 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.17 (d, J= 1.5 Hz, IH); 13C NM (75 MHz, CDC13) δ 28.17, 55.79, 81.23, 115.28, 117.92: 119.11, 123.09, 125.74, 128.02, 129.29, 129.41, 132.18, 132.75, 133.29, 133.71, 134.99, 141.57, 143.46, 151.37, 152.08, 159.93, 163.13, 167.46。
Figure imgf000009_0001
室温，将化合物 II (466 mg, 1.78 mmoL)、化合物 I (576 mg, 1.96 mmoL)、乙酸钠 (146 mg, 1.78 mmoL)和 2 mL醋酸酐混和。 随后加热至 200GC， 体系熔融， 保持熔融状态 1小时。 之后， 加入 2 mL 乙醇， 冷却至室温。液体浓縮， 除尽溶剂得初产品， 初产品以石油醚 /乙酸乙酯
(5 / 1， 体积比） 柱层析分离得 lOOmg wang520-l， 以石油醚 /乙酸乙酯（1 / 1， 体积比） 柱层析分离得 158mg wang462-l。
1H NMR (300 MHz, CDC13, wang520-l) δ 1.50 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 7.27 (s, IH), 7.33-7.37 (2H), 7.69 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.01 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.07 (d, J= 3.9 Hz, IH), 8.13 (d, J= 4.8 Hz, IH), 8.22-8.26 (2H), 9.93 (s, 1H)。
1H NMR (300 MHz, CDC13, wang462-l) δ 2.22 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.07 (d, J= 8.7 Hz, IH), 7.14 (s, IH), 7.21 (m, IH), 7.42 (m, IH), 7.66 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d， J= 4.8 Hz, IH), 7.99 (d; J= 8.7 Hz, IH), 8.05 (m, IH), 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.19 (m, 1H)。
Figure imgf000009_0002
室温，将化合物 Π(1.46 g, 9.6 mmoL)、化合物 I (1.9 g, 10.7 mmoL)、乙酸钠 (0.8 g， 9.8 mmoL) 和 2.8 mL醋酸酐混和。 随后加热至 170QC, 体系熔融， 保持熔融状态 1小时。 之后， 加入 5 mL 乙醇， 冷却至室温， 有黄色固体析出， 抽滤。 得 2.0 g产物 wang337 (产率 62% )。
1HNMR (300MHz, CDC13) δ 2.35 (s, 3Η), 3.97 (s, 3H)， 7.13 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.20 (s, IH), 7.50-7.56 (2H), 7.59-7.65 (2H), 8.12-8.15 (3H).
Figure imgf000010_0001
I H m (wang405) 室温，将化合物 11(262 mg, ImmoL)、化合物 I (200mg, 1.1 mmoL)、乙酸钠 (82mg, 1 mmoL) 和 1 mL醋酸酑混和。随后加热至 170 ，体系熔融，保持熔融状态 1小时。之后，加入 5 mL 乙醇， 冷却至室温， 有黄色固体析出， 抽滤。 剩余液体浓縮， 除尽溶剂得初产品， 初产品以 石油醚 /乙酸乙酯 （6 / 1, 体积比）柱层析分离得产物， 共得 235mg产物 wang405 (产率 58% )。
^MR (300MHz, CDC13) δ 3.97 (s， 3H), 7.20 (dd, J= 4.8 Hz, 3.9 Hz, 1H), 7.24 (s， 1H), 7.26 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.51-7.57 (2H), 7.60-7.70 (3H), 8.02 (dd, J= 3.6 Hz, 0.9 Hz, 1H), 8.14-8.19 (3H)。
Figure imgf000010_0002
室温，将化合物 Π(262 mg, ImmoL)、化合物 I (250mg, 1.1 mmoL)、乙酸钠 (82mg, 1 mmoL) 和 4 mL醋酸酐混和。 随后加热， 体系在 210 QC至 230 GC保持 1小时。之后， 加入 5 mL 乙 醇， 冷却至室温， 有黄色固体析出， 抽滤， 得 lOOmg产物 wang450 (产率 22% )。
1HNMR (300MHz, CDCI3) δ 3.97 (s, 3H)， 7.21 (dd, J= 4.8 Hz, 3.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.1 Hz; 1H), 7.37 (s, 1H), 7.70 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 9.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.40 (d, J= 9.3Hz, 2H)。
实施例 2
Figure imgf000010_0003
将化合物 I (50mg， 0. ImmoL)溶于 2 mL二氯甲垸中， 一 20°C冰盐浴冷却， 加入 1 mL 三氟乙酸， 逐渐升至室温， TLC跟踪， 化合物 I反应完全， 浓缩体系， 除尽三氟乙酸后， 再 将反应中间体溶于 2 mL二氯甲烷中， 一 20°C冰盐浴冷却， 加入吡啶 40 μ L (0. 6mmoL)， 逐渐 升至室温， TLC跟踪反应。 反应液浓缩， 除尽溶剂得初产品， 初产品以石油醚 /乙酸乙酯（2 / 1， 体积比） 柱层析分离得 38mg产物 wang420 (产率 90% )。
1H MR (300MHz, CDC13) δ 3.94 (s, 3Η)， 7.20-7.24 (m， 2Η), 7.27 (d, J= 1.8 Hz， 1H), 7.66 (dd， J= 8.1 Hz， 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J- 4.8 Hz, 0.9 Hz， 1H), 7.76 (d, J - 9.0 Hz, 2H)5 8.03 (dd, J = 3.6 Hz5 0.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d， J= 8.7 Hz, 2H)， 8.20 (br, 2H)。
Figure imgf000011_0001
将化合物 I (50mg， 0. ImmoL)溶于 2 mL二氯甲烷中， 一 20°C冰盐浴冷却， 加入 1 mL 三氟乙酸， 逐渐升至室温， TLC踉踪， 化合物 I反应完全， 浓缩体系， 除尽三氟乙酸后， 再 将反应中间体溶于 2 mL二氯甲烷中， 一 20°C冰盐浴冷却， 加入吡啶 40 μ 0. 6匪 oL)， 加入 化合物 II (27 L, 0. 39麵 oL)， 逐渐升至室温， TLC跟踪反应。 反应液浓缩， 除尽溶剂得初 产品， 初产品以石油醚 /乙酸乙酯（1.5 / 1， 体积比）柱层析分离得 26mg产物 wang462 (产 率 56% )。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.19 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.55 (d, /= 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J= 4.8 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.97 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.03 (dd, J= 3.9 Hz, 0.9 Hz, 1H), 8.07 (d, /= 1.5 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 24.66, 55.84, 155.64, 119.55, 120.54, 123.35, 126.15, 128.43, 129.59, 129.87, 132.37, 133.12, 133.52, 134.26, 135.41, 141.85, 143.13, 151.63, 160.63, 163.28, 167.60,168.99。
Figure imgf000011_0002
将化合物 I (40mg， 0. 08mmoL)溶于 2 mL二氯甲烷中， 一 20°C冰盐浴冷却， 加入 1 mL 三氟乙酸， 逐渐升至室温， TLC踉踪， 化合物 I反应完全， 浓缩体系， 除尽三氟乙酸后， 再 将反应中间体溶于 2 mL二氯甲烷中， — 20°C冰盐浴冷却， 加入吡啶 40 w L (0. 6mmOL)，加入 化合物 II (23 u L, 0. 2mmoL), 逐渐升至室温， TLC跟踪反应。 反应液浓缩， 除尽溶剂得初 产品， 初产品以石油醚 /乙酸乙酯（5 / 1， 体积比）柱层析分离得 15mg产物 wang524 (产率 36% )。
JHNMR (300MHz, DMSO-i¾) δ 3.90 (s, 3Η), 7.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.33, (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39-7.44 (1H), 7.50-7.58 (2H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz), 7.98 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.04-8.22 (7H), 10.74 (s, 1H)。
Figure imgf000012_0001
将化合物 I (40mg， 0. 08mmoL)溶于 2 mL二氯甲烷中， — 20°C冰盐浴冷却， 加入 1 mL 三氟乙酸， 逐渐升至室温， TLC跟踪， 化合物 I反应完全， 浓縮体系， 除尽三氟乙酸后， 再 将反应中间体溶于 2 mL二氯甲垸中， 一 20°C冰盐浴冷却， 加入吡啶 40 μ L (0. 6mmoL) ,加入 II (25 μ ί, 0. 2mmoL), 逐渐升至室温， TLC跟踪反应。 反应液浓缩， 除尽溶剂得初产品， 初产品以石油醚 /乙酸乙酯（4 / 1，体积比）柱层析分离得 25mg产物 ^^516 (产率62. 5%) 。 ¾ NMR (300 MHz, OMSO-d6 ) δ 1.57 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 4H), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.94 (dd, J= 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 3.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.10 (dd, J= 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 10.35 (s， 1H); I3C NMR (75 MHz, DMSO-^) δ 25.62, 30.00, 55.97， 115.74, 118.71, 119.04, 123.52, 125.27, 128,51, 128.77, 129.24, 131.19, 132.78. 133.34, 135.43, 135.50, 140.86, 144.42, 151.04, 159.24, 162.91, 166.93, 175.11。
Figure imgf000012_0002
将化合物 I (40mg， 0. 08mmoL)溶于 2 roL二氯甲垸中， 20°C冰盐浴冷却， 加入 1 mL 三氟乙酸， 逐渐升至室温， TLC跟踪， 化合物 I反应完全， 浓缩体系， 除尽三氟乙酸后， 再 将反应中间体溶于 2 mL二氯甲烷中， 一 20°C冰盐浴冷却， 加入吡啶 40 L (0. 6mmoL)，加入 化合物 II (23 L, 0. 2mmoL), 逐渐升至室温， TLC跟踪反应。 反应液浓缩， 除尽溶剂得初 产品， 初产品以石油醚 /乙酸乙酯 （4 / 1， 体积比） 柱层析分离得 25mg产物 wang488 (产 率 64%) 。
!H NMR (300 MHz, DMSO-c/6 ) δ 0.80 (m, 2H), 0.85 (ra, 2H), 1.84 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.32 (dd, J= 5.1 Hz, 3.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.92 (dd, J= 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.05 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.11 (dd, J- 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 10.68 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO- ） δ 7.78, 14.83, 55.97, 115.71, 118.73, 118.93, 123.53, 125.32, 128.54, 128.81, 129.32, 131.22, 132.80, 133.36, 135.46, 135.53, 140.88, 144.24, 151.05, 159.29， 162.91, 166.96, 172.44。
Figure imgf000013_0001
将化合物 I (40mg， 0. 08mmoL)溶于 2 mL二氯甲垸中， 一 20°C冰盐浴冷却， 加入 1 mL 三氟乙酸， 逐渐升至室温， TLC跟踪， 化合物 I反应完全， 浓缩体系， 除尽三氟乙酸后， 再 将反应中间体溶于 2 mL二氯甲烷中， 一 20t冰盐浴冷却， 加入吡啶 40 μ L(0. 6mmoL) ,加入 化合物 II (23 w L， 0. 2mmoL), 逐渐升至室温， TLC跟踪反应。 反应液浓缩， 除尽溶剂得初 产品， 初产品以石油醚 酸乙酯 （4 / 1， 体积比）柱层析分离得 26mg产物 vrang568 (产 率 57% )。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.95 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 5H), 7.63 (dd, J= 6.9 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 4.8 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.01 (dd, J= 3.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H)。
Figure imgf000013_0002
将化合物 I (40mg， 0. 08mmoL)溶于 2 mL二氯甲烷中， 一 20eC冰盐浴冷却， 加入 1 mL 三氟乙酸， 逐渐升至室温， TLC跟踪， 化合物 I反应完全， 浓缩体系， 除尽三氟乙酸后， 再 将反应中间体溶于 2 mL二氯甲垸中， 一 20°C冰盐浴冷却， 加入吡啶 40 μ L (0. 6mmoL)，加入 化合物 II (23 L, 0. 2mmoL), 逐渐升至室温， TLC跟踪反应。 反应液浓缩， 除尽溶剂得初 产品， 初产品以石油醚 /乙酸乙酯 （4 / 1， 体积比）柱层析分离得 22mg产物 wang502 (产 率 56% )。
]H NMR (300 MHz, DMSO- ） δ 1.81-1.94 (m, 2Η), 2.12-2.28 (m, 4H), 3.29 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 7.31 (s, 1H)， 7.33 (m, 1H), 7.40 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.04-8.08 (2H), 8.12 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)。
Figure imgf000013_0003
将化合物 I (40mg， 0. 08匪 oL)溶于 2 mL二氯甲垸中， 一 20°C冰盐浴冷却， 加入 1 mL 三氟乙酸， 逐渐升至室温， TLC跟踪， 化合物 I反应完全， 浓缩体系， 除尽三氟乙酸后， 再 将反应中间体溶于 2 mL二氯甲烷中， 一20°C冰盐浴冷却， 加入吡啶 40 w L(0. 6mmoL) ,加入 化合物 II (23 u L, 0. 2mmoL), 逐渐升至室温， TLC跟踪反应。 反应液浓缩， 除尽溶剂得初 产品， 初产品以石油醚 /乙酸乙酯（4 / 1， 体积比） 柱层析分离得 24mg产物 wang530 (产 率 57% )。
¾ NMR (300 MHz, OMSO-d ) δ 1.20-1.48 (6Η), 1.65-1.81 (4Η), 2.39 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.95 (d， J= 8.1 Hz, 1H)， 8.04 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 10.31 (s, 1H)。
Figure imgf000014_0001
将化合物 I (40fflg， 0. 08mmoL)溶于 2 mL二氯甲垸中， — 20flC冰盐浴冷却， 加入 1 mL 三氟乙酸， 逐渐升至室温， TLC跟踪， 化合物 I反应完全， 浓缩体系， 除尽三氟乙酸后， 再 将反应中间体溶于 2 mL二氯甲烷中， 一 20°C冰盐浴冷却， 加入吡啶 40 u L (0. 6mmoL) ,加入 化合物 II (23 L, 0. 2mmoL), 逐渐升至室温， TLC跟踪反应。 反应液浓缩， 除尽溶剂得初 产品， 初产品以石油醚 /乙酸乙酯（6 / 1， 体积比）柱层析分离得 4mg产物 wang504 (产率 10% )。
lU NMR (300 MHz,CDCl3) δ 1.34 (s, 9 Η), 3.94 (s, 3Η), 7.15 (s, 1H), 7.20 (dd, J= 4.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 7.23 (s， IH), 7.58 (br, 1H), 7.64-7.69 (2H), 7.72 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.02 (dd, J= 3.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J= 1.8 Hz, 1H)。
Figure imgf000014_0002
将化合物 I (40mg， 0. 08mmoL)溶于 2 mL二氯甲垸中， 一 20°C冰盐浴冷却， 加入 1 mL 三氟乙酸， 逐渐升至室温， TLC跟踪， 化合物 I反应完全， 浓缩体系， 除尽三氟乙酸后， 再 将反应中间体溶于 2 mL二氯甲烷中， 一 20°C冰盐浴冷却， 加入吡啶 40 L(0. 6mmoL)，加入 化合物 II (27 μ ί, 0. 2mmoL), 逐渐升至室温， TLC跟踪反应。 反应液浓缩， 除尽溶剂得初 产品， 初产品以 CH2C12柱层析分离得 40mg产物 wang554 (产率 89 % )。
¾ MR (300 MHz, CDC13) δ 3.83 (s, 3H), 6.28 (s, IH), 7.05 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 5.1 Hz, 3.6 Hz, 1H), 7.39-7.41 (2H), 7.50-7.55 (3H), 7.60 (d, J- 9.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J= 5.1 Hz, 1.2 Hz, 1H): 7.92 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 1.2 Hz), 8.03 (dd, J- 3.6 Hz, 0.9 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.42 (s, 1H)。
Figure imgf000015_0001
将化合物 I (52mg， 0. lramoL)溶于 2 mL二氯甲烷中， 一 20°C冰盐浴冷却， 加入 1 raL 三氟乙酸， 逐渐升至室温， TLC跟踪， 化合物 I反应完全， 浓缩体系， 除尽三氟乙酸后， 再 将反应中间体溶于 2 mL二氯甲烷中， 一 20°C冰盐浴冷却， 加入吡啶 40 μ L(0. 6mmoL) ,加入 化合物 II (lOmg, 0. 03mmoL), 逐渐升至室温， TLC跟踪反应。 反应液浓缩， 除尽溶剂得初 产品， 初产品以 CH2C12柱层析分离得 19mg产物 wang866 (产率 44% )。
¾ NMR (300 MHz, DMSO- 6) s 3.89 (s, 6H), 7.33 (dd, J= 4.8 Hz, 3.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.93 -7.96 (2H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 8.04 (dd, J= 3.3 Hz, 0.9 Hz, 2H), 8.12 (dd, J= 4.8 Hz, 0.9 Hz, 2H), 8.17 (d, J= 8.7 Hz, 4H), 8.20 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 11.66 (s, 2H)。
根据相同方法， 由
Figure imgf000015_0002
1.5eq (当量)的 乙酰氯制备 2f。
!H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.41 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.18 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H)， 7.19 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.62-7.70 (4H)， 8.02 (m, 1H), 8.08 (d, J= 9.0 Hz, 2H). (产率 56% )
Figure imgf000015_0003
根据相同方法， 由 leq (当量)的化合物 wang520与三氟乙酸的反应产物和 1.5eq (当量)的金刚 垸甲酰氯制备 wang582。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.76 (6Η), 1.99 (6Η), 2.12 (3Η), 3.95 (s， 3H), 7.14-7.23 (2H), 7.54 (s, 1H), 7.61-7.70 (2H), 7.73 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.02 (dd, J= 3.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J= 1.8 Hz, 1H). (产率 38%)。
Figure imgf000016_0001
根据相同方法， leq (当量)的化合物 wang520与三氟乙酸的反应产物和 1.5eq (当量)的苄乙 酰氯 II制备 wang538。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.78 (s, 2Η), 3.92 (s, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.19-7.24 (2H), 7.34-7.74 (6H), 7.59 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.70 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.02 (d， J= 8.7 Hz, 2H), 8.13 (m, 1H). (产率 58%)。
Figure imgf000016_0002
根据相同方法， 由 leq (当量)的化合物 wang520与三氟乙酸的反应产物和 1.5eq (当量)的氯 乙酰氯制备 wang496。
!H NMR (300 MHz, DMSO-i¾) δ 3.89 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 7.34 (s, 1H),7.41 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.93-7.98 (2H), 8.05 (m, 1H), 8.12 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 8.22 (m, 1H), 8.89 (m, 1H), 10.95 (s, 1H).
(产率 70%)。
实施例 3
Figure imgf000016_0003
将化合物 I (40 mg， 0. 08 mmoL)溶于 2 mL二氯甲垸中， — 20°C冰盐浴冷却， 加入 1 mL 三氟乙酸， 逐渐升至室温， TLC跟踪， 化合物 I反应完全， 浓缩体系， 除尽三氟乙酸。 将化 合物 II ( 19 u L, 0. 16 ramoL)溶于 2 mL四氢呋喃中， 一 20°C冰盐浴冷却， 该温度下搅拌 10 分钟后， 依次加入 N—甲基吗啡啉 （NMM ) ( 53 U L, 0.48 mmoL ) , 氯甲酸异丁酸酯 (ClCOO^u) (21 u L, 0.16 mmoL) ,继续一 20QC搅拌半小时。将化合物 I与三氟乙酸反应 产物溶于 1 mL 四氢呋喃， 用注射器转移至上述混合物中， 室温反应大约 15小时。 反应液 浓缩除尽溶剂得初产品， 初产品以石油醚 /乙酸乙酯 （5 / 1， 体积比）柱层析分离得 12mg 产物 wang516- 1 (30% )。
NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.74 (s, 3Η), 1.87 (s, 3H), 3.18 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3, H), 5.42 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.20-7.27 (2H), 7.63 (2H), 7.65 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.02 (dd, J= 3.6 Hz, 0.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.16 (d J= 2.1 Hz, 1H
Figure imgf000017_0001
根据相同方法， 由 leq (当量)的化合物 wang520与三氟乙酸的反应产物和 2eq (当量)的化合 物 Boc- Ala- 0H制备 wang591
!H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.45 (d, J= 6.9 Hz, 3 H), 1.48 (s, 9H), 3.95 (s, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.20 (dd, J= 4.8 Hz, 3.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 1.8 Hz, 7.67 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 3.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.12 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 9.04 (br, 1H). (产率 18%)。
实施例 4
Figure imgf000017_0002
wang568
将 wang568 ( llmg, 0.02mmoL)溶于 2mL二氯甲烷中， -78QC冷却 10分钟后， 加入 0.2mLBCl3/正己垸（1M)溶液， 继续 -78QC反应 30分钟， 随后升至 -18QC反应 4小时。 加入 2mL乙醚淬灭反应， 继续在室温搅拌 30分钟， 随后加入 5mL水。将水相有机相分离， 水相 用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 用无水 MgS04干燥， 浓缩有机相， 初产品以石油醚 /乙酸 乙酯 （1 / 2， 体积比）柱层析分离 wang477(1.5mg， 产率 17%)。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.86 (br, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 5.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.7 Hz, 2H)， 8.02 (d, J= 3.6 Hz, 1H)， 8.08 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.57 (b r, 1H)。
Figure imgf000018_0001
将 wang591 (3mg)溶于 1.5mL二氯甲烷中， 冰浴冷却 5分钟， 随后加入 0.15mL三氟 乙酸， 之后逐渐升至室温反应， TLC检测跟踪反应进程， 原料消失后， 将溶剂及三氟乙酸抽 干， 得 2mg产物 wang605 (产率 65% )。
1H NMR (300 MHz, Methyl-c¾ Alcohol-i δ 1.63 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.09 (m, 1H); 7.265 (s,lH), 7.267 (d, J= 8.7 Hz, IH), 7.29 (d, J= 8.1 Hz, 1H),7.81 (dd, J= 8.7 Hz, 2.1 Hz, IH), 7.87 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.91 (dd, J= 5.1 Hz, 1.2 Hz, IH), 8.01 (dd, J= 3.6 Hz, 0.9 Hz, IH), 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。
实施例 4 生物活性测试试验
1、 报告基因表达检测
当 GLP— 1R与 GLP-1或激动剂结合后， 其 Gcc亚单位被活化， 刺激腺苷酸环化酶， 并 致细胞内 cAMP水平升高。因前胰岛素基因的启动子区存在 cAMP反应元件， cAMP与该反 应元件结合后， 启动前胰岛素基因基因转录， 从而提高胰岛 β细胞对葡萄糖的敏感性， 促进 胰岛素的表达和分泌 （Diabetes, 2000, Vol.49: 1156-1164)。 筛选模型采用稳定转染 GLP— 1R 受体基因表达载体和 cAMP反应元件调节的荧光素酶报告基因表达载体的人胚肾细胞株，检 测其对被测化合物的反应 (Cell Biology, 1992, Vol.89: 8641-8645; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
1987, Vol.84: 3434-3438)。 在对化合物进行筛选时， 可诱导荧光素酶报告基因表达的， 即为 具有 GLP— 1激动活性。
1. 1、 试验材料与仪器
细胞株： GLP— 1R和荧光素酶稳定表达的 HEK 293/GLPlR+Luc细胞株（国家新药 筛选中心）
胎牛血清 （GIBCO/BRL公司）
DMEM培养基（GIBCO/BRL公司）
Steady-gloTM荧光素酶分析系统（Promega公司）
GLP-1标准品 （Sigma公司）
G418 (Invitrogen公司）
Forma二氧化碳培养箱（Forma公司）； Victor 2读板机（Wallac公司）；
待测化合物: wang524、 wang520、 wang462、 2f、 wang516> wang516-2、 wang502 wang504;
1. 2试验方法
HEK 293/GLPlR+Luc细胞以 20000个 /lOOul/孔接入 96孔培养板， 以含 10%胎牛血清 和 500ug/mLG418的 DMEM培养基于 37°C培养过夜。 待测化合物 wang516-2、 wang502、 wang504分别稀释至 2mM、 lmM、 0.3mM、 0.1 mM、 0.03mM、 O.OlmM, 0.003mM, 其佘 化合物从 30mM开始以 1 : 3稀释共 8个浓度梯度 （30mM、 10mM、 3mM、 lmM、 0.3mM、 O.lmM, 0.03mM、 O.OlmM), 然后以 lul/孔加入上述 96孔微量培养板中。 37°C、 5%C02条 件下培养 6h。'按 Steady-gloTM荧光素酶分析系统试剂盒说明检测荧光素酶活性， Victor 2读 板机进行读数。 阳性对照选用 30nMGLP-l标准品。
1. 3试验结果
待测化合物报告基因试验结果见图 1及表 1 :
图 1结果表明， 终浓度为 30uM的 Wang520具有最好的相对活性 （94% )， 比 2f 的活性 有了很大的改善 （21 % )。 此外， 表 1所示的化合物对 GLP— 1R的激动活性都具有剂量依赖 性， 其中 wang520、 wang516、 ang554, Wang488, Wang516- 2、 Wang502及 Wang504的半数 有效剂量（EC5。）均小于 10uM。 这一结果为确定化合物与 GLP— 1R相互作用的优势结构指明 了方向。
Figure imgf000019_0001
2、 细内 cAMP浓度测定 因上述检测通过报告基因的表达情况间接判断细胞内的 cAMP浓度水平，是一种间接检 测方法。为确定活性化合物确实可使细胞内 cAMP浓度升高，直接以 cAMP检测试剂盒进行功 能性复筛。
2. 1、 试验材料与仪器
cAMP检测试剂盒（Applied Biosystems公司）
Forma二氧化碳培养箱（Forma公司）
Victor 2读板机（Wallac公司）。
GLP— 1R和荧光素酶稳定表达的 HEK 293细胞株（国家新药筛选中心）
测定化合物： 2f
cAMP标准品 （试剂盒自带， Applied Biosystems公司）
2. 2试验方法
HEK 293细胞以 20000个 /lOOul/孔接入％孔培养板， 37Ό培养过夜，用二甲亚砜将 2f稀释至 1,00E-03M、 1.00E-04M、 1.00E-05M、 1.00E-06M、 1.00E-07M, 然后以 lul/ 孔加入上述 96孔微量培养板中。 37°C、 5%C02条件下培养 lh。按 cAMP-Screen DirectTM System试剂盒说明检测细胞内 cAMP浓度水平。
2. !H式验结果
细胞内 cAMP浓度测定结果见图 2。 图 2所示的结果表明， 随着 2f浓度的增加， 所刺 激产生的 cAMP浓度呈指数上升， 提示其作为 GLP— 1R激动剂， 对 GLP—1R的信号传导 起了一定作用。 当 2f浓度升至 30uM和 lOOuM时， cAMP浓度呈下降趋势， 是由高浓度 2f 的细胞毒效应所致。
3、 配体结合活力测试
为确定活性化合物对受体的结合能力， 制备大量表达 GLP— 1R的细胞， 以 1251标记的 GLP— 1作为配基， 同时加入待检测化合物。 当待测化合物与 1251标 GLP— 1进行竞争性结 合时，细胞膜上的同位素标记减少。据此可评估化合物对受体的的亲和力（J Md Endocrinol. 2000 Vol.25:321-35; J Biomol Screen. 2000 Vol.5:377-84)。
3. 1试验材料与仪器-
HEK293/GLP1R+Luc细胞株（国家新药筛选中心）
标记化合物： 1251标记的 GLP-1 ( Amersham Biosciences公司）
Wallac MicroBata工作站 （Perkin Elmer公司）。
TomTech细胞收集器（TomTec公司）。 测试缓冲液：
20 mM tris-HCl (pH 7.4)(上海生工生物工程技术服务有限公司）， 100 mM NaCI (上海化学试剂公司)， 15 mM NaF (上海化学试剂公司)， 2 mM脱氧吡哆醇 (deoxypyridoxine)(Sigma公司)， 0.2 mM苯基甲基礎酰氟 ( henylmethylsulfonyl fluoride) (Sigma公司)，抑肽酶（aprotinin) (上海生工生物工程技术服务有限 公司）（1 g/ml),亮肽酶（leupeptin) (上海生工生物工程技术服务有限公司）
Figure imgf000021_0001
洗涤溶液：
20 mM tris-HCl (pH 7.4), 100 mM NaCI, 15 mM NaF
闪烁液（Wallac公司）
待测化合物以二甲亚砜稀释， 浓度梯度为： O.lnM, InM, ΙΟηΜ, ΙΟΟηΜ, ΙΟΟΟηΜ, ΙΟΟΟΟηΜ, lOOOOOnMc
3. 2试验方法
取 105对数生长期的 HEK 293/GLP1R+Luc细胞，于 25°C条件下， 200μ1测试缓冲 液中， 与1251标 GLP-1阳性肽 （终浓度 40ρΜ)共孵育 4小时， 同时加入非标记阳性肽 或待筛选药物。使用细胞收集器，用洗涤溶液洗涤细胞三次。加入闪烁液，在 Microbata 计数器上读出每孔读数。
3. 3试验结果
受体结合试验结果见表 3， 表 3所示的结果表明， 2f对GLP— 1R具有较好的亲和活性， wang520、 wang516作用稍弱， 而其他化合物在测试的浓度范围内基本上没有结合。
表 3
Figure imgf000021_0002

Claims

权利要求
1. 一类结构式如下的胰高血糖样肽 -1受体激动剂:
Figure imgf000022_0001
其中 An， Ar2各自独立地为苯基或取代苯基， 其中取代苯基中的取代基任意选自下列 基团中的一个、 两个或三个： 烷基； 羟基； 含有包括卤素原子、 烷氧基或羟基在内的取代烷 氧基或烷胺基； 含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代垸酰氧基或垸酰胺基； 氧或胺 取代的 C2-C6的烯基、 苯基、 苄基、 C2-C6的烯酰基、 C3-C6的环垸酰基、 苯甲酰基、 含有包 括烷氧基、垸胺基在内的任意一个、 两个或者三个基团取代的苯甲酰基、苄酰基、 噻吩甲酰 基、叔丁氧羰基、金刚垸甲酰基、扁桃酰基； 烷氧基； 浣胺基； 环烷氧基； 环烷胺基； 胺基; 酰胺基； 烷氧羰基； 环烷氧羰基； 烷酰氧基； 烷酰胺基； 环垸酰氧基； 环垸酰胺基； 脲基； 亚脲基； 烷酰基； 硝基； 羧基； 醛基；
X为 0、 S或者應；
Y为 0、 s。
2. 根据权利要求 1所述的胰髙血糖样肽 -1受体激动剂， 其特征在于- 当 ^！为
Figure imgf000022_0002
其中 为下列任意一种取代基： H; 烷基； 含有包括卤素原子、垸氧基或羟基在内的取 代垸基； C2-C6的烯基； C3-C6的环烷基； 苯基； 苄基； 烷酰基； 含有包括卤素原子、 烷氧基 或羟基在内的取代烷酰基； C2-C6的烯酰基； C3-C6的环垸酰基；苯甲酰基；含有包括烷氧基、 烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基； 叔丁氧羰基； 苄酰基； 噻吩甲 酰基； 金刚垸甲酰基； 扁桃酰基； 为0或者!^11时，
Ar2为
Figure imgf000022_0003
其中 为下列任意一种取代基： H; 烷基； 含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的 取代垸基； C2-C6的烯基； C3-C6的环垸基； 苯基； 苄基； 烷酰基； 含有包括卤素原子、 垸氧 基或羟基在内的取代垸酰基； c2-c6的烯酰基； C3- 的环垸酰基； 苯甲酰基； 含有包括烷氧 基、 烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基； 叔丁氧羰基； 苄酰基； 噻 吩甲酰基； 金刚垸甲酰基； 扁桃酰基； ¾为0或者 ΝΗ; ·
或者 Ar2为
Figure imgf000023_0001
其中 ， 各自独立为下列任意一种取代基:—H; 烷基； 含有包括卤素原子、烷氧基 或羟基在内的取代垸基； C2-C6的烯基； C3-C6的环垸基； 苯基； 苄基； 烷酰基； 含有包括卤 素原子、 烷氧基或羟基在内的取代烷酰基； C2-C6的烯酰基； C3-C6的环垸酰基； 苯甲酰基； 含烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个取代苯甲酰基； 叔丁氧羰基； 苄酰基； 噻 吩甲酰基； 金刚烷甲酰基； 扁桃酰基；
X1为0或者NH; X2为 0或者 NH。
3. 根据权利要求 1所述的胰高血糖样肽 -1受体激动剂， 其特征在于- 当 Ari为
Figure imgf000023_0002
其中 R5， 各自独立为下列任意一种取代基： H; 烧基； 含有包括卤素原子、烷氧基 或羟基在内的取代烷基； C2-C6的烯基； C3-C6的环烷基； 苯基； 苄基； 烷酰基； 含有包括卤 素原子、'烷氧基或羟基在内的取代烷酰基； C2-C6的烯酰基； C3-C6的环烧酰基； 苯甲酰基； 含有包括烷氧基、烷胺基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基；叔丁氧羰基; 苄酰基； 噻吩甲酰基； 金刚烷甲酰基; '扁桃酰基；
为0或者 NH; X2为 0或者 NH时，
Ar2为
Figure imgf000023_0003
其中 为下列任意一种取代基： H; 垸基； 含有包括卤素原子、垸氧基或羟基在内的 取代烷基； C2-C6的烯基； C3-C6的环垸基； 苯基； 苄基； 垸酰基； 含有包括 素原子、 垸氧 基或羟基在内的取代烷酰基； C2-C6的烯酰基； C3-C6的环垸酰基； 苯甲酰基； 含烷氧基、烷 胺基在内的任意一个、两个或者三个取代苯甲酰基； 叔丁氧羰基； 苄酰基； 噻吩甲酰基； 金 刚烷甲酰基； 扁桃酰基；
X2为 0或者 NH; 或者 A¾为
Figure imgf000024_0001
R3, R4各自独立为下列任意一种取代基： H-, 烧基； 含有包括卤素原子、 烷氧基或羟 基在内的取代烷基； - 的烯基； C3-C6的环焼基； 苯基； 苄基； 垸酰基； 含有包括卤素原 子、烷氧基或羟基在内的取代垸酰基; C2-C6的烯酰基； C3-C6的环垸酰基； 苯甲酰基； 含烷 氧基、 垸胺基在内的任意一个、 两个或者三个取代苯甲酰基； 叔丁氧羰基； 苄酰基； 噻吩甲 酰基； 金刚烷甲酰基； 扁桃酰基；
为0或者>¾; X2为 0或者 NH。
4. 权利要求 1所述的胰高血糖样肽-〗受体激动剂的制备方法， 其特征在于由化合物
Figure imgf000024_0002
缩合制得， 其中 An, Ar2各自独立地为苯基或取代 苯基， 其中取代苯基中的取代基任意选自下列基团中的一个、 两个或三个： 硝基； 羧基； 醛 基； 氧或胺取代的叔丁氧羰基， 噻吩甲酰基； X为 0、 S或者 H; Y为 0或者 S。
5.权利要求 1所述的胰高血糖样肽 -1受体激动剂的制备方法， 其特征在于化合物
Figure imgf000024_0003
与三氟乙酸的反应物和化合物 0) 缩 合制得， 其中 Rl， R2， R3为下列任意一种取代基： H; 烷基； 含有包括卤素原子、 烷氧基或 羟基在内的取代烷基； ¾-¾的烯基； C3-C6的环垸基； 苯基； 苄基； 烷酰基； 含有包括卤素 原子、烷氧基或羟基在内的取代垸酰基； C2-C6的烯酰基； C3-C6的环烷酰基； 苯甲酰基； 叔 丁氧羰基；含有包括烷氧基、 烷胺基在内的任意一个、 两个或者三个基团取代的苯甲酰基； 苄酰基； 噻吩甲酰基； 金刚烷甲酰基； 扁桃酰基； X为 0、 S或者 NH; Y为 0或者 S ; ¾， X2， 各自独立为 0或者 NH; 为 C1或者 OH。
6.根据权利要求 4或 5所述的胰高血糖样肽 -1受体激动剂的制备方法， 其特征在于缩 合反应溶剂为二氯甲烷、 乙酸酐、 四氢呋喃、 二甲基呋喃、 二氯乙烷、 甲苯、 苯、 水、 二氧 六环或上述溶剂的混合溶剂。 .
7.根据权利要求 4或 5所述的胰高血糖样肽 -1受体激动剂的制备方法， 其特征在于反 应温度为 -78°C至室温或加热温度从 50°C至 230°C。
8.根据权利要求 4或 5所述的胰高血糖样肽 -1受体激动剂的制备方法，其特征在于縮合 反应时用吡啶、 三乙胺、 二乙丙基乙基胺、 DMAP、 N—甲基吗啡啉、 氯甲酸异丁酸酯作活 化剂。
9.权利要求 1所述的胰高血糖样肽 -1受体激动剂用作治疗 II型糖尿病、胰岛素不敏感、 肥胖症等与糖代谢紊乱相关的疾病的药物。
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