WO2005055962A1 - 皮膚外用剤 - Google Patents

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WO2005055962A1
WO2005055962A1 PCT/JP2004/018649 JP2004018649W WO2005055962A1 WO 2005055962 A1 WO2005055962 A1 WO 2005055962A1 JP 2004018649 W JP2004018649 W JP 2004018649W WO 2005055962 A1 WO2005055962 A1 WO 2005055962A1
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skin
external preparation
achillea
mass
salt
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PCT/JP2004/018649
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Akihiro Tada
Akiko Kanamaru
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Kuraray Co., Ltd.
Pola Chemical Industries Inc.
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    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/10—General cosmetic use

Definitions

  • the present invention relates to a skin external preparation, and more particularly, to a skin external preparation suitable for lightening cosmetics.
  • Whitening agents which are components that suppress melanin production include: Bracenta extract, ellagic acid and its salts, ascorbic acid and its derivatives, tranexamic acid and its salts, kojic acid and its salts, arbutin and its salts , 41-n-butylresorcinol and salts thereof have already been developed (for example, see Non-Patent Document 1).
  • centauredin one of the compounds represented by the following general formula (1)
  • centaureidin is known to be contained in extremely small amounts in plants of the genus Asteraceae, such as Cyperus aegypti (see Non-Patent Document 2, for example).
  • components of plants of the genus Asteraceae, such as Cyperus japonicus have a whitening effect (for example, see Patent Literature 4, Patent Literature 5, Patent Literature 6).
  • whitening can be achieved by suppressing the elongation of melanocyte dendrites (for example, See Patent Documents 7 and 8).
  • Non-patent document 1 Takeda et al., Supervised, "Progress and Future Prospects of Technology for Evaluating the Usefulness of Cosmetics,” Yakuji Nippo, March 31, 2001
  • Non-Patent Document 2 Glasl S “et al, Z. Naturforsch., 2002 (11-12), 976-982
  • Patent Document 1 JP 2003-212714 A
  • Patent Document 2 JP-T-2000-502359
  • Patent Document 3 JP 08-48620 A
  • Patent Document 4 JP 08-104646 A
  • Patent Document 5 JP-A-11-349435
  • Patent Document 6 JP 2001-316214 A
  • Patent Document 7 JP-A-2003-113027
  • Patent Document 8 JP-A-2003-81807
  • the present invention has been made under the above-mentioned circumstances, and suppresses excessive melanin production, maintains whiteness that feels natural, and exerts a whitening effect, which is a substantial lightening.
  • An object of the present invention is to provide a skin external preparation having a function as a cosmetic.
  • the present inventors have conducted intensive studies for a skin external preparation having a function as a substantial lightening cosmetic, and as a result, the following formula (1)
  • the present inventors have found that the external preparation for skin containing the compound to be prepared, Z or a salt thereof, and 4_n-butyl resorcinol and / or a salt thereof has desired characteristics, and completed the present invention.
  • the present invention relates to the following technology.
  • a compound represented by the following general formula (1) (hereinafter sometimes referred to as compound (A)) and / or a salt thereof, and 4_n-butylresorcinol and Z or a An external preparation for skin, characterized by containing a salt.
  • a compound represented by the following general formula (1) hereinafter sometimes referred to as compound (A)
  • a salt thereof 4_n-butylresorcinol and Z or a
  • An external preparation for skin characterized by containing a salt.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 14 carbon atoms
  • R 7 , R 8 and R 9 independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyloxy group having 114 carbon atoms.
  • Compound (A) is selected from the group consisting of 5,7-dihydroxy-1,3,6-dimethoxy-12- (5-hydroxy-14-methoxyphenyl) -4H-1-benzopyran-1-one, 5,7- Dihydroxy-3,6,8-trimethoxy-2- (3,4,5-trihydroxyphenyl) -1 4H-1-benzopyran_4-one, 3,5-diethoxy 6,7-dimethoxy-1 2_ (5 —Ethoxy 4-methoxyphenyl) — 4H-1-benzopyran-one-one and 5,6-dihydroxy-3,7-dimethoxy-12- (5-hydroxy-2,4-dimethoxyphenyl) -4H-1-benzopyran
  • the external preparation for skin according to (1) which is one or more kinds selected from 4_ON.
  • the extract is a plant extract of the genus Asteraceae (Achillea sp.) Or Asteraceae (Centaurea sp.), Or (1) or An external preparation for skin according to (2).
  • Achillea nana Achillea ptarmica and Achillea tomentosa, plants of the genus Centaurea sp.
  • a "lightening cosmetic” that exhibits a whitening effect while suppressing excessive melanin production and maintaining a natural whiteness can be embodied.
  • the white skin with a natural feeling is viewed as a whole while having a real feeling as a living skin that is too white to lose the real feeling of the skin. It means a skin color that reminds you of the whiteness of your skin.
  • a natural-looking white skin means that, throughout the human race, in the chromaticity coordinates of Mansenore, the lightness is maintained while maintaining the flesh color area of 10.OR-5.0YR. If the skin with the skin color improved to 7 is a yellow race such as the Japanese, a skin color with a hue of 10.OR-5.0YR and a lightness improved to 6-7 Means having skin. In each case, the saturation is in the range of 2.8-4.2. The value of the saturation usually does not fluctuate much due to the treatment of cosmetics.
  • the Munsell chromaticity coordinates are a table devised by Munsell ( ⁇ ⁇ A. Munsell) that expresses colors on three axes of lightness (V), saturation (C), and hue (H). It is a color system and is said to be excellent in expressing human perceptual color recognition. In general, it is known that colors can be represented by a combination of three independent stimulus values, and there are RGB color systems, XYZ color systems, etc. It is said to have the Munsell color system (edited by The Japan Society of Color Science, “New Edition of Color Science Handbook”, published by The University of Tokyo, September 10, 1985). ⁇ 1> Compound (A) and / or salt thereof, which are essential components of the external preparation for skin of the present invention
  • the external preparation for skin of the present invention contains the compound (A) and / or a salt thereof.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the alkyl group an alkyl group having 114 carbon atoms is preferable, for example, a methynole group, an ethyl group, a propyl group, a 1-methylethyl group, an n-butyl group, a 1-methynolepropyl group, a 2 —Methylpropyl group, 1,1-dimethylethyl group and the like can be preferably exemplified.
  • R 7 , R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyloxy group.
  • the alkyloxy group is preferably an alkyloxy group having 114 carbon atoms, and is preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, a 1-methylethyloxy group, an n-butyloxy group, a 1-methylpropyl group.
  • Preferable examples include a hydroxy group, a 2-methylpropyloxy group, and a 1,1-dimethylethyloxy group.
  • a particularly preferred one is a methoxy group.
  • Compound 1 centauredin (5,7-dihydroxy3,6-dimethoxy-12- (5-hydroxy-4-methoxyphenyl) -14H-1 —Benzopyran-1 4_one
  • Compound 2 5,7-dihydroxy-3,6,8-trimethoxy-1-2_ (3,4,5-trihydroxyphenyl) -1 4H-1-benzopyran 1,4-one
  • Compound 3 3,5-diethoxy-1,6,7-dimethoxy-1-2_ (5-ethoxy-1-methoxyphenyl) _4 H_l_benzopyran-1_4 (one or less)
  • Compound 3 or 5,6-dihydroxy-3,7-dimethoxy-12- (5-hydroxy-1,2-dimethoxyphenyl) -1H-1-benzopyran-1 ON
  • compound 4 5,6-dihydroxy-3,7-dimethoxy-12- (5-hydroxy-1,2-dimethoxyphenyl) -1H-1-benzopyran-1 ON
  • Particularly preferred among such compounds is compound 1. These compounds may be used alone or in combination of two or more.
  • the salt of compound (A) include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; organic amines such as triethanolamine salt and triethylamine salt. Salts; preferred are basic amino acid salts such as lysine salts and arginine salts.
  • Compound (A) and / or a salt thereof has an effect of suppressing the elongation of melanocyte dendrites, and In combination with the use of melanin and the action of inhibiting melanin production, a whitening effect is exhibited without excessively suppressing melanin production, so that whitening can be realized without losing the whiteness that feels natural.
  • the compound (A) and / or a salt thereof used in the present invention may be a purified compound.
  • the plant used for the extraction of the compound (A) and / or its salt may be a whole plant or a part containing the compound (A) and / or its salt. , Even these processed products.
  • Compound 1 can be obtained by purifying and fractionating the above-ground extract of a plant of the genus Asteraceae.
  • Compound 1 can be identified by high performance liquid chromatography (HPLC) using a standard substance described later. Further, the other compound (A) can be identified in the same manner.
  • An extract extracted with a solvent can be particularly preferably exemplified as an extract of Cyperus sylvestris.
  • the solvent include ethers such as getyl ether, isopropyl ether and tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; esters such as ethyl acetate and methyl formate; acetone and methyl ethyl ketone. Ketones; nitriles such as acetonitrile; alcohols such as 1,3-butanediol, ethanol and isopropyl alcohol; and water. Of these, ethanol, which is more preferred by alcohols, is particularly preferred.
  • the above solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • Extraction may be carried out by heating a plant, preferably a dried plant, with 110 to 10 times the mass of a solvent, and immersing the plant for several days at room temperature and for several hours at a temperature near the boiling point. . After the extraction, it is preferable to remove the solvent by concentration under reduced pressure, if necessary.
  • the extract from which the solvent has been removed is subjected to liquid-liquid extraction with ethyl acetate and water, purified by silica gel column chromatography using chloroform-methanol, etc. as an eluting solvent, or the extract is dispersed in water.
  • an ion exchange resin for example, Diaion (registered trademark) HP-20, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation
  • a solvent such as alcohol
  • Examples of the plants of the genus Asteraceae include the following: millefolium), Nana (Achillea nana), Putta 1 ⁇ Mosquito (Achillea ptarmica), Hymenoko >> r Litho (Achillea tomentosa), etc. All of them contain a small amount of Compound 1, so that By performing the same treatment, it is possible to similarly produce an extract containing 1 to 20% by mass of Compound 1.
  • any one of the compounds or a compound thereof is obtained by performing the above-described extraction operation, replacing a plant of the genus Asteraceae with a plant of the genus Asteraceae.
  • An extract containing 110% by mass of the mixture can be obtained.
  • the content of the compound (A) and / or a salt thereof obtained by purifying from the extract obtained as described above is 0.003% by mass or more based on the total amount of the external preparation for skin. Yes, more preferably 0.02% by mass or more.
  • the upper limit of the preferable content of the compound (A) and / or a salt thereof is 2% by mass or less, more preferably 1% by mass or less, based on the total amount of the external preparation for skin. . This may not be effective if the content of compound (A) and / or its salt is too small, and the effect may plateau even if the content of compound (A) and / or its salt is too large. This is because if the extract is too large, the stability of the preparation may be impaired.
  • a 10 kg aerial part of a plant of the genus Asteraceae shown in Table 1 was cut into small pieces, and 50 L of ethanol was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, 1 L of ethyl acetate and water were added thereto, liquid-liquid extraction was performed, the ethyl acetate phase was taken, and concentrated under reduced pressure. After the residue was dispersed in water, the residue was charged into a column packed with the above-mentioned ion exchange resin “HP_20”, washed with 3 L of water, washed with 1 L of ethanol, and the adsorbed components were eluted. The eluate was concentrated under reduced pressure to obtain an extract.
  • the amount of compound 1 (centauridine) in the extract was determined by HPLC (column: ODS, manufactured by Shimadzu Corporation, eluent: 30% aqueous acetonitrile solution, (Detection: UV 220 nm) was quantified by an absolute calibration curve using a standard substance (the isolated substance was recrystallized from isopropyl alcohol and confirmed by NMR).
  • the external preparation for skin of the present invention contains 41-n-butyl resorcinol and / or a salt thereof (hereinafter, may be referred to as “4_n-butyl resorcinol or the like”). It is known that 41-n-butyl resorcinol and the like are whitening components that suppress melanin production (for example, see Non-patent Document 1 described above).
  • 4_n-butylresorcinol can be produced according to a conventional method.
  • a conventional method for example, Lille, J .; Bitter, LA; Peiner, V. Truay-Nauchono-Issledovatel skn Institut Slantsev (1969), No. 18, 127 It can be manufactured according to the method described in -34. That is, examples include a method in which resorcin and butanoic acid are condensed in the presence of zinc chloride and reduction with zinc amalgam Z hydrochloric acid, and a method in which resorcin and n-butyl alcohol are condensed at 200 to 400 ° C.
  • the thus obtained 4-n-butyl resorcinol can be converted into a salt by reacting with various basic compounds.
  • Such salts are not particularly limited as long as they are physiologically acceptable, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; and alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts.
  • alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts
  • alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts.
  • ammonium salts such as sodium salts and potassium salts
  • alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts.
  • ammonium salts such as ammonium salts
  • organic amine salts such as triethanolamine salts and triethylamine salts
  • basic amino acid salts such as lysine salts and arginine salts.
  • alkali metal salts particularly preferred.
  • 41-n-butyl resorcinol and the like can be contained alone or in a combination of two or more.
  • the preferable content of 4-n-butyl resorcinol and the like in the external preparation for skin of the present invention is preferably 0.05 to 5% by mass relative to the total amount of the external preparation for skin. 13 mass% is more preferred. This is because if the amount is too small, the effect may not be exhibited, and if the amount is too large, the effect may reach a plateau.
  • the external preparation for skin of the present invention is characterized by containing the compounds (A) and Z or a salt thereof, and 4_n_butylresorcinol and the like.
  • the external preparation for skin of the present invention may contain, in addition to the above components, optional components usually used in external preparations for skin.
  • Such optional ingredients include, for example, macadamia nut oil, apogado oil, corn Oil, olive oil, rapeseed oil, sesame oil, castor oil, safflower oil, cottonseed oil, jojoba oil, coconut oil, palm oil, liquid lanolin, hydrogenated coconut oil, hydrogenated oil, mokuro, hydrogenated castor oil, beeswax, candelilla wax, Oils and waxes such as carnaupa wax, ibota wax, lanolin, reduced lanolin, hard lanolin, and jojoba wax; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, pristane, ozokerite, paraffin, ceresin, vaseline, and microcrystalline wax; oleic acid, isostearic acid , Higher fatty acids such as lauric acid, myristic acid, normitic acid, stearic acid, behenic acid, pentadecylenic acid; ethanol, isopropylene glyco
  • Ionic surfactants polyethylene glycol, glycerin, 1,3-butanediol, erythritol, sonorebitone, xylitol, maltitol, propylene glycol, dipropylene glycol, diglycerin, isoprene glycol, 1,2_pentanediol, Polyhydric alcohols such as 2-methyl-1,2-pentanediol, 1,2-hexanediol, 1,2-heptanediol, 1,2-octanediol; polymethacryloyloxetyl phosphorylcholine, Polysaccharides such as glucosyloxetyl methacrylate and polymethacryloyl lysine Polymers or copolymers based on crylic acid or polymethacrylic acid and having a hydrophilic group introduced into the side chain, moisturizing components such as sodium pyrrolidone carboxylate, lactic acid, sodium lactate; gu
  • Vitamin Bs such as Tamine B or its derivatives, Vitamin B, Vitamin B or its derivatives,
  • Preferable examples include vitamins such as ⁇ -tocopherolone, monotocopherolone, ⁇ -tocopherol, vitamin E acetate, and vitamins such as vitamin Ds, vitamin ⁇ , pantothenic acid, pantethine, and pyroquinoline quinone.
  • the external preparation for skin of the present invention can be produced by treating such an optional component with the above-mentioned essential component according to a conventional method.
  • the external preparation for skin of the present invention may be any other than 41- ⁇ -butyl resorcinol and the like, as long as the effect of the combination of compound ( ⁇ ) and / or its salt with 4- ⁇ -butyl resorcinol or the like is not impaired. May be contained.
  • the external preparation for skin of the present invention can be applied without any particular limitation as long as it is a composition of the type that is applied externally to the skin, and examples thereof include external skin medicines, cosmetics, and miscellaneous goods. It can be suitably exemplified, and it is particularly preferable to apply to cosmetics.
  • cosmetics so-called lightening cosmetics are particularly preferable in the case of whitening cosmetics in which whitening cosmetics are preferred. This is because the skin external preparation of the present invention has a natural whitening effect (lightening effect). ).
  • the dosage form of the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include lotions, essences, emulsions, and creams.
  • 1,3-butanediol isoprene glycol, 1,2_pentanediol, 2-methinole-2,4_pentanediol, 1, It is an antibacterial polyhydric alcohol such as 2-hexanediol, 1,2-heptanediol, 1,2-octanediol and the like.
  • polymethacryloyloxetyl phosphorylcholine polydarcosyloxetyl metatali Polymers or copolymers based on polyacryloleic acid or polymethacrylic acid, such as polymethacrylate or polymethacryloyl lysine, having a hydrophilic group introduced into the side chain.
  • antimicrobial refers to antimicrobial in a narrow sense and bacteriostatic (
  • Bacteriostatic or fungistatic Bacteriostatic or fungistatic
  • a polyhydric alcohol having a bactericidal action or an action of suppressing the growth of microorganisms is "antibacterial" in the present invention.
  • the antibacterial polyhydric alcohol is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired.However, linear alkyldiols having a relatively long carbon chain such as the polyhydric alcohol exemplified above can be exemplified, Any of these can be used in the external preparation for skin of the present invention.
  • 2-octanediol can be more preferably exemplified.
  • the content of the polyhydric alcohol is preferably 110% by mass in total with respect to the total amount of the external preparation for skin.
  • the polymer or copolymer having polyacrylic acid or polymethacrylic acid as a base and having a hydrophilic group introduced into a side chain is a polymer or copolymer having a polyacrylic acid structure as a base.
  • Preferred examples of the hydrophilic group include a sugar residue, an amino acid residue and a group having a phosphoryl group.
  • Such a polymer or copolymer can be obtained by reacting an acrylic acid or methacrylic acid with a catalyst, if desired, and reacting an acetyl aniline or a bromide of a sugar with a (meth) acrylic acid derivative, acrylic acid or methacrylic acid.
  • the preferred amount and content of a polymer or copolymer having a base made of polyacrylic acid or polymethacrylic acid and having a hydrophilic group introduced into the side chain is 0.015 to the total amount of the external preparation for skin. % By mass. Powerful components have the effect of increasing the water content of the skin surface, thereby making the lightening effect more pronounced.
  • dendrite elongation inhibitory action was examined using human melanocytes.
  • the following cells, basal medium, and reagents were purchased from Kurashiki Spinning Co., Ltd.
  • Proliferation additive ⁇ pituitary extract (BPE) (final concentration in culture medium: 0.4% v / v), ⁇ cyst fetal serum (FBS) (final concentration in culture medium: 0.5% v / v) ), Human recombinant basic fibroblast growth factor (rFGF_B) (final concentration in the medium: 3 ng / ml), cortisone in hydrid (final concentration in the medium: 0.18 xg / ml), insulin (in the medium) Final concentration: 5 xg / ml), transferrin (final concentration in medium: 5 xg / ml), phorbol 12_ myristate 13-acetate (PMA) (final concentration in medium: 10 ng / ml), heparin (Final concentration in culture medium: 3 ⁇ g / ml), PSA solution (penicillin concentration: 50,000 Unit / m, streptomycin concentration: 50 ⁇ g / ml, amphoter
  • Table 2 shows the results.
  • the dendrite is elongated by the effect of the growth factor addition. It can be seen that dendrite elongation is suppressed in the compound 1 (centauridine) -added group. This effect can be confirmed when the concentration of Compound 1 (centauredin) is at least 0.5 ImM, and it is found that the effect is particularly remarkable at 0.5 mM.
  • Judgment was carried out using a culture cultured without adding either Compound 1 or 4-n-butylresorcinol as a control.
  • the color was score 0: the same as the control, score 1: slightly lighter than the control, score 2: more than the control Clearly, the score is 3: Score almost white cells, score 4: Score white cells, and the number of cells is score 0: almost dead cells, score 1: 90% dead cells, Score 2: The cells were killed by about half, score 3: The cells were slightly killed, and score 4: The number of cells was the same as that of the control. Result
  • Table 5 This indicates that the presence of Compound 1 suppresses cell death. Such an action is in good agreement with the action of Compound 1 on dendrite suppression of melanocytes.
  • a cosmetic that was the skin external preparation of the present invention was prepared. That is, the following formulation components were heated and stirred at 80 ° C. to solubilize each component, and then stirred and cooled to obtain lotion 1. Similarly, a lotion 1 ′ of Comparative Example 1 was prepared in which compound 1 of lotion 1 was replaced with water. These lotions were given to 5 volunteer panelists (Japanese), and the right half face was used with lotion 1 and the left half face was used with lotion 1 'of Comparative Example 1 twice daily for 80 days. I asked them after the use test whether they were better left or right. The results were all right. The reason was natural beauty (whiteness). Table 6 shows the Munsell values of the skin of these persons.
  • the color tone was measured using a spectrophotometer CD100 (manufactured by Yokogawa M & C Corporation). The results showed that the right half face maintained a healthy skin tone in hue while increasing the lightness to 6-7. In contrast, the lightness of the left half face was not sufficiently improved and / or the skin hue was out of the range of the healthy skin hue. Than this, It can be seen that the external preparation for skin of the present invention has a whitening effect giving a natural feeling and is suitable as a lightning cosmetic.
  • a lotion 2 as an external preparation for skin of the present invention was prepared according to the following formulation.
  • a lotion 2 ′ of Comparative Example 2 was prepared in which the compound 2 of the lotion 2 was replaced with water.
  • These lotions were given to five volunteer panelists (Japanese), and the right half face was used with lotion 2 and the left half face was used with lotion 2 'of Comparative Example 2 twice a day for 80 days. After the use test, they were asked which side of the left or right was preferred. The result is 5 people Also answered right. The reason was natural beauty (whiteness). This shows that the external preparation for skin of the present invention has a whitening effect giving a natural feeling and is suitable as a lightning cosmetic.
  • a lotion 3 as a skin external preparation of the present invention was prepared according to the following formulation.
  • a lotion 3 ′ of Comparative Example 3 was prepared in which compound 3 of lotion 3 was replaced with water.
  • This lotion was given to five volunteer panelists (Japanese), and the right half face was used with lotion 3 and the left half face was used with lotion 3 'of Comparative Example 3 twice a day for 80 days. After the use test, they were asked which side of the left or right was preferred. As a result, all of them answered that they were on the right. The reason was natural beauty (whiteness). This shows that the external preparation for skin of the present invention has a whitening effect giving a natural feeling and is suitable as a lightning cosmetic.
  • a lotion 4 as an external preparation for skin of the present invention was prepared according to the following formulation.
  • a lotion 4 ′ of Comparative Example 4 was prepared in which the compound 4 of the lotion 4 was replaced with water.
  • These lotions were given to five volunteer panelists (Japanese), and the right half face was used with lotion 4 and the left half face was used with lotion 4 'of Comparative Example 4 twice daily for 80 days. After the use test, they were asked which side of the left or right was preferred. As a result, all five respondents answered that they were on the right. The reason was natural beauty (whiteness). This shows that the external preparation for skin of the present invention has a whitening effect giving a natural feeling and is suitable as a lightning cosmetic.
  • a lotion 5 as an external preparation for skin of the present invention was prepared according to the following formulation.
  • a lotion 5 ′ of Comparative Example 5 was prepared in which 4_n-butyl resorcinol of lotion 5 was replaced with ascorbic acid phosphate dipotassium salt used as a whitening agent in a conventional whitening cosmetic.
  • This lotion was handed over to five volunteer panelists (Japanese) who are concerned about black and white. Used for 80 days a day. Table 7 shows the Munsell values of these human skins. The color tone was measured using a spectrophotometer CD100 (manufactured by Yokogawa M & C).
  • the right half face maintained a healthy skin tone in hue while increasing the lightness to 6-7.
  • the brightness was not sufficiently improved and / or the skin hue was out of the range of the healthy skin hue. This indicates that the external preparation for skin of the present invention has a whitening effect giving a natural feeling and is suitable as a lightning cosmetic.
  • a lotion 6 of Comparative Example 6 was prepared in which 41-n-butyl resorcinol of lotion 5 was replaced with arbutin used as a whitening agent in a conventional whitening cosmetic.
  • These lotions were handed over to five volunteer panelists (Japanese) who were concerned about black and white, and the right half face was applied with lotion 5 and the left half face was applied with lotion 6 of Comparative Example 6, twice a day for 80 days. Used every day.
  • Table 8 shows the Munsell values of the skin of these persons. The color tone was measured using a spectrophotometer CD100 (manufactured by Yokogawa M & C). The results showed that the right half face maintained a healthy skin tone in hue while increasing the brightness to 67.
  • the external preparation for skin of the present invention has a whitening effect giving a natural feeling and is suitable as a lightning cosmetic.
  • the present invention can be applied to a whitening cosmetic material that embodies natural beauty (whiteness).

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Abstract

　過剰なメラニン産生を抑制し、自然な感じのする白さを維持しながら、美白作用を発揮する、実質的なライトニング化粧料としての機能を有する皮膚外用剤を提供することを課題とする。 　本発明は、センタウレイジン（５，７−ジヒドロキシ−３，６−ジメトキシ−２−（５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン）、５，７−ジヒドロキシ−３，６，８−トリメトキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、３，５−ジエトキシ−６，７−ジメトキシ−２−（５−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、又は５，６−ジヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−２−（５−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン等の化合物及び／又はその塩と、４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩を配合した皮膚外用剤に関する。        

Description

明 細 書
皮膚外用剤
技術分野
[0001] 本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、ライトニング化粧料に好適な皮膚外 用剤に関する。
背景技術
[0002] 多くの人が、肌の色を白く保つことを望んでいる力 S、その反面、近年多種の美白化 粧料が開発されることによって現れてきた異様な肌の白さ、あるいは違和感のある肌 の白さに抵抗を覚える人も存在し、色白でありながら、 自然な感じのする白い肌となる ような美白が望まれるようになってきている。この様な目的の皮膚外用剤としては、近 年「ライトニング化粧料」と称する化粧料分野が一般的になりつつある（例えば、特許 文献 1、特許文献 2、特許文献 3参照)。しかしながら、ライトニング化粧料の概念は構 築されているものの、その実体を担う有効成分が存在しなかったため、実効のあるも のが無いと言わざるを得ない状況にあった。この様な効果を奏するためには、過剰で はない、適度なメラニン産生抑制効果と、優れた整肌効果と、優れた保湿効果とを併 せ持つことが必要であると言われているが、この様な素材、及びこの様な効果を奏す る成分の組合せにっレ、ては未だ知られてレ、なレ、。
[0003] メラニン産生を抑制する成分である「美白剤」としては、ブラセンターエキス、ェラグ 酸及びその塩、ァスコルビン酸及びその誘導体、トラネキサム酸及びその塩、コウジ 酸及びその塩、アルブチン及びその塩、 4一 n—ブチルレゾルシノール及びその塩等 が既に開発されている (例えば、非特許文献 1参照）。
[0004] 一方、後記一般式（1)で表される化合物の一つである、センタウレイジン（
centaureidin)は、セィヨウノコギリソゥ等の、キク科ノコギリソゥ属の植物に極少量含有 されることが知られている（例えば、非特許文献 2参照）。又、セィヨウノコギリソゥ等の 、キク科ノコギリソゥ属の植物が有する成分が美白作用を有することは既に知られて いる (例えば、特許文献 4、特許文献 5、特許文献 6参照）。又、メラノサイトのデンドラ イトの伸長を抑制することにより、美白が達成されることも既に知られている（例えば、 特許文献 7、特許文献 8参照)。
[0005] 非特許文献 1 :武田ら監修「化粧品の有用性 評価技術の進歩と将来展望」、株式会 社薬事日報社、 2001年 3月 31日
非特許文献 2 : Glasl S" et al, Z. Naturforsch., 2002(11-12), 976-982
特許文献 1 :特開 2003 - 212714号公報
特許文献 2：特表 2000 - 502359号公報
特許文献 3：特開平 08 - 48620号公報
特許文献 4 :特開平 08— 104646号公報
特許文献 5：特開平 11 - 349435号公報
特許文献 6 :特開 2001— 316214号公報
特許文献 7：特開 2003— 113027号公報
特許文献 8：特開 2003 - 81807号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、上記の様な状況下為されたものであり、過剰なメラニン産生を抑制し、 自然な感じのする白さを維持しながら、美白作用を発揮する、実質的なライトニング 化粧料としての機能を有する皮膚外用剤を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0007] 上記課題を解決するために、本発明者らは、実質的なライトニング化粧料としての 機能を有する皮膚外用剤を求めて、鋭意研究を重ねた結果、後記一般式（1)で表さ れる化合物及び Z又はその塩と、 4_n—ブチルレゾルシノール及び/又はその塩を 含有する皮膚外用剤が、所望の特性を備えていることを見出し、本発明を完成させる に至った。
即ち、本発明は以下に示す技術に関するものである。
[0008] (1)下記一般式（1)で表される化合物（以下、これを化合物 (A)とレ、うことがある）及 び/又はその塩と、 4_n—ブチルレゾルシノール及び Z又はその塩とを含有すること を特徴とする、皮膚外用剤。 [0009] [化 1]
一般式 （1 )
Figure imgf000004_0001
[0010] (式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R5及び R6はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数 1一 4個の アルキル基を表し、 R7、 R8及び R9はそれぞれ独立に水素原子、水酸基又は炭素数 1 一 4個のアルキルォキシ基を表す。）
(2)化合物（A)が、 5, 7—ジヒドロキシ一 3, 6—ジメトキシ一2— (5—ヒドロキシ一4-メトキ シフエ二ル）一 4H—1—ベンゾピラン一 4—オン、 5, 7—ジヒドロキシー 3, 6, 8—トリメトキシ —2— (3, 4, 5—トリヒドロキシフエ二ル）一 4H— 1—ベンゾピラン _4—オン、 3, 5—ジエト キシー 6, 7—ジメトキシ一 2_ (5—エトキシー 4ーメトキシフエ二ル）— 4H—1—ベンゾピラン 一 4一オン及び 5, 6—ジヒドロキシー 3, 7—ジメトキシ一 2— (5—ヒドロキシー 2, 4—ジメトキ シフエニル)一 4H—1—ベンゾピラン一 4_オンから選ばれる 1種又は 2種以上である（1) に記載の皮膚外用剤。
(3)化合物 (A)及び/又はその塩の起源力 キク科ノコギリソゥ属（Achillea sp.)又は キク科ャグルマギク属（Centaurea sp.)の植物のエキスであることを特徴とする、（1) 又は（2)に記載の皮膚外用剤。
(4)キク科ノコギリソゥ属 (Achillea sp.)の植物が、アグラタム（Achillea ageratum)、力 一ティラギネア (Achillea cartilaginea)、クラウェナェ (Achillea clavenae)、キバナノコ ギリソゥ（Achillea filipendula)、セィヨウノコギリソゥ（Achillea millefolium)、ナナ（
Achillea nana)、プターミカ（Achillea ptarmica)及びヒメノコギリソゥ（Achillea tomentosa)から選ばれ、キク科ャグノレマギク属（Centaurea sp.)の植物
がャグルマギク（Centaurea cyanus)であることを特徴とする、（3)に記載の皮膚外用 剤。 (5)化合物 (A)及び/又はその塩の濃度が 0· ImM以上であることを特徴とする、 ( 1)一（4)の何れかに記載の皮膚外用剤。
(6)化合物 (A)及び/又はその塩の含有量が 0. 035質量％以上であることを特徴と する、（1)一（4)の何れかに記載の皮膚外用剤。
(7) 4_n—ブチルレゾルシノール及び/又はその塩の含有量力 0. 05 5質量％で あることを特徴とする、（1)一（6)の何れかに記載の皮膚外用剤。
(8)美白化粧料であることを特徴とする、（1)一（7)の何れかに記載の皮膚外用剤。
(9)ライトニング化粧料であることを特徴とする、 (8)に記載の皮膚外用剤。
発明の効果
[0011] 本発明によれば、過剰なメラニン産生を抑制し、 自然な感じのする白さを維持しな がら、美白作用を発揮する「ライトニング化粧料」が具現化できる。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 以下、本発明をより詳細に説明する。なお、本発明で言う、 自然な感じのする白い 肌とは、白さのあまり、肌の実感を失ってしまう様な白さではなぐ生きた肌としての実 感がありながら、全体として見た感じにおいて肌の白さを想起させるような肌の色を意 味する。具体的には、 自然な感じのする白い肌とは、人類全般に渡れば、マンセノレ の色度座標において、色相が 10. OR— 5. 0YRの肌色の域を維持しつつ、明度を 3 一 7まで向上させた肌色を有する肌を、 日本人のような黄色人種であれば、色相が 1 0. OR- 5. 0YRの肌色であって、明度を 6— 7まで向上させた肌色を有する肌を意 味する。いずれの場合においても、彩度は、 2. 8-4. 2の範囲となる。この彩度の値 は、化粧料の処置などにより、通常はあまり変動しない。
[0013] ここで、マンセル色度座標とは、マンセル（Η· A. Munsell)によって考案された、 明度 (V)、彩度（C)及び色相（H)の 3軸で色を表現する表色系のことであり、人の感 覚的な色認識の表現に優れていると言われている。一般に、色は 3つの独立した刺 激値の組合せで表現できることが知られており、 RGB表色系、 XYZ表色系等が存す る力 色度座標力 感覚的に色を最もイメージしやすいのはマンセル表色系であると 言われている（日本色彩学会編「新編色彩科学ハンドブック」、財団法人東京大学出 版、昭和 60年 9月 10日）。 [0014] < 1 >本発明の皮膚外用剤の必須成分である化合物 (A)及び/又はその塩につい て
本発明の皮膚外用剤は、化合物 (A)及び/又はその塩を含有する。一般式（1)に おいて、 R1, R2、 R3、 R4、 R5及び R6は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を 表す。前記アルキル基としては、炭素数 1一 4個のアルキル基であるのが好ましぐ例 えば、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、 1一メチルェチル基、 n—ブチル基、 1ーメチノレ プロピル基、 2—メチルプロピル基、 1 , 1_ジメチルェチル基等が好適に例示できる。 これらのアルキル基の中で、特に好ましいものは、メチノレ基、ェチル基である。又、 R7 、 R8及び R9はそれぞれ独立に水素原子、水酸基又はアルキルォキシ基を表す。前 記アルキルォキシ基としては、炭素数 1一 4個のアルキルォキシ基であるのが好ましく 、メトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基、 1一メチルェチルォキシ基、 n—ブチルォ キシ基、 1一メチルプロピルォキシ基、 2_メチルプロピルォキシ基、 1， 1—ジメチルェ チルォキシ基などが好適に例示できる。これらのアルキルォキシ基の中で、特に好ま しいものは、メトキシ基である。
[0015] 上記の様な化合物（A)の具体例としては、例えば、センタウレイジン（5, 7—ジヒドロ キシー 3, 6—ジメトキシ一 2— (5—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ル）一 4H—1—ベンゾピラ ン一 4_オン。以下、「化合物 1」という）、 5, 7—ジヒドロキシー 3, 6, 8—トリメトキシ一 2_ ( 3, 4, 5—トリヒドロキシフエニル)一 4H—1—ベンゾピラン一 4—オン（以下、「化合物 2」と レヽう）、 3, 5-ジエトキシ一6, 7—ジメトキシ一2_ (5—エトキシ一4-メトキシフエニル） _4 H_l_ベンゾピラン一 4_オン（以下、「化合物 3」という）、或レ、は、 5, 6—ジヒドロキシー 3, 7—ジメトキシ一2— (5—ヒドロキシ一2, 4—ジメトキシフエ二ル）一 4H—1—ベンゾピラン 一 4一オン (以下、「化合物 4」という）等が好適に例示できる。この様な化合物で特に好 ましいものは、化合物 1である。尚、これらの化合物は 1種を単独で使用しても、 2種 以上を組み合わせて使用してもよい。また化合物 (A)の塩としては、ナトリウム塩、力 リウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩 ；アンモニゥム塩；トリエタノーノレアミン塩、トリェチルァミン塩等の有機アミン塩類；リジ ン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。化合物 (A)及び /又はその塩は、メラノサイトのデンドライトの伸長を抑制する作用を有し、かかる作 用とメラニン産生抑制作用との組合せにより、過剰にメラニンの産生を抑制することな く美白効果を発揮するので、自然な感じのする白さを喪失せずに美白を具現化でき る。
[0016] 本発明に用いる化合物 (A)及び/又はその塩は、精製されたものであってもよい 力 化合物 (A)及び Z又はその塩を有効量含む植物のエキスもしくはその分画物等 であってもよい。このような植物としては、キク科ノコギリソゥ属（Achillea sp.)に属する 植物、キク科ャグルマギク属（Centaurea sp.)に属する植物が挙げられる。化合物（A )及び/又はその塩の抽出に用レ、る植物としては、植物体全体であってもよぐ化合 物（A)及び/又はその塩を含む一部であってもよぐまた、これらの加工物であって もよレ、。例えば、化合物 1であれば、キク科ノコギリソゥ属の植物の地上部の抽出物を 精製分画することにより得ることができる。化合物 1の同定は、後述する標準物質を用 いた高速液体クロマトグラフィー（HPLC)により行うことができる。また、他の化合物（ A)も、同様にして同定することができる。
[0017] セィヨウノコギリソゥの抽出物としては、溶剤によって抽出された抽出物が特に好ま しく例示できる。溶剤としては、ジェチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロ フラン等のエーテル類；塩化メチレン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；酢 酸ェチル、蟻酸メチル等のエステル類；アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類；ァ セトニトリル等の二トリル類； 1 , 3_ブタンジオール、エタノール、イソプロピルアルコー ル等のアルコール類；水等が好ましく例示できる。これらの内でも、アルコール類がよ り好ましぐエタノールが特に好ましい。尚、上記溶剤は、 1種を単独で使用しても、 2 種以上を組み合わせて使用してもよい。
[0018] 抽出は、植物体、好ましくは乾燥させた植物体に対して 1一 10質量倍の溶剤をカロ え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬すればよい。抽出 後は、必要に応じて、減圧濃縮などして溶剤を除去することが好ましい。溶剤を除去 した抽出物は、酢酸ェチルと水等で液液抽出したり、クロ口ホルム一メタノール等を溶 出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製したり、抽出物を水に分散 させ、イオン交換樹脂 (例えば、ダイヤイオン (登録商標） HP— 20、三菱化学株式 会社製）を充填したカラムにチャージし、水洗した後、アルコール等の溶剤で溶出さ せ、溶出液から溶剤を留去することにより、前記化合物 1を 1一 20質量％含有するェ キスを製造することができる。
[0019] 前記キク科ノコギリソゥ属の植物としては、例えば、アグラタム（Achillea ageratum)、 カーティラギネア (Achillea cartilaginea)、タラワェナェ (Achillea clavenae)、キノくナノ コギリソゥ（Achillea fflipendula)、セィヨウノコギリソゥ（Achillea millefolium)、ナナ（ Achillea nana)、プタ1 ~ カ (Achillea ptarmica)、ヒメノコ》rリソゥ (Achillea tomentosa) 等が存する力 これらの何れもが化合物 1を少量含有しているので、前記のセィョウノ コギリソゥと同様の処理を行えば、同様に化合物 1を 1一 20質量％含有するエキスを 製造すること力 Sできる。
[0020] 化合物 2、化合物 3、及び化合物 4については、キク科ノコギリソゥ属の植物をキク科 ャグノレマギク属の植物に代えて、前記した抽出操作を行うことにより、いずれかの化 合物又はそれらの混合物を 1一 10質量％含有するエキスを得ることができる。
[0021] 上記のようにして得られるエキスより精製されて得られる化合物 (A)及び/又はそ の塩の含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で、 0. 003質量％以上であり、 0 . 02質量％以上が更に好ましい。力 Qえて、化合物 (A)及び/又はその塩の好ましい 含有量の好ましい上限値としては、皮膚外用剤全量に対して、総量で、 2質量％以 下であり、 1質量％以下が更に好ましい。これは化合物 (A)及び/又はその塩の含 有量が少なすぎると効果を奏さなレ、場合があり、化合物 (A)及び/又はその塩の含 有量が多すぎても効果が頭打ちになり、エキスが多すぎると、製剤の安定性を損なう 場合があるからである。
[0022] (製造例 1一 5)
表 1に記すキク科ノコギリソゥ属の植物の地上部の乾燥物 10kgを細切し、エタノー ノレ 50Lをカ卩えて、 3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、これに 1L の酢酸ェチルと水を加え、液液抽出を行い、酢酸ェチル相をとり、減圧濃縮した。残 渣を水に分散させた後、前述のイオン交換樹脂「HP_20」を充填したカラムにチヤ一 ジし、水 3Lを流して洗浄した後、エタノール 1Lを流し、吸着成分を溶出させた。溶 出液を減圧濃縮し、エキスを得た。エキス中の化合物 1 (センタウレイジン）の量は、 H PLC (カラム： ODS、株式会社島津製作所製、溶出液： 30%ァセトニトリル水溶液、 検出：紫外部 220nm)により、標準物質（単離品をイソプロピルアルコールから再結 晶して、 NMRを確認したもの）を用いた絶対検量線により、定量した。
[表 1]
表 1 エキスとセンタウレイジンの含量
Figure imgf000009_0001
[0024] (製造例 6)
製造例 3で得られたセィヨウノコギリソゥのエキス lgを、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（カラム:ヮコーゲル (登録商標） C-100 (型番）、和光純薬株式会社製、溶出 溶媒：クロ口ホルム：メタノール = 100： 0→90： 10)で更に精製して、化合物 1 43mg を得た。溶出液中の化合物 1の同定及び定量は、製造例 1一 5における HPLCによ る定量と同様にして行った。
[0025] (製造例 7)
製造例 1と同様に、キク科ャグルマギク属のャグルマギク（Centaurea cyanus)の地 上部の乾燥物 lOKgを細切し、エタノール 50Lを加えて、 3時間加熱還流した。室温 まで冷却した後、減圧濃縮し、これに 1Lの酢酸ェチルと水をカ卩え、液液抽出を行い 、酢酸ェチル相をとり、減圧濃縮した。残渣を水に分散させた後、前述のイオン交換 樹脂「HP-20」を充填したカラムにチャージし、水 3Lを流して洗浄した後、エタノー ノレ 1Lを流し、吸着成分を溶出させた。溶出液を減圧濃縮し、エキスを得た。このェキ ス lgを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒クロ口ホルム：メタノール = 100 ： 0→90： 10)で更に精製して、化合物 2を 71mg、化合物 3を 10. 6mg、及び化合物 4を 59. lmg得た。溶出液中の各化合物の同定及び定量は、製造例 1一 5における HPLCによる定量と同様にして行った。
[0026] < 2 >本発明の皮膚外用剤の必須成分である 4 n—ブチルレゾルシノール及び/又 はその塩について 本発明の皮膚外用剤は、 4一 n—ブチルレゾルシノール及び/又はその塩（以下、「 4_n—ブチルレゾルシノール等」ということがある）を含有する。 4一 n—ブチルレゾルシ ノール等は、メラニン産生を抑制する美白成分であることが知られている（例えば、前 記非特許文献 1参照)。
[0027] 4_n—ブチルレゾルシノールは、常法に従って製造することができ、例えば、 Lille, J.; Bitter, L. A.; Peiner, V. Truay-Nauchono-Issledovatel skn Institut Slantsev (1969), No.18， 127-34に記載された方法に従って製造することができる。即ち、レゾ ルシンとブタン酸を塩ィ匕亜鉛の存在下縮合し、亜鉛アマルガム Z塩酸で還元する方 法や、レゾルシンと n—ブチルアルコールとを 200 400°Cで縮合させる方法が例示 できる。
[0028] このようにして得られた 4一 n—ブチルレゾルシノールは、種々の塩基性化合物と反 応させることにより、塩とすることができる。このような塩としては、生理的に許容される ものであれば特段の限定はされず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金 属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩；トリエ タノールアミン塩、トリェチルァミン塩等の有機アミン塩；リジン塩、アルギニン塩等の 塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。これらの塩の内、特に好ましいものはアル カリ金属塩であり、中でもナトリウム塩が特に好ましい。
[0029] 本発明の皮膚外用剤において、 4一 n—ブチルレゾルシノール等は一種を単独で含 有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。
[0030] 本発明の皮膚外用剤中における 4一 n—ブチルレゾルシノール等の好ましい含有量 は、皮膚外用剤全量に対して、総量で、 0. 05— 5質量％であることが好ましぐ 0. 1 一 3質量％が更に好ましい。これは、少なすぎると効果を発揮しない場合があり、多 すぎても効果が頭打ちになる場合があるからである。
[0031] < 3 >本発明の皮膚外用剤について
本発明の皮膚外用剤は、化合物 (A)及び Z又はその塩と、 4_n_プチルレゾルシ ノール等とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤においては、かかる成 分以外に、通常、皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することができる。
[0032] この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アポガド油、トウモロコシ 油、ォリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ 油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、 キャンデリラロウ、カルナウパロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホ ホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクヮラン、プリスタン、ォゾケライト、 パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；ォレイン 酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ノルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸 、ゥンデシレン酸等の高級脂肪酸類；エタノール、イソプロパノール、セチルアルコー ノレ、ステアリノレアノレコーノレ、イソステアリノレアノレコーノレ、 ベへニノレアノレコーノレ、ォクチ ルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等のアルコール類； ジメチルポリシロキサン、メチルフエ二ルポリシロキサン、ジフエ二ルポリシロキサン等 の鎖状ポリシロキサン、オタタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシ ロキサン、ドデカメチルシクロへキサシロキサン等の環状ポリシロキサン、ァミノ変性ポ リシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素 変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類;脂肪酸セ ッケン (ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキ ル硫酸トリエタノールァミンエーテル等のァニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリ メチルアンモニゥム、塩化ベンザルコニゥム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界 面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（2-ココイル- 2-イミダゾリニゥムヒドロキ サイド 1 カルボキシェチロキシ 2ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキル ベタイン、アミドべタイン、スルホベタイン等）、ァシルメチルタウリン等の両性界面活 性剤類、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸へキシル デシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジー 2_ェチルへキシル、乳酸セチル 、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ一 2_ェチルへキサン酸エチレングリコール、ジカプリン 酸ネオペンチルグリコール、ジ _2_へプチルゥンデカン酸グリセリン、トリ _2_ェチル へキサン酸グリセリン、トリ _2—ェチルへキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステ アリン酸トリメチロールプロパン、テトラ— 2—ェチルへキサン酸ペンタエリトリット等の脂 肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキォ レイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレ ングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマ シ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン（POE)ソルビタン脂 肪酸エステル類（POEソルビタンモノォレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソ ルビタン等）、 POEソルビット脂肪酸エステル類（POE—ソルビットモノラウレート等）、 POEグリセリン脂肪酸エステル類（POE_グリセリンモノイソステアレート等）、 P〇E脂 肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノォレート、 POEジステアレート等）、 POE アルキルエーテル類（POE2—オタチルドデシルエーテル等）、 POEアルキルフエ二 ルエーテル類（POEノユルフェニルエーテル等）、プル口ニック型類、 ΡΟΕ·ポリオキ シプロピレン（POP)アルキルエーテル類（Ρ〇Ε· POP2—デシルテトラデシルエーテ ル等）、テトロニック類、 Ρ〇Εヒマシ油'硬化ヒマシ油誘導体（Ρ〇Εヒマシ油、 Ρ〇Ε硬 化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルダルコシド等の非イオン界面活性 剤類、 ；ポリエチレングリコール、グリセリン、 1， 3_ブタンジオール、エリスリトール、ソ ノレビトーノレ、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコー ノレ、ジグリセリン、イソプレングリコール、 1 , 2_ペンタンジオール、 2-メチル一2, 4—ぺ ンタンジオール、 1 , 2—へキサンジオール、 1 , 2—ヘプタンジオール、 1, 2—オクタン ジオール等の多価アルコール類；ポリメタクリロイルォキシェチルホスホリルコリン、ポ リグルコシルォキシェチルメタタリレート、ポリメタクリロイルリジン等の、ポリアクリル酸 又はポリメタクリル酸を基体とし、側鎖に親水性基を導入したポリマー又はコポリマー 、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類、 ；グァガム、 クィンスシード、カラキーナン、ガラクタン、アラビアガム、ぺクチン、マンナン、デンプ ン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、カル ボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、 デルマタン硫酸、グリコーゲン、へパラン硫酸、ヒアノレロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、 トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコィチン硫酸、ヒドロキシェチルダァ ガム、カルボキシメチルダァガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サ クシノグルカン、カロニン酸、キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビ ニルアルコール、ポリビュルピロリドン、カルボキシビュルポリマー、ポリアクリノレ酸ナト リウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤；フエノキシエタノール等の防 腐剤；表面を処理されていても良い、マイ力、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カル シゥム、炭酸マグネシウム、無水ケィ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の 粉体類;表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバル ト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類;表面を処理されていても良い 、雲母チタン、魚燐箔、ォキシ塩ィ匕ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても 良い赤色 202号、赤色 228号、赤色 226号、黄色 4号、青色 404号、黄色 5号、赤色 505号、赤色 230号、赤色 223号、橙色 201号、赤色 213号、黄色 204号、黄色 20 3号、青色 1号、緑色 201号、紫色 201号、赤色 204号等の有機色素類;ポリェチレ ン粉末、ポリメタクリル酸メチル粉末、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ 一粉末等の有機粉体類、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫 外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフエノン 系紫外線吸収剤、 2_ (2しヒドロキシ _5し t—ォクチルフヱニル)ベンゾトリァゾール、 4 ーメトキシ一 4'_t_プチルジベンゾィルメタン等の紫外線吸収剤類；ビタミン A又はその 誘導体、ビタミン B塩酸塩、ビタミン Bトリパルミテート、ビタミン Bジォクタノエート、ビ
6 6 6
タミン B又はその誘導体、ビタミン B 、ビタミン B 又はその誘導体等のビタミン B類、
2 12 15
α—トコフェローノレ、 一トコフェローノレ、 δ—トコフエロール、ビタミン Eアセテート等の ビタミン Ε類、ビタミン D類、ビタミン Η、パントテン酸、パンテチン、ピロ口キノリンキノン 等のビタミン類等が好ましく例示できる。
本発明の皮膚外用剤は、かかる任意成分と前述の必須成分とを常法に従って処理 することにより製造すること力 Sできる。
[0033] 尚、本発明の皮膚外用剤は、化合物 (Α)及び/又はその塩と 4 - η -プチルレゾル シノール等との組み合わせによる効果が損なわれない限り、 4一 η—ブチルレゾルシノ ール等以外の美白成分を含んでいてもよい。
[0034] 本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与する形態の種類の組成物であ れば特段の限定無く適用することができ、例えば、皮膚外用医薬、化粧料、雑貨等 が好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。化粧料としては、美白化 粧料が好ましぐ美白化粧料では所謂ライトニング化粧料が特に好ましい。これは、 本発明の皮膚外用剤の持っている、自然な感じに見える美白作用（ライトニング作用 )という特徴のためである。本発明の皮膚外用剤の剤形も特に制限されず、化粧水、 エッセンス、乳液、クリーム等が挙げられる。
[0035] 前記任意の成分の内、特に好ましいものとしては、第一に、 1 , 3-ブタンジオール、 イソプレングリコール、 1 , 2_ペンタンジオール、 2—メチノレ— 2, 4_ペンタンジオール、 1 , 2—へキサンジオール、 1 , 2_ヘプタンジオール、 1， 2_オクタンジオール等の抗 菌性多価アルコールであり、第二にポリメタクリロイルォキシェチルホスホリルコリン、 ポリダルコシルォキシェチルメタタリレート、ポリメタクリロイルリジン等の、ポリアクリノレ 酸又はポリメタクリル酸を基体とし、側鎖に親水性基を導入したポリマー又はコポリマ 一である。
[0036] 本発明において「抗菌性」とは、狭義の抗菌性 (antimicrobial)と、静菌性（
bacteriostatic又は fungistatic)とを包含した意味であり、殺菌作用を有するか、又は微 生物の生育を抑える作用を有する多価アルコールは、本発明にいう「抗菌性」である 。抗菌性多価アルコールとしては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限されな レ、が、前記で例示した多価アルコールのような比較的炭素鎖の長い直鎖アルキルジ オール類が例示でき、これらの何れもが本発明の皮膚外用剤では使用可能である。 これらの中では、 1 , 3_ブタンジオール、イソプレングリコール、 2—メチノレー 2, 4_ペン タンジオール、 1 , 2—ペンタンジオール、 1 , 2—ヘプタンジオール、 1 , 2—へキサンジ オール、及び 1 , 2—オクタンジオールから選択される 1種又は 2種以上がより好適に 例示できる。多価アルコールの含有量としては、皮膚外用剤全量に対して、総量で、 1一 10質量％が好ましい。力かる成分を含有させることにより、皮膚に対して刺激発 現を誘発することがあるパラベン等の防腐剤を使用せずに製剤化することができ、こ れにより肌を滑らかにさせ、ライトニング効果を高めることができる。
[0037] ポリアクリル酸又はポリメタクリル酸を基体とし、側鎖に親水性基を導入したポリマー 又はコポリマーとしては、ポリアクリル酸構造を基体とすることもできる力 ポリメタタリ ル酸構造を基体とするものが好ましぐ前記親水性基としては、糖残基、アミノ酸残基 、ホスホリル基を有する基等が好適に例示できる。かかるポリマー又はコポリマーは、 アクリル酸又はメタクリル酸に、所望により触媒を共存させ、糖のァセチルイ匕体又はブ 口モ化体を反応させて得られる（メタ）アクリル酸誘導体、アクリル酸又はメタクリル酸 を塩ィ匕チォニル等で酸塩ィ匕物へ誘導し、アミノ酸と縮合させて得られる (メタ）アクリル 酸誘導体、クロ口アルコールとアクリル酸又はメタクリル酸をエステル化し、アミノ酸や ホスホリルコリンと縮合させて得られる（メタ）アクリル酸誘導体等を、溶液重合等で重 合させることにより得ることができる。また、これらの何れにも市販品が存するので、か 力、る市販品を購入して使用することもできる。力、かるポリアクリル酸又はポリメタクリル 酸を基体とし、側鎖に親水性基を導入したポリマー又はコポリマーの好ましレ、含有量 は、皮膚外用剤全量に対して、総量で、 0. 01 5質量％である。力かる成分は、皮 膚表面の含水量を向上させ、それにより、ライトニング効果をより顕著に発揮させる作 用を有する。
実施例
[0038] 以下に、実施例を挙げて、本発明について更に具体的に説明をカ卩えるが、本発明 力 かかる実施例にのみ限定されなレ、ことは言うまでもなレ、。
[0039] <試験例 1 >デンドライトの伸長抑制作用
以下に示す方法に従って、ヒトメラノサイトを用いて、デンドライトの伸長抑制作用を 調べた。
[0040] (試薬類）
以下に示す細胞、基礎培地、試薬は倉敷紡績株式会社より購入した。
(細胞）正常ヒトメラノサイト
(培地）基礎培地（Medium 154S)に下記の試薬を添加したもの。
(試薬)増殖添加剤:ゥシ脳下垂体抽出液 (BPE) (培地中の最終濃度: 0.4% v/v)、ゥ シ胎児血清（FBS) (培地中の最終濃度： 0.5% v/v)、ヒト組換え型塩基性繊維芽細胞 増殖因子 (rFGF_B) (培地中の最終濃度： 3 ng/ml)、ハイド口コーチゾン (培地中の最 終濃度： 0.18 x g/ml)、インスリン (培地中の最終濃度： 5 x g/ml)、トランスフェリン（ 培地中の最終濃度： 5 x g/ml)、ホルボール 12_ミリスタート 13—ァセタート（PMA) (培地中の最終濃度： 10 ng/ml)、へパリン (培地中の最終濃度：3 μ g/ml)、 PSA溶液 (ペニシリン濃度：50,000 Unit/m ストレプトマイシン濃度： 50 μ g/ml、アンフォテリシ ン B濃度： 12.5 i g/mlの混合溶液。培地 500 mlに対して 1 ml添加。 )
[0041] (試験方法） 正常ヒトメラノサイトを、上記培地（198 β 1/ゥエル）を入れた 48穴マイクロプレートに 播種し（3000細胞/ゥエル）、 37°Cで培養した。 24時間後、製造例 6で製造した化 合物 1 (センタウレイジン）を、培地中の最終濃度が、 OmM (対照）、 0· lmM、 0. 5m M、 ImMの濃度となるようにジメチルスルホキシド（DMS〇）に溶解させ、サンプル 溶液とし、これらのサンプル溶液 1 μ 1に培地 9 μ 1を添加し、この内、 2 μ 1をマイクロプ レートの各ゥエルに添加し、培養を続けた。サンプル添加 24時間後に、デンドライトの 長さを観察した。
[0042] (結果）
結果を表 2に示す。対照（OmM)では、増殖因子の添加効果によってデンドライトが 伸長している力 化合物 1 (センタウレイジン）添加群ではデンドライトの伸長が抑制さ れていることがわかる。この作用は、化合物 1 (センタウレイジン)濃度力 少なくとも 0 . ImMの場合で確認でき、同 0. 5mMを境に特に顕著であることが判る。
[0043] [表 2]
表 2 化合物 1 (センタウレイジン） のデンドライ ト伸長抑制作用
Figure imgf000016_0001
[0044] <試験例 2 >
試験例 1と同様に、製造例 1一 5で作製したエキスを用いて、化合物 1 (センタウレイ ジン）の培地中での最終濃度が 0. 5mMになるように調製して、デンドライトの伸長抑 制作用を調べた。結果を表 3に示す。これより、エキスの形であっても、化合物 1 (セン タウレイジン）の所定量が確保できれば、デンドライトの伸長抑制作用が得られること が判る。
[0045] [表 3] エキスのデンドライトの伸長抑制作用
Figure imgf000017_0001
[0046] <試験例 3 >
試験例 1と同様に、化合物 2— 4についても、培地中の最終濃度が 0. 5mMの条件 でデンドライトの伸長抑制作用を調べた。結果を表 4に示す。これより化合物 1 (セン タウレイジン)以外の化合物 (A)も、デンドライトの伸長抑制作用を有することが判る。
[0047] [表 4]
表 4 化合物 2〜4のデンドライト伸長抑制作用
Figure imgf000017_0002
<試験例 4 >
化合物（A)と、 4-n-ブチルレゾルシノールの併用の効果を、メラノーマ B— 16細胞 (東北大学医学部富田研究室から入手）を用いて検討した。化合物 1 (センタウレイジ ン）と各種濃度の 4一 n—ブチルレゾルシノールを加えた 15%FBS (ゥシ胎仔血清)カロ MEM (改変イーグル培地）をマイクロタイタープレートの各ゥヱルに入れ、各ゥヱルに 5 X 105個/ mlのドーズでメラノーマ B— 16細胞を播き、 48時間培養した。遠心分離 で細胞を集め、培地で 2回洗浄した後、細胞の色と数をスコアを用いて判定した。判 定は、化合物 1も 4一 n—ブチルレゾルシノールも加えずに培養したものを対照に用い 、色は、スコア 0：対照と同じ、スコア 1：対照よりやや薄レ、、スコア 2：対照より明らかに 薄レ、、スコア 3 :細胞が殆ど白レ、、スコア 4 :細胞が白レ、、の基準で、細胞数は、スコア 0：細胞が殆ど死滅、スコア 1：細胞が 9割方死滅、スコア 2：細胞が半分程度死滅、ス コア 3 :細胞が少し死滅、スコア 4 :細胞数が対照と変わらなレ、、の基準で行った。結 果を表 5に示す。これより、化合物 1が存在することにより、細胞死が抑制されているこ とがわかる。この様な作用は、化合物 1のメラノサイトのデンドライト抑制作用と良く一 致している。
[表 5]
表 5 化合物 1 (センタウレイジン） と、 4一 n—ブチルレゾルシノールの併用の効果
Figure imgf000018_0001
<実施例 1及び比較例 1 >
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料を作製した。即ち、 下記処方成分を 80°Cに加熱、攪拌して、各成分を可溶化し、攪拌冷却して化粧水 1 を得た。同様にして、化粧水 1の化合物 1を水に置換した比較例 1の化粧水 1 'を作製 した。これらの化粧水をボランティアのパネラー（日本人） 5名に渡し、右半顔を化粧 水 1で、左半顔を比較例 1の化粧水 1 'で、 1日 2回、 80日間連日使用してもらい、左 右のどちら側の方が好ましいかを、使用テスト終了後に問うた。結果は 5名とも右側と 答えた。理由は自然な感じのする美しさ（白さ）ということであった。また、これらの人の 皮膚のマンセル値を表 6に表す。色調は、分光測色計 CD100 (横河 M&C株式会 社製）を用いて測定した。結果は、右半顔では明度を 6— 7まで向上しながら、色相 において健康な肌色を維持していた。これに対し、左半顔では明度が十分に向上し ていないか、及び/又は肌の色相が健康的な肌の色相の範囲外となった。これより、 本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料とし て好適であることが判る。
[表 6]
表 6 化粧水 1の美白作用
Figure imgf000019_0001
[0052] 1 , 2—へキサンジオール 3 質量部
1 , 3—ブタンジオール 5 質量部
グリセリン 2 質量部
フエノキシエタノール 0. 5 質量部
化合物 1 0. 05質量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0. 1 質量部
エタノール 5 質量部
4_n—ブチルレゾルシノール 0. 3 質量部
ポリメタクリロイルリジン 0. 1 質量部
ポリメタクリロイルォキシェチルホスホリルコリン 0· 1 質量部
ポリダルコシルォキシェチルメタタリレート 0· 1 質量部
水 83. 75質量部
[0053] <実施例 2及び比較例 2 >
実施例 1と同様にして、次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧 水 2を作製した。同様にして、化粧水 2の化合物 2を水に置換した比較例 2の化粧水 2'を作製した。これらの化粧水をボランティアのパネラー（日本人） 5名に渡し、右半 顔を化粧水 2で、左半顔を比較例 2の化粧水 2'で、 1日 2回、 80日間連日使用しても らい、左右のどちら側の方が好ましいかを、使用テスト終了後に問うた。結果は 5名と も右側と答えた。理由は自然な感じのする美しさ（白さ）ということであった。これより、 本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料とし て好適であることが判る。
[0054] 1 , 2—へキサンジオール 3 質量部
1 , 3—ブタンジオール 5 質量部
グリセリン 2 質量部
フエノキシエタノール 0. 5 質量部
化合物 2 0. 05質量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0. 1 質量部
エタノール 5 質量部
4_n—ブチルレゾルシノール 0. 3 質量部
ポリメタタリロイルリジン 0. 1 質量部
ポリメタクリロイルォキシェチルホスホリルコリン 0. 1 質量部
ポリダルコシルォキシェチルメタタリレート 0. 1 質量部
水 83. 75質量部
[0055] <実施例 3及び比較例 3 >
実施例 1と同様にして、次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧 水 3を作製した。同様にして、化粧水 3の化合物 3を水に置換した比較例 3の化粧水 3'を作製した。これらの化粧水をボランティアのパネラー（日本人） 5名に渡し、右半 顔を化粧水 3で、左半顔を比較例 3の化粧水 3'で、 1日 2回、 80日間連日使用しても らい、左右のどちら側の方が好ましいかを、使用テスト終了後に問うた。結果は 5名と も右側と答えた。理由は自然な感じのする美しさ（白さ）ということであった。これより、 本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料とし て好適であることが判る。
[0056] 1 , 2—へキサンジオール 3 質量部
1 , 3—ブタンジオール 5 質量部
グリセリン 2 質量部
フエノキシエタノール 0. 5 質量部 化合物 3 0. 05質量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0. 1 質量部
エタノール 5 質量部
4_n—ブチルレゾルシノール 0. 3 質量部
ポリメタタリロイルリジン 0. 1 質量部
ポリメタクリロイルォキシェチルホスホリルコリン 0. 1 質量部
ポリダルコシルォキシェチルメタタリレート 0. 1 質量部
水 83. 75質量部
[0057] ぐ実施例 4及び比較例 4 >
実施例 1と同様にして、次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧 水 4を作製した。同様にして、化粧水 4の化合物 4を水に置換した比較例 4の化粧水 4'を作製した。これらの化粧水をボランティアのパネラー（日本人） 5名に渡し、右半 顔を化粧水 4で、左半顔を比較例 4の化粧水 4'で、 1日 2回、 80日間連日使用しても らい、左右のどちら側の方が好ましいかを、使用テスト終了後に問うた。結果は 5名と も右側と答えた。理由は自然な感じのする美しさ（白さ）ということであった。これより、 本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料とし て好適であることが判る。
[0058] 1 , 2 キサンジオール 3 質量部
1 , 3—ブタンジオール 5 質量部
グリセリン 2 質量部
フエノキシエタノール 0. 5 質量部
化合物 4 0. 05質量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0. 1 質量部
エタノール 5 質量部
4_n—ブチルレゾルシノール 0. 3 質量部
ポリメタタリロイルリジン 0. 1 質量部
ポリメタクリロイルォキシェチルホスホリルコリン 0. 1 質量部
ポリダルコシルォキシェチルメタタリレート 0. 1 質量部 水 83. 75質量部
[0059] <実施例 5及び比較例 5 >
実施例 1と同様にして、次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧 水 5を作製した。同様にして、化粧水 5の 4_n—ブチルレゾルシノールを、従来の美白 化粧料において美白剤として使用されているァスコルビン酸リン酸エステルジカリウム 塩に置換した比較例 5の化粧水 5'を作製した。これらの化粧水を色黒に悩むボラン ティアのパネラー（日本人） 5名に渡し、右半顔を化粧水 5で、左半顔を比較例 5の化 粧水 5'で、 1日 2回、 80日間連日使用してもらった。これらの人の皮膚のマンセル値 を表 7に表す。色調は、分光測色計 CD100 (横河 M&C株式会社製)を用いて測定 した。結果は、右半顔では明度を 6— 7まで向上しながら、色相において健康な肌色 を維持していた。これに対し、左半顔では明度が十分に向上していないか、及び/ 又は肌の色相が健康的な肌の色相の範囲外となった。これより、本発明の皮膚外用 剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料として好適であることが 判る。
[0060] 1 , 2 キサンジオール 3 質量部
1 , 3—ブタンジオール 5 質量部
グリセリン 2 質量部
フエノキシエタノール 0. 5 質量部
化合物 1 0. 05質量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0. 1 質量部
エタノール 5 質量部
4_n—ブチルレゾルシノール 2 質量部
ポリメタタリロイルリジン 0. 1 質量部
ポリメタクリロイルォキシェチルホスホリルコリン 0. 1 質量部
水 82. 15質量部
[0061] [表 7] 表 7 化《Τ 5の美白作用
Figure imgf000023_0001
[0062] <比較例 6 >
実施例 5と同様にして、化粧水 5の 4一 n—ブチルレゾルシノールを、従来の美白化 粧料において美白剤として使用されているアルブチンに置換した比較例 6の化粧水 6を作製した。これらの化粧水を色黒に悩むボランティアのパネラー（日本人） 5名に 渡し、右半顔を化粧水 5で、左半顔を比較例 6の化粧水 6で、 1日 2回、 80日間連日 使用してもらった。これらの人の皮膚のマンセル値を表 8に表す。色調は、分光測色 計 CD100 (横河 M&C株式会社製)を用いて測定した。結果は、右半顔では明度を 6 7まで向上しながら、色相において健康な肌色を維持していた。これに対し、左半 顔では明度が十分に向上していなレ、か、及び/又は肌の色相が健康的な肌の色相 の範囲外となった。これより、本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を 有し、ライトニング化粧料として好適であることが判る。
[0063] [表 8]
表 8 化粧水 5の美白作用
Figure imgf000023_0002
産業上の利用可能性
本発明は、 自然な感じのする美しさ（白さ）を具現化する美白化粧料に応用できる。

Claims

請求の範囲 下記一般式（1)で表される化合物及び Z又はその塩と、 4一 n—ブチルレゾルシノ ル及び/又はその塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
[化 1]
一般式 （1 )
Figure imgf000024_0001
(式中、 R1, R2、 R5及び R6はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数 1一 4個の アルキル基を表
Figure imgf000024_0002
R8及び R9はそれぞれ独立に水素原子、水酸基又は炭素数 1 一 4個のアルキルォキシ基を表す。）
[2] 一般式（1)で表される化合物が、 5, 7—ジヒドロキシー 3, 6—ジメトキシ一 2_ (5—ヒドロ キシー 4ーメトキシフエ二ル）一 4H—1—ベンゾピラン一 4一オン、 5, 7—ジヒドロキシー 3, 6 , 8—トリメトキシ一2— (3, 4, 5—トリヒドロキシフエ二ル)一 4H—1—ベンゾピラン一 4—オン 、 3, 5—ジエトキシ—6, 7—ジメトキシ— 2_ (5_エトキシ _4—メトキシフエ二ル）— 4H—1— ベンゾピラン一 4一オン及び 5， 6—ジヒドロキシー 3, 7—ジメトキシ一 2_ (5—ヒドロキシー 2 , 4—ジメトキシフエ二ル)— 4H—1—ベンゾピラン一 4_オンから選ばれる 1種又は 2種以 上である請求項 1に記載の皮膚外用剤。
[3] 一般式（1)で表される化合物及び Z又はその塩の起源が、キク科ノコギリソゥ属（ Achillea sp.)又はキク科ャグルマギク属（Centaurea sp.)の植物のエキスであることを 特徴とする、請求項 1又は 2に記載の皮膚外用剤。
[4] キク科ノコギリソゥ属 (Achillea sp.)の植物が、アグラタム（Achillea ageratum)、カー ティラギネア (Achillea cartilaginea)、クラヴェナェ (Achillea clavenae)、キバナノコギリ ソゥ（Achillea filipendula)、セィヨウノコギリソゥ（Achillea millefolium)、ナナ（Achillea nana)、プターミカ (Achillea ptarmica)及びヒメノコギリソゥ (Achillea tomentosa)から選 ばれ、キク科ャグルマギク属（Centaurea sp.)の植物がャグルマギク（Centaurea cyanus)であることを特徴とする、請求項 3に記載の皮膚外用剤。
[5] 一般式（1)で表される化合物及び/又はその塩の濃度が 0. ImM以上であること を特徴とする、請求項 1一 4の何れ力 4項に記載の皮膚外用剤。
[6] 一般式（1)で表される化合物及び Z又はその塩の含有量が 0. 035質量％以上で あることを特徴とする、請求項 1一 4の何れ力、 1項に記載の皮膚外用剤。
[7] 4_n—ブチルレゾルシノール及び Z又はその塩の含有量力 0. 05 5質量％であ ることを特徴とする、請求項 1一 6の何れ力 4項に記載の皮膚外用剤。
[8] 美白化粧料であることを特徴とする、請求項 1一 7の何れか 1項に記載の皮膚外用 剤。
[9] ライトニング化粧料であることを特徴とする、請求項 8に記載の皮膚外用剤。
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