WO2004050054A1 - メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤及びそれを含有する皮膚外用剤 - Google Patents

Description

明細書 メラノサイ トのデンドライ ト伸長抑制剤及びそれを含有する皮膚外用剤 技術分野

本発明は、 メラノサイ トのデンドライ ト伸長抑制剤及びそれを有効成 分とする皮膚外用剤に関する。 背景技術

肌を白く美しく保つことは、 多くの女性が願うことであり、 この為多 くの美白化粧料が開発されている。 例えば、 ァスコルビン酸やその誘導 体、 コウジ酸やその誘導体、 トラネキサム酸やその誘導体、 ハイ ドロキ ノン配糖体などを含有する化粧料が例示できる。 しかしながら、 これら の多くはチロシナ一ゼを阻害し、 メラニンの生合成を阻害する作用を機 序とするものであり、 自ずとその効果には限度があると言わざるを得な かった。 即ち、 これらの成分を有効成分とする美白化粧料においては、 メラニン産生の異常昂進に起因するシミ、 そばかす、 色黒などの症状に 対しては有効であっても、 メラニン産生量があまり寄与しない色素異常 に対しては今ひとつの効果と言わざるを得ない面があった。 言い換えれ ば、 チロシナーゼ阻害剤では有効ではない、 或いは、 有効性の低い色素 異常症が存在し、 その様な色素異常症を改善するような手段の開発が求 められていた。

一方、 メラニン産生量があまり寄与しない、 色素異常としては、 例え ば、 メラノサイ トのデンドライ トからのメラニン顆粒の移動昂進に起因 するものが挙げられる。 この様な、 色素異常に関しては、 メラノサイ ト がメラニン顆粒を移動させる時に伸長させるデンドライ トの伸長を抑制 することが考えられるが、 この様なメカニズムを機序とする美白剤は、 そう多くは知られていない。 即ち、 この様なメカニズムを機序とする、 美白剤の開発が望まれているといえる。 本発明者らが、 一般式 （ 1 ) で表される化合物であるセン夕ウレイジ ン （Centaureidin； 5， 7 —ジヒドロキシ— 3， 6—ジメ トキシ— 2 — ( 5—ヒドロキシ一 4ーメ トキシフエニル） 一 4 H— 1 —ベンゾピラン — 4—オン ； 以下、 「化合物 1」 ということがある。） を見出した基源植 物である、 セィヨウノコギリソゥについては、 そのエキスが化粧料用の 保湿剤として有益なこと （特開平 0 2 — 1 7 2 9 0 7 )、 化粧料に於いて コウジ酸の安定化に有益であること （特開平 0 7 — 1 7 8 4 8 )、 チロシ ナーゼを阻害する作用を有すること （特開平 0 8 — 1 0 4 6 4 6 )、 活性 酸素を消去する作用を有すること （特開平 1 1 — 2 4 6 3 3 6 )、 ~M S Hを阻害する作用を有すること （特開平 1 1 一 3 4 9 4 3 5 ) 等が既 に知られているが、 メラノサイ トのデンドライ トの伸長を抑制すること も、 かかる作用により、 通常のチロシナ一ゼ阻害作用に起因するメラ二 ン産生抑制剤が有効ではない、 或いは、 あまり効果を奏さない色素異常 症の改善に有用であることも全く知られていなかった。

又、センタウレイジン等の一般式（ 1 )で表される化合物については、 以下のことが既に知られている。

1 ) ョモギ属の植物に含まれ、 アレルギー性疾患の治療に有用であるこ と。 （WO 2 0 0 2 0 4 1 9 0 9 )

2 ) 抗癌作用を有すること。 （U S 4 9 3 5 4 0 )

3 )ャグルマギク属の植物に含まれていること。（Flamini Guido et. al. ， Phytochemistry ， 58(8) , 1229-1233 , 2001 )

しかしながら、 かかる物質が、 キク科セィヨウノコギリソゥ （Achillea millefolium L. ) に含有されていることも全く知られていなかつたし、 メラノサイ トのデンドライ トの伸長を抑制することも、 かかる作用によ り、 通常のチロシナーゼ阻害作用に起因するメラニン産生抑制剤が有効 ではない、 或いは、 あまり効果を奏さない色素異常症の改善に有用であ ることも全く知られていなかった。 発明の開示 本発明は、 この様な状況下為されたものであり、 メラノサイ トのデン ドライ トの伸長を抑制し、 かかる作用により、 通常のチロシナーゼ阻害 作用に起因するメラニン産生抑制剤が有効ではない、 或いは、 あまり効 果を奏さない色素異常症の改善に有用な成分を提供することを課題とす る。

本発明者らは、 この様な状況に鑑みて、 メラノサイ トのデンドライ ト の伸長を抑制し、 かかる作用により、 通常のチロシナーゼ阻害作用に起 因するメラニン産生抑制剤が有効ではない、 或いは、 あまり効果を奏さ ない色素異常症の改善に有用な成分を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、 キク科セィヨウノコギリソゥに含まれる一般式 （ 1 ) で表される化合物 及び z又はその塩がかかる作用を有していることを見出し、 発明を完成 させるに至った。 即ち、 本発明は以下に示す技術に関するものである。 ( 1 ) 下記一般式 （ 1 ) で表される化合物及び z又はその塩からなるメ ラノサイ トのデンドライ ト伸長抑制剤。

一般式 （ 1 )

(但し、 式中 R ₂、 R ₃、 R₄、 R ₅及び R ₆はそれぞれ独立に水素 原子又は炭素数 1〜 4個のアルキル基を表す。）

( 2 ) —般式 （ 1 ) で表される化合物が下記式で表されるセンタウレイ ジン （Centaureidin) であることを特徴とする、 請求項 1 に記載のメラ ノサイ トのデンドライ ト伸長抑制剤。

センタウレイジン

( 3 ) ( 1 ) 又は （ 2 ) に記載のメラノサイ トのデンドライ ト伸長抑制剤 を有効成分として含有する、 メラノサイ トのデンドライ ト伸長抑制用の 皮膚外用剤。

( 4 ) チロシナーゼ阻害剤の効果が充分ではない色素異常の改善用に用 いることを特徴とする、 （ 3 ) に記載のメラノサイ トのデンドライ ト伸長 抑制用の皮膚外用剤。

( 5 ) 化粧料であることを特徴とする、 （ 3 ) 又は （4) に記載のメラノ サイ トのデンドライ ト伸長抑制用の皮膚外用剤。 発明を実施するための最良の形態

( 1 ) 本発明のメラノサイ トのデンドライ 卜伸長抑制剤

本発明のメラノサイ 卜のデンドライ 卜伸長抑制剤は、 前記一般式 （ 1 ) で表される化合物及びノ又はその塩からなる。

前記一般式 （ 1 ) において、 R ₂、 R ₃、 R₄、 1 ₅及び1 ₆はそ れぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表す。

アルキル基としては、 炭素数 1〜 4個のアルキル基であることが好ま しく、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 1 一メチルェチル基、 n—ブチル基、 1 —メチルプロピル基、 2—メチルプロピル基、 1， 1 ージメチルェチル基等が挙げられる。 この内、 特に好ましくは、 メチル 基である。

一般式 （ 1 ) で表される化合物としては、 センタウレイジン

(Centaureidin) が好ましく例示できる。 かかる一般式 （ 1 ) で表される化合物は、 そのまま使用することも出 来るし、アルカリとともに処理して、塩と為して使用することも出来る。 塩としては、 生理的に許容されるものであれば特段の限定は受けず適 用でき、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 カル シゥム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 トリエタノールアミン塩、 トリェチルァミン塩等の有機アミン塩類、 リ ジン塩、 アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。 特に好ましいものは調製が容易なアル力リ金属塩である。

本発明の皮膚外用剤において、 一般式 （ 1 ) で表される化合物及び 又はその塩は単独で含有させることもできるし、 2種以上を組み合わせ て含有させることもできる。

かかる一般式 （ 1 ) で表される化合物及び Z又はその塩は精製された ものであってもよいが、 一般式 （ 1 ) で表される化合物及び/又はその 塩を有効量含む植物のエキスもしくはその分画物等であってもよい。

このような植物としては、 キク科ノコギリソゥ属 （Achillea sp. ) に 属する植物、 好ましくはキク科セィヨウノコギリソゥ （Achillea millefolium L. ) を用いることができる。 一般式 （ 1 ) で表される化合 物及び Z又はその塩の抽出に用いる植物としては、 植物体全体であって もよく、 一般式 （ 1 ) で表される化合及びノ又はその塩物を含む一部で あってもよく、 また、 これらの加工物であってもよい。 例えば、 キク科 セィヨウノコギリソゥの地上部の抽出物を精製分画することにより得る ことが出来る。 一般式 （ 1 ) で表される化合物及び/又はその塩の同定 は、 X線解析等により行うことができる。

抽出物としては、 極性の高い溶剤によって抽出された抽出物が特に好 ましく例示できる。 極性の高い溶剤としては、 ジェチルエーテル、 イソ プロピルエーテル、 テトラヒドロフランなどのェ一テル類、 塩化メチレ ン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、 酢酸ェチル、 蟻酸メチ ルなどのエステル類、 アセトンゃメチルェチルケトン等のケトン類、 ァ セトニトリルなどの二トリル類、 1 , 3 —ブタンジオール、 エタノール、 ィソプロピルアルコールなどのアルコール類、 水などが好ましく例示で きる。 これらの内では、 アルコール類が特に好ましい。 なお、 上記溶剤 は、 1種又は 2種以上の混合物であってもよい。

抽出は、 通常、 植物体又はその一部に対して 1〜 1 0重量倍の溶剤を 加え、 室温であれば数日間、 沸点付近の温度であれば数時間浸漬すれば よい。 抽出後は、 必要に応じて、 減圧濃縮などをして溶剤を除去するこ とができる。 溶剤除去した抽出物は、 酢酸ェチルと水などで液液抽出し たり、 クロ口ホルム—メタノールなどを溶出溶媒とするシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー等で精製したりすることにより、 前記の一般式

( 1 ) で表される化合物を単離することが出来る。

一般式 （ 1 ) で表される化合物及び 又はその塩の本発明の皮膚外用 剤に於ける、 好ましい含有量は、 皮膚外用剤全量に対して、 0 . 0 0 1 〜 1 0重量％であり、 更に好ましくは、 0 . 0 0 5〜 5重量％でぁる。 これは、 少なすぎるとメラノサイ トのデンドライ ト伸長抑制効果を発揮 しない場合があり、 多すぎても効果が頭打ちになり、 いたずらに処方の 自由度を阻害する場合があるからである。

ぐ製造例 >

キク科セィヨウノコギリソゥの地上部の乾燥物 1 O Kgを細切し、 エタ ノール 5 0 1 を加えて、 3時間加熱還流した。 室温まで冷却した後、 減 圧濃縮し、 これに 1 1 の酢酸ェチルと水を加え、 液液抽出を行い、 酢酸 ェチル相をとり、 減圧濃縮し、 エキスを得た。 残渣をクロ口ホルムにと かし、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにチャージし、 溶出溶媒ク ロロホルム ： メタノール = 1 0 0 ： 1→ 7 0 ： 3 0で精製し、 化合物 1 を 2 1 1 . 5 m g得た。 この構造は X線解析により決定した。

( 2 ) 本発明の皮膚外用剤

本発明の皮膚外用剤は、 上記本発明のメラノサイ 卜のデンドライ ト伸 長抑制剤を含有することを特徴とする。本発明に言う、皮膚外用剤とは、 皮膚に外用で適用される組成物の総称を意味し、 医薬部外品を含む化粧 料、 皮膚外用医薬、 皮膚外用雑貨等が例示できる。 これらの内、 特に好 ましいものは化粧料である。 これは、 前記本発明のメラノサイ トのデン ドライ ト伸長抑制剤が優れた安全性を有しているため、 化粧料のように 連日、 習慣的に使用することができ、 その様な使用形態で美白作用をよ り遺憾なく発揮するためである。

化粧料の剤形としては、 特に限定されないが、 本発明のデンドライ ト 伸長抑制剤が極性の極めて高い物性を有しているため、 クリームや乳液 などの乳化剤形のみならず化粧水やエツセンスなどの溶液剤形でも使用 できる。

本発明の皮膚外用剤には、 前記メラノサイ 卜のデンドライ ト伸長抑制 剤以外に、 通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することができ る。 かかる任意成分としては、 例えば、 スクヮラン、 流動パラフィン、 軽質流動イソパラフィン、 重質流動イソパラフィン、 マイクロクリスタ リンワックス、 固形パラフィ ンなどの炭化水素類、 ジメチコン、 フエメ チコン、 シクロメチコン、 ァモジメチコン、 ポリエーテル変性シリコ一 ンなどのシリコーン類、 ホホバ油、 カルナゥバワックス、 モクロウ、 ミ ッロウ、 ゲイロウ、 ォレイン酸ォクチルドデシル、 イソプロピルミリス テ一ト、 ネオペンチルダリコールジイソステアレート、 リンゴ酸ジイソ ステアレートなどのエステル類、 ステアリン酸、 ラウリン酸、 ミリスチ ン酸、 パルミチン酸、 イソステアリン酸、 イソパルミチン酸、 ベヘン酸、 ォレイン酸などの脂肪酸類、 ベへニルアルコール、 セ夕ノール、 ォレイ ルアルコール、 ォクタデシルアルコールなどの高級アルコール類、 ヒマ シ油、 椰子油、 水添椰子油、 椿油、 小麦胚芽油、 イソステアリン酸トリ グリセライ ド、 イソオクタン酸トリグリセライ ド、 ォリーブオイル等の トリグリセライ ド類、 1 , 3 —ブタンジオール、 グリセリン、 ジグリセ リン、 ジプロピレングリコール、 ポリエチレングリコ一ル、 1， 2—べ ン夕ンジオール、 1， 2—へキシレングリコール、 イソプレングリコー ルなどの多価アルコール類、 ソルビタンセスキォレート、 ソルビタンモノォレート、 ソルビタント リオレート、 ソルビ夕ンセスキステアレート、 ソルビ夕ンモノステアレ ート、 ポリオキシエチレンソルビ夕ンモノォレート、 ポリオキシェチレ ンソルビ夕ンモノステアレート、 ポリオキシエチレンステアレート、 ポ リオキシエチレンォレート、 ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸エス テル、 ポリエキシエチレンアルキルェ一テル、 ポリオキシエチレン硬化 ヒマシ油等の非イオン界面活性剤類、 ソジゥムラゥリルステアレート、 ポリォキシエチレンアルキル硫酸塩、 スルホコハク酸エステル塩などの ァニオン界面活性剤類、 4級アルキルアンモニゥム塩等のカチオン界面 活性剤類、 アルキルべタイン等の両性界面活性剤類、

結晶セルロースや架橋型メチルポリシロキサン、 ポリエチレン粉末、 アクリル樹脂粉体等の有機粉体類、 タルク、 マイ力、 セリサイ ト、 炭酸 マグネシウム、 炭酸カルシウム、 二酸化チタン、 酸化鉄、 紺青、 群青、 チタンマイ力、 チタンセリサイ ト、 シリカ等の表面処理されていても良 い粉体類、

ァクリル酸 · メタクリル酸アルキルコポリマー及び Z又はその塩、 力 ルポキシビ二ルポリマー及び/又はその塩、 キサンタンガムゃヒドロキ シプロピルセルロースなどの増粘剤、

レチノ一ル、 レチノイン酸、 トコフエロール、 リボフラピン、 ピリ ド キシン、 ァスコルビン酸、 ァスコルビン酸リン酸エステル塩などのビ夕 ミンやグリチルリチン酸塩、 グリチルレチン、 ゥルソール酸、 ォレアノ ール酸などのテルペン類、 エストラジオール、 ェチニルェストラジオ一 ル、 エストリオールなどのステロイ ド類などの有効成分、

フエノキシエタノール、 パラベン類、 ヒビテンダルコネート、 塩化べ ンザルコニゥム等の防腐剤、 ジメチルァミノ安息香酸エステル類、 桂皮 酸エステル類、 ベンゾフエノン類などの紫外線吸収剤などが好ましく例 示できる。

勿論、 本発明のデンドライ ト伸長抑制剤と異なる機序の美白剤、 例え ば、 ァスコルビン酸やその誘導体、 コウジ酸やその誘導体、 トラネキサ ム酸やその誘導体、 ハイ ドロキノン配糖体などを含有することもでき、 この様なものを含有した場合においては、 少なく とも相加効果は得られ るので好ましい。 かかるデンドライ ト伸長抑制剤と異なる機序の美白剤 の好ましい含有量は、 総量で、 皮膚外用剤全量に対して総量で 0 . 0 1 〜 5重量％である。

本発明の皮膚外用剤の適用症としては、 チロシナーゼ阻害剤の効果が 充分ではない色素異常症も好適に例示できる。 本明細書において 「チロ シナ一ゼ阻害剤の効果が充分ではない色素異常症」 とは、 チロシナーゼ 阻害剤 （例えば、 アルブチンなど) を用いて実施例 2に記載の方法など により試験した場合に、 7 0 %以上のパネラーが 「色素異常が改善しな い」 と判断する色素異常症を意味する。

本発明の皮膚外用剤は、 前記必須の成分と任意の成分を常法に従って 処理することにより、 製造することができる。 実施例

以下に実施例を挙げて、 本発明について更に詳細に説明を加えるが、 本発明がかかる実施例にのみ限定を受けないことは言うまでもない。 <実施例 1 >

以下に示す方法に従って、 ヒトメラノサイ トを用いて、 デンドライ ト の伸長抑制作用を調べた。

(試薬類） 細胞 ·基礎培地 ·増殖添加剤は倉敷紡績 （株） より購入した。 (細胞） 正常ヒトメラノサイ 卜

(培地） 基礎培地 （Med i um 1 54S) に下記の試薬を添加したもの。

(試薬）増殖添加剤：ゥシ脳下垂体抽出液（BPE) (培地中の最終濃度 0. 4% v/v) 、 ゥシ胎児血清 （FBS) (培地中の最終濃度 0. 5% v/v) 、 ヒト組換 え型塩基性繊維芽細胞増殖因子（rFGF-B) (培地中の最終濃度 3 ng/ra l )、 ハイ ドロコーチゾン （培地中の最終濃度 0. 18 ^ g/m l ) 、 インスリン （培 地中の最終濃度 5 g/m l ) , トランスフェリン（培地中の最終濃度 5 ti g/m l ) 、 ホルボール 1 2 —ミリス夕一ト 1 3 —ァセタート （PMA) (培 地中の最終濃度 lO ng/ml) 、 へパリン （培地中の最終濃度 3 g/ml) 、 PSA溶液 （ベニシリン濃度 50,000 Unit/mK ス トレプトマイシン濃度 50 β g/iK アンフォテリシン B濃度 12.5 g/ml の混合溶液。 培地 500 ml に対して 1 ml添加。 ）

(方法）

• 前記製造例で得たセィヨウノコギリソゥエキスおよび化合物 1 (セン タウレイジン） を、 センタウレイジンの濃度として 1 0 0 2 g Zm 1 と なるように基礎培地で希釈しサンプル溶液を作製した。 なお、 コント口 ールは基礎培地のみの溶液である。

' 正常ヒトメラノサイ トを 4 8穴マイクロプレートに播種し （ 3 0 0 0 eel ls/wel 1, 200 1 培地） 、 3 7 °Cで培養した。

• 2 4時間後にサンプル溶液 5 0 H 1 を添加した。

• サンプル添加 2 4時間後にデンドライ ト伸長抑制を観察した。

(結果）

結果を、 デンドライ トの長さとして、 表 1 に示す。 コント口一ルでは 増殖因子の添加効果によってデンドライ 卜が伸長しているが、 センタウ レイジン添加群では伸長が抑制されていることがわかる。 表 1

<実施例 2 >

下記に示す処方に従って、 本発明の皮膚外用剤である化粧料を作製し た。 即ち、 ィ、 口、 八の成分をそれぞれ 7 0 °Cに加熱し、 口をハで中和 し、 攪拌しながらィを徐々に加えて乳化し、 ホモジナイザーで均質化し た後、 攪拌冷却して乳液を得た。 このものの化合物 1をスクヮランに置 換した比較例 1 を作製し、 通常のメラニン産生抑制用の化粧料では改善 しない色黒に悩む人 1 0人 1群、 計 2 0名を用いて、 朝晚 2回、 連日 3 0 日使用の使用テストで色黒の改善度を調べた。 改善度は、 3 0 日使用 後に、 スコア 5 ： 著しい改善、 スコア 4 ： 明らかな改善、 スコア 3 ： 改 善、 スコア 2 ： やや改善、 スコア 1 ： 改善せずのスコアで評価してもら つた。 結果を表 2に示す。 これより、 本発明の皮膚外用剤である化粧料 は、 優れた美白効果を有することがわかる。

ィ

スクヮラン 1 0 重量部 ソルビタンセスキステアレート 2 重量部 化合物 1 0 . 0 5重量部 ブチルパラベン 0 . 1 重量部 口

1 , 3 一ブタンジオール 5 重量部 キサンタンガム 0 . 1 重量部 ァクリル酸 · メタクリル酸アルキル（C 10〜30) 0 . 4 重量部 メチルパラベン 0 . 1 重量部 水 5 0 重量部 八

水酸化力リウム 0 . 2 重量部 水 3 2 . 0 5重量部 表 2

<実施例 3 > 実施例 2 と同様に化合物 1の量を変えて皮膚外用剤 （化粧料） を作製 し、 1 0名の同様のパネラーを用い、 同様に評価した。 この皮膚外用剤 においても同様な効果が認められた。

ィ

スクヮラン 0 重量部 ソルビタンセスキステアレー.卜 2 ：部 化合物 1 0 . 1 m Bi ブチルパラベン 0 . 1重量部

Π

1 , 3 —ブタンジオール 5 重量部 キサンタンガム 0 . 1重量部 ァクリル酸 · メタクリル酸アルキル（C 10〜30) 0 . 4重量部 メチルパラベン 0 . 1重量部 水 5 0 重量部 八

水酸化力リウム 0 2重量部 水 3 2 0重量部 表 3

<実施例 4 >

下記に示す処方に従って、 実施例 2、 3同様に皮膚外用剤 （化粧料） を作製し、 同様のパネラーを用いて、 同様に評価を行った。 比較例 2と して、化合物 1 をアルブチンに置換したものを作製し、同様に評価した。 結果を表 4に示す。 これより、 パネラーにおいてチロシナーゼ阻害剤の 美白効果があまり認められないこと、 その様なパネラーでも本発明のメ ラノサイ 卜のデンドライ ト伸長抑制剤は有効に作用することが認められ た。

ィ

スクヮラン 1 0 1 RI ソルビ夕ンセスキステアレー卜 2 i ΡΙ 化合物 1 1 Ι- ώΙ ブチルパラベン 0 . 1重

1 , 3 ブタンジオール 5 里里部 キサンタンガム 0 . 1 部 ァクリル酸 · メタクリル酸アルキル（C 10 — 〜 30) 0 . 4里里部 メチルパラベン 0 . 1 部 水 5 0 部 八

水酸化力リウム 0 . 2里里部 水 3 1 . 1 里里部 表 4

産業上の利用の可能性

本発明によれば、 メラノサイ トのデンドライ トの伸長を抑制し、 かか る作用により、 通常のチロシナーゼ阻害作用に起因するメラニン産生抑 制剤が有効ではない、 或いは、 あまり効果を奏さない色素異常症の改善 に有用な成分を提供することができる。

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式 （ 1 ) で表される化合物及び Z又はその塩からな るメラノサイ 卜のデンドライ ト伸長抑制剤。

一般式 （ 1 )

(但し、 式中 R i、 R ₂、 R ₃、 R ₄、 R ₅及び R ₆はそれぞれ独立に水素 原子又は炭素数 1〜 4個のアルキル基を表す。）

2. —般式 （ 1 ) で表される化合物が下記式で表されるセンタウレイ ジン （Centaureidin) であることを特徴とする、 請求項 1 に記載のメラ ノサイ トのデンドライ ト伸長抑制剤。

センタウレイジン

3. 請求項 1又は 2に記載のメラノサイ トのデンドライ ト伸長抑制剤 を有効成分として含有する、 メラノサイ トのデンドライ ト伸長抑制用の 皮膚外用剤。

4. チロシナーゼ阻害剤の効果が充分ではない色素異常の改善用に用 いることを特徴とする、 請求項 3に記載のメラノサイ トのデンドライ ト 伸長抑制用の皮膚外用剤。

5. 化粧料であることを特徴とする、 請求項 3又は 4に記載のメラノ サイ 卜のデンドライ ト伸長抑制用の皮膚外用剤。