WO2005021486A1 - エステル誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

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Atsushi Hagiwara
Taku Ikenogami
Yasuko Mera
Yukako Sumida
Akio Iida
Toshio Taniguchi
Mitsuru Takahashi
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Japan Tobacco Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel ester or carbonate diagonal conjugate, and a novel ester that selectively inhibits microsomal triglyceride transfer protein (MTP;; chromosomal triglyceride transport protein).
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • hyperlipidemia and arteriosclerosis containing a novel ester or carbonated conjugate or its prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient that selectively inhibits small intestinal MTP.
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes or hypertension, which has a novel function.
  • Hyperlipidemia is a condition in which lipids such as cholesterol are abnormally increased in the blood. The cause is caused by enzymes and proteins involved in the metabolism of low-density lipoprotein (LDL), lipoprotein receptors, etc.
  • LDL low-density lipoprotein
  • lipids ingested by meals are absorbed in the small intestine by the action of bile acids, and are secreted into the blood as chylomicrons via lymphatic vessels.
  • the secreted chylomicron has a high cholesteryl ester (CE) content due to the action of lipoprotein lipase (LPL) present in the capillaries, where its triglyceride (TG) moiety is decomposed into free fatty acids. It becomes a nant and is taken up by the liver via the chylomicron remnant receptor in the liver.
  • CE cholesteryl ester
  • VLDL very low density lipoprotein
  • apolipoprotein B in this disease, although there is no abnormality in the gene for apolipoprotein B, apolipoprotein B is hardly detected in serum, serum cholesterol is 50 mg / dL or less, and serum triglyceride is extremely low. It is characterized by the absence of lipoproteins including apolipoprotein B, such as chylomicron, VLDL, and LDL, in the blood. This indicated that MTP is an essential protein for the association of apolipoprotein B with TG and CE, that is, the formation of VLDL and chitomicrons, and plays a fundamental role in secretion of these.
  • apolipoprotein B is an essential protein for the association of apolipoprotein B with TG and CE, that is, the formation of VLDL and chitomicrons, and plays a fundamental role in secretion of these.
  • lipids are originally insoluble in water, lipids in blood associate with hydrophilic proteins called apolipoproteins and exist as so-called lipoproteins.
  • VLDL, IDL, LDL, chylomicron, etc. related to hyperlipidemia are all lipoproteins.
  • MTP is present in the microsomal fraction of hepatocytes and small intestinal epithelial cells and is responsible for the transfer of TG and CE within the cells.
  • apolipoprotein B apolipoprotein B100 in the liver and apolipoprotein B48 in the small intestine
  • TG and CE associate with the respective apolipoprotein B by the transfer action of MTP, and VLDL Or chiromitalone is formed.
  • these lipoproteins are secreted extracellularly as VLDL in the liver and chylomicron in the small intestine.
  • MTP is said to be essential for the construction of this lipoprotein. That is, by inhibiting the activity of MTP, transfer of lipids such as TG and CE to apolipoprotein is inhibited, and lipoprotein formation can be inhibited.
  • LDL is generally closely involved in the progression of arteriosclerosis. LDL penetrates the vascular endothelium and deposits in the intercellular matrix of the vascular wall, where oxidative degeneration occurs, and lipid peroxide and denatured proteins cause a series of inflammatory reactions, and macrophages enter the vascular wall. And lipid deposition 'foaming, smooth muscle cell migration' proliferation, and an increase in intercellular matrix, etc., resulting in the formation of atherosclerotic foci. Therefore, it is thought that reducing or reducing LDL can prevent or treat arteriosclerosis, coronary artery disease, and hypertension.
  • Patent Document 1 discloses the following compound.
  • Patent Document 2 discloses the following compound.
  • Patent Document 3 discloses a compound represented by the following general formula c
  • G is a phenyl group, a heterocyclic group, -CHCN, a diphenylmethyl group, a C alkyl
  • Patent Document 4 discloses the following compound.
  • Patent Document 5 discloses the following compound.
  • Non-Patent Document 2 discloses the following compound.
  • Patent Document 6 discloses a compound represented by the following general formula.
  • Patent Document 7 discloses the following compound.
  • Non-Patent Document 3 discloses the following compound.
  • Patent Document 8 discloses a compound represented by the following general formula c
  • Patent Document 9 discloses a compound represented by the following general formula.
  • L is an unsaturated 3-10 membered heterocyclic group which may be substituted with a suitable substituent
  • Y is one (A 1 ) m- (A 2 ) n- (A 4 ) k_
  • a 1 is lower alkylene or lower alkenylene, each of which may be substituted with a suitable substituent
  • R 3 is hydrogen or a suitable substituent
  • a 4 is lower alkylene, lower alkenylene or lower alkynylene, and k, m and n are each independently 0 or 1).
  • Patent Document 1 WO 97/26240 /
  • Patent Document 2 WO 97/43257 /
  • Patent Document 3 WO 98/23593 /
  • Patent Document 4 WO 99/63929
  • Patent Document 5 International Publication No. 2000/5201 pamphlet
  • Patent Document 6 European Patent Application Publication No. 1099701
  • Patent Document 7 International Publication No. 2001/77077 Pamphlet 1
  • Patent Document 8 International Publication No. 2002/4403 pamphlet
  • Patent Document 9 Pamphlet of International Publication No. 2002/28835
  • Non-patent document l Wetterau JR et al., Chem. Phys. Lipids 38, p.205-222 (1985)
  • Non-patent document 2 J. Med. Chem. (2001), 44 (6), p.851- 856
  • Non-Patent Document 3 J. Med.Chem. (2001), 44 (6), p.4677-4687
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for hyperlipidemia which has no side effect on the liver as seen with conventional MTP inhibitors and has excellent MTP inhibitory activity.
  • MTP inhibitors have been found to significantly reduce unnecessary TG and cholesterol without causing side effects such as fatty liver, and more surprisingly, compounds having an ester structure represented by the following general formula (1) It was found that it was rapidly metabolized in the small intestine, blood, or liver, thereby not substantially inhibiting MTP in the liver, and selectively acting only on small intestinal MTP.
  • the absorption rate in the small intestine is improved by esterifying the carboxylic acid, which is the active substance, and the carboxylic acid, which is rapidly metabolized in the blood and undergoes metabolism, Regeneration of the acid was done.
  • the present invention a concept of drug design different from these prodrugs was used.
  • the MTP inhibitory activity is exhibited on the small intestinal mucosa, and then the small intestine, portal vein (in blood) and liver It is a completely new concept that it is rapidly metabolized by esterases or metabolic enzymes in it, and is converted to the corresponding carboxylic acids and alcohols without MTP inhibition activity. .
  • This method does not substantially act on MTP in the liver, but selectively inhibits MTP in the small intestine.
  • the present compound since the present compound has a strong MTP inhibitory activity in vitro, it strongly inhibits small intestinal MTP and significantly lowers blood triglyceride and cholesterol.
  • the compounds of the present invention significantly reduced non-HLD-C and surprisingly increased plasma HDL-C.
  • R 1 and R 2 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a C alkyl group, a C cycloalkyl group
  • r is 0 or an integer of 1 to 3.
  • Ring A is a C aryl group, a heterocyclic group
  • X is _C ⁇ 0_ (CH)-, _CON (R) _ (CH)-or one N (R) _CO_ (CH) _ (
  • R 1Q is a hydrogen atom, a C alkyl group or a C cycloalkyl group, and n is 0 or
  • R 3 , R 4 and R 2 °° may be the same or different and represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted C alkyl group, a C alkoxy group, a halo C alkyl group, a C aryl
  • R ° is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group or a C acyl group, and p is 0 or an integer of 1 to 2).
  • R and R are the same or different and are each a hydrogen atom, a C alkyl group, a C alkoxy
  • R 13 and R 14 are bonded together with the nitrogen atom to be bonded.
  • q ′ is 0 or an integer of 1 to 3.
  • -CO (R 15 ) (where R 15 is a hydroxyl group, a C alkyl group, a C alkoxy group,
  • R 3 °° is a substituted or unsubstituted C alkyl group
  • 1 is 0 or an integer from 1 to 3;
  • n is 0 or an integer from 1 to 3;
  • R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C alkyl group, a C alkoxy group
  • Halo c alkyl group C acyl group, hydroxyl group, amino group, optionally substituted C
  • r is 0 or an integer from 1 to 3
  • alkoxy group or a C alkoxyalkyl group, and r ′, is 0 or an integer of 1 to 3.
  • R 8 and R 9 are the same or different and each represent a hydrogen atom, an optionally substituted C alkyl group or
  • E is — ⁇ — or — N (R yu ) — (where R yu is a hydrogen atom or a C alkyl group);
  • ester hydric compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to 2) above,
  • X is —COO_ (CH 2) — (where n is the same as defined above);
  • ester compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above 6 which is a Y-force S—CO- ⁇ - 10)
  • Y is — ⁇ —CO—C (R 11 C> ) (R 111 ) — ⁇ — (wherein R 110 and R 111 are as defined above) or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • Acceptable salts
  • E is 0-, and R 8 and R 9 are the same or different and each is a C alkyl group.
  • E is -NH-, and R 8 and R 9 are the same or different and each is a C alkyl group
  • IT and R 2 ′ are the same or different and are each a hydrogen atom, a C alkyl group, a C
  • X is _ ⁇ - or -NR 1U _ (where R 1U is as defined above);
  • R 3 R 4 R 5 R 7 R 9 R 200 Y, rings CE 1 and m are as defined above, provided that when Y is —CO_0—, Ra is _ (CH 2) —O—CO And -R 100 '(wherein, ⁇ R 100 ' and 7, and r 'are as defined above). ]
  • X force _ ⁇ _ is the ester compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above 15),
  • E is 0-, and R 8 and R 9 are the same or different and each is a C alkyl group.
  • E is NH— and R 8 and R 9 are the same or different and each is a C alkyl group
  • ester compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above 22 wherein ring C is a phenyl group;
  • Ring C is [Formula 23]
  • ester compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 23) to 25), wherein Y is ⁇ _C ⁇ _ ⁇ _,
  • ester compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 23) to 25), wherein the Y force is S—CO_ ⁇ ,
  • Y is any of the above 23) to 25) wherein Y is — ⁇ —CO—C (R 11C> ) (R 111 ) — ⁇ — (where R 110 and R 111 are as defined above)
  • Y is — ⁇ —CO—C (R 110 ) (R in ) —C (R o ) (R 111 ) —O— (where R 110 and R m are as defined above) 23) To 25), or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • E is —0_, and R 8 and R 9 are the same or different and each is a C alkyl group.
  • ester compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above 26) to 31),
  • E is NH—, and R 8 and R 9 are the same or different and each is a C alkyl group.
  • R 1 and R 2 are a hydrogen atom, a C alkyl group, a C cycloalkyl group, a C alkoxy group
  • R 41 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted C aryl.
  • r 1-6 1-6 is a oxy group or a C——alkoxyalkyl group, and r is 0 or an integer of 1 to 3.
  • Ring A is a C aryl group, a heterocyclic group, or
  • X is C ⁇ 0_ (CH) _CON (R 10 ) _ (CH) — or _N (R 10 ) _CO_ (CH) _ (
  • R 1C> is a hydrogen atom, a C alkyl group or a C cycloalkyl group, and n is 0 or
  • Is an integer of 1 to 3.
  • R 3 and R 4 are the same or different and are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a substituted or unsubstituted C alkyl group, a C alkoxy group, a halo C alkyl group, a C aralkyl group;
  • R 14 (wherein and R 14 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C alkyl group, a C
  • R 13 and R 14 are a bonding nitrogen atom
  • r ' is 0 or an integer of 1 to 3.
  • Alk 1 1 is alkandil or alkenedil
  • Alk 1 2 is Alkinzil or Alkenzil
  • 1 is 0 or an integer from 1 to 3;
  • n is 0 or an integer from 1 to 3;
  • R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C alkyl group, a C alkoxy group
  • Halo c alkyl group C acyl group, hydroxyl group, amino group, optionally substituted C
  • r is 0 or an integer from 1 to 3
  • r ' is 0 or an integer of 1 to 3
  • R 8 and R 9 are the same or different and each represent a hydrogen atom, an optionally substituted C alkyl group or
  • R 110 (R m ) _0_C0_0_ or _ ⁇ _C ⁇ _ ⁇ _C (R 110 ) (R m ) _0_C0 — (where R U ° and R 111 are the same or different hydrogen Atom or C alkyl group.)
  • R is 1 (CH) -O-CO-R ′ (where, R
  • R and R are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group, a C
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , Y, rings C, E, 1 and m are as defined above.
  • a pharmaceutical composition comprising the ester compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 1) to 36), and a pharmaceutically acceptable carrier,
  • An MTP (microsomal triglyceride transfer protein) inhibitor comprising, as a component, the ester compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above 1) to 36),
  • a therapeutic or prophylactic agent for hyperlipidemia comprising as an active ingredient the ester compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above 1) to 36).
  • a therapeutic or prophylactic agent for arteriosclerosis comprising as an active ingredient the ester compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above 1) to 36),
  • a therapeutic or prophylactic agent for coronary artery disease comprising as an active ingredient the ester compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of 1) to 36) above,
  • a therapeutic or prophylactic agent for obesity comprising as an active ingredient the ester compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 1) to 36).
  • a therapeutic or prophylactic agent for diabetes comprising, as an active ingredient, the ester compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above 1) to 36).
  • a therapeutic or preventive agent for hypertension comprising the ester compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 1) to 36) as an active ingredient,
  • a compound having at least one or more carbonate groups or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is an MTP inhibitor that selectively inhibits ILTP (microsomal triglyceride transrer protein; closo " ⁇ mutricrisride transfer protein) And a therapeutic or prophylactic agent for hyperlipidemia, arteriosclerosis, coronary artery disease, obesity, diabetes or hypertension, comprising a pharmaceutically acceptable carrier,
  • the administered MTP inhibitor inhibits small intestinal MTP, it is metabolized in the small intestine, blood and liver, and the remaining amount of MTP inhibitor in the liver is metabolized to an amount that does not substantially inhibit liver MTP 45).
  • the therapeutic or preventive drug according to,
  • the ester moiety is metabolized in the blood and becomes an inactive substance according to any of the above (45) to (50).
  • the compound After the compound inhibits small intestinal MTP, it is metabolized in the small intestine or blood, and the remaining amount of the compound in the liver is metabolized to an amount that does not substantially inhibit liver MTP. ,
  • the compound having at least one carbonate group is a compound having a carbonate group among the ester compounds according to any of the above 1) to 36), which is described in the above 54) to 56). Treatment or prevention method,
  • the ester moiety is metabolized in blood to become an inactive substance, or the treatment according to any of (54) to (57) above.
  • statin drug is one or more drugs selected from the group consisting of lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin and cerivastatin.
  • the other diabetes therapeutic agent is one or more drugs selected from the group consisting of an insulin preparation, a sulfonylurea drug, an insulin secretagogue, a sulfonamide drug, a biguanide drug, an ⁇ - dalcosidase inhibitor, and an insulin sensitizer 65)
  • an insulin preparation a sulfonylurea drug, an insulin secretagogue, a sulfonamide drug, a biguanide drug, an ⁇ - dalcosidase inhibitor, and an insulin sensitizer 65
  • the other antidiabetic agent is selected from the group consisting of insulin, dalibenclamide, tolptamide, glicloviramide, acetohexamide, glimepiride, tolazamide, daliclazide, nateglinide, dalibsol, methonolemin hydrochloride, buformin hydrochloride, voglibose, acarbose, and pioglitazone hydrochloride.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to the above 65 which is the above drug,
  • One or more other antihypertensive drugs selected from the group consisting of loop diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, Ca antagonists, blockers, ⁇ , blockers and ct blockers
  • loop diuretics angiotensin converting enzyme inhibitors
  • angiotensin II receptor antagonists Ca antagonists
  • blockers ⁇ , blockers and ct blockers
  • ct blockers selected from the group consisting of loop diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, Ca antagonists, blockers, ⁇ , blockers and ct blockers
  • antihypertensive agents include furosemide sustained release, captopril, captopril sustained release, enalapril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, cilazapril, lisinopril, benazepril hydrochloride, imidapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, quinapril hydrochloride, trandolapril, ⁇ Lindopril elpmin, oral sultan potassium, candesartan cilexetil, dicardipine hydrochloride, sustained release of dicardipine hydrochloride, diluvadipine, difudipine, sustained release of difudipine, benidipine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, sustained release of diltiazem hydrochloride , Disordipine, ditrendipin, manidipine hydrochloride, barnidip
  • statin drug is one or more drugs selected from the group consisting of lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atonorepastatin and cerivastatin,
  • the other diabetes therapeutic agent is one or more drugs selected from the group consisting of an insulin preparation, a sulfonylurea drug, an insulin secretagogue, a sulfonamide drug, a biguanide drug, an ⁇ - dalcosidase inhibitor, and an insulin sensitizer 76) Use as described,
  • the other therapeutic agent for diabetes is selected from the group consisting of insulin, dalibenclamide, tolptamide, glicloviramide, acetohexamide, glimepiride, tolazamide, daliclazide, nateglinide, dalibsol, metformin hydrochloride, buformin hydrochloride, voglibose, acarbose, and pioglitazone hydrochloride.
  • One or more other antihypertensive drugs selected from the group consisting of loop diuretics, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, Ca antagonists, blockers, spiders, blockers and spleen blockers Use according to 79) above, which is a drug of 81)
  • antihypertensive agents include furosemide sustained release, captopril, captopril sustained release, enalapril acid, alacepril, delapril hydrochloride, cilazapril, lisinopril, benazepril hydrochloride, imidapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, quinapril hydrochloride, trandolapril, ⁇ Lindopril erupmine, oral sultan potassium, candesartan cilexetil, dicardipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride sustained release drug, ilvadipine, difudipine, difudipine sustained release drug, benidipine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, diltiazem hydrochloride sustained release drug, Disordipine, nitrendipine, manidipine hydrochloride, barni
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of the ester compound according to any one of 1) to 36) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an appropriate amount of a pharmaceutically acceptable ethanol and propylene glycol fatty acid ester;
  • R 1 is a hydrogen atom, a C alkyl group, a halogen atom, a halo C alkyl group, a C alkoxy group, or — (CH 2) —0—CO——R W0 C and R 1UU is a C alkyl group; It is an alkoxy group or a C alkoxyalkyl group, and r is 0 or an integer of 1 to 3. ) Is;
  • R 2 is a hydrogen atom, a C alkyl group, a halogen atom, a halo C alkyl group or a C alkenyl group;
  • R 4 'and R 2 °°' are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C alkyl group or
  • R 5 ° represents a hydrogen atom, a C alkyl group, an optionally substituted C aryl group or a substituted
  • 1-6 6-14 is an optionally substituted C aralkyl group
  • a biphenyl compound represented by or a salt thereof A biphenyl compound represented by or a salt thereof,
  • R 1 ' is a hydrogen atom, "' is halo.
  • An alkyl group, and R 3 " is -CON (R " b ) (R 1
  • R llb and R 12b are the same or different and are a hydrogen atom, a C alkyl group
  • R 1 ′ is a hydrogen atom, a C alkyl group, a halogen atom, a halo C alkyl group,
  • R 2 is a hydrogen atom, a C alkyl group, a halogen atom, a halo C alkyl group or a C
  • R 3 is _C_ ⁇ _N (R lla) (R 12a) ( wherein, R l la and R 12a are the same or different and each represents a hydrogen atom
  • 1-6 1-6 2-12 is a silalkyl group, and r 'is 0 or an integer of 1 to 3. ) Is;
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C alkyl group or a halo C alkyl group;
  • R 5 ° represents a hydrogen atom, a C alkyl group, an optionally substituted C aryl group or a substituted
  • Y is C-1-1, C1--CO-, C-1-1, -CO-OC (R 110 ) (R 111 ) -C-one, -CO-OC (R 110 ) (R i ) -0-CO-0-Xtt-0-CO-0-C (R no ) (R m ) — O— C 0_ (where R 11Q and R 111 are the same or different and are a hydrogen atom or a C alkyl group
  • IT is one (CH) —O—CO—R 1GG , (here
  • R 1Q ° ′ and r ′ are as defined above. );
  • a biphenyl compound represented by or a salt thereof A biphenyl compound represented by or a salt thereof,
  • a therapeutic drug for hyperlipidemia which has no side effect on the liver as seen with conventional MTP inhibitors and has excellent MTP inhibitory activity can be provided.
  • C alkyl group means a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 , R 2 ′ and R 2 ′′ are preferably a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group;
  • R 5 , R 6 and R 7 are preferably a methyl group; and
  • R 10 is preferably a methyl group.
  • An ethyl group or an isopropyl group preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group in R 11 and R 12 , and a methyl group or an ethyl group in R 13 and R 14 .
  • R 15 is preferably an isopropyl group
  • R 16 and R 17 are preferably a methyl group or an ethyl group.
  • R 1CK> is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group.
  • substituted or substituted, C alkyl group refers to a group substituted by one or more substituents.
  • Means an optionally substituted C alkyl group examples of the substituent include, for example, a halogen atom,
  • 2-7 2-7 c aryl group, c alkylthio group (for example, methylthio group, ethylthio group,
  • a methylsulfiel group for example, a methylsulfiel group, an ethylsulfiel group, a propylsulfiel group, a butylsulfiel group, an isobutylsulfiel group, etc.
  • a calkylsulfonyl group for example,
  • R 3 and R 4 are preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group and an isobutyl group, and R 8 and R 9 are preferably a methyl group or an ethynole group.
  • C cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms
  • a cyclopropyl group a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a 1-methylcyclohexyl group and a cycloheptyl group.
  • a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • Particularly preferred is a cyclopropyl group or a cyclohexyl group.
  • R 1 and R 2 are preferably a cyclohexyl group
  • R 1Q is preferably a cyclohexyl group
  • ring C is preferably a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
  • the "C alkoxy group” represents a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group, a tert_pentyloxy group or a hexyloxy group preferably a methoxy group having 1 to 4 carbon atoms, Ethoxy, isopropoxy, butoxy and tert-butoxy groups.
  • Particularly preferred is a methoxy group or an ethoxy group.
  • R 2 , R 2 ′ and R 2 ′′ are preferably a methoxy group, an isopropoxy group or a butoxy group, and R 3 and R 4 are preferably a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or an isopropoxy group; 5 , R 6 and R 7 are preferably methoxy or ethoxy, R 11 and R 12 are preferably methoxy, and R 15 is preferably methoxy or ethoxy. It is a silyl group, a propoxy group or an isopropoxy group.
  • Halo C alkyl group means that a hydrogen atom of the above C alkyl group is a halogen atom shown below.
  • R 2 ′′ is preferably a trifluoromethyl group
  • R 3 and R 4 are preferably a trifluoromethyl group
  • R 5 , R 6 and R 7 are preferably a trifluoromethyl group.
  • a trifluoromethyl group or a trifluoroethyl group at R 16 and R 17 is preferably a trifluoromethyl group
  • Halo C alkyloxy group means that a hydrogen atom of a hydroxyl group is the above halo C alkyl group.
  • R 2 , R 2 ′ and R 2 ′′ are preferably a trifluoromethyloxy group.
  • the "Caryl group” is a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, or the like, and is preferably
  • An "optionally substituted C aryl group” is a group substituted by one or more substituents.
  • the substituents When substituted with the above substituents, the substituents may be the same or different, and the position of the substituent is arbitrary and is not particularly limited.
  • the number of substituents is not particularly limited as long as it is within a chemically acceptable range, but is preferably about 1 to 3.
  • Specific examples of such a substituent include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • Alkyl groups such as benzyl, butyl and tert-butyl; hydroxyl; methoxy and ethoxy
  • Alkoxy groups such as carbonyl, propoxy and butoxy; halogens such as fluorine, chlorine and bromine
  • C atom such as formyl, acetyl, propionyl, etc.
  • C acyloxy groups such as formyloxy, acetoxy, propionyloxy, etc.
  • a mercapto group such as a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, a butylthio group, an isobutylthio group; an amino group; a methylamino group, an ethylamino group,
  • C-alkylamino groups such as pinoleamino group and butylamino group; dimethylamino group,
  • Di C alkylamino groups such as amino group, dipropylamino group, dibutylamino group;
  • C alkylsulfonyl group such as tylsulfonyl group; aminosulfonyl group; cyclopentene
  • C cycloalkyl groups such as phenyl group and cyclohexyl group; phenyl group; acetamido group,
  • acyloleamide group such as a pionylamide group; and the like, preferably a hydroxyl group, c alkyl
  • a methyl group, a C acyl group, a C alkoxycarbonyl group, and an acylamido group is A methyl group, a C acyl group, a C alkoxycarbonyl group, and an acylamido group.
  • R 1 and R 2 are more preferably a phenyl group (the phenyl group is a halo C alkyl group such as a trifluoromethyl group; a C alkyl group such as a methyl group or an ethyl group; a fluorine atom ,
  • Halogen atom such as chlorine atom or bromine atom
  • C alkoxy group such as methoxy group
  • R 5 , R 6 and R 7 are preferably a phenyl group (the phenyl group is a halo C alkyl group such as trifluoromethyl group; a C alkyl group such as methyl group;
  • a halogen atom such as an elemental atom; may be substituted by an alkoxy group such as a methoxy group)
  • R 8 and R 9 are preferably a phenyl group
  • R 11 and R 12 are preferably a phenyl group
  • ring C is preferably a phenyl group or a naphthyl group.
  • the "optionally substituted C aralkyl group” refers to a group substituted with one or more substituents.
  • C aranoquinolene group refers to a carbon atom in which a hydrogen atom of an alkyl group has been replaced with an aryl group.
  • a phenyl group (here, the phenyl group may be substituted by one to three substituents described in the aryl group), and the alkyl group has 1 to 16 carbon atoms.
  • a benzyl group a phenyl group, a phenylpropyl group, a phenylbutyl group or a phenylhexyl group.
  • a benzyl group or a phenylethyl group is preferable.
  • R 1 and R 2 are preferably a benzyl group
  • R 11 and R 12 are preferably a benzyl group
  • the ring C is preferably a benzyl group.
  • C aryloxy group is, for example, a phenoxy group, a naphthyloxy group and the like.
  • Preferable is a phenoxy group.
  • “An optionally substituted C aryloxy group” refers to a group substituted by one or more substituents.
  • the substituent in the lyloxy group is preferably a C aryl which may be substituted.
  • R 1 and R 2 are preferably phenoxy groups, and R 15 is preferably a phenoxy group.
  • C-aralkyloxy group refers to an aryl group having, for example, an alkoxy part having 114 carbon atoms.
  • a benzyloxy group a phenethyloxy group, a phenylpropyloxy group, a phenylbutyloxy group, and the like, and preferably a pentinoleoxy group.
  • “An optionally substituted C aralkyloxy group” refers to one or more substituents.
  • the substituent in the 7-16 7 aralkyloxy group is preferably the above-mentioned substituent in the optionally substituted C 16 16-14 reel group.
  • R 1 and R 2 are preferably a pendinoleoxy group
  • R 3 is preferably a pentinoleoxy group
  • R 15 is preferably a benzyloxy group.
  • the “optionally substituted C arylcarbonyl group” is, for example, a benzoyl group,
  • a phenyl group or the like (wherein the phenyl group or the naphthyl group may be substituted by 1 to 3 substituents as described in the above aryl group), and is preferably a benzoyl group.
  • R 1 and R 2 are preferably a benzoyl group. Replaced, may be, C
  • the substituent on the 7-15 carbonyl group is preferably a C aryl which may be substituted.
  • the "heterocyclic group” is, for example, a 5- or 6-membered aromatic containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as atoms constituting a ring.
  • heterocyclic group examples include a heterocyclic group, a saturated heterocyclic group, an unsaturated heterocyclic group, and a condensed heterocyclic group obtained by condensing a heterocyclic ring with a benzene ring.
  • a thiophen-2-yl group and a thiophene-3- Yl group furan-2-yl group, furan-3-yl group, pyrrole-1-yl group, pyrrole_2_inole group, pyrrole-nole_3-yl group, imidazonole_1-yl group , Imidazonole_2-yl group, imidazonole-1-yl group, imidazole-5-yl group, pyrazole-1-yl group, pyrazol-3-yl group, pyrazol-4-yl group, thiazol-2-yl group, thiazolone-4-yl group Thiazole-5-yl group, Oxazolone 2-yl group, Oxazol-4-yl group, Oxazol-5-yl group, Isoxazole-3-yl group, Isoxazol-4-yl group, Isoxazol-5-yl group, Pyrim
  • a thiophene-3-yl group is preferable, and in Ring A, an imidazonole-5-yl group, a thiazonole-5-yl group, and pyridine-3 are preferable.
  • R 3 is preferably a thiazol-2-yl group; And more preferably a pyridine-12-yl group, a pyridine-13-yl group, a thiophen-12-yl group, a thiophen-3-yl group or a thiazonole-12-yl group.
  • substituted or substituted heterocyclic group means a heterocyclic group which may be substituted with one or more substituents, and the substituent may be any of the above aryl groups
  • substituents as those described in the above can be exemplified.
  • the position and number of the substituent are not particularly limited as long as they are chemically permissible.
  • the number of substituents is preferably about 1 to 3.
  • C alkoxycarbonyl group refers to a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group
  • An alkyl moiety such as a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, a tert_pentyloxycarbonyl group or a hexyloxycarbonyl group; Represents an alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferred are a methoxycarboninole group, an ethoxycanoleboninole group, a propoxycanoleboninole group and a butoxycanoleboninole group.
  • R 2 is preferably a butoxycarbonyl group
  • R 5 , R 6 and R 7 are preferably a methoxycarbonyl group
  • R 13 and R 14 are preferably a methoxycarbonyl group.
  • the "halogen atom” is a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, or the like.
  • R 1 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom
  • R 2 and R 2 are preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • R 3 and R 4 are preferably a chlorine atom or a bromine atom
  • R 5 , R 6 and R 7 are preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the "C alkenyl group” is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • C acyl group for example, a formyl group having 1 carbon atom; an acetyl group having 2 to 6 carbon atoms
  • alkanol groups such as propionyl group, butyryl group and pivaloyl group. I can get lost.
  • it is a formyl group, an acetyl group or a bivaloyl group.
  • R 2 ′ or R 2 ′′ is preferably an acetyl group
  • R 3 is preferably a formyl group
  • R 5 , R 6 and R 7 are preferably an acetyl group
  • R 13 and R 14 are preferably It is an acetyl group.
  • a carboxy group may also include, for example, a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group.
  • It may be a sulfonyl group having 110 carbon atoms such as a methyl group or a benzenesulfonyl group, or a phosphonyl group having 16 carbon atoms such as a methylphosphonyl group or an ethylphosphonyl group.
  • the "c alkoxycarbonylalkyl group” means that the hydrogen atom of the alkyl group is an alkoxy group.
  • C alkoxyalkyl group has the same meaning as the above-mentioned alkoxy group in the alkoxy part.
  • an alkyl portion is an alkoxyalkyl group having the same meaning as the above-mentioned alkyl group, for example, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, propoxymethyl group, butoxymethyl group, pentyloxymethyl group, hexyloxymethyl group, ethoxyxyl group, And methoxyethyl.
  • the "C alkoxycarbonyloxy group” is a compound wherein the hydrogen atom of a hydroxyl group is
  • 2-7 2-7 is a monovalent group substituted by a cyclocarbonyl group, such as a methoxycarbonyloxy group, an ethoxycarbonyloxy group, a propoxycarbonyloxy group, Propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, isobutoxycarbonyloxy, tert-butoxycarbonyloxy, pentyloxycarbonyloxy, tert-pentyloxycarbonyloxy or hexyloxycarbonyloxy And the like.
  • a cyclocarbonyl group such as a methoxycarbonyloxy group, an ethoxycarbonyloxy group, a propoxycarbonyloxy group, Propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, isobutoxycarbonyloxy, tert-butoxycarbonyloxy, pentyloxycarbonyloxy, tert-pentyloxycarbonyloxy or hexyloxycarbonyloxy And the like.
  • C acyloxy group means that a hydrogen atom of a hydroxyl group is an acetyl group (eg, acetyl group,
  • a monovalent group substituted with an alkanoyl group such as a pionyl group, a butyryl group or a bivaloyl group.
  • alkanoyl group such as a pionyl group, a butyryl group or a bivaloyl group.
  • alkanoyl group such as a pionyl group, a butyryl group or a bivaloyl group.
  • examples of such a group include an acetyloxy group, a propionyloxy group, a petyryloxy group, and a bivaloyloxy group.
  • alkanezil preferably has 1 to 6 carbon atoms and includes, for example, methylene, ethane-1,2 diyl, ethane-1,1,1 diyl, propane_1,3-diyl, butane-1,4-diynole, pen Tan-1,5-diyl, Hexane-1,6-diyl, 1,1-Dimethylethane-1,2-diyl, 1,1-Jethylethane-1,2-diyl, 2,2-Dimethylethane-1,2 —Diyl, 2, 2—Jetirutane-1 1,2-Diyl, 1,1—Dimethylpropane 1-1,3-Diyl, 1,1-Diethylip Mouthpan 1,3-Diyl, 2,2-Dimethylpropane—1 , 3-diyl, 2,2-diethylpropane-1,3-diyl, 3,3-dimethylpropane-1,3
  • Alkenzil preferably has 1 to 6 carbon atoms and includes, for example, ethylene-1,2-divinyl, 1_propene_1,3-diyl, 2_propene_1,3-diyl, 1-butene _1, 4-v, 2-butene_1, 4-gininole, 3-butene_1, 4-gininole, 1,3-butadiene_1, 4_> and so on.
  • Alk 1 and Alk 2 ethylene-1,2-diyl, 1-propene is preferred. , 3-gil, 2_propene-1, 3-gil, etc.
  • a “prodrug” of a compound is a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and which is pharmaceutically active upon hydrolysis or solvolysis, or when degraded under physiological conditions.
  • Is a derivative of The type of the group that can be chemically or metabolically decomposable and how to introduce the group into a compound are well-established in the pharmaceutical field, and therefore, in the present invention, Even such well-known techniques are employed. For example, _C ⁇ _C alkyl, -CO -C alkyl,-
  • 6-14 1-6 1-6 anoreoxy group, amino group, amino group, amino acid residue, -PO H, -SO H, -CO-Po
  • the heterocyclic ring is a halogen atom, c alkyl group, hydroxyl group, C alkoxy group, carboxy
  • C alkoxy and C aryloxy groups are halogen atoms, C alkyl groups, hydroxyl
  • R 1 is preferably a hydrogen atom; a C alkyl group such as a methyl group or an ethyl group;
  • C alkoxy group such as methoxy group or isopropoxy group; fluorine atom or chlorine atom
  • a halogen atom such as a halogen atom; a halo C alkyl group such as a trifluoromethyl group;
  • R 2 is preferably a phenyl group (the phenyl group is a halo such as a trifluoromethyl group).
  • C alkyl group such as methyl group or ethyl group
  • fluorine atom chlorine
  • Halogen atom such as atom or bromine atom
  • C alkoxy group such as methoxy group
  • a alkenyl group such as an isopropyl group
  • a C alkenyl group such as an isopropyl group
  • a C alkyl group such as ethyl or isopropyl group; cyclohexyl
  • C cycloalkyl group such as chloro group
  • C alkoxy group such as butoxy group
  • Halo c alkyl groups such as chloro group; halo C alkyl groups such as trifluoromethyloxy group
  • the aryl moiety of the C aryloxy group is a halo C alcohol such as a trifluoromethyl group.
  • C arylcarbonyl group such as benzoyl group
  • the aryl moiety of the arylcarbonyl group is substituted with a halogen atom such as a chlorine atom.
  • a heterocyclic group such as a thiophene-3-yl group; and a butoxycarbonyl group.
  • R 1Q ° (where R 1 () ° is a C alkyl group, C alkoxy group or C alkoxyalkyl
  • r is 0 or an integer of 1 to 3. Is preferred.
  • R 2 ' is preferably a halogen atom such as a hydrogen atom or a chlorine atom.
  • R 2 ′′ is preferably a hydrogen atom; a halo C alkyl group such as a trifluoromethyl group;
  • C alkyl group such as methyl group or ethyl group; fluorine atom, chlorine atom or bromine
  • Halogen atom such as atom; C alkoxy group such as methoxy group; c such as methylcarbonyl group
  • alkenyl group such as an isopropenyl group
  • a C cycloalkyl group such as a group. ), Particularly preferably —COO— or —CONH
  • R 3 is preferably a hydrogen atom; a hydroxyl group; a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom; a C alkyl such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group or an isobutyl group.
  • a C alkoxy group such as a toxic group, a propoxy group or an isopropoxy group
  • a halo c alkyl group such as a tyl group; a C aralkyloxy group such as a benzyloxy group;
  • a acyl group such as formyl group; substituted with 4-methyl-thiazol-2-yl or the like;
  • a good heterocyclic group —CON O 11 ) (R 12 ) (where R 11 and R 12 are the same or different and are a hydrogen atom; a C alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group;
  • C aryl group such as phenyl group
  • C aralkyl group such as benzyl group
  • C is an alkoxy group, or together with the nitrogen atom to which it is attached
  • R 13 and R are the same or different and are a hydrogen atom; a methyl group or an ethyl group C alkyl group such as methoxycarbonyl group
  • a bonyl group a casyl group such as an acetyl group, or together with a binding nitrogen atom;
  • R 15 is a C alkyl group such as an isopropyl group; a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or an isopropyl group).
  • a c-alkoxy group such as a oxy group; a C-aralkyloxy group such as a
  • R 100 ′ is a C alkyl group
  • a C alkoxy group or a C alkoxyalkyl group, and r ′ is 0 or an integer of 1 to 3
  • R 4 is preferably a hydrogen atom; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • R 2 ⁇ is preferably a hydrogen atom; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • Alk 1 it is preferably methylene or ethane 1,1-diyl.
  • Alk 2 it is preferably methylene.
  • n is preferably 0 or an integer of 1 to 3.
  • a ring C more preferably a phenyl group or a naphthyl group; a C cycloalkyl group such as a cyclopentyl group or a cyclohexyl group; a benzyl group;
  • a thiophene 3-yl group, a thiophene 2-yl group, and a thiazol-2-yl group A thiophene 3-yl group, a thiophene 2-yl group, and a thiazol-2-yl group.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom; a C alkyl group such as a methyl group;
  • C alkyl group such as ethyl group or 2,2,2-trif
  • Halo C alkyl group such as fluoroethyl group.
  • R 100 is a C alkyl group, a C alkoxy group or a C alkoxy alkynole
  • R 6 is preferably a halogen atom such as a hydrogen atom or a chlorine atom.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom.
  • R 8 and R 9 are preferably the same or different and are each a hydrogen atom
  • 1-6 alkyl group a aryl group such as a phenyl group.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a halo C alkyl group, a C alkyl group or one (C
  • r 1-6 1-6 2-12 is a alkoxyalkyl group, and r is 0 or an integer of 1 to 3. ), And particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably a phenyl group (the phenyl group is a halo C alkyl group such as a trifluoromethyl group; a C alkyl group such as a methyl group; a halogen atom such as a chlorine atom;
  • And c may be substituted with an alkoxy group such as a group. ) Is preferred.
  • R 2 ′ is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a halo C alkyl group, a halogen atom, a C
  • X is preferably _CO ⁇ _, _CON (R lu ) _ (R lu is as defined above), and particularly preferably _C ⁇ NH_.
  • a phenylene group is preferred.
  • R 3 is more preferably a C alkyl group, a C alkoxy group, -CON (R 11 ) (R 12 ) (this
  • R 11 and R 12 are the same or different and are preferably a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • R ′ is 0 or an integer of 1 to 3.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group is preferable, and a hydrogen atom or a fluorine atom is particularly preferable.
  • Alk 1 is preferably methylene.
  • Alk 2 preferably methylene.
  • m is preferably 1 or 2.
  • a phenyl group, a pyridine-3-yl group, a thiophen-13-yl group, a thiophen-12-yl group, and a thiazol-2-yl group are preferable, and a phenyl group is particularly preferable.
  • R 5 , R 6 and R 7 are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a C alkyl group or
  • C is a alkoxyalkyl group, and r ′ ′ is 0 or an integer of 1 to 3. ), Especially
  • it is a hydrogen atom.
  • R 8 and R 9 are preferably a hydrogen atom, a C alkyl group or a C aryl group.
  • substitution position on the benzene ring of — (CH 2) — in the general formula (1 ′) is preferably the h-position.
  • Y it is preferably _ ⁇ _c ⁇ _ ⁇ _, _ ⁇ _c ⁇ _, _c ⁇ _o_.
  • a more preferred compound is 2_ (23-acetoxy 4 _ [(4'_trifluoromethylbihue 2nole-1 2_carbinole) amino] pheninole ⁇ acetoxymethinole) 1 2_ Phenylmalonic acid jet
  • Preferred compounds include 2_ (3-dimethylcarbamoyl-4-1 ⁇ [6-trifluoromethyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) pyridine-13-carbonyl] amino ⁇ phenoxycarbonyloxymethylinole) -2_ Phenylmalonic acid getyl ester,

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Abstract

　従来のＭＴＰ阻害薬で見られるような肝臓に対する副作用がなく、しかも優れたＭＴＰの阻害活性を有する高脂血症治療薬の提供。 　一般式（１） 【化１】 で示されるエステル化合物又はその製薬上許容される塩。

Description

明 細 書
エステル誘導体及びその医薬用途
技術分野
[0001] 本発明は、新規なエステル又はカーボネートイ匕合物に関するものであり、また、小 月 の microsomal triglyceride transfer protein (MTP ; ;クロソームトリグリセリド聿送 蛋白）を選択的に阻害する新規なエステル化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれ らの医薬上許容し得る塩を含有してなる医薬組成物に関する。更には、小腸の MTP を選択的に阻害する新規なエステル又はカーボネートイ匕合物若しくはそのプロドラッ グ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有してなる高脂血症、動脈 硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防薬に関する。 さらに、本発明は、従来にない新規な機能を有する高脂血症、動脈硬化症、冠動脈 疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防薬に関する。
背景技術
[0002] 従来より、動脈硬化症においては、高脂血症と糖尿病、高血圧等がその危険因子 の一つであるといわれている。高脂血症は、血液中にコレステロール等の脂質が異 常に増加した状態を言レ、、その成因としては低比重リポ蛋白（LDL)の代謝に関与す る酵素や蛋白、リポ蛋白受容体等の遺伝的異常によって生じる原発性高脂血症、種 々の疾患や薬物投与に起因して生じる二次性高脂血症、栄養過多を基盤とする後 天的な高脂血症がある。
[0003] ところで、食事により摂取された脂質は胆汁酸の働きにより小腸で吸収され、カイロ ミクロンとしてリンパ管経由で血中に分泌される。分泌されたカイロミクロンは毛細血 管に存在するリポ蛋白リパーゼ (LPL)の働きによりそのトリグリセリド (TG)部分が遊 離脂肪酸に分解されてコレステリルエステル（CE)の含有量の高レ、カイロミクロンレム ナントとなり、肝臓のカイロミクロンレムナント受容体を介して肝臓に取り込まれる。更 に肝臓において、その取り込まれたカイロミクロンレムナント及び遊離脂肪酸はそれ ぞれ CE及び TGへと変換され、粗面小胞体上で合成されたアポリポ蛋白 Bと会合し、 超低比重リポ蛋白（VLDL)を形成する。この VLDLがゴルジ装置へ運ばれて修飾を 受けた後、細胞外へ分泌され、 LPLの働きで中間比重リポ蛋白（IDL)となり、肝性ト リグリセリドリパーゼ (HTGL)により LDLへと転換され、脂質が末梢組織に分配され る。
[0004] これら小腸でのカイロミクロン又は肝臓での VLDL形成の際、小腸や肝臓のミクロソ ーム分画に TGや CEの転送活性を持つ蛋白の存在が以前から指摘されていた力 1 985年にウェテローらによりゥシ肝臓のミクロソーム分画からその蛋白、即ち MTP ( microsomal triglyceride transfer protein ;ミクロソームトリクリセリド転送蛋 |=| )力 S精製分 離された（非特許文献 1)。し力、しながら、この MTPが臨床医学の分野力 脚光を浴 びるようになつたのは、 1993年に無 /3リポ蛋白血症の原因が MTPの欠損であるとの 報告がなされてからである。即ち、本症は、アポリポ蛋白 Bに関する遺伝子には異常 がないものの、アポリポ蛋白 Bが血清中にほとんど検出されず、血清コレステロール は 50mg/dL以下で、血清トリグリセリドも極端に低値を示し、し力もカイロミクロンや VLDL、 LDL等アポリポ蛋白 Bを含むリポ蛋白が全く血液中に存在しないことが特徴 である。このことにより MTPがアポリポ蛋白 Bと TG、 CEとの会合、即ち VLDLやカイ 口ミクロンの形成に不可欠な蛋白であり、これらの分泌に基幹的な働きをすることが示 された。
[0005] 本来、脂質は水に不溶性であるため、血中における脂質はアポリポ蛋白と呼ばれる 親水性蛋白と会合して、いわゆるリポ蛋白として存在する。高脂血症に係る VLDL、 I DL、 LDL、又はカイロミクロン等はいずれもリポ蛋白である。
MTPは肝細胞及び小腸上皮細胞のミクロソーム分画に存在し、細胞内での TGや CEの転送を担っている。肝臓及び小腸では、アポリポ蛋白 B (肝臓においてはァポリ ポ蛋白 B100、小腸においてはアポリポ蛋白 B48)の合成に伴って、 TGや CEが MT Pの転送作用によってそれぞれのアポリポ蛋白 Bに会合し、 VLDL或るいはカイロミタ ロンが形成される。その結果、肝臓では VLDL、小腸ではカイロミクロンとして、これら リポ蛋白が細胞外に分泌される。 MTPは、このリポ蛋白の構築に不可欠であると言 える。即ち、 MTPの活性を阻害することによりアポリポ蛋白への TGや CE等の脂質の 転送が阻害され、リポ蛋白の形成を阻害できる。
[0006] 一方、一般的に動脈硬化症の進展には LDLが密接に関与していることが明らかに されており、 LDLが血管内皮を透過し、血管壁の細胞間マトリックスに沈着し、そこで 酸化変性が起こり、過酸化脂質や変性蛋白が一連の炎症反応を惹起して、血管壁 にマクロファージの侵入と脂質沈着'泡沫化、平滑筋細胞の遊走'増殖、そして細胞 間マトリックスの増加等がもたらされ、動脈硬化巣を形成する。従って、 LDLを減少さ せることにより動脈硬化症、冠動脈疾患、高血圧症の予防又は治療を行うことができ ると考えられる。
[0007] 以上のように、 MTPの活性を阻害することにより、カイロミクロン、 VLDL、 LDL等の リポ蛋白の形成を阻害することができる。よって、 MTPの活性調節を行うことにより、 血液中の TG、コレステロール及び LDL等のリポ蛋白の調節や細胞の脂質の調節が 可能になるものと期待され、今までにない新しいタイプの高脂血症、動脈硬化症、冠 動脈疾患、糖尿病、肥満症又は高血圧症の予防又は治療薬、更には瞎炎、高コレス テロール血症、高トリグリセリド血症等の治療薬又は予防薬としても期待された。 ところ力 MTPの阻害薬の開発が進められるにつれて、脂肪肝の発症が見出され 、肝毒性が懸念されるようになった。
このようなこと力ら、脂肪肝等の副作用のない新規な MTP阻害薬が強く望まれてい た。
[0008] 従来、異なる高脂血症治療薬を用いた併用療法が様々な組合せで試みられてレ、る 力 例えば、スタチン系薬剤とレシン系薬剤とを併用した場合には、 GOTや GPTの 上昇、あるいは便秘やビタミン A、 D、 E及び Kの吸収阻害といった望ましくない副作 用が観察され、また、スタチン系薬剤とフイブレート系薬剤とを併用した場合には、横 紋筋融解や CPK増大という副作用が観察された。したがって、高脂血症の併用療法 においても、従来の高脂血症治療薬と併用することができ、上記のような副作用のな い併用のための薬剤が望まれていた。
[0009] ところで ΜΤΡ阻害活性を有し、且つ本願発明と類似の構造を有するものとして、例 えば以下の化合物が知られている。
特許文献 1には下記の化合物が開示されている。
[化 1]
Figure imgf000006_0001
[0010] 特許文献 2には下記の化合物が開示されている。
[化 2]
Figure imgf000006_0002
[0011] 特許文献 3には下記の一般式で表される化合物が開示されている c
[化 3]
Figure imgf000006_0003
(式中、 Gは、フエ二ル基、ヘテロ環基、 -CH CN、ジフヱニルメチル基、 C アルキ
2 2-12 ノレ基、 C パーフルォロアルキル基、 C シクロアルキル基、 C シクロアルケニル
2-12 3-8 3-8 基、—（CH ) — COOH、―（CH ) — CO〇アルキル等）
2 n 2 n
[0012] 特許文献 4には下記の化合物が開示されている。
Figure imgf000007_0001
[0013] 特許文献 5には下記の化合物が開示されている。
[化 5]
Figure imgf000007_0002
[0014] 非特許文献 2には下記の化合物が開示されている。
[化 6]
Figure imgf000007_0003
[0015] 特許文献 6には下記の一般式で表される化合物が開示されている。
Figure imgf000007_0004
[0016] 特許文献 7には下記の化合物が開示されている。
[化 8]
Figure imgf000008_0001
[0017] 非特許文献 3には下記の化合物が開示されている。
[化 9]
Figure imgf000008_0002
[0018] 特許文献 8には下記の一般式で表される化合物が開示されている c
[化 10]
Figure imgf000008_0003
[0019] し力 ながらこれらの文献には、本願発明の如きエステルを必須構造とする化合物 の開示はなぐましてや本願発明の如き構造を有することにより肝臓の MTPには殆ど 作用せず、小腸の MTPを選択的に阻害する旨の記載も、それを示唆するデータの 開示もない。
[0020] 更に特許文献 9には下記一般式で表される化合物が開示されている。
[化 11]
Figure imgf000009_0001
[式中、 Lは、適切な置換基で置換されていてもよい不飽和の 3— 10員の複素環基 であり；
Yは、一 (A1) m- (A2) n- (A4) k_
(式中、 A1は、それぞれ適切な置換基で置換されていてもよい低級アルキレンまたは 低級アルケニレンであり、
Α2ίま、 -Ν (R3)—、 -CO-N (R3)—、 -NH-CO-NH-, _CO_0—、 一〇一、 _0_ (C H ) _N (R )—、 _S—、 一SO—または一 SO -
2 2 3 2
(式中、 R3は、水素または適切な置換基である）であり、
A4は、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンであり、および k、 mおよび nはそれぞれ独立に 0または 1である）である]
し力、しながら、この特許文献に記載の化合物は、 _Y_Lの部分で本発明の化合物 とは構造的に異なる。また、この特許文献には、本発明のごとき肝臓の MTPには殆 ど作用せず、小腸の MTPを選択的に阻害する旨の記載も、それを示唆するデータ の開示もない。
特許文献 1：国際公開第 97/26240号ノ
特許文献 2：国際公開第 97/43257号ノ
特許文献 3：国際公開第 98/23593号ノ
特許文献 4 :国際公開第 99/63929号ノ
特許文献 5 :国際公開第 2000/5201号パンフレット
特許文献 6 :欧州特許出願公開第 1099701号明細镅
特許文献 7：国際公開第 2001/77077号パンフレツ 1
特許文献 8：国際公開第 2002/4403号パンフレット 特許文献 9：国際公開第 2002/28835号パンフレット
非特許文献 l :Wetterau J. R. et al., Chem. Phys. Lipids 38， p.205-222 (1985) 非特許文献 2 : J. Med. Chem. (2001)， 44(6)， p.851-856
非特許文献 3 : J. Med. Chem. (2001), 44(6), p.4677-4687
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0021] 現在、 MTPを阻害することによる新たな高脂血症治療薬の開発が進められている 、活性的にも、また脂肪肝等の副作用の面でも未だ満足できるものではなかった。 従って、従来の MTP阻害薬で見られるような肝臓に対する副作用がなぐしかも優れ た MTPの阻害活性を有する高脂血症治療薬の開発が強く望まれていた。本発明は 、従来の MTP阻害薬で見られるような肝臓に対する副作用がなぐしかも優れた MT Pの阻害活性を有する高脂血症治療薬を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0022] 発明者等は、前記のごとき脂肪肝等の副作用を伴わない新たな MTP阻害剤を提 供すべく鋭意検討した結果、小腸 MTPを選択的に阻害し、肝臓 MTPを実質的に阻 害しない MTP阻害剤が、脂肪肝等の副作用を発症することなぐ有意に不要の TG やコレステロールを低下させることを見出し、さらに驚くべきことに下記一般式（1)で 示されるエステル構造を有する化合物が、小腸、血中若しくは肝臓で速やかに代謝 を受け、それにより肝臓での MTPを実質的に阻害せず、小腸 MTPにのみ選択的に 作用することを見出した。
具体的には、従来のプロドラッグ化の薬剤設計概念では、活性本体であるカルボン 酸をエステル化することにより小腸での吸収率を向上させ、血中では速やかに代謝を 受け活性本体であるカルボン酸を再生させることが行われていた。一方、本願発明で は、これらのプロドラッグ化とは別の薬剤設計の概念を用いた。即ち、 MTP阻害活性 を有する化合物の分子本体内に少なくとも一つのエステル又はカーボネートを導入 することにより、小腸粘膜上で MTP阻害活性を示した後は、小腸、門脈 (血中）およ び肝臓中のエステラーゼ又は代謝酵素等によって速やかに代謝され、 MTP阻害活 性のない対応するカルボン酸及びアルコールに変換するという全く新しい概念である 。これにより、肝臓の MTPには実質的には作用せず、小腸の MTPを選択的に阻害 するという方法である。
更に本化合物は、インビトロで強い MTP阻害活性を有することから、小腸の MTP を強く阻害し、血中のトリグリセリドおよびコレステロールを有意に低下させる。加えて 、本願発明化合物は、非 HLD— Cを有意に低減し、驚くべきことに血漿 HDL— Cを増 加させた。
すなわち、下記一般式（1)で示されるエステル構造を有することにより、小腸の MT Pを強く阻害した後、小腸、血中若しくは肝臓で速やかに代謝を受け、それにより肝 臓の MTPを実質的に阻害しないことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
1)
一般式 (1)
[化 12]
Figure imgf000011_0001
〔式中、
R1及び R2は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基
1-6 3-7
、 C アルコキシ基、ハロ C ァノレキノレ基、ハロ C アルキルォキシ基、置換されて
1-6 1-6 1-6
いてもよい C ァリール基、置換されていてもよい C ァラルキル基、置換されてい
6-14 7-16
てもよい C ァリールォキシ基、置換されていてもよい C ァラルキルォキシ基、置
6-14 7-16
換されてレ、てもよレ、c ァリールカルボニル基、置換されてレ、てもよレ、ヘテロ環基、
7-15
C アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、 c アルケニル基、 C ァシル基、シ
2-7 2-6 1-6
ァノ基、 _Ν (ΐΤυ) (R4i) (ここで、 R4U及び R41は、同一又は異なって水素原子、 C ァ
1-6 ルキル基又は置換されていてもよい C ァリール基である。）又は—（CH ) -O-CO
6-14 2 r -R100 (ここで、 R10°ttC アルキル基、 C 基又は C アルコキシアルキ
1-6 1-6 2-12
ル基であり、 rは 0又は 1乃至 3の整数である。 )
であり；
環 Aは、 C ァリール基、ヘテロ環基、
6-14
[化 13]
Figure imgf000012_0001
又は であり；
Xは、 _C〇0_ (CH )―、 _CON (R ) _ (CH )—又は一 N (R ) _CO_(CH ) _ (
2 n 2 n 2 n ここで、 R1Qは、水素原子、 C アルキル基又は C シクロアルキル基であり、 nは 0又
1-6 3-7
は 1乃至 3の整数である。）であり；
R3、 R4及び R2°°は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換され ていてもよい C アルキル基、 C アルコキシ基、ハロ C アルキル基、 C ァラル
1-6 1-6 1-6 7-16 キルォキシ基、 C ァシル基、 C アルコキシカルボニルアルキル基、置換されてい
1-6 3— 10
てもよいへテロ環基、― C〇N (R") (R12) (ここで、 R11及び R12は、同一又は異なって 水素原子、置換されていてもよい C アルキル基、置換されていてもよい C ァリー
1-6 6-14 ル基、置換されていてもよい C ァラルキル基、 C アルコキシ基であり、又は R11及
7-16 1-6
び R12は、結合する窒素原子と一緒になつて
[化 14]
Figure imgf000012_0002
又は
(ここで、 R°は、水素原子、水酸基、 C アルキル基又は C ァシル基であり、 pは 0 又は 1乃至 2の整数である。）を形成してもよい。）、 _ (CH ) -N (R13) (R14) (ここで
、 R 及び R は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C アルコキシカル
1-6 2-7 ボニル基、 C アシノレ基であり、又は R13及び R14は、結合する窒素原子と一緒になつ
1-6
て
[化 15]
Figure imgf000013_0001
(ここで、 pは前記と同意義。）を形成してもよい。 q'は 0又は 1乃至 3の整数である。 ) 、 -CO (R15) (ここで、 R15は、水酸基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、置換され
1-6 1-6
ていてもよい C ァリールォキシ基又は置換されていてもよい C ァラルキルォキ
6-14 7-16
, 100'
シ基である。 )又は— (CH ) -O-CO-R10u (ここで、 R1UUは、 C アルキル基、 C
1-6 1-6 アルコキシ基、 C アルコキシアルキル基又は一 N (R40) (R41) (ここで、 R4°及び R4
2-12
は前記と同意義。）であり、 r'は 0又は 1乃至 3の整数である。）であり；
環眠
[化 16]
Figure imgf000013_0002
(ここで Kは 0又は 1乃至 2の整数である。）であり、又は R1Qが結合している窒素原子と R3と R1()と環 Bとが一緒になつて、
[化 17]
Figure imgf000014_0001
(ここで、 R3°°は置換されてレ、てもよレ、C アルキル基である）
1-6
を形成してもよく；
Figure imgf000014_0002
1は 0又は 1乃至 3の整数であり；
mは 0又は 1乃至 3の整数であり；
環 Cは、
[化 18]
Figure imgf000014_0003
又は
(ここで、 qは 0又は 1乃至 4の整数である。）であり；
R5、 R6及び R7は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基
1-6 1-6
、 c アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、
2-7
ハロ c アルキル基、 C ァシル基、水酸基、アミノ基、置換されていてもよい C
1-6 1-6 6-14 ァリール基、 _ (CH ) -CON (Rib) (R") (ここで、 R 及び R は、同一又は異なって
2 r
水素原子、 C アルキル基又はハロ C アルキル基である。 rは 0又は 1乃至 3の整
1-6 1-6
数である。 )又は—（CH ) -O-CO-R100" (ここで、 R1C>°' 'は C アルキル基、 C
2 r，， 1-6 1-6 アルコキシ基又は C アルコキシアルキル基であり、 r'，は 0又は 1乃至 3の整数であ
2-12
る。 )であり;
R8及び R9は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよい C アルキル基又
1-6
は置換されてレ、てもよレ、c ァリール基であり；
6-14
90 90
Eは—〇—又は— N (Ryu) - (ここで Ryuは、水素原子又は C アルキル基）であり；
1-6
Υίま _〇_C〇_〇_ _0_CO_ _C〇_〇_ -CO-O-C (R ) (R )_〇_C〇_ -CO-O-C (R110) (Rm)_0_CO_0_ -O-CO-O-C (R °) (Rm)_0_CO_ -O-CO-C(R 0) (Rm)_0_ -O-CO-C(R 0) (Rm)_C (R110) (Rm)_〇一ま たは— O— C(R110) (R111)— C〇—〇— (ここで、 R110及び R111は同一又は異なって水素 原子又は C アルキル基である。 )である。但し、 Yカ C〇_〇_であるときは、 R3は—
1-6
(CH ) -O-CO-R100' (ここで、 R100'及び は前記と同意義。 )である。〕
2
で示されるエステルイヒ合物又はその製薬上許容される塩、
[0024] 2)
環 Bが、
[化 19]
Figure imgf000015_0001
である上記 1)記載のエステルイヒ合物又はその製薬上許容される塩、
3)
環 Aが、
[化 20] c
Figure imgf000015_0002
又は _ s
である上記 2)記載のエステルイヒ合物又はその製薬上許容される塩、
[0025] 4)
Xが、 _C〇N(R1U)_(CH )—(ここで、 R1U及び nは前記と同意義。）である上記 3)
2 n 記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
5)
Xが、— COO_ (CH ) —(ここで、 nは前記と同意義。）である上記 3)記載のエステ
2 n
ル化合物又はその製薬上許容される塩、
6)
nが 0である上記 4)又は 5)に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩 7)
Yカ 〇_C〇_〇—である上記 6)記載のエステル化合物又はその製薬上許容され る塩、
8)
Yカ 〇_C〇_である上記 6)記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩 9)
Y力 S— CO-〇-である上記 6)記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩 10)
Yが—〇— CO— C (R11C>) (R111)—〇— (ここで、 R110及び R111は前記と同意義。）であ る上記 6)記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
11)
Yが—〇— CO— C (R110) (Ri n)-C (R o) (R111)— O— (ここで、 R110及び Rmは前記 と同意義。）である上記 6)記載のエステルイヒ合物又はその製薬上許容される塩、 12)
Yカ 〇— C (R"°) (R111)— C〇—〇— (ここで、 R"°及び R111は前記と同意義。）であ る上記 6)記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
13)
Eカ 0—であり、 R8及び R9がそれぞれ同一又は異なって C アルキル基である上
1-6
記 7)、 8)、 9)、 10)、 11)又は 12)に記載のエステルイ匕合物又はその製薬上許容さ れる塩、
14)
Eがー NH—であり、 R8及び R9がそれぞれ同一又は異なって C アルキル基である
1-6
上記 7)、 8)、 9)、 10)、 11)又は 12)に記載のエステルイ匕合物又はその製薬上許容 される塩、
[0027] 15)
一般式 (1 ' )；
[化 21]
Figure imgf000017_0001
〔式中、 IT及び R2'は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C シクロア
1-6 3-7 ルキル基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロ C アルキル基、ハロ C アルキ
1-6 1-6 1-6 ルォキシ基、 C ァシル基、 C アルケニル基又はシァノ基であり；
1-6 2-6
Xは、 _〇—又は- NR1U_ (ここで、 R1Uは、前記と同意義。）であり；
Figure imgf000017_0002
R3 R4 R5 R7 R9 R200 Y、環 C E 1及び mは、前記と同意義である 但し、 Yがー CO_0—であるときは、 Raは _ (CH ) -O-CO-R100' ( —で、 π R100'及 Τ7, び r'は前記と同意義。）である。〕
で示される上記 1)に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
16)
X力 一 NR1U_ (ここで、 R1Uは前記と同意義。）である上記 15)記載のエステルイ匕合
1
物又はその製薬上許容される塩、
17)
X力 _〇_である上記 15)記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
1
[0028] 18) 一般式（1 ' )における—（CH )—のベンゼン環上の置換位置が、 h位である上記 15
2 1
)乃至 17)のいずれかに記載のエステルイヒ合物又はその製薬上許容される塩、 19)
一般式（1 ' )における— (CH )—のベンゼン環上の置換位置が、 i位である上記 15)
2 1
乃至 17)のいずれかに記載のエステルイヒ合物又はその製薬上許容される塩、
20)
Eカ 0—であり、 R8及び R9がそれぞれ同一又は異なって C アルキル基である上
1-6
記 15)乃至 19)のレ、ずれかに記載のエステルイヒ合物又はその製薬上許容される塩、 21)
Eカ NH—であり、 R8及び R9がそれぞれ同一又は異なって C アルキル基である
1-6
上記 15)乃至 19)のレ、ずれかに記載のエステルイ匕合物又はその製薬上許容される 塩、
22)
環 Cが、
[化 22]
Figure imgf000018_0001
である上記 15)乃至 21)のいずれかに記載のエステルイヒ合物又はその製薬上許容 される塩、
23)
環 Cが、フエニル基である上記 22)記載のエステル化合物又はその製薬上許容さ れる塩、
24)
環 Cが、 C シクロアルキル基である上記 15)乃至 21)のいずれかに記載のエステ
3-7
ル化合物又はその製薬上許容される塩、
25)
環 Cが、 [化 23]
Figure imgf000019_0001
である上記 15)乃至 21)のいずれかに記載のエステルイヒ合物又はその製薬上許容 される塩、
[0030] 26)
Yカ 〇_C〇_〇_である上記 23)乃至 25)のいずれかに記載のエステル化合物又 はその製薬上許容される塩、
27)
Yカ 〇_C〇_である上記 23)乃至 25)のいずれかに記載のエステル化合物又は その製薬上許容される塩、
28)
Y力 S— CO_〇一である上記 23)乃至 25)のいずれかに記載のエステル化合物又は その製薬上許容される塩、
[0031] 29)
Yが—〇— CO— C (R11C>) (R111)—〇— (ここで、 R110及び R111は前記と同意義。）であ る上記 23)乃至 25)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容され る塩、
30)
Yが—〇— CO— C (R110) (Ri n)-C (R o) (R111)— O— (ここで、 R110及び Rmは前記 と同意義。）である上記 23)乃至 25)のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその 製薬上許容される塩、
31)
Yカ 〇— C (R"°) (R111)— C〇—〇— (ここで、 R"°及び R111は前記と同意義。）であ る上記 23)乃至 25)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容され る塩、
[0032] 32) Eが— 0_であり、且つ R8及び R9がそれぞれ同一又は異なって C アルキル基であ
1-6
る上記 26)乃至 31)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容され る塩、
33)
Eカ NH—であり、且つ R8及び R9がそれぞれ同一又は異なって C アルキル基で
1-6
ある上記 26)乃至 31)のいずれかに記載のエステルイヒ合物又はその製薬上許容さ れる塩、
34)
2— (2_{3—ァセトキシ— 4— [ (4'—トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボニル）アミ ノ]フエ二ノレ }ァセトキシメチノレ） _2_フエニルマロン酸ジェチルエステル、
2_フエニル— 2_ (2_{3_プロピオニルォキシ _4_[ (4，_トリフルォロメチルビフエニル _2_カルボニル）ァミノ]フエ二ル}ァセトキシメチル）マロン酸ジェチルエステル、 2— 3— (2—メトキシァセトキシ)— 4— [ (4，—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カル ボニル）ァミノ]フエ二ノレ }ァセトキシメチノレ）— 2_フエニルマロン酸ジェチルエステル、 2— 2—ァセトキシー 3— [ (4，―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ ]フエ二ル}ァセトキシメチル） _2_フエニルマロン酸ジェチルエステル、
2— 3—ァセトキシー 4— [ (5—メチルー 4，—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ 二ノレ）ァミノ]フエ二ノレ }ァセトキシメチノレ）一 2_フエニルマロン酸ジェチルエステル、 2- (2^4-[ (5—メチルー 4，—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]— 3 —プロピオニルォキシフエ二ル}ァセトキシメチル） _2_フエニルマロン酸ジェチルエス テノレ、
2_ (2~{3—ブチリルォキシ _4_[ (5_メチル _4，_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_力 ルボニル）ァミノ]フエ二ル}ァセトキシメチル） _2_フエニルマロン酸ジェチルエステル
2— (2~{3—ァセトキシ— 4— [メチルー（4'—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ二 ノレ）ァミノ]フエ二ル}ァセトキシメチル）—2—フエニルマロン酸ジェチルエステル、 2_{5_ジメチルカルバモイルー 2_フルオロー 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2_フエニルマロン酸ジェ 2— [4—イソプロピル一 3—ォキソ—1— (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ二 ノレ)— 1 ,2, 3,4—テトラヒドロキノキサリン— 6—ィルォキシカルボニルォキシメチル] _2_ フエ二ノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2_フエニル _2_[ 1_ (4 ' _トリフルォロメチルビフエニル _2_カルボ二ル）— 2， 3_ジヒド 口— 1H_インドーノレ— 5—ィルォキシカルボ二ルォキシメチノレ]マロン酸ジェチルエステ ル、
2_{3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (4'_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—フエニルマロン酸ジェチルエステ ル、
2_{3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (4'_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]ベンジルォキシカルボ二ルォキシメチノレ }_2—フエニルマロン酸ジェチルェ ステル、
2— {2_クロ口一 5_ジメチルカルバモイノレ一 4_[ (4' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_ カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—フエニルマロン酸ジェチ
2— {3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (4'_トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}一 2—チォフェン一 2—イルマロン酸ジェ
2-{3_ジメチルカルバモイル一4_[ (5_メチル一4'_トリフルォロメチルビフエ二ノレ一 2- カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—フエニルマロン酸ジェチ
2_{3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (5_メチル _4'_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_ カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—チォフェン— 2—イルマロン 酸ジェチルエステル、
炭酸 2， 2_ビスェチルカルバモイノレ一 2_フエニルェチルエステル 3—ジメチルカル バモイルー 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエニルェ ステノレ、 炭酸 2， 2—ビスェチルカルバモイノレ一 2—フエニルェチルエステル 5- バモイルー 2—フルォロ一 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）アミ
2-{3- (ェチルメチルカルバモイル） _4_ [ (4 '—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_力 ルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2_フエニルマロン酸ジェチル
2— {3—(メチルプロピル力ルバモイル）_4_[ (4， _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_力 ルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2_フエニルマロン酸ジェチル
2—フエニル— 2_{3— (ピロリジン— 1—カルボニル）— 4— [ (4 '—トリフルォロメチルビフエ 二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}フヱニルマロン酸ジ
2— {5_ジメチルカルバモイルー 2—メチノレー 4_[ (4'_トリフルォロメチルビフエニノレー 2- カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—フエニルマロン酸ジェチ
2- (3—ジメチルカルバモイルー 4一 {[6—トリフルォロメチノレー 2—（4一トリフルォロメチル フエニル）ピリジン一 3_カルボ二ノレ]アミノ}フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ） _2—フ
2— {3_ジメチルカルバモイルー 4—[メチノレー（4' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_力 ルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2_フエニルマロン酸ジェチル エステノレ、
2_{3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (4'_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—ピリジン一 2—イルマロン酸ジェチル
2- (3—ジメチルカルバモイルー 4一 {[6—メチルー 2_ (4—トリフルォロメチルフエニル）ピ リジン一 3_カルボニル]アミノ}フエノキシカルボニルォキシメチル） _2_フエニルマロン 酸ジェチルエステル、
2— {3—ジメチルカルバモイルー 2，6—ジフルォロ— 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二 ノレ一 2—カルボ二ノレ）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}一 2—フエニルマロン酸
2— {3—ジメチルカルバモイルー 2,6—ジフルオロー 4_[ (4 '—トリフルォロメチルビフエ二 ノレ一 2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—ピリジン一 2—ィル マ口ン酸ジェチノレエステノレ、
2_{2—クロ口— 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2— カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—フエニルマロン酸ジェチ
2_{3_ジメチルカルバモイルー 4_{[6_メチル _2_ (4_トリフルォロメチルフヱニル）ピ リジン一 3_カルボニル]アミノ}フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—ピリジン一 2—ィ ノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2_{4_ジメチルカルバモイルー 5_[ (4' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]ピリジン一 2—ィルォキシカルボ二ルォキシメチル}_2—フエニルマロン酸ジ ェ =
2_ (3—ジメチルカルバモイルー 4一 {[2_ (4—トリフルォロメチルフエニル）ピリジン一 3_ カルボニル]アミノ}フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ） _2—フエニルマロン酸ジェチ
2— {3—ジメチルカルバモイルー 2,6—ジフルオロー 4_[ (4 '—トリフルォロメチルビフエ二 ノレ一 2—カルボ二ノレ）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ }-2—チォフェン一 2-ィ ノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2- (3—ジメチルカルバモイルー 4一 {[2_メチルアミノー 4_ (4—トリフルォロメチルフエ二 ノレ）ピリミジン— 5_カルボニル]アミノ}フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ）— 2_フエ二 ノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2— (4~{[2—ジメチルァミノ— 4— (4—トリフルォロメチルフエニル）ピリミジン— 5—カルボ ニル]アミノ}_3_ジメチルカルバモイルフエノキシカルボニルォキシメチル） _2_フエ 二ノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2_{3_ジメチルカルバモイルー 2，6—ジフルオロー 4_[ (5_メチル _4 ' _トリフルォロメチ ルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チオフ ェンー 2-ィノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2_ (3—ジメチルカルバモイ/レー 2, 6—ジフルオロー 4一 {[6—メチルー 2—（トリフルォロメチ ルフエニル）ピリジン一 3—カルボニル]アミノ}フエノキシカルボニルォキシメチル） _2_ チォフェン—2—イルマロン酸ジェチルエステル、
炭酸 2， 2_ビス（ェチルメチルカルバモイル）— 2—フエニルェチルエステル 3—ジメ チルカルバモイルー 2, 6—ジフルオロー 4_[ (4'一トリフルォロメチルビフエ二ノレ _2_力 ノレボニル）ァミノ]フエニルエステル、
2-{4-[ (5， 4，—ビストリフルォロメチルビフエ二ノレ— 2—カルボニル）ァミノ]— 3—ジメチ ルカルバモイルー 2, 6—ジフルオロフエノキシカルボ二ルォキシメチル}一 2_チォフエ ン一 2—ィノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2— {3—ジメチルカルバモイル— 2，6—ジフルオロー 4_[ (6—フルォロ— 4'—トリフルォロメ チルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォ フェン一 2—ィノレマロン酸ジェチルエステノレ、
2— {3—ジメチルカルバモイルー 2,6—ジフルオロー 4_[ (6—メチノレー 4 '一トリフルォロメチ ルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チオフ ェンー 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2— {3—ジメチルカルバモイルー 2,6—ジフルオロー 4ー[ (4ーメチノレー 4 '一トリフルォロメチ ルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チオフ ェンー 2-ィノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2— {3—ジメチルカルバモイルー 2,6—ジフルオロー 4一 [ (6—メトキシー 4'一トリフルォロメ チルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ-ルォキシメチル卜 2—チォ フェン一 2—ィノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2_{3—ジメチルカルバモイノレ— 2，6—ジフルオロー 4_[ (5—メトキシ— 4'一トリフルォロメ チルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォ フェン— 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2-{2, 6—ジフルォロ— 3— (モルホリン— 4—カルボ二ノレ）— 4— [ (4，—トリフルォロメチル ビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォフエ ン— 2—イルマロン酸、 2— {3—ジメチルカルバモイルー 2,6—ジフルオロー 4_[ (3—メチノレー 4'—トリフルォロメチ ノレビフエ二ル一2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チオフ ェンー 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{3_ジメチルカルバモイルー 2，6—ジフルォロ— 4_[ (3 ' _フルォロ— 4'_トリフルォロ メチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チ ォフェン— 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{2,6—ジフルオロー 3_[ (2—メトキシェチル）メチルカルバモイル] _4_[ (4'_トリフ ルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォフェン— 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2— {2, 6—ジフルオロー 3_ (メトキシカルボ二ルメチルメチルカルバモイル） _4_ [ (4 ' _ トリフルォロメチルビフヱニルー 2_カルボニル）ァミノ]フヱノキシカルボ二ルォキシメチ ノレ卜 2—チォフェン _2_イルマロン酸ジェチルエステル、
2— [ 2 , 6—ジフルォロ一 4— [ ( 5—メチルー 4，一トリフルォロメチルビフエニノレー 2—カルボ 二ノレ）ァミノ]— 3— (モルホリン一 4—カルボ二ノレ）フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ]— 2 ーチォフェン一 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2— {3_ジメチルカルバモイルー 2, 6—ジフルオロー 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ ニノレー 2_カルボ二ノレ）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2_チアゾーノレ一 2_
2— {2, 6—ジフルォ口— 3_[ (2—ヒドロキシェチル）メチルカルバモイル]— 4_[ (4'_トリ フルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ二ノレ）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル} _2—チォフェン— 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{3_ (4_ァセチルビペラジン _1_カルボ二ル）— 2， 6—ジフルォロ— 4_[ (4' _トリフ ルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォフェン— 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{2,6—ジフルオロー 3_[ (4—ヒドロキビペリジン _1_カルボニル） _4_[ (4'_トリフル ォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2_ チォフェン _2_イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{2, 6—ジフルォロ— 3—メトキシ— 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ 二ノレ）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ]— 2—チォフェン— 2—イルマロン酸ジ ェチノレエステノレ、
2_{2,6—ジフルォロ一 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ] フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ }_2—チォフェン一 2—イルマロン酸ジェチルエステ ノレ、
2— {3_ジメチルカルバモイルォキシー 2, 6—ジフルオロー 4_[ (4'_トリフルォロメチル ビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォフエ ン一 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{3_エトキシ— 2，6—ジフルォ口— 4_[ (4'_トリフルォロメチルビフエニル _2_カルボ ニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォフェン— 2—イルマロン酸ジ
2_{2,6—ジフルォロ— 3—イソプロポキシ _4— [ (4'—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2— カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—チォフェン— 2—イルマロン 酸ジェチルエステル、
2—エトキシカルボ二ルー 2—フエ二ルペンタンジオン酸 ジメチルカルバモイル -4-[ (4 '―トリフルォロメチルビフエニノレー 2—カルボ二ノレ）ァミノ]フエ二ノレ }エステル 1ーェチノレエステノレ、
2_ (2 3 ジメチルカルバモイノレ 4_[ (4，—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2 カルボ 二ノレ）ァミノ]フエノキシ }ァセトキシメチノレ）— 2—フエニルマロン酸ジェチルエステル、 3_ (2, 2_ビスェチルカルバモイルー 2_フエニルエトキシ）プロピオン酸 3—ジメチル 力ルバモイルー 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエ二
2—エトキシカルボ二ルー 2—フエニルスクシン酸 4_{3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4'—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエ二ル}エステル 1—ェチ
2—エトキシカルボ二ルー 2—フエニルスクシン酸 4_{3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4'—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]ベンジル }エステル 1—ェチ 2—エトキシカルボ二ルー 2—フエ二ルペンタンジオン酸 5 5—ジメチルカルバモイル —2—フルォロ一 4— [ (4，一トリフルォロメチルビフエニノレー 2—カルボ二ノレ）ァミノ]フエ二 ノレ }エステノレ 1—ェチノレエステノレ、
2_エトキシカルボニノレー 2_フエ二ルペンタンジオン酸 5~{3_ジメチルカルバモイル — 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]ベンジル }エステル
2_エトキシカルボニノレー 2_フエ二ルペンタンジオン酸 5~{3_ジメチルカルバモイル — 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエ二ル}エステル
2_エトキシカルボニノレー 2_フエ二ルペンタンジオン酸 5~{3_ジメチルカルバモイル -2, 6—ジフルォ口— 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フ
2—エトキシカルボニノレー 2—フエ二ルペンタンジオン酸 6—ジフルォロ— 3—メチ ルカルバモイル一4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエニル一2—カルボニル）ァミノ]フエ ニノレ}エステノレ 1ーェチノレエステノレ、
2—エトキシカルボ二ルー 2—フエ二ルペンタンジオン酸 —ジメチルカルバモイル -5-[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]ピリジン一 2—ィル }ェ ステノレ 1ーェチノレエステノレ、
(2, 2_ビスェチルカルバモイノレ一 2_フエニルエトキシ）酢酸 3_ジメチルカルバモイ ノレ一 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ二ノレ）ァミノ]フエニルエステル
(2, 2_ビスェチルカルバモイルー 2—フエニルエトキシ）酢酸 3_ジメチルカルバモイ ノレ— 2， 6—ジフルオロー 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエニル _2_カルボニル）ァミノ ]フエニルエステル、
(3, 3_ビスェチルカルバモイルー 3—フエニルプロポキシ）酢酸 3_ジメチルカルバモ ィル— 2, 6—ジフルオロー 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）アミ
6, 6_ビスェチルカルバモイノレ一 6—チォフェン— 2—ィルへキサン酸 3—ジメチルカル バモイルー 2, 6—ジフルォロ— 4_[ (4'_トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボニル )ァミノ]フエニルエステル、
3_ (2, 2_ビスェチルカルバモイルー 2_フエニルエトキシ）プロピオン酸 3—ジメチル 力ルバモイルー 2, 6—ジフルォロ— 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ 二ノレ）ァミノ]フヱニルエステル、
5, 5_ビスェチルカルバモイルー 5—チォフェン— 2—ィル）ペンタン酸 3_ジメチルカ ルバモイルー 2, 6—ジフルォ口— 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]フヱニルエステル、
4, 4_ビス（ェチルメチルカルバモイル） _4_フエニル酪酸 3_ジメチルカルバモイル -2, 6—ジフルォ口— 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フ
5, 5_ビス（ェチルメチルカルバモイル） _5_フエ二ル吉草酸 3_ジメチルカルバモイ ノレ一 2, 6—ジフルォロ一 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ノレ一 2—カルボニル）ァミノ ]フエニノレエステノレ、
2—エトキシカルボ二ルー 2—チォフェン一 2—ィルペンタンジオン酸 5— {3—ジメチルカ ルバモイル一4— [ (4 ' _トリフルォロメチルビフエニル一2—カルボニル）ァミノ]フエ二ノレ } エステノレ 1ーェチノレエステノレ、
2—エトキシカルボ二ルー 2—チォフェン一 2—ィルペンタンジオン酸 5— {3—ジメチルカ ルバモイル一4— [ (5-メチル一4' _トリフルォロメチルビフエ二ノレ一 2_カルボ二ノレ）アミ
1_ェ；
2—エトキシカルボ二ルー 2—フエ二ルペンタンジオン酸 —ジメチルカルバモイル -2, 6—ジフルォロ— 4— [ (5—メチル _4'—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ二 ノレ）ァミノ]フエ二ル}エステノレ 1—ェチルエステル、
2_エトキシカルボ二ルー 2_ピリジン _2_ィルコハク酸 4_{3_ジメチルカルバモイルー 4-[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]ベンジル }エステル 1 —ェチルエステル、及び
(2, 2_ビスェチルカルバモイルー 2—フエニルエトキシ）酢酸 3_ジメチルカルバモイ ノレ _4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]ベンジルエステル 力 なる群から選ばれる上記 1)記載のエステル化合物又はその製薬上許容される 塩、
35)
下記一般式
[化 24]
Figure imgf000029_0001
〔式中、
R1及び R2は、水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C アルコキシ基
1-6 3-7 1-6
、ハロ c アルキル基、ハロ C アルキルォキシ基、置換されていてもよい C ァリ
1-6 1-6 6-14 ール基、置換されていてもよい C ァラルキル基、置換されていてもよい C ァリー
7-16 6-14 ルォキシ基、置換されてレ、てもよレ、c ァラルキルォキシ基、置換されてレ、てもよレヽ
7-16
C ァリールカルボニル基、置換されていてもよいへテロ環基、 C アルコキシカル
7-15 2-7
ボニル基、ハロゲン原子、 C アルケニル基、シァノ基、 -N (R40) (R41) (ここで、 R40
2-6
及び R41は、同一又は異なって水素原子または置換されていてもよい C ァリール
6-14 基である。 )又は— (CH ) -O-CO-R υυ (ここで、 R υυは C アルキル基、 C アル
2 r 1-6 1-6 コキシ基又は C— —アルコキシアルキル基であり、 rは 0又は 1乃至 3の整数である。 )
2-12
であり；
環 Aは、 C ァリール基、ヘテロ環基、又は
6-14
[化 25]
Figure imgf000030_0001
又は
であり；
Xは C〇0_ (CH ) _CON (R10) _ (CH )—又は _N (R10) _CO_(CH ) _ (
2 n 2 n 2 n ここで、 R1C>は、水素原子、 C アルキル基又は C シクロアルキル基であり、 nは 0又
1-6 3-7
は 1乃至 3の整数である。）であり；
R3及び R4は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていて もよレヽ C アルキル基、 C アルコキシ基、ハロ C アルキル基、 C ァラルキルォ
1-6 1-6 1-6 7-16
キシ基、 C ァシル基、 C アルコキシカルボニルアルキル基、置換されていてもよ
1-6 3-10
いへテロ環基、 -CON (Rn) (R12) (ここで、 R11及び R12は、同一又は異なって水素 原子、 C アルキル基、置換されていてもよい C ァリーノレ基、置換されていてもよ
1-6 6-14
い C ァラルキル基、 C アルコキシ基であり、又は R11及び R12は、結合する窒素
7-16 1-6
原子と一緒になつて
[化 26]
Figure imgf000030_0002
又は
(ここで、 ρは 0又は 1乃至 2の整数である。）を形成してもよレ、。）、— (CH ) -N (R13)
2
(R14) (ここで、 及び R14は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C ァ
1-6 2-7 ルコキシカルボニル基、 c ァシル基であり、又は R13及び R14は、結合する窒素原子
1-6
と一緒になつて
[化 27]
Figure imgf000031_0001
(ここで、 pは前記と同意義。）を形成してもよい。 qは 0又は 1乃至 3の整数である。）、 -CO (R15) (ここで、 R15は、水酸基、 C アルコキシ基、置換されてレ、てもよレ、C
1-6 6-14 ァリールォキシ基、置換されていてもよい C ァラルキルォキシ基又は C アルキノレ
7-16 1-6
> 100，
基である。 )又は- (CH ) -O-CO-R100' (ここで、 R1UU，は、 C アルキル基、 C
1-6 1-6 アルコキシ基又は C アルコキシアルキル基であり、 r'は 0又は 1乃至 3の整数であ
2-12
る。 )であり;
環眠
[化 28]
Figure imgf000031_0002
-N 又は
(ここで Kは 0又は 1乃至 2の整数である。）であり、又は R3と R1Qと R1Qが結合している 窒素原子と環 Bが一緒になつて、 又は
Figure imgf000032_0001
を形成してもよく；
Alk 11はアルカンジィル又はアルケンジィルであり
Alk 12はアル力ンジィル又はアルケンジィルであり
1は 0又は 1乃至 3の整数であり；
mは 0又は 1乃至 3の整数であり；
環 Cは、
[化 30]
Figure imgf000032_0002
' 又は
(ここで、 qは 0又は 1乃至 4の整数である。）であり；
R5、 R6及び R7は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基
1-6 1-6
、 c アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、
2-7
ハロ c アルキル基、 C ァシル基、水酸基、アミノ基、置換されていてもよい C
1-6 1-6 6-14 ァリール基、 _ (CH ) -CON (R16) (R17) (ここで、 R16及び R17は、同一又は異なって
2 r
水素原子、 C アルキル基又はハロ C アルキル基である。 rは 0又は 1乃至 3の整
1-6 1-6
数である。 )又は—（CH ) -O-CO-R100'，（ここで、 R100'，は C アルキル基、 C
2 r，， 1-6 1- アルコキシ基又は C アルコキシアルキル基であり、 r'，は 0又は 1乃至 3の整数で
6 2-12
ある。 )であり;
R8及び R9は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよい C アルキル基又
1-6 は置換されてレ、てもよレ、C ァリール基であり；
6-14
Είま一〇一又〖ま _NH—であり；
Υίま _〇_c〇一〇一、一 o— co—、一 c〇一〇一、 -co-o-c (R110) (RO-O-CO-
-CO-O-C (R110) (Rm) _0_C0_0_又は _〇_C〇_〇_C (R110) (Rm) _0_C0 —(ここで、 RU°及び R111は同一又は異なって水素原子又は C アルキル基である。 )
1-6
である。但し、 Yが一 C〇一〇一であるときは、 Rは一（CH ) -O-CO-R ' (ここで、 R
2 r'
1Q°'及び は前記と同意義。）である。〕
で示されるエステルイヒ合物又はその製薬上許容される塩、
[0035] 36)
下記一般式；
[化 31]
Figure imgf000033_0001
〔式中、 R 及び R は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C シクロア
1-6 3-7 ノレキノレ基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロ C アルキル基、ハロ C アルキ
1-6 1-6 1-6 ルォキシ基、 C ァシル基、 C アルケニル基又はシァノ基であり；
1-6 2-6
, 10 ,
X _〇_又は- NR1Q- (ここで、 R1Uは、前記と同意義。）であり；
R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Y、環 C、 E、 1及び mは、前記と同意義。〕 で示される上記 35)に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩、
[0036] 37)
上記 1)乃至 36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される 塩と、医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物、
38) 上記 1)乃至 36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される 塩を 成分として含有する MTP (microsomal triglyceride transfer protein ;ミクロ ソームトリグリセライド転送タンパク）阻害剤、
39)
上記 1)乃至 36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される 塩を有効成分として含有する高脂血症の治療又は予防薬、
40)
上記 1)乃至 36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される 塩を有効成分として含有する動脈硬化症の治療又は予防薬、
41)
上記 1)乃至 36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される 塩を有効成分として含有する冠動脈疾患の治療又は予防薬、
42)
上記 1)乃至 36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される 塩を有効成分として含有する肥満症の治療又は予防薬、
43)
上記 1)乃至 36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される 塩を有効成分として含有する糖尿病の治療又は予防薬、
44)
上記 1)乃至 36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される 塩を有効成分として含有する高血圧症の治療又は予防薬、
45)
少なくとも 1つ以上のカーボネート基を有する化合物又はその製薬上許容される塩 であつ飞、 zj、月 i lTP (microsomal triglyceride transrer protein ; クロソ" ~ムトリクリ セライド転送タンパク）を選択的に阻害する MTP阻害剤と、医薬的に許容される担体 を含んでなる高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症 の治療又は予防薬、
46) MTP阻害剤が肝臓 MTPを実質的に阻害せず、小腸 MTPのみを実質的に阻害 する上記 45)に記載の治療又は予防薬、
47)
投与した MTP阻害剤が小腸 MTPを阻害した後、小腸、血液中及び肝臓で代謝さ れ、肝臓における MTP阻害剤の残量が肝臓 MTPを実質的に阻害しない量まで代 謝される上記 45)に記載の治療又は予防薬、
48)
投与した MTP阻害剤が小腸 MTPを阻害した後、小腸又は血液中で代謝され、肝 臓における MTP阻害剤の残量が肝臓 MTPを実質的に阻害しない量まで代謝され る上記 45)に記載の治療又は予防薬、
49)
肝臓における MTP阻害剤の残量が、肝臓における TG放出機能が正常値の 80% 以上維持される状態まで代謝される上記 47)又は 48)に記載の治療または予防薬、 50)
MTP阻害剤が上記 1)乃至 36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製 薬上許容される塩のうち、カーボネート基を有する化合物である上記 45)乃至 49)の いずれかに記載の治療又は予防薬、
51)
少なくとも 1つ以上のカーボネート基を有する化合物が MTP阻害活性を示した後、 血液中でエステル部分が代謝を受け、不活性物質になる上記 45)乃至 50)のいず れかに記載の治療又は予防薬、
52)
MTP阻害剤が、上記 15)に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩 のうち、カーボネート基を有する化合物である上記 45)乃至 51)のいずれかに記載の 治療又は予防薬、
53)
少なくとも 1つ以上のカーボネート基を有する化合物又はその製薬上許容される塩 であつ飞、 zj、月 i lTP (microsomal triglyceride transrer protein ; クロソ" ~ムトリクリ セライド転送タンパク）を選択的に阻害する化合物を投与する高脂血症、動脈硬化症 、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防方法、
54)
化合物が小腸 MTPを阻害した後、小腸、血液中及び肝臓で代謝され、肝臓にお ける前記化合物の残量が肝臓 MTPを実質的に阻害しない量まで代謝される上記 5 3)に記載の治療又は予防方法、
55)
化合物が小腸 MTPを阻害した後、小腸又は血液中で代謝され、肝臓における前 記化合物の残量が肝臓 MTPを実質的に阻害しない量まで代謝される上記 53)に記 載の治療又は予防方法、
56)
肝臓における化合物の残量が、肝臓における TG放出機能が正常値の 80%以上 維持される状態まで代謝される上記 54)又は 55)に記載の治療又は予防方法、 57)
少なくとも 1つ以上のカーボネート基を有する化合物が、上記 1)乃至 36)のいずれ かに記載のエステル化合物のうち、カーボネート基を有する化合物である上記 54)乃 至 56)のレ、ずれかに記載の治療又は予防方法、
58)
少なくとも 1つ以上のカーボネート基を有する化合物が MTP阻害活性を示した後、 血液中でエステル部分が代謝を受け、不活性物質になる上記 54)乃至 57)のいず れかに記載の治療又は予防方法、
59)
化合物が、上記 15)に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩のうち 、カーボネート基を有する化合物である上記 53)乃至 58)のいずれかに記載の治療 又は予防方法、
60)
高脂血症の治療又は予防薬であり、かつ他の高脂血症治療薬と組合せて使用す る上記 45)乃至 52)のいずれかに記載の治療又は予防薬、 61)
他の高脂血症治療薬が、スタチン系の薬剤である上記 60)記載の治療又は予防薬 62)
スタチン系の薬剤が、ロバスタチン、シンパスタチン、プラバスタチン、フルバスタチ ン、アトルバスタチン及びセリバスタチンからなる群から選ばれる 1以上の薬剤である 上記 61)記載の治療又は予防薬、
[0040] 63)
肥満症の治療又は予防薬であり、かつ他の肥満症治療薬と組合せて使用する上 記 45)乃至 52)のレ、ずれかに記載の治療又は予防薬、
64)
他の肥満症治療薬が、マジンドールまたは/およびオルリスタツトである上記 63)記 載の治療又は予防薬、
65)
糖尿病の治療又は予防薬であり、かつ他の糖尿病治療薬と組合せて使用する上 記 45)乃至 52)のレ、ずれかに記載の治療又は予防薬、
66)
他の糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、 スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、 αダルコシターゼ阻害薬及びインスリン抵抗性改 善薬からなる群から選ばれる 1以上の薬剤である上記 65)記載の治療又は予防薬、
67)
他の糖尿病治療薬が、インスリン、ダリベンクラミド、トルプタミド、グリクロビラミド、ァ セトへキサミド、グリメピリド、トラザミド、ダリクラジド、ナテグリニド、ダリブゾール、塩酸 メトホノレミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、ァカルボース及び塩酸ピオグリタゾンか らなる群より選ばれる 1以上の薬剤である上記 65)記載の治療又は予防薬、
[0041] 68)
高血圧症の治療又は予防薬であり、かつ他の高血圧治療薬と組合せて使用する 上記 45)乃至 52)のレ、ずれかに記載の治療又は予防薬、 69)
他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、アンジ ォテンシン II受容体拮抗薬、 Ca拮抗薬、 遮断薬、 《， 遮断薬及び ct遮断薬から なる群より選ばれる 1以上の薬剤である上記 68)記載の治療又は予防薬、
70)
他の高血圧治療薬が、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイ ン酸ェナラプリル、ァラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸べ ナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、 ぺリンドプリルエルプミン、口サルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸二 カルジピン、塩酸二カルジピン徐放剤、二ルバジピン、二フヱジピン、二フヱジピン徐 放剤、塩酸べニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、二ソルジピン 、二トレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸 アムロジピン、フエロジピン、シルニジピン、ァラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩 酸プロプラノロール徐放剤、ピンドローノレ、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール 、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニ トロロール徐放剤、ァテノロール、塩酸ァセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸 メトプロロール徐放剤、二プラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カル ベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸べタキソロール、塩酸セリプロロール、マ ロン酸ボピンドロール、塩酸べバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸ァロチノロール 、塩酸ァモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸 ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ゥラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる 群より選ばれる 1以上の薬剤である上記 68)記載の治療又は予防薬、
71)
上記 39)乃至 52)のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の高脂血症治療薬と の高脂血症の治療又は予防のための使用、
72)
他の高脂血症治療薬が、スタチン系の薬剤である上記 71)記載の使用、
73) スタチン系の薬剤が、ロバスタチン、シンパスタチン、プラバスタチン、フルバスタチ ン、アトノレパスタチン及びセリバスタチンからなる群から選ばれる 1以上の薬剤である 上記 72)記載の使用、
74)
上記 39)乃至 52)のレ、ずれかに記載の治療又は予防薬と、他の肥満症治療薬との 肥満症の治療又は予防のための使用、
75)
他の肥満症治療薬が、マジンドールまたは/およびオルリスタツトである上記 74)記 載の使用、
76)
上記 39)乃至 52)のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の糖尿病治療薬との 糖尿病の治療又は予防のための使用、
77)
他の糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、 スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、 αダルコシターゼ阻害薬及びインスリン抵抗性改 善薬からなる群から選ばれる 1以上の薬剤である上記 76)記載の使用、
78)
他の糖尿病治療薬が、インスリン、ダリベンクラミド、トルプタミド、グリクロビラミド、ァ セトへキサミド、グリメピリド、トラザミド、ダリクラジド、ナテグリニド、ダリブゾール、塩酸 メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、ァカルボース及び塩酸ピオグリタゾンか らなる群より選ばれる 1以上の薬剤である上記 76)記載の使用、
79)
上記 39)乃至 52)のレ、ずれかに記載の治療又は予防薬と、他の高血圧治療薬との 高血圧症の治療又は予防のための使用、
80)
他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、アンジ ォテンシン II受容体拮抗薬、 Ca拮抗薬、 遮断薬、 ひ， 遮断薬及びひ遮断薬から なる群より選ばれる 1以上の薬剤である上記 79)記載の使用、 81)
他の高血圧治療薬が、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、 ン酸ェナラプリル、ァラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸べ ナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、 ぺリンドプリルエルプミン、口サルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸二 カルジピン、塩酸二カルジピン徐放剤、二ルバジピン、二フヱジピン、二フヱジピン徐 放剤、塩酸べニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、二ソルジピン 、二トレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸 アムロジピン、フエロジピン、シルニジピン、ァラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩 酸プロプラノロール徐放剤、ピンドローノレ、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール 、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニ トロロール徐放剤、ァテノロール、塩酸ァセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸 メトプロロール徐放剤、二プラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カル ベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸べタキソロール、塩酸セリプロロール、マ ロン酸ボピンドロール、塩酸べバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸ァロチノロール 、塩酸ァモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸 ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ゥラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる 群より選ばれる 1以上の薬剤である上記 79)記載の使用、
82)
有効量の上記 1)乃至 36)のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許 容される塩と、製薬上許容される適量のエタノール及びプロピレングリコール脂肪酸 エステルを含んでなる医薬組成物、
83)
エタノールが 25乃至 35重量。 /0、プロピレングリコール脂肪酸エステルが 65乃至 75 重量％含有されている上記 82)記載の医薬組成物、
84)
上記 82)又は 83)に記載の医薬組成物を含有するカプセル製剤、
85) カプセル製剤が、ハードカプセル又はソフトカプセルである上記 記載のカプセ ル製剤、 一般式（100)；
[化 32]
Figure imgf000041_0001
〔式中、 R1は、水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、ハロ C アルキル基、 C アルコキシ基又は—（CH ) -0-CO- -RW0C 二で R1UUは C アルキル基、 C アル コキシ基又は C アルコキシアルキル基であり、 rは 0又は 1乃至 3の整数である。 ) であり；
R2 は、水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、ハロ C アルキル基又は C ァ ルケニル基であり；
R3'〖はま、、一—C〇N (Rlla) (R12a) (ここで、 Rl la及び R12aは、同一又は異なって水素原子
、 C アルキル基、置換されていてもよい C ァリール基、置換されていてもよい C ァラルキル基、 C アルコキシ基であり、又は Rl la及び Rlzaは、結合する窒素原子と 一緒になつて
[化 33]
Figure imgf000041_0002
(ここで、 pは 0又は 1乃至 2の整数である。）を形成してもよレ、。）又は- (CH ) -0- r'
Co一 ' (ここで、 'は、 c アルキル基、 C アルコキシ基又は C アルコキ シアルキル基であり、 r'は 0又は 1乃至 3の整数である。）であり； R4'及び R2°°'は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基又は
1-6
ハロ C アルキル基であり；
1-6
R5°は、水素原子、 C アルキル基、置換されていてもよい C ァリール基又は置換
1-6 6-14 されていてもよい C ァラルキル基であり；
7-16
Υίま、 _〇_C〇_〇_、 _0_CO_、 _C〇_〇_、 -CO-O-C (R ) (R ) _〇_C〇_ 、 -CO-O-C (R110) (Rm) _0_CO_0_、 -O-CO-O-C (R °) (Rm) _0_CO_ 、 -O-CO-C (R 0) (Rm) _0_、 -O-CO-C (Rn0) (Rm)_C (R110) (Rm) _0_ または— O— C (R"°) (R111)— CO—〇— (ここで、 R110及び R111は同一又は異なって水 素原子又は C アルキル基である。 )である。但し、 Yカ C〇_〇_であるときは、 R3"
1-6
は— (CH ) -O-CO-R100' (ここで、 R100'及び r'は前記と同意義。）であり；
2 r'
laは 1乃至 3の整数である。〕
で示されるビフヱニル化合物又はその塩、
87)
R1'が水素原子であり、 "'がハロ。 アルキル基であり、 R3"が- CON (R"b) (R1
1-6
2b) (ここで、 Rllb及び R12bは、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基であり、
1-6
又は結合する窒素原子と一緒になつて
[化 34]
Figure imgf000042_0001
(ここで、 pは 0又は 1乃至 2の整数である。）を形成してもよレ、。）又は- (CH ) -0-
2 r'
CO-R100' (ここで、 。。'及び r，は前記と同意義。 )であり、 R4'及び R1C>°'が水素原子 であり、 R5°が水素原子又は C アルキル基である上記 86)記載のビフエニル化合物
1-6
又はその塩、及び
88)
下記一般式；
[化 35]
Figure imgf000043_0001
〔式中、 R1'は、水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、ハロ C アルキル基、 C
1-6 1-6
100 >
アルコキシ基又は—（CH )—〇— CO— R1QQ (ここで R1UUは C アルキル基、 C アル
1-6 1-6 コキシ基又は C アルコキシアルキル基であり、 rは 0又は 1乃至 3の整数である。 )
2-12
であり；
R2 は、水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、ハロ C アルキル基又は C ァ
1-6 1-6 2-6 ルケニル基であり；
R3"は、 _C〇N (Rlla) (R12a) (ここで、 Rl la及び R12aは、同一又は異なって水素原子
、 C アルキル基、置換されていてもよい C ァリーノレ基、置換されていてもよい C
1-6 6-14 7— ァラルキル基、 C アルコキシ基であり、又は Rlla及び R12aは、結合する窒素原子と
16 1-6
一緒になつて
[化 36]
Figure imgf000043_0002
(ここで、 pは 0又は 1乃至 2の整数である。）を形成してもよレ、。）又は— (CH ) -0-
2 r'
CO_R1∞' (ここで、 R1∞'は、 C アルキル基、 C アルコキシ基又は C アルコキ
1-6 1-6 2-12 シアルキル基であり、 r'は 0又は 1乃至 3の整数である。）であり；
R4は、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基又はハロ C アルキル基であり；
1-6 1-6
R5°は、水素原子、 C アルキル基、置換されていてもよい C ァリール基又は置換
1-6 6—-1―4.
されてレ、てもよレ、c ァラルキル基であり；
7-16
Yは、一〇一 C〇一〇一、一〇一 CO—、一 C〇一〇一、 -CO-O-C (R110) (R111)—〇一 C〇一 , -CO-O-C (R110) (Ri ) -0-CO-0-Xtt-0-CO-0-C (Rno) (Rm)— O— C 0_ (ここで、 R11Q及び R111は同一又は異なって水素原子又は C アルキル基である
1-6
。）である。但し、 Yが一 CO—〇一であるときは、 IT は一（CH ) — O— CO— R1GG，（ここ
2 r'
で、 R1Q°'及び r'は前記と同意義。）であり；
laは 1乃至 3の整数である。〕
で示されるビフヱニル化合物又はその塩、
に関する。
発明の効果
[0047] 本発明によって、従来の MTP阻害薬で見られるような肝臓に対する副作用がなぐ しかも優れた MTPの阻害活性を有する高脂血症治療薬を提供できる。
発明を実施するための最良の形態
[0048] 本明細書及び本請求の範囲において使用する各置換基の定義は次の通りである
「C アルキル基」とは、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基で
1-6
あり、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル 基、 sec—ブチル基、 tert_ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基 、 tert—ペンチル基又はへキシル基等であり、好ましくは炭素数 1乃至 4個の直鎖又 は分枝してもよいアルキル基である。特に好ましくはメチル基、ェチル基、又はイソプ 口ピル基である。
Figure imgf000044_0001
R2、 R2'及び R2''において好ましくはメチル基、ェチル基、又は イソプロピル基であり、 R5、 R6及び R7において好ましくはメチル基であり、 R10におい て好ましくはメチル基、ェチル基又はイソプロピル基であり、 R11及び R12において好 ましくはメチル基、ェチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、 R13及び R14にお いて好ましくはメチル基又はェチル基であり、 R15において好ましくはイソプロピル基 であり、 R16及び R17において好ましくはメチル基又はェチル基である。 R1CK>において 好ましくは、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基である。
[0049] 「置換されてレ、てもよレ、C アルキル基」とは、 1又は 2個以上の置換基で置換され
1-6
ていてもよい C アルキル基を意味し、置換基の例としては、例えばハロゲン原子、
1-6
カルボキシ基、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、 C アルコキシ基、 C ァラノレ
1-6 7-16 キルォキシ基、 c アルコキシカルボニル基、 c アルコキシカルボニルォキシ基、
2-7 2-7 c ァリール基、 c アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、プロピ
6-14 1-6
ルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基等）、 C アルキルスルフィエル基（例え
1- 6
ばメチルスルフィエル基、ェチルスルフィエル基、プロピルスルフィエル基、ブチルス ルフィエル基、イソブチルスルフィエル基等）、 c アルキルスルホニル基（例えばメ
1-6
チノレスノレホニノレ基、ェチノレスノレホニノレ基、プロピノレスノレホニノレ基、ブチノレスノレホニノレ 基、イソブチルスルホニル基等）、 C ァノレキノレアミノ基（例えばメチルァミノ基、ェチ
1-6
ノレアミノ基、プロピノレアミノ基、ブチルァミノ基等）、 c ァシルォキシ基、ァシルァミノ
2- 7
基等が挙げられ、中でも水酸基が好ましい。該置換基の数は 1一 5個、好ましくは 1一 3個である。 R3及び R4において好ましくはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロ ピル基、ブチル基、イソブチル基であり、 R8及び R9において好ましくはメチル基又は ェチノレ基である。
[0050] 「C シクロアルキル基」とは炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基を意味し、具体
3-7
的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、 1一 メチルシクロへキシル、シクロへプチル基等である。好ましくは炭素数 3乃至 6個のシ クロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ ル基、シクロへキシル基である。特に好ましくはシクロプロピル基又はシクロへキシル 基である。 R1及び R2において好ましくはシクロへキシル基であり、 R1Qにおいて好まし くはシクロへキシル基であり、環 Cにおいて好ましくはシクロペンチル基又はシクロへ キシル基である。
[0051] 「C アルコキシ基」とは、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し
1-6
、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 tert- ブトキシ基、ペンチルォキシ基、 tert_ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基であ り、好ましくは炭素数 1乃至 4個のメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ 基、 tert—ブトキシ基である。特に好ましくはメトキシ基又はエトキシ基である。
Figure imgf000045_0001
R2 、 R2'及び R2''において好ましくはメトキシ基、イソプロポキシ基又はブトキシ基であり、 R3及び R4において好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキ シ基であり、 R5、 R6及び R7において好ましくはメトキシ基又はエトキシ基であり、 R11及 び R12において好ましくはメトキシ基であり、 R15において好ましくはメトキシ基、ェトキ シ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基である。
[0052] 「ハロ C アルキル基」とは、上記 C アルキル基の水素原子が下記ハロゲン原子
1-6 1-6
で置き換えられたものであり、例えばクロロメチル基、ブロモメチル基、フルォロメチル 基、トリフルォロメチル基、トリクロロメチノレ基、トリブロモメチノレ基、トリクロロェチノレ基、 ペンタフルォロプロピル基又はクロロブチル基等であり、好ましくはクロロメチル基、ブ ロモメチル基、フルォロメチル基、トリフノレオロメチノレ基、トリフルォロェチル基又はトリ クロロメチル基である。特に好ましくは、トリフルォロメチル基である。
Figure imgf000046_0001
R2、 R2'及び
R2' 'におレ、て好ましくはトリフルォロメチル基であり、 R3及び R4におレ、て好ましくはトリ フルォロメチル基であり、 R5、 R6及び R7において好ましくはトリフルォロメチル基であ り、 R16及び R17において好ましくはトリフルォロメチル基又はトリフルォロェチル基で める。
[0053] 「ハロ C アルキルォキシ基」とは、水酸基の水素原子が上記ハロ C アルキル基
1-6 1-6
で置換された一価の基であり、例えばクロロメチルォキシ基、ブロモメチルォキシ基、 フルォロメチルォキシ基、トリフルォロメチルォキシ基、トリクロロメチルォキシ基、トリ ブロモメチルォキシ基、トリクロ口ェチルォキシ基、ペンタフルォロプロピルォキシ基又 はクロロブチルォキシ基等であり、好ましくはクロロメチルォキシ基、ブロモメチルォキ シ基、フルォロメチルォキシ基、トリフルォロメチルォキシ基又はトリクロロメチルォキ シ基である。特に好ましくは、トリフルォロメチルォキシ基である。
Figure imgf000046_0002
R2、 R2'及び R2'' におレ、て好ましくはトリフルォロメチルォキシ基である。
[0054] 「C ァリール基」とは、フエニル基、ナフチル基、ビフエ二ル基等であり、好ましく
6-14
はフエニル基である。
「置換されていてもよい C ァリール基」は、 1又は 2個以上の置換基で置換されて
6-14
いてもよい C ァリール基を意味する。
6-14
ここで「置換されていてもよい C ァリール基」において、 C ァリール基が 2個以
6-14 6-14
上の置換基で置換されている場合の置換基はそれぞれ同一又は異なってもよぐま た、置換基の位置は任意であって、特に制限されるものではなレ、。置換基の数も化 学的に許容される範囲であれば特に限定されないが、 1乃至 3個程度が好ましい。こ のような置換基としては、具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピ ル基、ブチル基、 tert -ブチル基等の C アルキル基；水酸基；メトキシ基、エトキシ
1-6
基、プロポキシ基、ブトキシ基等の C アルコキシ基；フッ素、塩素、臭素等のハロゲ
1-6
ン原子；ニトロ基；シァノ基；ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基等の C アシノレ
1-6 基；ホルミルォキシ基、ァセトキシ基、プロピオニルォキシ基等の C ァシルォキシ基
1-6
；メルカプト基；メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブ チルチオ基等の c アルキルチオ基；ァミノ基；メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロ
1-6
ピノレアミノ基、ブチルァミノ基等の C アルキルアミノ基；ジメチルァミノ基、ジェチノレ
1-6
アミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルァミノ基等のジ C アルキルアミノ基；カルボ
1-6
キシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の
C アルコキシカルボニル基；アミド基；トリフルォロメチル基；メチルスルホニル基、ェ
2—7
チルスルホニル基等の c アルキルスルホニル基；アミノスルホニル基；シクロペンチ
1-6
ル基、シクロへキシル基等の C シクロアルキル基；フエニル基；ァセトアミド基、プロ
3-7
ピオニルアミド基等のアシノレアミド基等が挙げられ、好ましくは水酸基、 c アルキル
1-6 基、 C アルコキシ基、メルカプト基、 C アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルォ
1-6 1-6
ロメチル基、 C ァシル基、 C アルコキシカルボニル基、ァシルアミド基である。
1-6 2-7
[0055] R1及び R2におレ、て好ましくは、フエニル基（該フエ二ル基はトリフルォロメチル基等 のハロ C アルキル基；メチル基もしくはェチル基等の C アルキル基；フッ素原子、
1-6 1-6
塩素原子もしくは臭素原子等のハロゲン原子；メトキシ基等の C アルコキシ基；ァセ
1-6
チル基等の c アシノレ基;イソプロぺニル基等の C アルケニル基；シァノ基で置換
1-6 2-6
されていてもよい）であり、 R5、 R6及び R7において好ましくは、フエニル基（該フエニル 基はトリフルォロメチル基等のハロ C アルキル基;メチル基等の C アルキル基;塩
1-6 1-6
素原子等のハロゲン原子;メトキシ基等 c アルコキシ基で置換されていてもよい）で
1-6
あり、 R8及び R9において好ましくはフエニル基であり、 R11及び R12において好ましく はフエニル基であり、環 Cにおいて好ましくはフエニル基又はナフチル基である。
[0056] 「置換されていてもよい C ァラルキル基」とは、 1又は 2個以上の置換基で置換さ
7-16
れていてもよい C ァラルキル基を意味する。
7-16
「C ァラノレキノレ基」とは、アルキル基の水素原子がァリール基で置換された炭素
7-16
数 7— 16の一価の基を意味し、このような基としては、例えば、上記ァリール基がフエ ニル基（ここで該フヱ二ル基は上記ァリール基で述べた、 1乃至 3個の置換基により置 換されていてもよい。）を意味し、かつ上記アルキル基が炭素数 1一 6個のアルキル 基（例えば上記した C アルキル基等）である炭素数 7— 16のァリールアルキル基等
1-6
が挙げられ、より具体的には、ベンジル基、フヱネチル基、フヱニルプロピル基、フエ ニルブチル基又はフエ二ルへキシル基等が挙げられ、この中でも、好ましくはべンジ ル基又はフエニルェチル基である。 R1及び R2において好ましくはべンジル基であり、 R11及び R12におレ、て好ましくはべンジル基であり、環 Cにおレ、て好ましくはべンジル 基である。
置換されていてもよい C ァラルキル基における置換基は、本発明の目的を阻害
7-16
しない限りどのようなものでもよいが、好ましくは、置換されていてもよい C ァリール
6-14 基における上記した置換基である。
[0057] 「C ァリールォキシ基」とは、例えばフエノキシ基、ナフチルォキシ基等であり、好
6-14
ましくは、フエノキシ基である。
「置換されていてもよい C ァリールォキシ基」とは、 1又は 2個以上の置換基で置
6-14
換されていてもよい C ァリールォキシ基を意味する。置換されていてもよい C ァ
6-14 6-14 リールォキシ基における置換基は、好ましくは、置換されていてもよい C ァリール
6-14 基における上記した置換基である。 R1及び R2において好ましくはフエノキシ基であり 、 R15において好ましくはフエノキシ基である。
[0058] 「C ァラルキルォキシ基」とは、例えばアルコキシ部が炭素数 1一 4個であるァリ
7-16
ールアルコキシ基等であり、例えばべンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、フエ二 ルプロピルォキシ基、フエニルブチルォキシ基等が挙げられ、好ましくはペンジノレオ キシ基である。
「置換されていてもよい C ァラルキルォキシ基」とは、 1又は 2個以上の置換基で
7-16
置換されてレ、てもよレ、c ァラルキルォキシ基を意味する。置換されてレ、てもよレ、c
7-16 7 ァラルキルォキシ基における置換基は、好ましくは、置換されていてもよい C ァ 16 6-14 リール基における上記した置換基である。 R1及び R2において好ましくはペンジノレオ キシ基であり、 R3において好ましくはペンジノレオキシ基であり、 R15において好ましく はべンジルォキシ基である。 [0059] 「置換されていてもよい C ァリールカルボニル基」とは、例えばベンゾィル基、ナ
7-15
フトイル基等（ここで該フヱニル基またはナフチル基は上記ァリール基で述べた、 1乃 至 3個の置換基により置換されていてもよレ、。）であり、好ましくはベンゾィル基である 。 R1及び R2におレ、て好ましくはベンゾィル基である。置換されてレ、てもよレ、C ァリ
7-15 ールカルボニル基における置換基は、好ましくは、置換されていてもよい C ァリー
6-14 ル基における上記した置換基である。
[0060] 「ヘテロ環基」とは、例えば環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸 素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 3個の複素原子を含む 5乃至 6員の芳香族 複素環基、飽和複素環基、不飽和複素環基又はこれらの複素環とベンゼン環が縮 合した縮合複素環基が挙げられ、具体的には、チオフヱンー 2—ィル基、チォフェン一 3—ィル基、フラン— 2—ィル基、フラン— 3—ィル基、ピロ一ノレ— 1—ィル基、ピロール _2_ イノレ基、ピロ一ノレ _3—ィル基、イミダゾーノレ _1—ィル基、イミダゾーノレ _2—ィル基、イミ ダゾーノレ一 4ーィル基、イミダゾールー 5—ィル基、ピラゾールー 1ーィル基、ピラゾールー 3—ィル基、ピラゾールー 4ーィル基、チアゾールー 2—ィル基、チアゾーノレ一 4ーィル基、 チアゾールー 5—ィル基、ォキサゾーノレ一 2—ィル基、ォキサゾールー 4ーィル基、ォキサ ゾールー 5—ィル基、イソォキサゾールー 3—ィル基、イソォキサゾールー 4ーィル基、イソ ォキサゾールー 5-ィル基、ピリミジン一 2-ィル基、ピリミジン一 4-ィル基、ピリミジン一 5 ーィル基、ピリジン一 2—ィル基、ピリジン一 3—ィル基、ピリジン一 4ーィル基、ピロリジン一
2—ィル基、ピロリジン一 3—ィル基、ベンゾチォフェン一 2—ィル基、ベンゾチォフェン一
3—ィル基、ベンゾフラン一 2—ィル基、ベンゾフラン一 3—ィル基、インドーノレ一 2—ィル基 、インドールー 3—ィル基、ベンゾイミダゾールー 1—ィル基、ベンゾイミダゾーノレ一 2—ィ ル基、ベンゾチアゾーノレ— 2—ィル基、ベンゾォキサゾールゾーノレ— 2—ィル基、キノリ ン一 2—ィル基、キノリン一 3—ィル基、キノリン一 4ーィル基、イソキノリン一 1ーィル基、イソ キノリン— 3—ィル基、イソキノリン— 4—ィル基、 1, 3, 4—チアジアゾーノレ _2_基、モル ホリン一 4ーィル基等である。
R1及び R2におレ、て好ましくはチォフェン一 3—ィル基であり、環 Aにおレ、て好ましくは イミダゾーノレ— 5—ィル基、チアゾーノレ— 5—ィル基、ピリジン— 3_ィル基又はピロリジン _2—ィル基であり、 R3において好ましくはチアゾールー 2—ィル基であり、環 Cにおい て好ましくは、ピリジン一 2—ィル基、ピリジン一 3—ィル基、チォフェン一 2—ィル基、チォ フェン _3—ィル基又はチアゾーノレ一 2—ィル基である。
「置換されてレ、てもよレ、ヘテロ環基」とは、 1又は 2個以上の置換基で置換されてレヽ てもよいへテロ環基を意味し、置換基としては、上記ァリール基で述べた置換基と同 一の置換基が例示できる。置換基の位置及び数は、化学的に許容されるならば特に 限定されない。置換基の数は 1乃至 3個程度が好ましい。
[0061] 「C アルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
2-7
、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソ ブトキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボニル基、ペンチルォキシカルボニル基、 tert_ペンチルォキシカルボニル基又はへキシルォキシカルボニル基等のアルキル 部が炭素数 1乃至 6個であるアルコキシカルボ二ル基を表す。好ましくはメトキシカル ボニノレ基、エトキシカノレボニノレ基、プロポキシカノレボニノレ基又はブトキシカノレボニノレ 基である。 R2において好ましくはブトキシカルボニル基であり、 R5、 R6及び R7におい て好ましくはメトキシカルボニル基であり、 R13及び R14において好ましくはメトキシカル ボニル基である。
[0062] 「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等である。 R1において好ま しくはフッ素原子又は塩素原子であり、 R2及び R2 において好ましくはフッ素原子、 塩素原子又は臭素原子であり、 R3及び R4において好ましくは塩素原子又は臭素原 子であり、 R5、 R6及び R7において好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
[0063] 「C アルケニノレ基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素数 2— 6のアルケニル基で
2-6
あり、例えば、ビニル基、 n—プロぺニル基、イソプロぺニル基、 n—ブテュル基、イソブ テュル基、 sec—ブテュル基、 tert—ブテュル基、 n—ペンテュル基、イソペンテニル基 、ネオペンテュル基、 1_メチルプロぺニル基、 n—へキセニル基、イソへキセニル基、 1，1—ジメチルブテュル基、 2, 2—ジメチルブテュル基、 3, 3—ジメチルブテュル基、 3，3 —ジメチルプロぺニル基、 2—ェチルブテュル基等が挙げられ、 R2、 IT、 R2 又は R2 におレ、て好ましくは n_プロぺニル基である。
[0064] 「C ァシル基」としては、例えば炭素数 1のホルミル基；炭素数 2乃至 6個のァセチ
1-6
ル基、プロピオニル基、ブチリル基若しくはピバロィル基等のアルカノィル基等が挙 げられる。好ましくは、ホルミル基、ァセチル基又はビバロイル基である。 R2'又は R2'' において好ましくはァセチル基であり、 R3において好ましくはホルミル基であり、 R5、 R6及び R7において好ましくはァセチル基であり、 R13及び R14において好ましくはァセ チル基である。 C ァシル基はまた、たとえば、メタンスルホニル基、エタンスルホニ
1-6
ル基、ベンゼンスルホニル基などの炭素数 1一 10のスルホニルァシル基ゃメチルホ スホニル基、ェチルホスホニル基などの炭素数 1一 6のホスホニルァシル基であつて あよい。
[0065] 「c アルコキシカルボニルアルキル基」とは、アルキル基の水素原子がアルコキ
3— 10
シカルボニル基で置換された炭素数 3 10の一価の基を意味し、該アルキル基は上 記 C アルキル基であってよぐ該アルコキシカルボ二ル基は上記 C アルコキシ力
1- 6 2-7 ルボニル基であってもよレ、。上記 C アルコキシカルボニルアルキル基の例としては
3— 10
、例えばメトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルェチル基、メトキシカルボ二 ルプロピル基、メトキシカルボニルブチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカ ルボニルェチル基、エトキシカルボニルプロピル基、エトキシカルボニルブチル基、 プロポキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルェチル基、プロポキシカルボ ニルプロピル基、プロポキシカルボニルブチル基、イソプロポキシカルボニルメチル 基、イソプロポキシカルボニルェチル基、イソプロポキシカルボニルプロピル基、イソ プロポキシカルボニルブチル基、ブトキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルェ チル基、ブトキシカルボニルプロピル基、ブトキシカルボニルブチル基、イソブトキシ カルボニルメチル基、イソブトキシカルボニルェチル基、イソブトキシカルボニルプロ ピノレ基、イソブトキシカルボニルブチル基、 tert—ブトキシカルボニルメチル基、 tert— ブトキシカルボニルェチル基、 tert—ブトキシカルボニルプロピル基、 tert—ブトキシカ ルボニルブチル基、ペンチルォキシカルボニルメチル基、ペンチルォキシカルボ二 ルェチル基、ペンチルォキシカルボニルプロピル基、 tert—ペンチルォキシカルボ二 ノレメチノレ基、 tert—ペンチノレォキシカノレボニノレエチノレ基、 tert—ペンチノレオキシカノレ ボニルプロピル基、へキシルォキシカルボニルメチル基、へキシルォキシカルボ二ノレ ェチル基、又はへキシルォキシカルボニルプロピル基などが挙げられる。
[0066] 「C アルコキシアルキル基」とは、アルコキシ部が上記アルコキシ基と同義であり
2- 12 、かつアルキル部が上記アルキル基と同義であるアルコキシアルキル基であり、例え ばメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペン チルォキシメチル基、へキシルォキシメチル基、エトキシェチル基、メトキシェチル等 である。
[0067] 「C アルコキシカルボニルォキシ基」は、水酸基の水素原子が上記 C アルコキ
2-7 2-7 シカルボニルォキシ基で置換された一価の基であり、このような基としては、例えば、 メトキシカルボニルォキシ基、エトキシカルボニルォキシ基、プロポキシカルボニルォ キシ基、イソプロポキシカルボニルォキシ基、ブトキシカルボニルォキシ基、イソブトキ シカルボニルォキシ基、 tert—ブトキシカルボニルォキシ基、ペンチルォキシカルボ ニルォキシ基、 tert—ペンチルォキシカルボニルォキシ基又はへキシルォキシカルボ ニルォキシ基等が挙げられる。
[0068] 「C ァシルォキシ基」は、水酸基の水素原子がァシル基（例えばァセチル基、プロ
2-7
ピオニル基、プチリル基若しくはビバロイル基等のアルカノィル基等）で置換された一 価の基である。このような基としては、例えば、ァセチルォキシ基、プロピオ二ルォキ シ基、プチリルォキシ基又はビバロイルォキシ基等が挙げられる。
[0069] 「アルカンジィル」とは、好ましくは炭素数 1一 6であり、例えばメチレン、エタンー 1 , 2 ージィル、ェタン一 1 , 1ージィル、プロパン _1 , 3—ジィル、ブタン一 1, 4ージィノレ、ペン タン一 1, 5—ジィル、へキサン一 1 , 6—ジィル、 1, 1—ジメチルェタン一 1 , 2—ジィル、 1 , 1—ジェチルェタン—1, 2—ジィル、 2, 2—ジメチルェタン一 1 , 2—ジィル、 2, 2—ジェ チルェタン一 1 , 2—ジィル、 1, 1—ジメチルプロパン一 1 , 3—ジィル、 1 , 1ージェチルプ 口パン一 1, 3—ジィル、 2, 2—ジメチルプロパン— 1, 3—ジィル、 2, 2—ジェチルプロパ ン一 1， 3—ジィル、 3, 3—ジメチルプロパン— 1， 3—ジィル、 3， 3—ジェチルプロパン一 1 , 3—ジィル等である。 Alk1及び Alk2において好ましくはメチレン、ェタン一 1， 2—ジィ ノレ、ェタン— 1 , 1—ジィル、プロパン— 1， 3—ジィル等である。
[0070] 「アルケンジィル」とは、好ましくは炭素数 1一 6であり、例えばエチレン一 1 , 2—ジィ ノレ、 1_プロペン _1， 3—ジィル、 2_プロペン _1、 3—ジィル、 1—ブテン _1， 4-v 、 2—ブテン _1， 4—ジィノレ、 3—ブテン _1， 4—ジィノレ、 1 , 3—ブタジエン _1 , 4_> 等である。 Alk1及び Alk2において好ましくはエチレン— 1 , 2—ジィル、 1-プロペン—] , 3—ジィル、 2_プロペン—1 , 3—ジィル等である。
上記で定義されている基や置換基は、さらに、置換基で置換されていてもよぐかか る置換基としては、上記した置換基が挙げられる。
化合物の「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解 や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって医薬的に活性を 示す本発明化合物の誘導体である。化学的又は代謝的に分解しうる基がどのような ものであるのか、該基を化合物にどのように導入するのかは、医薬分野において十分 確立されてレ、るので、本発明におレヽてもそのような公知の技術が採用されてよレ、。 例えば、化合物の水酸基に対して、 _C〇_C アルキル、 -CO -C アルキル、―
1-6 2 1-6
CONH-C アルキル、 _C〇_C アルケニル、— CO _C アルケニル、— CONH
1—6 2-6 2 2-6
-C アルケニル、— C〇— C ァリール、— CO— C ァリール、— CONH— C ァ
2-6 6-14 2 6-14 6— 14 リール、 _CO—複素環、 -CO—複素環、 _C〇NH_複素環 （該 C アルキル、 C
2 1-6 2-6 アルケニル、 C ァリール、複素環はハロゲン原子、 C アルキル基、水酸基、 C
6-14 1-6 1-6 ァノレコキシ基、力ノレボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、 -PO H、 -SO H、—CO—ポ
3 2 3
リエチレングリコール残基、一 CO —ポリエチレングリコール残基、一 CO—ポリエチレン
2
グリコールモノアルキルエーテル残基又は一 c〇一ポリエチレングリコールモノアルキ
2
ルエーテル残基で置換されてレ、てもよレ、。 )等の置換基が導入されてレ、る誘導体が 挙げられる。
化合物のアミノ基に対して、 -CO-C アルキル、 -CO -C アルキル、 -CO-C
1-6 2 1-6 2 アルケニル、—CO -c アルケニル、 _c〇 -c ァリール、 -co-c ァリール 一 6 2 2-6 2 6-14 6-14
、一 CO—複素環、 _CO _複素環 （該 C アルキル、 C アルケニル、 C ァリーノレ
2 1-6 2-6 6-14
、複素環はハロゲン原子、 c アルキル基、水酸基、 C アルコキシ基、カルボキシ
1-6 1-6
基、アミノ基、アミノ酸残基、 -PO H、 -SO H、—C〇—ポリエチレングリコール残基、
3 2 3
-co—ポリエチレングリコール残基、—c〇—ポリエチレングリコールモノアルキルェ
2
一テル残基、— C〇—ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基又は—P〇 H
2 3 等で置換されてレ、てもよレ、。 )等の置換基が導入されてレ、る誘導体が挙げられる。
2
化合物のカルボキシル基に対して、 C アルコキシ基、 C ァリールォキシ基（該
1-6 6-14
C アルコキシ基、 C ァリールォキシ基は、ハロゲン原子、 C アルキル基、水酸
1-6 6-14 1-6 基、 C アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、 -PO H、 -SO H、
1-6 3 2 3 ポリエチレングリコール残基又はポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基等 で置換されてレ、てもよレ、。 )等の置換基が導入されてレ、る誘導体が挙げられる。
[0072] 次に各種置換基についてより詳しく述べると以下の通りである。
R1において好ましくは、水素原子；メチル基もしくはェチル基等の C アルキル基；
1-6
メトキシ基等もしくはイソプロポキシ基の C アルコキシ基；フッ素原子もしくは塩素原
1-6
子等のハロゲン原子；トリフルォロメチル基等のハロ C アルキル基又はイソプロぺニ
1-6
ル基等の c アルケニル基である。
2-6
R2において好ましくは、フエニル基（該フエニル基は、トリフルォロメチル基等のハロ
C アルキル基;メチル基もしくはェチル基等の C アルキル基；フッ素原子、塩素
1-6 1-6
原子もしくは臭素原子等のハロゲン原子；メトキシ基等の C アルコキシ基；ァセチノレ
1-6
基等の C ァシル基；イソプロぺニル基等の C アルケニル基；シァノ基で置換され
1-6 2-6
ていてもよレ、。 )；ェチル基もしくはイソプロピル基等の C アルキル基；シクロへキシ
1-6
ル基等の c シクロアルキル基；ブトキシ基等の C アルコキシ基；トリフルォロメチル
3-7 1-6
基等のハロ c アルキル基；トリフルォロメチルォキシ基等のハロ C アルキルォキ
1-6 1-6
シ基；ベンジノレ基等の C ァラルキル基；フエノキシ基等の C ァリールォキシ基（
7-16 6-14
該 C ァリールォキシ基のァリール部分は、トリフルォロメチル基等のハロ C アル
6-14 1-6 キル基で置換されていてもよい。 )；ベンゾィル基等の C ァリールカルボニル基（該
7-15
C ァリールカルボニル基のァリール部分は、塩素原子等のハロゲン原子で置換さ
7-15
れていてもよレ、。 )；チォフェン一 3—ィル基等のへテロ環基；ブトキシカルボ二ル基等 の。 アルコキシカルボニル基; -N (R4°) (R41) (ここで、 R4°及び R41は、同一又は異
2-7
なって水素原子または置換されていてもよいフヱニル基である。 )； - (CH ) -O-CO
2 r
— R1Q° (ここで、 R1()°は C アルキル基、 C アルコキシ基又は C アルコキシアルキ
1-6 1-6 2-12
ル基であり、 rは 0又は 1乃至 3の整数である。）が好ましい。
[0073] R2'において好ましくは、水素原子又は塩素原子等のハロゲン原子である。
R2''において好ましくは、水素原子；トリフルォロメチル基等のハロ C アルキル基；
1-6
メチル基もしくはェチル基等の C アルキル基;フッ素原子、塩素原子もしくは臭素
1-6
原子等のハロゲン原子；メトキシ基等の C アルコキシ基；メチルカルボニル基等の c
1-6 ァシル基；イソプロぺニル基等の c アルケニル基；、： 基である c
1-6 2-6
環 Aにおいて好ましくは、
[化 37]
Figure imgf000055_0001
又は であり、特に好ましくはフエニル基である。
Xにおいて好ましくは、一 CO〇一、一 N (R10) C〇一又は一 CON (R10)— (ここで、 R1。は 、水素原子;メチル基もしくはイソプロピル基等の C アルキル基又はシクロへキシル
1-6
基等の C シクロアルキル基である。）であり、特に好ましくは—COO—又は— CONH
3-7
—である。
環 Bにおいて好ましくは、
[化 38]
Figure imgf000055_0002
であり、
特に好ましくは、
[化 39]
Figure imgf000056_0001
であり、
更に好ましくは、
[化 40]
Figure imgf000056_0002
である。
R3において好ましくは、水素原子；水酸基;塩素原子もしくは臭素原子等のハロゲ ン原子;メチル基、ェチル基、イソプロピル基もしくはイソブチル基等の C アルキル
1-6 基；水酸基等で置換されてレ、るイソブチル基等の置換 C アルキル基；メトキシ基、ェ
1-6
トキシ基、プロポキシ基もしくはイソプロポキシ基等の C アルコキシ基；トリフルォロメ
1-6
チル基等のハロ c アルキル基；ベンジルォキシ基等の C ァラルキルォキシ基；
1-6 7-16
ホルミル基等の C ァシル基； 4—メチルーチアゾールー 2—ィル等の置換されてレ、ても
1-6
よいへテロ環基;— CON O 11) (R12) (ここで、 R11及び R12は、同一又は異なって水素 原子；メチル基、ェチル基、プロピル基もしくはイソプロピル基等の C アルキル基；
1-6
フエニル基等の C ァリール基；ベンジル基等の C ァラルキル基；メトキシ基等の
7-16
C アルコキシ基であり、又は結合する窒素原子と一緒になつて
1-6
[化 41]
Figure imgf000056_0003
又は
(ここで、 R°及び pは前記と同意義。）を形成してもよい。 )；ー N (R13) (R14)もしくは— C H -N (R13) (R14) (ここで、 R13及び R"は、同一又は異なって水素原子;メチル基も しくはェチル基等の C アルキル基；メトキシカルボニル基等の C アルコキシカル
1-6 2-7 ボニル基；ァセチル基等の c ァシル基であり、又は結合する窒素原子と一緒にな
1-6
つて
[化 42]
N, 、〉）P ― N 0
又は
(ここで、 pは前記と同意義。）を形成してもよい。 )； -CO (R15) (ここで、 R15は、イソプ 口ピル基等の C アルキル基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基もしくはイソプロ
1-6
ポキシ基等の c アルコキシ基；ペンジノレオキシ基等の C ァラルキルォキシ基又
1-6 7-16
は水酸基である）又は— (CH ) -O-CO-R100' (ここで、 R100'は、 C アルキル基、
2 r' 1-6
C アルコキシ基又は C アルコキシアルキル基であり、 r'は 0又は 1乃至 3の整数
1-6 2-12
である。）である。又は、 R3と R1Qと R1Qが結合している窒素と環 Bとが一緒になつて、 [化 43]
Figure imgf000057_0001
を形成してもよい。
R4におレ、て好ましくは水素原子；フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子等のハロ ゲン原子である。
R2∞において、好ましくは水素原子；フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子等の ハロゲン原子である。
Alk1において、好ましくはメチレン又はエタン一 1， 1_ジィルである。
1において、好ましくは 0又は 1もしくは 2である。
Alk2において、好ましくはメチレンである。
mにおいて、好ましくは 0又は 1乃至 3の整数である。
環 Cにおレ、て好ましくは、フエニル基もしくはナフチル基；シクロペンチル基もしくは シクロへキシル基等の C シクロアルキル基；ベンジル基；又はピリジン一 3—ィル基、
3-7 チォフェン 3—ィル基、チォフェン 2—ィル基、チアゾールー 2—ィルである。
[0077] R5において好ましくは、水素原子；メチル基等の C アルキル基;メトキシ基等の C
1-6 1 アルコキシ基；塩素原子等のハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；フエニル基等の c 一 6 6-14 ァリール基;—CON (R16) (R17)又は _CH -CON (R16) (R17) (ここで、 R16及び R17
2
は、同一又は異なって水素原子；ェチル基等の C アルキル基又は 2， 2, 2_トリフ
1-6
100 ルォロェチル基等のハロ C アルキル基である。）若しくは—（CH ) -O-CO-R
1-6 2 r"
(ここで、 R100 は C アルキル基、 C アルコキシ基又は C アルコキシアルキノレ
1-6 1-6 2-12
基であり、 r"は 0又は 1乃至 3の整数である。）である。
R6において好ましくは、水素原子又は塩素原子等のハロゲン原子である。 R7において好ましくは、水素原子である。
[0078] R8及び R9において好ましくは、同一又は異なって水素原子；ェチル基等の C ァ
1-6 ルキル基；フヱニル基等の c ァリール基である。
6-14
[0079] 次に各種置換基又は置換位置について、さらに好ましい態様を述べると以下の通 りである。
R1において好ましくは、水素原子、ハロ C アルキル基、 C アルキル基又は一（C
1-6 1-6
H )—〇— CO— R1< ) (ここで、 R1C>°は C アルキル基、 C アルコキシ基又は C ァ
2 r 1-6 1-6 2-12 ルコキシアルキル基であり、 rは 0又は 1乃至 3の整数である。）であり、特に好ましくは 水素原子である。
R2におレ、て好ましくは、フエニル基（該フエ二ル基はトリフルォロメチル基等のハロ C アルキル基；メチル基等の C アルキル基；塩素原子等のハロゲン原子；メトキシ
1-6 1-6
基等の c アルコキシ基で置換されてレ、てもよレ、。 )が好ましレ、。
1-6
R2'において好ましくは、水素原子である。
R2 において好ましくは、水素原子、ハロ C アルキル基、ハロゲン原子、 C アル
1-6 1-6 キル基、 C アルコキシ基であり、特に好ましくはトリフルォロメチル基である。
1-6
, 10、 π 10 ,
Xにおいて好ましくは、 _CO〇_、 _CON (Rlu)_ (Rluは前記と同意義。）であり、特 に好ましくは _C〇NH_である。
環 Bにおいて好ましくは、フエ二レン基である。
R3におレ、て好ましくは、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 -CON (R11) (R12) (こ
1-6 1-6 こで、 R11及び R12は同一又は異なって水素原子又は C アルキル基が好ましい。 )、
1-6
— C〇（R15) (ここで、 R15は、 C アルコキシ基が好ましい。）又は—（CH ) -O-CO
1-6 2 r'
_r1。。'（ここで、 r1。。'は c アルキル基、 c アルコキシ基又は c アルコキシアル
1-6 1-6 2-12
キル基であり、 r'は 0又は 1乃至 3の整数である。）である。
R4において好ましくは、水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、特に好ましく は水素原子又はフッ素原子である。
R2°°において好ましくは、水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、特に好まし くは水素原子又はフッ素原子である。
Alk1におレ、て好ましくは、メチレンである。
Alk2において好ましくは、メチレンである。
1において好ましくは、 0又は 1であり、特に好ましくは 1である。
mにおいて好ましくは、 1又は 2である。
環 Cにおいて好ましくは、フエニル基、ピリジン一 3—ィル基、チォフェン一 3—ィル基、 チォフェン一 2—ィル基、チアゾールー 2—ィル基であり、特に好ましくはフエニル基であ る。
R5、 R6及び R7において好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基又は
1-6
- (CH ) — O— CO_R100" (ここで、 R100" iま C ァノレキノレ基、 C ァノレコキシ基又【ま
2 r" 1-6 1-6
C アルコキシアルキル基であり、 r' 'は 0又は 1乃至 3の整数である。）であり、特に
2-12
好ましくは水素原子である。
R8及び R9において好ましくは、水素原子、 C アルキル基、 C ァリール基であり
1-6 6-14
、特に好ましくは c アルキル基である。
1-6
一般式（1 ' )における— (CH )—のベンゼン環上の置換位置として好ましくは、 h位
2 1
置である。
Yにおレヽて好ましくは、 _〇_c〇_〇_、 _〇_c〇_、 _c〇_o_である。
尚、 Yが _CO_〇_C (R110) (Ri n)-0-CO-, -CO-O-C (Rn°) (Ri n)-0-CO- 0_、 -O-CO-O-C (R110) (Rm) _0_CO_、 -O-CO-C (R °) (Rm) _0_、 _〇 -CO-C (R o) (Ri ) -C (R110) (R111)—〇—または—〇— C (R"。）（R111)— C〇—〇— である場合、 RU°及び R111において好ましくは水素原子である。 [0081] 本発明の化合物（1)のうち、好ましいィ匕合物は、一般式（1 ' )；
[化 44]
Figure imgf000060_0001
〔式中、各記号は、前記と同意義。〕
で示される化合物である。
[0082] より好ましい化合物は、 2_ (2 3—ァセトキシー 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ 二ノレ一 2_カルボ二ノレ）ァミノ]フエ二ノレ }ァセトキシメチノレ）一 2_フエニルマロン酸ジェチ
2_フエニノレー 2_ (2— {3_プロピオニルォキシー 4_[ (4，_トリフルォロメチルビフエニル _2_カルボニル）ァミノ]フエ二ル}ァセトキシメチル）マロン酸ジェチルエステル、 2— (2~{ 3— (2—メトキシァセトキシ）— 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カル ボニル）ァミノ]フエ二ル}ァセトキシメチル） _2_フエニルマロン酸ジェチルエステル、 2— (2~{ 2—ァセトキシ— 3— [ (4，―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ ]フエ二ノレ }ァセトキシメチノレ） _2_フエニルマロン酸ジェチルエステル、
2— (2~{3—ァセトキシ— 4— [ (5_メチル _4 '—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ ニル）ァミノ]フエ二ル}ァセトキシメチル）— 2—フエニルマロン酸ジェチルエステル、 2- (2-{4-[ (5—メチル _4，—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]— 3 —プロピオニルォキシフエ二ル}ァセトキシメチル） _2_フエニルマロン酸ジェチルエス テノレ、
2_ (2 3—ブチリルォキシ 4_[ (5—メチルー 4，_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_力 ルボニル）ァミノ]フエ二ノレ }ァセトキシメチノレ） _2_フエニルマロン酸ジェチルエステル
2_ (2 3—ァセトキシ 4_ [メチルー（4' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]フエ二ル}ァセトキシメチル） _2_フエニルマロン酸ジェチルエステル、
2— {5_ジメチルカルバモイルー 2_フルオロー 4_[ (4' _トリフルォロメチルビフエニノレー
2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—フエニルマロン酸ジェ
2_[4_イソプロピル _3_ォキソ _1_ (4' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二 ノレ）_1 , 2, 3，4—テトラヒドロキノキサリン— 6—ィルォキシカルボニルォキシメチル] _2_ フエ二ノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2_フエニル _2_[ 1_ (4 ' _トリフルォロメチルビフエニル _2_カルボ二ル）— 2， 3_ジヒド 口— 1H_インドーノレ— 5—ィルォキシカルボ二ルォキシメチノレ]マロン酸ジェチルエステ ル、
2_{3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (4'_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—フエニルマロン酸ジェチルエステ ル、
2— {3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (4'_トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]ベンジルォキシカルボ二ルォキシメチル}_2_フエニルマロン酸ジェチルェ ステル、
2— {2_クロ口一 5_ジメチルカルバモイノレ一 4_[ (4' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_ カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—フエニルマロン酸ジェチ
2— {3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (4'_トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}一 2—チォフェン一 2—イルマロン酸ジェ
2_{3—ジメチルカルバモイルー 4— [ (5—メチル _4'—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2- カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—フエニルマロン酸ジェチ
2_{3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (5_メチル _4'_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_ カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—チォフェン— 2—イルマロン 酸 > 炭酸 2， 2 ビスェチルカルバモイノレ 2 フエニルェチルエステル 3- バモイルー 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエニルェ ステル、
炭酸 2， 2_ビスェチルカルバモイノレ一 2_フエニルェチルエステル 5—ジメチルカル バモイル _2—フルォロ— 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボニル）アミ
2-{3- (ェチルメチルカルバモイル） _4_ [ (4 '—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_力 ルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2_フエニルマロン酸ジェチル
2— {3—(メチルプロピル力ルバモイル）_4_[ (4， _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_力 ルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2_フエニルマロン酸ジェチル
2—フエニノレー 2_{3— (ピロリジン _1—カルボニル） 4— [ (4 '—トリフルォロメチルビフエ ニノレー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ }フエエルマロン酸ジ ェ =
2— {5_ジメチルカルバモイルー 2—メチノレー 4_[ (4' _トリフルォロメチルビフエニノレー 2- カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—フエニルマロン酸ジェチ
2— {3_ジメチルカルバモイルー 4—[メチノレー（4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_力 ルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2_フエニルマロン酸ジェチル エステノレ、
2_{3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (4' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—ピリジン一 2—イルマロン酸ジェチル
2— {3—ジメチルカルバモイルー 2，6—ジフルォロ— 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二 ノレ一 2—カルボニル）ァミノ Ίフエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—フエニルマロン酸
2— {3—ジメチルカルバモイルー 2，6—ジフルォロ— 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二 ノレ一 2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}一 2_ピリジン一 2—ィル マ口ン酸ジェチノレエステノレ、
2— {2—クロロー 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2- カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}一 2—フエニルマロン酸ジェチ
2_{3—ジメチルカルバモイルー 2，6—ジフルォロ— 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二 ノレ一 2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}一 2—チォフェン一 2—ィ ノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2_{3—ジメチルカルバモイルー 2,6—ジフルォロ— 4_[ (5—メチノレ— 4 '—トリフルォロメチ ルビフエニノレー 2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チオフ ェン _2_イルマロン酸ジェチノレエステル、
炭酸 2， 2_ビス（ェチルメチルカルバモイノレ）— 2_フエニルェチルエステル 3—ジメ チルカルバモイルー 2, 6—ジフルオロー 4_[ (4' _トリフルォロメチルビフエニノレー 2_力 ルボニノレ）ァミノ]フエニルエステル、
2-{4-[ (5, 4，一ビストリフルォロメチルビフエニル -2—カルボニル）ァミノ ]_3_ジメチ ルカルバモイルー 2, 6—ジフルオロフエノキシカルボ二ルォキシメチル}一 2—チォフエ ン一 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2— {3—ジメチルカルバモイルー 2,6—ジフルォロ— 4— [ (6—フルォロ— 4，—トリフルォロメ チルビフエニル— 2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォ フェン— 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2— {3—ジメチルカルバモイルー 2,6—ジフルオロー 4_[ (6—メチルー 4 '—トリフルォロメチ ルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チオフ ェン— 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{3—ジメチルカルバモイルー 2,6—ジフルォロ— 4_[ (4—メチノレ _4 '—トリフルォロメチ ルビフエニノレー 2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チオフ ェン _2_イルマロン酸ジェチノレエステル、
2_{3_ジメチルカルバモイルー 2，6—ジフルォロ _4_[ (6—メトキシ _4' _トリフルォロメ チルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォ フェン— 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2— {3_ジメチルカルバモイルー 2,6—ジフルォロ _4_[ (5—メトキシー 4'_トリフルォロメ チルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォ フェン—2_イルマロン酸ジェチルエステル、
2-{2, 6—ジフルオロー 3_ (モルホリン— 4_カルボニル） _4_[ (4'_トリフルォロメチル ビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォフエ ン一 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{3_ジメチルカルバモイルー 2，6—ジフルオロー 4_[ (3_メチル _4' _トリフルォロメチ ルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チオフ ェン— 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{3_ジメチルカルバモイルー 2，6—ジフルォロ— 4_[ (3 ' _フルォロ— 4'_トリフルォロ メチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チ ォフェン一 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2— {2, 6-ジフルォ口- 3-[ (2—メトキシェチル）メチルカルバモイル] -4-[ (4，一トリフ ノレオロメチルビフエニル一2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォフェン一 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2— {2, 6—ジフルオロー 3—（メトキシカルボ二ルメチルメチルカルバモイノレ） -4- [ (4' - トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチ ノレ卜 2—チォフェン一 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2— [ 2 , 6—ジフルォロ一 4— [ ( 5—メチルー 4，一トリフルォロメチルビフエニノレー 2—カルボ 二ノレ）ァミノ]— 3— (モルホリン一 4—カルボ二ノレ）フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ]— 2 —チォフェン— 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{3_ジメチルカルバモイルー 2, 6—ジフルォロ— 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ 二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2_チアゾーノレ一 2_ ィノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2_{2,6—ジフルォロ— 3_[ (2—ヒドロキシェチル）メチルカルバモイル] _4_[ (4'_トリ フルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル} _2—チォフェン _2_イルマロン酸ジェチルエステル、 2— {3— (4—ァセチルビペラジン一 1—カルボ二ル)— 2, 6—ジフルォロ— 4— [ (4，一トリフ ノレオロメチルビフエニル一2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォフェン一 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{2,6—ジフルオロー 3_[ (4—ヒドロキビペリジン _1_カルボニル） _4_[ (4' _トリフル ォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2— チォフェン _2_イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{2, 6—ジフルォロ— 3—メトキシ— 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ ニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ ]_2—チォフェン— 2—イルマロン酸ジ
2_{2,6—ジフルオロー 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエニル _2_カルボニル）ァミノ] フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ }_2—チォフェン一 2—イルマロン酸ジェチルエステ ル、
2— {3—ジメチルカルバモイルォキシー 2, 6—ジフルオロー 4_[ (4'—トリフルォロメチル ビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォフエ ン一 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2— {3_エトキシー 2,6—ジフルォロ— 4_[ (4' _トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボ 二ノレ）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォフェン— 2—イルマロン酸ジ ェ =
2— {2,6_ジフルォロ_3_ィソプロポキシー4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフェニルー2_ カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—チォフェン— 2—イルマロン 酸ジェチルエステル、
2_エトキシカルボニノレー 2_フエ二ルペンタンジオン酸 5~{3_ジメチルカルバモイル — 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエ二ル}エステル
2— (2~{3—ジメチルカルバモイルー 4— [ (4 '—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ ニル）ァミノ]フエノキシ }ァセトキシメチノレ）— 2—フエニルマロン酸ジェチルエステル、
3- (2, 2_ビスェチルカルバモイルー 2—フエニルエトキシ）プロピオン酸 3—ジメチル 力ルバモイルー 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエ二 2_エトキシカルボ二ルー 2_フエニルスクシン酸 4一 {3_ジメチルカルバモイルー 4_[ ( 4'—トリフルォロメチルビフエニノレー 2—カルボ二ノレ）ァミノ]フエ二ノレ }エステル 1—ェチ
2—エトキシカルボ二ルー 2—フエニルスクシン酸 4_{3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4'—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]ベンジル }エステル 1—ェチ
2_エトキシカルボニノレー 2_フエ二ルペンタンジオン酸 5~{5_ジメチルカルバモイル —2—フルォロ— 4— [ (4，—トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボニル）ァミノ]フエ二
2_エトキシカルボニノレー 2_フエ二ルペンタンジオン酸 5~{3_ジメチルカルバモイル — 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]ベンジル }エステル 1ーェチノレエステノレ、
2—エトキシカルボ二ルー 2—フエ二ルペンタンジオン酸 —ジメチルカルバモイル -4-[ (4 '―トリフルォロメチルビフエニノレー 2—カルボ二ノレ）ァミノ]フエ二ノレ }エステル 1ーェチノレエステノレ、
2—エトキシカルボ二ルー 2—フエ二ルペンタンジオン酸 —ジメチルカルバモイル —2, 6—ジフルォロ— 4_[ (4，_トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボニル）ァミノ]フ ェニノレ }エステノレ 1—ェチノレエステノレ、
2—エトキシカルボニノレー 2—フエ二ルペンタンジオン酸 6—ジフルォロ— 3—メチ ルカルバモイル一4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエニル一2—カルボニル）ァミノ]フエ
(2, 2_ビスェチルカルバモイルー 2—フエニルエトキシ）酢酸 3_ジメチルカルバモイ ノレ— 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボニル）ァミノ]フエニルエステル
(2, 2_ビスェチルカルバモイルー 2—フエニルエトキシ）酢酸 3_ジメチルカルバモイ ノレ— 2， 6—ジフルオロー 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエニル _2_カルボニル）ァミノ
]フエニノ (3, 3_ビスェチルカルバモイノレ一 3_フエニルプロポキシ）酢酸 3_ジメチルカルバモ ィルー 2, 6—ジフルオロー 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボ二ノレ）アミ
6, 6_ビスェチルカルバモイノレ— 6—チォフェン _2_ィルへキサン酸 3—ジメチルカル バモイルー 2, 6—ジフルォ口— 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル )ァミノ]フヱニルエステル、
3- (2, 2_ビスェチルカルバモイルー 2—フエニルエトキシ）プロピオン酸 3—ジメチル 力ルバモイルー 2, 6—ジフルォロ— 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ 二ノレ）ァミノ]フヱニルエステル、
5, 5_ビスェチルカルバモイルー 5—チォフェン— 2—ィル）ペンタン酸 3_ジメチルカ ルバモイルー 2, 6—ジフルォ口— 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]フヱニルエステル、
4, 4一ビス（ェチルメチルカルバモイノレ） _4—フエニル酪酸 3—ジメチルカルバモイル —2, 6—ジフルォロ— 4_[ (4，_トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボニル）ァミノ]フ
5, 5—ビス（ェチルメチルカルバモイノレ） _5—フエ二ル吉草酸 3—ジメチルカルバモイ ノレ一 2, 6—ジフルォロ一 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ノレ一 2—カルボニル）ァミノ ]フエニノレエステノレ、
2—エトキシカルボ二ルー 2—チォフェン一 2—ィルペンタンジオン酸 5— {3—ジメチルカ ルバモイル一4— [ (4 ' _トリフルォロメチルビフエニル一2—カルボニル）ァミノ]フエ二ノレ } エステノレ 1ーェチノレエステノレ、
2_エトキシカルボニノレー 2—チォフェン一 2—ィルペンタンジオン酸 5— {3_ジメチルカ ルバモイルー 4_[ (5_メチル _4'_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）アミ
2_エトキシカルボニノレー 2_フエ二ルペンタンジオン酸 5~{3_ジメチルカルバモイル -2, 6—ジフルォロ— 4— [ (5—メチル _4'—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ二 ノレ）ァミノ]フエ二ル}エステノレ 1—ェチルエステル、
2_エトキシカルボ二ルー 2_ピリジン _2_ィルコハク酸 4_{3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]ベンジル }エステル 1 一ェチルエステル、及び
(2, 2_ビスェチルカルバモイノレ一 2_フエニルエトキシ）酢酸 3_ジメチルカルバモイ ノレ _4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]ベンジルエステル 力 なる群から選ばれるエステルイ匕合物である。
また、好ましい化合物としては、 2_ (3—ジメチルカルバモイルー 4一 { [6—トリフルォロ メチルー 2— (4—トリフルォロメチルフエニル）ピリジン一 3—カルボニル]アミノ}フエノキシ カルボ二ルォキシメチノレ）— 2_フエニルマロン酸ジェチルエステル、
2- (3—ジメチルカルバモイルー 4一 {[6—メチルー 2_ (4—トリフルォロメチルフエニル）ピ リジン一 3_カルボニル]アミノ}フエノキシカルボニルォキシメチル） _2_フエニルマロン 酸ジェチルエステル、
2_{3_ジメチルカルバモイルー 4_{[6_メチル _2_ (4_トリフルォロメチルフヱニル）ピ リジン一 3_カルボニル]アミノ}フエノキシカルボ二ルォキシメチル}一 2—ピリジン一 2—ィ ノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2— {4_ジメチルカルバモイルー 5_[ (4'_トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]ピリジン一 2—ィルォキシカルボ二ルォキシメチル}_2—フエニルマロン酸ジ ェ =
2_ (3—ジメチルカルバモイルー 4一 {[2_ (4—トリフルォロメチルフエニル）ピリジン一 3_ カルボニル]アミノ}フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ） _2—フエニルマロン酸ジェチ
2- (3—ジメチルカルバモイルー 4一 {[2_メチルアミノー 4_ (4—トリフルォロメチルフエ二 ノレ）ピリミジン— 5_カルボニル]アミノ}フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ）— 2_フエ二 ノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2— (4~{[2—ジメチルァミノ— 4— (4—トリフルォロメチルフエニル）ピリミジン— 5—カルボ ニル]アミノ}_3_ジメチルカルバモイルフエノキシカルボニルォキシメチル） _2_フエ 二ノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2_ (3—ジメチルカルバモイルー 2, 6—ジフルオロー 4一 {[6—メチルー 2_ (トリフルォロメチ ルフエニル）ピリジン一 3_カルボニル]アミノ}フエノキシカルボニルォキシメチル） _2_ チォフェン 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2—エトキシカルボ二ルー 2—フエ二ルペンタンジオン酸 ジメチルカルバモイル -5-[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]ピリジン 2—ィル }ェ ステル 1_ェチルエステルが挙げられる。
[0084] ここで本発明化合物は、場合によっては含水物、水和物又は溶媒和物であってもよ ぐまたその代謝物についても包含されるものである。本発明化合物は、ラセミ体およ び光学的に活性な化合物を包含している。光学的に活性な化合物としては、一方の ェナンチォマーが約 90%以上のェナンチォマー過剰のものが好ましぐより好ましく は約 99%以上のェナンチォマー過剰のものが挙げられる。
[0085] 「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩 又は硝酸塩等の各種無機酸付加塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコー ル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フ マル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p トルエンスルホン酸塩又 はァスコルビン酸塩等の各種有機酸付加塩;ァスパラギン酸塩、又はグノレタミン酸塩 等の各種アミノ酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ塩が含まれる力 これ らに限定されるものではない。
[0086] 「小腸 MTP」とは、小腸上皮細胞内に存在する MTPである。
[0087] 「肝臓 MTP」とは、肝臓細胞内に存在する MTPである。
[0088] 「小腸 MTPを選択的に阻害する」とは、他の部位、例えば肝臓や心臓、特に肝臓 の MTP阻害に対して、少なくとも約 5倍以上、好ましくは約 10倍以上小腸 MTPを阻 害することをいう。より具体的に、例えば S9代謝安定性試験に基づいて言うなら、ヒト あるいはハムスターの S9を用いた試験において、 10分後の小腸 S9による未変化体 残存率が、肝臓 S9によるそれに比べて約 10倍以上であることを意味する。
[0089] 「肝臓 MTPを実質的に阻害しなレ、量まで代謝される」とは、経口投与された MTP 阻害剤が肝臓に至るまでに、あるいは肝臓に至って瞬時にその殆どが不活性代謝 物へと代謝されて、実質的に肝臓において MTP阻害活性を示さなくなること、即ち、 肝臓力 の TG放出を実質的に阻害しない状態に至ることを意味し、より具体的には 、肝臓における TG放出機能が正常値の約 80%以上、好ましくは約 90%以上、更に 好ましくは 100%維持されている状態を意味する。また、代謝の関係で言うなら、ハム スターでの経口投与 1時間後における門脈血中の不活性代謝物/未変化体の割合 力 ¾/1程度以上であること、即ち薬物 (化合物）の約 80%以上が肝臓に到るまでに 代謝されていることを意味し、あるいは、肝臓 S9代謝安定性試験に基づいて言うなら 、ヒトあるいはハムスターの S9を用いた試験において 10分後の未変化体の残存率が 約 20%以下、好ましくは約 10%以下、特に好ましくは約 8%以下であることを意味す る。
[0090] 「肝臓 MTPを実質的に阻害せず」とは、本質的には上記「肝臓 MTPを実質的に阻 害しない量まで代謝される」と同意であり、肝臓における TG放出機能が正常値の約 8 0%以上、好ましくは約 90%以上、更に好ましくは 100%維持されている状態を意味 する。
[0091] 「医薬的に許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無 機担体物質が用いられ、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、懸 濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐 剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤の 好適な例としては、例えば乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、結晶セルロース 、軽質無水ケィ酸等が挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリ ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。上 記結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、デキ ストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ ルピロリドン等が挙げられる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カル ボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、クロスカノレメロース ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。上記溶剤の好適な 例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ 油、トウモロコシ油、プロピレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。上記溶解 補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D —マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、ト リエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。上記懸濁化 剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム 、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニル ピロリドン、カノレボキシメチノレセノレロースナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチ ルセルロース等が挙げられる。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩ィヒナトリ ゥム、グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。上記緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化 剤の好適な例としては、例えばべンジノレアルコール等が挙げられる。上記防腐剤の 好適な例としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジ ノレアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。上 記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸等が挙げられる。 上記甘味料の好適な例としては、例えばアスパルテーム、サッカリンナトリウム、ステ ビア等が挙げられる。上記着色剤との好適な例としては、例えば食用黄色 5号、食用 赤色 2号及び食用青色 2号等の食用色素、食用レーキ色素、酸化鉄等が挙げられる 本発明化合物を高脂血症又は動脈硬化の治療薬又は予防薬として用いる場合、 全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与される。投与量は年齢、体重、 症状、治療効果等により異なるが、通常成人一人当たり、 1回に 0. lmg乃至 lgの範 囲で、 1日 1回乃至数回が投与される。また、本発明化合物はヒトはもちろんのこと、ヒ ト以外の動物、特に哺乳類の前記疾患の治療及び予防薬にも用いることができる。 本発明化合物を冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療薬又は予防薬と して用いる場合も同様である。
本発明化合物は、経口投与のための固体組成物及び液体組成物、若しくは非経 口投与のための注射剤等の製剤とするために適当な希釈剤、分散剤、吸着剤、溶解 剤等の添加剤を混合することができる。また、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤 、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エア ゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の公知の形態を有していてよ レ、。 [0093] 本発明の医薬組成物が、例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の固形製剤である場 合、添加剤としては、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル口 ース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルヒドリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 又は無水ケィ酸末等が挙げられる。錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により白 糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート 等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上の層からなる 多層錠であってもよい。
[0094] 本発明の医薬組成物としては、本発明化合物を溶媒に溶解し、さらに添加剤をカロ えて得られる液状、半固形状または固形状の内容物を充填したカプセル剤も挙げら れる。前記溶媒としては、精製水、エタノールまたは植物油等が挙げられ、中でもェ タノールまたは精製水とエタノールの混合液を用いるのが好ましい。添加剤としては、 カプセル剤製造の際に通常用いられる添加剤を特に制限なく用いることができる。前 記添加剤としては、例えば、プロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリエチレンダリ コール 200— 600等の低分子量ポリエチレングリコールやそのグリセリン脂肪酸エス テル及び中鎖脂肪酸トリダリセライド；例えば、ステアリルアルコール、セタノール、ポリ エチレングリコール又はそのエステル体等のアルコール/多価アルコール類；例え ば、ゴマ油、大豆油、落花生油、コーン油、硬化油、ノ フィン油、サラシミツロウ等の 油脂類；例えば、タエン酸トリエチル、トリァセチン、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリス チン酸等の脂肪酸及びその誘導体等を挙げることができ、液状または半固形状の内 容物の作製に適したものである。本発明のカプセル剤においては、添加剤としてプロ ピレンダリコール脂肪酸エステル類を用いることが好ましい。プロピレングリコール脂 肪酸エステル類としては、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート（Capmul P G_8 (商品名）、 Sefol218 (商品名）、 Capryol90 (商品名））、プロリレンダリコール モノラウレート（Lauroglycol FCC (商品名））、プロピレングリコールモノォレアート（ Myverol P—〇6 (商品名））、プロピレングリコールミリステート、プロピレングリコーノレ モノステアラート、プロピレングリコールリシノレート（Propymuls (商品名））、プロピレ ングリコールジカプリレート/ジカプラート（Captex (登録商標） 200 (商品名））、プロ リレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジステアラート、およびプロピレン グリコールジォクタノエート（Captex (登録商標） 800 (商品名））が挙げられる。本発 明のカプセル剤を構成する素材は、特に限定されないが、例えば、寒天、アルギン 酸塩、デンプン、キサンタンもしくはデキストラン等の天然由来の多糖類;ゼラチンもし くはカゼイン等のタンパク；ヒドロキシデンプン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロー ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルアルコールもしくはその誘導体、 ポリアクリル誘導体、ポリビュルピロリドンもしくはその誘導体、またはポリエチレンダリ コール等の化学処理品が挙げられる。
[0095] 本発明の医薬組成物が、例えば薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シ 口ップ剤又はエリキシル剤等の経口投与のための液体製剤である場合、用いる希釈 剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等が挙げられる。又、こ の液体製剤においては希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又 は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。
[0096] 本発明の医薬組成物が注射剤等の非経口製剤である場合は、添加剤として無菌 の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤または乳化剤等を用いる。水性 の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水；生理食塩水シクロデ キストリン及びその誘導体；トリエタノールァミン、ジエタノールァミン、モノエタノーノレ ァミン、トリェチルァミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。水溶 性の溶液剤を用いる場合、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールある いはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等をさらに添加して もよレ、。又、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸ェ ステル等の界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは水添レシチン（リポ ソーム形成)等も用レ、られる。又、本発明の非経口製剤は、植物油等非水溶性の溶 解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキ シプロピレングリコール等からなるェマルジヨン製剤にすることもできる。
[0097] さらに、本発明は、従来になかった新規な機能を有する高脂血症、動脈硬化症、冠 動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防薬を提供する。すなわち、 本発明の前記疾患の治療又は予防薬は、小腸における MTP (microsomal triglyceride transfer protein ;ミクロソームトリグリセライド転送タンパク）を選択的に阻 害することを特徴とする。なかでも、肝臓の MTPを実質的に阻害せず、小腸の MTP のみを阻害するものが好ましい。具体的には、肝臓における MTP阻害作用が、小腸 における MTP阻害作用に対して ED または ED で比較して約 1/3以下、好ましく
50 20
は約 ιΖιοο以下である薬剤がより好ましい。
本発明の前記疾患の治療又は予防薬における好ましい態様としては、小腸におけ る MTPを阻害した後、小腸又は血液中で代謝され、或いは小腸、血液中及び肝臓 で代謝され、肝臓に到達する残量が肝臓の MTPを実質的に阻害しない量である薬 剤が挙げられる。なかでも、肝臓に到達する残量が、本発明化合物を 300mg/kg 経口投与した場合、肝臓 TG放出阻害率が約 20%以下、好ましくは約 10%未満、更 に好ましくは 0%程度であることが好ましい。具体的には、後述の試験例 6、 7に記載 の方法で測定される肝臓 TG放出阻害率が約 40%以下、好ましくは約 20%以下で ある薬剤がより好ましい。
本発明の医薬組成物又は薬剤は、他の医薬組成物又は薬剤と併用することができ る。他の薬剤としては、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は 高血圧の治療又は予防薬が挙げられ、これらを単独で又は 2種以上を組み合わせて 用いることができる。高脂血症治療薬としては、例えば、スタチン系の薬剤等が挙げ られ、より具体的には、例えば、ロバスタチン、シンパスタチン、プラバスタチン、フル パスタチン、アトルバスタチン又はセリバスタチン等が挙げられる。肥満症治療薬とし ては、例えばマジンドール又はオルリスタツト等が挙げられる。糖尿病治療薬としては 、例えば、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド 薬、ビグアナイド薬、 αダルコシターゼ阻害薬又はインスリン抵抗性改善薬等が挙げ られ、より具体的には、例えば、インスリン、ダリベンクラミド、トルプタミド、ダリクロピラミ ド、ァセトへキサミド、グリメピリド、トラザミド、ダリクラジド、ナテグリニド、ダリブゾール、 塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、ァカルボース又は塩酸ピオグリタゾ ン等が挙げられる。高血圧治療薬としては、例えば、ループ利尿薬、アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン II受容体拮抗薬、 Ca拮抗薬、 遮断薬、 ひ， /3遮断薬又はひ遮断薬等が挙げられ、より具体的には、例えば、フロセミド徐放剤、 カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸ェナラプリル、ァラセプリル、塩酸デラ プリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸べナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカ プリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ぺリンドプリルエルプミン、口サルタン力リウ ム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸二カルジピン、塩酸二カルジピン徐放剤、二 ルバジピン、二フエジピン、二フエジピン徐放剤、塩酸べニジピン、塩酸ジルチアゼム 、塩酸ジルチアゼム徐放剤、二ソルジピン、二トレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バ ルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フエロジピン、シルニジピン、 ァラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放斉 1J、ピンドローノレ、ピ ンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテォロール 徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放斉 1J、ァテノロール、塩酸ァセブ トロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、二プラジロール、硫酸 ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸 ベタキソローノレ、塩酸セリフ。ロロ一ノレ、マロン酸ボピンドローノレ、塩酸べバントローノレ、 塩酸ラベタロール、塩酸ァロチノロール、塩酸ァモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸 テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放斉 ij、ゥラピ ジル又はメシル酸フェントラミン等が挙げられる。
[0099] 本発明に係る医薬組成物又は薬剤及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これ らを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併 用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよぐ投与対象、投与 対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜 選択すること力 Sできる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に本発明 に係る医薬組成物又は薬剤と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
[0100] 本発明の化合物は、自体公知の方法により製造することができる。
次に、化合物（1 )で表わされるエステル化合物の製造方法の一例を説明するが、 本発明の製造方法はこれに限定されるものではない。
また、後述の反応を行う際に、当該部位以外の官能基については必要に応じてあ らかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。
更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよぐ単離精製は結晶 ィ匕、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取 HPLC等の慣用される方法を適宜選 択し、又は組み合わせて行えばよい。
[0101] 製造方法 1
一般式（1)で表される化合物のうち、 X力 S-C〇NH_ (CH ) -であり、 Yが一 C〇_0
2 n
—である場合について以下に例示する。
[化 45]
Figure imgf000076_0001
(式中、
Figure imgf000076_0002
R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R2°°、 1、 m、 n、 Alk2、 E、環 A 、環 B及び環 Cは前記と同じであり、 R23は C アルキル基である）
1-6
[0102] 工程 1_1
一般式（2)で表されるカルボン酸化合物を溶媒中で、ォキサゾリルクロリド又はチォ ユルク口リドと反応させることにより一般式（3)で表される酸塩化物を得ることができる 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホノレム、四塩化炭素 、 1 , 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等 のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応に おける好ましい溶媒は、触媒量の N， N—ジメチルホルムアミドを含むメチレンクロライ ド、クロ口ホルム又はトルエンである。
反応温度は、約 _20°C乃至 120°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。
反応時間は、約 10分乃至 8時間で、好ましくは約 30分乃至 4時間である。
なお、一般式（2)で表される化合物は、公知方法により容易に製造することができ る。
工程 1-2
芳香族に直結するニトロ基の一般的な還元反応である。一般式 (4)で表されるニト 口化合物を溶媒中、触媒の存在下、水素添加することにより一般式（5)で表される化 合物を得ること力 Sできる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキ シェタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t_ ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステ ル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好 ましい溶媒は、メタノーノレ、エタノール、イソプロピルアルコール、 t_ブタノール等のァ ルコール系溶媒、又は前記アルコール系溶媒と、テトラヒドロフラン若しくは Z及び水 との混合溶媒である。
反応に用いる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、 酸化白金等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素又は還元鉄である。
反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは室温乃至 100°C程度である。
反応時間は、約 30分乃至 8日間で、好ましくは約 1時間乃至 96時間である。
なお、一般式 (4)で表される化合物は、公知方法により容易に製造することができ る。
[0104] 工程 1-3
一般的な酸塩化物とァミンの縮合反応であり、一般式（3)で表される酸塩ィ匕物を溶 媒中、好ましくは塩基の存在下、一般式 (5)で表されるァミン化合物と縮合反応させ ることにより一般式（6)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホノレム、四塩化炭素 、 1 , 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等 のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応に おける好ましい溶媒は、メチレンクロライド、クロロホノレム、トルエン、酢酸ェチル又は テトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリン等の有 機塩基;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属； 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アル力 リ金属等が挙げられ、好ましくはトリエチルァミン、水酸化ナトリウム又は炭酸水素ナト リウムである。
反応温度は、約 0°C乃至 80°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。
反応時間は、約 10分乃至 48時間で、好ましくは約 30分乃至 24時間である。
また、一般式（5)で表される化合物における R23の位置が水素原子である化合物の 場合は、アミノカルボン酸と酸塩ィ匕物の縮合反応（Schotten baumann反応）で、 1 ステップで一般式（7)で表される化合物を合成することができる。
また、化合物（2)と化合物（5)の縮合剤（例、 WSC— HOBT、 DCC-HOBT)を用 レ、る縮合反応でも化合物（6)を合成すること力 Sできる。更に化合物（2)を混合酸無水 物に導レ、て化合物（5)と塩基の存在下に反応させ化合物（6)を合成することもできる
[0105] 工程 1一 4
一般的なエステルのアルカリ加水分解反応である。一般式（6)で表されるエステル 化合物を溶媒中で、酸又は塩基の存在下に加水分解反応させることにより一般式（7 )で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；水が挙げられ、これらは単独又は併 用すること力 Sできる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランとエタノーノレ 若しくはメタノールの混合溶媒である。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ 金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属水 溶液等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムである。酸として は、塩酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。
反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは室温乃至 80°C程度である。
反応時間は、約 1時間乃至 24時間で、好ましくは約 2. 5時間乃至 12時間である。 工程 1-5
一般的なカルボン酸とアルコールの縮合反応である。一般式（7)で表されるカルボ ン酸化合物を溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下、一般式 (8)で表されるアルコール 化合物と縮合反応させることにより目的化合物の一つである一般式（1一 1)で表され る化合物を得ることができる。又は、カルボン酸を例えばカルボン酸クロリド、酸無水 物などのカルボン酸の反応性誘導体に導いた後、これを所望により塩基の存在下に アルコールと反応させてもょレ、。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホノレム、四塩化炭素 、 1 , 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等 のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の 極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好 ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、メチレンクロライド又は N， N—ジメチルホ ノレムアミドである。 反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N- メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジメチルァミノピリジンである。 反応に用いる縮合剤としては、 1—ェチルー 3_ (3，ージメチルァミノプロピル)カルボ ジイミド塩酸塩 (WSC'HCl)、ジシクロカルポジイミド（DCC)等が挙げられ、好ましく は 1—ェチノレ— 3_ (3，—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミドである。
反応温度は、約 0°C乃至 80°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。
反応時間は、約 1時間乃至 48時間で、好ましくは約 3時間乃至 24時間である。 なお、一般式 (8)で表される化合物は、公知方法又は自体公知の方法により容易 に製造することができる。
[0107] 尚、 R3が水酸基である化合物（1—1)は、 R3が C アルコキシ基又は C ァラルキ
1-6 7-16 ルォキシ基である化合物（1一 1)を各々脱アルキル化反応又は脱ァラルキル化反応（ 脱ベンジル化反応）に付すことによつても得ることができる。
更に、この水酸基をアシノレ化反応に付すことにより R3が— (CH ) -O-CO-R100 (
2 r'
ここで r'は 0であり、 R1Q°は前記と同義である）の化合物を得ることができる。
[0108] 製造方法 la
製造方法 1の別法として、下記製造方法 laが挙げられる。
[化 46]
製造方法 1 a
02N-(CH2)„ (A l k1) 0— (4)
Figure imgf000081_0001
(式中、
Figure imgf000081_0002
R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R23、 R2°°、 1、 m、 n、 Alk2, E、 環 A、環 B及び環 Cは前記と同じである。 )
工程 la_l
製造方法 1の工程 1一 4と同様にして、一般式 (4)で表される化合物から一般式（10 5)で表される化合物を得ることができる。
工程 la— 2 製造方法 1の工程 1一 5と同様にして、一般式（105)で表されるカルボン酸化合物 を一般式 (8)で表されるアルコール化合物と縮合反応させることにより、一般式（106 )で表される化合物を得ることができる。
工程 la_3
製造方法 1の工程 1一 2と同様にして、一般式（106)で表される化合物から一般式（ 107)で表される化合物を得ることができる。
工程 la_4
製造方法 1の工程 1一 3と同様にして、一般式（107)で表されるアミンィ匕合物を一般 式（3)で表される酸塩ィ匕物と縮合反応させることにより、 目的化合物の一つである一 般式（1_1)で表される化合物を得ることができる。
製造方法 2
一般式（1)で表される化合物のうち、 Xカ C〇0_ (CH )—であり、 Y力 S_C〇_〇_
2 n
である場合について以下に例示する。
[化 47]
Figure imgf000083_0001
(式中、
Figure imgf000083_0002
R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R2°°、 1、 m、 n、 Alk2、 E、環 A 、環 B及び環 Cは前記と同じであり、 R24は水酸基保護基 (例えば、ベンジノレ基、パラ メトキシベンジル基、 tert-ブチル基、トリアルキルシリル基等である。）である。 ) 工程 2_1
製造方法 1の工程 1 - 5と同様な、カルボン酸とアルコールの縮合反応である。一般 式（9)で表されるカルボン酸化合物を溶媒中、好ましくは塩基及び縮合剤の存在下 、一般式（8)で表されるアルコール化合物と縮合反応させることにより一般式（10)で 表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロ口ホルム、四塩化炭素 、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等 のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水 等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応にお ける好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド又はジメチルホルムアミドで める。
反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N- メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジメチルァミノピリジンである。 反応に用いる縮合剤としては、 1—ェチルー 3_ (3，ージメチルァミノプロピル)カルボ ジイミド塩酸塩 (WSC'HCl)、ジシクロカルポジイミド（DCC)等が挙げられ、好ましく は 1—ェチノレ— 3_ (3，—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミドである。
反応温度は、約 0°C乃至 80°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。
反応時間は、約 2時間乃至 48時間で、好ましくは約 6時間乃至 24時間である。 なお、一般式（9)で表される化合物は、公知方法又は自体公知の方法により容易 に製造することができる。
工程 2 - 2
一般的な水酸基の脱保護反応である。例えば一般式（10)で表される化合物にお レ、て R24がべンジノレ基の場合は、一般式（10)を溶媒中、触媒の存在下、水素添加す ることにより一般式（11)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキ シェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ ール、 t—ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等 のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応に おける好ましい溶媒は、メタノーノレ、エタノール、イソプロピルアルコール、 t—ブタノー ル等のアルコール系溶媒である。
反応に用いる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、 酸化白金等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。 反応温度は、約 0°C乃至 80°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。 反応時間は、約 1時間乃至 16時間で、好ましくは約 2時間乃至 8時間である。
[0113] 工程 2 - 3
製造方法 1の工程 1 - 5と同様な、カルボン酸とアルコールの縮合反応である。一般 式（11)で表されるカルボン酸化合物を溶媒中、好ましくは塩基及び縮合剤の存在 下、一般式（2)で表されるアルコール化合物と縮合反応させることにより目的化合物 の一つである一般式（1—2)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホノレム、四塩化炭素 、 1 , 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等 のエステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の 極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好 ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド、ジメチルホルムアミド等である。 反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N- メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはジメチルァミノピリジンである。 反応に用いる縮合剤としては、 1—ェチルー 3_ (3，ージメチルァミノプロピル)カルボ ジイミド塩酸塩 (WSC'HCl)、ジシクロカルポジイミド（DCC)等が挙げられ、好ましく は 1-ェチル -3- (3， -ジメチルァミノプロピル）カルボジイミドである。
反応温度は、約 0°C乃至 80°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。
反応時間は、約 2時間乃至 48時間で、好ましくは約 6時間乃至 24時間である。
[0114] なお、製造方法 2の別法としては、一般式（9)から導かれるカルボン酸エステルイ匕 合物（ィ匕合物（9)において、 R24がパラメトキシベンジノレ基であり、且つカルボキシノレ 基がベンジルエステルで保護されている化合物）を 2， 3—ジクロ口 _5， 6—ジシァノべ ンゾキノン (DDQ)等により脱パラメトキシベンジルイ匕した後、一般式（2)で表される 化合物を縮合させ、脱べンジルイ匕を行った後に、得られた化合物と一般式 (8)で表さ れる化合物を縮合させることによつても目的化合物の一つである化合物（1一 2)を得 ることちでさる。 [0115] 製造方法 A
一般式（1)で表される化合物で、環 B及びその置換基並びに Alk1及び 1が [化 48]
Figure imgf000086_0001
(ここで、 R4及び R2°°は前記と同じであり、 R31は C アルキル基であり、 は 1である）
1-6
である場合について以下に例示する。
[0116] [化 49] 製造方法 A
Figure imgf000086_0002
(式中、 1、 R Rzuuは前記と同じであり、 3は C アルキル基であり、 X及び Xは
1-6 2 3 ハロゲン原子であり、 Etはェチノレ基である）
[0117] 工程 A— 1
一般式（12)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、マロン酸エステル化合物 (13)と反応させることにより一般式（14)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー ノレ、 t—ブタノール等のアルコール系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスル ホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反 応における好ましい溶媒は、 N， N—ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化 アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム t一ブトキシド等のアル カリ金属アルコキシド；ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ 金属アミド;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好まし くは水素化ナトリウムである。
反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは室温乃至 100°C程度である。
反応時間は、約 30分乃至 24時間で、好ましくは約 1時間乃至 12時間である。 工程 A— 2
この反応はエステルの加水分解とそれに続く脱炭酸反応である。一般式（14)で表 される化合物を溶媒中、塩基の存在下に加熱攪拌することにより一般式（15)で表さ れる化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 イソプロピルアルコール、 tーブタノール等のアルコール系溶媒；水が挙げられ、これら は単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アルコール溶媒 と水との混合溶媒である。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ 金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属等 が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは約 60°C乃至 120°Cである。
反応時間は、約 10分乃至 12時間で、好ましくは約 30分乃至 6時間である。
上記工程 A— 2で得られる一般式（15)で表される化合物から、上記製造方法 laの 工程 la— 2、工程 la— 3及び工程 la— 4に従って、本発明の化合物を製造することが できる。 [0119] Alk1が分岐したアルカンジィル又はアルケンジィルである場合について以下に例 示する。
工程 A-3
一般式（14)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（16)で表される 化合物と反応させることにより一般式（17)で表される化合物を得ることができる。 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー ノレ、 t—ブタノール等のアルコール系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスル ホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反 応における好ましい溶媒は、 N， N—ジメチルホルムアミド等である。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化 アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム t一ブトキシド等のアル カリ金属アルコキシド;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力 リウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の 水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン 酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水素化 ナトリウムである。
反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは室温乃至 100°C程度である。
反応時間は、約 10分乃至 24時間で、好ましくは約 30分乃至 12時間である。
[0120] 工程 A-4
工程 A— 2と同様にして、一般式（17)で表される化合物から一般式（18)で表される 化合物を得ることができる。
上記工程 A— 4で得られる一般式（18)で表される化合物から、上記製造方法 laの 工程 la— 2、工程 la— 3及び工程 la— 4に従って、本発明の化合物を製造することが できる。
[0121] 製造方法 B
一般式（1)で表される化合物で、環 B及びその置換基並びに Alk1及び 1が
Figure imgf000089_0001
(ここで、 R3、 R4、 R2°°は前記と同じであり、 'は 2又は 3である）である場合について 以下に例示する。
[0122] [化 51]
Figure imgf000089_0002
(式中、 R3、
Figure imgf000089_0003
R2°°は前記と同じであり、 Meはメチル基であり、 Bnはべンジル基で ある。 )
[0123] 工程 B_l
一般式（19)で表される化合物を溶媒中、ラジカル開始剤（例えば 2, 2 '—ァゾビス イソブチロニトリル又はベンゾィルパーオキサイド等）の存在下、ブロム化剤と反応さ せることにより一般式（20)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ベンゼン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロラ イド、クロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒等が挙げ られ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メチ ：'又は四塩化炭素である。 反応に用いるブロム化剤としては、例えば臭素、 N—プロモスクシンイミド等が挙げら れ、好ましくは N—ブロモスクシンイミドである。
反応温度は、室温乃至 120°C程度で、好ましくは約 60°C乃至 100°Cである。
反応時間は、約 10分乃至 8時間で、好ましくは約 30分乃至 4時間である。
[0124] 工程 B_2
製造方法 Aの工程 A— 1と同様にして、一般式（20)で表される化合物と一般式（21 )で表される化合物を反応させることにより一般式（22)で表される化合物を得ること ができる。
工程 B—2'
製造方法 Aの工程 A— 1と同様にして、一般式（20' )で表される化合物（本化合物 は、式（15)で表される化合物や式（22)で表される化合物から、数ステップで導くこと ができる。 )と一般式（21 ' )で表される化合物を反応させることにより一般式（22' )で 表される化合物を得ることができる。
[0125] 工程 B— 3
一般式（22)で表される化合物を溶媒中、水素添加による脱ベンジル化反応後、脱 炭酸することにより一般式（23)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 イソプロピルアルコール、 tーブタノール等のアルコール系溶媒；水が挙げられ、これら は単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アルコール溶媒 である。
脱べンジルイ匕反応に用いる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネ 一ニッケル、酸化白金等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。
脱べンジルイ匕における反応温度は、室温乃至 80°C程度が好ましぐ脱炭酸反応に おける反応温度は約 10°C乃至 150°Cが好ましい。
脱べンジルイ匕における反応時間は、約 1時間乃至 16時間で、好ましくは約 2時間 乃至 8時間である。脱炭酸反応における反応時間は約 5分乃至 4時間で、好ましくは 約 10分乃至 2時間である。 [0126] 工程 B— 3，
製造方法 Bの工程 B— 3と同様にして、一般式（22' )で表される化合物から一般式（ 23' )で表される化合物を得ることができる。
上記工程 B_3又は工程 Β_3 'で得られる一般式（23)又は（23 ' )で表される化合 物から、上記製造方法 1の工程 1 - 3、工程 1 - 4及び工程 1 - 5に従って、本発明の化 合物を製造することができる。
[0127] 製造方法 C
一般式（1)で表される化合物で、環 Β及びその置換基並びに Alk1及び 1が [化 52]
Figure imgf000091_0001
(ここで、 R4は前記と同じであり、 R32は— CON (R") (R12) (ここで R11及び R12は前記 と同じである）であり、 は 1である）である場合について以下に例示する。
[0128] [化 53] 製造方法 C
Figure imgf000092_0001
工程 C— 3
Figure imgf000092_0002
(式中、 R4、 Ru、 R12は前記と同じであり、 Meはメチル基であり、 t_Buは tert—ブチ ル基である）
[0129] 工程 C—1
一般式（24)で表される化合物から、製造方法 1の工程 1一 1と同様にして酸クロリド 化合物を得る。得られた酸クロリド化合物を、製造方法 1の工程 1一 3と同様にして、一 般式（25)で表される化合物と反応させることにより一般式（26)で表される化合物を 得ること力 Sできる。
また一般式（24)と一般式（25)を縮合剤（例、 WSC、 HOBT)を用いる縮合反応に より一般式（26)で表される化合物を得ることもできる。あるいは一般式（24)を混合酸 無水物に導いて一般式（25)と塩基の存在下に反応させることにより一般式（26)で 表される化合物を得ることができる。
[0130] 工程 C—2
製造方法 Aの工程 A— 1と同様にして、一般式（26)で表される化合物と一般式 (27 )で表される化合物を反応させることにより一般式（28)で表される化合物を得ること ができる。 [0131] 工程 C_3
一般式（28)で表される化合物を溶媒中若しくは無溶媒で、酸 (例えばトリフルォロ 酢酸、トシル酸、メシル酸等）の存在下、加熱又は室温で tert-ブチルエステルをカル ボン酸にするとともに、脱炭酸を行うことにより一般式（29)で表される化合物を得るこ とができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー ノレ、 tーブタノール等のアルコール系溶媒；メチレンクロライド、クロロホノレム、四塩化炭 素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒;水が挙げられ、これらは単独又は併用 すること力 Sできる。本反応における好ましい溶媒は、メチレンクロライド、クロ口ホルム 又はトルエンである。
反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは室温 °C乃至 100°C程度である。 反応時間は、約 1時間乃至 24時間で、好ましくは約 2時間乃至 12時間である。
[0132] 工程 C—4
製造方法 1の工程 1 - 2と同様にして、一般式 (29)で表される化合物から一般式（3 0)で表される化合物を得ることができる。
上記工程 C一 4で得られる一般式（30)で表される化合物から、上記製造方法 1のェ 程 1一 3、工程 1一 4及び工程 1一 5に従って、本発明の化合物を製造することができる。
[0133] 製造方法 C'
一般式（1)で表される化合物で、環 B及びその置換基並びに Alk1及び 1が [化 54]
Figure imgf000093_0001
11、 /τ^ 12、 . 12 ,
(ここで、 R4はハロゲン原子であり、 R は— CON O^11) (Ri ) (ここで R"及び ま前 記と同じである）であり、 1' ' 'は 0であり、 R2°°は前記と同じである）である場合にっレ' て以下に例示する。
[化 55]
製造方法 C '
Figure imgf000094_0001
(式中、 R4はハロゲン原子であり、 R"、 R12及び R2°°は前記と同じである）
[0134] 工程 C，_l
製造方法 Cの工程 C一 1と同様にして、一般式 (24' )で表される化合物から、一般 式（26 ' )で表される化合物を得ることができる。
[0135] 工程 C'_2
製造方法 Cの工程 C—2と同様にして、一般式（26 ' )で表される化合物に、ベンジ ルアルコールを反応させることにより、一般式（29 ' )で表される化合物を得ることがで きる。
[0136] 工程 C，_3
製造方法 Cの工程 C一 4と同様にして、一般式（29' )で表される化合物から一般式（ 30' )で表される化合物を得ることができる。
[0137] 上記工程 C'_3で得られる一般式（30' )で表される化合物を脱べンジノレし、ついで 上記製造方法 1の工程 1 - 3に従って化合物（3)と縮合反応させた後、後記工程 3 - 5 に従って一般式 (89)で示される化合物と縮合反応させることにより、本発明の化合 物を製造することができる。
[0138] 製造方法 C"
一般式（1)で表される化合物で、環 B及びその置換基並びに Alk1及び 1が [化 56]
Figure imgf000095_0001
(ここで、 R32は— CON (R") (R12) (ここで R11及び ま前記と同じである）であり、 R2 °°及び ' 'は前記と同じである）である場合について以下に例示する。
[化 57] 製造方法 C ' '
- 3
Figure imgf000095_0002
(30" )
(式中、 R"、 R12及び R2°°は前記と同じである）
[0139] 工程 C，，_l
製造方法 Cの工程 C一 1と同様にして、一般式（24' ' )で表される化合物から、一舟 rx 式（26 ' ' )で表される化合物を得ることができる。
[0140] 工程 C，，_2
製造方法 Cの工程 C-2と同様にして、一般式（26 ' ' )で表される化合物に、ベ ルアルコールを反応させることにより、一般式（29 ' ' )で表される化合物を得ることが できる。
[0141] 工程 C， 3
製造方法 Cの工程 C一 4と同様にして、一般式（29' ' )で表される化合物から一般式 (30' ' )で表されるィ匕合物を得ることができる。
[0142] 製造方法 C' '，
[化 58]
Figure imgf000096_0001
(1 24) (125) (1 26)
(式中、 Βηはべンジル基であり、 bocはべンジルォキシカルボニル基であり、 R11及び R12は前記と同じである）
[0143] 工程 C，， 1
ベンゼン環に直結するニトロ基をァミノ基へ変換する反応である。一般式（120)で 表される化合物を溶媒中、還元剤及び酸の存在下、還元反応を行なうことにより、化 合物（121)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；水が挙げられ、これらは単独又は併 用すること力 Sできる。本反応における好ましい溶媒は、エタノールーテトラヒドロフラン -酢酸の混合溶媒である。
反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、酢酸、塩化アンモニゥム等である。
反応に用いる還元剤としては、例えば、鉄、亜鉛、錫等である。 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは室温乃至 120°C程度である。
[0144] 工程 C， ， 2
ァニリン誘導体のオルト位に選択的にモノブロム化する反応である。一般式（121) で表される化合物を溶媒中、臭素化剤を反応させることにより、化合物（122)を得る こと力 Sできる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒が挙げられ、これらは単独又は併用 すること力 Sできる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
好ましい臭素化剤としては、 N ブロムスクシンイミドまたは臭素等である。 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは室温乃至 120°C程度である。
[0145] 工程 C' ' ，_3
ァニリンの保護基として tert ブトキシカルボ二ル基を導入する反応である。
一般式（122)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、ジー tert ブトキシカー ボネートを反応させることにより、化合物（123)を得ること力 Sできる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1, 2-ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒が挙げられ、これらは単 独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランであ る。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化 アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム t ブトキシド等のアル カリ金属アルコキシド等；トリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N-メ チルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは 4—ジメチルァミノピリジンである 反応温度は、約 0°C乃至 100°Cで、好ましくは室温乃至 100°C程度である。
なお、 tert ブトキシカルボニル基が二つ導入された場合には、メタノーノレ中、炭酸 カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下でモノ tert ブトキシカルボニル基へ変換す ること力 Sできる。 [0146] 工程 C，，，-4
ベンゼン環上のブロム基をアルキルリチウムでリチォ基に変換し、さらに二酸化炭 素を用いてカルボキシル基へ変換する方法である。一般式（123)で表される化合物 を溶媒中、 n—ブチルリチウムの存在下、二酸化炭素としてドライアイスを反応させるこ とにより、化合物（124)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒が挙げられ、これらは単 独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランであ る。
反応温度は、約 _150°C乃至 _50°Cで、好ましくは _70°Cで反応させ、室温までゆ つくり昇温する。
[0147] 工程 C' '，_5
ァニリンの保護基として用いた tert—ブトキシカルボ二ル基を元のァニリンへ脱保護 する方法である。一般式（124)で表される化合物を溶媒中、酸の存在下で反応させ ることにより、化合物（125)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；酢酸ェチル等のエステ ル系溶媒、ベンゼン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用する こと力 Sできる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又は酢酸ェチルで める。
反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、トリフルォロ酢酸、トシル酸等である。 反応温度は、約 0°C乃至 100°Cで、好ましくは室温乃至 60°Cである。
[0148] 工程 C' '，_6
カルボン酸とァミンから縮合剤を用いジメチルアミドへ変換する一般的な反応である 。一般式（125)で表される化合物を溶媒中、縮合剤の存在下、化合物（25)と反応さ せることにより、化合物（126)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、メ チレンクロリドが挙げられ、これらは単独又は併用することができる。
反応に用いる縮合剤としては、例えば、 DCCまたは WSC 'HC1 (1_ェチル -3_ (3 ージメチルァミノプロピル)—カルポジイミド '塩酸塩）と ΗΟΒΤ (1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール）の組み合わせを用レ、る。
但し、ジメチルァミン塩酸塩を用いた場合はトリエチルァミン等の三級アミンを添カロ する。好ましくはジメチルァミン塩酸塩と WSC · HC1と HOBTの組み合わせで DMF 中トリエチルァミン存在下室温で反応させる。
製造方法 D
一般式（1)で表される化合物で、環 B及びその置換基並びに Alk1及び 1が
[化 59]
Figure imgf000099_0001
、33
(ここで、 、 R2°°は前期と同じであり、 R は C アルコキシ基又は C ァラルキル
1-6 7-16 ォキシ基であり、 1'は 1である）である場合について以下に例示する c
[0150] [化 60] 製造方法 D
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
26 ,
(式中、 R、 R2°°、 X、 Me及び Etは前記と同じであり、 Rzeは C アルキル基又は C
1-6
ァラルキル基である）
7-16
[0151] 工程 D_l
一般式（31)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（16)で表される 化合物と反応させることにより一般式（32)で表される化合物を得ることができる。 反応に用いる溶媒としては例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキ サン、キシレン等の炭化水素系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエス テル系溶媒；アセトン、 N, N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性 溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好まし い溶媒は、 N, N—ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化 アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等 の炭酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は、約 0°C乃至 100°Cで、好ましくは室温乃至 80°C程度である。 反応時間は、約 2時間乃至 48時間で、好ましくは約 6時間乃至 24時間である。 [0152] 工程 D_2
一般式（32)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、加水分解することにより 一般式（33)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられ、これらは単独又は 併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン又はエタノ ール若しくはメタノールとの混合溶媒である。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ 金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属水 溶液等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは室温乃至 80°C程度である。 反応時間は、約 1時間乃至 24時間で、好ましくは約 2. 5時間乃至 12時間である。
[0153] 工程 D—3
製造方法 1の工程 1一 1と同様にして、一般式 (33)で表される化合物から一般式（3 4)で表される化合物を得ることができる。
[0154] 工程 D - 4
酸塩化物からジァゾケトンへの変換反応である。一般式（34)で表される化合物を 溶媒中、塩基の存在下、ジァゾメタンと反応させることにより一般式（35)で表される 化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒等が挙げられ、これらは 単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジェチルエーテノレ 又はテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N- メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルァミンである。
反応温度は、約一 20°C乃至 50°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。 反応時間は、約 2時間乃至 48時間で、好ましくは約 6時間乃至 24時間である。 [0155] 工程 D_5
α -ジァゾケトンの転位反応 (Wolff転位）による増炭反応 (Arndt— Eistert合成） である。一般式（35)で表される化合物をアルコール中、塩基の存在下、銀触媒 (例 えば、安息香酸銀、酸化銀等）を用いて反応させることにより一般式 (36)で表される 化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒 (反応試薬を兼ねる）としては、例えば、メタノーノレ、エタノール、 イソプロピルアルコール、 tーブタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。本反応 における好ましい溶媒 (反応試薬を兼ねる）は、メタノール又はエタノールある。
反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N- メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルァミンである。
反応温度は、室温乃至 120°C程度で、好ましくは約 60°C乃至 120°Cである。
反応時間は、約 2時間乃至 36時間で、好ましくは約 4時間乃至 18時間である。
[0156] 工程 D—6
製造方法 1の工程 1一 2と同様にして、一般式 (36)で表される化合物から一般式（3 7)で表される化合物を得ることができる。
上記工程 D— 6で得られる一般式（37)で表される化合物から、上記製造方法 1のェ 程 1一 3、工程 1一 4及び工程 1一 5に従って、本発明の化合物を製造することができる。 得られた本発明の化合物をさらに製造方法 2の工程 2— 2に記載の反応に付すことに より、置換基一 OR26を一 OHに変換することができる。
更に、得られたアルコール又はフエノール化合物を溶媒中（例えばトルエン、酢酸 ェチル等）、好ましくは塩基 (例えばトリェチルァミン等）の存在下、一般式
[化 61]
C 1 - C O - X , - R 0 0
(ここで、 Xは— O—又は— CH—であり、 R1( >" は C アルキル基又は C アルコキ
4 2 1-6 1-6 シ基である）で表される化合物と反応させることにより、一般式（1)における 、 R4又 は R2°°がー〇一 CO— X -R100' ' ' 'で表されるィ匕合物を得ること力 Sできる。
4
[0157] 製造方法 E 一般式（1)で表される化合物で、環 B及びその置換基並びに Alk1及び 1が
[化 62]
Figure imgf000103_0001
(ここで、
Figure imgf000103_0002
R2°°は前記と同じであり、 R34は一 N (R13) (R14) (ここで、 R13及び R14は 前記と同じである）であり、 は 1である。）である場合について以下に例示する。
[0158] [化 63] 製造方法 E
Figure imgf000103_0003
(式中、 R4、 R13、 RM、 R2°°、 Me及び t-Buは前記と同じである。 )
[0159] 工程 E_l
製造方法 Aの工程 A— 1と同様にして、一般式（38)で表される化合物と一般式 (27 )で表される化合物を反応させることにより一般式（39)で表される化合物を得ること ができる。
[0160] 工程 E—2
製造方法 Cの工程 C—3と同様にして、一般式（39)で表される化合物から一般式（ 40)で表される化合物を得ることができる。
[0161] 工程 E—3 一般式 (40)で表される化合物を無溶媒又は溶媒中、塩基の存在下一般式 (41) で表される化合物と反応させることにより一般式 (42)で表される化合物を得ることが できる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホノレム、 四塩化炭素 、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアル コール、 t—ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチノレ 等のエステル系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶 媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましレ、 溶媒は、テトラヒドロフランある。
反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N- メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルァミン又はトリェチル ァミンとジメチルァミノピリジンの混合物である。
反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは室温 °C乃至 100°C程度である。 反応時間は、約 2時間乃至 48時間で、好ましくは約 6時間乃至 24時間である。
[0162] 工程 E_4
製造方法 1の工程 1 - 2と同様にして、一般式 (42)で表される化合物から一般式 (4 3)で表される化合物を得ることができる。
上記工程 E— 4で得られる一般式 (43)で表される化合物から、上記製造方法 1のェ 程 1一 3、工程 1一 4及び工程 1一 5に従って、本発明の化合物を製造することができる。
[0163] 製造方法 F
一般式（1)で表される化合物で、環 B及びその置換基並びに Alk1及び 1が [化 64] 「
Figure imgf000104_0001
(ここで、 アルキ
Figure imgf000105_0001
ル基である。）であり、 は 1である）である場合について以下に例示する c
[0164] [化 65]
製造方法 F
Figure imgf000105_0002
(式中、
Figure imgf000105_0003
R25、 R2°°及び Bnは前記と同じである）
[0165] 工程 F-1
製造方法 1の工程 1一 1と同様にして、一般式 (44)で表される化合物から一般式 (4 5)で表される化合物を得ることができる。
[0166] 工程 F_2
一般式 (45)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式 (46)で表される 化合物と反応させることにより一般式 (47)で表される化合物を得ることができる。 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロ口ホルム、四塩化炭素 、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等 のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応に おける好ましい溶媒は、テトラヒドロフランある。
反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N- メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルァミンである。 反応温度は、約一 30°C乃至 80°Cで、好ましくは約- 20°C乃至室温である。
反応時間は、約 2時間乃至 48時間で、好ましくは約 6時間乃至 24時間である。
[0167] 工程 F-3
製造方法 Aの工程 A— 1と同様にして一般式 (47)で表される化合物と一般式 (48) で表される化合物とを反応させることにより一般式 (49)で表される化合物を得ること ができる。
[0168] 工程 F— 4
製造方法 1の工程 1一 2と同様な条件に付し、脱ベンジル化後、更に脱炭酸を行うこ とにより、一般式 (49)で表される化合物から一般式（50)で表される化合物を得るこ とができる。
上記工程 F— 4で得られる一般式（50)で表される化合物から、上記製造方法 1のェ 程 1一 3に記載の別法及び工程 1一 5に従って、本発明の化合物を製造することができ る。
[0169] 製造方法 G
一般式（1)で表される化合物で、環 B及びその置換基並びに Alk1及び 1が [化 66]
Figure imgf000106_0001
°°は前記と同じであり、 は 1である）である場合について以下 例示する。 [0170] [化 67]
製造方法 G
Figure imgf000107_0001
工程 G— 3
Figure imgf000107_0002
ェ ί呈 G - 4
(5 (55) 工程 G _ 5
Figure imgf000107_0003
(55' )
(式中、 R3、
Figure imgf000107_0004
R2°°及び Etは前記と同じである）
[0171] 工程 G_l
製造方法 1の工程 1一 1と同様にして、一般式 (51)で表される化合物から一般式（5 2)で表される化合物を得ることができる。
[0172] 工程 G—2
製造方法 Dの工程 D— 4と同様にして、一般式（52)で表される化合物から一般式（
53)で表される化合物を得ることができる。
[0173] 工程 G—3
製造方法 Dの工程 D—5と同様にして、一般式（53)で表される化合物から一般式（
54)で表される化合物を得ることができる。
[0174] 工程 G— 4
製造方法 Dの工程 D—6と同様にして、一般式（54)で表される化合物から一般式（
55)で表される化合物を得ることができる。 上記工程 G— 4で得られる一般式（55)で表される化合物から、上記製造方法 1のェ 程 1一 3、工程 1一 4及び工程 1一 5に従って、本発明の化合物を製造することができる。
[0175] 工程 G—5
製造方法 1の工程 1一 4と同様にして、一般式 (54)で表される化合物から一般式（5 5' )で表される化合物を得ることができる。
上記工程 G— 5で得られる一般式（55 ' )で表される化合物から、上記製造方法 laの 工程 la - 2、工程 la - 3及び工程 la - 4に従って、本発明の化合物を製造することも できる。
[0176] 製造方法 H
一般式（1)で表される化合物で、環 B及びその置換基並びに Alk1及び 1が [化 68]
Figure imgf000108_0001
(ここで、
Figure imgf000108_0002
R2°°は前記と同じであり、 ' 'が 0である）である場合について以下 に例示する。
[0177] [化 69]
Figure imgf000109_0001
(式中、
Figure imgf000109_0002
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R23、 R2°°、 Alk2、 E、環 A、環 B、環 C 、 m及び nは前記と同じである）
[0178] 工程 H-l
製造方法 1の工程 1一 2と同様にして、一般式（56)で表される化合物から一般式（5 7)で表される化合物を得ることができる。
[0179] 工程 H_2
製造方法 1の工程 1-3と同様にして、工程 H-1で得られた（又は市販の）一般式（5 7)で表される化合物と一般式 (3)で表される化合物を反応させることにより一般式 (5 8)で表される化合物を得ることができる。
[0180] 工程 H - 3
製造方法 1の工程 1一 4と同様にして、一般式 (58)で表される化合物から一般式（5
9)で表される化合物を得ることができる。
[0181] 工程 H— 4
製造方法 1の工程 1 - 5と同様にして、一般式 (59)で表される化合物と一般式 (8) で表される化合物を反応させることにより目的化合物の一つである一般式（1_3)で 表される化合物を得ることができる。
[0182] 製造方法 I
一般式（1)で表される化合物で、環 B及びその置換基並びに Alk1及び 1が [化 70]
Figure imgf000110_0001
(ここで、 R3、 R4、 R2°°は前記と同じであり、 ' ' 'が 1乃至 3である）である場合にっレ' て以下に例示する。
[0183] [化 71]
製
H2N
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0002
工程 5
(1-4)
(式中、 2 R3 R4 R5 R6 R7 R9 R2 1 m n E、環 A、環 C Bn Me
Figure imgf000111_0003
Alk2及び Xは前記と同じである。 )
[0184] 工程 I一 1
製造方法 1の工程 1一 3と同様にして、一般式（60)で表される化合物と一般式（3) で表される化合物を反応させることにより一般式（61)で表される化合物を得ることが できる。
[0185] 工程 I一 2
製造方法 1の工程 1-2と同様の条件（但し、触媒として水酸化パラジウムを用いる） で、一般式 (61)で表される化合物から一般式 (62)で表される化合物を得ることがで きる。
[0186] 工程 1_3
一般式（62)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（63)で表される 化合物と反応させることにより一般式（64)で表される化合物を得ることができる。なお 、一般式（63)で表される化合物のかわりに X— Alk1) —COOEt (式中、 X、Alk
2 14 2
\ 14及び Etは前記と同じである。）を用いてもよい。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー ノレ、 t—ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等の エステル系溶媒；アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極 性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ま しい溶媒は、 N， N—ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化 アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム t一ブトキシド等のアル カリ金属アルコキシド;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リ チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸 アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム又は水素化ナトリウムである。 反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは室温乃至 100°C程度である。
反応時間は、約 1時間乃至 48時間で、好ましくは約 2時間乃至 24時間である。
[0187] 工程 I一 4
製造方法 1の工程 1一 4と同様にして、一般式 (64)で表される化合物から一般式 (6 5)で表される化合物を得ることができる。
[0188] 工程 I一 5
製造方法 1の工程 1 - 5と同様にして、一般式 (65)で表される化合物と一般式 (8) で表される化合物を反応させることにより目的化合物の一つである一般式（1一 4)で 表される化合物を得ることができる。
[0189] 製造方
一般式（1)で表される化合物で、環 B及びその置換基並びに Alk1及び 1が [化 72]
Figure imgf000113_0001
'，，，及び Alk1は前記と同じである）である場合について以下 に例示する。
[0190] [化 73] 製造方法 J
(式
Figure imgf000113_0002
[0191] ェ禾 ¾[— 1
製造方法 Iの工程ト 3と同様にして、一般式 (66)で表される化合物と一般式（63) で表される化合物を反応させることにより一般式（67)で表される化合物を得ることが できる。なお、一般式（63)で表される化合物のかわりに、 X - (Alk1) _CO〇Et(
2 1""
式中、 X、 ΑΙΐ Γ'"及び Etは前記と同じである。）を用いてもよい。
2
[0192] ェ禾¾1_2
製造方法 Iの工程 I 4と同様にして、一般式 (67)で表される化合物から一般式 (68 )で表される化合物を得ることができる。
上記ェ¾1 2で得られる一般式 (68)で表される化合物から、上記製造方法 laの 工程 la— 2、工程 la— 3及び工程 la— 4に従って、本発明の化合物を製造することが できる。
[0193] 製造方法 K
一般式（1)で表される化合物で、環 B及びその置換基並びに Alk1及び 1が [化 74]
Figure imgf000114_0001
(ここで、 R3、 R4、 R2°°、 Γ，，，及び Alk1は前記と同じである。）である場合について以 下に例示する。
[0194] [化 75]
製造方法 K
Figure imgf000114_0002
(69) (TO) (71)
(式中、 R3、 R4、 R200、 Me、 1，，，，、 Alk1及び Xは前記と同じである）
2
[0195] 工程 K一 1
製造方法 Iの工程ト 3と同様にして、一般式 (69)で表される化合物と一般式 (63) で表される化合物を反応させることにより一般式（70)で表される化合物を得ることが できる。なお、一般式（63)で表される化合物のかわりに、 X - (Alk1) _CO〇Et (
2 1" "
式中、 X、 ΑΙΐ Γ ' "及び Etは前記と同じである。）を用いてもよい。
2
[0196] 工程 K-2
製造方法 Iの工程 I 4と同様にして、一般式 (70)で表される化合物から一般式 (71 )で表される化合物を得ることができる。
上記工程 K 2で得られる一般式（71)で表される化合物から、上記製造方法 laの 工程 la— 2、工程 la— 3及び工程 la— 4に従って、本発明の化合物を製造することが できる。
[0197] 製造方法 L 一般式（1)で表される化合物で、 X、環 B及びその置換基並びに Alk1及び 1が、 [化 76]
Figure imgf000115_0001
(ここで、
Figure imgf000115_0002
R2°°、 ' ' '及び Alk1前記と同じである。）である場合について以下に例 示する。
[0198] [化 77]
Figure imgf000115_0003
(式中、
Figure imgf000115_0004
R2、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R2。。、 1，，，，、 m、 E、環 A、環 C、 Alk1及び Alk2は前記と同じである）
[0199] 工程 L_l
製造方法 Dにより得られた化合物 (R26がべンジル基)から製造方法 1の工程 1 - 3、 工程 1一 4および工程 1一 5に従って得られる化合物を、脱べンジルイ匕し、得られる一 般式（1一 5)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、ホスゲン等価剤 (例えば、ト リホスゲン又はダイホスゲン等）と反応させることにより一般式（1一 6)で表される化合 物を得ること力 Sできる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロ口ホルム、四塩化炭素 、 1 , 2—ジクロ口ェタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用す ること力 Sできる。本反応における好ましい溶媒は、クロ口ホルムである。 反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N- メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルァミンである。
反応温度は、約- 20°C乃至 100°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。
反応時間は、約 10分乃至 4時間で、好ましくは約 30分乃至 2時間である。
製造方法 L'
一般式（1)で表される化合物で X並びに環 B及びその置換基が
[化 78]
Figure imgf000116_0001
である場合について以下に例示する。
[化 79]
製造方法 L '
, ΟΗ
Η,Ν (1 30)
2
R2 0 - N02 0 。H 'OBn
0
CI 工程 - 1 A
H NO, 工程じ一 2 H N02 工程 - 3
(3) (131 ) (132)
Figure imgf000116_0002
(136) (137) (式中、 R、 R2及び Bnは前記と同じである）
[0201] 工程 L '一 1
酸塩化物とァミンとの反応により対応するアミドへ変換する一般的方法である。一般 式（3)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、化合物（130)と反応させることに より、化合物（131)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；トルエン、ジメチルホル ムアミド、酢酸ェチル、水が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。 反応に用レ、る塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ ゥム等の無機塩基等；トリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン等の有機 塩基が挙げられ、好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
反応温度は、約 0°C乃至 100°Cで、好ましくは 0°C乃至室温である。
[0202] 工程 L '一 2
フエノールをべンジルエーテルへ変換することによる保護である。一般式（131)で 表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、ベンジルハライド（例えばベンジルブロマ イド）と反応させることにより、化合物（132)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；トルエン、ジメチルホル ムアミド、酢酸ェチルが挙げられ、これらは単独又は併用することができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化 アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム t一ブトキシド等のアル カリ金属アルコキシド等；トリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン等の有 機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は、約 0°C乃至 100°Cで、好ましくは 0°C乃至室温である。
[0203] 工程 L '一 3
ベンゼン環に直結するニトロ基をァミノ基へ変換する反応である。一般式（132)で 表される化合物を溶媒中で還元反応に付すことにより化合物（133)を得ることができ る。 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；トルエン、ジメチルホルムアミド、酢 酸ェチル、水が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。場合によっては、 酢酸、塩酸、塩ィ匕アンモニゥム水溶液を併用することもできる。
反応に用いる還元剤としては、例えば、鉄、亜鉛、錫等である。
反応温度は、約 0°C乃至 150°Cで、好ましくは室温乃至 120°Cである。
[0204] 工程 L' _4
ァニリンとケトンまたはアルデヒドと還元剤を用いる還元的ァミノ化反応である。一般 式（133)で表される化合物を溶媒中で還元的ァミノ化反応に付すことにより化合物（ 134)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロ口ホルム等 が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。
還元剤としてはナトリウムトリァセトキシボロハイドライド、ナトリウムポロハイドライド、 ナトリウムシァノボロハイドライド等のハイドライド系を用いる。
反応温度は、約 0°C乃至 50°Cで、好ましくは 0°C乃至室温である。
[0205] 工程 L '一 5
ァニリンの N ロアセチルイ匕反応である。一般式（134)で表される化合物を溶媒 中、塩基の存在下、クロロアセチルクロライドと反応させることにより化合物（135)を得 ること力 Sできる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、 DMF、酢酸ェチル、テトラヒド 口フラン、トルエン等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化 アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム t一ブトキシド等のアル カリ金属アルコキシド等；トリェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン等の有 機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルァミンである。
反応温度は、約 0°C乃至 50°Cで、好ましくは 0°C乃至室温。 Cである。
[0206] 工程 L '一 6 ハロアセチルアミドと分子内に存在するアミドの窒素と環化させる反応である。一般 式（135)で表される化合物を溶媒中、添加剤及び塩基の存在下、環化反応に付す ことにより化合物（136)を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、 DMF、テトラヒドロフラン等である。 添加剤としてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラプチルアンモニゥムアイオダイド 等である。
反応に用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウム t-ブトキシド、炭酸 カリウム，炭酸ナトリウム等である。
反応温度は、 0°Cから 100°Cである。好ましくは室温乃至 80°Cである。
[0207] 工程 L '一 7
フエノールのベンジノレエーテルを水素添加することによる脱保護反応である。一般 式（136)で表される化合物を溶媒中、還元剤の存在下、水素添加することによりィ匕 合物（137)を得ること力 Sできる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、エタノール、メタノーノレ、 THF、酢酸ェチル等 である。
反応に用いる還元剤としては、例えば、パラヂゥム炭素、ラネィニッケル等である。 反応温度は、 0°Cから 100°Cである。好ましくは室温乃至 60°Cである。
[0208] 製造方法 M
一般式（1)で表される化合物で、 Xが CON (R1Q) - (CH ) -であり、 R1Qが水素原
2 n
子以外である場合について以下に例示する。
[化 80] 製造方法 M
Figure imgf000119_0001
(式中、
Figure imgf000119_0002
R4、 R23、 R2°°、 1、 n、 X、環 A、環 B及び Alk1は前記と同じであ り、 R1Q'は C アルキル基又は C シクロアルキル基である。）
1-6 3-7 [0209] 工程 M - 1
製造方法 1の工程 1一 3で得られた一般式 (6)で表される化合物を溶媒中、塩基の 存在下、一般式（72)で表される化合物と反応させることにより一般式 (73)で表され るィ匕合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のェ ステル系溶媒；アセトン、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性 溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好まし い溶媒は、 N, N—ジメチルホルムアミドある。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化 アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム t一ブトキシド等のアル カリ金属アルコキシド;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリ ゥム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等の リン酸アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は、約 0°C乃至 100°Cで、好ましくは室温乃至 80°C程度である。 反応時間は、約 1時間乃至 24時間で、好ましくは約 2時間乃至 8時間である。 上記工程 M— 1で得られる一般式（73)で表される化合物から、上記工程 1一 4及び 工程 1一 5に従って、本発明の化合物を製造することができる。
[0210] 製造方法 N
一般式（1)で表される化合物で、 _E_R8及び _E_R9がー NH_ (R25) (ここで R25は C アルキル基である）である場合について以下に例示する。
1-6
[化 81] 製造方法 N
2
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0002
(式中、 R5、 R6、 R7、 R25及び環 Cは前記と同じである）
[0211] 工程 N— 1
一般式（74)で表される化合物を溶媒中で塩ィヒチォニル若しくはォキザリルクロライ ドと反応させることにより一般式（75)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロ口ホルム、四塩化炭素 、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等 のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応に おける好ましい溶媒は、 N, N—ジメチルホルムアミド（触媒量）を含むトノレエンである。 反応温度は、室温乃至 120°C程度で、好ましくは約 50°C乃至 100°Cである。
反応時間は、約 10分乃至 6時間で、好ましくは約 30分乃至 3時間である。
[0212] 工程 N-2
一般式（75)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（76)で表される 化合物と反応させることにより一般式（77)で表される化合物を得ることができる。 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホノレム、四塩化炭素 、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等 のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応に おける好ましい溶媒は、メチレンクロライド又はテトラヒドロフランある。
反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N- メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルァミンである。
反応温度は、約一 40°C乃至 60°Cで、好ましくは約— 30°C乃至室温である。
反応時間は、約 2時間乃至 48時間で、好ましくは約 6時間乃至 24時間である。 工程 N— 3
一般式 (77)で表される化合物を無溶媒又は溶媒中、触媒量の塩基の存在下、パ ラホルムアルデヒド又はホルマリンと反応させることにより一般式（78)で表される化合 物を得ること力 Sできる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロ口ホルム、四塩化炭素 、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアル コール、 tーブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチノレ 等のエステル系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶 媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましレ、 溶媒は、テトラヒドロフランある。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化 アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム t一ブトキシド等のアル カリ金属アルコキシド;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化 アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；トリェチルァミン、 ジェチルァミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは、カリウム _t_ブトキシ ド、ナトリウムエトキシド又は水酸化カリウムである。
反応温度は、約 0°C乃至 100°Cで、好ましくは室温乃至 80°C程度である。
反応時間は、約 10分乃至 24時間で、好ましくは約 30分乃至 12時間である。
上記工程 N— 3で得られる一般式（78)で表される化合物を、一般式（8)で表される 化合物の代わりに用いて、上記製造方法 1、製造方法 la又は製造方法 2に従って、 本発明の化合物を製造することができる。
[0214] 製造方法 O
一般式（1)で表される化合物で、 _E_R8及び _E_R9がー〇 (R25) (ここで R25は C
1-6 アルキル基である）である場合について以下に例示する。
[化 82] 製造方法 0
Figure imgf000123_0001
(79) (80)
(式中、 IT、 R°、 R7、 R25及び環 Cは前記と同じである）
[0215] 工程 O— 1
製造方法 Nの工程 N— 3と同様にして、一般式（79)で表される化合物から一般式（ 80)で表される化合物を得ることができる。
上記工程 O— 1で得られる一般式（80)で表される化合物を、一般式 (8)で表される 化合物の代わりに用いて、上記製造方法 1、製造方法 laおよび製造方法 2に従って 、本発明の化合物を製造することができる。
[0216] 製造方法 P
一般式（1)で表される化合物で、 Alk2がメチレン基であり、 mが 2又は 3の場合につ いて以下に例示する。なお、本製造方法においては、ベンジノレ (Bn)基の代わりに、 t ert_ブチルジメチルシリノレ (TBS)基を用いてもょレ、。
[化 83] 製造方法 P
X— (CH2) m一 OBn
Figure imgf000124_0001
工程 P— 2
(84)
(式中、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 E、 X、 m、 Bn及び環 Cは前記と同じである。 )
2
工程 P-1
一般式 (81)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式 (82)で表される 化合物と反応させることにより一般式 (83)で表される化合物を得ることができる。 反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロ口ホルム、四塩化炭素 、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアル コール、 tーブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチノレ 等のエステル系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶 媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好ましレ、 溶媒は、 N, N—ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化 アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム t一ブトキシド等のアル カリ金属アルコキシド;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；リチウムジ イソプロピルアミド等の有機アルカリ金属等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム 反応温度は、約 0°C乃至 100°Cで、好ましくは室温。 C乃至 80°C程度である。 反応時間は、約 30分乃至 48時間で、好ましくは約 2時間乃至 24時間である。
[0218] 工程 P-2
製造方法 2の工程 2-2と同様にして、一般式 (83)で表される化合物から一般式（8 4)で表される化合物を得ることができる。
上記工程 P— 2で得られる一般式 (84)で表される化合物を、一般式（8)で表される 化合物の代わりに用いて、上記製造方法 1、製造方法 laおよび製造方法 2に従って 、本発明の化合物を製造することができる。
[0219] 製造方法 3
一般式（1)で表される化合物のうち、 Xカ C〇NH_ (CH ) —であり、 Yが一〇_CO
2 n
_〇—又は _o_co_である場合について以下に例示する。
[化 84]
Figure imgf000126_0001
(式中、
Figure imgf000126_0002
R2、 R。、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R2°°、 1、 m、 n、 Alk2, E、環 A、 環 B及び環 Cは前記と同じであり、 R1Q1は C アルキル基またはべンジル基であり、 Z
1-6
は一CH—又は一 0—であり、 Z'は一CH—である。）
2 2
[0220] 工程 3_1
工程 1一 1と同様にして、一般式（2)で表されるカルボン酸化合物から一般式（3)で 表される酸塩ィ匕物を得ることができる。
[0221] 工程 3-2 一般式（85)で表される化合物を溶媒中、還元剤を用いて還元反応を行うことにより 一般式（86)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の アルコール系溶媒又は酢酸等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。 必要に応じて酢酸、塩酸等の酸を併用することができる。本反応における好ましい溶 媒は、エタノールである。
反応に用いる還元剤としては、鉄粉又は塩化スズが挙げられ、好ましくは鉄粉であ る。
反応温度は、約 0°C乃至 200°Cで、好ましくは室温乃至 120°Cである。
[0222] 工程 3— 3
工程 1-3と同様にして一般式 (86)と一般式 (3)で表される化合物を反応させること により、一般式（87)で表される化合物得ることができる。
[0223] 工程 3-4
工程 1一 4と同様にして又は接触還元によって一般式（87)で表される化合物から一 般式（88)で表される化合物得ることができる。接触還元は、公知の手段に従って行 なうことができ、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白 金等であり、好ましくはパラジウム炭素などの触媒の存在下、一般式 (87)の化合物 に水素を添加させることにより行われる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキ シェタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t_ ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステ ル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応における好 ましい溶媒は、メタノーノレ、エタノール、イソプロピルアルコール、 tーブタノール等のァ ルコール系溶媒、又は前記アルコール系溶媒と、テトラヒドロフラン若しくは z及び水 との混合溶媒である。
反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは室温乃至 100°C程度である。 反応時間は、約 30分乃至 8日間で、好ましくは約 1時間乃至 96時間である。
[02241 工程 3— 5 一般的なアルコールと酸塩ィ匕物の縮合反応である。一般式（88)で表されるアルコ ール化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式 (89)で表される酸塩化物等と縮合反 応させることにより目的化合物の一つである一般式（1一 7)で表される化合物を得るこ とができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホノレム、四塩化炭素 、 1 , 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等 のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。本反応に 反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N- メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルァミンである。
反応温度は、約 0°C乃至 80°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。
なお、一般式 (85)で表される化合物は、公知方法又は自体公知の方法により容易 に製造することができる。一般式 (89)で表される化合物は、後述の製造方法 Q、 R、 Sで製造することができる。
工程 3— 5 '
一般的なアルコールとカルボン酸の縮合反応である。一般式（88)で表される化合 物を溶媒中、縮合剤の存在下、一般式 (89 ' )で表される化合物と縮合反応させるこ とにより目的化合物の一つである一般式（1-7)で表される化合物（但し、 Z=-CH -
2
)を得ること力 sできる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン、アセトン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロロホノレム、四 塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸 ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独又は併用することができる。 本反応における好ましい溶媒は、アセトンである。
反応に用いる縮合剤としては、 WSC、 DCC等が挙げられ、好ましくは WSCである 反応温度は、約 0°C乃至 80°Cで、好ましくは約 0°C乃至室温である。
製造方法 4
一般式（1)で表される化合物のうち、 Xカ C〇NH— (CH )—であり、 Yカ O— C (
2 n
R110') (R111')— C〇—〇一 (ここで、 R11G>及び R111'は水素原子である）である場合につ いて以下に例示する。
[化 85] 製造方法 4
Figure imgf000129_0001
工程 4— 2
Figure imgf000129_0002
(式中、 R丄、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R 、 X、 Alk\ Alk\ m、 n、 E、環 A、環 B及び環 Cは前記と同じである。 )
[0227] 工程 4-1
工程 3— 4で得られた一般式 (88)で表される化合物と一般式（110)で表される化合 物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより一般式（111)で表される化合物 を得ること力できる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒;水が挙げられ、これらは 単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン である。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ 金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属水 溶液等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは 0°C乃至 60°C程度である。 反応時間は、約 1時間乃至 24時間で、好ましくは約 2時間乃至 12時間である。 尚、テトラプチルアンモニゥムョーダイド等の反応補助剤を使用することにより、反応 をスムーズに進行させることができる。
[0228] 工程 4-2
工程 3— 4と同様にして、一般式（111)で表される化合物から一般式（112)で表さ れる化合物を得ることができる。
[0229] 工程 4-3
工程 3— 5 'と同様にして、一般式（112)で表される化合物と一般式（8)で表される 化合物を反応させることにより目的化合物の一つである（1_8)で表される化合物を 得ること力 Sできる。
[0230] 製造方法 Q
[化 86] 製造方法 Q I
Figure imgf000131_0001
(80' ) (90)
(式中、 R5、 R6、
Figure imgf000131_0002
R8、 R9、 Alk2、 m及び環 Cは前記と同じである）
[0231] 工程 Q_l
一般式（80' )で表される化合物を溶媒中（例えばトルエン、塩化メチレン等）トリホス ゲンと反応させることにより一般式（90)で表される化合物を得ることができる。
[0232] 製造方法 R
[化 87]
製造方法 R
Figure imgf000132_0001
(91 ) (92)
Figure imgf000132_0002
工程 R - 3
(94)
Figure imgf000132_0003
(95) (96)
(式中、 R5、 R6、 R7、
Figure imgf000132_0004
m及び環 Cは前記と同じである）
工程 R_l
一般式（91)で表される化合物を溶媒中、酸化剤を用レ、て反応させることにより、一 般式（92)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へ キサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;メチレンクロライド、クロ口ホルム、四塩化炭素 、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等 のエステル系溶媒；ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ ド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応に おける好ましい溶媒は、ァセトニトリルである。
反応に用いる酸化剤としては、例えば、デスマーチン試薬等である。
[0234] 工程 R— 2
一般式（92)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、オーナーエモンズ試薬（ 例えば化合物（93) )と反応させることにより、一般式（94)で表される化合物を得るこ とができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 イソプロピルアルコール、 t—ブタノール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン、 へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミド 、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用するこ とができる。本反応における好ましい溶媒は、 N， N—ジメチルホルムアミドである。 反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化 アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム t一ブトキシド等のアル カリ金属アルコキシド等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
[0235] 工程 R— 3
一般的な水素添加反応であり、同時に脱べンジノレ化を行う反応である。例えば一 般式（94)で表される化合物を溶媒中、触媒の存在下、水素添加を行うことにより、一 般式（95)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキ シェタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、 t_ ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等 が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶 媒は、テトラヒドロフランである。
反応に用いる触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、 酸化白金等であり、好ましくはパラジウム炭素である。
[0236] 工程 R—4
一般的なカルボン酸を酸塩化物に変換する方法である。一般式（95)で表されるィ匕 合物を溶媒中、塩化剤を用いて反応させることにより、一般式（96)で表される化合 物を得ること力 Sできる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキ シェタン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒；メチレンクロ ライド、クロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェ チル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等が挙げられ、これらは単独また は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、トルエンである。
反応に用いる塩化剤としては、例えば、チォユルク口ライド、オギザリルクロライド、 五塩化リン等であり、好ましくはチォユルク口ライドである。
場合によっては、 N, N—ジメチルホルムアミド等の触媒を用いた方が反応をスムー ズに行うことができる。
[0237] 製造方法 S
[0238] [化 88]
製造方法 S
Figure imgf000134_0001
工程 S— 2
(79) (98) (99)
(式中、 R は C アルキル基であり、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Alk2、 m、 X及び環 Cは
1-6 2
前記と同じでる。 )
[0239] 工程 S_l
製造方法 Pの工程 P— 1と同様にして、一般式 (79)で表される化合物と一般式（97) で表される化合物を反応させることにより一般式（98)で表される化合物を得ることが できる。
[0240] 工程 S— 2
製造方法 1の工程 1一 4と同様にして、一般式 (98)で表される化合物から一般式（9 9)で表される化合物を得ることができる。
[0241] 上記の製造方法によって、本発明の一般式（1)で表される化合物が製造できる。尚 、 Yがー CO—〇一 C(R110) (R111)—〇一 CO—、 -CO-O-C (Rno) (R111)—〇一 CO—〇 -Xtt-O-CO-O-C (R110) (Rm)_〇_C〇—の場合の本発明の化合物等は、上記 製造方法 1乃至 3及び既知の製法により、製造することができる。
[0242] 製造方法 T
Yが—〇— C〇— C(R110) (Rin)-C(R o) (Rm)_0—である場合について以下に例 示する。
[0243] [化 89] 製造方法 T
；斑 -:(Alk2)m— O
Figure imgf000135_0001
(84')
(113)
。、、 ,
"(Alk ei-O OH
工程 T— 2
17 ° >
(114)
(式中、 R"、 R5、 R6、 R7、 、 m、 E及び環 Cは前記と同じである。 )
Figure imgf000135_0002
[0244] 工程 T— 1
一般式 (84' )で表される化合物と一般式（97' )で表される化合物を溶媒中、塩基 の存在下で反応させることにより一般式（113)で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォ キサン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム等のエーテル系溶媒が挙げられ、これらは 単独又は併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン である。
反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ 金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属水 溶液等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。 反応温度は、約 0°C乃至 120°Cで、好ましくは 0°C乃至 60°Cである。
反応時間は、約 1時間乃至 24時間で、好ましくは約 2時間乃至 12時間である。 尚、テトラプチルアンモニゥムョーダイド等の反応補助剤を使用することにより、反応 をスムーズに進行させることができる。
[0245] 工程 T一 2
工程 1一 4と同様にして、一般式（113)で表される化合物から一般式（114)で表さ れる化合物を得ることができる。
[0246] なお、本発明の原料化合物のうち、一般式（100)；
[化 90]
Figure imgf000136_0001
〔式中、 R1は、水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、ハロ C アルキル基、 C
1-6 1-6
100 >
アルコキシ基又は—（CH )— O— CO_R1Q° (ここで R1UUは C アルキル基、 C アル
1-6 1-6 コキシ基又は C アルコキシアルキル基であり、 rは 0又は 1乃至 3の整数である。 )
2-12
であり；
R2 は、水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、ハロ C アルキル基又は C ァ
1-6 1—6 2-6 ルケニル基であり；
R3"は、 _C〇N (Rlla) (R12a) (ここで、 Rl la及び R12aは、同一又は異なって水素原子
、 C アルキル基、置換されていてもよい C ァリール基、置換されていてもよい C
1-6 6-14 7— ァラルキル基、 C アルコキシ基であり、又は Rlla及び R12aは、結合する窒素原子と
16 1-6
一緒になつて
[化 91]
Figure imgf000136_0002
(ここで、 pは 0又は 1乃至 2の整数である。）を形成してもよレ、。）又は- (CH ) -0- r'
Co一 ' (ここで、 'は、 c アルキル基、 C アルコキシ基又は C アルコキ シアルキル基であり、 r'は 0又は 1乃至 3の整数である。）であり；
R4'及び R2°°'は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基又は ハロ C アルキル基であり；
R は、水素原子、 C アルキル基、置換されていてもよい C ァリール基又は置換 されていてもよい C ァラルキル基であり；
Υίま、 _〇_C〇_〇_、 _0_CO_、 _C〇_〇_、 -CO-O-C (R ) (R ) _〇_C〇_ 、 -CO-O-C (R110) (Rm) _0_CO_0_、 -O-CO-O-C (R °) (Rm) _0_CO_ 、 -O-CO-C (R 0) (Rm) _0_、 -O-CO-C (Rn0) (Rm) _C (R110) (Rm) _0_ または— O— C (R"°) (R111)— CO—〇— (ここで、 R"°及び R111は同一又は異なって水 素原子又は C アルキル基である。 )である。但し、 Yカ C〇_〇_であるときは、 R3" は— (CH ) —0—CO— R1C>°' (ここで、 R1Q°'及び r'は前記と同意義。）であり；
r'
laは 1乃至 3の整数である。〕
で示されるビフヱニル化合物又はその塩は、新規化合物である。
実施例
[0247] 下記に実施例及び参考例を示し、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限 定されないことは言うまでもなレ、。なお、実施例及び参考例において、 Meはメチル基 を、 Etはェチル基を、 tBuは t_ブチル基を、 TBSは tert—ブチルメチルシリル基を示 す。
[0248] 参考例 1
a)フエニルマロン酸ジクロリド
[化 92]
Figure imgf000137_0001
フエニルマロン酸（1 1 · 31g)、 N, N—ジメチルホルムアミド（230 /i L)、トルエン（27 mL)の混合溶液に、氷冷下、塩ィ匕チォニル（13. 7mL)を滴下した。 80°Cにて 70分 攪拌後溶媒を留去し、トルエン共沸後、減圧乾燥することにより標題化合物（11. 61 g)を得た。
[0249] b)フエニルマロン酸ジェチルアミド
[化 93]
Figure imgf000138_0001
ェチルァミンのテトラヒドロフラン溶液（2M、 45. 5mL)、トリェチルァミン（13· 9mL )、メチレンクロライド（80mL)の混合溶液に、一 20°Cにて参考例 1の a)で得られたフ ェニルマロン酸ジクロリド（8. 99g)を滴下し、室温まで昇温しながらー晚攪拌した。こ れに 3N塩酸を加え酢酸ェチルで希釈し、有機層を飽和食塩水、飽和重曹水、飽和 食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた固体を酢酸ェチルー へキサンで洗浄することにより標題化合物（4. 85g)を白色粉末として得た。
[0250] c) 2—ヒドロキシメチノレー 2_フエニルマロン酸ジェチルアミド
[化 94]
Figure imgf000138_0002
参考例 1の b)で得られたフエニルマロン酸ジェチルアミド（2· 34g)、パラホルムァ ルデヒド（390mg)をテトラヒドロフラン（20mL)に懸濁し、この懸濁液に 60°Cにて水 酸化カリウム (触媒量)を加え 5時間攪拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)することにより標題化合物（2· 31g)を 得た。
[0251] d) 4，_トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボン酸クロリド
[化 95]
Figure imgf000139_0001
4'_トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボン酸（5· 06g)、ジメチルホルムアミド（ 触媒量）、メチレンクロライド（30mL)の混合溶液に、氷冷下、ォキザリルクロリド（2· 4 3mL)を滴下した。室温にて 100分攪拌後溶媒を留去し、トルエン共沸後、減圧乾燥 することにより標題化合物（5. 40g)を得た。
[0252] 参考例 1 2
a) 2—ヒドロキシメチノレー 2—フエニルマロン酸 ジェチル エステノレ
[化 96]
Figure imgf000139_0002
パラホルムアルデヒド（720mg)をフエニルマロン酸 ジェチノレ エステル（4. 73g) に懸濁し、この懸濁液に 60°Cにて水酸化カリウム (触媒量）を加え 1. 5時間攪拌した 。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 5— 1 : 2)で精 製することにより標題化合物 (4. 96g)を得た。
[0253] 参考例 1 3
a) 2_ (3—メチルー 4_ニトロフエ二ノレ）マロン酸 ジェチル エステノレ
[化 97]
Figure imgf000139_0003
水素化ナトリウム（60%/ミネラルオイル； 0· 599g)をジメチルホルムアミド（10mL )に懸濁し、氷冷下、マロン酸 ジェチノレ エステル（2· OOg)のジメチルホルムアミド（ 10mL)溶液を滴下した。発泡終了後、 4一フルオロー 2—メチルニトロベンゼン（1. 94 g)のジメチルホルムアミド（5mL)溶液を加え、反応温度を 100°Cに上げて 6時間攪 拌した。得られた反応混合物を濃縮して 1N塩酸で酸性とし、酢酸ェチルで抽出後、 水、飽和食塩水で順次洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 5)で精製すること により標題化合物（1. 65g)を黄色油状物として得た。
[0254] 参考例 2
a) 3_エトキシ _4_ニトロ安息香酸 メチル エステル
[化 98]
Figure imgf000140_0001
水素化ナトリウム（60%/ミネラルオイル； 1. 20g)のジメチルホルムアミド（50mL) 懸濁液に、氷冷下 3—ヒドロキシー 4一二トロ安息香酸 メチル エステル (4. 93g)をカロ え、室温で 30分攪拌した。この溶液にヨウ化工チル (4. 4mL)を加え、 60°Cにて一 晚攪拌した。室温まで冷却した溶液を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液に注ぎ、酢酸ェ チルーテトラヒドロフランで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和食塩 水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた固体を酢酸ェチル-へキ サンで洗浄し、 3_エトキシ -4—ニトロ安息香酸メチル（3. 30g)を淡黄色固体として 得た。
[0255] b) 3_エトキシ _4_ニトロ安息香酸クロリド
[化 99]
Figure imgf000140_0002
参考例 2の a)で得られた 3—エトキシー 4一二トロ安息香酸 メチル エステルから、既 知の方法により 3—エトキシー 4—ニトロ安息香酸クロリドを得た。
[0256] c) 2 '—ジァゾ一 3_エトキシー 4_ニトロァセトフエノン
[化 100]
Figure imgf000141_0001
エーテノレ溶 f夜（0. 35M、 64mL)、 トリェチノレ ミン（3. 12 mL)の混合溶液に、氷冷下、参考例 2の b)で得られた 3_エトキシー 4一二トロ安息香 酸クロリド（2. 06g)のジェチルエーテル溶液（30mUを滴下した。氷冷下 2時間攪 拌し、室温に昇温して一晩攪拌した。酢酸（lmL)を加え室温で 1時間攪拌し、溶媒 を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 2)で 精製することにより標題化合物（1. 80g)を黄色固体として得た。
[0257] d) 3_エトキシ— 4_ニトロフエニル酢酸 ェチル エステル
[化 101]
C
Figure imgf000141_0002
参考例 2の c)で得られた 2，_ジァゾ _3_エトキシー 4_ニトロァセトフエノン（1. 80g) のエタノール（25mL)溶液に、安息香酸銀（270mg)のトリエチルァミン（2. 7mL)溶 液を還流下 10回に分けて滴下し、 9時間還流した。反応液をセライト濾過し、濾液を 濃縮した。濃縮液をジェチルエーテルで希釈し、 10%炭酸ナトリウム水溶液、水、飽 和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1)で精製することにより標題化合物（ 1. 27g)を黄色固体 として得た。
[0258] e) 4—ァミノ— 3—エトキシフエニル酢酸 ェチル エステル [化 102]
0
Figure imgf000142_0001
参考例 2の d)で得られた 3_エトキシー 4_ニトロ酢酸 メチル エステノレ（1. 27g)を 実施例 2の c)と同様な反応に付すことにより標題化合物（1. 12g)を茶色油状物とし て得た。
[0259] f) 2_ (2_{ 3_エトキシ _4_[ (4，_トリフルォロメチルビフエニル _2_カルボニル）アミ ノ]フエ二ル}ァセトキシメチル） _2_フエニルマロン酸 ジェチル エステル
[化 103]
Figure imgf000142_0002
参考例 2の e)で得られた 4一アミノー 3—エトキシフエニル酢酸 ェチル エステルを上 記反応に付すことにより標題化合物（0. 159g)を得た。
[0260] 参考例 2— 2
{ 3—ベンジルォキシ— 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ] フエ二ル}酢酸 2, 2—ビスェチルカーバモイノレ— 2—フエニルェチル エステノレ 参考例 2と同様にして (但し、ニトロ基の還元には鉄粉を用いて）、表題化合物を得 た (表 1参照）。
[0261] 参考例 2— 3
{ 3—ヒドロキシ _4—[ (4'—トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボニル）ァミノ]フエ二 ル}酢酸 2, 2_ビスェチルカバモイノレ 2_フエニルェチル エステル [化 104]
2-2
Figure imgf000143_0001
2-3
参考例 2-2で得られた（但し、ニトロ基の還元には鉄粉を用いる。） { 3-ベンジルォ キシー 4_[ (4，_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエ二ル}酢酸 2, 2 ビスェチルカーバモイルー 2 フエニルェチル エステル（300mg)を実施例 1 の a)と同様にして標題化合物（244mg)を得た (表 1参照)。
[0262] 参考例 2 - 4一 2 - 7
参考例 2— 2— 3と同様にして参考例 2— 4一 2-7の化合物を得た。得られた化合物 を表 1及び 2に示した。
[0263] [表 1]
Figure imgf000144_0001
2]
Figure imgf000145_0001
参考例 3
a) 2—（3_ブロモ—4_ニトロフエ二ノレ）マロン酸 tert ブチル エステノレ メチル エステノレ
[化 105] O tBu
COO e
Figure imgf000145_0002
水素化ナトリウム（60%、ミネラルオイル； 0. 985g)を N， N—ジメチルホルムアミド（ 20mL)に懸濁し、氷冷下、 tert ブチル メチル マロン酸エステル（4· 29g)の N' N—ジメチルホルムアミド（5mL)溶液を滴下した。発泡終了後、 2 プロモー 4 フルォ ロー 1一二トロベンゼン（2. 71g)の N, N—ジメチルホルムアミド（5mL)溶液を同温で 滴下した。更に反応温度を 60。Cにて 3時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、 1N塩 酸で中和し、 g乍酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後 、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 4一 5)で 精製することにより標題化合物（7. 54g)を油状物として得た
[0266] b) (3_ブロモ _4_ニトロフエニル）酢酸 メチル エステル
[化 106]
Figure imgf000146_0001
参考例 3の a)で得られた 2_ (3—ブロモー 4一二トロフエニル）マロン酸 tert—ブチル エステノレ メチル エステル（1. 18g)をクロ口ホルム（10mL)に溶解してトリフルォ 口酢酸（10g)を氷冷下に加え、室温で 5時間攪拌した。反応混合物を氷と飽和重曹 水に少しずつ注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナト リウムで乾燥後、濃縮することにより、標題化合物（0. 820g)を淡黄色油状物として 得た。
[0267] 参考例 4
a) 4_ベンジルォキシー 3, 5—ジフルオロフェニルァミン
[化 107]
Figure imgf000146_0002
2_ベンジルォキシー 1 , 3—ジフルオロー 5_ニトロベンゼン（4· 5g)を実施例 2の c)と 同様に処理することにより 4一ベンジルォキシー 3, 5—ジフルオロフェニルァミン（3· Og
)を得た。
[0268] b) 4_ベンジルォキシー 2_ブロモ—3, 5—ジフルオロフェニルァミン
[化 108]
Figure imgf000146_0003
4_ベンジルォキシー 3, 5—ジフルオロフ工ニルァミン（3· Og)の THF (30ml)溶液 に、氷冷下 N-プロモスクシンイミド（2. 32g)を加え 30分攪拌した。反応液に濃塩酸 (2ml)を加え析出した固体をろ取し乾燥した。乾燥後固体を水に溶解させ飽和重曹 水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮することにより 4一べ ンジルォキシ _2—ブロモ—3， 5—ジフルオロフェニルァミン（3. 33g)を得た。
[0269] c) (4—ベンジルォキシ _2_ブロモ _3， 5—ジフルオロフェニノレ）力ルバミン酸 tert—
[化 109]
Figure imgf000147_0001
(式中、 bocは t-ブチルォキシカルボニル基である。 )
4—ベンジルキシー 2—ブロモ—3, 5—ジフルオロフェニルァミン（3· 33g)の THF (35 ml)溶液に、ジー tert—ブチルジカーボネート（6 · 95g)、 4—ジメチルァミノピリジン（1 30mg)をカ卩ぇ 2時間加熱還流した。室温に放冷後酢酸ェチルで希釈し 0. 5N塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後残渣のメタノール（35 ml)溶液に炭酸カリウム (4. 4g)を加え 2時間加熱還流した。室温まで放冷後濃縮し 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 0. 5N塩酸、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで 乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 2 0： 1)で精製することにより（4—ベンジルォキシー 2_ブロモ—3, 5—ジフルオロフェニル )力ルバミン酸 tert—ブチルエステル（3. 9g)を得た。
[0270] d) 3_ベンジルォキシー 6— tert—ブトキシカルボニルァミノ _2， 4—ジフルォロベンゼ ンカノレボン酸
[化 110]
boc
Figure imgf000147_0002
(4_ベンジルォキシー 2_ブロモ _3, 5—ジフルオロフェニル）力ルバミン酸 tert—ブチ ルエステル（3. 8g)の THF (40ml)溶液をドライアイス—アセトン浴で冷却し、 1. 6M n—ブチルリチウムのへキサン溶液（12· 7ml)を滴下し 30分攪拌後ドライアイスをカロ えた。そのまま 1時間攪拌後ドライアイス一アセトン浴をはずし氷冷下 2N塩酸を少し ずつ加えた。反応液を酢酸ェチルで希釈後水、飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウム で乾燥、濃縮することにより 3—ベンジルォキシ— 6— tert—ブトキシカルボニルァミノ— 2 , 4—ジフルォロベンゼンカルボン酸（3. 53g)の粗精製物を得た。
[0271] e) 6—ァミノ— 3_ベンジルォキシー 2， 4—ジフルォロベンゼンカルボン酸 '塩酸塩 [化 111]
Figure imgf000148_0001
3_ベンジルォキシ _6_tert_ブトキシカルボニルァミノ _2, 4—ジフルォロベンゼン カルボン酸（3. 53g)に 4N塩酸—酢酸ェチル（35ml)を加え 60°Cで 1時間攪拌した 。室温まで放冷後析出した固体をろ取し乾燥することにより 6—ァミノ _3—ベンジルォ キシー 2， 4—ジフルォロベンゼンカルボン酸'塩酸塩（2. 08g)を得た。
[0272] f) 6—ァミノ— 3_ベンジルォキシ— 2， 4—ジフルォロ— N， N—ジメチルベンズアミド [化 112]
Figure imgf000148_0002
6—ァミノ— 3_ベンジルォキシ— 2, 4—ジフルォロベンゼンカルボン酸 '塩酸塩（2. 0 7g)の DMF (30ml)溶液にジメチルァミン塩酸塩（1. 07g)、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール（1. 51g)、 1_ェチル _3_ (3—ジメチルァミノプロピル)—カルポジイミド '塩 酸塩（1. 89g)、トリエチルァミン（2. 0g)をカ卩ぇ室温で 4時間攪拌した。反応液を酢 酸ェチルで希釈後、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウ ムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 2)で精製することにより 6—ァミノ— 3—ベンジルォキシー 2, 4—ジフルォロ— N, N —ジメチルベンズアミド（ 1. 19g)を得た。
[0273] (実施例 1)
2— (2~{ 3—ァセトキシ— 4— [(4 '―トリフルォロメチル—ビフエ二ル _2—カルボニル）ァミノ ]フエ二ノレ }ァセトキシメチノレ）一 2_フエニルマロン酸 ジェチノレ エステル
[0274] a) 2— (2_{3—ヒドロキシ _4— [(4，―トリフルォロメチノレービフエニル— 2—カルボニル） ァミノ]フエ二ル}ァセトキシメチル） _2_フエニルマロン酸ジェチル エステノレ
[化 113]
Figure imgf000149_0001
2— (2— {3—ベンジルォキシー 4一 [(4 '—トリフルォロメチノレービフエニノレー 2—カルボ二 ノレ)ァミノ]フエ二ル}ァセトキシメチル） _2_フエニルマロン酸 ジェチノレ エステル（参 考例 2-4) (0. 310g)をメタノールに溶解し、パラジウム炭素（0· 04g)を加えて常圧 で 2時間水素添加した。反応液をセライトで濾過し、ろ液を濃縮することにより無色非 晶物の表題化合物（0. 245g)を得た。
[0275] b) 2_ (2-{3—ァセトキシ -4-[(4，-トリフルォロメチル-ビフエニル -2—カルボニル） ァミノ]フエ二ノレ }ァセトキシメチノレ）一 2_フエニルマロン酸 ジェチノレ エステノレ
[化 114]
Figure imgf000149_0002
実施例 1の a)で得られた 2_ 3—ヒドキシー 4一 [(4，一トリフルォロメチノレービフエ二 ノレ一 2_カルボ二ノレ)ァミノ]フエ二ル}ァセトキシメチル） _2_フエニルマロン酸 ジェチ ノレ エステノレ（0. 200g)をトノレェン（4ml)に溶角早し、卜リエチノレアミン（0. 040g)をカロ えた。ァセチルクロライド（0. 026g)をトルエン（lml)に溶解し、滴下して加えた。室 温にて 1時間撹拌した後、トルエン（5ml)で希釈し、飽和重曹水（5ml)、 IN 塩酸（ 5ml)、水（5ml)にて洗浄した。トルエン層を濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2： 3)にて精製することにより、無色結晶の表題 化合物（0. 165g)を得た。得られた化合物の物理化学的性質を下記表 3に示す。
[0276] (実施例 1一 2 1一 8)
実施例 1と同様にして又は既知の方法により、下記表 3及び 4に示す実施例 1 - 2 1 - 8の化合物を製造した。
[0277] [表 3]
Figure imgf000151_0001
LOtZlO/POOZdT/lDd 6 .
; m) ,
Figure imgf000152_0001
[0279] (実施例 2)
2_{ 5—ジメチルカルバモイル. 2—フルオロー 4_[ (4，—トリフルォロメチルビフエニル —2—カルボニル）ァミノ]フエ ボニルォキシメチル }— 2—フエニルマロン酸ジ ェ
[0280] a) 4, 5—ジフルォロ _N, N- -ジメチノレー 2_ニトロべンズアミド
[化 115]
Figure imgf000152_0002
4， 5—ジフルォロ— 2—ニトロベンゼンカルボン酸（5. 37g)のトノレェン溶液（15ml) に氷冷下ォキサリルクロライド (4· 7g)、 DMF (1滴）を加え室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮後トルエンで希釈し 50%ジメチルァミン水溶液（3. 58g)、トルエン（30ml) 、重曹（3. 34g)、水（30ml)溶液に氷冷下滴下し室温で終夜攪拌した。反応液に水 をカロえ酢酸ェチルで抽出後 1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4 : 3)で精製することにより 4, 5—ジフルォロ— N， N_ジメチルー 2_ニトロべンズアミ ド（5. 4g)を得た。
[0281] b) 5—ベンジルォキシ—4—フルォロ— N, N—ジメチル—2—ニトロべンズアミド
[化 116]
Figure imgf000153_0001
DMF (lOml)に水素化ナトリウム（209mg)を懸濁させ氷冷下、
ノレ（564mg)、4, 5—ジフルォロ一 N, N—ジメチル一 2—ニトロべンズアミド（1. 0g)の D MF溶液（3ml)を加え 50°Cで 2時間攪拌した。氷冷後 10%クェン酸水溶液を加え酢 酸ェチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮 後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4 : 3)で精製す ることにより 5_ベンジルォキシ -4—フルォロ _N, N—ジメチル -2—ニトロべンズアミド（ 1. 06g)を得た。
[0282] c) 2 アミノー 5 ベンジルォキシー 4 フルオロー N, N—ジメチルベンズアミド
[化 117]
Figure imgf000153_0002
5—ベンジルォキシ _4—フルォロ— N, N—ジメチノレー 2—ニトロべンズアミド（1. 06g) の THF (3ml)溶液に、エタノール（12ml)および水（1. 5ml)を加え、得られた溶液 に塩ィ匕アンモニゥム（893mg)および還元鉄（933mg)を加え、 2時間加熱還流した 。室温まで放冷後セライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸ェチルで希釈し、飽 和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮すること により 2—ァミノ— 5_ベンジルォキシ _4_フルォ口— N， N—ジメチルベンズアミドの粗精 製物（984mg)を得た。
[0283] d) 4'—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボン酸（4—ベンジルォキシー 2—ジメチ ルカルバモイノレ一 5_フルオロフェニノレ）アミド
[化 118]
Figure imgf000154_0001
4， _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボン酸（1. 07g)のトルエン溶液（3ml)に 氷冷下ォキサリルクロライド（1. 02g)、 DMF (1滴）をカ卩ぇ室温で 1時間攪拌した。減 圧濃縮後クロ口ホルムで希釈し 2—ァミノ— 5—ベンジルォキシー 4—フルォロ— N, N—ジ メチノレベンズアミド（970mg)、トリェチルァミン（676mg)のクロ口ホルム（10ml)溶液 に氷冷下滴下し室温で終夜攪拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈後 1N塩酸、飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製することにより 4，一トリフ ルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボン酸（4—ベンジルォキシー 2_ジメチルカルバモイ ノレ 5_フルオロフヱニル）アミド（1 · 49g)を得た。
[0284] e) 4，_トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボン酸（2—ジメチルカルバモイノレ 5_ フルオロー 4—ヒドロキシフエ二ノレ）アミド
[化 119]
Figure imgf000155_0001
4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボン酸（4_ベンジルォキシー 2—ジメチル 力ルバモイル— 5—フルオロフェニル）アミド（1. 48g)の THF (lOml)、メタノール（10 ml)の混合溶液に 7. 5%パラジウム炭素（200mg)をカ卩え、水素雰囲気下、室温で 3 時間攪拌した。反応液をセライトろ過して触媒を除去後、ろ液を濃縮することにより 4' —トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボン酸（2—ジメチルカルバモイルー 5_フルォ 口— 4—ヒドロキシフエニル）アミド（1. 09g)を得た。
f) 2_{ 5_ジメチルカルバモイノレ 2_フルオロー 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二 ノレ 2_カルボ二ノレ）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2_フエニルマロン酸
[化 120]
Figure imgf000155_0002
2—ヒドロキシメチルー 2—フエニルマロン酸ジェチルエステル（179mg)、 N, N—ジメ チルァ二リン（122mg)のクロ口ホルム溶液に氷冷下トリホスゲン（80mg)を加え室温 で攪拌した。 3時間後 4' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボン酸（2—ジメチル 力ルバモイルー 5—フルォロ一 4—ヒドロキシフエ二ノレ）アミド（200mg)、トリェチルァミン (68mg)の THF溶液に氷冷下滴下し室温で 2時間攪拌した。酢酸ェチルで希釈後 、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製することによ り 2_{ 5_ジメチルカルバモイルー 2_フルオロー 4_[ (4' _トリフルォロメチルビフエニル _2_カルボ二ノレ）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2_フエニルマロン酸ジ ェチルエステル（88mg)を得た。
[0286] (実施例 2— 2)
2_[4_イソプロピル _3_ォキソ _1_ (4' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二 ノレ）_1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノキサリン— 6—ィルォキシカルボ二ルォキシメチル]— 2
—フエ二ノレマロン酸ジェチノレエステノレ
[0287] a) 4'—トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボン酸（4—ヒドロキシ _2—ニトロフエ二 ル)アミド
[化 121]
Figure imgf000156_0001
4，—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—力ルボン酸（1. 9g)のトルエン溶液（3ml)に 氷冷下ォキサリルクロライド（1. 25ml)、 DMF (1滴）を加え室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮後酢酸ェチルで希釈し 4一アミノー 3—二トロフエノール（1. Og)、酢酸ェチル (10ml)、重曹（654mg)、水（10ml)溶液に氷冷下滴下し室温で終夜攪拌した。反 応液を酢酸ェチルで希釈後 1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥した。濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1)で精製することにより 4，_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボン酸（4—ヒドロキ シ _2—ニトロフエニル）アミド（474mg)を得た。
[0288] b) 4'—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボン酸（4—ベンジルォキシ— 2—ニトロ フエニル)アミド
[化 122]
Figure imgf000156_0002
4，_トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボン酸（4—ヒドロキシー 2_ニトロフエニル） アミド（469mg)の DMF (10ml)溶液に炭酸カリウム（177mg)、ベンジルブロマイド（ 219mg)を加え室温で終夜攪拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈後、水、飽和食 塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮することにより 4 '一トリフルォロメチルビフエ ニル— 2—カルボン酸（4—ベンジルォキシ— 2—ニトロフエニル）アミド（582mg)を得た。
[0289] c) 4'—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボン酸（2—ァミノ— 4—ベンジルォキシ フエニル)アミド
[化 123]
Figure imgf000157_0001
4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボン酸（4—ベンジルォキシ _2_ニトロフエ ニル）アミド（578mg)を実施例 2の c)と同様に処理することにより 4 '一トリフルォロメチ ルビフエ二ルー 2—カルボン酸（2—アミノー 4—ベンジルォキシフエニル）アミド（398mg) を得た。
[0290] d) 4，_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボン酸（2—ァミノ— 4_ベンジルォキシ —2—イソプロピルアミノフエニル）アミド
[化 124]
Figure imgf000157_0002
4，_トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボン酸（2—アミノー 4_ベンジルォキシフエ ニル）アミド（410mg)のジクロロメタン溶液に、アセトン（57mg)、酢酸（80mg)、ナト リウムトリアセトキシボロハイドライド（282mg)を順次カ卩ぇ室温で終夜攪拌した。反応 液に飽和重曹水をカ卩ぇクロ口ホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残 '一 (へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)で精製すること により 4'—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボン酸（2—ァミノ— 4—ベンジルォキシ —2—イソプロピルアミノフエニル）アミド（289mg)を得た。
[0291] e) 4' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボン酸 {4_ベンジルォキシ _2_[ (2
[化 125]
Figure imgf000158_0001
4，_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボン酸（2—アミノー 4_ベンジルォキシー 2 —イソプロピルアミノフエニル）アミド（140mg)、トリエチノレアミン（42mg)のクロロホノレ ム溶液に、氷冷下クロロアセチルクロライド (48mg)を加え室温で 2時間攪拌した。反 応液に水をカ卩ぇクロ口ホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)で精製することにより 4 ，—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボン酸 { 4—ベンジルォキシ— 2— [ (2—クロ口 ァセチル)イソプロピルァミノ]フエ二ル}アミド（140mg)を得た。
[0292] f) 7—ベンジルォキシー 1—イソプロピル一 4— (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2 —カルボニル）—3 , 4—ジヒドロ— 1 H-キノキサリン -2-オン
[化 126]
Figure imgf000158_0002
4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボン酸 { 4_ベンジルォキシ _2_ [ ( 2_クロ ロアセチル)イソプロピルァミノ]フエ二ル}ァミド（134mg)の DMF (2ml)溶液に炭酸 カリウム（48mg)、ヨウ化ナトリウム (スパチュラ 1杯）をカ卩ぇ 80°Cで 2時間攪拌した。室 温に放冷後酢酸ェチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥 後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1) で精製することにより 7—ベンジルォキシー 1一イソプロピル一 4— (4，—トリフルォロメチ ルビフエ二ルー 2—カルボ二ル）— 3, 4—ジヒドロ— 1H—キノキサリン一 2—オン（118mg) を得た。
[0293] g) 7—ヒドロキシ _1_イソプロピル— 4— (4'—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ 二ル）一 3, 4—ジヒドロ一 1H—キノキサリン一 2—オン
[化 127]
Figure imgf000159_0001
7_ベンジルォキシー 1一イソプロピノレー 4_ (4'_トリフルォロメチルビフエニノレー 2_力 ルボニル)—3, 4—ジヒドロ— 1H—キノキサリン _2_オン（11 lmg)を実施例 2の e)と同 様に処理することにより 7—ヒドロキシー 1_イソプロピル一 4_ (4，一トリフルォロメチルビ フエ二ルー 2—カルボ二ル)— 3, 4—ジヒドロ— 1H—キノキサリン一 2—オン（91mg)を得た
[0294] h) 2— [4—イソプロピル- 3—ォキソ- (4 '_トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カル ボニル）— 1 , 2, 3, 4- 6—ィルォキシカルボニルォキシメチル ]_2—フヱニルマロン酸 V
[化 128]
Figure imgf000159_0002
7—ヒドロキシ _1 4_ (4'_トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボ二 ノレ） _3, 4—ジヒドロー 1H 2—オン（82mg)を実施例 2の f)と同様に処理 することにより 2— [4 3—ォキソ _1_ (4 '—トリフルォロメチルビフエニル _2_カルボ二ル)— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノキサリン一 6—ィルォキシカルボニルォ キシメチル] _2—フエニルマロン酸ジェチルエステル（69mg)を得た。
[0295] (実施例 2 - 3— 2 - 52)
実施例 2または 2_2と同様にして又は既知の方法により、下記表 5及び 15に示す 実施例 2— 4一 2— 52の化合物を製造した。
[0296] [表 5]
[9挲] [Z6Z0]
Figure imgf000161_0001
LOPZlO/ OOZdi/∑Jd 691
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000162_0002
Lo zio/poozdr/ud 091 98 Z0/S00Z OAV [8挲] [eezo]
Figure imgf000163_0001
LOtZlO/tOOZdT/lDd 19 1 98Mi0/S00Z OAV [em [οοεο]
Figure imgf000164_0001
■o o請 zdf/ェ:) d 291- [οι ¾ [ΐοεο]
Figure imgf000165_0001
ε9ΐ· 98 0/S00Z OAV [um Κοεο]
Figure imgf000166_0001
.01-ZlO/l700idf/X3d 9 981- O/SOOi O
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000167_0002
LQtZlO/ OOldt/∑Jd 99 981- O/SOOi O [ει¾ [ οεο]
Figure imgf000168_0001
Lo zio/poozdr/ijd 991 m [soso]
Figure imgf000169_0001
■o o請 zdf/ェ:) d /91- [9οεο]
Figure imgf000170_0001
LOmO/ OOZd /13d 891· 98 Z0/S00Z OAV
Figure imgf000171_0001
[0307] (実施例 3)
2_エトキシカルボ二ノレ一 2_フエ二 -ルペンタンジオン酸 5_{ 3_ジメチルカルバモイルー 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフ:ニニルー 2—カルボニル）ァミノ]フエ二ル}
-ェ
[0308] a) 2_エトキシカルボ二ルー 2_フエ二ルペンタンジオン酸ジェチルエステル
[化 129]
Figure imgf000171_0002
THF (7ml)に水素化ナトリウム（520mg)を溶力 0°Cに冷やした後に、 2—フエ二 ルマロン酸ジェチルエステル（2· 36g)、テトラブチルアンモユウムョーダイドを（6mg )をカ卩ぇ室温で 0. 5時間攪拌した。更に 3—ブロモプロピオン酸 ェチル（1. 3g)を加 え室温で 4時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム 精製（酢酸ェチルーへキサン = 1： 7)ですることにより 2—エトキシカルボ二ルー 2—フエ 二ルペンタンジオン酸ジェチルエステル（2. 65g)を得た。
[0309] b) 2_エトキシカルボニル—2—フエ二ルペンタンジオン酸 1_ェチルエステル [化 130]
Figure imgf000172_0001
2_エトキシカルボ二ノレ _2_フエ二ルペンタンジオン酸ジェチルエステル（670mg) を THF (2ml)、 EtOH (2ml)に溶かし IN水酸化ナトリウム水溶液（2ml)を加え室温 で 1時間攪拌した。濃縮後 2N塩酸を加えて酸性にした後に酢酸ェチルで抽出し水 で洗浄後、濃縮することにより 2_エトキシカルボ二ルー 2_フエ二ルペンタンジオン酸 1 一ェチルエステル（517mg)を得た。
[0310] c) 5_ベンジルォキシー N, N—ジメチルー 2_ニトロべンズアミド
[化 131]
Figure imgf000172_0002
DMF (lOml)に水素化ナトリウム（210mg)を懸濁させ、 0°Cに冷やした後（ ルアルコール（568mg)を加え、更に化合物 5_クロ口— N， N—ジメチノレ _2_ニトロべ ンズアミド（1. 00g)の DMF (2ml)溶液を加え 50°Cで 0. 5時間攪拌した。反応液を 濃縮し、 2N塩酸を加えて酸性にした後に酢酸ェチルで抽出し水で洗浄後濃縮した 。シリカゲルカラム精製（酢酸ェチルーへキサン = 1： 2→2： 3)することにより 5_ベン ジルォキシ _N, N—ジメチノレー 2—ニトロべンズアミド（1. 18g)を得た。
[0311] d) 2—ァミノ _5_ベンジルォキシー N, N—ジメチルベンズアミド
[化 132]
Figure imgf000172_0003
5—ベンジルォキシ _Ν, Ν—ジメチルー 2—ニトロべンズアミド（1 · 18g) ¾rTHF (10ml ) , EtOH (10ml) ,醉酸（2ml)に溶力し、還元鉄（3. 72g)をカロえ、 100oCで 4. 5時 間攪拌した。冷却後セライトろ過し濃縮した後に、酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水 、水、飽和食塩水で洗浄した。ボウショウで乾燥後、濃縮することにより化合物 2 -アミ ノ _5_ベンジルォキシ _N, N—ジメチルベンズアミド（950mg)を得た。
[0312] e) 4， _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボン酸（4—ベンジルォキシー 2_ジメチ ルカルバモイルフエ二ノレ）アミド
[化 133]
Figure imgf000173_0001
2—ァミノ— 5_ベンジルォキシ _N, N —ジメチルベンズアミド（950mg)を酢酸ェチ ル（10ml)に溶かしトリェチルァミン（533mg)を加え 0°Cに冷却し、 4，_トリフルォロメ チルビフエ二ルー 2_カルボユルク口ライド（対応するカルボン酸、 0. 934g力、ら合成） をカロえ室温で一晩攪拌した。不溶物をろ過後ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム精製（ 酢酸ェチルーへキサン = 1： 1)することにより 4' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_力 ルボン酸（4—ベンジルォキシー 2_ジメチルカルバモイルフエニル）アミド（1 · 23g)を 得た。
[0313] f ) 4 '—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボン酸（2—ジメチルカルバモイルー 4_ ヒドロキシフエニル）アミド
[化 134]
Figure imgf000173_0002
4'—トリフルォロメチルビフエニノレー 2—力ルボン酸（4一ベンジルォキシー 2—ジメチル 力ルバモイルフエニル）アミド（1. 2g)を Me〇H (25ml)— THF (25ml)に溶かし、 7. 5%パラジウムカーボン（250mg)を加え水素下 5時間攪拌した。反応液をセライトろ 過し濃縮することにより 4，_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボン酸（2—ジメチル 力ルバモイルー 4—ヒドロキシフエニル）アミド（1. 05g)を得た。
[0314] g) 2 エトキシカルボ二ルー 2 フエ二ルペンタンジオン酸 5_{ 3 ジメチルカルバモイ ノレ一 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ノレ一 2—カルボ二ノレ）ァミノ]フエ二ノレ }エステ ノレ 1
[化 135]
Figure imgf000174_0001
4—ジメチルァミノピリジン（106mg)、 2—エトキシカルボ二ルー 2—フエ二ルペンタン ジオン酸 1_ェチルエステル（185mg)、 4，_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ ン酸（2—ジメチルカルバモイルー 4—ヒドロキシフエニル）アミド（214mg)をアセトン（5 ml)に溶力 た後に、 WSC (173mg)を加え室温で 1日攪拌した。濃縮後、酢酸ェチ ルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。ボウショウで乾燥後、濃縮、 シリカゲルカラム精製 (酢酸ェチルーへキサン = 1： 1)することにより 2_エトキシカル ボニルー 2_フエ二ルペンタンジオン酸 5_{ 3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (4，_トリフ ノレオロメチルビフエニル 2—カルボニル）ァミノ]フエ二ル}エステル 1—ェチルエステ ノレ（0· 240g)を得た。
[0315] (実施例 3— 2)
2- (2-{ 3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (4 '—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カル ボニル）ァミノ]フエノキシ }ァセトキシメチル） _2_フエニルマロン酸ジェチルエステル
[0316] a) { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ二 ノレ）ァミノ]フヱノキシ }酢酸べンジルエステル
[化 136]
Figure imgf000174_0002
THF (9ml)に水素化ナトリウム（34mg)を溶かし 0°Cに冷やした後に、 4' -トリフル ォロメチルビフエ二ルー 2_カルボン酸（2—ジメチルカルバモイルー 4—ヒドロキシフエ二 ノレ）アミド（300mg)、テトラブチルアンモニゥムョーダイドを（10mg)を加え、更にブロ モ酢酸べンジルエステル（160mg)を加え 40°Cで 1時間攪拌した。反応液をセライト ろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム精製 (酢酸ェチルーへキサン = 1 : 1)でする ことにより { 3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (4'_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_力 ルボニル）ァミノ]フヱノキシ }酢酸べンジルエステル（226mg)を得た。
[0317] b) { 3—ジメチルカルバモイルー 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ二 ノレ）ァミノ]フエノキシ }酢酸
[化 137]
Figure imgf000175_0001
{ 3_ジメチルカルバモイノレ 4_[ (4'_トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボニル )ァミノ]フエノキシ }酢酸べンジルエステル（260mg)を酢酸ェチル（5ml)に溶かし、 7. 5%パラジウムカーボン（250mg)を加え水素下 1時間攪拌した。反応液をセライト ろ過し濃縮することにより { 3—ジメチルカルバモイルー 4 [ (4，一トリフルォロメチルビフ ェニルー 2—カルボニル）ァミノ]フエノキシ }酢酸（118mg)を得た。
[0318] c) 2_ (2_{ 3_ジメチルカルバモィル_4_[ (4，_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_力 ルボニル）ァミノ]フエノキシ }ァセトキシメチル） _2_フエニルマロン酸ジェチルエステ ノレ
[化 138]
Figure imgf000175_0002
4—ジメチルァミノピリジン（53mg)、 2—ヒドロキシメチルー 2—フエニルマロン酸ジェチ ノレエステノレ（116mg)、 { 3_ジメチルカルバモイノレ 4_[ (4， _トリフルォロメチルビフ ェニルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシ }酢酸（176mg)をアセトン（5ml)に溶かした 後に、 WSC (104mg)をカ卩ぇ室温 3時間攪拌した。濃縮後、シリカゲルカラム精製（ 酢酸ェチルーへキサン = 1： 1)することにより 2_ (2_{ 3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (4'—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエノキシ }ァセトキシメチ ノレ） _2—フエニルマロン酸ジェチルエステル（133mg)を無色固体（mp： 132-138 °C)として得た。
[0319] (実施例 3— 3)
3- (2, 2，_ビスェチルカルバモイルー 2_フエニルエトキシ）プロピオン酸 3_ジメチ ルカルバモイルー 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエ
[0320] a) 3_ (2, 2，—ビスェチルカルバモイノレ 2 フエニルエトキシ）プロピオン酸メチルェ ステル
[化 139]
Figure imgf000176_0001
THF (5ml)に水素化ナトリウム（89mg)を溶かし 0°Cに冷やした後に、 N, N'—ジェ チル _2—ヒドロキシメチル— 2_フエニルマロンアミド（400mg)の THF溶液（1ml)、テ トラブチルアンモニゥムョーダイドを（10mg)を加え、更にァ 3_ブロモプロピオン酸メ チルエステル（314mg)の THF溶液（2ml)を加え室温でー晚攪拌した。更に 60°C0 . 5時間攪拌後で反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム精製 (酢酸 ェチルーへキサン = 1 : 1)ですることにより 3_ ( 2 , 2'—ビスェチルカルバモイルー 2_ フエニルエトキシ）プロピオン酸メチルエステル（175mg)を得た。
[0321] b) 3- (2, 2，_ビスェチルカルバモイルー 2_フエニルエトキシ）プロピオン酸
[化 140]
Figure imgf000177_0001
3_ (2, 2，—ビスェチルカルバモイルー 2 フエニルエトキシ）プロピオン酸メチルエス テル（125mg)を THF (0. 5ml)、Me〇H (0. 5ml)に溶かし IN水酸化ナトリウム水 溶液（0. 5ml)をカ卩ぇ室温で 1時間攪拌した。濃縮後 1N塩酸を加えて酸性にした後 に酢酸ェチルで抽出し水で洗浄後、濃縮することにより 3- (2, 2' -ビスェチルカル バモイルー 2_フエニルエトキシ）プロピオン酸（115mg)を得た。
[0322] c) 3_ (2, 2'—ビスェチルカルバモイノレ 2 フエニルエトキシ）プロピオン酸 3—ジメ チルカルバモイルー 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フ
[化 141]
Figure imgf000177_0002
4—ジメチルァミノピリジン（55mg)、 3— (2, 2，一ビスェチルカルバモイルー 2—フエ二 ルエトキシ）プロピオン酸（115mg)、 4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボン 酸（2—ジメチルカルバモイルー 4—ヒドロキシフエニル）アミド（161mg)をアセトン（5ml )に溶力 た後に、 WSC (86mg)を加え室温 3時間攪拌した。濃縮後、シリカゲル力 ラム精製（酢酸ェチルーへキサン =4 : 1→1 : 0)することにより 3- (2, 2，-ビスェチル 力ルバモイルー 2_フエニルエトキシ）プロピオン酸 3_ジメチルカルバモイノレ 4_[ (4 ，—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエニルエステル（150mg) を得た。
[0323] (実施例 3— 4一 3— 24)
実施例 3、 3_2または 3_3と同様にして又は既知の方法により、下記表 16及び 20 に示す実施例 3— 4一 3— 24の化合物を製造した。
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000178_0002
mm i zzo
LOniO/tOOZdT/lDd 91 mm [9zzo]
Figure imgf000179_0001
■o o請 zdf/ェ:) d
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000180_0002
■o o請 zdf/ェ:) d 8/1- 98flZ0/S00Z OW [82so]
Figure imgf000181_0001
LOUlO/tOOZdi/lDd 611 (3H, m) ， ，
Figure imgf000182_0001
[0329] (実施例 4)
実施例 1一 3に準じて下記表 21 23に記載の化合物を製造できる c
[0330] [表 21]
Figure imgf000183_0001
[0331] [表 22]
Figure imgf000184_0001
23]
Figure imgf000185_0001
製剤例
以下、製剤処方例により本発明を具体的に説明する。 製剤例 1 皮膜組成物（a)を使用し一定の厚さのフィルムを常法により調製する。得られたフィ ルムニ枚を左右対称の回転する金属製の金型の間に挟み、ソフトカプセル外皮とな るように成型しながら、内容液 (b)をソフトカプセル外皮殻中に充填し、同時に金型の 回転によりソフトカプセル外皮殻を溶着閉塞しながら打ち抜きカプセルを作る。これを 回転式乾燥機にて乾燥し、更に、 4日間静置乾燥し、ソフトカプセルを得る。以下に 具体的製剤例を示す。
[0334] 製剤例 1一 1
[表 24]
( a ) 皮膜組成
ゼラチン 1 0 0部
トウモロコシデンプン由来糖アルコール液 3 0部
精製水 1 0 0部
(b) 内容液 （ 1カプセルあたり）
実施例 1一 3で得られた目的化合物 5mg
プロピレングリコール脂肪酸エステル 2 9 5mg
エタノール 1 0 5mg
[0335] 製剤例 1一 2
[表 25]
( a ) 皮膜組成
ゼラチン 1 0 0部
トウモロコシデンプン由来糖アルコール液 3 0部
精製水 1 00部
(b) 内容液 （ 1カプセルあたり）
実施例 1で得られた 的化合物 5mg
プロピレングリコール脂肪酸エステル 2 9 1 mg
エタノール 1 0 4mg
[0336] 製剤例 1一 3
[表 26] ( a ) 皮膜組成
ゼラチン 1 00部
トウモロコシデンプン由来糖アルコール液 3 0部
精製水 1 0 0部
(b ) 内容液 （ 1カプセルあたり）
実施例 1一 2で得られた目的化合物 5mg
プロピレングリコール脂肪酸エステル 2 7 7mg
エタノール 1 4 8mg
[0337] 製剤例 2
実施例 1 - 3で得られた目的化合物、賦形剤、結合剤を混合して造粒末を常法によ り調製する。得られた造粒末に崩壊剤、滑沢剤を混合して常法により打錠末を調製 する。この打錠末を常法により打錠して錠剤を得る。以下に具体的製剤例を示した。
[0338] 製剤例 2— 1
[表 27] 実施例 1一 3で得られた目的化合物 5 mg 乳糖 1 3 3. 0 6 m g 結晶セルロース 1 8 mg ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0 5. 4 m g クロスポビドン 1 8 mg ステアリン酸マグネシウム 0. 54mg
[表 28]
実施例 1一 3で得られた目的化合物 5 mg 乳糖 92. 44 m g トウモロコシデンプン 1 5 m g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 1 0 3. 6 m g カルボキシメチルスターチ 3. 6 mg ステアリン酸マグネシウム 0. 3 6mg 製剤例 2 - 3 [表 29] 実施例 1 一 3で得られた目的化合物 5 m g
D—マンニト一ル 1 5 8 4 m g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2 9 6 m g
ケィ酸カルシウム 2 0 m g
クロスポビドン 1 0 m g
ステアリン酸マグネシウム 0 6 m g
[0339] 薬理試験
試験例（1)
MTPによるリボソーム間トリグリセリド (TG)転送活性抑制試験
ヒト肝臓より Microsomal Triglyceride Transfer Protein (MTP)を以下のように粗精 製した。ゥシ肝臓にホモジネート用緩衝液（50mM トリス、 250mM スクロース， 1 mM EDTA, 0. 02% NaN (pH7. 4))を加えて氷冷下ホモジナイズした。 10, 0
3
00 X g (4°C、 30分間）で遠心分離した後、上清を塩酸にて pH5. 1に調整し、 30分 間攪拌した。さらに 10,000 X g (4°C、 30分間）で遠心分離した後、沈渣に ImM トリ ス溶液をカ卩えて、水酸化ナトリウムにて pH8. 6に調整した。次に 2. 7M 硫化アンモ ニゥム溶液を加え、 30分間攪拌した後、 10,000 X g (4°C、 40分間）遠心分離した。 得られた上清を MTP粗抽出画分とし、 _80°Cで冷凍保存した。用時、 FPLCシステ ムを用いて、ジェチルアミノエチル（DEAE)セファロースカラムにより、 MTP粗抽出 画分から MTPを精製し、試験に使用した。
[0340] MC—トリオレインで標識した small unilamellar-vesicle (SUV)リボソーム（ドナー、 0 . 25mol% トリオレイン、 5mol% カルジォリピン）および非標識の SUVリボソーム（ ァクセプター、 0· 25mol% トリオレイン）を作製した。一定量のドナーおよびァクセ プターと MTPを DMSOにて溶解した被験物質溶液または DMSOに混合し、 40m M 塩化ナトリウム、 ImM EDTA (エチレンジアミンテトラァセテイツクァシド）、 0· 0 2% NaN、 0. 5% ゥシ血清アルブミンを含む 15mM トリス塩酸緩衝液（ρΗ7· 4
3
)中で 37°Cにて 1時間インキュベートした。インキュベート後、 15mM トリス塩酸緩衝 液（ρΗ7· 4)にて懸濁した DEAEセルロース（50% (ν/ν) )を加えて遠心することに より、ドナーとァクセプターを分離した。ァクセプター中の放射能量を液体シンチレ一 シヨンカウンタ一にて測定した。 DMSO群のァクセプター中の放射能量からブランク 弓 Iレヽた値を MTPを介した TG転送活性とし、被験物質群からブランク引レ、た値との比 較検討を行った。なお、ブランクとしては、 MTPの代わりに上記の 15mM Tris塩酸 緩衝液 (pH7.4)を添加したものを用いた。得られた測定値より、阻害率（％)を以下 の式にて求めた。
[数 1]
(被験物質群の放射能量-フ'ランク群の放射能量）
阻害率（«= { 1' X 100
(DMS0群の放射能量-フ'ランク群の放射能量） 二れより 50%阻害率を示す濃度（IC )を求めた
50
結果を表 30に示す。表 30中、「十 + +」は、 IC 値が ΙΟηΜ未満であることを示し、
50
「 + +」は、 IC 値が ΙΟηΜ乃至 ΙΟΟηΜ未満であることを示し、「 +」は、 IC 値が 10
50 50
OnM乃至 ΙΟΟΟηΜであることを示す。
[表 30] 実施例 IC50値 実施例 ICso値 実施例 IC50値 実施例
No. No. No. No.
1 + + + 1 - 2 + + + 1一 3 + + + 1 - 4 + +
1 - 5 + + + 1 一 6 + + + 1一 7 + + + 1一 8 + o + +
2 + + + 2 - 2 + + + 2 - 3 + + 2 - 4 + + +
2 - 5 + + + 2 - 6 + + + 2 - 7 + + + 2 - 8 + + +
2 - 9 + + + 2 - 1 0 + +十 2 - 1 1 + 2 - 1 2 + + +
2 - 1 3 + + + 2 - 1 4 + + + 2 - 1 5 + + + 2 - 1 6 + + +
2 - 1 7 + 2 - 1 8 + + + 2 - 1 9 + + + 2 - 2 0 + +
2 - 2 2 + + + 2 - 2 3 + + + 2 - 2 5 + + + 2 - 2 6 + + +
2 - 2 7 + + 2 - 2 8 + 4- + 2 - 2 9 + + + 2 - 3 0 + + +
2 - 3 1 + + 2 - 3 2 + + + 2 - 3 3 + + + 2 - 34 + + +
2 - 3 5 + + 2 - 3 6 + + + 2 - 3 7 + + 2 - 3 8 + +
2 - 3 9 + + + 2 - 4 0 + + + 2 - 4 1 + + + 2 - 4 2 + +
2 - 4 3 + + 2 - 44 + + 2 - 4 5 + 2 - 4 6 +
2 - 4 7 + 2 - 4 8 + + + 2 - 4 9 + + + 2 - 5 0 + +
2 - 5 1 + + + 2 - 5 2 + + + 3 + + + 3 - 1 + + +
3 - 2 + + + 3 - 3 + + + 3 - 4 + + + 3 - 5 + + +
3 - 6 + + + 3 - 7 + + + 3 - 8 + + + 3 - 9 + + +
3 - 1 0 + + + 3 - 1 2 + + + 3 - 1 5 + 3 - 1 6 + + +
3 - 1 7 + + 3 - 1 8 + + 3 - 1 9 + 3 - 2 0 + + +
3 - 2 1 + + + 3 - 2 2 + + + 3 - 2 3 + + + 3 - 24 + + + [0342] 試験例（2)
HepG2細胞からのァポリポタンパク B (アポ B)分泌抑制試験
HepG2細胞をダルベッコ改変イーグル培地（DMEM) (10% ゥシ胎児血清、 10 Ounits/mL ペニシリン、 100 μ g/mL ストレプトマイシンを含む）に懸濁し、 96 穴プレートに播種した（4 X 104 cellsZ穴）。 24時間培養した後、培地を除去し、 D MSOにて溶解した被験物質溶液含有培地または DMSO含有培地（DMSO濃度 0 . 5%)に置き換え、さらに約 20時間培養した。培養後、上清を回収し、上清中のアポ B濃度を酵素免疫定量 (ELISA)法にて測定した。
ELISA法は以下のように行った。 50mM 炭酸ナトリウム Z炭酸水素ナトリウム緩 衝溶液で希釈した抗ヒトアポ Bモノクローナル抗体（0. 5 μ g/穴）を 96穴 ELISA用 プレートに添カ卩し、室温で 15時間放置した。プレート洗浄後、ブロッキング溶液（250 t LZ穴）を添加し、室温で 1. 5時間放置した。洗浄した後、標品とサンプル（100 μ L/穴）を添加し、室温で 1. 5時間放置した。なお、標品には、精製ヒトアポ Βを、上 記 DMEMで、 0— 250ng/mLに調製したものを用いた。洗浄後、 DMEMで 1000 倍希釈したホースラディッシュペルォキシダーゼ標識抗ヒトアポ Bポリクローナル抗体 (100 /i L/穴）を添カ卩し、室温で 1 · 5時間放置した。プレート洗浄後、 2, 2-アジノ ビス（3—ェチルベンゾチアゾリンー 6—スルホン酸）溶液（100 μ L/穴）を添力 Ρし、室 温で 0. 5時間放置した。 2%蓚酸溶液（100 ^ L/穴）を添加し、反応を停止させた。 波長 405nmにおける吸光度を測定した。標品による標準曲線よりサンプノレのアポ B 濃度を算出した。得られた測定値より、阻害率（％)を以下の式にて求めた。
[数 2]
/ 被験物質群のアポ B濃度
阻害率（¾) = 1 - X 1 00
D M S O群のアポ B濃度 これより 50%阻害率を示す濃度 (IC )を求めた。
50
結果を表 31に示した。
[0343] [表 31] 実施例化^物 アポ B分泌抑制
(被験化合物） I C 5 0 ( u M )
実施例 1 < 1
¾施例 1 一 2 < 1
実施例 1 一 3 < 1
実施例 1 一 4 < 1 0
[0344] 試験例（3)
ォリーブオイル負荷試験
飽食下のシリアンノ、ムスター（9-11週齢)を使用する。眼窩静脈叢より前採血後、 被験物質を 0· 5%メチルセルロース溶液 (溶媒）に懸濁し、 0. 3、 1、 3あるいは 10m g/2mL/kgで強制経口投与する。対照群は溶媒のみを同容量投与する。被験物 質を投与した 30分後にオリーブオイル（2mL/kg)を強制経口投与し、その 4時間 後に眼窩静脈叢より採血する。血液は血漿を採取した後、血漿中の Triglyceride (TG )量を自動分析装置（日立)で測定する。データは ATG (mg/dL) =4時間値ー投 与前値で表示する。得られた数値より、阻害率（％)を以下の式にて求める。
[数 3] 被験物質群の Δ T G
阻害率（¾)
c o n t r o l群の A T G ) X 100
[0345] 試験例 (4)
肝 TG放出抑制試験
一日絶食させたシリアンハムスター（9—11週齢)を使用する。眼窩静脈叢より前採 血後、被験物質を 30、 100あるいは 300mg/2mLZkgで強制経口投与する。対照 群は溶媒のみを同容量投与する。被験物質を投与した 30分後にトリトン WR1339 (2 mLZkg)を静脈内投与し、その 2時間後に眼窩静脈叢より採血する。血液は血漿を 採取した後血漿中の TG量を自動分析装置（日立)で測定する。データは TG放出速 度 (mg/dL/min) = (2時間値一投与前値) / 120で表示する。得られた数値より、 阻害率（％)を以下の式にて求める。 [数 4] 被験物質群の T G放出速度
阻害率 ） = ( 1 X 1 00
c o n t r o l群の T G放出速度
[0346] 試験例（5)
併用試験
雄性、 19週齢の日本白色ゥサギ (JW、北山ラベス社製）を 1日高コレステロール食（ 0. 3% コレステロール + 3% ピーナッツオイル添加 RC_4、オリエンタル酵母社製 )を 70gZ日の制限給餌下にて前負荷をかける。得られたゥサギをコレステロール負 荷ゥサギモデルとして用いる。
コレステロール負荷ゥサギモデルを、各群 5匹で血漿コレステロール量にバラツキの 無いように群分けする。耳介動脈より採血した後、実施例の化合物、シンパスタチン、 実施例の化合物 +シンパスタチンを高コレステロール食に添カ卩し、混餌投与する。給 餌は各飼料を毎朝 70gゥサギに与えた。投与開始後 4日目の給餌 6時間後に耳介動 脈より採血し、血漿コレステロール量を測定する。
[0347] 試験例（6)
血漿中濃度測定試験
飽食下のシリアンノヽムスター（9-15週齢）を使用する。被験物質を 0· 5%メチルセ ルロース溶液（溶媒）に懸濁し、 30あるいは 100mg/2mL/kgで強制経口投与す る。一定時間経過後、眼窩静脈叢より一部採血した後、エーテル麻酔下、開腹し門 脈より血液を採取する。血液は直ちに氷冷し血漿を分離する。分取した血漿の一部 を有機溶媒抽出した後、上清を回収し、上清中の被験物質 (未変化体)および代謝 物濃度を高速液体クロマトグラフィー/マススぺタトロメトリー（LC/MS)を用いて合 成標品とのクロマトグラム比較により定量する。
[0348] 試験例（7)
肝 S9及び小腸 S9中代謝安定性試験
ヒト及びハムスター肝 S9 (終濃度： 2mg protein/mL)ならびにヒト及びハムスター 小腸 S9 (終濃度： 2mg protein/mL)を各々 lOOmMリン酸カリウム緩衝液（pH7. 4、 β -nicotinamide adenine dinucleotide phosphate : 1. 3mM、
D-glucose-6-phosphate： 3. 3mM、塩化マグネシウム： 3· 3mM、
glucose— 6— phosphate dehydrogenase: 0. 4U/ mLを含む。 )に懸 f蜀し、さらに DMS Oにて溶解した被験物質溶液（実施例 1)と混合した。 37°Cにて 0， 10及び 60分イン キュベート後、有機溶媒を加え遠心分離した。上清中の被験物質 (未変化体）を高速 液体クロマトグラフィー/マススぺタトロメトリー (LC/MS)を用いて測定した。得られ た測定値より、残存率 (％)を以下の式にて算出した。結果を表 32に示す。
[数 5] インキュ-へ' -ト後（1 0あるいは 60分）の被験物質量 残存率 (¾) = X 1 0 0
インキュ - Λ' -ト 0分時の被験物質量
[0349] [表 32]
Figure imgf000193_0001
[0350] 上記試験例 1から明らかなとおり、本発明の新規化合物及びその製薬上許容され る塩は、優れた ΜΤΡ阻害活性を有し、かつトリダリセライドの吸収を強く抑制する。試 験例 2から明らかなとおり、本発明の新規化合物及びその製薬上許容される塩は、優 れたアポ Β分泌抑制作用を有する。また試験例 4から、高用量の本発明化合物を経 口投与した場合でも、肝臓 TGの放出を殆ど阻害しない。更に、試験例 7から明らか なとおり、肝臓に達した僅力、な活性化合物においても、速やかに代謝を受け代謝物 となるものと推測される。カロえて、これらの代謝物はエステル結合部分が加水分解に より切断されており、殆ど ΜΤΡ阻害活性を有さない。更には、試験例 6の方法により、 小腸で吸収された後の活性化合物は、門脈血中にはごく僅かにしか存在せず、その 多くは代謝物となり、活性化合物はほとんど肝臓に達しないことが確認できる。また、 試験例 5の方法により、他の高脂血症治療薬 (スタチン系薬剤）と本発明化合物とを 併用することにより、コレステロールの増加を格別顕著に抑制し、極めて優れた相乗 効果を示すことが確認できる。このことから、本発明化合物は、他の薬剤、特に他の 高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療薬と併 用すること力 Sできる。
[0351] このようなことから、本発明の新規化合物及びその製薬上許容される塩は、小腸か らの脂質吸収を強く抑制する効果を有し、更には、肝臓力 の TG放出を阻害しない ことがわかる。このことは、体内において肝臓の MTPは阻害せず、小腸の MTPのみ を選択的に阻害することを示している。
従って、本発明化合物は、小腸の MTP活性を選択的に抑制することにより脂質吸 収を低下させ、それにより、血液中のトリダリセライド、コレステロール及び LDL等のリ ポ蛋白の調節や細胞の脂質調節を可能とした。更には、肝臓の MTPに作用しない ことから、トリダリセライドの肝臓への蓄積を起こさず、副作用である脂肪肝の発症を 抑えること力 S期待できる。よって、今までにない脂肪肝等の副作用のない MTP阻害 剤、すなわち肝臓の MTPには殆ど作用せず、小腸の MTPのみを実質的に阻害す る新しいタイプの高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧 症の治療又は予防薬、更には膝炎、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症等の 治療薬又は予防薬となる。
産業上の利用可能性
[0352] 本発明は、高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の 治療又は予防、更には瞎炎、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症等の治療又 は予防に付される。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (1) [化 1]
( 1 )
Figure imgf000195_0001
〔式中、
R1及び R2は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基
1-6 3-7
、 C アルコキシ基、ハロ C ァノレキノレ基、ハロ C アルキルォキシ基、置換されて
1-6 1-6 1-6
いてもよい C ァリール基、置換されていてもよい C ァラルキル基、置換されてい
6-14 7-16
てもよい C ァリールォキシ基、置換されていてもよい C ァラルキルォキシ基、置
6-14 7-16
換されてレ、てもよレ、c ァリールカルボニル基、置換されてレ、てもよレ、ヘテロ環基、
7-15
C アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、 C アルケニル基、 C ァシル基、シ
2-7 2-6 1-6
、40 41 »
ァノ基、 _N (R4°) (R4i) (ここで、 R4U及び R41は、同一又は異なって水素原子、 C ァ
1-6 ルキル基又は置換されていてもよい C ァリール基である。）又は—（CH ) -O-CO
6-14 2 r
_R1UU (ここで、 R1UUは C アルキル基、 C アルコキシ基又は C アルコキシアルキ
1-6 1-6 2-12
ル基であり、 rは 0又は 1乃至 3の整数である。 )
であり；
環 Aは、 C ァリール基、ヘテロ環基、
6-14
[化 2]
Figure imgf000195_0002
又は であり；
Χίま、一 COO—（CH ) - - CON (R10) _ (CH )—又は _N (R10) _CO_(CH )
2 2 2 ここで、 R1Qは、水素原子、 C アルキル基又は C シクロアルキル基であり、 nは 0又
1-6 3-7
は 1乃至 3の整数である。）であり；
R3、 R4及び R2°°は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換され ていてもよい C アルキル基、 C アルコキシ基、ハロ C アルキル基、 C ァラル
1-6 1-6 1-6 7-16 キルォキシ基、 C ァシル基、 C アルコキシカルボニルアルキル基、置換されてい
1-6 3— 10
てもよいへテロ環基、— C〇N (R") (R12) (ここで、 R11及び R12は、同一又は異なって 水素原子、置換されていてもよい C アルキル基、置換されていてもよい C ァリー
1-6 6-14 ル基、置換されていてもよい C ァラルキル基、 C アルコキシ基であり、又は R11及
7-16 1-6
び R12は、結合する窒素原子と一緒になつて
[化 3]
一 N Ν— R°
Figure imgf000196_0001
又は
二で、 R°は、水素原子、水酸基、 C アルキル基又は C アシノレ基であり、 pは 0
1-6 1-6
又は 1乃至 2の整数である。）を形成してもよレ、。）、 _ (CH ) -N (R13) (R1 （ここで
2 q'
、 R13及び ま、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C アルコキシカル
1-6 2-7
ボニル基、 C アシノレ基であり、又は R"及び R14は、結合する窒素原子と一緒になつ
1-6
て
[化 4]
Figure imgf000196_0002
(ここで、 pは前記と同意義。）を形成してもよい。 q'は 0又は 1乃至 3の整数である。 ) 、 -CO (R15) (ここで、 R15は、水酸基、 C アルキル基、 C アルコキシ基、置換され
1-6 1-6
ていてもよい C ァリールォキシ基又は置換されていてもよい C ァラルキルォキ
6-14 7-16 シ基である。）又は _(CH ) -O-CO-R100 ( 二で、 R100'は、 C アルキル基、 C
1-6 1-6 アルコキシ基、 C アルコキシアルキル基又は一 N (R40) (R41) (ここで、 R4°及び R4
2-12
は前記と同意義。）であり、 r'は 0又は 1乃至 3の整数である。）であり；
環眠
[化 5]
Figure imgf000197_0001
(ここで Kは 0又は 1乃至 2の整数である。）であり、又は R1Qが結合している窒素原子と R3と R1C>と環 Bとが一緒になつて、
[化 6]
Figure imgf000197_0002
(ここで、 R3°°は置換されてレ、てもよレ、C アルキル基である）
1-6
を形成してもよく； Alk1はアル力ンジィル又はアルケンジィルであり
Alk2はアルカンジィル又はアルケンジィルであり
1は 0又は 1乃至 3の整数であり；
mは 0又は 1乃至 3の整数であり；
環 Cは、
[化 7]
Figure imgf000198_0001
又は
(ここで、 qは 0又は 1乃至 4の整数である。 )であり;
R5、 R6及び R7は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基
1-6 1-6
、 c アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、
2-7
ハロ c アルキル基、 C ァシル基、水酸基、アミノ基、置換されていてもよい C
1-6 1-6 6-14 ァリール基、 _(CH ) -CON (RID) (R1') (ここで、 R 及び R は、同一又は異なって
2 r
水素原子、 C アルキル基又はハロ C アルキル基である。 rは 0又は 1乃至 3の整
1-6 1-6
. 100
数である。）又は _(CH ) —O—CO—R1^ (ここで、 R1UU は C アルキル基、
1-6 C 1-6 アルコキシ基又は C アルコキシアルキル基であり、 r'，は 0又は 1乃至 3の整数であ
2-12
る。）であり；
R8及び R9は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよい C アルキル基又
1-6
は置換されてレ、てもよレ、C ァリール基であり；
6-14
E 、90
は—〇—又は— N (R90) - (ここで RSUは、水素原子又は C アルキル基）であり；
1-6
Υίま _〇_c〇一〇一、 一 o— co—、 一 c〇一〇一、 -co-o-c (R110) (RO-O-CO-,
-CO-O-C (R110) (R111)— O— CO— O—、 -O-CO-O-C (R O) (R111)— O— CO—、 -O-CO-C (R 0) (RM)-0-、 -O-CO-C (R 0) (RI )-C (R °) (RM)-〇一ま たは— O— C (R"°) (R111)— CO—〇— (ここで、 R"°及び R111は同一又は異なって水素 原子又は C アルキル基である。 )である。但し、 Y力 S-CO-0-であるときは、 R3は-
1-6
(CH ) -O-CO-R100' (ここで、 R1∞'及び r'は前記と同意義。 )である。〕
2 r'
で示されるエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
[2] 環 Bが、
[化 8]
Figure imgf000199_0001
である請求項 1記載のエステルイヒ合物又はその製薬上許容される塩。
[3] 環 Aが、
[化 9]
Figure imgf000199_0002
又は
である請求項 2記載のエステルイヒ合物又はその製薬上許容される塩。
[4] が、_じ0^0^°) _ (〇^1 )一 (ここで、 R1Q及び nは前記と同意義。）である請求項
2 n
3記載のエステルイヒ合物又はその製薬上許容される塩。
[5] Xが、 _C〇0_ (CH ) —(ここで、 nは前記と同意義。）である請求項 3記載のエステ
2 n
ル化合物又はその製薬上許容される塩。
[6] nが 0である請求項 4又は 5に記載のエステルイヒ合物又はその製薬上許容される塩
[7] Yカ 〇_C〇_〇—である請求項 6記載のエステル化合物又はその製薬上許容され る塩。
[8] Yカ 〇_C〇_である請求項 6記載のエステル化合物又はその製薬上許容される 塩。
[9] Y力 S— CO-〇-である請求項 6記載のエステル化合物又はその製薬上許容される 塩。
[10] Yが—〇— CO— C (R11C>) (R111)—〇— (ここで、 R110及び R111は前記と同意義。）であ る請求項 6記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
[11] Yが—〇— CO— C (R110) (Ri n) -C (R o) (R111)— O— (ここで、 R110及び Rmは前記 と同意義。 )である請求項 6記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
[12] Yカ 〇_C (R11U) (RU —CO—O— (ここで、 R"u及び R111は前記と同意義。）であ る請求項 6記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩。
[13] Eが _〇_であり、 R8及び R9がそれぞれ同一又は異なって C アルキル基である請
1-6
求項 7、 8、 9、 10、 11又は 12に記載のエステルイ匕合物又はその製薬上許容される 塩。
[14] Eカ NH—であり、 R8及び R9がそれぞれ同一又は異なって C アルキル基である
1-6
請求項 7、 8、 9、 10、 11又は 12に記載のエステルイ匕合物又はその製薬上許容され る塩。
[15] 一般式 (1 ' )；
[化 10]
Figure imgf000200_0001
〔式中、 R2'及び R2' 'は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C シクロア
1-6 3-7 ノレキノレ基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロ C アルキル基、ハロ C アルキ
1-6 1-6 1-6 ルォキシ基、 C ァシル基、 C アルケニル基又はシァノ基であり；
1-6 2-6
, 10 »
X _〇_又は- NR1Q- (ここで、 R1Uは、前記と同意義。）であり；
Figure imgf000200_0002
R8、 R9、 R2°°、 Y、環 C、 E、 1及び mは、前記と同意義である 。但し、 Yカ CO— O—であるときは、 R3は—（CH ) -O-CO-R100' (ここで、 R1。。'及
2 r'
び r'は前記と同意義。）である。〕
で示される請求項 1に記載のエステルイヒ合物又はその製薬上許容される塩。
[16] X 、 _NR1Q— (ここで、 R1Qは前記と同意義。）である請求項 15記載のエステルイ匕 合物又はその製薬上許容される塩。
[17] X力 一〇一である請求項 15記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩
[18] 一般式（1 ' )における— (CH )—のベンゼン環上の置換位置が、 h位である請求項
2 1
15乃至 17のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその製薬上許容される塩。
[19] 一般式（1 ' )における— (CH )—のベンゼン環上の置換位置が、 i位である請求項 1
2 1
5乃至 17のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその製薬上許容される塩。
[20] Eが _〇_であり、 R8及び R9がそれぞれ同一又は異なって C アルキル基である請
1-6
求項 15乃至 19のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその製薬上許容される塩。
[21] Eカ NH—であり、 R8及び R9がそれぞれ同一又は異なって C アルキル基である
1-6
請求項 15乃至 19のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその製薬上許容される 塩。
[22] 環 Cが、
[化 11]
Figure imgf000201_0001
である請求項 15乃至 21のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその製薬上許容 される塩。
[23] 環 Cが、フヱニル基である請求項 22記載のエステル化合物又はその製薬上許容さ れる塩。
[24] 環 Cが、 C シクロアルキル基である請求項 15乃至 21のいずれかに記載のエステ
3-7
ル化合物又はその製薬上許容される塩。
[25] 環 Cが、
[化 12]
Figure imgf000201_0002
又は である請求項 15乃至 21のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその製薬上許容 される塩。
[26] Y力 S—〇_C〇_〇—である請求項 23乃至 25のいずれかに記載のエステル化合物又 はその製薬上許容される塩。
[27] Yカ 〇_C〇—である請求項 23乃至 25のいずれかに記載のエステル化合物又は その製薬上許容される塩。
[28] Yカ CO—〇—である請求項 23乃至 25のいずれかに記載のエステル化合物又は その製薬上許容される塩。
[29] Yが—〇— C〇— C (RU°) (R111)—〇— (ここで、 Ru°及び R111は前記と同意義。）であ る請求項 23乃至 25のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容され る塩。
[30] Yが—〇— C〇— C (R110) (Ri n)-C (R110) (R111)— O— (ここで、 R110及び R111は前記 と同意義。）である請求項 23乃至 25のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその 製薬上許容される塩。
[31] Y力 S-〇— C (R"°) (R111)— CO—〇— (ここで、 R"°及び R111は前記と同意義。）であ る請求項 23乃至 25のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容され る塩。
[32] Eが— 0—であり、且つ R8及び R9がそれぞれ同一又は異なって C アルキル基であ
1-6
る請求項 26乃至 31のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容され る塩。
[33] Eが—NH—であり、且つ R8及び R9がそれぞれ同一又は異なって C アルキル基で
1-6
ある請求項 26乃至 31のいずれかに記載のエステルイ匕合物又はその製薬上許容さ れる塩。
[34] 2— (2_{3—ァセトキシ— 4— [ (4'—トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボニル）アミ ノ]フエ二ノレ }ァセトキシメチノレ） _2_フエニルマロン酸ジェチルエステル、
2_フエニル— 2_ (2_{3_プロピオニルォキシ _4_[ (4，_トリフルォロメチルビフエニル _2_カルボニル）ァミノ]フエ二ル}ァセトキシメチル）マロン酸ジェチルエステル、 2— (2~{ 3— (2—メトキシァセトキシ）— 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カル ボニル）ァミノ]フエ二ノレ }ァセトキシメチノレ）— 2_フエニルマロン酸ジェチルエステル、 2— 2—ァセトキシー 3— [ (4，―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ ]フエ二ル}ァセトキシメチル） _2_フエニルマロン酸ジェチルエステル、
2— (2~{3—ァセトキシ— 4— [ (5_メチル _4 '—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ ニル）ァミノ]フエ二ル}ァセトキシメチル）— 2—フエニルマロン酸ジェチルエステル、 2- (2-{4-[ (5—メチル _4，—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]— 3 —プロピオニルォキシフエ二ノレ }ァセトキシメチノレ）— 2_フエニルマロン酸ジェチルエス テノレ、
2_ (2~{3—ブチリルォキシ _4_[ (5_メチル _4，_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_力 ルボニル）ァミノ]フエ二ル}ァセトキシメチル） _2_フエニルマロン酸ジェチルエステル
2— (2~{3—ァセトキシ— 4— [メチルー（4'—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ二 ノレ）ァミノ]フエ二ル}ァセトキシメチル） _2_フエニルマロン酸ジェチルエステル、 2— {5_ジメチルカルバモイルー 2_フルオロー 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエニノレー 2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—フエニルマロン酸ジェ
2— [4 イソプロピル 3—ォキソ—1— (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ二 ノレ)— 1 ,2, 3,4—テトラヒドロキノキサリン— 6—ィルォキシカルボニルォキシメチル] _2_ フエニルマロン酸ジェチルエステル、
2—フエ二ノレ一 2— [ 1— (4 '―トリフルォロメチルビフエニル 2—カルボ二ル）一 2， 3—ジヒド ロー 1H—インドールー 5—ィルォキシカルボ二ルォキシメチノレ]マロン酸ジェチルエステ ル、
2_{3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (4' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—フエニルマロン酸ジェチルエステ ル、
2_{3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (4' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]ベンジルォキシカルボ二ルォキシメチノレ }_2—フエニルマロン酸ジェチルェ ステノレ、 2— {2_クロ口一 5_ジメチルカルバモイノレ一 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2- カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—フエニルマロン酸ジェチ
2-{3- バモイルー 4_[ (4，_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二 ノレ)ァミノ]フ ノキシカルボ二ルォキシメチノレ }_2—チォフェン一 2—イルマロン酸ジェ
2_{3—ジメチルカルバモイル _4— [ (5—メチル _4，—トリフルォ ェニノレ一 2- カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—フエ二 酸ジェチ
2_{3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (5_メチル _4'_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_ カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—チォフェン— 2—イルマロン 酸ジェチルエステル、
炭酸 2， 2—ビスェチルカルバモイノレ一 2—フエニルェチルエステル 3—ジメチルカル バモイルー 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエニルェ ステル、
炭酸 2， 2—ビスェチルカルバモイノレ一 2—フエニルェチルエステル 5—ジメチルカル バモイルー 2—フルォロ一 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）アミ
2-{3- (ェチルメチルカルバモイル） -4- [ (4 '—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_力 ルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2_フエニルマロン酸ジェチル エステノレ、
2— {3—(メチルプロピル力ルバモイル）_4_[ (4， _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_力 ルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2_フエニルマロン酸ジェチル
2—フエニル— 2_{3— (ピロリジン— 1—カルボニル）― 4— [ (4 '—トリフルォロメチルビフエ 二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}フヱニルマロン酸ジ
2_{5_ジメチルカルバモイルー 2_メチル _4_[ (4'_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_ カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—フエニルマロン酸ジェチ
2- (3—ジメチルカルバモイルー 4一 {[6—トリフルォロメチノレー 2—（4一トリフルォロメチル フエニル）ピリジン一 3_カルボニル]アミノ}フエノキシカルボニルォキシメチル） _2—フ
2_{3—ジメチルカルバモイルー 4— [メチルー（4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—力 ルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2_フエニルマロン酸ジェチル
2_{3_ジメチルカルバモイルー 4_[ (4'_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—ピリジン一 2—イルマロン酸ジェチル
2- (3—ジメチルカルバモイルー 4一 {[6—メチルー 2_ (4—トリフルォロメチルフエニル）ピ リジン一 3_カルボ二ノレ]アミノ}フエノキシカルボニルォキシメチル） _2_フエニルマロン 酸ジェチルエステル、
2— {3—ジメチルカルバモイルー 2,6—ジフルオロー 4_[ (4'—トリフルォロメチルビフエ二 ノレ一 2—カルボ二ノレ）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}一 2—フエニルマロン酸
2— {3—ジメチルカルバモイルー 2,6—ジフルオロー 4_[ (4'—トリフルォロメチルビフエ二 ノレ一 2_カルボ二ノレ）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ }一 2_ピリジン一 2—ィル マ口ン酸ジェチノレエステノレ、
2— {2_クロ口一 3_ジメチルカルバモイノレ一 4_[ (4' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_ カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—フエニルマロン酸ジェチ
2_{3_ジメチルカルバモイルー 4_{[6_メチル _2_ (4_トリフルォロメチルフヱニル）ピ リジン一 3_カルボニル]アミノ}フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—ピリジン一 2—ィ ノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2_{4_ジメチルカルバモイルー 5_[ (4'_トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]ピリジン一 2—ィルォキシカルボ二ルォキシメチル}_2—フエニルマロン酸ジ ェ =
2_ (3_ジメチルカルバモイルー 4一 {[2_ (4_トリフルォロメチルフエニル）ピリジン一 3- カルボニル]アミノ}フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ） _2—フエニルマロン酸ジェチ
2— {3—ジメチルカルバモイルー 2，6—ジフルォロ— 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二 ノレ一 2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—チォフェン一 2—ィ ノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2- (3—ジメチルカルバモイルー 4_{[2_メチルアミノー 4_ (4—トリフルォロメチルフエ二 ノレ）ピリミジン— 5_カルボニル]アミノ}フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ）— 2_フエ二 ノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2— (4~{[2—ジメチルァミノ— 4— (4—トリフルォロメチルフエニル）ピリミジン— 5—カルボ ニル]アミノ}_3_ジメチルカルバモイルフエノキシカルボニルォキシメチル） _2_フエ ニノレマロン酸ジェチノレエステノレ、
2— {3—ジメチルカルバモイルー 2,6—ジフルオロー 4_[ (5—メチノレー 4 '—トリフルォロメチ ルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チオフ ェンー 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2_ (3—ジメチルカルバモイルー 2, 6—ジフルォ口— 4一 {[6—メチノレー 2_ (トリフルォロメチ ルフエニル）ピリジン一 3_カルボ二ノレ]アミノ}フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ） _2— チォフェン一 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
炭酸 2， 2—ビス（ェチルメチルカルバモイノレ） _2—フエニルェチルエステル 3—ジメ チルカルバモイルー 2, 6—ジフルオロー 4_[ (4'—トリフルォロメチルビフエニノレー 2—力 ルボニノレ）ァミノ]フヱニルエステル、
2-{4-[ (5, 4'—ビストリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]— 3—ジメチ ルカルバモイノレ— 2, 6—ジフルオロフエノキシカルボ二ルォキシメチノレ }_2—チォフエ ン一 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{3_ジメチルカルバモイルー 2，6—ジフルォロ— 4_[ (6_フルォロ— 4' _トリフルォロメ チルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォ フェン—2_イルマロン酸ジェチルエステル、 2— {3_ジメチルカルバモイルー 2,6—ジフルォロ _4_[ (6—メチノレー 4' _トリフルォロメチ ノレビフエ二ル一2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チオフ ェンー 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{3_ジメチルカルバモイルー 2，6—ジフルォロ _4_[ (4_メチル _4' _トリフルォロメチ ルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チオフ ェン— 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{3_ジメチルカルバモイルー 2，6—ジフルォロ _4_[ (6—メトキシ _4'_トリフルォロメ チルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォ フェン—2_イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{3_ジメチルカルバモイルー 2，6—ジフルォロ _4_[ (5—メトキシ _4'_トリフルォロメ チルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォ フェン—2_イルマロン酸ジェチルエステル、
2-{2, 6—ジフルオロー 3_ (モルホリン一 4_カルボ二ノレ） _4_[ (4'_トリフルォロメチル ビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォフエ ン一 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2— {3—ジメチルカルバモイルー 2,6—ジフルオロー 4_[ (3—メチノレー 4'—トリフルォロメチ ノレビフエ二ル一2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チオフ ェンー 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2— {3—ジメチルカルバモイルー 2,6—ジフルオロー 4_[ (3 '—フルオロー 4'—トリフルォロ メチルビフエニノレー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チ ォフェン一 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{2,6—ジフルオロー 3_[ (2—メトキシェチル）メチルカルバモイル] _4_[ (4'_トリフ ルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォフェン— 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2— {2, 6—ジフルオロー 3_ (メトキシカルボ二ルメチルメチルカルバモイル） _4_ [ (4 ' _ トリフルォロメチルビフヱニルー 2_カルボニル）ァミノ]フヱノキシカルボ二ルォキシメチ ノレ卜 2—チォフェン _2_イルマロン酸ジェチルエステル、
2-[2, 6—ジフルォロ— 4— [ ( 5_メチル _4，—トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボ 二ノレ）ァミノ]— 3— (モルホリン一 4—カルボ二ノレ）フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ]— 2 ーチォフェン一 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2— {3_ジメチルカルバモイルー 2, 6—ジフルオロー 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ 二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2_チアゾーノレ一 2_
2_{2,6—ジフルォロ— 3_[ (2—ヒドロキシェチル）メチルカルバモイル] _4_[ (4'_トリ フルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル} _2—チォフェン _2_イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{3_ (4_ァセチルビペラジン _1_カルボ二ル）— 2， 6—ジフルォロ— 4_[ (4' _トリフ ルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォフェン— 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{2,6—ジフルオロー 3_[ (4—ヒドロキビペリジン _1_カルボニル） _4_[ (4'_トリフル ォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2— チォフェン一 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2— {2, 6—ジフルォロ _3—メトキシー 4_[ (4' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ 二ノレ）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチノレ]— 2—チォフェン— 2—イルマロン酸ジ ェ =
2_{2,6—ジフルォロ一 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ] フエノキシカルボ二ルォキシメチル}一 2—チォフェン一 2—イルマロン酸ジェチルエステ ル、
2— {3—ジメチルカルバモイルォキシー 2, 6—ジフルオロー 4_[ (4'—トリフルォロメチル ビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォフエ ン一 2—イルマロン酸ジェチルエステル、
2_{3_エトキシ— 2，6—ジフルォ口— 4_[ (4'_トリフルォロメチルビフエニル _2_カルボ ニル）ァミノ]フエノキシカルボニルォキシメチル卜 2—チォフェン— 2—イルマロン酸ジ
2_{2,6—ジフルォロ— 3—イソプロポキシ _4— [ (4'—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2— カルボニル）ァミノ]フエノキシカルボ二ルォキシメチル}_2—チォフェン— 2—イルマロン 酸ジェチルエステル、
2—エトキシカルボ二ルー 2—フエ二ルペンタンジオン酸 ジメチルカルバモイル -4-[ (4 '―トリフルォロメチルビフエニノレー 2—カルボ二ノレ）ァミノ]フエ二ノレ }エステル
2— (2~{3—ジメチルカルバモイルー 4— [ (4 '—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ ニル）ァミノ]フエノキシ }ァセトキシメチノレ）— 2—フエニルマロン酸ジェチルエステル、
3- (2, 2_ビスェチルカルバモイルー 2—フエニルエトキシ）プロピオン酸 3—ジメチル 力ルバモイルー 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエ二
2—エトキシカルボ二ルー 2—フエニルスクシン酸 4_{3—ジメチルカルバモイルー 4— [ ( 4'—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエ二ル}エステル 1—ェチ
2_エトキシカルボ二ルー 2_フエニルスクシン酸 4 {3_ジメチルカルバモイルー 4_[ ( 4'—トリフルォロメチルビフエニノレー 2—カルボ二ノレ）ァミノ]ベンジル }エステル 1—ェチ
2 エトキシカルボ二ルー 2 フエ二ルペンタンジオン酸 5 5 ジメチルカルバモイル —2—フルォロ一 4— [ (4，一トリフルォロメチルビフエニノレー 2—カルボ二ノレ）ァミノ]フエ二
1_ェ；
2—エトキシカルボ二ルー 2—フエ二ルペンタンジオン酸 ジメチルカルバモイル -4-[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二ノレ）ァミノ]ベンジル }エステル 1ーェチノレエステノレ、
2_エトキシカルボニノレー 2_フエ二ルペンタンジオン酸 5~{3_ジメチルカルバモイル — 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]フエ二ル}エステル
2_エトキシカルボニノレー 2_フエ二ルペンタンジオン酸 5~{3_ジメチルカルバモイル -2, 6—ジフルォ口— 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フ
2—エトキシカルボ二ノレ— 2—フエ二ルペンタンジオン酸 5~{2, 6—ジフルォロ 3_メチ ノレ力ルバモイル一4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエニル一2—カルボニル）ァミノ]フエ ニノレ}エステノレ 1ーェチノレエステノレ、
2—エトキシカルボ二ルー 2—フエ二ルペンタンジオン酸 —ジメチルカルバモイル -5-[ (4 '―トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボニル）ァミノ]ピリジン— 2—ィル }ェ ステノレ 1—ェチノレエステノレ、
(2, 2_ビスェチルカルバモイルー 2—フエニルエトキシ）酢酸 3_ジメチルカルバモイ ノレ— 4— [ (4 '―トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボニル）ァミノ]フエニルエステル
(2, 2_ビスェチルカルバモイルー 2—フエニルエトキシ）酢酸 3_ジメチルカルバモイ ノレ— 2， 6—ジフルオロー 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエニル _2_カルボニル）ァミノ ]フエニルエステル、
(3, 3_ビスェチルカルバモイルー 3—フエニルプロポキシ）酢酸 3_ジメチルカルバモ ィルー 2, 6—ジフルオロー 4_[ (4 '_トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボ二ノレ）アミ
6, 6—ビスェチルカルバモイノレ一 6—チォフェン _2—ィルへキサン酸 3—ジメチルカル バモイルー 2, 6—ジフルォロ— 4_[ (4'_トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボニル )ァミノ]フエニルエステル、
3_ (2, 2_ビスェチルカルバモイルー 2_フエニルエトキシ）プロピオン酸 3—ジメチル 力ルバモイルー 2, 6—ジフルォロ— 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエニノレー 2_カルボ 二ノレ）ァミノ]フエニルエステル、
5, 5—ビスェチルカルバモイノレ一 5—チォフェン— 2—ィノレ）ペンタン酸 3—ジメチルカ ルバモイルー 2, 6—ジフルォ口— 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二 ノレ）ァミノ]フヱニルエステル、
4, 4_ビス（ェチルメチルカルバモイル） _4_フエニル酪酸 3_ジメチルカルバモイル -2, 6—ジフルォ口— 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]フ
5, 5_ビス（ェチルメチルカルバモイル） _5_フエ二ル吉草酸 3_ジメチルカルバモイ ノレ— 2， 6—ジフルオロー 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエニル _2_カルボニル）ァミノ ]フエニノレエステノレ、
2—エトキシカルボ二ルー 2—チォフェン一 2—ィルペンタンジオン酸 5— {3—ジメチルカ ルバモイル一4— [ (4 ' _トリフルォロメチルビフエニル一2—カルボニル）ァミノ]フエ二ノレ }
2_エトキシカルボニノレー 2—チォフェン一 2—ィルペンタンジオン酸 5— {3_ジメチルカ ルバモイルー 4_[ (5_メチル _4' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）アミ
2_エトキシカルボニノレー 2_フエ二ルペンタンジオン酸 5~{3_ジメチルカルバモイル -2, 6—ジフルォロ— 4— [ (5—メチル _4'—トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボ二 ノレ）ァミノ]フエ二ル}エステノレ 1—ェチルエステル、
2_エトキシカルボ二ルー 2_ピリジン _2_ィルコハク酸 4_{3_ジメチルカルバモイルー 4-[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボニル）ァミノ]ベンジル }エステル 1 一ェチルエステル、及び
(2, 2_ビスェチルカルバモイノレ一 2_フエニルエトキシ）酢酸 3_ジメチルカルバモイ ノレ一 4_[ (4 ' _トリフルォロメチルビフエ二ルー 2_カルボ二ノレ）ァミノ]ベンジルエステル 力 なる群から選ばれる請求項 1記載のエステル化合物又はその製薬上許容される
[35] 下記一般式
[化 13]
Figure imgf000211_0001
〔式中、
R1及び R2は、水素原子、 C アルキル基、 C 基、 C アルコキシ;
1-6 3-7 1-6 、ハロ c アルキル基、ハロ C アルキルォキシ基、置換されていてもよい C ァリ
1-6 1-6 6-14 ール基、置換されていてもよい C ァラルキル基、置換されていてもよい C ァリー
7-16 6-14 ルォキシ基、置換されていてもよい C ァラルキルォキシ基、置換されていてもよい
7-16
C ァリールカルボニル基、置換されていてもよいへテロ環基、 C アルコキシカル
7-15 2-7
ボニル基、ハロゲン原子、 C アルケニル基、シァノ基、 -N (R40) (R41) (ここで、 R40
2-6
及び R41は、同一又は異なって水素原子または置換されていてもよい C ァリール
6-14 基である。 )又は—（CH )— O— CO—R (ここで、 R1UUは C アルキル基、 C アル
2 r 1-6 1-6 コキシ基又は C アルコキシアルキル基であり、 rは 0又は 1乃至 3の整数である。 )
2-12
であり；
環 Aは、 C ァリール基、ヘテロ環基、又は
6-14
[化 14]
Figure imgf000212_0001
又は
であり；
Xは、 _C〇0_ (CH )―、 _CON (R10) _ (CH )—又は一 N (R10) _CO_(CH ) _ (
2 n 2 n 2 n ここで、 R1Qは、水素原子、 C アルキル基又は C シクロアルキル基であり、 nは 0又
1-6 3-7
は 1乃至 3の整数である。）であり；
R3及び R4は、同一又は異なって水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていて もよレヽ C アルキル基、 C アルコキシ基、ハロ C アルキル基、 C ァラルキルォ
1-6 1-6 1-6 7-16
キシ基、 C ァシル基、 C アルコキシカルボニルアルキル基、置換されていてもよ
1-6 3-10
いへテロ環基、 -CON (Rn) (R12) (ここで、 R11及び R12は、同一又は異なって水素 原子、 C アルキル基、置換されていてもよい C ァリール基、置換されていてもよ
1-6 6-14
い C ァラルキル基、 C アルコキシ基であり、又は R11及び R12は、結合する窒素
7-16 1-6
原子と一緒になつて
[化 15]
Figure imgf000213_0001
又は
(ここで、 pは 0又は 1乃至 2の整数である。）を形成してもよレ、。）、 _(CH ) -N (R")
2 q
(R14) (ここで、 R13及び RMは、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C ァ
1-6 2-7 ルコキシカルボニル基、 C ァシル基であり、又は R13及び R14は、結合する窒素原子
1-6
と一緒になつて
[化 16]
Figure imgf000213_0002
又は
(ここで、 pは前記と同意義。）を形成してもよい。 qは 0又は 1乃至 3の整数である。）、 -CO (R15) (ここで、 R15は、水酸基、 C アルコキシ基、置換されてレ、てもよレ、C
1-6 6-14 ァリールォキシ基、置換されていてもよい C ァラルキルォキシ基又は C アルキノレ
7-16 1-6 基である。 )又は- (CH ) -O-CO-R100' (ここで、 R100'は、 C アルキル基、 C
2 r' 1-6 1-6 アルコキシ基又は C アルコキシアルキル基であり、 r'は 0又は 1乃至 3の整数であ
2-12
る。 )であり;
環眠
[化 17]
Figure imgf000214_0001
又は
(ここで Kは 0又は 1乃至 2の整数である。）であり、又は ITと R1Gと R1Qが結合している 窒素原子と環 Bが一緒になつて、
[化 18]
Figure imgf000214_0002
を形成してもよく；
Alkl1はアルカンジィル又はアルケンジィルであり；
Alk 12はアル力ンジィル又はアルケンジィルであり；
1は 0又は 1乃至 3の整数であり；
mは 0又は 1乃至 3の整数であり；
環 Cは、
[化 19]
Figure imgf000215_0001
又は
(ここで、 qは 0又は 1乃至 4の整数である。）であり；
R5、 R6及び R7は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基
1-6 1-6
、 c アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、
2-7
ハロ c アルキル基、 C ァシル基、水酸基、アミノ基、置換されていてもよい C
1-6 1-6 6-14 ァリール基、 _ (CH ) -CON (Ri0) (R1 ') (ここで、 R。及び R 'は、同一又は異なって
2 r
水素原子、 C アルキル基又はハロ C アルキル基である。 rは 0又は 1乃至 3の整
1-6 1-6
数である。）又は- (CH ) -O-CO-R υυ'，（ここで、 R ，，はじ アルキル基、 C
1-6 1一 アルコキシ基又は C アルコキシアルキル基であり、 r' 'は 0又は 1乃至 3の整数で
6 2-12
ある。 )であり;
R8及び R9は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよい C アルキル基又
1-6
は置換されてレ、てもよレ、c ァリール基であり；
6-14
Είま一〇一又〖ま _NH—であり；
Υίま _〇_C〇一〇一、一 O— CO—、 一 CO—〇一、 -CO-O-C (R110) (Rm) _〇_C〇一、 -CO-O-C (R110) (Rm) _0_CO_0_又は _〇_C〇_〇_C (R110) (Rm) _0_CO —(ここで、 Ru°及び R111は同一又は異なって水素原子又は C アルキル基である。 )
1-6
である。但し、 Yが一 CO—〇一であるときは、 Rは一（CH ) -O-CO-R ' (ここで、 R
2
1∞'及び は前記と同意義。）である。〕
で示されるエステルイヒ合物又はその製薬上許容される塩。
[36] 下記一般式；
[化 20]
Figure imgf000216_0001
〔式中、 R2'及び R2' 'は、同一又は異なって水素原子、 C アルキル基、 C シクロア
1-6 3-7 ノレキノレ基、 C アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロ C アルキル基、ハロ c アルキ
1-6 1-6 1—6 ルォキシ基、 C ァシル基、 C アルケニル基又はシァノ基であり；
1-6 2-6
Xは、 _〇_又は— NR1Q_ (ここで、 R1Qは、前記と同意義。）であり；
Figure imgf000216_0002
R3、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Y、環 C、 E、 1及び mは、前記と同意義。〕 で示される請求項 35に記載のエステルイ匕合物又はその製薬上許容される塩。
[37] 請求項 1乃至 36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される 塩と、医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
[38] 請求項 1乃至 36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される を 成分として含 ¾す MTP (microsomal triglyceride transfer protein ; ^クロ ソームトリグリセライド転送タンパク）阻害剤。
[39] 請求項 1乃至 36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される 塩を有効成分として含有する高脂血症の治療又は予防薬。
[40] 請求項 1乃至 36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される 塩を有効成分として含有する動脈硬化症の治療又は予防薬。
[41] 請求項 1乃至 36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される 塩を有効成分として含有する冠動脈疾患の治療又は予防薬。
[42] 請求項 1乃至 36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される 塩を有効成分として含有する肥満症の治療又は予防薬。
[43] 請求項 1乃至 36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される 塩を有効成分として含有する糖尿病の治療又は予防薬。
[44] 請求項 1乃至 36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許容される 塩を有効成分として含有する高血圧症の治療又は予防薬。
[45] 少なくとも 1つ以上のカーボネート基を有する化合物又はその製薬上許容される塩 であつ飞、 zj、月 i lTP (microsomal triglyceride transrer protein ; クロソ" ~ムトリクリ セライド転送タンパク）を選択的に阻害する MTP阻害剤と、医薬的に許容される担体 を含んでなる高脂血症、動脈硬化症、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症 の治療又は予防薬。
[46] MTP阻害剤が肝臓 MTPを実質的に阻害せず、小腸 MTPのみを実質的に阻害 する請求項 45に記載の治療又は予防薬。
[47] 投与した MTP阻害剤が小腸 MTPを阻害した後、小腸、血液中及び肝臓で代謝さ れ、肝臓における MTP阻害剤の残量が肝臓 MTPを実質的に阻害しない量まで代 謝される請求項 45に記載の治療又は予防薬。
[48] 投与した MTP阻害剤が小腸 MTPを阻害した後、小腸又は血液中で代謝され、肝 臓における MTP阻害剤の残量が肝臓 MTPを実質的に阻害しない量まで代謝され る請求項 45に記載の治療又は予防薬。
[49] 肝臓における MTP阻害剤の残量が、肝臓における TG放出機能が正常値の 80% 以上維持される状態まで代謝される請求項 47又は 48に記載の治療または予防薬。
[50] MTP阻害剤が請求項 1乃至 36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製 薬上許容される塩のうち、カーボネート基を有する化合物である請求項 45乃至 49の いずれかに記載の治療又は予防薬。
[51] 少なくとも 1つ以上のカーボネート基を有する化合物が MTP阻害活性を示した後、 血液中でエステル部分が代謝を受け、不活性物質になる請求項 45乃至 50のいず れかに記載の治療又は予防薬。
[52] MTP阻害剤が、請求項 15に記載のエステルイ匕合物又はその製薬上許容される塩 のうち、カーボネート基を有する化合物である請求項 45乃至 51のいずれかに記載の 治療又は予防薬。
[53] 少なくとも 1つ以上のカーボネート基を有する化合物又はその製薬上許容される塩 であつ飞、 zj、月 i lTP (microsomal triglyceride transrer protein ; クロソ" ~ムトリクリ セライド転送タンパク）を選択的に阻害する化合物を投与する高脂血症、動脈硬化症 、冠動脈疾患、肥満症、糖尿病又は高血圧症の治療又は予防方法。
[54] 化合物が小腸 MTPを阻害した後、小腸、血液中及び肝臓で代謝され、肝臓にお ける前記化合物の残量が肝臓 MTPを実質的に阻害しない量まで代謝される請求項 53に記載の治療又は予防方法。
[55] 化合物が小腸 MTPを阻害した後、小腸又は血液中で代謝され、肝臓における前 記化合物の残量が肝臓 MTPを実質的に阻害しない量まで代謝される請求項 53に 記載の治療又は予防方法。
[56] 肝臓における化合物の残量が、肝臓における TG放出機能が正常値の 80%以上 維持される状態まで代謝される請求項 54又は 55に記載の治療又は予防方法。
[57] 少なくとも 1つ以上のカーボネート基を有する化合物力 請求項 1乃至 36のいずれ かに記載のエステル化合物のうち、カーボネート基を有する化合物である請求項 54 乃至 56のレ、ずれかに記載の治療又は予防方法。
[58] 少なくとも 1つ以上のカーボネート基を有する化合物が MTP阻害活性を示した後、 血液中でエステル部分が代謝を受け、不活性物質になる請求項 54乃至 57のいず れかに記載の治療又は予防方法。
[59] 化合物が、請求項 15に記載のエステル化合物又はその製薬上許容される塩のうち 、カーボネート基を有する化合物である請求項 53乃至 58のいずれかに記載の治療 又は予防方法。
[60] 高脂血症の治療又は予防薬であり、かつ他の高脂血症治療薬と組合せて使用す る請求項 45乃至 52のいずれかに記載の治療又は予防薬。
[61] 他の高脂血症治療薬が、スタチン系の薬剤である請求項 60記載の治療又は予防
[62] スタチン系の薬剤が、ロバスタチン、シンパスタチン、プラバスタチン、フルバスタチ ン、アトルバスタチン及びセリバスタチンからなる群から選ばれる 1以上の薬剤である 請求項 61記載の治療又は予防薬。
[63] 肥満症の治療又は予防薬であり、かつ他の肥満症治療薬と組合せて使用する請 求項 45乃至 52のいずれかに記載の治療又は予防薬。
[64] 他の肥満症治療薬が、マジンドールまたは/およびオルリスタツトである請求項 63 記載の治療又は予防薬。
[65] 糖尿病の治療又は予防薬であり、かつ他の糖尿病治療薬と組合せて使用する請 求項 45乃至 52のいずれかに記載の治療又は予防薬。
[66] 他の糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、 スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、 ひダルコシターゼ阻害薬及びインスリン抵抗性改 善薬からなる群から選ばれる 1以上の薬剤である請求項 65記載の治療又は予防薬。
[67] 他の糖尿病治療薬が、インスリン、ダリベンクラミド、トルプタミド、グリクロビラミド、ァ セトへキサミド、グリメピリド、トラザミド、ダリクラジド、ナテグリニド、ダリブゾール、塩酸 メトホノレミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、ァカルボース及び塩酸ピオグリタゾンか らなる群より選ばれる 1以上の薬剤である請求項 65記載の治療又は予防薬。
[68] 高血圧症の治療又は予防薬であり、かつ他の高血圧治療薬と組合せて使用する 請求項 45乃至 52のいずれかに記載の治療又は予防薬。
[69] 他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、アンジ ォテンシン II受容体拮抗薬、 Ca拮抗薬、 遮断薬、 《， 遮断薬及び α遮断薬から なる群より選ばれる 1以上の薬剤である請求項 68記載の治療又は予防薬。
[70] 他の高血圧治療薬が、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイ ン酸ェナラプリル、ァラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸べ ナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、 ぺリンドプリルエルプミン、口サルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸二 カルジピン、塩酸二カルジピン徐放剤、二ルバジピン、二フヱジピン、二フヱジピン徐 放剤、塩酸べニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、二ソルジピン 、二トレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸 アムロジピン、フエロジピン、シルニジピン、ァラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩 酸プロプラノロール徐放剤、ピンドローノレ、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール 、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニ トロロール徐放剤、ァテノロール、塩酸ァセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸 メトプロロール徐放剤、二プラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カル ベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸べタキソロール、塩酸セリプロロール、マ ロン酸ボピンドロール、塩酸べバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸ァロチノロール 、塩酸ァモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸 ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ゥラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる 群より選ばれる 1以上の薬剤である請求項 68記載の治療又は予防薬。
[71] 請求項 39乃至 52のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の高脂血症治療薬と の高脂血症の治療又は予防のための使用。
[72] 他の高脂血症治療薬が、スタチン系の薬剤である請求項 71記載の使用。
[73] スタチン系の薬剤が、ロバスタチン、シンパスタチン、プラバスタチン、フルバスタチ ン、アトルバスタチン及びセリバスタチンからなる群から選ばれる 1以上の薬剤である 請求項 72記載の使用。
[74] 請求項 39乃至 52のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の肥満症治療薬との 肥満症の治療又は予防のための使用。
[75] 他の肥満症治療薬が、マジンドールまたは/およびオルリスタツトである請求項 74 記載の使用。
[76] 請求項 39乃至 52のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の糖尿病治療薬との 糖尿病の治療又は予防のための使用。
[77] 他の糖尿病治療薬が、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、 スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、 αダルコシターゼ阻害薬及びインスリン抵抗性改 善薬からなる群から選ばれる 1以上の薬剤である請求項 76記載の使用。
[78] 他の糖尿病治療薬が、インスリン、ダリベンクラミド、トルプタミド、グリクロビラミド、ァ セトへキサミド、グリメピリド、トラザミド、ダリクラジド、ナテグリニド、ダリブゾール、塩酸 メトホノレミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、ァカルボース及び塩酸ピオグリタゾンか らなる群より選ばれる 1以上の薬剤である請求項 76記載の使用。
[79] 請求項 39乃至 52のいずれかに記載の治療又は予防薬と、他の高血圧治療薬との 高血圧症の治療又は予防のための使用。
[80] 他の高血圧治療薬が、ループ利尿薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、アンジ ォテンシン II受容体拮抗薬、 Ca拮抗薬、 遮断薬、 ひ， 遮断薬及びひ遮断薬から なる群より選ばれる 1以上の薬剤である請求項 79記載の使用。
[81] 他の高血圧治療薬が、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、
ン酸ェナラプリル、ァラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸べ ナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、 ぺリンドプリルエルプミン、口サルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸二 カルジピン、塩酸二カルジピン徐放剤、二ルバジピン、二フヱジピン、二フヱジピン徐 放剤、塩酸べニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、二ソルジピン 、二トレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸 アムロジピン、フエロジピン、シルニジピン、ァラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩 酸プロプラノロール徐放剤、ピンドローノレ、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール 、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニ トロロール徐放剤、ァテノロール、塩酸ァセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸 メトプロロール徐放剤、二プラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カル ベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸べタキソロール、塩酸セリプロロール、マ ロン酸ボピンドロール、塩酸べバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸ァロチノロール 、塩酸ァモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸 ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ゥラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる 群より選ばれる 1以上の薬剤である請求項 79記載の使用。
[82] 有効量の請求項 1乃至 36のいずれかに記載のエステル化合物又はその製薬上許 容される塩と、製薬上許容される適量のエタノール及びプロピレングリコール脂肪酸 エステルを含んでなる医薬組成物。
[83] エタノールが 25乃至 35重量％、プロピレングリコール脂肪酸エステルが 65乃至 75 重量％含有されている請求項 82記載の医薬組成物。
[84] 請求項 82又は 83に記載の医薬組成物を含有するカプセル製剤。
[85] カプセル製剤が、ハードカプセル又はソフトカプセルである請求項 84記載のカプセ ル製剤。
[86] 一般式（100) ;
[化 21]
Figure imgf000222_0001
〔式中、 R1'は、水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、ハロ C アルキル基、 C
1-6 1-6
100
アルコキシ基又は _ (CH ) _0_CO - R1QQ (ここで R1UUは C アルキル基、 C アル
1-6 1-6 コキシ基又は C アルコキシアルキル基であり、 rは 0又は 1乃至 3の整数である。 )
2-12
であり；
R2 は、水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、ハロ C アルキル基又は C ァ
1-6 1-6 2-6 ルケニル基であり；
R3"は、 _C〇N (Rna) (R12a) (ここで、 Rl la及び R12aは、同一又は異なって水素原子
、 C アルキル基、置換されていてもよい C ァリーノレ基、置換されていてもよい C
1-6 6-14 7— ァラルキル基、 C アルコキシ基であり、又は Rlla及び R12aは、結合する窒素原子と
16 1-6
一緒になつて
[化 22]
Figure imgf000222_0002
(ここで、 pは 0又は 1乃至 2の整数である。）を形成してもよレ、。）又は— (CH ) -0-
2 r'
CO-R (ここで、 R は、 C アルキル基、 C アルコキシ基又は C アルコキ
1-6 1-6 2-12 シアルキル基であり、 r'は 0又は 1乃至 3の整数である。）であり；
R4'及び R2GG'は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C グルキル基又は
1-6
ハロ C アルキル基であり；
1-6
R5°は、水素原子、 C アルキル基、置換されていてもよい C ァリール基又は置換
1-6 6-14 されてレ、てもよレ、c ァラルキル基であり；
7-16
Υίま、一〇一 C〇一〇一、一〇一 CO—、一 C〇一〇一、 -CO-O-C (R110) (R111)—〇一 C〇一 、 -CO-O-C (R110) (R111)— O— CO— O—、 -O-CO-O-C (R110) (Rm)— O— CO— 、 -O-CO-C (R 0) (Ri ) -0- -O-CO-C (Rn0) (Rm)— C (R110) (Rm)— O— または- O— C (R"°) (R111)— CO—〇— (ここで、 R"°及び R111は同一又は異なって水 素原子又は C アルキル基である。 )である。但し、 Yカ C〇_〇_であるときは、 R3"
1-6
は— (CH ) -O-CO-R100' (ここで、 R100'及び r'は前記と同意義。）であり；
2 r'
laは 1乃至 3の整数である。〕
で示されるビフヱニル化合物又はその塩。
[87] R1'が水素原子であり、 1 2'"がハロ〇 アルキル基であり、 R3"が _CON (Rllb) (R1
1-6
2b) (ここで、 Rllb及び R12bは、同一又は異なって水素原子、 C —アルキル基であり、
1-6
又は結合する窒素原子と一緒になつて
[化 23]
Figure imgf000223_0001
(ここで、 ρは 0又は 1乃至 2の整数である。）を形成してもよレ、。）又は- (CH ) -0-
2 r'
CO-R100' (ここで、 。。'及び r，は前記と同意義。 )であり、 R4'及び R1C>°'が水素原子 であり、 R5°が水素原子又は C アルキル基である請求項 86記載のビフヱ二ルイ匕合
1-6
物又はその塩。
[88] 下記一般式；
[化 24]
Figure imgf000223_0002
〔式中、 R1は、水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、ハロ C アルキル基、 C
1-6 1-6 1 アルコキシ基又は—（CH )— O— CO - R (ここで R は C アルキル基、 C アル
6 2 r 1-6 1-6 コキシ基又は C アルコキシアルキル基であり、 rは 0又は 1乃至 3の整数である。 )
2-12
であり；
R2 は、水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、ハロ C アルキル基又は C ァ
1-6 1-6 2-6 ルケニル基であり；
R3"は、 _C〇N (Rlla) (R12a) (ここで、 Rl la及び R12aは、同一又は異なって水素原子 、 C アルキル基、置換されていてもよい C ァリール基、置換されていてもよい C
1-6 6-14 7— ァラルキル基、 C アルコキシ基であり、又は Rlla及び R12aは、結合する窒素原子と
16 1-6
一緒になつて
[化 25]
Figure imgf000224_0001
(ここで、 pは 0又は 1乃至 2の整数である。）を形成してもよレ、。）又は- (CH ) -0-
2 r'
CO_R1∞' (ここで、 R1∞'は、 C アルキル基、 C アルコキシ基又は C アルコキ
1-6 1-6 2-12 シアルキル基であり、 r'は 0又は 1乃至 3の整数である。）であり；
R4は、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基又はハロ C アルキル基であり；
1-6 1-6
R5°は、水素原子、 C アルキル基、置換されていてもよい C ァリール基又は置換
1-6 6-14 されていてもよい C ァラルキル基であり；
7-16
Υίま、 _〇_C〇_〇_、 _0_CO_、 _C〇_〇_、 -CO-O-C (R ) (R ) _〇_C〇_ , -CO-O-C (R110) (R111) -0-CO-0-X¾-0-CO-0-C (Rn°) (Rm)_0_C O— (ここで、 R11Q及び R111は同一又は異なって水素原子又は C アルキル基である
1-6
。）である。但し、 Yが一CO—〇一であるときは、 R3"は _ (CH ) -O-CO-R100' (ここ
2
で、 R1∞'及び r'は前記と同意義。）であり；
laは 1乃至 3の整数である。〕
で示されるビフヱニル化合物又はその塩。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006008962A1 (ja) * 2004-07-16 2006-01-26 Japan Tobacco Inc. 糖尿病、肥満症若しくは動脈硬化症の治療又は予防剤
WO2006043510A1 (ja) * 2004-10-18 2006-04-27 Japan Tobacco Inc. エステル誘導体及びその医薬用途
WO2007052843A1 (ja) * 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
US7432392B2 (en) 2003-08-29 2008-10-07 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medical use thereof
US7625948B2 (en) 2002-02-28 2009-12-01 Japan Tobacco Inc. Ester compound and medicinal use thereof
CN101056628B (zh) * 2004-10-18 2011-05-25 日本烟草产业株式会社 酯衍生物及其医药用途

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2399721T5 (es) 2004-03-05 2016-05-25 Univ Pennsylvania Métodos para tratar trastornos o enfermedades asociados a la hiperlipidemia e hipercolesterolemia minimizando los efectos adversos
US20060030623A1 (en) * 2004-07-16 2006-02-09 Noboru Furukawa Agent for the treatment or prevention of diabetes, obesity or arteriosclerosis
US8101774B2 (en) * 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
AU2005297923B2 (en) * 2004-10-25 2010-12-23 Japan Tobacco Inc. Solid medicinal preparation improved in solubility and stability and process for producing the same
US20070088089A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-19 Wisler Gerald L Methods for treating disorders associated with hyperlipidemia in a mammal
WO2008079398A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor
DE102008046987A1 (de) * 2008-09-12 2010-03-18 Stada Arzneimittel Ag Phenylmalonsäurederivate
WO2012049566A1 (en) * 2010-10-14 2012-04-19 Japan Tobacco Inc. Combination therapy for use in treating diabetes

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002081460A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Lipid lowering biphenylcarboxamides
JP2003505373A (ja) * 1999-07-20 2003-02-12 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト ビフェニル誘導体、その製法及び薬剤としての使用
WO2003072532A1 (fr) * 2002-02-28 2003-09-04 Japan Tobacco Inc. Compose d'esters et ses utilisation en medecine

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5110382Y2 (ja) 1971-04-12 1976-03-19
JPS5785316A (en) 1980-11-14 1982-05-28 Kanebo Ltd Preparation of easily absorbable nifedipine preparation
JPS5877811A (ja) 1981-11-04 1983-05-11 Kanebo Ltd 安定な易吸収性ニフエジピン製剤の製法
JPS57206612A (en) 1982-04-16 1982-12-18 Bayer Ag Collapsible absorptive compressed mold article of hard soluble medicine
GB8925833D0 (en) 1989-11-15 1990-01-04 Robertet Sa Derivatives of aromatic benzoates as inhibitors of esterase-producing micro-organisms
JPH0597672A (ja) 1991-10-08 1993-04-20 Terumo Corp アミド誘導体含有固形製剤およびその製造方法
JPH08208476A (ja) 1995-02-01 1996-08-13 Kanebo Ltd ニフェジピン含有持続性製剤
EP0832069B1 (en) 1995-06-07 2003-03-05 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
JPH0959159A (ja) 1995-08-24 1997-03-04 Eisai Co Ltd 吸収改善された薬剤組成物
JP4129993B2 (ja) 1996-01-16 2008-08-06 ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテインの立体配座制限芳香族抑制剤および方法
JP4074966B2 (ja) 1996-03-18 2008-04-16 日産化学工業株式会社 塩酸エホニジピン製剤の製造法
ATE223722T1 (de) 1996-03-18 2002-09-15 Nissan Chemical Ind Ltd Verfahren zur herstellung von efonidipinhaltigen arzneimitteln
US6057339A (en) 1996-05-09 2000-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Method of inhibiting or treating phytosterolemia with an MTP inhibitor
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
DE69726729T2 (de) 1996-05-20 2004-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Fungizide mittel mit verbesserter bioverfügbarkeit
WO1998023593A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
HUP0001910A2 (hu) 1997-04-18 2000-10-28 Pfizer Inc. Eljárás 4'-trifluormetil-bifenil-2-karbonsav-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)- amid előállítására, és az eljáráshoz felhasználható köztitermékek
JP2959765B2 (ja) 1997-12-12 1999-10-06 日本たばこ産業株式会社 ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
JPH11246404A (ja) 1998-03-04 1999-09-14 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 吸収を改善した医薬組成物
EP1085846A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
CO5090829A1 (es) 1998-07-21 2001-10-30 Novartis Ag Compuestos organicos de la formula i, utiles como inhibido res de la proteina de transferencia de triglicerido microso mal y de la secrecion de la apolipoproteina b.
GB9826412D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL133201A0 (en) 1998-12-04 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Lowering blood levels of lipoproten (a)
JP2002533318A (ja) * 1998-12-22 2002-10-08 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ イオンチャネル調節剤
CA2362728C (en) 1999-03-24 2009-06-23 Fmc Corporation Improved aqueous solubility pharmaceutical formulations
JP2000281561A (ja) 1999-03-26 2000-10-10 Ajinomoto Co Inc 新規溶媒法固体分散体製剤
DE19929012A1 (de) 1999-06-25 2000-12-28 Bayer Ag Kombination von MTP-Inhibitoren und stoffwechselbeeinflussenden Wirkstoffen und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19929065A1 (de) * 1999-06-25 2000-12-28 Bayer Ag Kombination von MTP-Inhibitoren und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19929031A1 (de) 1999-06-25 2000-12-28 Bayer Ag Kombination von MTP-Inhibitoren und Lipidsenkern und ihre Verwendung in Arzneimitteln
JP2003104971A (ja) 1999-08-12 2003-04-09 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
DE19945594A1 (de) 1999-09-23 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2325358C (en) 1999-11-10 2005-08-02 Pfizer Products Inc. 7-¬(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)amino|-quinoline-3-carboxylic acid amides, and methods of inhibiting the secretion of apolipoprotein b
CA2324800A1 (en) 1999-11-10 2001-05-10 Mary Anne Hickman Use of apo b secretion/mtp inhibitors
DE19963234A1 (de) 1999-12-27 2002-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19963235A1 (de) 1999-12-27 2001-07-05 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PT1259484E (pt) 2000-01-18 2005-09-30 Novartis Ag Carboxamidas uteis como inibidores de proteina de transferencia de triglicerido microsomal e de secrecao de apolipoproteina b
DE10008159B4 (de) * 2000-02-15 2005-08-18 Rudy Dr. Susilo Verwendung von 2-Methyl-thiazolidin-2,4-dicarbonsäure und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze als Antikrebsmittel
AU2001262185A1 (en) 2000-04-10 2001-10-23 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013378D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
DE10033337A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20020032238A1 (en) 2000-07-08 2002-03-14 Henning Priepke Biphenylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicaments
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
PL362546A1 (en) 2000-10-05 2004-11-02 Fujisawa Pharmaceutical Co, Ltd. Benzamide compounds as apo b secretion inhibitors
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
FR2816940A1 (fr) 2000-11-23 2002-05-24 Lipha Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation
IT1320176B1 (it) 2000-12-22 2003-11-26 Nicox Sa Dispersioni solide di principi attivi nitrati.
JP2002220345A (ja) 2001-01-24 2002-08-09 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 脂肪肝改善剤
WO2002098839A1 (fr) 2001-06-01 2002-12-12 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Biphenylcarboxamides et procede de preparation de ceux-ci
JP4644397B2 (ja) 2001-09-05 2011-03-02 信越化学工業株式会社 難溶性薬物を含む医薬用固形製剤の製造方法
JP3662566B2 (ja) 2002-02-28 2005-06-22 日本たばこ産業株式会社 エステル化合物及びその医薬用途
JP2004010575A (ja) 2002-06-10 2004-01-15 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk 溶解性を改善した医薬組成物
MX2007000397A (es) * 2003-02-28 2007-03-30 Japan Tobacco Inc Agente para el tratamiento o prevencion de diabetes, obesidad o arteriosclerosis.
WO2005021486A1 (ja) 2003-08-29 2005-03-10 Japan Tobacco Inc. エステル誘導体及びその医薬用途
MX2007004612A (es) 2004-10-18 2007-10-11 Japan Tobacco Inc Derivados de ester y uso medico de estos.
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
AU2005297923B2 (en) 2004-10-25 2010-12-23 Japan Tobacco Inc. Solid medicinal preparation improved in solubility and stability and process for producing the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003505373A (ja) * 1999-07-20 2003-02-12 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト ビフェニル誘導体、その製法及び薬剤としての使用
WO2002081460A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Lipid lowering biphenylcarboxamides
WO2003072532A1 (fr) * 2002-02-28 2003-09-04 Japan Tobacco Inc. Compose d'esters et ses utilisation en medecine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1669345A4 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7625948B2 (en) 2002-02-28 2009-12-01 Japan Tobacco Inc. Ester compound and medicinal use thereof
US7432392B2 (en) 2003-08-29 2008-10-07 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medical use thereof
WO2006008962A1 (ja) * 2004-07-16 2006-01-26 Japan Tobacco Inc. 糖尿病、肥満症若しくは動脈硬化症の治療又は予防剤
WO2006043510A1 (ja) * 2004-10-18 2006-04-27 Japan Tobacco Inc. エステル誘導体及びその医薬用途
CN101056628B (zh) * 2004-10-18 2011-05-25 日本烟草产业株式会社 酯衍生物及其医药用途
WO2007052843A1 (ja) * 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途

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