WO2005007667A1

WO2005007667A1 - クルクミノイド配糖体、及びその製造方法

Info

Publication number: WO2005007667A1
Application number: PCT/JP2004/010753
Authority: WO
Inventors: Kimiaki Isobe; Kunihiko Mohri
Original assignee: Kimiaki Isobe; Kunihiko Mohri
Priority date: 2003-07-23
Filing date: 2004-07-22
Publication date: 2005-01-27
Also published as: JP2005041817A

Description

クルクミノィド配糖体、及びその製造方法技術分野

本発明は、新規なタルクミノイド配糖体、及びその製造方法に関するものである。さらに詳細に述べると、本発明は、新規なタルクミノィド配糖体、及びテトラヒドロクルクミノィド配糖体、並びにクルクミン配糖体を含む、広範囲のクルクミノィド配糖体を製造する方法に関するものである。背景技術

タルクミノイドの一種で、ターメリックに含まれるクルクミンは、古くから黄色染料、利胆薬などとして用いられている。また、クルクミノイドの中には活性酸素除去作用（非特許文献 2 )、抗炎症作用（非特許文献 3 )、コレステロール低下（非特許文献 4及び 5 )、抗腫瘍 (非特許文献 6及び 7 )、抗アレルギー作用（非特許文献 8 )、及び殺線虫作用（非特許文献

1 0 )などを有するものがある。し力し、クルクミノィドは一般に水に難溶性であるため、その用途は限られ、特に医薬としての利用が制限されていた。

該タルクミノィドは、酸化ホゥ素、トリアルコキシホゥ素、及び有機ァミン触媒の存在下で、所定の 2, 4 -ジケトンと芳香族アルデヒドを反応させて合成することができるが (非特許文献 9 )、該タルクミノィドを水溶性にするため、その水酸基に糖を付けた配糖体を得ようとすると、該従来法では、ホウ素化合物の除去、及び有機ァミノの中和に塩酸を用いているので、その糖残基が切断されるという問題があった。

また、クルクミンとァセトプロモグルコースとを、ベンジルトリェチルアンモニゥムブロマイド存在下で反応させ、次いで脱ァセチル化することで、タルクミンジダルコシド、及ぴタルクミンモノダルコシドを製造する方法が開発されたが、その収率はかなり低いものであつた（特許文献 1 )。また、該方法は、クルクミンに直接ァセトブロモグルコースを反応させる方法であるため、他のクルクミノィドの配糖体製造に利用することは困難であった。

(背景技術で引用した文献一覧）

(特許文献 1 ) 国際公開第 02/02582号パンフレット（Hergenhahn M. et. al) (非特許文献 1 ) 浅井明らの研究論文；食品黄色色素クルクミノィドの吸収代謝と体月旨肪蓄積抑制作用， FOODS & FOOD INGREDIENTS JOURNAL OF JAPAN, Vol. 208， No. 2， p_P95- 105 (2003)

(非特許文献 2 ) Sreejayan A. M. , Rao M. N.， J. Pharm. Pharmacol. , 46, 1013 - 1016 (1994)

(非特許文献 3 ) Sriraal R. C. , Dhawan B. N.， J. Pharm. Pharmacol. , 25， 447-452 (1973) (非特許文献 4 ) Rao D. S.， Sekhara N. C. , Satyanarayana M. N. , Srinivasan M. , J. Nutr.， 100, 1307-1316 (1970)

(非特許文献 5 ) Babu P. S. , Srinivasan K. , Mol. Cell. Biochem.， 166 169—175 (1997) . (非特許文献 6 ) Samaha H. S. , Kellof G. J.， Steele V. , Rao V. , Reddy B. S. , Cancer

Res.， 57, 1301-1305 (1997)

(非特許文献 7 ) Huang M. T. , Lou Y. R. , Newmark H. L.， Reuhi K. R. , Conney A. H.， Cancer Res.， 54, 5841-5847 (1994)

(非特許文献 8 ) Yano S. et. al. Natural Medicines (Tokyo) , 54, 325-329 (2000) (非特許文献 9 ) Roughley P. J.， Whiting D. A. , J. C. S. Perkin Trans I， 2379-2383 (1973)

(非特許文献 1 0 ) Kiuchi F. , Goto Y.， Sugimoto N. , Akao N.， Kondo K. , Tsuda Y. , Chem. Pharm. Bull. , 41 (9) , 1640-1646 (1993) 発明の開示

本発明は、これまで製造できなかった新規なクルクミノィド配糖体、及びテトラヒドロクノレクミノィド配糖体を提供し、力つタルクミン配糖体を含む、広範囲のタルクミノィド配糖体を効率的に製造することができる方法を提供することを目的とする。図面の簡単な説明

図 1は、本発明の製造方法による、クルクミノイド配糖体合成の基本的な反応を示す。図 2は、特許文献 1記載の方法に開示された、モノダルコシルクルクミンの合成反応を示す。

図 3は、特許文献 1記載の方法に開示された、ジダルコシルクルクミンの合成反応を示す。図 4は、本発明の製造方法 (A)によるクルクミノィド配糖体の合成反応を示す。図 5は、本発明の製造方法 (B)によるタルクド配糖体の合成反応を示す。発明を実施するための最良の形態

本発明者らが上記課題を解決するために研究を行つた結果、配糖体化した芳香族アルデヒド化合物を出発原料としてァセチルアセトン一酸ィ匕ホウ素錯体と縮合してクルクミノィド配糖体とし、かつ反応生成物を低級アルコールと加熱することでホゥ素を除去することにより、広範囲のクルクミノィド配糖体を効率的に製造することができるという知見を得た。本発明は、該知見に基づき完成されたものである。

したがって、本発明は、下記式 (I)のクルクミノィド配糖体、又はその生理学的に許容される塩を提供する：

(式中、 R1がメトキシ基の場合、 R3はメトキシ基又は水素であり、 R1が水素の場合、 R3 は水素であり、 R2は水素、糖残基又はァセチル化糖残基であり、かつ R4は糖残基又はァセチル化糖残基であり、 R5及び R6は酸素官能基、又は水素である。）；

また、本発明は、下記式 (II)のテトラヒドロクルクミノィド配糖体、又がその生理学的に許容される塩を提供する：

(式中、 R7がメトキシ基の場合、 R9及び R11はともにメトキシ基である力 \又は水素であり、 R7が水素の場合、 R9及び R11はともに水素であり、 R8は水素又は糖残基であり、かつ R10は糖残基である。）；

さらに本発明は、フエノール性水酸基を有するベンズアルデヒド化合物、及びァセチルァセトン一 B₂0₃複合体を反応させること、及び該反応生成物をアルコール溶媒の存在下で脱ホゥ素処理することを含む、クルクミノィド配糖体の製造方法を提供する。

さらに、本発明は、フエノール性水酸基を有するベンズアルデヒド化合物として、下記式 (III)のべンズアルデヒド化合物、又は下記式 (III)及び（IV)のべンズアルデヒド化合物の混合物を、ァセチルァセトン- B₂0₃複合体と反応させること、及び該反応生成物をアルコール溶媒の存在下で脱ホゥ素処理することを含む、クルクミノィド配糖体の製造方法を提供する。

CH0

(式中、 R12は水素、酸素官能基、アミノ基、アミド基又はハロゲンであり、力つ R13は糖残基であり、力、つ R14は水素、酸素官能基、アミノ基、アミド基又はハロゲンである。）； CHO 6

(式中、 R15及び R16はそれぞれ独立に水素、酸素官能基、アミノ基、アミド基又はハロゲンである。）；

さらに本発明は、前記タルクミノィド配糖体、及び該タルクミノィド配糖体の塩からなる群から選ばれた、少なくとも 1種を含む、色素組成物を提供する。

さらに本発明は、前記タルクミノィド配糖体、前記テトラヒドロタノレクミノィド配糖体、及び該配糖体の生理的に許容し得る塩からなる群から選ばれた、少なくとも 1種を含む、医薬組成物を提供する。

本明細書で用いる用語「オリゴ糖残基」とは、 2〜 2 0個の単糖が重合した糖分子の残基をレヽう。

本発明で用いる用語「ァセチル化糖残基」とは、単糖類、又はオリゴ糖の OH基の水素原子がァセチル基と置き換わった基をいい、基礎となる単糖類、又はオリゴ糖は、通常の糖残基と同じである。

また、本明細書で用いる用語「クノレクミノイド」とは、クルクミン (*1)、デメトキシクルクミン (*2)、ビスデメトキシクルクミン (*3)、及びこれらの類縁体を意味する。

*1) 1， 7-ビス-（4 -ヒドロキシ- 3 -メトキシフエ-ル)- 1， 6-ヘプタジェン -3, 5-ジオン *2) 1- (4 -ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル) -7 -（4-ヒロドキシフエ二ノレ） -1， 6_ヘプタジェン - 3, 5-ジオン

*3) 1, 7-ビス _ (4 -ヒドロキシフエニル) - 1, 6 -へブタジエン- 3. 5 -ジオン

本発明は、これまで製造できなかった新規なタルクミノィド配糖体、及びテトラヒドロタルクミノイド配糖体を提供し、かつ本発明の製造方法は、クルクミン配糖体を含む、広範囲のタルクミノィド配糖体を効率的に製造するという効果を有する。

本発明のクルクミノィド配糖体を表す式 (I)において、 R2及び R5の糖残基は単糖残基、又はオリゴ糖残基を表す。該単糖残基には、例えば、へキソース、又はペントースの単糖残基がある。該へキソースの残基には、ダルコシル基、ガラクトシル基、マンノシル基、及びフラクトシル基などがあり、該ぺント一スの残基には、リキソシル基、キシロシル基、ァラビノシル基、及びリボシル基などがある。また、オリゴ糖として好ましいのは、マルトース及びラクトースなどである。

なお、本発明のクルクミノィド配糖体の具体的な例を挙げると次のものがある。

ジダルコシルクルクミンォクタァセテ一ト

ジグルコシル-ビス-デメトキシタルクミンォクタァセテ一ト

ジガラクトシルクルクミンォクタァセテ一ト

モノダルコシルクルクミンテトラアセテート

モノダルコシル-ビス-デメトキシタルクミンテトラァセテ一ト

モノガラクトシゾレクメレクミンテトラァセテ一ト

ジダルコシルクルクミン

ジダルコシル-ビス -デメトキシクルクミン

ジガラクトシノレクノレクミン

モノグノレコシノレタノレクミン

モノダルコシル -ビス -デメトキシクルクミン

モノガラクトシノレクノレクミン

本発明のテトラヒドロタノレクミノィド配糖体を表す式（II)において、 R8及ぴ R10の糖残基には単糖残基、又はオリゴ糖残基がある。該単糖残基には、例えば、へキソース、又はペントースの単糖残基がある。該へキソースの残基には、ダルコシル基、ガラクトシル基、マンノシル'基、及びフラクトシル基などがあり、該ペントースの残基には、リキソシル基、キシ口シル基、ァラビノシル基、及びリボシル基などがある。また、オリゴ糖として好ましいのは、マルトース及びラタトースなどである。

なお、本発明の具体的なテトラヒドロクルクミノィド配糖体には次のものがある。

ジダルコシルテトラヒドロクルクミン

モノダルコシルテトラヒドロタルクミン

なお、本発明のクルクミノィド配糖体、及ぴテトラヒドロタノレクミノィド配糖体は、塩基化合物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥム、水酸化マグネシゥムなどを用いて塩を形成することが出来る。なお、塩の形成は常法により行うことができる。本発明は、前記タルクミノイド配糖体から選ばれた、少なくとも 1種を含む色素組成物を提供する。

本発明の色素組成物を調製する場合、タルクミノイド配糖体を、粉体で粉枠し、または水溶液にして混合した後、乾燥して、顆粒、微粉など所望の形態にする。また、本発明の色素組成物は、主成分であるクルクミノイド配糖体の特性を損なわない範囲で、他の成分を含有してもよい。

従来、タルクミノイド化合物系黄色色素は水難溶性であつたが、本発明の色素組成物が含むクルクミノィド配糖体は水溶性であり、多くの用途に制限なく使用することができる。例えば、飲食品、化粧品、香料、医薬品などの着色である。

本発明の色素組成物を用いることができる飲食品の例を挙げると、無果汁飲科、果汁入り飲料、乳酸菌飲料、茶類飲料、コーヒー飲料、豆乳飲料、スープ類等の飲料類；アイスクリーム、シャーベット、みぞれなど冷菓類；プリン、ババロア、ゼリー、ヨーグルトなどのデザ一ト食品類及びその他のィンスタント食品などがある。これら飲食品に対する、本発明の色素組成物の添加量は、特に制限されるものではなく、該飲食品の種類に応じて選択することができるが、一般的には、クノレクミノィド配糖体が、該飲食品の 0 . 0 0 5〜 1 . 0重量％となるよう添加するのが好ましい。

また、該化粧品の例を挙げると、頭髪用、顔用、皮膚用の化粧品や香水、コロンなどの香料製品、マウスゥォッシュ、歯磨きなどの口腔用製品がある。本発明の色素組成物添加量も特に制限する必要はなく、該化粧品の種類に応じて選択することができるが、一般的には化粧品の 0 . 1〜1 . 0重量。 /₀となるよう添加するのが好ましい。

本発明のタルクミノィド配糖体、及ぴテトラヒドロタノレクミノィド配糖体を、医薬組成物、例えば、 Ύレルギ一治療用医薬組成物として用いる場合、経口投与又は非経口投与することができる。経口投与する場合、硬カプセル剤、軟カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠、有効成分持続的開放剤、エリキシル剤、乳剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤などの形態で調剤することができる。非経口投与する場合には、点滴、静脈注射、皮下注射、筋肉注射などの注射による投与、軟膏及び経皮剤など外用剤による経皮的投与、油脂製坐剤、水溶性坐剤、座剤による直腸投与、点眼剤などの形態とすることができる。また、該調剤は、製薬分野における通常の担体を用い、常法により容易に行なうことができる。本発明の医薬組成物を経口投与形態に調剤する場合、汎用されている担体などの製剤用成分、例えば、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、緩衝剤、等張化剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、コーティング剤、界面活性剤、吸収促進剤、保湿剤、湿潤剤、吸着剤、滑沢剤及ぴ賦形剤などを用いることができる。また、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などの添加剤を用いてもよい。

具体的な例を挙げると、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケィ酸などの賦形剤、水、エタノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビュルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、ァルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステア])ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壌剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油などの崩壌抑制剤、第 4級アンモニゥム塩、ラウリル硫酸ナトリゥムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、 L糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケィ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩等の滑沢剤などである。

また、本発明のクルクミノイド配糖体の投与量は、患者の年齢、体重、症状、投与形態、及び処置期間などによって変わるが、該タルクミノイド配糖体として 0 . 0 1〜1 0 0 0 m g / k g体重 Z日、好ましくは 1 . 0 0〜5 0 O m g / k g体重 Z日となるように、 1日に 1回から複数回に分けて投与する。

本発明のアレルギー治療用医薬組成物を外用剤の形態にする場合、ローション、懸濁液、乳液などの液状製剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏などのペースト状製剤として、患部、又は必要部位に塗布することができる。適用すべき剤形は、患者の年齢、性別、体質、症状、処置時期などに応じて適宜選択することができる。

また、当該外用剤は、本発明のクルクミノィド配糖体、テトラヒドロクル.クミノィド配糖体、及び/又はその生理学的に許容し得る塩を、通常の製剤成分とを適宜配合して、常法により製造することができる。

本発明で用いることができる製剤成分の例を挙げると、精製水、リン酸緩衝液など緩衝液、生理的食塩水、リンゲル溶液、ロック溶液などの生理的塩類溶液、ラノリン、ミンク油、馬油、アーモンド油、ヒマシ油、ホホバ油、メドフオーム油、オリープ油、ごま油、カカオバターなどの動植物油、鉱油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ミリスチン酸ィソプロピル、パノレミチン酸ィソプロピル、ィソォクタン酸セトステアリル、ィソステアリン酸アルキルエステルなどの合成油、コレステリン、ラノリンアルコール、フィトステロールなどのステロール類、固形パラフィン、セレシン、鯨ロウ、ミツロウ、カルナゥバロウなどワックス類、流動パラフィン、スクァランなどの炭化水素油、ラウリン酸、ステアリン酸、ォレイン酸などの高級脂肪酸類、エタノールなどの低級アルコール類、ラウリルァルコール、セタノール、セトステアリルアルコール、ォレイルアルコールなどの高級アルコ一ノレ類、グリセリン、ソノレビット、プロピレングリコーノレ、 1, 3 -ブチレングリコーノレなどの多価アルコール類、ポリオキシエチレンアルキルエーテノレ硫酸塩、 2-アルキル- N -カルボキシメチル -N-ヒドロキシェチルイミダゾリ二ゥムべタイン、 N-ャシ油脂肪酸ァシル -L-グルタミン酸塩、ポリォキシェチレン高級アルコールエーテル、ポリォキシエチレン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤類、ヒアルロン酸塩、ピロリドンカルボン酸塩、加水分解コラーゲン液などの保湿剤、海藻エキス、カラギーナン、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、カルボキシビ二ルポリマーなどの増粘剤類などがある。また必要に応じて各種添加剤を加えることができる。該添加剤の例を挙げると、ォキシ安息香酸アルキルエステル類、塩化セチルビリジニゥム、塩化ベンザルコニゥム、塩化アルキルトリメチノレアンモニゥム、フエノキシエタノーノレ、トリクロサン、トリクロロカノレパニリド、ジンクピリチオンなどの防腐、殺菌剤、 B HT、 B HA、ビタミン A、 C、 E、及びそれらの誘導体などの酸ィ匕防止剤、ベンゾフエノン誘導体、パラアミノ安息香酸誘導体、メトキシケィ皮酸誘導体、ゥロカニン酸などの紫外線吸収剤、カチオン化デキストランなど等のカチオンリンス剤類、タルク、カオリン、マイ力、ベントナイト、雲母、雲母チタン、酸化チタン、ベンガラ、酸化鉄などの顔料、香料などがある。

当該外用剤に含まれるクルクミノィド配糖体などの濃度は、投与形態、疾病の種類、程度、目的とする投与量などによって変わる力、一般的には外用薬の全重量に対して 0 . 1〜9 0 %、好ましくは 1〜 8 0 %である。

また、当該外用剤により投与する前記配糖体の量は、患者の年齢、体重、症状、投与形態、及ぴ処置期間などによって変わるが、クルクミノィド配糖体として 0 . 0 1〜： 1 0 0 O m g

/ g体重 Z日の範囲になるように、 1日に 1回から複数回に分けて投与する。

次に本発明のタルクミノィド配糖体、及びテトラヒドロクルクミノィド配糖体の製造方法について説明する。

特許文献 1に開示されている M. Hergenhahnらのタルクミン配糖体の製造方法では、図 2 及び 3の反応図に示すように、それぞれの工程 (1)において相関移動触媒の存在下で、タルクミンと α-ァセチルブロムグルコースを縮合させ、次いでクルクミンのモノ配糖体とジ配糖体を得ているが、その収率はそれぞれ 8 %、及ぴ 3 %とかなり低い。ま.た、該方法では該プロムグルコースを直接タルクミンに反応させるので、クルクミン配糖体は合成できても、他のクルクミノィド誘導体を製造するのは困難であった。

これに対し、本発明の製造方法では、図 1に示すように、工程 (1)で予め配糖化した芳香族アルデヒドとァセチルァセトン-酸化ホゥ素錯体の縮合反応を行うことで、クノレクミノィドのモノ配糖体又はジ配糖体を選択的に良好な収率で得ることができる。該工程 (1)は、 Whiting らの方法を応用したものである（非特許文献 9 )。また、ホウ素を除去する工程 (2)において、該従来法は塩酸を用いていたため、糖残基が切断され、配糖体が容易に分解されていた。これに対し、本発明の方法では、工程 (1)の反応生成物を工程 (2)でアルコール溶媒とカロ熱して、ホゥ素を除去することで、得られた配糖体の分解を防ぎ、クノレクミノィド配糖体の製造を可能にしたのである。

図 1の工程 (2)において、ホウ素はアルコール中における加熱で、例えば、メタノールを使用したときはホゥ酸トリメチル (B (OMe) ₃)となり、蒸留により溶媒とともに留去される。該留液に水酸化ナトリゥムを加えて、加熱することにより (B (OMe) ₃)は分解されてメタノ一ルに再生される。したがって、アルコール類を消耗することなく回収、再利用できる。図 1の工程 (2)における工程では、他の低級アルコール、例えば、エタノール、プロパノール、これら及ぴ他の低級アルコールの混合溶液、又はこれら低級アルコールを含有した他の溶媒との混合溶液を使用したときも同様な結果が得られる。

本発明の製造方法で用いるフエノール性水酸基を有するベンズァルデヒド化合物は、目的とする化合物によって変わるが、配糖体ィヒしたべンズアルデヒド化合物のみを用いる方法 (A) と、配糖体ィヒしたべンズアルデヒド化合物と、糖残基のないベンズアルデヒド化合物の混合物を用いる方法 (B)がある

本発明で用いるノド化合物には、下記式 (III)のべンズアルデヒド化合物がある。 CHO

式 (III)において、 R12は水素、酸素官能基、アミノ基、アミド基又はハロゲンであり、かつ R13は糖残基であり、かつ R14は水素、酸素官能基、アミノ基、アミド基又はハロゲンである。該単糖残基には、例えば、へキソース、又はペントースの単糖残基がある。該へキソースの残基には、ダルコシノレ基、ガラクトシル基、マンノシル基、及びフラクトシル基などがあり、該ペントースの残基には、リキソシル基、キシロシル基、ァラビノシル基、及びリボシル基などがある。また、オリゴ糖として好ましいのは、マルトース及びラタトースなどである。

また、本発明の方法 (B)で用いるベンズアルデヒド化合物には、下記式 (IV)のノ

ヒド化合物がある。

CH0

式 (IV)において、 R15及び R16はそれぞれ独立に水素、酸素官能基、アミノ基、アミド基又はハロゲンである。 ' 次に本発明の方法 (A)によるタルクミノイド ·ジ配糖体の製造工程を説明する。該方法は図 4に示されている。該方法において、まず工程（1)で、配糖体化したべンズアルデヒド化合物に、ホウ酸トリブチル (BuO) ₃B、ァセチルアセトン- B₂0₃複合体、及びブチルァミンを加えて、常温、好ましくは 1 5〜 2 5 °Cで、 5〜 4 0時間、好ましくは 1 0〜 2 0時間、反応させる。該反応により、図 4のクルクミノィド-ホゥ素複合体が形成される。

この場合、該ベンズアルデヒド化合物 1モルに対し、該ホウ酸トリブチル：！〜 5モル、好ましくは 2〜4モル、ァセチルアセトン- B₂0₃複合体 0 . 4〜0 . 8モル、好ましくは 0 . 4 〜 0 . 6モ /レ、及びプチノレァミン 0 . 0 5〜0 . 2モレ、好ましくは 0 . 0 5〜0 . 1 5モルカ卩える。

次いで、得られたタルクミノイド-ホウ素複合体を、アルコール溶媒の存在下で、

5 0〜 1 0 0 °C、好ましくは 8 0〜 8 5 °Cの温度で環流してホゥ素を除去する。ここで使用するアルコール溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールなどの低級脂肪族アルコールが好ましレ、。

ホウ素の除去を行った後、アンモニア 3〜1 0 %、好ましくは 4〜 6 %を含むアルコール溶媒中におレ、て、 1 0〜 3 0 °C、好ましくは 1 5〜 2 5 °Cで処理することにより、得られたクノレクミノィド配糖体の脱ァセチル化を行う。

次に本発明の方法 (B)によるクルクミノィド配糖体の製造工程を説明する。該方法では図 5 に示されているように、モノ配糖体、ジ配糖体及び糖残基がないタルクミノイドの 3種が合成されるので必要に応じて分離、精製する。まず該方法の工程 (1)で、配糖体化したベンズァルデヒド化合物と、糖残基が無いベンズアルデヒド化合物との混合物に、ホウ酸トリブチル (BuO) ₃B、ァセチルアセトン - B₂0₃複合体、及びブチルァミンを加えて反応させる。得られたクルクミノィドーホウ素複合体の混合物を、アルコール溶媒の存在下で還流してホウ素を除去した後、反応生成物から常法でモノ配糖体のテトラァセテ一ト体、及びジ配糖体のオタタァセテ一 1、体を分離し、アンモニアを含むアルコール溶媒中で処理して脱ァセチル化して、タルクミノイド.モノ及びジ配糖体を得る。該製造方法における反応条件、及び使用する試薬は、前記ジ配糖体を得る方法 (A)と同じでよレ、。

次に、テトラヒドロクルクミノィド配糖体の製造方法について説明する。

タルクミノィドは、生体中でォレフィン部分が還元されテトラヒドロタルクミノィドに代謝されることが知られており（Holder G. M.らの論文， J. , Xenobiotica, 8， 61-68 (1978) )、例えば、テトラヒドロキシ体にするとクノレクミンでは、活性酸素除去能力が向上すると報告されている（Sugiyama Yらの論文， Biochem Pharmacol. , 52, 519 - 525 (1996) )。

本発明のテトラヒドロタルクミノイド配糖体は、有機溶媒中で、パラジウム、プラチナなどの白金族元素を含む活性炭の存在下で、還元接触により水素化することで製造することができる。該方法で用いる有機溶媒は、例えば、メチルアルコール、エチルアルコールなどの低分子アルコールである。

(実施例 1) テトラ- 0-ァセチル- β - D-ダルコピラノシルバニリンの合成 (化合物 1 ) 上記配糖体化した芳香族アルデヒドである化合物 1を、特開 2000— 109496号に開示されている Kreger R.らの方法により合成した。すなわち、バニリン 13 · 6 g、ァセトプロモグルコース 18. 3 gを、相関移動触媒のテトラプチルアンモニゥムブロマイド 1

4.6 gとともに、クロ口ホノレム- 1 N 7酸化ナトリウム水溶液 1 50 ml中で、室温で 1時間、縮合反応を行わせることにより合成した。

得られた化合物の分析値は次のとおりであった。

mp 135 - 137。C (lit. mp 142 °C)； ¾-NMR δ： 9.90 (1Η, s， CHO), 7.47—7· 16 (3H, m, Ar-H) ,

5.35-5.06 (4H, m, Glc-H) , 4.28—4.22 (2H， m, Glc—H), 3.90 (3H, s， OMe), 2.07—2.05 (12H, OAc) (実施例 2) テトラ- 0-ァセチル- β - D-ダルコピラノシル- 4-ヒ口ドキシ -ベンズアルデヒドの合成（化合物 2)

バニリンに代わり、 4-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いた他は、実施例 1と同様にして配糖体化した芳香族アルデヒドである化合物 2を得た。得られた化合物の分析値は次のとおりであった。

mp 142-143。C (lit. mp 145-147。C) ； ¾—匿 δ： 9.93 (1Η, s， CHO), 7.86 (2H, d， J=8.6 Hz, Ar-H)， 7.11 (2H， d, .戶8.6 Hz, Ar-H) , 5.34-5.16 (4H， m, Glc-H)， 4.33-4.16 (2H， m, Glc-H), 3.97-3.92 (1H, m, Glc-H), 2.08-2.05 (12H, OAc)

(実施例 3) テトラ- 0-ァセチル- β - D-ガラクトビラノシルバニリンの合成 (化合物 3 ) ァセトプロモグルコースに代えて、ァセトブロモガラク I、一ス 18. 3 gを用いた他は、実施例 1と同様にして配糖体ィヒした芳香族アルデヒドである化合物 3を得た。得られた化合物の分析値は次のとおりであった。

無色，針状； rap 124-125。C (lit. mp 123-124°C)； ¾ -匪 R δ： 9.90 (1Η, s， CHO), 7.43-7.22 (3H, m, Ar-H) , 5.59—5.46 (2H， m, Gal-H), 5.15-5.05 (2H, m， Gal_H), 4.28-4.14 (3H， m， Gal-H) , 3.90 (3H, s, OMe) , 2.18—2.03 (12H， OAc) (実施例 4 ) ジダルコシルクルクミン才クタァセテ一トの合成 (化合物 4 )

ァセチルアセトン 2. 5 gと酸化ホウ素 1. 5 gを室温で 30分反応させて、ァセチルァセトン—ホウ素複合体を形成させ、その中に、化合物 1を 2. 4 g含む酢酸ェチル溶液 30 ml、ホウ酸トリブチル 2. 5 ml、次いで n_プチルァミン 05 mlをカロえ、室温で 20時間撹拌した。該溶媒を減圧下留去し、メチルアルコール 20 Oral を加えて 4時間還流を行い、該反応系からホウ素をトリメチルボレートとして除いた後、未反応の原料とアミンをシリカゲルク口マトにて分離することにより、目的の化合物 4を 51%の収率で得た。得られた化合物の分析値は次のとおりであった。

黄色の非晶質粉末； mp 172-174 °C； IR (KBr)： 3450， 1760, 1630 cm—¹； ¾_醒 δ： 7.59 (2Η, d, 15.6 Hz, H— 1， 7)， 7.27-7.10 (6H, m, Ar - H), 6.56 (2H， d, 15.6 Hz, H_2， 6), 5.84 (1H， s， H-4), 5.26-5.06 (10H, m, Glc— H)， 4.32-4.15 (4H, m， Glc- H)， 3.87 (6H， s, OMe), 2.08-2.04 (24H, m, OAc)

(実施例 5 ) ジダルコシル-ビス -デメトキシクルクミンォクタァセテ一トの合成 (化合物 5 ) ィ匕合物 1に代えて、ィ匕合物 2を 2. 26 g用いた他は、実施例 4と同様にしてィ匕合物 5を 51%の収率で得た。得られた化合物の分析値は次のとおりであった。

黄色の非晶質粉末； mp 185-188。C； IR (KBr)： 1760, 1740 cm"¹； ¾-NMR (CDC1₃ + CD₃0D) δ： 7.61 (2Η, d, 15.6 Hz, H - 1, 7)， 7.52, 7.01 (each 4H, d， ^8.7 Hz, Ar- H), 6.53 (2H, d, 15.6 Hz, H-2, 6), 5.82 (1H, s, H-4), 5.35-3.87 (14H, m, Glc— H), 2.30-2.06 (24H, m， OAc)

(実施例 6 ) ジガラクトシルタルクミンォクタァセテ一トの合成 (化合物 6 )

化合物 1に代えて、化合物 3を 2. 4 g用いた他は、実施例 4と同様にして化合物 6を 5 6 %の収率で得た。得られた化合物の分析値は次のとおりであつた。

黄色の非晶質粉末； mp 102-105 °C； IR (KBr)： 1770, 1740 cm"¹； ¾一腿 δ： 7.60 (2Η, d， 15· 8 Hz, H - 1, 7), 7.12-7.08 (6H, m, Ar- H)， 6.53 (2H, d, 15.8 Hz， H-2, 6)， 5.85 (1H， s, H-4), 5.56-5.45 (4H, m, Gal~H) , 5.14-4.96 (4H, m, Gal-H) , 4.25-4.02 (6H， m, Gal- H), 3.88 (6H， s， OMe) , 2.18-2.02 (24H, m, OAc) (実施例 7) モノダルコシルクルクミンテトラァセテ一トの合成 (化合物 7) 等モルの化合物 1 (1. 2 g) とバニリン（0. 3 8 3 g) を用いた他は、実施例 4と同様に反応を行った。生成物を精製、分離した結果、目的化合物 7、クルクミン及び化合物 4 をそれぞれ 34 %、 1 5 %及び 4 %の収率で得ることができた。得られた化合物 7の分析値は次のとおりであった。

mp 86 - 88 °C； IR (KBr)： 3420, 1750 cm—¹； ¾-賺 δ： 7.61, 7.56 (each IH, d， J¾5.8 Hz， H-7 and H-1) , 7.12—6.91 (6H, m, Ar_H), 6.52， 6.47 (each 1H， d， 15.6 Hz, H-6 and H-2) , 5.81 (IH, s， H-4), 5.31-4.15 (7H, m, Glc— H), 3.94, 3.86 (each 3H, s, 0Me)， 2.09-2.05 (12H, m, OAc) (実施例 8)モノダルコシル-ビス -デメトキシクルクミンテトラァセテ一トの合成 (化合物 8 ) 等モルの化合物 2 (1. 1 3 g) と 4-ヒドロキシベンズアルデヒド（0. 30 5 g) を用いた他は、実施例 4と同様に反応を行った。生成物を精製、分離した結果、目的化合物 8を 3 1 %の収率で得ることができた。得られた化合物 8の分析値は次のとおりであつた。

黄色針状体； mp 232-233 。C； IR (KBr)： 3400, 1750, 1740 cm—¹ ； ¾-匪 R (CDC1₃+CD₃0D) δ： 7.61， 7.59 (each IH, d, 15.8 Hz, H-1 and H-7) , 7.50， 7.45, 7.00， 6.85 (each 2H, d, J 8- 6 Hz, Ar-H) , 6.52, 6.48 (each IH, d， 15.8 Hz, H-2 and H-6) , 5.79 (IH, s, H-4), 5.32-4, 16 (7H, m， Glc - H)， 2.18-2.03 (12H, m, OAc)

(実施例 9 ) モノガラクトシノレクノレクミンテトラァセテ一トの合成 (化合物 9 )

等モルの化合物 3 (2. 4 g) とバニリン (0. 76 5 g) を用いた他は、実施例 4と同様に反応を行つた。生成物を精製、分離した結果、目的化合物 9を 28 %の収率で得ることができた。得られた化合物 9の分析値は次のとおりであつた。

黄色非晶質粉末； mp 98-100 °C； IR (KBr)： 3400, 1750 cm—¹； ¾-NMR δ： 7.60, 7.58 (each IH, d, 15.8 Hz, H-1 and H-7) ' 7.14-6.92 (6H, m, Ar-H) , 6.52, 6.48 (each 1H， d, 15.8 Hz, H-2 and H-6)， 5.82 (1H， s, H-4), 5.56-4.03 (7H, m, Gal— H)， 3.93, 3.88 (each 3H, s, OMe), 2.18—2.02 (12H, m, OAc)

(実施例 1 0 ) ジダルコシルクノレクミンの製造 (化合物 1 0 )

上記化合物 4のァセトキシ基のアンモノリシスを、 5 %アンモニア水—メチルアルコール中において、室温で 2時間撹拌することにより行った。溶媒留去後の残渣を逆相カラムクロマトで精製し、対応する脱ァセチル体である目的化合物 1 0を収率 79%で得た。得られた化合物 1 0の分析値は次のとおりであった。

橙色非晶質粉末； rap 155-159 °C； IR (KBr)： 3400， 1630 cm—¹； ¾- NMR (pyridine- d₅) δ： 7.94 (2Η, d, ^15.7 Hz, H-1, 7)， 7.41 (6H, m, Ar-H), 6.94 (2H， d， ^15.7 Hz, H—2， 6), 6.13 (1H， s, H-4), 5.79 (2H, d, J Q.8 Hz, Glc— H_l)， 4.60-4.18 (12H, m， Glc - H), 3.76 (6H, s, OMe)

(実施例 1 1) モノダルコシルクルクミンの製造 (化合物 1 1 )

化合物 4の代わりに、化合物 7を用いた他は実施例 1 1と同様に処理を行い、対応する脱ァセチル体である目的化合物 1 1を収率 6 3 %で得た。得られた化合物 1 1の分析値は次のとおりであった。

橙色非晶質粉末； mp 110-113 °C； IR (KBr)： 3400， 1630 cm—¹； ¾-證（pyridine- d₅) δ： 7.96 (1Η， d， 5.8 Hz' H— l or H - 7)， 7.93 (IH, d, 15.8 Hz, H- 7 or H- 1), 7.61-7.24 (6H, m， Ar-H), 6.95 (IH, d, ^15.8 Hz， H_2 or H - 6)， 6.92 (1H， d, 15.8 Hz, H—6 or H— 2), 6.14 (IH, s, H-4), 5.78 (IH, d， 6· 8 Hz, Glc - H - 1), .59-4.18 (7H， ra, Glc- H)， 3.78, 3.76 (each 3H， s， OMe)

(実施例 1 2 ) ジダルコシル-ビス-デメトキシクルクミンの合成（化合物 1 2)

ィ匕合物 4の代わりに、化合物 5を用いた他は実施例 1 1と同様に処理を行い、対応する脱ァセチル体である目的化合物 1 2を収率 64 %で得た。得られた化合物 1 2の分析値は次のとおりであった。

橙色非晶質粉末； mp 157-161 °C； IR (KBr)： 3380, 1660 cm¹； ¾- NMR (pyridine- d₅) δ： 7.89 (2H, d， 15.7 Hz, H-1, 7)， 7.57, 7.37 (each 4H, d， =8.5, Ar-H) , 6.81 (2H， d， ^15.7 Hz, H - 2， 6)， 6.13 (IH, s, H-4), 5.72 (2H， d， J=l.1 Hz, Glc— H- 1)， 4.61—4.18 (12H, ra, Glc - H)

(実施例 1 3) モノダルコシル-ビス-デメトキシクルクミンの合成 (化合物 1 3)

化合物 4の代わりに、化合物 8を用いた他は実施例 1 1と同様に処理を行い、対応する脱ァセチル体である目的化合物 1 3を収率 6 8 %で得た。得られた化合物 1 3の分析値は次のとおりであった。

橙色非晶質粉末； rap 112-117 °C； IR (KBr)： 3420, 1620 cm—¹； ¾-匪 R (pyridine- d₅) δ： 7.96 (IH, d, 15.8 Hz, H_l or H - 7) , 7.93 (IH, d， 15.8 Hz, H - 7 or H - 1)， 7.69, 7.57, 7.40， 7.20 (each 2H, d, 8.8 Hz, Ar-H), 6.85 (IH, d, 15.8 Hz, H - 2 orH— 6), 6.81 (IH, d， 5.8 Hz, H - 6 or H- 2)， 6.13 (1H， s, H- 4)， 5.73 (1H， d, J T.2 Hz, Glc - H_l) , 4.61—4.18 (7H， m, Glc-H)

(実施例 14) ジガラクトシルクルクミンの合成（化合物 14 )

化合物 4の代わりに、ィ匕合物 6を用いた他は実施例 11と同様に処理を行い、対応する脱ァセチル体である目的化合物 14を収率 77 %で得た。得られた化合物 14の分析値は次のとおりであった。

橙色非晶質粉末； mp 155-159 。C； IR (KBr)： 3400, 1630 cm—¹； ¾- NMR (pyridine- d₅) δ： 7.91 (2Η, d, 15.7 Hz, H— 1， 7), 7.62—7.20 (6H， m, Ar-H) , 6.91 (2H, d, J≡15.7 Hz, H_2， 6)， 6.13 (1H， s, H-4), 5.70 (2H, d， ^6.8 Hz， Gal-H-1), 4.84—4.30 (12H， m, Gal - H), 3.73 (6H, s, OMe) (実施例 1 5) モノガラクトシルクルクミンの合成 (化合物 1 5 )

化合物 4.の代わりに、化合物 9を用いた他は実施例 11と同様に処理を行い、対応する脱ァセチル体である目的化合物 15を収率 85%で得た。得られた化合物 15の分析値は次のとおりであった。

橙色非晶質粉末； mp 110-113 。C； IR (KBr)： 3420, 1620 cm^-1； ¾-NMR (pyridine-d₅) δ： 8.01 (IH, d， 5.8 Hz, H - 1 or H - 7)， 7.95 (1H， d， 15.8 Hz, H - 7 or H - 1)， 7.59-7.17 (6H， ra, Ar-H), 6.95 (1H， d, 15.8 Hz, H - 2 or H - 6), 6.91 (1H， d， 15.8 Hz, H— 6 or H— 2)， 6.14 (IH, s, H-4) ' 5.70 (IH, d, J=l.7 Hz, Gal-H-1) , 3.79， 3.73 (each 3H， s， OMe)

(実施例 16 ) ジダルコシルテトラヒドロクルクミンの製造 (化合物 16 )

ジダルコシノレタルクミン (化合物 10) 0. 102 gを 10%メチルアルコール溶液 50 mlに溶かし、 10%パラジウム活性炭存在下水素圧 2. 5気圧で、 2時間撹拌し、目的化合物 16を収率 80 %で得た。得られた化合物 16の分析値は次のとおりであった。

淡黄色非晶質粉末； mp 92-96 。C； IR (KBr)： 3370, 1700 cm—¹； ¾- NMR (pyridine_d₅) δ： 7.72-6.77 (6H， ra, Ar-H) , 6.80 (IH, s, H-4), 5.68 (2H, d， . Ί Hz, Glc - H - 1), 4.57-4.11 (12H, m, Glc-H) , 3.72 (6H， s, OMe) , 2.94 (3H， t， J^15.2 Hz, H - 1, 7), 2.66 (3H, t, 7=15. 2 Hz, H-2, 6)

なお、当業者には明かなように、実施例 1 6と同じ接触還元法により、他のクルクミノィド配糖体もテトラヒドロ体にすることができる。 (実施例 1 7 ) クノレクミノィド配糖体の抗ァレルギ一作用

非特許文献 8に記載されている方法により、細胞実験系において、クルクミン、テトラヒド口クルクミン、ジダルコシルクルクミン、モノダルコシルクルクミン、ジダルコシルービス一デメトキシクノレクミン、モノダルコシルービスーデメトキシクルクミン、ジダルコシルテトラヒドロクルクミン、ジガラタトシノレクノレクミン、及びモノガラクトシルクルクミンのヒスタミン遊離抑制作用を測定することにより抗ァレルギ一作用を測定した。 0. 05% BSA-Tyrode緩衝液に、株化肥満細胞 RBL-2H3を懸濁した液（1 X 10⁵細胞 Zml) 400 1に、前記試験ィ匕合物の溶液（50 μ g/ml)をそれぞれ 50 μ 1ずつ加え、ついでヒスタミン遊離刺激物質コナカバリン Αの溶液（100 /^ g/ml)を 25 ^ 1加えて、 3 7 °Cで 6 0分インキュベートした後、その上清中のヒスタミンを、ポストカラムラベル HPLC法で測定した。その結果、本発明の化合物は、ヒスタミン遊離を抑制し、抗アレルギー作用が有することが明らかになった。なお、抗アレルギー作用を有するタルクミン及びヒドロキシタルクミンが水難溶性なのに対し、本発明の化合物は水溶性の配糖体であるから、消化管吸収、体内代謝などで有利であり、 in vivoにおいて優れた薬効が期待できる。産業上の利用の可能性

本発明の新規なクルクミノィド配糖体は、従来、水難溶性であったクルクミノィド類に代わり、水溶性の黄色着色剤として食品、医薬、化粧品などに広い用途を有し、また水溶性の生理活性物質としての用途も有する。また、本発明の製造方法により、前記用途を有するクルクミノィド配糖体を効率的に製造することができる。

Claims

請求の範囲

1 . 下記式 (I)のクルクミノィド配糖体

0 0H

(式中、 R1がメトキシ基の場合、 R3はメトキシ基又は水素であり、 R1が水素の場合、 R3 は水素であり、 R2は水素、糖残基又はァセチル化糖残基であり、カゝっ R4は糖残基又はァセチル化糖残基であり、 R5及び R6は酸素官能基、又は水素である。）。

2 . 請求項 1記載のクルクミノィド配糖体の生理学的に許容される塩。

3 . R2 、単糖残基、又はォリゴ糖残基である、請求項 1記載のクルクミノィド配糖体。

4 . R2力 S、へキソース又はペントースの単糖残基である、請求項 1記載のクルクミノイド配糖体。

5 . R4が、ダルコシル基、ガラタトシル基、マンノシル基、フラクトシル基、リキソシル基、キシロシル基、ァラビノシル基、リボシノレ基からなる群から選ばれる単糖残基である、請求項 1記載のクルクミノィド配糖体。

6 . R4力単糠残基、又はォリゴ糖残基である、請求項 1記載のクルクミノィド配糖体。

7 . R4力へキソース又はペントースの単糖残基である、請求項 1記載のクルクミノィド配糖体。

8 . R4力グルコシル基、ガラクトシル基、マンノシル基、フラクトシル基、リキソシル基、キシロシル基、ァラビノシル基、リボシル基からなる群から選ばれる単糖残基である、請求項 1記載のクノレクミノィド配糖体。

9 . 下記式 (II)のテトラヒドロクルクミノィド配糖体：

(式中、 R7がメトキシ基の場合、 R9及び R11はともにメトキシ基である力、又は水素であり、 R7が水素の場合、 R9及び R11はともに水素であり、 R8は水素、糖残基又はァセチルイ匕糖残基であり、かつ R10は糖残基又はァセチル化糖残基である。）。

1 0 . 請求項 9記載のテトラヒドロクルクミノィド配糖体の生理学的に許容される塩。

1 1 . R8が、単糖残基、又はォリゴ糖残基である、請求項 9記載のテトラヒドロタノレクミノィド配糖体。

1 2 . R8力へキソース又はペントースの単糖残基である、請求項 9記載のクルクミノィド配糖体。

1 3 . R8が、ダルコシル基、ガラクトシル基、マンノシル基、フラクトシル基、リキソシル基、キシロシル基、ァラビノシル基、リボシル基からなる群から選ばれる単糖残基である、請求項 9記载のテトラヒドロクルクミノィド配糖体。

1 4 . R10 力単糖残基、又はォリゴ糖残基である、請求項 9記載のテトラヒドロタルクミノィド配糖体。

1 5 . R10 が、へキソース又はペントースの単糖残基である、請求項 9記載のクルクミノィド配糖体。

1 6 . R10 が、ダルコシル基、ガラクトシル基、マンノシル基、フラクトシル基、リキソシル基、キシロシル基、ァラビノシル基、リボシル基からなる群から選ばれる単糖残基である、請求項 9記載のテトラヒドロクルクミノィド配糖体。

1 7 . 請求項 1記載のクルクミノィド配糖体、及び該タルクミノィド配糖体の塩からなる群から選ばれた、少なくとも 1種を含む、色素組成物。

1 8 . 請求項 1記載のクルクミノィド配糖体、請求項 9記載のテトラヒドロクルクミノィド配糖体、及び該配糖体の生理的に許容し得る塩からなる群から選ばれた、少なくとも 1種を含む、医薬組成物。

1 9 . フエノール性水酸基を有するベンズアルデヒド化合物、及びァセチルァセトン- B₂0₃ 複合体を反応させること、及び該反応生成物をアルコール溶媒の存在下で脱ホゥ素処理することを含む、クルクミノィド配糖体の製造方法。

2 0 . さらにアンモニアを含むアルコール溶媒の存在下で、反応生成物を脱ァセチル化処理することを含む、請求項 1 9記載の製造方法。

2 1 . フエノール性水酸基を有するベンズアルデヒド化合物が、下記式（III)のべンズアルデヒド化合物、又は下記式 (III)及び (IV)のべンズアルデヒド化合物の混合物である、請求項 1 9記載の製造方法：

CH0

(式中、 R12は水素、酸素官能基、アミノ基、アミド基又はハロゲンであり、かつ R13は糖残基であり、力、つ R14は水素、酸素官能基、アミノ基、アミド基又はハロゲンである。）；

CH0

R15 -R16

丫

0H (IV)

(式中、 R15及び R16はそれぞれ独立に水素、酸素官能基、アミノ基、アミド基又はハロゲンである。）。

2 2 . R12及び R14の酸素官能基がそれぞれ独立に、メトキシ基、又は水酸基である、請求項 2 1記載の製造方法。

2 3 . 式 (III)の R13が単糖残基、又はォリゴ糖残基である、請求項 2 1記載の製造方法。

2 4 . 式 (III)の R13力へキソース又はペントースの単糖残基である、請求項 2 1記載の製造方法。

2 5 . 式 (III)の R13が、ダルコシル基、ガラタトシル基、マンノシル基、ブラクトシル基、リキソシル基、キシロシル基、ァラビノシル基、リボシル基からなる群から選ばれる単糖残基である、請求項 2 1記載の製造方法。

2 6 · アルコール溶媒が、メチルアルコール、エチルアルコール、及びプロピルアルコールからなる群から選ばれる少なくとも 1種の低級アルコールを含む、請求項 1 9又は 2 0記載の製造方法。

2 7 . アルコール溶媒が、メチルアルコールを含む、請求項 2 6記載の製造方法。