KR102673174B1 - 글리세롤 글루코시드계 화합물 및 이를 포함하는 자외선 차단용 또는 항염증용 조성물 - Google Patents
글리세롤 글루코시드계 화합물 및 이를 포함하는 자외선 차단용 또는 항염증용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 우수한 자외선 차단능 및 항염증 효능을 갖는 신규 글리세롤 글루코시드계 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 자외선 차단용 또는 항염증용 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 우수한 자외선 차단능 및 항염증 효능을 갖는 글리세롤 글루코시드계(glycerol glucoside-based, GG) 신규 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 자외선 차단용 또는 항염증용 조성물에 관한 것이다.
다당류는 수 많은 단당류나 다당류 유도체가 글로코사이드 결합으로 연결되어 있는 고분자 탄수화물을 일컫는다. 대부분의 다당류는 친수성인 하이드로콜로이드 물질로 물에 녹거나 퍼지는 성질을 가지고 있어 식품, 의약품, 화장품 분야에서 폭넓게 활용되고 있다.
한편 본 발명자들은 미세 조류나 해조류 등의 천연물로부터 소정의 화학 구조를 갖는 글리세롤 글루코시드(GG)계 신규 화합물을 분리 및 정제하였으며, 이러한 신규 화합물이 우수한 자외선 차단, 항노화, 및 항염증 효능을 갖는다는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 상기 신규 화합물을 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
또한 본 발명은 전술한 신규 화합물을 유효성분으로 포함하는 자외선 차단용, 항노화용, 또는 항염증용 약학적 조성물, 화장료 조성물, 또는 식품 조성물을 제공하는 것을 다른 기술적 과제로 한다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기 발명의 상세한 설명 및 청구범위에 의해 보다 명확하게 설명될 수 있다.
상기한 기술적 과제를 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로 히드록시기 및 C1~C6의 알콕시기(-OR, R = C1~C6의 알킬기)로 구성된 군에서 선택되며, 다만 R1 및 R2 중 적어도 하나는 C1~C6의 알콕시기이다.
본 발명에 따른 일 실시예를 들면, 상기 화학식 1에서 R1, R2, 또는 R1과 R2는 각각 메톡시기일 수 있다.
또한 본 발명은 전술한 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물을 포함하는 자외선 차단용, 항노화용, 또는 항염증용 약학 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 전술한 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물을 포함하는 자외선 차단용, 항노화용, 또는 항염증용 화장료 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 전술한 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물을 포함하는 자외선 차단용, 항노화용, 또는 항염증용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 일 실시예를 들면, 상기 식품 조성물은 기능성 식품, 건강보조식품 또는 건강기능식품일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 자연계에서 처음으로 분리 및 정제된 글리세롤 글루코시드계 신규 화합물로서, 우수한 자외선 차단능, 항노화능, 및 항염증 효능을 나타낼 수 있을 뿐만 아니라 독성이 없으므로, 자외선 차단 및/또는 항염증용 조성물로 활용이 가능하다.
이에 따라, 본 발명에서는 전술한 신규 글리세롤 글루코시드계 화합물을 자외선 차단, 항노화, 및/또는 염증관련 질환, 알레르기 질환 등의 예방 및 치료를 위한 의약품, 화장품, 가공식품, 기능성 식품, 식품 첨가제, 기능성 음료 또는 음료 첨가제 등의 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 보다 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 글리세롤 글루코시드계 화합물의 분리공정을 나타내는 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 글리세롤 글루코시드계 화합물의 1H-NMR 스펙트럼 분석 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 글리세롤 글루코시드계 화합물의 13C-NMR 스펙트럼 분석 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 글리세롤 글루코시드계 화합물의 크로마토그램 분석 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 글리세롤 글루코시드계 화합물의 MASS 스펙트럼 분석 결과이다.
도 6은 p-IKK, p-IκB 및 p-NF-κB의 signal pathway의 모식도이다.
도 7은 p-IKK, p-IκB 및 p-NF-κB의 단백질 밴드의 사진이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 글리세롤 글루코시드계 화합물의 1H-NMR 스펙트럼 분석 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 글리세롤 글루코시드계 화합물의 13C-NMR 스펙트럼 분석 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 글리세롤 글루코시드계 화합물의 크로마토그램 분석 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 글리세롤 글루코시드계 화합물의 MASS 스펙트럼 분석 결과이다.
도 6은 p-IKK, p-IκB 및 p-NF-κB의 signal pathway의 모식도이다.
도 7은 p-IKK, p-IκB 및 p-NF-κB의 단백질 밴드의 사진이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 모든 용어(기술 및 과학적 용어를 포함)는, 다른 정의가 없다면, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공통적으로 이해될 수 있는 의미로 사용될 수 있을 것이다. 또 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 용어들은 명백하게 특별히 정의되어 있지 않은 한 이상적으로 또는 과도하게 해석되지 않는다.
또한 본 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한, 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 또한, 명세서 전체에서, "위에" 또는 "상에"라 함은 대상 부분의 위 또는 아래에 위치하는 경우 뿐만 아니라 그 중간에 또 다른 부분이 있는 경우도 포함함을 의미하는 것이며, 반드시 중력 방향을 기준으로 위쪽에 위치하는 것을 의미하는 것은 아니다.
본 발명의 일 예는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로 히드록시기 및 C1~C6의 알콕시기로 구성된 군에서 선택되며, 다만 R1 및 R2 중 적어도 하나는 알콕시기이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 글리세롤과 글루코스가 컨쥬게이션된 글리세롤 글루코시드(glycerol glucoside, GG)계 신규 화합물로서, 1번 탄소 위치의 히드록시기 중 수소가 유기 성분으로 대체된 글리세롤 글루시드계 유도체의 범주에 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물은 글리세롤 글루코시드(플로리도시도)에 적어도 하나의 알콕시기(예, R1, R2)가 결합된 구조이며, 보다 구체적으로 2개의 알콕시기가 결합된 구조일 수 있다.
일 구체예를 들면, 상기 화학식 1에서 R1, R2, 또는 R1과 R2는 각각 C1~C6의 알콕시기일 수 있으며, 보다 구체적으로 메톡시기(methoxy, -OCH3)인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 일례를 들면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물로 보다 구체화될 수 있다. 그러나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 2]
[화학식 3]
또한 본 발명은 화학식 1, 구체적으로 화학식 2 또는 3 중 어느 하나로 표시되는 화합물의 염, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
여기서, "약학적으로 허용되는 염"은 순수한 의학적 판단의 범위 내에서 과다한 독성, 자극, 알레르기 반응 등의 유발 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 의미한다. 상기 약학적으로 허용되는 염은 당 분야에 잘 알려져 있으며, 일례로 문헌(S.M. Berge et al., J. Parmaceutical Sciences, 66, 1, 1977)에 상세히 기술되어 있다. 염은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 동일 반응계에서 제조하거나 별도로 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 염기 부가염 형태의 바람직한 일례를 들면, 암모늄염, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 등의 염과 같은 알칼리염 및 알칼리토금속염, 유기염기와의 염, 예를 들면 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들면 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4가지 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민 염, 및 아르기닌, 라이신 등의 아미노산과의 염 등이 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물 또는 용매화물, 이들의 유도체 화합물을 포함할 수 있다. 상기 용매화물 중에서 용매는 특별히 제한되지 않으며, 당 분야에 공지된 통상의 용매를 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연물로부터 분리되거나 또는 당 업계에 공지된 화학적 합성법에 따라 제조될 수 있다.
일 구체예를 들면, 상기 화학식 1의 화합물은 천연물, 예컨대 천연 식물, 미세 조류, 해조류 등으로부터 분리 및 정제할 수 있다. 즉, 종래의 물질을 추출하고 분리하는 방법을 이용하여 천연물의 일부로부터 수득될 수 있다. 이러한 원료 물질은 목적하는 추출물을 획득하기 위하여 적절히 건조하여 침연(macerated)하거나, 또는 건조시켜 적절한 용매, 예를 들어 정제수와 같은 물, 탄소수 1개 내지 6개를 갖는 유기용매를 사용할 수 있다. 사용 가능한 유기용매의 비제한적인 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등의 탄소수 1개 내지 4개의 저급알코올; 아세톤, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 헥산, 시클로헥산, 클로로포름 및 석유에테르 등의 각종 용매를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용 가능한 천연물은 특별히 제한되지 않으며, 일례로 당 분야에 공지된 통상의 천연식물, 미세조류, 해조류 또는 이들의 조합일 수 있다. 구체적으로 녹조류 청각, 갈조류 톳, 홍조류 꼬시래기 등의 해조류, 클로레라 등의 미세조류일 수 있으며, 보다 구체적으로 한국, 일본, 타이완 등에서 자생하는 꼬시래기류일 수 있다.
본 발명에 사용된 추출 방법은 통상적으로 식물, 미세 조류, 해조류 또는 생약의 추출에 사용되는 모든 방법을 제한없이 사용할 수 있으며, 예컨대, 냉침, 상온 추출, 열수 추출, 초음파 추출, 퍼콜레이션법 또는 환류 냉각 추출법일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 추출 공정은 단회일 수도 있으나, 필요한 경우 2회 이상 반복하여 실시할 수 있다. 상기 추출 방법의 일례를 들면, 해조류의 추출물을 원물 20 내지 40g, 구체적으로 대략 30g에 정제수 2700 내지 3100g, 구체적으로 약 2,970g (대략 1%)을 가하여 87 내지 95℃, 구체적으로 90℃에서 열수 추출하고, 정제수의 온도가 85 내지 95℃에 도달했을 때, 원물을 투입하여 추출을 시작하고, 대략 7 내지 10시간 동안 추출을 진행하면서 소정 시간 마다 시료를 수득할 수 있다.
또한 목적하는 추출물은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 분리를 위해 추가적으로 분획 등의 공정을 더 거칠 수 있으며, 이때 사용되는 분획 용매는 상기 추출 용매를 제한없이 사용할 수 있다. 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 알려진 정제 방법을 이용하여 정제될 수도 있다. 이러한 정제방법의 예를 들면, 역상 분배 크로마토그래피법(Reverse phase partition chromatography), 순상 흡착 크로마토그래피법(Normal phase adsorption chromatography), 이온교환 크로마토그래법 (ion exchange chromatography), 크기 배제 크로마토그래피법 (size exclusion chromatography) 또는 이들의 하나 이상의 조합으로 구성된 추가 정제방법을 수행하는 각각 농도구배 크로마토그래피로 분리 및 정제할 수 있다. 상기 크로마토그래피로는 실리카겔(silica gel)이나 활성 알루미나(alumina) 등의 각종 합성수지를 충진한 컬럼 크로마토그래피(column chromatography) 및 고속액체 크로마토그래피(HPLC) 등을 단독으로 혹은 병행하여 사용할 수 있다. 그러나 화합물의 추출 및 분리정제 방법은 반드시 상기한 방법에 한정되는 것은 아니다.
전술한 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체(isomers), 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 물에 잘 녹고, 열과 빛에 안정하며, 독성이 없어서 피부에 대한 자극이 없고, 자외선(UV)을 흡수하는 특징을 보여 자외선 차단에 효과적이다. 더불어 항산화, 및/또는 항염증 효능을 가지므로, 자외선(UV) 차단용 및/또는 항염증용 기능성 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명의 다른 일 예는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는, 자외선 차단용, 항노화용, 또는 항염증용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서, "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
또한 본 명세서에서, "항염증"은 아래에서 정의되는 염증성 질환의 개선(증상의 경감), 치료, 그러한 질환의 발병 억제 또는 지연을 포함하는 의미이다. 상기 "염증성 질환"은 외부의 물리·화학적 자극 또는 박테리아, 곰팡이, 바이러스, 각종알러지 유발 물질 등 외부 감염원의 감염 또는 자가면역에 대한 국부적 또는 전신적 생체 방어 반응으로 특정되는 염증 반응이 일으키는 병리적 증상으로서 정의될 수 있다. 이러한 염증 반응은 각종 염증 매개 인자와 면역세포와 관련된 효소(예컨대 iNOS, COX-2 등) 활성화, 염증 매개 물질의 분비(예컨대, NO, TNF-α, IL-6 등의 분비), 체액 침윤, 세포 이동, 조직 파괴 등의 일련의 복합적인 생리적 반응을 수반하며, 홍반, 통증, 부종, 발열, 신체의 특정 기능의 저하 또는 상실 등의 증상에 의해 외적으로 나타날 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물 내에서 유효성분으로서의 화학식 1의 화합물은 사용 형태 및 목적, 환자 상태, 증상의 종류 및 경중 등에 따라 그 사용량을 적절히 조절할 수 있다. 일례를 들면, 상기 화학식 1의 화합물의 함량은 고형분 전체 중량 기준으로 0.000001 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.0001 내지 40 중량%일 수 있다. 그러나 이는 투약자의 필요에 따라 증감할 수도 있고, 식생활, 영양 상태 등과 같이 다양한 인자에 따라 적절하게 증감할 수 있으므로, 상기 범위에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 전술한 화학식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 이외에, 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제 등의 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 경구투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방식은 통상적으로 사용되는 모든 방식일 수 있으며, 예컨대, 경구 또는 비경구(예를 들어, 피부, 정맥, 근육 내, 피하) 등의 경로로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 체중, 연골의 손상 정도, 질환의 진행 정도 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 또, 단위 제형당 상기 약학적 조성물의 1일 용량 또는 이의 1/2, 1/3 또는 1/4의 용량이 함유되도록 하며, 하루 1 내지 6회 정도 투여될 수 있다. 그러나 이에 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일 예는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 자외선 차단용, 항노화용, 피부탄력 증진, 피부결 개선용 또는 항염증 개선용 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화장료 조성물 내에서 유효성분으로서의 화학식 1의 화합물의 함량은 특별히 제한되지 않으며, 사용 형태 및 목적, 피부 상태, 증상의 종류 및 경중 등에 의하여 적절하게 조절하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은, 전술한 화학식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 이외에, 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 당 분야에 공지된 통상의 보조제 및 담체를 제한 없이 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 자외선 차단, 피부의 항산화, 염증억제, 주름개선 효과를 위한 화장품 및 세안제 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 조성물을 첨가할 수 있는 제품으로는, 예를 들어, 각종 크림, 로션, 스킨 등과 같은 화장품류와 클렌징, 세안제, 비누, 트리트먼트, 미용액 등이 있다. 본 발명의 화장료는 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 및 해초 엑기스 로 이루어진 군에서 선택된 조성물을 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있다. 예를 들어, 용액, 유화물, 점성형 혼합물 등의 형상을 취할 수 있으며, 보다 구체적인 일례를 들면, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스, 파운데이션, 스프레이, 팩, 미용액 및 모발화장료 등으로 제형화될 수 있다. 그러나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 일 예는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는, 자외선 차단용, 항노화용, 또는 항염증 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
여기서, '식품'이란 건강보조식품, 건강기능식품, 기능성 식품 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며, 천연식품, 가공식품, 일반적인 식자재 등에 본 발명의 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 첨가하는 것도 포함된다.
또한 상기 '건강 기능 식품'은, 건강 보조의 목적으로 인체에 유용한 기능성을 가진 특정 성분을 원료로 하거나 식품 원료에 들어있는 특정 성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조 및 가공된 식품을 의미한다. 그리고 '기능성 식품'은 식품 성분이 갖는 생체방어, 생체리듬의 조절, 질병의 방지와 회복 등 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발휘할 수 있도록 설계되고 가공된 식품을 의미하는 것으로서, 질병의 예방 및 질병의 회복 등과 관련된 기능도 갖고 있는 것을 말한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 혹은 다른 식품 또는 식품 조성물과 함께 사용될 수 있다. 이때 유효 성분의 사용량은 그의 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있으며, 특별히 제한되지 않는다. 일반적으로, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은, 식품 또는 음료의 제조시 당해 식품 또는 음료의 원료 전체 중량에 대하여 0.000001 내지 50 중량% 첨가될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은, 전술한 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 이외에, 당 분야에서 식품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 유기산, 인산염, 항산화제, 유당 카제인, 덱스트린, 포도당, 설탕 및 솔비톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 또한 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제, 팩트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 일례로 정제, 과립제, 환제, 캡슐제, 액상 제제, 시럽 또는 음료의 형태로도 제공되는 것도 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명에 따른 식품 조성물에서, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 첨가될 수 있는 식품의 종류에는 특별히 제한되지 않는다. 일례를 들면, 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다. 보다 구체적인 일례를 들면, 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제, 기타 영양제 등을 들 수 있으나, 이들 종류의 식품으로 제한되는 것은 아니다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
[실시예: 샘플의 준비 및 구조 분석]
1-1: 재료 및 시약
해조류 추출물의 분말 시료(UVG330F)를 증류수로 희석하였다. 얻어진 재료를 이용하여 하기 도 1과 같이 HPLC와 Preparative-LC로 순차적으로 분리 및 정제하여 샘플을 수득하였다.
얻어진 샘플의 화학 구조를 분석하고자, 하기 재료 및 시약을 이용하여 구조 분석을 실시하였다. 이때 화합물의 구조분석에 이용된 모든 화합물들은 Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA)로부터 구입하여 사용하였다.
Preparative-liquid chromatography (prep-LC) (LC-Forte/R, YMC, Japan)
Venusil Hilic (21.2 ⅹ 250 mm, 5 ㎛, Agela, USA)
VisionHT Hilic (4.6 ⅹ 250 mm, 5 ㎛, Grace, USA)
Kiesel gel 60F254 plate (Merck Co., Darmastdt, Germany)
RP-18 F254s plates (Merck Co., Darmastdt, Germany)
Bruker AVANCE II 400 (1H NMR at 400 MHz, 13C NMR at 100 MHz)
6530 Accurate-Mass Triple quald. LC-MS/MS (Agilent Technologies, Germany)
보다 구체적으로, 샘플의 분리 조건 및 분석 조건은 하기 표 1 및 2와 같다.
| 분리 조건 | preparative-LC (YMC-forte) |
| Column | Venusil Hilic (21.2 ⅹ 250 mm, 5 ㎛, Agela, USA) |
| Flow rate | 10 ml/min |
| Injection vol. | 1 Ml |
| Column temp. | 30℃ |
| Mobile phase | A; 0.1% Formic acid in Water, B; 0.1% Formic acid in Acetonitrile gradient |
| Detector | UV, 254 nm |
| Gradient |
| 분석 조건 | Agilent Technologies 6410 Triple Quad (LC-MS/MS) |
| Column | VisionHT-Hillic (4.6 mm Х 250 mm, 5.0 ㎛) |
| Flow rate | 0.4 ml/min |
| Injection vol. | 10 μL |
| Column temp. | 30℃ |
| Mobile phase | A; 0.1% Formic acid in Water, B; 0.1% Formic acid in Acetonitrile gradient |
| MS condition | |
| Gradient |
1-2: 화합물의 구조 분석
상기 실시예 1-1에서 분리 및 정제된 화합물의 구조를 동정하기 위하여 다음과 같은 방법으로 구조 분석을 실시하였다.
1) 1H-NMR 스펙트럼 상의 chemical shift로부터 수소와 관련된 화학적 환경을 해석하였다.
2) coupling constant로부터 인접한 수소와의 입체배열을 해석하고 integration으로부터 수소의 개수를 확인하였다.
3)13C-NMR spectrum으로부터 화합물을 구성하는 탄소 수 및 탄소의 주위 환경을 해석하였다.
4) DEPT NMR data로부터 탄소의 다중도를 확인하였다.
5) 1H-1H COSY spectrum으로부터 인접 수소의 환경을 해석하고 부분구조를 확인하였다.
6) HMBC spectrum으로부터 부분 구조를 포함한 전체적인 화학구조를 확인하였다.
7) NOE spectrum으로부터 공간적 입체적 상대구조를 해석하였다.
8) NOESY spectrum으로부터 더 확실한 상대적 입체구조를 확인하였다.
1-2-1: NMR 구조 분석
도 2에서 확인할 수 있듯이, 1H-NMR 스펙트럼에서 당에서 기인한 anomer proton signal δH 5.05 (1H, d, J = 3.6 Hz, H-1), sugar moiety로 보이는 oxygenated methine proton signals, 그리고 oxygenated methylene proton signal δH 3.63-4.00 (5H, m, H-2, 3, 4, 5, 그리고 6)들이 관측되어 글루코스(glucose) 혹은 갈락토스(galactose)의 존재가 확인되었다. 또한 δH 3.86 (3H, t, J = 6.4 Hz, H-OCH3)와 δH 3.05 (3H, t, J = 6.4 Hz, H-OCH3) signal 들을 통하여 두 개의 메톡시(methoxy)기가 존재한다는 것을 확인할 수 있었다.
또한 도 3에서 확인할 수 있듯이, 13C-NMR 스펙트럼에서 총 탄소의 개수는 11개이었으며, 이를 통하여 당 한 분자를 포함하여 3개의 탄소로 이루어진 글리세롤(glycerol)과 두 개의 메톡시(methoxy)기의 존재를 확인하였다. 또한, 당에서 기인한 anomer carbon signal δC 98.01(C-1), oxygenated methine carbon signals [δC 71.05 (C-5), δC 69.30 (C-3), δC 69.23 (C-4), 및 δC 68.43 (C-2)], 그리고 oxygenated methylene carbon signal δC 61.12 (C-6)을 통하여 당은 갈락토스(galactose)인 것으로 확인되었다.
글리세롤(Glycerol)의 존재는 한 개의 oxygenated methine carbon signal δC 78.66 (C-2′), 그리고 두 개의 oxygenated methylene carbon signals [δC 61.36 (C-1′) 그리고 60.30 (C-3′)]를 통하여 확인하였으며, 메톡시(methoxy)기의 커플링 패턴(coupling pattern)을 통하여 -OCH3 두 분자가 글리세롤(glycerol)에 결합된 것을 확인하였다.
이를 통하여, 상기 화합물(샘플)은 2-O-α-D-galactopyranosylglycerol (Floridoside)에 2개의 메톡시(methoxy) 분자가 결합된 신규 구조인 것으로 확인되었다(하기 화학식 3 참조).
[화학식 3]
1-2-2: Mass 구조 분석
상기 화합물(샘플)의 분자량을 확인하기 위하여 ESI-MS를 측정하였으며, 그 결과 negative mode에서 267 [M-OCH3]-와 327 [M+formic acid-H]-이 확인되어, 분자량이 282인 것을 확인할 수 있었다(하기 도 5 참조).
[실험예 1: 자외선 차단 평가 (
in vitro
자외선 UV-A, UV-B 평가 시험)]
해조류로부터 추출 및 분획된 본 발명의 글리세롤 글루코시드계 추출물 파우더에 대해서 자외선 분광광도계를 이용하여 인체적용시험의 전단계로서 추정하는 시험을 수행하였다.
시료는 상이한 해조류 추출 파우더 P와 파우더 G를 각각 농도 50%, 25% 및 12.5%가 되도록 증류수에 희석하였다. 제조된 각 시료를 PMMA 플레이트에 1.3mg/cm2 되도록 잘 펴서 바르고 15분 건조하여 SPF-290AS™ SPF Testing Analyzer System에 넣어 플레이트 상에서 8포인트를 290~400nm 자외선 흡광도 사이를 측정하여 각 3개의 플레이트를 이용하여 반복 측정하여 평균값과 편차를 산출하였다.
| 파우더 P | SPF (UV-B) | PA (UV-A) | |
| 시료 농도 50% |
시료 1 | 15.6 | 25.9 |
| 시료 2 | 13.6 | 22.4 | |
| 시료 3 | 15.9 | 25.6 | |
| 평균(Aver.) | 15.0 | 24.7 | |
| 편차(SD) | 1.2 | 2.0 | |
| 시료 농도 25% |
시료 1 | 3.0 | 2.3 |
| 시료 2 | 3.5 | 2.7 | |
| 시료 3 | 2.9 | 2.3 | |
| 평균(Aver.) | 3.1 | 2.4 | |
| 편차(SD) | 0.3 | 0.3 | |
| 시료 농도 12.5% |
시료 1 | 1.6 | 1.3 |
| 시료 2 | 1.7 | 1.4 | |
| 시료 3 | 1.6 | 1.3 | |
| 평균(Aver.) | 1.6 | 1.3 | |
| 편차(SD) | 0.1 | 0.0 |
| 파우더 G | SPF (UV-B) | PA (UV-A) | |
| 시료 농도 50% |
시료 1 | 5.3 | 4.1 |
| 시료 2 | 5.7 | 4.5 | |
| 시료 3 | 5.6 | 4.5 | |
| 평균(Aver.) | 5.6 | 4.4 | |
| 편차(SD) | 0.2 | 0.2 | |
| 시료 농도 25% |
시료 1 | 3.4 | 2.8 |
| 시료 2 | 3.7 | 3.2 | |
| 시료 3 | 3.4 | 2.9 | |
| 평균(Aver.) | 3.5 | 3.0 | |
| 편차(SD) | 0.1 | 0.2 | |
| 시료 농도 12.5% |
시료 1 | 2.3 | 2.1 |
| 시료 2 | 2.3 | 1.9 | |
| 시료 3 | 2.5 | 2.0 | |
| 평균(Aver.) | 2.4 | 2.0 | |
| 편차(SD) | 0.1 | 0.1 |
상기 표 3 및 4에 나타난 바와 같이, 해조류로부터 추출 및 분획된 본 발명의 글리세롤 글루코시드계 추출물 파우더는, 우수한 자외선 차단효과를 나타냈으며, 특히 SPF(UV-B)의 수치가 현저히 높은 경향을 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
[실험예 2: 항염증 평가]
글리세롤 글루코시드계 화합물의 항염증 효능을 확인하기 위해, 하기와 같은 실험을 각각 실시하였다.
2-1. MTT assay를 이용한 세포 생존율 측정
글리세롤 글루코시드계 화합물 시료(EPS-S)에 대한 세포 생존율을 평가하기 위해 MTT assay를 실시하였다.
구체적으로, 계대 배양한 RAW264.7 세포 및 HDF 세포를 96-well plate에 각각 1Х105로 분주하고 37℃, 5% 이산화탄소를 포함하는 배양기 내에서 24시간 동안 배양한 후 배양 media를 serum free media로 교체하였다. 이어서 각 시료를 농도별로 각 세포에 처리하였다. 24시간 동안 배양 후 MTT solution을 각 well에 넣고 차광상태에서 2시간 동안 반응시킨 다음 상등액을 제거하고, 생성된 formazan을 DMSO로 완전히 용해시켜 microplate reader로 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 양성대조군으로 SDS를 사용하였다. 시험결과 값은 하기 식 1과 같이 계산하여 무처리군 대비 세포생존율로 나타냈으며, 평균값 ± 표준편차로 표시하였다.
[식 1]
| 시료의 각 농도별 세포 생존율 평균(%)±표준편차 | ||||
| 시료/농도 | 1 ppm | 10 ppm | 100 ppm | 1,000 ppm |
| 실시예 (EPS-S) | 103.36±0.88 | 104.47±3.61 | 108.58±1.99 | 113.79±0.13 |
| 비교예(SDS) | 99.95±0.72 | 96.29±0.16 | 7.75±0.14 | 6.67±0.16 |
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 본원 실시예에서 얻은 글리세롤 글루코시드계 화합물 시료(EPS-S)의 RAW264.7 세포에 대한 세포생존율은 1 ppm에서 103.36%, 10 ppm에서 104.47%, 100 ppm에서 108.58%, 1000 ppm에서 113.79%로 나타났다.
한편, 양성대조군인 SDS 시료의 RAW264.7 세포에 대한 세포생존율은 1 ppm에서 99.95%, 10 ppm에서 96.29%, 100 ppm에서 7.75%, 1,000 ppm에서 6.67%로 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
2-2. 산화질소 (NO) 생성 저해능 분석 (Non-enzymatic Method)
글리세롤 글루코시드계 화합물 시료(EPS-S)에 대한 산화질소 (NO) 생성 억제능을 평가하기 위해 NO assay를 실시하였다.
구체적으로, 계대 배양한 RAW264.7 세포를 96-well plate에 1Х105 cells/well로 분주하고 37℃, 5% 이산화탄소를 포함하는 배양기 내에서 24시간 동안 배양한 후 배양 media를 serum free media로 교체하였다. 이어서 각 시료를 농도별로 희석하여 LPS(final 1 μg/mL)와 함께 세포에 처리하고 24시간 배양한 후 세포 배양액과 griess reagent를 반응시켜 microplate reader로 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 양성대조군으로 Dexamethasone를 사용하였다. 시험은 1회 실시한 후 각 흡광도 값을 하기 식 2에 대입하여 NO 생성저해율(%)을 구하였으며 평균값 ± 표준편차로 표시하였다.
[식 2]
| 시료의 각 농도별 NO 생성 저해율 평균(%)±표준편차 | ||||
| 실시예의 시료/농도 |
1 ppm | 10 ppm | 100 ppm | 1,000 ppm |
| 실시예(EPS-S) | -5.66±2.00 | 6.10±3.60 | 14.16±2.95 | 30.28±1.64 |
| 비교예의 시료/농도 |
10 μM | 20 μM | 40 μM | 80 μM |
| 비교예 (Dexamethasone) |
15.57±2.01 | 17.98±3.11 | 27.63±1.74 | 33.77±2.31 |
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 본원 실시예에서 얻은 글리세롤 글루코시드계 화합물 시료(EPS-S)의 NO 생성 저해율은 1 ppm에서 -5.66%, 10 ppm에서 6.10%, 100 ppm에서 14.16%, 1000 ppm에서 30.28%로 각각 나타났다.
한편, 양성대조군인 Dexamethasone(양성대조군)의 NO 생성 저해율은 10 μM에서 15.57%, 20 μM에서 17.98%, 40 μM에서 27.63%, 80 μM에서 33.77%로 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
2-3. ELISA assay를 이용한 TNF-α 생성 저해능 분석
TNF-α ELISA 분석법을 이용하여 RAW264.7 세포에서 시료의 TNF-α 생성 저해능을 평가하였다.
구체적으로, 계대배양한 RAW264.7 세포를 6-well dish에 1.5Х106 cells/well로 분주하고 37℃, 5% 이산화탄소를 포함하는 배양기 내에서 24시간 동안 배양한 후 배양 media를 serum free media로 교체하였다. 이어서 각 시료를 농도별로 희석하여 LPS (final 10 ng/mL)와 함께 세포에 처리하였다. 24시간 동안 배양한 후 세포배양액을 회수하여 TNF-α ELISA assay를 진행하였다.
Assay diluent를 각 well에 50 μL씩 넣은 다음, 표준액 및 세포 배양액을 각 well에 50 μL씩 넣고 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 이후 각 well에서 반응액을 제거한 다음 wash buffer로 세척한 뒤 TNF-α conjugate 100 μL를 넣고 상온에서 2시간 동안 반응시킨 후 각 well에서 반응액을 제거하고 wash buffer로 세척하였다.
그 후 substrate solution 100 μL를 넣고 상온에서 차광 반응시킨 뒤 stop solution 100 μL를 넣고 450 및 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. 양성대조군으로 Dexamethasone를 사용하였다. 시험은 1회 실시한 후 TNF-α 표준용액 검량선에 흡광도값을 대입하여 TNF-α 합성량을 구한 뒤 하기 식 3을 이용하여 TNF-α 생성 저해율(%)을 계산하였으며 실험의 평균값 ± 표준편차로 표시하였다.
[식 3]
| 시료의 각 농도 별 TNF-α 생성 저해능(%) ± 표준편차 | |||||
| 실시예의 시료/농도 |
10 ppm | 100 ppm | 500 ppm | 1,000 ppm | |
| 실시예(EPS-S) | 29.69±1.06 | 34.91±2.09 | 49.74±1.99 | 77.61±2.05 | |
| 비교예의 시료/농도 |
1 μM | 5 μM | 10 μM | 20 μM | 80 μM |
| 비교예 (Dexamethasone) |
13.82±1.66 | 34.68±1.07 | 46.47±2.05 | 52.08±1.38 | 65.05±0.60 |
상기 표 7에 나타난 바와 같이, 본원 실시예에서 얻은 글리세롤 글루코시드계 화합물 시료(EPS-S)의 TNF-α 생성 저해율은 10 ppm에서 29.69%, 100 ppm에서 34.91%, 500 ppm에서 49.74%, 1000 ppm에서 77.61%로 각각 나타났다.
한편, Dexamethasone(양성대조군)의 TNF-α 생성 저해율은 1 μM에서 13.82%, 5 μM에서 34.68%, 10 μM에서 46.47%, 20 μM에서 52.08%, 50 μM에서 65.05%로 각각 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
2-4. ELISA assay를 이용한 IL-6 생성 저해능 분석
IL-6 ELISA 분석법을 이용하여 RAW264.7 세포에서 시료의 IL-6 생성 저해능을 평가하였다.
구체적으로, 계대배양한 RAW264.7 세포를 6-well dish에 1.5Х106 cells/well로 분주하고 37℃, 5% 이산화탄소를 포함하는 배양기 내에서 24시간 동안 배양한 후 배양 media를 serum free media로 교체하였다. 이어서 각각의 시료를 농도별로 희석하여 LPS (final 10 ng/mL)와 함께 세포에 처리하였다. 24시간 동안 배양한 후 세포 배양액을 회수하여 IL-6 ELISA assay를 진행하였다.
Assay diluent를 각 well에 50 μL씩 넣은 다음, 표준액 및 세포 배양액을 각 well에 50 μL씩 넣고 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 이후 각 well에서 반응액을 제거한 다음 wash buffer로 세척한 뒤 IL-6 conjugate 100 μL를 넣고 상온에서 2시간 동안 반응시킨 후 각 well에서 반응액을 제거하고 wash buffer로 세척하였다.
그 후 substrate solution 100 μL를 넣고 상온에서 차광 반응시킨 뒤 stop solution 100 μL를 넣고 450 및 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. 양성대조군으로 Dexamethasone를 사용하였다. 시험은 1회 실시한 후 IL-6 표준용액 검량선에 흡광도값을 대입하여 IL-6 생성량을 구한 뒤 하기 식 4를 이용하여 IL-6 생성저해율(%)을 계산하였으며 평균값 ± 표준편차로 표시하였다.
[식 4]
| 시료의 각 농도 별 IL-6 생성 저해능(%) ± 표준편차 | |||||
| 실시예의 시료/농도 |
10 ppm | 100 ppm | 500 ppm | 1,000 ppm | |
| 실시예(EPS-S) | 10.14±0.69 | 23.79±1.41 | 36.27±1.08 | 92.44±0.29 | |
| 비교예의 시료/농도 |
1 μM | 5 μM | 10 μM | 20 μM | 80 μM |
| 비교예 (Dexamethasone) |
12.74±1.18 | 48.35±2.64 | 55.97±0.50 | 63.29±0.85 | 88.70±0.27 |
상기 표 8에 나타난 바와 같이, 본원 실시예에서 얻은 글리세롤 글루코시드계 화합물 시료(EPS-S)의 IL-6 생성 저해율은 10 ppm에서 10.14%, 100 ppm에서 23.79%, 500 ppm에서 36.27%, 1000 ppm에서 92.44%로 각각 나타났다.
한편, Dexamethasone(양성대조군)의 IL-6 생성 저해율은 1 μM에서 12.74%, 5 μM에서 48.35%, 10 μM에서 55.97%, 20 μM에서 63.29%, 50 μM에서 88.70%로 각각 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
2-5. ELISA assay를 이용한 PGE2 생성 저해능 분석
PGE2 ELISA 분석법을 이용하여 RAW264.7 세포에서 시료의 PGE2 생성 저해능을 평가하였다.
구체적으로, 계대배양한 RAW264.7 세포를 6-well dish에 1.5Х106 cells/well로 분주하고 37℃, 5% 이산화탄소를 포함하는 배양기 내에서 24시간 동안 배양한 후 배양 media를 serum free media로 교체하였다. 이어서 각각의 시료를 농도별로 희석하여 LPS (final 10 ng/mL)와 함께 세포에 처리하였다. 24시간 동안 배양 후 세포 배양액을 회수하여 PGE2 ELISA assay를 진행하였다.
표준액 및 세포 배양액을 각 well에 100 μL씩 넣은 다음 PGE2 conjugate 50 μL, PGE2 antibody 50μL를 차례대로 넣고 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 이후 각 well에서 반응액을 제거하고 wash buffer로 세척한 다음 substrate solution 200 μL를 넣고 상온에서 45분 동안 반응시켰다. 그 후 stop solution 50 μL를 넣고 405 및 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. 양성대조군으로 Dexamethasone를 사용하였다. 시험은 1회 실시한 후 PGE2 표준용액 검량선에 흡광도값을 대입하여 PGE2 생성량을 구한 뒤 하기 식 5를 이용하여 PGE2 생성 저해율(%)을 계산하였으며 평균값 ± 표준편차로 표시하였다.
[식 5]
| 시료의 각 농도 별 PGE2 생성 저해능(%) ± 표준편차 | |||||
| 실시예의 시료/농도 |
10 ppm | 100 ppm | 500 ppm | 1,000 ppm | |
| 실시예(EPS-S) | 28.34±0.00 | 36.50±3.44 | 47.21±3.88 | 94.13±0.20 | |
| 비교예의 시료/농도 |
1 μM | 5 μM | 10 μM | 20 μM | 80 μM |
| 비교예 (Dexamethasone) |
62.29±0.97 | 81.43±0.23 | 83.55±0.86 | 86.38±0.61 | 96.38±0.13 |
상기 표 9에 나타난 바와 같이, 본원 실시예에서 얻은 글리세롤 글루코시드계 화합물 시료(EPS-S)의 PGE2 생성 저해율은 10 ppm에서 28.34%, 100 ppm에서 36.50%, 500 ppm에서 47.21%, 1000 ppm에서 94.13%로 각각 나타났다.
한편, Dexamethasone(양성대조군)의 PGE2 생성 저해율은 1 μM에서 62.29%, 5 μM에서 81.43%, 10 μM에서 83.55%, 20 μM에서 86.38%, 80 μM에서 96.38%로 각각 나타났다.
2-6. COX-2 및 iNOS mRNA 발현 분석
글리세롤 글루코시드계 화합물 시료(EPS-S)의 COX-2 및 iNOS mRNA 발현 억제능을 평가하기 위하여 RT-qPCR을 실시하였다.
구체적으로, 계대배양한 RAW264.7세포를 60mm dish에 1.5Х106 cells로 분주하고 37℃, 5% 이산화탄소를 포함하는 배양기 내에서 24시간 동안 배양한 후 배양 media를 serum free media로 교체하였다. 이어서 각각의 시료를 농도별로 희석하여 LPS(final 100 ng/mL)와 함께 세포에 처리하였다. 24시간 동안 배양한 후 세포를 회수하여 RNA를 추출하고 cDNA를 합성하였다. cDNA는 Real time PCR Master Mix와 COX-2 및 iNOS 각각의 TaqMan probe를 섞은 후 qPCR을 실행하였다. 양성대조군으로 Dexamethasone를 사용하였다. 시험은 1회 실시하였으며,ΔΔCt 방법으로 결과를 분석하여 mRNA 발현 저해율을 구한 후 하기 식 6에 대입하여 음성처리군 대비 시료처리군 COX-2 및 iNOS의 mRNA발현 저해율을 구하였다.
[식 6]
| 시료의 각 농도 별 COX-2 mRNA 발현 저해율(%) ± 표준편차 | |||||
| 실시예의 시료/농도 |
10 ppm | 100 ppm | 500 ppm | 1,000 ppm | |
| 실시예(EPS-S) | -9.09±3.16 | 74.44±0.91 | 76.43±1.11 | 83.19±1.30 | |
| 비교예의 시료/농도 |
1 μM | 5 μM | 10 μM | 20 μM | 80 μM |
| 비교예 (Dexamethasone) |
22.64±1.27 | 71.72±0.69 | 76.82±1.73 | 81.78±0.60 | 84.23±0.41 |
상기 표 10에 나타난 바와 같이, 본원 실시예에서 얻은 글리세롤 글루코시드계 화합물 시료(EPS-S)의 COX-2 mRNA 발현 저해율은 10 ppm에서 -9.09%, 100 ppm에서 74.44%, 500 ppm에서 76.43%, 1000 ppm에서 83.19%로 나타났다.
한편, Dexamethasone(양성대조군)의 COX-2 mRNA 발현 저해율은 1 μM에서 22.64%, 5 μM에서 71.72%, 10 μM에서 76.82%, 20 μM에서 81.78%, 80 μM에서 84.23%로 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
2-7. 산화질소 (NO2) 생성량 및 생성 저해능 분석 (Non-enzymatic Method)
글리세롤 글루코시드계 화합물 시료(EPS-S)에 대한 산화질소 (NO2) 생성량 및 생성 억제능을 평가하기 위해 NO assay를 실시하였다.
구체적으로, 계대 배양한 RAW264.7 세포를 96-well plate에 1Х105 cells/well로 분주하고 37℃, 5% 이산화탄소를 포함하는 배양기 내에서 24시간 동안 배양한 후 배양 media를 serum free media로 교체하였다. 이어서 각 시료를 농도별로 희석하여 LPS (final 1 μg/mL)와 함께 세포에 처리하고 24시간 배양한 후 세포 배양액과 griess reagent를 반응시켜 microplate reader로 540 nm에서 흡광도를 측정한 후 산화질소 표준용액 검량선에 대입하여 NO2 생성량을 구하였고, 상기 식 2를 통해 NO2 생성 저해율(%)을 분석하여 평균값 ± 표준편차로 표시하였다. 양성대조군으로 Dexamethasone를 사용하였다.
| NO2 생성량 평균(μM)±표준편차 | NO2 생성 저해율(%)±표준편차 | |
| 무처리군 | 9.23±0.00 | 100±0.00 |
| 음성대조군 | 24.59±0.43 | 0±0.00 |
| 시료의 각 농도 별 NO2 생성량 (μM ) ± 표준편차 | |||
| 실시예의 시료/농도 |
10 ppm | 100 ppm | 1000 ppm |
| 실시예(EPS-S) | 23.14±0.25 | 22.57±0.16 | 20.90±0.50 |
| 비교예의 시료/농도 |
10 μM | 20 μM | 80 μM |
| 비교예 (Dexamethasone) |
21.29±0.59 | 20.79±0.12 | 19.62±0.50 |
| 시료의 각 농도 별 NO2 생성 저해율(%) ± 표준편차 | |||
| 실시예의 시료/농도 |
100 ppm | 500 ppm | 1000 ppm |
| 실시예(EPS-S) | 9.47±1.60 | 13.16±1.06 | 24.02±3.27 |
| 비교예의 시료/농도 |
10 μM | 20 μM | 80 μM |
| 비교예 (Dexamethasone) |
21.48±3.82 | 24.71±0.80 | 32.33±3.27 |
상기 표 12 및 13에 나타난 바와 같이, 본원 실시예에서 얻은 글리세롤 글루코시드계 화합물 시료(EPS-S)의 NO2 생성량은 100 ppm에서 23.14 μM, 500 ppm에서 22.57 μM, 1000 ppm에서 20.90 μM이며, NO2 생성 저해율은 100 ppm에서 9.47%, 500 ppm에서 13.16%, 1000 ppm에서 24.02%로 각각 나타났다.
한편, Dexamethasone(양성대조군)의 NO2 생성량은 10 μM에서 21.29 μM, 20 μM에서 20.79 μM, 80 μM에서 19.62μM이며, NO2 생성 저해율은 10 μM에서 21.48%, 20 μM에서 24.71%, 80 μM에서 32.33%로 각각 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
2-8. 산화질소 (total NO) 생성량 및 생성 저해능 분석 (Enzymatic Method)
글리세롤 글루코시드계 화합물 시료(EPS-S)에 대한 산화질소 (total NO) 생성량 및 생성 억제능을 평가하기 위해 NO assay를 실시하였다.
구체적으로, 계대 배양한 RAW264.7 세포를 96-well plate에 1Х105 cells/well로 분주하고 37℃, 5% 이산화탄소를 포함하는 배양기 내에서 24시간 동안 배양한 후 배양 media를 serum free media로 교체하였다. 이어서 각 시료를 농도별로 희석하여 LPS (final 1 μg/mL)와 함께 세포에 처리하였다. 24시간 배양한 후 세포 배양액에 nitrate reductase, enzyme cofactor 및 enhacer를 처리하여 반응시킨다. Griess reagent를 넣고 microplate reader로 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 산화질소 표준용액 검량선에 대입하여 total NO 생성량을 구하였고, 상기 식 2를 통해 total NO 생성 저해율(%)을 분석하여 평균값 ± 표준편차로 표시하였다. 양성대조군으로 Dexamethasone를 사용하였다.
| Total NO 생성량 평균(μM)±표준편차 | Total NO 생성 저해율(%)±표준편차 | |
| 무처리군 | 18.99±0.16 | 100±0.00 |
| 음성대조군 | 57.71±1.87 | 0±0.00 |
| 시료의 각 농도 별 Total NO 생성량 (μM ) ± 표준편차 | |||
| 실시예의 시료/농도 |
100 ppm | 500 ppm | 1000 ppm |
| 실시예(EPS-S) | 62.07±0.48 | 59.20±0.86 | 53.38±0.18 |
| 비교예의 시료/농도 |
10 μM | 20 μM | 80 μM |
| 비교예 (Dexamethasone) |
41.15±0.43 | 38.84±1.24 | 37.82±0.75 |
| 시료의 각 농도 별 Total NO 생성 저해율(%) ± 표준편차 | |||
| 실시예의 시료/농도 |
10 ppm | 100 ppm | 1000 ppm |
| 실시예(EPS-S) | -11.26±1.24 | -3.85±2.22 | 11.17±0.48 |
| 비교예의 시료/농도 |
10 μM | 20 μM | 80 μM |
| 비교예 (Dexamethasone) |
42.77±1.10 | 48.72±3.21 | 51.37±1.95 |
상기 표 15 및 16에 나타난 바와 같이, 본원 실시예에서 얻은 글리세롤 글루코시드계 화합물 시료(EPS-S)의 total NO 생성량은 100 ppm에서 62.07μM, 500 ppm에서 59.20μM, 1000 ppm에서 53.38μM이며, total NO 생성 저해율은 100 ppm에서 -11.26%, 500 ppm에서 -3.84%, 1000 ppm에서 11.17%로 각각 나타났다.
한편, Dexamethasone(양성대조군)의 total NO 생성량은 10 μM에서 41.15 μM, 20 μM에서 38.84 μM, 80 μM에서 37.82 μM이며, total NO 생성 저해율은 10 μM에서 42.77%, 20 μM에서 48.72%, 80 μM에서 51.37%로 각각 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
2-9. 염증 관련 signal pathway에 관여하는 p-IKK, p-IκB 및 p-NF-κB 단백질 발현 분석
글리세롤 글루코시드계 화합물 시료(EPS-S)에 대한 p-IKK, p-IκB 및 p-NF-κB 단백질 발현능을 관찰하기 위하여 하기와 같이 Western blot을 실시하였다.
구체적으로, 계대배양한 마우스 유래 대식세포주 RAW264.7 세포를 60mm dish에 1.5Х106 cells로 분주하고 37℃, 5% 이산화탄소를 포함하는 배양기 내에서 24시간 동안 배양한 후 배양 media를 serum free media로 교체하였다. 이어서 글리세롤 글루코시드계 화합물 시료(EPS-S)를 농도별로 희석하여 LPS (final 1 μg/mL)와 함께 세포에 처리하였다. 15분 동안 배양한 후 단백질을 lysis 하여 세포질 및 핵 추출물을 회수하고 SDS-PAGE를 통해 단백질을 크기별로 분리하였다. Transfer를 통해 단백질을 막으로 이동시킨 후 1차 항체를 부착하고 4℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 1차 반응 후 2차 항체를 부착하고 상온에서 1시간 동안 반응시키고 ECL solution을 전면에 뿌린 뒤 생물화상분석기를 통해 밴드 이미지(band image)를 확보하였다. Image J를 통해 각 밴드의 강도(band intensity)를 구한 후 -acitn을 이용하여 normalization 시키고 하기 식 7에 대입하여 무처리군 대비 시료처리군의 p-IKK, p-IκB 및 p-NF-κB 단백질의 발현율을 구하였다.
여기서 하기 도 6은 p-IKK, p-IκB 및 p-NF-κB의 signal pathway의 모식도이며, 도 7은 p-IKK, p-IκB 및 p-NF-κB의 단백질 밴드의 사진이다.
[식 7]
| 시료 (농도) | 무처리 | 음성대조군 (1 mg/mL) |
실시예 (EPS-S, 100 ppm) |
| p-IKK 단백질 발현율(%) | 100 | 1001.95 | 514.98 |
| p-IκB 단백질 발현율(%) | 100 | 390.06 | 203.52 |
| p-NF-κB 단백질 발현율(%) | 100 | 222.25 | 185.30 |
상기 표 17에 나타난 바와 같이, Western blot에 의한 염증 관련 signal pathway에 관여하는 p-IKK, p-IκB 및 p-NF-κB 단백질의 발현율 결과를 각각 살펴보았다.
구체적으로, p-IKK 단백질 발현율은 무처리군 100% 대비 음성대조군에서 1001.95%를 나타냈으며, 글리세롤 글루코시드계 화합물 시료(EPS-S) 100 ppm에서 514.98%로 나타났다. 또한 p-IκB 단백질 발현율은 무처리군 100% 대비 음성대조군에서 390.06%를 나타냈으며, 글리세롤 글루코시드계 화합물 시료(EPS-S) 100 ppm에서 203.52%로 나타났다. 그리고, p-NF-kB 단백질 발현율은 무처리군 100% 대비 음성대조군에서 222.25%를 나타냈으며, 글리세롤 글루코시드계 화합물 시료(EPS-S) 100 ppm에서 185.30%로 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다.
[ 제형예: 크림 제조]
해조류로부터 추출 및 분획된 글리세롤 글루코시드계 화합물을 이용하여 하기 표 18에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 인체 도포가 가능한 크림 제형을 제조하였다. 이때 표 18에서 각 성분의 함량 단위는 중량%이다.
| NO | INCI NAME | Actual Wt (%) | CAS No. |
| 1 | Water | 잔량 | 7732-18-5 |
| 2 | Propanediol | 7.0000000 | 504-63-2 |
| 3 | Glycerin | 5.0000000 | 56-81-5 |
| 4 | Chlorella Vulgaris Extract | 3.0000000 | 223749-83-5 |
| 5 | 화학식 3의 화합물 | 0.01~5.0 | - |
| 6 | Polysorbate 20 | 0.6000000 | 9005-64-5 (Generic) |
| 7 | Glycereth-26 | 0.5000000 | 31694-55-0 (generic) |
| 8 | Dipropylene Glycol | 0.4400000 | 110-98-5 |
| 9 | PEG-60 Hydrogenated Castor Oil | 0.4000000 | 61788-85-0 |
| 10 | Hydroxyacetophenone | 0.3800000 | 99-93-4 |
| 11 | Caprylyl Glycol | 0.1790000 | 1117-86-8 |
| 12 | 1,2-Hexanediol | 0.0540000 | 6920-22-5 |
| 13 | Ethylhexylglycerin | 0.0300000 | 70445-33-9 |
| 14 | Disodium EDTA | 0.0200000 | 139-33-3 |
| 15 | Dipotassium Glycyrrhizate | 0.0010000 | 68797-35-3 |
| Total | 100.00000 |
[실험예 3] 화장품의 임상 평가
해조류로부터 추출 및 분획된 글리세롤 글루코시드계 화합물을 포함하는 크림 제형(EPS 크림)에 대해 하기와 같이 임상시험을 실시하였다.
글리세롤 글루코시드계 화합물을 포함하는 고보습 크림 제형을 시료 A로 사용하였으며, 대조군으로 시판되는 고보습 크림을 시료 B로 사용하였다. 또한 본 임상평가에 참가한 사람은 최종 5명의 여성으로, 연구 대상자의 기본정보 및 연령 분포는 하기 표 19와 같다.
| 등록 연구 대상자 (명) | 5명 |
| 최종 완료 연구 대상자 (명) | 5명 |
| 평균연령 (표준편차) | 46.20 (5.89) |
| 성별 | 여 |
| 연령 | 40대 (4명) / 50대 (1명) |
3-1. 피부결 평가
PRIMOS (Phaseshift Rapid In vivo Measurement Of Skin high resolution, GFMesstechnik GmbH, Germany)를 이용하여 볼 부위와 눈가 주름 부위의 피부결을 측정하였다.
구체적으로, 측정 부위의 수축 이완과 움직임을 방지하기 위하여 특수 제작된 PRIMOS 측정용 고정 장비 세트에 연구 대상자의 얼굴을 고정하였다. 매 측정 시 동일한 부위를 측정하기 위해 장비를 시험 부위에 일치하도록 고정하고 측정하였다. 그리고, 시료 적용에 따른 피부결은 PRIMOS software (PRIMOS version 5.8E)를 이용하여 분석하였으며, PRIMOS의 3차원 측정은 피부에 투사된 parallel projection stripes가 피부 표면의 높이 차이에 따라 변화되고, 이렇게 변화된 정도는 컴퓨터에 의해 정량적으로 계산되었다.
이때 Roughness 분석을 통한 피부결 변수 값으로는, Ra(Average roughness), Rq(Root mean square roughness), Rmax(Maximum roughness depth)가 있으며, Roughness 측정에 의해 분석된 각 변수 값이 작아지면 피부결이 개선됨을 의미한다. 또한 PRIMOS High Resolution에 의한 Roughness 변수 값의 감소율은 하기 식 8을 이용하였다.
[식 8]
| 실시예 (시료 A) | 비교예 (시료 B) | |||
| 적용 2주 후 | 적용 4주 후 | 적용 2주 후 | 적용 4주 후 | |
| Ra | 2.618 | 9.028 | -1.499 | -0.315 |
| Rq | 2.882 | 8.994 | -0.971 | 0.085 |
| Rmax | 1.871 | 8.078 | 3.106 | 4.725 |
상기 표 20에 나타난 바와 같이, 볼 및 눈가주름 부위의 Roughness 변수 별 측정값을 분석한 결과, Ra값의 경우 실시예의 고보습 크림(시료 A)의 적용 부위는 시료 적용 전에 비하여 적용 4주 후 통계적으로 유의한 수준 (p<0.05)의 감소를 나타내었다. 이에 비해, 대조군인 시료 B의 적용 부위는 시료 적용 전에 비하여 적용 2주 후, 적용 4주 후 모두 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 않는다는 것을 알 수 있었다.
3-2. 피부탄력 평가
Cutometer MPA580 (Courage and Khazaka, Germany)을 이용하여 연구 대상자의 볼의 동일한 부위에서 피부탄력을 평가하였다.
구체적으로, 탄력을 측정하는 장비인 Cutometer MPA580은 지속적인 음압으로 측정시간 동안 probe속으로 피부가 빨려 들어간 뒤 음압이 제거되면 피부가 원래의 모습으로 돌아가는 원리를 이용하여 피부탄력을 측정하며, 측정방법은 기기에 연결된 2 mm 직경의 probe를 피부에 밀착시켜 비침습적인 방법으로 측정하였다. 본 시험에서는 측정조건으로 Mode 1을 사용하며, 일정하게 유지되는 450 mbar의 음압, suction time 2초, relaxation time 2초의 조건으로 연속 3번 측정한 뒤 산술평균을 구하여 측정결과를 얻었다. 피부탄력과 관련된 parameter는 R2, R5, R7이며, 이러한 탄력 측정값 (R2, R5, R7)이 증가할수록 피부탄력이 증가함을 의미하며, 피부탄력 증가율은 하기 식 9를 이용하였다.
[식 9]
| 실시예 (시료 A) | 비교예 (시료 B) | |||
| 적용 2주 후 | 적용 4주 후 | 적용 2주 후 | 적용 4주 후 | |
| R2 | 2.399 | 3.355 | 0.415 | 1.013 |
| R5 | 7.968 | 16.269 | 1.678 | 0.708 |
| R7 | 9.131 | 15.333 | 3.758 | 0.980 |
상기 표 21에 나타난 바와 같이, 볼 부위의 피부탄력 변수 별 측정값을 분석한 결과, 실시예의 고보습 크림(시료 A)의 적용 부위는 시료 적용 전에 비하여 적용 2주 후, 적용 4주 후 통계적으로 유의한 수준 (p<0.05)으로 R2, R5, R7 값의 증가를 나타내었음을 알 수 있었다.
또한, 실시예의 고보습 크림(시료 A)의 적용 부위는 대조군인 시료 B의 적용 부위에 비하여 적용 2주 후 통계적으로 유의한 수준 (p<0.05)으로 R2값의 증가를 나타내었으며, 적용 4주 후 통계적으로 유의한 수준 (p<0.05)으로 R5, R7값의 증가를 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로 C1~C6의 알콕시기이다. - 제1항에 있어서,
상기 R1과 R2는 모두 메톡시기인 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물. - 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 화학식 3으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물.
[화학식 3]
- 삭제
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물을 포함하는 자외선 차단용 또는 항염증용 화장료 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물을 포함하는 항염증용 식품 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 조성물은 기능성 식품, 건강보조식품 또는 건강기능식품인 식품 조성물.
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Non-Patent Citations (4)
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|---|
| Cancer Lett., 2002, 186, 37-41 |
| Carbohydr. Res., 2010, 345, 1736-1740 |
| Eur. J. Org. Chem., 2002, 1429-1435 |
| J. Mol. Catal. B, 2010, 67, 219-224 |
Also Published As
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