WO2004081001A1 - 新規２－ピリジンカルボキサミド誘導体 - Google Patents

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WO2004081001A1
WO2004081001A1 PCT/JP2004/001568 JP2004001568W WO2004081001A1 WO 2004081001 A1 WO2004081001 A1 WO 2004081001A1 JP 2004001568 W JP2004001568 W JP 2004001568W WO 2004081001 A1 WO2004081001 A1 WO 2004081001A1
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pyridine
triazol
methyl
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Morihiro Mitsuya
Makoto Bamba
Fumiko Sakai
Hitomi Watanabe
Yasuhiro Sasaki
Teruyuki Nishimura
Jun-Ichi Eiki
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a darcokinase activator comprising a pyridine-2-carboxamide derivative as an active ingredient. Further, the present invention relates to a novel 2_pyridine strong lupoxamide derivative or a light salt thereof.
  • Darcokinase (ATP: D-h exo s 6-ph s ran s f er f a r aze, E C 2.7.1.1.1) is one of four mammalian hexokinases (hexokinase I V).
  • Hexokinase is an enzyme at the very beginning of glycolysis that catalyzes the reaction of glucose from glucose-6 phosphate.
  • Darcokinase is mainly expressed in the liver and spleen cells, and plays an important role in glucose metabolism throughout the body by controlling the rate-limiting step of glucose metabolism in these cells.
  • Darcokinase in liver and kidney cells has different N-terminal 15 amino acid sequences due to splicing, but the enzymatic properties are the same.
  • Three hexokinases (1, II, III) other than dalcokinase saturate the enzyme activity at glucose concentrations below 1 mM, whereas Km for dalcokinase glucose is 8 mM, which is a physiological blood glucose level. Close to value. Therefore, the increase in intracellular glucose metabolism through darcokinase occurs in response to changes in blood glucose from normal blood glucose (5 mM) to postprandial blood glucose increase (10 to 15 mM).
  • darcokinase (Garfinkel D et al., “Computer modeling identity dulcokinase, glucose sensor of pancreatic beta cells (C omp uter mo de 1 ingidentifies glucokin aseasg 1 ucosesensorofpancreat icbeta) —Ce 1 1 s) ”, American Journal Physiology, Volume 2 4 7 (3 P t 2) 1 9 84, p 5 2 7— 5 3 6). Recent results from genetic manipulation mice show that darcokinase actually plays an important role in systemic glucose homeostasis.
  • mice that have disrupted the dalcokinase gene die soon after birth (Grupe A et al., “Transgenic Knock-Revila Critical Requirment” (T ransgenicknockoutsrev ealacritica 1 requir eme ntforpancreaticbetace llglucokinaseinmainta iningglucoseh om eostasis), -fe les (C e 1 1), 8 3, 1 9 9 5, p 6 9-7 8) Normal and diabetic mice expressed have low blood glucose levels (Ferre T et al., “Correctionofdiabetical terationsbyg 1 ucokinase”), Proceedings of the National Academy of Sciences USA (P roceedin gsofthe National Academy of Sciences of U.S.
  • darcokinase enzyme activity plays an important role in mammalian glucose homeostasis via liver and kidney cells.
  • a mutation in the darcokinase gene was found in a young case of diabetes, called MODY 2 (ma turity-onsetdiabetesoftheyou ng), and a decrease in darcokinase activity is responsible for the increase in blood glucose (Vionnet (V ionnet N) et al., “Nonsense Mutation ing 1 ucokinasegenecausesea rly— onsetnon— insulin— dependentdiabetesme 1 1 itus ), Nature Genetics, 3 5 6, 1 9 92 2, p 7 2 1 _ 7 2 2 ” These people show hypoglycemic symptoms (G laser B) et al., “Family Hyper.
  • darcokinase works as a dalcose sensor in humans and plays an important role in glucose homeostasis.
  • the darcokinase activator is expected to be useful as a therapeutic agent for type I diabetic patients because it can be expected to promote insulin secretion by the spleen beta cells, enhance glucose uptake in the liver, and inhibit glucose release.
  • VMH cell type dalcokinase of the knee pancreas
  • VMH Volthypothal amu s
  • About 20% of the neurons in VMH are called glucose responsive neurons and have traditionally been thought to play an important role in body weight control.
  • glucose responsive neurons When glucose is administered into the rat brain, the amount of food consumption decreases, whereas when glucose is suppressed by administration of the glucose analog, darcosamine, overdose occurs.
  • Electrophysiological experiments indicate that glucose responsive neurons are activated in response to physiological changes in glucose concentration (5-20 mM), but inhibition of glucose metabolism is observed when glucose metabolism is inhibited with dalcosamine or the like.
  • VHM's glucose concentration sensing system is assumed to have a dalcokinase-mediated mechanism similar to that of insulin secretion by spleen beta cells. Therefore, in addition to the liver and spleen cells, the substance that activates VHM dalcokinase may not only correct blood glucose, but also correct obesity, which is a problem in many type II diabetic patients. is there. From the above description, a compound having a darcokinase activating effect is used as a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes, or for chronic diabetes such as retinopathy, nephropathy, neurosis, ischemic heart disease, arteriosclerosis, etc. It is useful as an agent for treating and / or preventing complications, and further as an agent for treating and / or preventing obesity.
  • Examples of the compound having the pyridine skeleton of the compound (I) according to the present invention and the amide group bonded to the pyridine skeleton include the following structural formula (IV)
  • Diabetes is described as one of the uses of the compound described in the special table 2 0 0 1 — 5 2 2 8 3 4, and is common to the use of the compound (I) according to the present invention.
  • the compound (V) or (VI) and the compound (I) according to the present invention described in JP 2 0 0 1-5 2 2 8 3 4 have a pyridine skeleton as a basic skeleton. And having an amide bond on the pyridine ring.
  • the compound (I) according to the present invention has a substituent at the 6-position of the pyridine ring, whereas the compound according to the compound (V) or (VI) has the 6-position of the pyridine ring. Is different in that it has no substituent. Furthermore, the compound (I) according to the present invention has an amide bond next to the nitrogen atom constituting the pyridine ring, whereas the special table 2 0 0 1-5 2 2 8 3 4 The compound (VI) described in the publication has an amide bond at a position one carbon away from the nitrogen atom constituting the pyridine ring, and the pyridine ring, which is a portion corresponding to the B ring according to the present invention, is present.
  • the compound having a pyridine-2-carboxamide skeleton may be represented by the formula (VII)
  • the compound (I) according to the present invention and the compound described in International Publication No. 0 1/8 1 3 4 5 pamphlet are common in that they have both pyridine-2-force lupoxamide, which is a basic skeleton.
  • the substituent bonded to the pyridine skeleton it differs from the compound of the present invention and has a structure different from that of the compound according to the present invention.
  • the problem to be solved by the invention is to provide a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes that increases the activity of dalcokinase by binding to dalcokinase, and by activating dalcokinase. It is to provide an anti-obesity drug that acts by stimulating the satiety center.
  • the compound according to the present invention has an advantage over existing diabetes, and it is possible to develop a new effect that did not exist in existing diabetes drugs. There is. Therefore, the present inventors have intensively studied to develop a novel anti-diabetic drug having a new medicinal effect and an effect higher than that of the existing anti-diabetic drug by an action different from that of the above-described existing drug. The inventors have found that the compound represented by (I) has a darcokinase activating action, and have completed the present invention. Disclosure of the invention
  • X 1 represents N, S or O, or a divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms (in the case where the carbon number of the divalent saturated hydrocarbon group is 2 or more, Any one of the carbon atoms in the divalent saturated hydrocarbon group may be replaced by a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom), and R 1 is a 6- to 10-membered aryl group, A 5- to 10-membered heteroaryl group, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a lower alkyl group (wherein R 1 is an amino group, a lower alkyl group (the hydrogen atom of the lower alkyl group is Group, lower alkoxy group, halogen atom, strong rubamoyl group, mono- or di-lower alkyl force rubamoyl group, strong lpoxyl group, alkoxycarbonyl group, alkanoyl group, amino group, or mono- or di-alkylamino group Good), low Constitu
  • a lower alkyl group a lower alkoxy group, a hydroxy group, a hydroxyalkyl group (the hydrogen atom of the hydroxy group in the hydroxyalkyl group may be further substituted with a lower alkyl group) and A 5- to 7-membered heteroaryl group or a 6- to 10-membered aryl group optionally having 1 or 2 groups selected from the group consisting of halogen atoms in the ring; I II)
  • Is a monocyclic or bicyclic heteroaryl group in which the carbon atom in the ring bonded to the nitrogen atom of the amide group of formula (i) forms C N together with the nitrogen atom in the ring
  • the heteroaryl group is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a hydroxyalkyl group (the hydrogen atom of the hydroxy group in the hydroxyalkyl group is further substituted with a lower alkyl group,
  • An aminoalkyl group (the amino group in the group may be further substituted with the same or different lower alkyl group), an alkanol group, a strong lpoxyl group, an alkoxy group, a sulfonyl group, and a cyano group.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof which may have 1 or 2 substituents selected from the group in the ring B)
  • Ring A is-, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy group, a hydroxyalkyl group (the hydrogen atom of the hydroxy group in the hydroxyalkyl group may be further substituted with a lower alkyl group) And one or two groups selected from the group consisting of halogen atoms in the ring, phenyl group, isothiazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, thiadiazolyl group, chenyl group, triazolyl group, tetrazolyl group A compound according to any one of (1) to (3), which is a group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a furyl group, a thiazolyl group, an isoxazolyl group or a pyrazolyl group,
  • X 1 is nitrogen atom, sulfur atom, oxygen atom, one CH 2- , -N- CH 2- , one S— CH 2 —, _ 0— CH 2 —, _ CH 2 N-, — CH
  • X 1 is nitrogen atom, sulfur atom, oxygen atom, one CH 2- , -N- CH 2- , one S— CH 2 —, _ 0— CH 2 —, _ CH 2 N-, — CH
  • R 1 is a 6- to 10-membered aryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • a ring substituent is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy group or a hydroxy lower alkyl group (the hydrogen atom in the hydroxy group of the hydroxy lower alkyl group is a lower alkyl group) Furthermore, the compound according to (9) or (10), which may be substituted,
  • Ring B is a thiazolyl group, imidazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, triazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, birazinyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrazolyl group, pyrimidinyl group, pyridothialyl group Said zothiazolyl group
  • the substituents on the B ring are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a hydroxyalkyl group, an aminoalkyl group or an alkanoyl group, according to any one of the above (1) to (10)
  • the substituent of R 1 is a hydrogen atom, a hydroxyalkyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a strong rubamoyl group, an alkylcarbamoyl group, a dialkyl-powered rubamoyl group, a cyano group, a triflul.
  • Triazole _ 3 leusulfanyl 1 N— (Thiazo 2 yl) _ 2 _ pyridinecarboxamide,
  • a pharmaceutical composition comprising the following (1)-(3) used to treat, prevent and delay Z or onset of type 2 diabetes
  • a pharmaceutically acceptable carrier is provided.
  • a darcokinase activator comprising as an active ingredient the compound according to any one of (1) to (34), (3 7) A therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes comprising the compound according to any one of (1) to (3 4) as an active ingredient,
  • a therapeutic and Z or preventive agent for obesity comprising the compound according to any one of (1) to (34) as an active ingredient.
  • aryl group examples include a hydrocarbon ring aryl group having 6 to 14 carbon atoms such as a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, and an anthryl group.
  • the “lower alkyl group” preferably means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, sec-butyl.
  • Isohexyl group 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2 monodimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group Group, 2,3 dimethylbutyl group, 3,3 dimethylbutyl group, 1 ethylbutyl group, 2 ethylbutyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, Examples thereof include 1-ethyl-2-methylpropyl group.
  • cycloalkyl group means a monocyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • “Lower alkoxy group” means a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group is substituted with the above lower alkyl group. Examples include butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, hexyloxy group, isohexyloxy group and the like.
  • Alkylsulfamoyl group means a group in which the hydrogen atom of NH 2 of a sulfamoyl group is mono-substituted with the alkyl group, for example, methyl sulfamoyl group, ethylsulfamoyl group, isopropylsulfamoyl, etc. Is preferred.
  • dialkylsulfamoyl group means a group in which the hydrogen atom of NH 2 of the alkylsulfamoyl group is di-substituted with the same or different alkyl group, for example, dimethylsulfamoyl group, jetylsulfamoyl Group, methylethylsulfamoyl group and the like.
  • Heteroaryl group means a 4- to 7-membered monocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen in the heteroaryl group, or This means a bicyclic heteroaryl group in which the monocyclic heteroaryl group is condensed with a benzene ring or a pyridine ring.
  • “Lower alkyl strength ruberamoyl group” means a strength ruberamoyl group mono-substituted by the lower alkyl group, for example, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, propyl force rubamoyl group, isopropyl force rubermoyl group, butylcarbamoyl group. Group, sec-butylcarbamoyl group, tert-butylcarbamoyl group and the like.
  • the “di-lower alkyl strength rubamoyl group” means a strength rubamoyl group that is di-substituted with the same or different lower alkyl groups.
  • Examples of the “di-lower alkyl carbamoyl group” include a dimethylcarbamoyl group, a jetyl carbamoyl group. Ethylmethylcarbamoyl group, dipropyl-powered rubermoyl group, methylpropyl-powered rubermoyl group, disopropyl-powered rubermoyl group, and the like.
  • “Lower alkylamino group” means an amino group mono-substituted by the lower alkyl group, for example, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, sec-butylamino group or tert —Ptylamino group and the like can be mentioned.
  • Di-lower alkylamino group means an amino group di-substituted by the same or different lower alkyl group, for example, a dimethylamino group, a dimethylamino group, a dipropylamino group, a methylpropylamino group or a disopropyl group. An amino group etc. are mentioned.
  • alkanoyl group means a group in which the alkyl group and the carbonyl group are bonded, and examples thereof include a methyl carbonyl group, an ethyl carbonyl group, a propyl carbonyl group, and an isopropyl group sulfonyl group.
  • alkanoylamino group means a group in which the alkanoyl group and an amino group are bonded to each other. Nylamino group, isopropyl carbonylamino group, etc. are mentioned.
  • alkylthio group means a group in which the alkyl group and a sulfur atom are bonded, and examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, and an isopropylthio group.
  • alkylsulfinyl group means a group in which the alkyl group and the sulfinyl group are bonded, and examples thereof include a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, and an isopropylsulfier group.
  • alkylsulfonyl group means a group in which the alkyl group and the sulfonyl group are bonded, and examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, and an isopropylsulfonyl group.
  • Alkylsulfonylamino group means a group in which a hydrogen atom of an amino group is mono-substituted by the above alkylsulfonyl group, for example, a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group, a propylsulfonylamino group, or a isoso And a propylsulfonylamino group.
  • alkoxycarbonyl group means a group in which a hydrogen atom of a strong lpoxyl group is substituted with the above alkyl group.
  • “Divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms” means a linear or branched divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, a methylene group, And ethylene group, propylene group, isopropylene group, butylene group and the like.
  • the “5- to 7-membered heteroaryl group or 6- to 10-membered aryl group” represented by the A ring is a 5- or 6-membered heteroaryl group having at least one nitrogen atom in the ring. Is preferred.
  • the A ring include a phenyl group, an isothiazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiadiazolyl group, a enyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a furyl group, a thiazolyl group, and an isoxazolyl group.
  • Group, pyrazolyl group and the like are Among these, triazolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group and pyridyl group are preferable, and triazolyl group is more preferable.
  • the A ring in the formula (I) may have a substituent on the ring.
  • Examples of the substituent on the A ring include lower alkyl, alkoxy, halogen atom, hydroxy, and hydroxyalkyl group (the hydrogen atom of the hydroxy group in the hydroxyalkyl group may be substituted with an alkyl group).
  • a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxy group, and a hydroxyalkyl group are preferable, and a lower alkyl group is more preferable.
  • examples of the substituent on the A ring include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a methoxy group, an ethoxy group, and a! , Mouth-oxy group, hydro Examples thereof include a xymethyl group, a hydroxyethyl group, a methoxymethyl group, a fluorine atom, and a chlorine atom. Among these, a methyl group and an ethyl group are preferable, and a methyl group is more preferable.
  • D represents an oxygen atom or a sulfur atom, and among these, a sulfur atom is preferred.
  • the “monocyclic or bicyclic heteroaryl group” represented by the B ring has the same meaning as the “heteroaryl group” defined above.
  • Examples of the ring B include a thiazolyl group, an imidazolyl group, an isothiazolyl group, a thiadiazolyl group, a triazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyrazinyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrazolyl group, a pyrimidinyl group, a pyridothiazolylazo group or a benzazolylazolyl group.
  • a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, an isoxazolyl group, a pyrazinyl group, a pyridothiazolyl group, or a pyridyl group is preferable, and a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, a pyridothiazolyl group, or an isoxazolyl group is more preferable.
  • Ring B has a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a hydroxy group, a hydroxyalkyl group (the hydrogen atom of the hydroxy group in the hydroxyalkyl group is a lower alkyl group). It may have 1 or 2 substituents selected from an aminoalkyl group, an alkanoyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group and a cyano group, and preferably one.
  • substituents on the B ring include lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms, hydroxyalkyl groups (the hydroxyalkyl groups).
  • the hydrogen atom of the hydroxyl group in the alkyl group may be substituted with a lower alkyl group), preferably an aminoamino group or an alkanol group.
  • the lower alkyl group, the hydroxyalkyl group (in the hydroxyalkyl group) The hydrogen atom of the hydroxy group may be substituted with a lower alkyl group), more preferably an alkanoyl group.
  • substituent on the B ring include, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropoxy group, butoxy group, chlorine Atom, Fluorine atom, Bromine atom, Hydroxymethyl group, Hydroxyethyl group, Methoxymethyl group, X Toxetyl group, Methoxyxyl group, Methoxycarbonyl group, X Toxoxycarbonyl group, Propoxycarbonyl group, Aminomethyl group, Aminoethyl group , Aminopropyl group, methylcarbonyl group, ethenylcarbonyl group, propylcarbonyl group, and the like.
  • methyl group, ethyl group, chlorine atom, fluorine atom, hydroxymethyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, Methoxetyl group, methoxycarponi Group, ethoxy Cal Poni group, aminomethyl group, aminoethyl group, Mechirukaru Poniru group Echirukaruponiru group are preferred.
  • Methyl, human Dorokishime ethyl group, main Tokishimechiru group, is Mechirukaruponiru group are more preferable.
  • the entire ring B includes, for example, thiazole-2-yl group, 4-methylluthiazo-luo-2-yl group, 4-hydroxymethylthiazole-2-yl group, 4-methoxycarbonyl-thiazole-2 —Yl group, 4-methoxymethyl-thiazole— 2-yl group, 4-aminomethyl-thiazole 2-yl group, 4-cyanothiazole—2-yl group, 4-cyanothiazole-2 —Yl group, 4 —fluoro-thiazole— 2—yl group, imidazole 2 —yl group, 4 —methyl-imidazole 2 —yl group, 4 —methoxycarbonyl imidazole 2-yl group, isothiazo-lu 3-yl group, 4-hydroxymethyl-isothiazol— 3-yl group, [1 3, 4] thiadiazol 2-yl group, 5-methylcarbonolulu [1, 3, 4] thiadiazo —Lu 2-yl group, [1,2,4
  • Triazol-2-yl group 5-methylcarbonyl [1, 2, 4] ⁇ riazol _ 3-yl group, isoxazoluyl 3-yl group, 4 methoxymethyl Soxazol-2-yl group, 5-monomethyl-isoxazole 1-3-yl group, 5-hydroxymethyl-isoxazol-3-yl group,
  • X 1 represents a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, or a carbon number
  • a divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms means an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms as defined above. For example, a methylene group, propylene Group, isopropylene group, butylene group and the like.
  • the divalent saturated hydrocarbon group has 2 to 6 carbon atoms, one of the carbon atoms in the divalent saturated hydrocarbon group is placed as a nitrogen atom, a sulfur atom, or an oxygen atom. It may be replaced.
  • X 1 for example, nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom, _ CH 2 —, 1 N— CH 2 —, 1 S— CH 2 —, 10 1 CH 2 —,-CH 2 1 N—, —CH 2 — S— or — CH 2 — O—, etc., of which X 1 is a nitrogen atom, sulfur atom, oxygen atom, — N—CH 2 — or one CH 2 — is preferable, and a sulfur atom is more preferable.
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a alkoxy group, or a halogen atom.
  • the “lower alkyl group” represented by R 2 and R 3 is the same or different and is preferably a methyl group or an ethyl group, more preferably both R 2 and R 3 are methyl groups.
  • the “lower alkoxy group” represented by R 2 and R 3 is the same or different and is preferably a methoxy group or an ethoxy group, more preferably both R 2 and R 3 are methoxy groups.
  • the “halogen atom” represented by R 2 and R 3 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, and more preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • R 2 and R 3 it is preferable that R 2 and R 3 are both hydrogen atoms.
  • R 1 represents a 6- to 10-membered aryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, an alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a lower alkyl group.
  • the “6- to 10-membered aryl group” represented by R 1 represents a hydrocarbon ring aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or a nitrogen atom, a sulfur atom and oxygen.
  • 6- to 10-membered hydrocarbon ring aryl group examples include a phenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group, and among these, a phenyl group is preferable.
  • the 9 to 10-membered bicyclic aryl group includes, for example, ethylenedioxyphenyl group, methylenedioxyphenyl group, tetrahydroquinolinyl group, tetrahydroisoquinolinyl group, dihydro Indolyl group, 2,3-dihydrobenzazofuranyl group, 1,3-dihydroisobenzazofuranyl group, oxyindolyl group, isoindolyl group, etc.
  • ethylenedioxyphenyl group or tetrahydroisoquinolinyl group Is preferred.
  • “5- to 10-membered heteroaryl group” represented by R 1 means that 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom are present in the ring.
  • More specific examples of the 5- to 7-membered monocyclic heteroaryl group include, for example, isoxazolyl group, isothiazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group, chenyl group, triazolyl group, te ⁇ Lazolyl group, pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrazolyl group, pyrrolyl group, pyranyl group, furyl group, furazanyl group, imidazolidinyl group and the like.
  • the 9- to 10-membered bicyclic heteroaryl group includes, for example, an isoquinolyl group, an isoindolyl group, an indolyl group, a quinolyl group, Examples thereof include pyridothiazolyl group, benzoimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzotriazolyl group, benzofuranyl group, imidazolpyridinyl group, and triazopyridinyl group.
  • a 5- to 7-membered monocyclic heteroaryl group is preferable, and more specifically, a pyridyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, and a chenyl group are preferable.
  • Examples of the “cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms” represented by R 1 include the same groups as defined above, and among these, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group is preferable.
  • Examples of the “lower alkyl group” represented by R 1 include the same groups as defined above, and among these, a propyl group and a butyl group are preferable.
  • R 1 is preferably a 6- to 10-membered aryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, a 3- to 7-membered alkyl group, a 6- to 10-membered aryl group, A 5- to 10-membered heteroaryl group is more preferred.
  • a phenyl group, a pyridyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, and a thienyl group are more preferable, and a phenyl group or a pyridyl group is more preferable.
  • a substituent that R 1 has will be described.
  • Examples of the substituent of R 1 include a hydrogen atom, an amino group, a hydroxy group, a hydroxyalkyl group (the hydrogen atom of the hydroxy group may be substituted with a lower alkyl group), a lower alkyl group (The hydrogen atom in the lower alkyl group is a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a halogen atom, a strong rubamoyl group, a mono- or dialkylcarbamoyl group, a strong lpoxyl group, an alkoxy group sulfonyl.
  • a lower alkoxy group (the hydrogen atom in the methylene group or methyl group constituting the lower alkoxy group is a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group) , Dialkylamino group, halogen atom, strong rumoyl group, mono- or di-lower alkyl
  • a carbamoyl group (which may be substituted with a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group or an alkanoyl group), a rubamoyl group, an alkyl group, a rubamoyl group, a dialkyl group, a rubamoyl group, a rubamoylamino group, a cyano group, a sulfamoyl group , ⁇ Lifluoromethyl group, halogen atom, formyl group, C 2 -C 6 alkyl group, N -C 2 -C 6 alkanoylamino group, C 1 -C
  • R 1 may have a hydroxyalkyl group as a substituent.
  • the hydroxyalkyl group is preferably, for example, a hydroxymethyl group, a hydroxy shetyl group, a hydroxypropyl group, a hydroxyisopropyl group, a hydroxybutyl group, a hydroxypentyl group, or the like.
  • Group, a hydroxypropyl group, and a hydroxyisopropyl pill group are more preferable.
  • the hydrogen atom of the hydroxy group may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the substituted hydroxyalkyl group include a methoxymethyl group, 1-methyl group, and the like.
  • examples thereof include a toxetyl group, a methoxymethyl group, a methoxyxetyl group, a propyloxymethyl group and the like.
  • a methoxymethyl group and a methoxyxetyl group are preferable, and a methoxymethyl group is more preferable.
  • R 1 may have a lower alkyl group as a substituent.
  • the lower alkyl group include the same lower alkyl groups as defined above, and among these, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, an isopropyl group, and the like are preferable. A group or the like is more preferable.
  • R 1 has a lower alkyl group as a substituent
  • the hydrogen atom in the lower alkyl group is substituted with a hydroxy group, a lower alkoxy group, an amino group, a monoalkylamino group or a dialkylamino group.
  • the lower alkyl group include a hydroxymethyl group, a hydroxyxethyl group, a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a methoxyxethyl group, an aminomethyl group, an aminoethyl group, an aminopropyl group, a methylaminomethyl group, and an ethylaminomethyl group.
  • aminomethyl group 2-aminoethyl group, 1-aminoethyl group, 3-amino-propyl group, 3_amino-1-methylethyl group, 2-amino- A propyl group is preferable, and a 2-aminoethyl group or a 3-aminopropyl group is more preferable.
  • R 1 may have a lower alkoxy group as a substituent ( one of the hydrogen atoms in the lower alkoxy group may be substituted with a hydroxyl group or an amino group).
  • alkoxy group examples include the same groups as the alkoxy groups defined above, and among these, a methoxy group, a ethoxy group, a propoxy group, an isopoxy group, and the like are preferable, and a methoxy group or a ethoxy group is more preferable.
  • a hydroxyl group for example, 2-hydroxy-ethoxy group, 3-hydroxy-propoxy group, 4-hydroxybutoxy group, 2-hydroxyl 1 -Methylethoxy group, 2-hydroxy-propoxy group, 3-hydroxyl 2-hydroxy group, 3-hydroxybutoxy group, etc.
  • 2-hydroxy-ethoxy group 3- Of these, a hydroxyl group-containing poxy group, a 2-hydroxy-1-methyl-ethoxy group, and the like are preferable, and a 2-hydroxy-ethoxy group is more preferable.
  • the amino group When the hydrogen atom in the alkoxy group is substituted with an amino group, the amino group may be further substituted with 1 or 2 lower alkyl groups.
  • the amino group is a 2 lower alkyl group.
  • the lower alkyl group When substituted, the lower alkyl group may be the same or different, and is preferably an alkylaminoalkoxy group or a dialkylaminoalkoxy group, and a dialkylamino group A ethoxy group is more preferred.
  • an aminoethoxy group, a methylaminoethoxy group, a dimethylaminoethoxy group, a dimethylaminopropoxy group, etc. are mentioned, and among these, a methylaminoethoxy group or a dimethylaminoethoxy group is preferable, and dimethylaminoethoxy Groups are more preferred.
  • R 1 may have a lower alkylcarbamoyl group as a substituent.
  • the lower alkyl strength ruberamoyl group include the same groups as the lower alkylcarbamoyl group defined above, preferably a lower alkylcarbamoyl group having 1 to 5 carbon atoms, and a lower alkylcarbamoyl group having 1 to 3 carbon atoms. Is more preferable. More specifically, the lower alkyl strength rubamoyl group is preferably, for example, a methyl carbamoyl group, an ethyl carbamoyl group, an open pill strength rubamoyl group, and more preferably a methyl carbamoyl group.
  • R 1 may have a di-lower alkyl group rubermoyl group as a substituent.
  • the di-lower alkyl group rubamoyl group include the same groups as the di-lower alkyl group rubamoyl group defined above. For example, a dimethylcarbamoyl group. Groups are more preferred.
  • R 1 may have a halogen atom as a substituent.
  • the halogen atom include the same atoms as the halogen atom defined above, and examples thereof include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. Of these, a fluorine atom or a chlorine atom is more preferable.
  • R 1 may have a C 2 _C 6 alkanoyl group as a substituent.
  • the C 2 _C 6 alkanoyl group include the same alkanoyl groups as the C 2 -C 6 alkanol group defined above, and more specifically, for example, a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, a propyl group, Le Kimono Is preferably an isopropylcarbonyl group, more preferably a methylcarbonyl group or an ethylcarbonyl group.
  • R 1 may have an N—C 2 —C 6 —alkanoylamino group as a substituent. More specifically, the N—C 2 -C 6 -alkanoyl group is preferably, for example, an ethylcarbonylamino group, a propylcarbonylamino group, an isopropyl group alkoxylamino group, or the like. Tylcarbonylamino group is more preferred.
  • R 1 may have a C 1 C 6 alkylthio group as a substituent.
  • the alkylthio group include the same groups as the alkylthio group defined above. More specifically, the alkylthio group is preferably, for example, a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, or an isopropylthio group, and more preferably a methylthio group or an ethylthio group.
  • R 1 may have an alkylsulfamoyl group as a substituent.
  • alkylsulfamoyl group examples include the same groups as defined above.
  • alkylsulfamoyl group for example, methylsulfamoyl group, ethylsulfamoyl group, propylsulfamoyl group and the like are preferable, and methylsulfamoyl group and ethylsulfamoyl group are more preferable.
  • R 1 may have a dialkylsulfamoyl group as a substituent.
  • the dialkylsulfamoyl group include the same groups as defined above. More specifically, the dialkylsulfamoyl group is preferably a dimethylsulfamoyl group, a jetylsulfo7moyl group, or the like, and more preferably a dimethylsulfamoyl group.
  • R 1 may have an alkylsulfinyl group as a substituent.
  • the alkylsulfinyl group include the same groups as defined above. More specifically, the alkylsulfinyl group includes, for example, methyls A rufinyl group, an ethylsulfinyl group, a propylsulfinyl group, an isopropylsulfinyl group and the like are preferable, and a methylsulfinyl group and an ethylsulfinyl group are more preferable.
  • R 1 may have an alkylsulfonyl group as a substituent.
  • alkylsulfonyl group examples include the same groups as defined above. More specifically, as the alkylsulfonyl group, for example, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, and the like are preferable, and a methylsulfonyl group and an ethylsulfonyl group are more preferable.
  • R 1 may have an alkylsulfonylamino group as a substituent.
  • the alkylsulfonylamino group include the same groups as defined above. More specifically, the alkylsulfonylamino group is preferably a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group, a propylsulfonylamino group, an isopropylsulfonylamino group, or the like. An ethylsulfonylamino group is more preferable.
  • R 1 may have an alkoxycarbonyl group as a substituent.
  • the alkoxycarbonyl group include the same groups as defined above. More specifically, the alkoxycarbonyl group is preferably, for example, a methoxycarbonyl group, a toxoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a propoxy group, or a methoxycarbonyl group, or a methoxycarbonyl group.
  • R 1 may have an alkylamino group as a substituent.
  • the alkylamino group include the same groups as defined above. More specifically, the alkylamino group is preferably, for example, a methylamino group, an ethylamino group, or the like, and more preferably a methylamino group.
  • R 1 represents an N, N-di-C 1-C 6 alkylamino group as a substituent. You may have.
  • ⁇ , ⁇ ⁇ -CI-C6 alkylamino group for example, a dimethylamino group, a jetylamino group, and an ethyl-methyl-amino group are preferable, and a dimethylamino group is more preferable.
  • R 1 may have a 5- or 6-membered cyclic amino group as a substituent.
  • Examples of the 5- or 6-membered cyclic amino group include the same groups as the “cyclic amino group” defined above.
  • the “substituent which R 1 has” for example, a pyrrolidinyl group, a piperazinyl group or a morpholinyl group is preferable, and a piperidinyl group or a morpholinyl group is more preferable.
  • R 1 includes a hydrogen atom, a hydroxyalkyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a strong rubamoyl group, an alkylcarbamoyl group, a cyano group, a trifluoromethyl group, and a halogen atom.
  • C2-C6 alkanoyl group, N-C2-C6 alkanoylamino group, C1-C6 alkylsulfonyl group, C1-G6 alkylamino group or aminoalkyl group preferably a lower alkyl group, A lower alkoxy group, an alkyl strength ruberamoyl group, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkylsulfonyl group or an aminoalkyl group is more preferred.
  • -X 1 and R 1 more specifically, for example, phenylsulfanyl group, 4-hydroxyxethyl-phenylsulfanyl group, 3_hydroxymethylmonophenylsulfanyl group, 2-hydroxymethyl-phenyl Sulfanyl group, 4-methylphenylsulfanyl group, 3-methylrofurylsulfanyl group, 2-methyl-phenylsulfanyl group, 4 monoisopropyl monophenylsulfanyl group, 4-methoxyphenylsulfanyl group, 4-methyl Toximethyl-phenylsulfanyl group, 3-Methoxyphenylsulfanyl group, 2-Ethoxyphenylsulfanyl group, 4-Ethoxy-phenylsulfanyl group, 4-Hydroxymethylmonophenylsulfanyl group, 4-Hydrohydryl group Mouth Chichetiloxy-Phenyl Sulfanyl group, 4-
  • the pyridine-2-carboxamide derivative according to the present invention can exist as a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt include acid addition salts and base addition salts.
  • the compound according to the present invention may have stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers, geometric isomers or tautomers depending on the mode of the substituent. Needless to say, all of these isomers are included in the compounds of the present invention. Furthermore, it goes without saying that any mixture of these isomers is also encompassed by the compounds according to the present invention.
  • the compound of the present invention has a darcokinase activating action, it is useful as a therapeutic and / or preventive for diabetes, and as a therapeutic and / or preventive for diabetic complications.
  • diabetes is a disease that is accompanied by the onset of diabetes.
  • complications of diabetes include diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic Examples include arteriosclerosis.
  • the compound according to the present invention can be used for either insulin-dependent diabetes (IDDM, insulindependentdiabe tesmellitus) or non-insulin-dependent diabetes (NIDDM, non_insu 1 independentdiabetesme l 1 itus). It can also be applied to types of diabetes.
  • IDDM insulin-dependent diabetes
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes
  • non_insu 1 independentdiabetesme l 1 itus non_insu 1 independentdiabetesme l 1 itus
  • Insulin-dependent diabetes mellitus is mainly caused by the predisposition of genetic insulin secretion and insulin resistance in skeletal muscles, and the addition of insulin resistance due to obesity. It is considered adult-onset.
  • the insulin-dependent diabetes mellitus has been proposed to be classified into type I and type I I based on its predisposition.
  • the compound according to the present invention is useful not only for type I insulin-dependent diabetes, but also for type II diabetes in which it was impossible to achieve a sufficient decrease in blood glucose level with conventional diabetes drugs. Conceivable.
  • type I diabetes it is remarkable that the degree of hyperglycemia after eating lasts for a long time as compared with healthy individuals, but the compound according to the present invention is also useful for this type I diabetes.
  • the compound (I) according to the present invention can be easily produced using a known reaction means or according to a method known per se.
  • the compound (I) according to the present invention can be produced not only by a usual synthesis method in a liquid phase but also by a method using a solid phase such as a combinatorial synthesis method or a parallel synthesis method which has been developed in recent years. Preferably, it can be produced by the following method, for example.
  • Step 1 This step is a method for producing a compound (3) by reacting a dichloropyridinecarboxylic acid derivative or a reactive derivative thereof with an amino compound (2).
  • amide-forming reagents include thionyl chloride, oxalyl chloride, N, N-dicyclohexylcarbodiimide, 1-methyl-2-bromopyridinium iodide, N, N ' Diimidazole, diphenylphosphyloride, diphenylphosphylolazide, N, N, monodisuccinimidyl carbonate, N, N, —disuccinimidyl oxalate, 1_ethyl _ (3-dimethylaminopropyl) strong phosphodiimide hydrochloride, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate or benzotriazo- 1 _yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate Among them, for example, thionyl chloride, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimi
  • Examples of the base used include trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N monomethylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N, N-dimethylaniline, 1,8- Tertiary aliphatic amines such as diazabicyclo [5.4.0] Wunde force—7-en (DBU), 1,5-azabicyclo [4. 3. 0] nona 5-en (DBN);
  • DBU Wunde force—7-en
  • DBN nona 5-en
  • pyridine, 4-dimethylaminopyridine examples thereof include aromatic amines such as picoline, lutidine, quinoline and isoquinoline.
  • tertiary aliphatic amines and the like are preferable, and for example, triethylamine or N, N-disopropylethylamine is preferable.
  • Condensation aids used include, for example, N-hydroxybenzotriazole hydrate, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxy-5-norbornene-2,3 monodicarboximide or 3-hydroxy-1-3,4-dihydro 4_oxo-1,2,3-benzotriazole and the like are mentioned, and for example, N-hydroxybenzotriazole and the like are preferable.
  • the amount of the compound (2) used varies depending on the kind of the compound and solvent used and other reaction conditions, but is generally 0.1 to 10 to 1 equivalent of the carboxylic acid (1) or its reactive derivative. Equivalent, preferably 0.5 to 3 equivalents.
  • the amount of the amide-forming reagent used varies depending on the type of compound and solvent used and other reaction conditions, but is usually 1 to 10 per 1 equivalent of the carboxylic acid compound (1) or its reactive derivative. Equivalent, preferably 1 to 3 equivalents.
  • the amount of the condensation aid used varies depending on the compound used, the type of solvent and other reaction conditions, but usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 equivalent to 1 equivalent of the carboxylic acid compound (1) or its reactive derivative. Is 1 to 3 equivalents.
  • the amount of the base used varies depending on the compound used, the type of solvent, and other reaction conditions, but is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents.
  • the reaction solvent used in this step is, for example, an inert solvent, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • an inert solvent for example, methylene chloride, black-form, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, acetic acid ester, acetic acid methyl ester, acetonitrile, benzene, xylene, toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane Or, a mixed solvent thereof may be mentioned.
  • a suitable reaction temperature for example, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like are preferable.
  • the reaction temperature in this step is usually 1 78 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 to 96 hours, preferably 3 to 24 hours.
  • the base, amide-forming reagent, and condensation aid used in this step can be used alone or in combination.
  • the protecting group can be removed as necessary.
  • the protecting group can be removed by the method described in the literature (Protective Group Organic Synthesis, TW G reen, 2nd edition, John Wile y & S ons, 1 9 9 1 year, etc.), a method based on it, or a combination of these and ordinary methods.
  • the compound (3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • the compound (4) used in this reaction a phenol derivative, a thiol derivative or an amine derivative is used.
  • the phenol derivative includes not only the case where a hydroxyl group is bonded to the aryl group but also the case where the hydroxyl group is bonded to a 5- to 7-membered heteroaryl group.
  • Formula (II-1) is a phenol derivative or a thiol derivative in which _DH (D represents an oxygen atom or a sulfur atom) is bonded to the A ring of the compound (II).
  • the compound (I 1 1) is a compound included in the compound (I) according to the present invention.
  • the amount of the compound (4) or (II) used is usually 0.2 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (3).
  • the base used in this step include trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N, N-dimethylaniline, 1 , 8—Zazabicyclo [5.4.0] Wundeker 7—Yen (D BU), 1,5—Azabicyclo [4. 3. 0] Nona 5-en (D BN), etc.
  • Aromatic amines such as pyridine, 4-dimethylaminoviridine, picoline, lutidine, quinoline or isoquinoline;
  • Al metal such as metal potassium, metal sodium and metal lithium; for example sodium hydride, hydrogenated hydrogen Al-metal hydrides such as butyl lithium; for example potassium-tert-butylate, sodium Al-rich metal alkoxides such as methethylate or sodium methylate;
  • Al-rich metal hydroxides such as hydroxy hydroxide, sodium hydroxide;
  • Al carbonates such as carbonate carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • tertiary aliphatic amines Al force U metal hydrides, Al force li metal carbonates, or Al force li metal alkoxides are preferable, for example, triethylamine, N, N—
  • alkali metal alkoxides such as disopropylethylamine, sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate, sodium methylate or sodium methylaline.
  • the amount of base used varies depending on the type of compound and solvent used, but is usually 0.2 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (3).
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • an inert organic solvent is preferable. More specifically, for example, methylene chloride, black mouth form, 1,2-dichloroethane, Loroethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N_methylpyrrolidone, acetone, ethanol, isopropanol, tert-butanol, tert-amyl alcohol, acetic acid ethyl ester, acetic acid methyl ester , Acetonitrile, benzene, xylene, toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxybenzene or a mixed solvent thereof, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide.
  • N-methylpyrrolidone, acetonitryl, isopropanol, tert-amyl alcohol and the like are preferable, and N, N-dimethylformamide, acetonitrile, isopropanol and the like are more preferable.
  • the reaction time is usually 0.2 to 100 hours, preferably 1 to 40 hours.
  • the reaction temperature is usually from 120 to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to the boiling point of the solvent.
  • the catalyst used in this step may be any as long as it allows the reaction in this step to proceed, and examples thereof include copper chloride, copper bromide, copper iodide, copper oxide, and copper acetate. Of these, copper iodide is more preferred.
  • the additive used may be any one that allows the reaction in this step to proceed, and examples thereof include ethylene glycol, dimethyloxyethane, etc. Among these, ethylene glycol is preferable. More preferable.
  • the compound (5) or (6) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, etc. It can be used in the next step without purification.
  • the compound (I 1 1) according to the present invention can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
  • Step 3-1 In this step, in the presence of a base, the compound (5) obtained in Step 2 above and the above formula (I I)
  • reaction conditions such as the number of equivalents of the compound used in this step, the reaction solvent, the reaction time, and the reaction temperature can be carried out by the same method as in Step 2.
  • the compound (I 1 1) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, vacuum concentration, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. It can be used in the next process.
  • Step 3-2 This step is a reaction between the compound (6) obtained in Step 2 above and the compound (4) represented by R 1 X 1 H [wherein each symbol is as defined above].
  • This is a method for producing a compound (I-3) by reacting.
  • reaction conditions such as the compound used in this step, the number of equivalents of the base, the reaction solvent, the reaction time, the reaction temperature, etc. are the same as those in the above step 2. Can do.
  • the compound (I-3) thus obtained is isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any problems.
  • the compound (I-4) according to the present invention can also be produced by the following method.
  • Step 4 is a method for producing the compound (11) by introducing a protecting group into the carboxyl group of the dichloropyridine-2-carboxylic acid derivative (1).
  • Compound (11) can be produced by a known method or a method analogous thereto.
  • the protective group W of the carboxyl group possessed by the compound (11) is particularly limited as long as it acts as a protective group for the carboxyl group in Step 5 and Step 6 and can be easily deprotected in Step 7. Any of these may be used.
  • Examples thereof include lower alkenyl groups such as a phenyl group, aralkyl groups such as a benzyl group and a PMB group.
  • the compound (11) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, reprecipitation, crystallization, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any changes.
  • Step 5 This step is a reaction between the compound (1 1) obtained in Step 4 above and the compound (1 2) represented by R 1 X 1 H [wherein each symbol is as defined above]. This is a method for producing a compound (1 3) by reacting.
  • reaction conditions such as the compound used in this step, the number of equivalents of base, reaction temperature, reaction time, reaction solvent and the like can be carried out under the same conditions as in Step 2.
  • the compound (13) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any problem.
  • Step 6 This step comprises the steps of compound (1 3) obtained in step 5 above and the following formula (II)
  • each symbol is the same as defined above
  • the phenol derivative has the same meaning as defined above.
  • the number of equivalents of the compound, the amount of base used, the reaction time, the reaction temperature, and the reaction solvent in this step can be carried out by the same method as in Step 2.
  • the compound (15) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • Step 7 is a method for producing the compound (16) by removing the protective group W of the force lpoxyl group possessed by the compound (15) obtained in the above step 6.
  • the removal reaction of the protecting group W of the carboxyl group in this step is carried out according to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis (P r o t e c t i v e G ro u ps i n O r g a n i c
  • the thus obtained compound (16) can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any changes.
  • Step 8 This step consists of the carboxylic acid derivative (16) obtained in Step 7 above. And the compound (2) are reacted to produce the compound (I 14) according to the present invention.
  • the reaction used in this step is a so-called amide bond formation reaction, and the reaction conditions such as the number of equivalents of the compound used, reaction temperature, reaction time, amount of condensing agent and reaction auxiliary agent are the same as in step 1 above. It is.
  • the compound (I-14) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any problems.
  • the compound (I-5) according to the present invention can also be produced by the following method.
  • W 1 represents a protecting group for a thiol group
  • X 2 represents a leaving group
  • Step 9 This step is a method for producing the compound (2 0) by removing the protecting group for the thiol group possessed by the compound (19).
  • the removal of the protecting group of the thiol group in this step is performed by a method described in the literature (for example, Protective Group Organic Organic Synthesis, TW G reen, 2nd edition, John W ile y & S ons, 1 9 9 1 year, etc.), a method according to it, or a combination of these with conventional methods.
  • a method described in the literature for example, Protective Group Organic Organic Synthesis, TW G reen, 2nd edition, John W ile y & S ons, 1 9 9 1 year, etc.
  • the protecting group W 1 for the thiol group may be any as long as it can be easily deprotected in this step to generate an SH group.
  • Examples of the protective group W 1 for the thiol group include an acyl group such as an acetyl group or a benzoyl group, or a substituted aralkyl group such as a trityl group or a 4-methoxybenzyl group.
  • the compound (20) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation chromatography, etc., or without isolation and purification. It can be attached to the process.
  • Step 10 This step is a method for producing compound (2 2) by reacting compound (2 0) obtained in step 9 with compound (2 1) in the presence of a base. is there.
  • the compound (2 1) used in this step may be any group as long as X 2 can act as a leaving group in step 21 to produce compound (2 2), for example, a fluorine atom Chlorine atoms, bromine atoms, halogen atoms such as silicon atoms, sulfonates, phosphonates, etc.
  • a fluorine atom, a chlorine atom, an iodine atom, a trifluorobenzene sulfonate, and the like are preferable, and a fluorine atom, a bromine atom, a silicon atom, and the like are more preferable.
  • reaction conditions such as the amount of the compound and base used in this step, the reaction time, the reaction temperature, and the reaction solvent can be carried out by the same method as in Step 2 above.
  • the compound (22) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any changes.
  • Step 11 In this step, compound (I 15) is obtained by reacting compound (22) obtained in step 10 above with compound (8) described above in the presence of a base. It is a manufacturing method.
  • reaction conditions such as the amount of the compound and base used in this step, the reaction time, the reaction temperature, the reaction solvent and the like can be carried out by the same method as in Step 2 etc. described above.
  • the compound (1-5) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • Step 12 This step is a method for producing a compound (26) by reacting a cyanopyridine derivative (25) with mCPBA.
  • the oxidation reaction used in this process is a method described in the literature (for example, Tetrahedron, Vol. 42, No. 5, pp. 147-5-1485). And can be done by combining the ordinary method.
  • the amount of mC PBA to be used is usually 0.5 to 1 equivalent, preferably 1 to 3 equivalent, relative to 1 equivalent of the compound (25).
  • the reaction time is from 10 minutes to 24 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours. is there.
  • the reaction temperature is usually from 120 to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to the boiling point of the solvent.
  • reaction solvent Any reaction solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane and the like are preferable.
  • the compound (26) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any changes.
  • Step 13 This step is a method for producing the compound (2 7) by reacting the compound (2 6) obtained in the above step (12) with P O C 13.
  • the amount of P O C 13 used is usually 0.5 to 100 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (2 6).
  • the reaction temperature is usually from 120 to the boiling point of the solvent, preferably from 20 to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is usually 0.5 to 50 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • reaction solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • methylene chloride, chloroform, dichloroethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like are preferable.
  • the compound (2 7) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, reprecipitation, crystallization, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any problem.
  • Step 14 In this step, compound (28) is obtained by reacting compound (27) obtained in step 13 above with compound (12) used in step 5 above in the presence of a base. ).
  • the reaction used in this step may be performed in the same manner as in Step 5 described above, and the amount of compound (12) used, the amount of base used, reaction temperature, reaction time, reaction temperature.
  • the reaction conditions such as can be carried out by the same method as in Step 2 above.
  • the compound (28) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any changes.
  • Step 15 This step is a method for producing the compound (29) by reacting the compound (28) obtained in the step 14 with the compound (14).
  • the amount of the compound used in this step can be performed by the same method as in Step 2.
  • the compound (29) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any changes.
  • Step 16 This step is a method for producing a carboxylic acid compound (30) by hydrolyzing the compound (29) obtained in Step 15 above. In this step, hydrolysis is performed by using Al force.
  • Any alkali may be used as long as it converts the cyano group of the compound (29) into a strong lpoxyl group.
  • an aqueous sodium hydroxide solution, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide and the like are preferable, and an aqueous sodium hydroxide solution and an aqueous lithium hydroxide solution are more preferable.
  • the amount of alkali used varies depending on the type of compound and solvent used and other reaction conditions, but is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 30 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (29). It is.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 50 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 hours to 50 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • reaction solvent to be used methanol, ethanol, isopropanol, dioxane, dimethoxyethane, ethylene dallicol and the like are preferable, and ethanol, isopropanol, dioxane and the like are more preferable.
  • the compound (30) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any changes.
  • Step 17 This step is a method for producing the compound (31) by reacting the carboxylic acid compound (30) obtained in the above step 16 with the compound (2).
  • This step can be performed by using the same amide bond formation reaction as described in Steps 1 and 8, etc. described above.
  • methods described in the literature for example, peptide synthesis basics and experiments, Nobuo Izumiya et al. 1 9 8 3 years, Comprehensive Organic Synthesis (Volume 6, P erg amon n Press, 1 9 9 1, etc.) It can be performed by combining these and conventional methods.
  • the reaction conditions such as the amount of compound (2) used, reaction solvent, reaction temperature and the like are the same as in the amide bond formation reaction in steps 1 and 8 described above.
  • the compound (31) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography and the like.
  • R 1 is, _ CH 2 - Cm which R 1 is Compound (I one 7) can be produced by the following method.
  • Cm is a divalent saturated hydrocarbon group having 2 to 5 carbon atoms, and one of the carbon atoms in the divalent saturated hydrocarbon group is replaced by a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 1 is the same as defined above
  • Step 1 This step protects the strong lpoxyl group of compound (3 2).
  • compound (33) is produced by introducing a group.
  • a method for introducing a protecting group for a carboxyl group it can be produced, for example, by the same method as in Step 4, and a method described in the literature (for example, Protective Group Organic Organic Synthesis) ), TW G reen, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc., etc.), a method according to it, or a combination of these and conventional methods.
  • the compound (33) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any changes.
  • Step 19 This step is a method for producing compound (34) by reacting compound (33) obtained in step 1 above with mC P B A.
  • the amount of mC P B A used in this step, the reaction temperature, the reaction solvent, and other reaction conditions may be the same as in step 12 above.
  • the compound (34) thus obtained should be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, reprecipitation, crystallization, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any problems.
  • Step 20 This step is a method for producing a compound (3 5) by reacting the compound (3 4) obtained in the above step 19 with P O C 1 3.
  • reaction conditions such as the amount of POC 1 3 per 1 equivalent of the compound (3 4) in this step, the reaction temperature, and the reaction time are the same as those in the above step 13.
  • the compound (35) thus obtained can be obtained by known separation and purification means such as For example, it can be isolated and purified by concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, reprecipitation, crystallization, chromatography or the like, or it can be applied to the next step without isolation and purification.
  • Step 21 This step is a method for producing compound (36) by removing the protecting group for the carboxyl group of compound (35) obtained in step 20 above.
  • the removal reaction of the protecting group W of the carboxyl group used in this step can be carried out under the same reaction conditions as in Step 7.
  • the compound (36) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. or isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • Step 22 This step is a method for producing compound (37) by reacting compound (36) obtained in step 21 above with compound (2) described above.
  • the reaction used in this step may be performed in the same manner as the amide bond forming reaction in the above step 1 or 8.
  • the compound (37) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, vacuum concentration, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • Step 2 3) compound (3 8) is prepared by reacting compound (3 7) obtained in step 22 above with said compound (14) in the presence of a base. It is a method of manufacturing. The reaction used in this step can be carried out by the same method as in the above step 2 and the like.
  • the compound (38) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, reprecipitation, crystallization, chromatography, etc., or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • Step 24 This step is a method for producing a compound (3 9) by reacting the compound (3 8) obtained in the above step 23 with Na BH 4 .
  • the reaction in this step can be carried out by a method described in the literature (for example, comprehensive phenotypic synthesis), a method according to it, or a combination of these with a conventional method.
  • the amount of Na BH 4 used varies depending on the compound used (3 8), the type of solvent, and other reaction conditions, but is usually 0.2 to 30 equivalents relative to 1 equivalent of compound (3 8). Preferably it is 1 to 10 equivalents.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from 10 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 hours to 24 hours, preferably 0.2 hours to 5 hours.
  • reaction solvent Any reaction solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran and the like are preferable, and methanol, ethanol and the like are more preferable.
  • the compound (39) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, reprecipitation, crystallization, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any changes.
  • Step 25 This step is a method for producing compound (I-7) by reacting compound (39) obtained in step 24 above with HS i Et 3. It is.
  • the reduction reaction used in this step is a method described in the literature (J.
  • the amount of HS i E t 3 used varies depending on the type of compound (39), the type of solvent, and other reaction conditions, but is generally 0.5 to 10 per 1 equivalent of compound (39). 0 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents.
  • the reaction time is usually 0.2 to 30 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 10 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • reaction solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction in this step.
  • trifluoroacetic acid is preferable.
  • the thus obtained compound (I-7) according to the present invention can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography and the like. it can.
  • R 2 or R 3 is a lower alkoxy group
  • the hydrogen atom in the alkyl group constituting the alkoxy group may be replaced with a hydroxy group or an amino group.
  • the hydroxy group or the protective group for the amino group is introduced or removed in any of the steps 1 to 25 as necessary.
  • the introduction or removal of the protecting group should be carried out by a method described in the method described in the above literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis), a method according to this, or a combination thereof with a conventional method. Can do.
  • reaction in each step can be allowed to proceed without hindrance by introducing or removing a protecting group as necessary from each substituent.
  • the introduction and removal reaction of the protecting group is carried out according to a method described in the literature (for example, Protective Group Organic Organic Synthesis, TW G reen, 2nd edition, John Wiley & Sons, 199 1 year, etc.), a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • the pyridine_2-streptoxamide derivative provided by the present invention can exist as a pharmaceutically acceptable salt, and is represented by the above formula (1-1), which is included in the compound (I) according to the present invention, (1-2), (1-3), (1-4), (1-5), (1-6) and (I-7) can be used according to conventional methods.
  • the compounds of (I-1), (1-2), (1-3), (1-4), (I-5), (I-6) and (I-7) are When the molecule has a basic group derived from, for example, an amino group, pyridyl group, etc., the compound is converted to a corresponding pharmaceutically acceptable salt by treating with an acid.
  • the molecule has a basic group derived from, for example, an amino group, pyridyl group, etc.
  • the compound is converted to a corresponding pharmaceutically acceptable salt by treating with an acid.
  • acid addition salt for example, octahydrogen hydride such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate, Inorganic acid salts such as carbonates; Lower alkyl sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate; aryl sulfonates such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate
  • Organic acid salts such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate and maleate; and acid addition salts which are organic acids such as amino acids such as glutamate and aspartate be able to.
  • the compound of the invention when it has an acidic group in the group, for example, when it has a carboxy group or the like, it can also be treated by treating the compound with a base. It can be converted to an acceptable salt.
  • base addition salts include organic bases such as alkali metal salts such as sodium and forcelium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, guanidine, triethylamine, and dicyclohexylamine. Salt.
  • the compounds of the present invention may exist as any hydrate or solvate of the free compound or its salts.
  • the compound of formula U) according to the present invention may be used in combination with a compound of formula (I) and a carrier substance. it can.
  • the dosage for the prevention or treatment of the compound of formula (I) according to the present invention will of course vary depending on the nature of the condition to be treated, the particular compound selected and the route of administration.
  • the daily dosage is from about 0.001 mg to about 100 mg per kg body weight as a single or multiple doses, preferably about 1 mg per kg body weight. From 0.0 l mg to about 5 O mg, more preferably from about 0.1 mg to 1 O mg. It may be necessary to use dosages that exceed these limits.
  • An example of a suitable oral dosage is at least about 0.0 l mg to at most 2.0 g for a single or 2 to 4 multiple doses per day.
  • the dosage range is from about 1. Omg to about 200 mg, once or twice daily. More preferably, the dosage range is from about 10 mg to 100 mg once daily.
  • the compound of formula (I) is from about 0.001 mg to about 1 O Omg (preferably from 0. O lmg to about 10 mg) per kg body weight per day, more preferably 1 day. Per kg body weight is about 0.1 mg to 1 Omg of the compound of formula (I).
  • the pharmaceutical composition comprises a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition is the result of the dissociation of one or more components, either directly or indirectly, resulting from combining, combining or aggregating any two or more components.
  • composition includes active and inactive ingredients (pharmaceutically acceptable excipients) that make up the carrier, as well as those resulting from other types of actions or interactions between the ingredients.
  • compositions containing an amount of a compound of formula (I) effective in combination with a pharmaceutically acceptable carrier to treat, prevent or delay the onset of type 2 diabetes are preferred.
  • Any suitable route of administration may be employed for administering an effective amount of a compound of the present invention to mammals, particularly baboons.
  • mammals particularly baboons.
  • oral, rectal, topical, vein, eye, lung & etc. can be used.
  • dosage forms include tablets, troches, powder suspensions, solutions, capsules, creams, aerosols, etc. Oral tablets are preferred.
  • any conventional pharmaceutical medium can be used. Examples thereof include water, glycols, oils, alcohols, fragrance additives, and storage.
  • liquid compositions for oral use for example, suspensions, elixirs and solutions can be mentioned, and carriers include, for example, starch, sugar, microcrystalline cellulose. , Diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrants, etc., and when preparing an oral solid composition, for example, powder, Capsules, tablets and the like can be mentioned, among which oral solid compositions are preferred.
  • Tablets and capsules are the most advantageous oral dosage forms because of their low dosage. If necessary, tablets can be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.
  • the compounds according to formula (I) are, for example, U.S. Patent Nos. 3, 84 5, 7 70, 3, 9 1 6, 8 9 9, 3, 5 6, 8 0 9, 3, 5 9 8, 1 2 3, 3, 6 3 0, 2 0 0 and 4, 0 0 8, 7 1 9 Can be given.
  • compositions according to the present invention suitable for oral administration is prepared in advance as a powder or a granule, or as a water-soluble liquid, a water-insoluble liquid, an oil-in-water emulsion, or a water-in-oil emulsion. Mention may be made of capsules, cachets or tablets containing a defined amount of the active ingredient. Such compositions can be prepared using any pharmacological method, but all methods include a method of combining the active ingredient with a carrier comprising one or more necessary ingredients. It is.
  • a composition is prepared by uniformly and thoroughly mixing the active ingredient with a liquid carrier or a well-separated solid carrier or both, and then, if necessary, shaping the product into a suitable form.
  • a tablet may be prepared by compression and molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets can be mixed with binders, lubricants, inert excipients, surfactants or dispersants, as appropriate, in any suitable machine, with active ingredients, such as powders and granules. Prepared by free compression.
  • Molded tablets are prepared by molding in a suitable machine a mixture of the powdered moist compound and an inert liquid diluent.
  • each tablet contains about 1 mg to 1 g of active ingredient and each cachet or capsule contains about 1 mg to 50 Omg of active ingredient.
  • Examples of pharmaceutical dosage forms for compounds of formula (I) are as follows.
  • the compound of formula (I) can be used in combination with other drugs used in the treatment of the onset of type 2 diabetes as well as the disease or symptoms associated with type 2 diabetes, as well as the prevention of Z type Z diabetes.
  • the other agent can be administered simultaneously or separately with the compound of formula (I), using the usual route of administration or dosage.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of formula (I) and these other drugs is preferred.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises one or more other active ingredients in addition to the compound of formula (I). Examples of active ingredients used in combination with a compound of formula (I) may be administered separately or in the same pharmaceutical composition-but are not limited to the following.
  • P P A Ragonis eg, Logaritazone, Piodaly Yuzon, No Siglitazone
  • an ⁇ _darcoside inhibitor eg, poglipose, miglitol, akalpose
  • Insulin secretagogues eg, acetohexamide, carptamide, Chlorpropamide, Dalibolumide, Daliclazide, Grimelpiride, Glipizide, Glyquidine, Darisoxepide, Glyburide, Dalihexamide, Dalipinamide, Fenbumuide, Torazamid, Tolptamide, Tolcyclide, Nateglinide
  • Insulin secretagogues eg, acetohexamide, carptamide, Chlorpropamide, Dalibolumide, Daliclazide, Grimelpiride, Glipizide, Glyquidine, Darisoxepide, Glyburide, Dalihexamide, Dalipinamide, Fenbumuide, Torazamid, Tolptamide, Tolcyclide, Nateglinide
  • the weight ratio of the compound of formula (I) to the second active ingredient varies within wide limits and depends on the effective amount of each active ingredient.
  • the weight ratio of the compound of formula (I) to the PP AR agonist is generally about 1 0 00: 1 to 1 : 1 00 0 0, preferably about 2 0 0: 1 to 1: 2 0 0.
  • Combinations of a compound of formula (I) with other active ingredients are within the aforementioned ranges, but in each case, an effective amount of each active ingredient should be used.
  • the measurement of the excellent darcokinase activation action of the compound represented by the above formula (I) can be performed by a method described in the literature (for example, Diabetes, Vol. 45, pp. 1 6 7 1 — 1 6 7 7 pages, 1 9 9 6 years, etc.) or a similar method.
  • Dalcokinase activity does not directly measure glucose-6-U acid, but the lipo-enzyme glucose-6-phosphate dehydrogenase converts phosphodarconolactone from glucose-6-phosphate. As it is produced, the degree of activation of glucokinase is determined by measuring the amount of T hio—NAD H produced.
  • R e c omb i n a n t h um a n 1 i v e r GK used in this assembly is expressed as F LAG f u s i o n p r o t e i n in E. coli and ANT I F LAG M 2 AF F I N I TY G E
  • Atsey was performed at 30 degrees using a flat bottom 9 6 _we l l p l a t e.
  • E nz ym emixture F LAG 1 GK, 20 U / m 1 G 6 P DH
  • the increase in absorbance at 40 5 nm was measured every 30 seconds for 10 minutes, and the compound was evaluated using the increase in the first 5 minutes.
  • F LAG — G K was added so that the increase in absorbance after 5 minutes was in the range of 0.05 to 0.1 in the presence of 1% DMSO.
  • the OD value at each concentration of the evaluation compound was measured by setting the D value in the DMS 0 control to 100%. From the OD value at each concentration, Em a x () and E C 50 ( ⁇ ⁇ ) were calculated and used as an index of the G ⁇ activation ability of the compound. By this method, the ability to activate G G of the compound according to the present invention was measured. The results are shown in Table 5 below.
  • the compound according to the present invention has sufficient GK activation ability using the values of Em ax and E C 50 as indices.
  • the compound of Production Example 1 (10 parts), heavy magnesium oxide (15 parts) and lactose (75 parts) are uniformly mixed to obtain a powdery or finely divided powder of 3500 m or less. This powder is put into a capsule container to form a capsule.
  • Compound 5 of Production Example 1 4 parts, Starch 1 5 parts Lactose 1 6 parts Crystalline cell mouth 2 1 part Polyvinyl alcohol 3 parts Distilled water 30 parts Granulate and dry, then sieve to granules with a diameter of 1 4 10 to 1 7 7 / m.
  • a granule is prepared in the same manner as in Formulation Example 2, and then 3 parts of calcium stearate is added to 96 parts of this granule and compression-molded to prepare a tablet having a diameter of 10 mm.
  • the S i 1 icagel 6 0 F 2 4 5 as a plate was used a UV detector as a detection method.
  • Force Wakogel TM C-300 (Wako Pure Chemicals) is used as siri-force gel for ram, LC_SORB TM SP-B-0DS (Chemco) or YMC as silica gel for reversed-phase column — GE L TM OD S-AQ 1 2 0— S 5 0 (Yamamura Chemical Laboratory) was used.
  • i-B u isoptyl group
  • n-B u n-butyl group
  • n-P r n-propyl group
  • the compounds of Production Example 2 are 3,6-dichloro-2-pyridinecarboxylic acid, 2-amino-4-methylthiazole, 4-fluorothiophenol, and 3-mercapto-4-monomethyl-1,2,4, Using triazole, it can be produced by the same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound of Production Example 3 is composed of 3, 6-dichroic _2-pyridinecarboxylic acid, 2-amino-4-methylthiazole, 4-fluorothiool and 3-mercapto-1,2,4 monotriazol.
  • the compound of Production Example 4 is composed of 3,6-dichlorodicarboxylic acid 2_pyridinecarboxylic acid, 2-amino-4-methylthiazool, 4-fluorothiophenol and 3-mercapto_4_methyl-1,2, Using 4-triazole, it can be produced by the same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound of Production Example 5 is composed of 3,6-dichloro--2-pyridinecarboxylic acid, 2-amino-4-methylthiazole, 4-fluorothiophenol, and 5-mercapto-1-methyltriazole. It can be produced by the same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these and conventional methods.
  • the compound of Production Example 6 is produced using 3,6-dichloro-_2-pyridinecarboxylic acid, 2-amino-4-methylthiazol, cyclohexanethiol, and 3-mercapto-1,2,4 monotriazole. It can be produced by the same method as in Example 1, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound of Production Example 7 is 3, 6-dichloro mouth _ 2-pyridinecarboxylic acid,
  • the compound of Production Example 8 is 3,6-dichloro-2-pyridinecarboxylic acid,
  • 3-mercapto-1,2,4, triazole it can be produced by the same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound of Production Example 9 was prepared by using 3,6-dichloro-2-pyridinecarboxylic acid, 2-aminothiazol, 2-fluorothioenol and 3-mercapto 1,2,4-triazole. It can be produced by the same method as described above, a method according to this method, or a combination of these and conventional methods.
  • the compound of Production Example 10 was prepared using 3, 6-dichloro-2-pyridinecarboxylic acid, 2_aminothiazol, thiophenol, and 3-mercapto-1,2,4, -triazol. It can be produced by a similar method, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • Example 11 The compound of 1 was produced using 3,6-dichloro-2-pyridinecarboxylic acid, 2-aminothiazool, 4-fluorophenol, and 3-mercapto-1,2,4,1 diazoazole. It can be produced by the same method as in Example 1, a method based on this method, or a combination of these and conventional methods.
  • Example 2 Preparation of 2-Pyridine Lupoxamide Production Example 1
  • the compound in Example 2 is 3,6-dichloro-2-2-pyridinecarboxylic acid, 2-aminothiazole, 4-me Manufactured using toxibenzyl mercabtan and 3-mercapto 4-methyl-1,2,4-triazole in the same manner as in Production Example 1, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods. be able to.
  • Toe 1,24-triazole it can be produced by the same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • Production Example 14 The compound of 4 is composed of 3,6-dichloro-2_pyridinecarboxylic acid, 2-aminothiazol, 2,4-difluorothiophenol, and 3_mercapo-1, 2,4, triazol. The same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these with conventional methods can be used.
  • Production Example 15 The compounds of 5 were 3,6-dichloro-2-pyridinecarboxylic acid, 2-aminothiazool, 4-fluorothiophenol and 3-mercapto-5-methyl-1,2,4-triazole. Can be produced by the same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • Preparation Example 1 The compound of 6 was prepared using 3,6-dichlorodi-2-pyridinecarboxylic acid, 2-aminothiazol, 4-cyanothiophenol and 3mercapto-1,2,4, triazol. It can be produced by the same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these and conventional methods.
  • Example 17 The compound of 7 was produced using 3,6-dichloro-2-pyridinepyridine, 2-aminothiazol, 4-mercapto-pyridine and 3-mercapto-1,2,4-triazol. It can be produced by a method similar to Example 1, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound of Production Example 20 is composed of 3,6-dichloro-1,2-pyridinecarboxylic acid, 2-aminothiazole, 4-acetylthiophenol, and 3-mercapto 1,2,4, triazole. It can be produced by the same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these and conventional methods.
  • Production Example 21 The compound of 1 is prepared using 3, 6-dichloro-2, -pyridinecarboxylic acid, 2-aminothiazole, 2-mercaptothiophene and 3-mercapto 1,2,4-triazol. It can be produced by the same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these and conventional methods.
  • the compound of 2 is composed of 3,6-dichloro-2-pyridinepyridine, 2-aminothiazole, 4-methoxymethylthiophenol and 3-mercapto-1,2,4, -triazole. It can be produced by the same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these and conventional methods.
  • the compound of 3 includes 3,6-dichloro-2-pyridinecarboxylic acid, 2-aminothiazolo [5,4b] pyridine, and 4-fluorothiophene. It can be produced by using the same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these with conventional methods, using nor and 3-mercapto-5-methyl-1,2,4-triazole.
  • Example 24 The compound of Example 4 is composed of 3, 6-dichloro-2,2-pyridinecarboxylic acid, 2-amino-4-methoxymethyl-thiazole, 4-methylthiophenol and 3 Using _mercapto-1,2,4_triazole, it can be produced by the same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound of 6 is composed of 3,6-dichloro-2_pyridinecarboxylic acid, 2-amino-4-methoxymethyl-thiazole, 4-fluorothiophenol, and 4-mercapto-1,2,3_triazol. It can be produced by the same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • Preparation Example 2 The compound of 7 is prepared using 3,6-dichloro-_2-pyridinecarboxylic acid, 2-aminothiazole, 4-methylsulfonylthiophenol and 3 mercapto-1,2,4, -triazole. Similar to example 1 It can be produced by a method, a method according to this method, or a combination of these and a conventional method.
  • Example 8 (4-Methoxy-phenylsulfanyl) _ 6 _ (4 H-[1, 2, 4] Triazol 1 3-ylsulfanyl) 1 N— (5 -Hydroxy 'methyl-thiazole 2 -Yl)
  • 1-pyridine power lupoxamide Production Example 2 The compound of Example 8 is 3,6-dichloro-2-pyridinecarboxylic acid, 2-amino-4-hydroxymethyl-thiazoyl, 4-methoxythiol.
  • enol and 3-mercapto-1,2,4, -triazole it can be produced by the same method as in Production Example 1, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound of Production Example 30 uses 3,6-dichloro-2-pyridinecarboxylic acid, 2-aminomonothiazole, 3-mercapto-6-methyl-pyridine and 3-mercapto-1,2,4, -triazol. Thus, it can be produced by the same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these and conventional methods.
  • the compound of Production Example 3 1 is 3, 6-dichloro-2-pyridinecarboxylic acid,
  • Production Example 32 The compound of 2 is 3,6-dichloro-2 monopyridinecarboxylic acid, 2-amino monothiazol, 4- ⁇ -rifluoromethylthiophenol and 3_mercapto-1,2,4_triazol. Can be produced by the same method as in Production Example 1, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • 3-mercapto-1,2,4_triazole it can be produced by the same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound of 4 is composed of 3,6-dichloro-2-pyridinecarboxylic acid, 2-amino-thiazol, 4-hydroxyethyloxythiopheneol and 3-mercapto-1,2,4 Using triazole, it can be produced by the same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • Production Example 3 The compounds of 8 are 3, 6-dichloro-2_pyridinecarboxylic acid, 2-aminothiothiazole, 4-methylsulfamoylthiophenol and 3-mercapto-1,2,4_triazol. Can be produced by the same method as in Production Example 1, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound of Production Example 39 is 3, 6-dichloro-2-pyridinecarboxylic acid,
  • 3-Aminooxazol, 4 Using thiophenol and 3-mercapto-1,2,4, triazol, it can be produced by the same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound of Preparation Example 40 was prepared using 3,6-dichloro-2-pyridinecarboxylic acid, 2-aminomonothiazol, 4-mercaptosuccihexhexanol and 3-mercapto-1,2,4, triazol. It can be produced by the same method as in Production Example 1, a method according to this, or a combination of these and conventional methods.

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Description

新規 2—ピリジンカルボキサミ ド誘導体 技術分野
本発明は、 ピリジン一 2—カルボキサミ ド誘導体を有効成分として含 有するダルコキナーゼ活性化剤に関する。 さらに、 新規な 2 _ピリジン 力ルポキサミ ド誘導体又はその明塩に関する。 田
背景技術
ダルコキナーゼ（G K) (AT P : D - h e x o s e 6 - p h o s p h o t r a n s f e r a z e , E C 2. 7 . 1 . 1 ) は、 哺乳類の 4種 のへキソキナーゼのうちの一つ (へキソキナーゼ I V ) である。 へキソ キナーゼは、 解糖系の一番はじめの段階の酵素でグルコースからダルコ —ス 6燐酸の反応を触媒する。 ダルコキナーゼは、 主に肝臓と塍臓ベー 夕細胞に発現が限局しており、 それらの細胞のグルコース代謝の律速段 階を制御することで、 体全体の糖代謝に重要な役割を果たしている。 肝 臓と塍臓べ一夕細胞のダルコキナーゼは、 それぞれスプライシングの違 いにより N末 1 5アミノ酸の配列が異なっているが、 酵素学的性質は同 一である。 ダルコキナーゼ以外の 3つのへキソキナーゼ （ 1 ， I I , I I I ) は、 I mM以下のグルコース濃度で酵素活性が飽和してしまうの に対し、 ダルコキナーゼのグルコースに対する Kmは、 8 mMと生理的 な血糖値に近い。 従って、 正常血糖 （ 5 mM) から、 食後血糖上昇 （ 1 0 — 1 5 mM) の血糖変化に呼応した形でダルコキナーゼを介した細胞 内グルコース代謝の亢進が起こる。
1 0年ほど前から、 ダルコキナーゼは滕臓べ一夕細胞や肝臓のダルコ ースセンサーとして働くという仮説が提唱された （ガーフィンケル （G a r f i n k e l D)ら著、 「コンピュータ モデリング アイデンテ ィファイズ ダルコキナーゼ ァズ グルコース センサー ォブ パ ンクレアティック ベータ セルズ (C omp u t e r mo d e 1 i n g i d e n t i f i e s g l u c o k i n a s e a s g 1 u c o s e s e n s o r o f p a n c r e a t i c b e t a— c e 1 1 s )」、 アメリカン ジャーナル フィジオロジー （Ame r i c a n J o u r n a l P h y s i o l o g y)、第 2 4 7巻（ 3 P t 2) 1 9 84年、 p 5 2 7— 5 3 6)。最近のダルコキナーゼ遺伝子操作マウ スの結果から、 実際にダルコキナーゼは全身のグルコース恒常性に重要 な役割を担うことが明らかになつている。 ダルコキナーゼ遺伝子を破壊 したマウスは生後まもなく死亡する (ダルぺ (G r u p e A) ら著、 「トランスジエニック ノックァゥッ リビール ァ クリティカル リクワイヤメント' フォー パンクレアテイク ベ一夕 セルズ グル コキナーゼ イン メインテイニング グルコース ホメォスタシス (T r a n s g e n i c k n o c k o u t s r e v e a l a c r i t i c a 1 r e q u i r eme n t f o r p a n c r e a t i c b e t a c e l l g l u c o k i n a s e i n m a i n t a i n i n g g l u c o s e h om e o s t a s i s )」、-fe レ (C e 1 1 )、 第 8 3巻、 1 9 9 5年、 p 6 9 - 7 8 ) が、 一方ダルコキナー ゼを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは血糖値が低くなる （フェレ (F e r r e T)ら著、 「コレクション ディアべティック アルタ一 ネイシヨンズ バイ ダルコキナーゼ （C o r r e c t i o n o f d i a b e t i c a l t e r a t i o n s b y g 1 u c o k i n a s e )」、 プロシ—ディ ングズ ォブ ザ ナショナル アカデミー ォブ サイェンシィズ ォブ ザ ユーエスエー （P r o c e e d i n g s o f t h e N a t i o n a l A c a d e my o f S c i e n c e s o f t h e U. S . A.)、 第 9 3巻、 1 9 9 6年、 P 7 2 2 5— 7 2 3 0)。 グルコース濃度上昇によって、 滕臓べ一夕細胞 と肝細胞の反応は、異なるがいずれも血糖を低下させる方向に対応する。 塍臓べ一夕細胞は、 より多くのインスリンを分泌するようになるし、 肝 臓は糖を取り込みダリコーゲンとして貯蔵すると同時に糖放出も低下さ せる。
このようにダルコキナーゼ酵素活性の変動は、 肝臓および塍臓べ一夕 細胞を介した哺乳類のグルコースホメォスタシスにおいて重要な役割を 果たしている。 MODY 2 (ma t u r i t y - o n s e t d i a b e t e s o f t h e y o u n g ) と呼ばれる若年に糖尿病を発症 する症例においてダルコキナーゼ遣伝子の突然変異が発見され、 ダルコ キナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となっている （ビオンネッ ト （V i o n n e t N) ら著、 「ノンセンス ミュ—ティシヨン イン ザ ダルコキナーゼ ジーン コージイーズ アーリ一—オンセッ 卜 ノン —インシュリン一ディペンデント ディアべテス メリィ夕ス （N o n s e n s e mu t a t i o n i n t h e g 1 u c o k i n a s e g e n e c a u s e s e a r l y— o n s e t n o n— i n s u l i n— d e p e n d e n t d i a b e t e s m e 1 1 i t u s )、ネィチヤ - ジエネテイクス（N a t u r e G e n e t i c s ), 第 3 5 6巻、 1 9 9 2年、 p 7 2 1 _ 7 2 2」。 一方ダルコキナーゼ活性 を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかつており、 このような人たち は低血糖症状を示す （グレイサ— （G l a s e r B) ら著、 「ファミリ アル ハイパーインシユリニズム コーズド バイ アン ァクティべ ィティ ング ダルコキナーゼ ミューテイシヨ ン （F am i l i a l h y p e r i n s u l i n i s m c a u s e d b y a n a c t i v a t i n g g l u c o k i n a s e mu t a t i o n)」、 ニュ 一 イングランド ジャーナル メディスン （N e w E n g l a n d J o u r n a l M e d i c i n e )、 第 3 3 8巻、 1 9.9 8年、 ρ 2 2 6— 2 3 0 )。
これらのことからダルコキナーゼはヒ トでもダルコ—スセンサ—と して働き、 グルコース恒常性に重要な役割を果たしている。 一方多くの I I型糖尿病患者でダルコキナーゼセンサーシステムを利用した血糖調 節は可能と考えられる。 ダルコキナーゼ活性化物質には塍臓ベータ細胞 のィンスリン分泌促進作用と肝臓の糖取り込み亢進および糖放出抑制作 用が期待できるので、 I I型糖尿病患者の治療薬として有用と考えられ る。
近年、 膝臓べ一夕細胞型ダルコキナーゼがラッ ト脳の、 中でも特に摂 食中枢 (V e n t r om e d i a l h y p o t h a l amu s , V M H) に限局して発現していることが明らかにされた。 V M Hの約 2割の 神経細胞は、 グルコースレスボンシブニューロンと呼ばれ、 従来から体 重コントロールに重要な役割を果たすと考えられてきた。 ラッ トの脳内 へグルコースを投与すると摂食量低下するのに対して、 グルコース類縁 体のダルコサミン脳内投与によってダルコース代謝抑制すると過食とな る。 電気生理学的実験からグルコースレスボンシブニューロンは生理的 なグルコース濃度変化 ( 5 - 2 0 mM) に呼応して活性化されるがダル コサミン等でグルコース代謝抑制すると活性抑制が認められる。 VHM のグルコース濃度感知システムには塍臓ベータ細胞のィンスリン分泌と 同様なダルコキナーゼを介したメカニズムが想定されている。 従って肝 臓、 滕臓べ一夕細胞に加え VHMのダルコキナーゼ活性化を行う物質に は血糖是正効果のみならず、 多くの I I型糖尿病患者で問題となってい る肥満をも是正できる可能性がある。 上記の記載から、 ダルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、 糖尿 病の治療剤及び/又は予防剤として、 或いは、 網膜症、 腎症、 神経症、 虚血性心疾患、 動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び/又は予防 剤として、 更には肥満の治療及び 又は予防剤として有用である。
本発明に係る化合物 （ I ) の有するピリジン骨格及び当該ピリジン骨格 に結合するアミ ド基を有する化合物としては、 下記構造式 （ I V)
Figure imgf000007_0001
で表される化合物が記載されている （特開平 5— 2 1 3 3 8 2号公報）。
しかしながら、特開平 5 - 2 1 3 3 8 2号公報に記載された化合物 ( I V) の有するイソキサゾール基の C = Nとアミ ド結合との位置関係は、 本発明に係る化合物の C = Nとアミ ド結合との位置関係とは異なり、 か つ、 本発明に係る化合物の用途は、 糖尿病であるのに対して、 特開平 5 - 2 1 3 3 8 2号公報の用途は、 除草剤である点においても相違する。 また、 構造的に近似し.. かつ糖尿病の用途を有する化合物としては.. 下記式 (V)
Figure imgf000007_0002
(V)
又は下記式 （V I
Figure imgf000008_0001
で表される化合物が記載されている （特表 2 0 0 1 - 5 2 2 8 3 4号公 報）。
特表 2 0 0 1 — 5 2 2 8 3 4号公報に記載された化合物の用途の 1 つとして糖尿病が記載されており、 本発明に係る化合物 （ I ) の用途と 共通する。
また、 特表 2 0 0 1— 5 2 2 8 3 4号公報に記載された化合物 （V) 又 は （V I ) と本発明に係る化合物 ( I ) とは、 基本骨格としてピリジン 骨格を有しており、 かつ、 当該ピリジン環上にアミ ド結合を有している 点において共通する。
しかしながら、 本発明に係る化合物 （ I ) は、 ピリジン環の 6位に置換 基を有しているのに対して、 当該化合物 (V) 又は (V I ) に係る化合 物は、 ピリジン環の 6位に置換基を有していない点において異なる。 さらに、 本発明に係る化合物 （ I ) は.. ピリジン環を構成する窒素原子 の隣にアミ ド結合を有しているのに対して、 特表 2 0 0 1 - 5 2 2 8 3 4号公報に記載された化合物 （V I ) は、 ピリジン環を構成する窒素原 子から 1炭素離れた位置にアミ ド結合を有しており、 本発明に係る B環 に相当する部分であるピリジン環を構成する C =Nの部分とアミ ド結合 との相対的な位置関係は、 本発明に係る化合物 （ I ) と特表 2 0 0 1— 5 2 2 8 34号公報に係る化合物 （V I ) とでは異なる。
また、 本発明に係る化合物 （ I ) と同様に、 ピリジン— 2—カルポキ サミ ド骨格を有する化合物としては、 式 （V I I )
Figure imgf000009_0001
(vii)
で表される化合物が記載されている （国際公開 0 1 Z 8 1 3 4 5号パン フレッ ト）。 しかしながら、 化合物 （V I I ) に記載されたアミ ド結合の 窒素原子に結合した 1 H—ピラゾ口 [ 3， 4 - b 3 ピリジン— 4ーィル 基中の窒素原子とアミ ド結合との相対的な位置関係は、 本発明に係る化 合物 （ I ) の B環中の C = Nとアミ ド結合との相対的な位置関係とは異 なるものである。 さらに、 式 ( V I I ) のピリジン骨格 3位及び 6位に は、水素原子が結合しているのに対して、 本発明に係る化合物（ I ) は、 水素原子以外の基が結合している点においても異なり、 式 （V I I ) と 本発明に係る化合物 （ I ) とは構造全体としては、 互いに異なるもので ある。
従って、 本発明に係る化合物 （ I ) と国際公開 0 1 / 8 1 3 4 5号パ ンフレットに記載された化合物とは、 基本骨格であるピリジン— 2—力 ルポキサミ ドを共に有する点において共通するものの、 ピリジン骨格に 結合した置換基の態様において本発明の化合物とは異なり、 本発明に係 る化合物とは異なる構造を有するものである。
発明が解決しょうとする課題は、 ダルコキナーゼに結合して、 ダルコ キナーゼの活性を上昇させる糖尿病の治療剤及び/又は予防剤を提供す ること、 ならびに、 ダルコキナ一ゼを活性化させることにより、 満腹中 枢を刺激して作用する抗肥満薬剤を提供することである。
本発明に係る化合物は、 上記記載のように、 既存の糖尿病に優る薬効 を有していること、 既存の糖尿病薬には有していなかった新たな薬効の 開発が可能であること等の利点がある。 そこで、 本発明者らは、 上記既存の薬剤とは異なる作用により、 既存 の糖尿病薬を上回る薬効を有し、 かつ、 新たな薬効を有する新規糖尿病 薬を開発すべく、 鋭意研究した結果、 式 （ I ) で表される化合物がダル コキナ一ゼ活性化作用を有することを見出し、 本発明を完成するに至つ た。 発明の開示
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 式 （ I )
Figure imgf000010_0001
(I)
[式中、 X 1 は N、 S若しくは Oを示すか、 炭素数 1乃至 6の 2価の飽 和炭化水素基 （該 2価の飽和炭化水素基の炭素数が 2以上である場合に は、 該 2価の飽和炭化水素基中の任意の炭素原子の 1つが、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子に置き換わっていてもよい） を示し、 R 1 は 6乃 至 1 0員のァリール基、 5乃至 1 0員のへテロアリール基、 炭素数 3乃 至 7のシク口アルキル基又は低級アルキル基を示し (該 R 1 は、 ァミノ 基、 低級アルキル基 (低級アルキル基の水素原子が、 ヒ ドロキシ基、 低 級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 力ルバモイル基、 モノ若しくはジ低級 アルキル力ルバモイル基、 力ルポキシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 又はモノ若しくはジ—アルキルアミノ基で 置換されていてもよい）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基を構成 するメチレン基若しくはメチル基の水素原子が、 ヒドロキシ基、 ハロゲ ン原子、 力ルバモイル基、 モノ若しくはジ—低級アルキル力ルバモイル 基、 力ルポキシル基、 アルコキシカルポニル基、 アルカノィル基、 アミ ノ基又はモノ若しくはジ—低級アルキルアミノ基で置換されていてもよ い）、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力 ルバモイル基、 力ルバモイルァミノ基、 力ルバモイルォキシ基、 力ルポ キシル基、 シァノ基、 スルファモイル基、 トリフルォロメチル基、 ハロ ゲン原子、 ヒドロキシ基、 ホルミル基、 C 2— C 6アルカノィル基、 N — C 2— C 6アルカノィルァミノ基、 C 1 一 C 6アルキルチオ基、 N - C 1 - C 6アルキルスルファモイル基、 N， . N—ジー C 1— C 6アルキ ルスルファモイル基、 C 1 一 C 6アルキルスルフィニル基、 C 1 - C 6 アルキルスルホニル基、 N— C 1 一 C 6アルキルスルホニルアミノ基、 C 1 - C 6アルコキシカルボニル基、 N— C 1 一 6アルキルアミノ基、 N , N—ジー C 1 — C 6アルキルアミノ基、 6乃至 1 0員のァリール基 及び 5乃至 1 0員のへテロアリール基からなる群より選択される基を R 1 上に 1又は 2個有していてもよい）、 Dは O又は Sを示し、 R 2 及び R 3 は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 ハロゲン原子を示し、 式 （ I I )
Figure imgf000011_0001
(II)
は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 ヒ ドロキシァ ルキル基 (該ヒ ドロキシアルキル基中のヒ ドロキシ基の水素原子が、 さ らに低級アルキル基で置換されていてもよい） 及びハロゲン原子からな る群より選択される基を該環内に 1又は 2個有していてもよい、 5乃至 7員のへテロアリール基又は、 6至 1 0員のァリール基を示し、 式 （ I I I )
Figure imgf000012_0001
(ill)
は、 式 （ i ) の有するアミ ド基の窒素原子と結合した該環中の炭素原子 が、 該環中の窒素原子と共に C = Nを形成する、 単環の又は双環のへテ ロアリール基 （該ヘテロァリール基は、 低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシアルキル基（該 ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、 さらに低級アル キル基で、 置換されていてもよい）、 アミノアルキル基 （該基中のアミノ 基がさらに同一又は異なる低級アルキル基で置換されていてもよい）、ァ ルカノィル基、 力ルポキシル基、 アルコキシ力ルポニル基及びシァノ基 からなる群より選択される置換基を B環内に 1又は 2個有していてもよ い) を示す] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
( 2) Dが Sである前記 （ 1 ) 記載の化合物、
( 3 ) R2 及び R3 が、 共に水素原子である前記 （ 1 ) 又は （ 2 ) のい ずれかに記載の化合物、
(4) A環が-, 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ基、 ヒ ドロキシアルキル基 （該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素 原子が、 さらに低級アルキル基で置換されていてもよい) 及びハロゲン 原子からなる群より選択される基を該環内に 1又は 2個有していてもよ い、 フエニル基、 ィソチアゾリル基、 ィミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアジアゾリル基、 チェニル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ピ リジル基、 ピリミジニル基、 フリル基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリ ル基又はピラゾリル基である前記 （ 1 ) 乃至 （ 3 ) のいずれかに記載の 化合物、
0 ( 5 ) X1 が、 窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子、 一 CH2 -、 -N- C H2 -、 一 S— CH2 —、 _ 0— CH2 —、 _ CH2 N -、 — CH2 — 0_及び— CH2 — S—からなる群より選択される基である前記（ 1 ) 乃至 （4) のずれかに記載の化合物、
( 6) B環が、 該環を構成する C = Nの窒素原子を該環のへテロ原子と して少なくとも 1個有する、 5若しくは 6員のへテロァリール基である 力、、 或いは、 該ヘテロァリール基とフエニル基若しくはピリジル基とが 縮合した 9又は 1 0員のへテロアリール基である前記 （ 1 ) 乃至 （ 5 ) のいずれかに記載の化合物。
(7 ) R 1 が、 6乃至 1 0員のァリール基、 5乃至 1 0員のへテロァリ ール基又は炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基である前記 ( 1 )乃至（ 6 ) のいずれかに記載の化合物、
(8) R 1 が、 6乃至 1 0員のァリ—ル基又は 5乃至 1 0員のへテロア リール基である前記 （ 1 ) 乃至 (6) のいずれかに記載の化合物、 ( 9) R 1 が、 6乃至 1 0員のァリ—ル基である前記) ( 1 ) 乃至 （ 6 ) のいずれかに記載の化合物、
( 1 0) R 1 が、 5乃至 1 0員のへテロァリ—ル基である前記 （ 1 ) 乃 至 ( 6 ) のいずれかに記載の化合物、
( 1 1 ) A環の置換基が、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 ヒ ドロキシ基又はヒ ドロキシ低級アルキル基 （ヒドロキシ低級アル キル基のヒドロキシ基中の水素原子が、 低級アルキル基で更に、 置換さ れていてもよい） である前記 （9 ) 又は （ 1 0 ) に記載の化合物、
( 1 2 ) B環が、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 ィソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル 基、 ビラジニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル基、 ピリ ミジニル基、 ピリ ドチアゾリル基又はべンゾチアゾリル基である前記
1 ( 9 ) 乃至 （ 1 1 ) のいずれかに記載の化合物、
( 1 3 ) B環の置換基が、 水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシアルキル基、 アミノアルキル基又はアルカノィル基である前 記 （ 1 ) 乃至 （ 1 0 ) のいずれかに記載の化合物、
( 1 4) R 1 の有する置換基が、 水素原子、 ヒ ドロキシアルキル基、 低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 力ルバモイル基、 アルキルカルバモ ィル基、 ジアルキル力ルバモイル基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原子、 C 2— C 6アルカノィル基、 N— C 2— C 6アルカノィ ルァミノ基、 C 1 - C 6アルキルスルホニル基、 C I— C 6アルキルァ ミノ基又はアミノアルキル基である前記 ( 9) 乃至 ( 1 2 ) のいずれか に記載の化合物、
( 1 5 ) 前記式 （ I )
Figure imgf000014_0001
(I)
[式中、 各記号は前記定義に同じ] で表される化合物が、
3― (4ーメ トキシ一フエニルスルファニル) - 6 - (4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィル） 一 N— （チアゾ一ルー 2—ィル） - 2 - ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 4 _フルオローフエニルスルファニル） - 6 - ( 4ーメチルー 4 H - [ 1 , 2， 4 ] 卜リァゾ一ル— 3—ィルースルファニル) — N— （4 ーメチルーチアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 ( 4一フルオローフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— （4一メチル—チ
2 ァゾ一ル— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3 - ( 4—フルオローフエニルスルファニル） — 6— （ 1—メチル—ィ ミダゾ一ルー 2—ィルースルファニル） 一 N— (4—メチルーチアゾー ルー 2—ィル） _ 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— ( 4—フルオローフエニルスルファニル） _ 6— （ 1ーメチルー 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィルースルファニル） 一 N— （4ーメチルーチ ァゾール— 2—ィル） _ 2 _ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - (シク口へキシルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] ト リアゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— （4—メチル一チアゾ一 ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - (4—フルオローフエニルスルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1， 2，
43 トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） — N— （チアゾ一ルー 2 —ィル) — 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3一 (チアゾールー 2—ィルースルファニル） 一 6— (4 H- [ 1 , 2， 4] — トリァゾールー 3—ィル) 一 N— (4一メチル—チアゾールー 2 一ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 2—フルオローフエニルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4] - トリァゾ一ル一 3—ィルースルファニル) - N - (チアゾ一ルー
2—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3—フエニルスルファ二ルー 6— (4 H— [ 1， 2， 4 ] — 卜リアゾー ルー 3—ィルースルファニル) 一 N— (チアゾールー 2—ィル) — 2— ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 4一フルオローフエニルォキシ） 一 6 _ (4 H- [ 1， 2， 43 トリァゾールー 3—ィル—スルファニル) - N - (チアゾ一ル— 2—ィ ル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— （4ーメ トキシ—フエ二ルメチルスルファニル） — 6— (4—メチ
3 ルー 4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾール _ 3—ィルースルファニル） 一 N— (チアゾ一ルー 2—ィル) _ 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3— （ 3 _フルオローフエニルスルファニル） ー 6—— （4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） — N— (チアゾールー 2 —ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3— ( 2， 4 —ジフルオローフエニルスルファニル）— 6—（ 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - N - (チアゾ一ル 一 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 4 一フルオローフエニルスルファニル) - 6 - ( 5—メチル— 4 H _ [ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3ー1 1ィルースルファニル) — N— （チ ァゾ一ルー 2—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
1
3 - ( 4ーシァノーフエニルスルファ ， 2 ？
4 ] 卜リアゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - N 1 - (チアゾ一ルー 2
—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、、 寸
3 - (ピリジン一 4 —ィルースルファニル） - 6 - ( 4 H 1 [ 1 ， 2
4 ] 卜リアゾ一ルー 3 —ィル—スルファニル） 一 N— (チアゾールー 2
—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、、
3 - ( 4—フルォロ -フエニルスルフ 7ニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2
4 ] トリァゾールー 3—ィル—スルファニル） - N - (チアゾロ [ 5
4 - b ] ピリジン一 2 -ィル) 一 2 -ピリジンカルボキサミ ド、
3 一 ( 4ーメ トキシ —フエニルスルファニル） — 6 - ( 4 H - [ 1 ， 2
4 ] 卜リアゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - N - ( 4—メ トキシメ チルーチアゾールー 2 -ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （ 4ーァセチル -フエニルスルファニル） - 6 - ( 4 H— [ 1 , 2
4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） —N— (チアゾールー 2
—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3— （チォフェン一 2—ィルースルファニル） 一 6 _ ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファニル） 一 N— （チアゾールー 2 一ィル） _ 2 _ピリジンカルボキサミ ド、
3—（4—メ トキシメチルーフエニルスルファニル）一 6— (4H— [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— （チアゾールー 2 _ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - (4一フルォロ—フエニルスルファニル) - 6 - ( 5—メチルー 4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） 一 N— （チ ァゾロ [ 5， 4— b ] ピリジン一 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサ S ド、
3― (4一メチル—フエニルスルファニル) 一 6— (4 H— [ 1， 2，
4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファニル） 一 N— （4ーメ トキシメ チルーチアゾ一ルー 2一ィル) - 2 -ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 4—クロローフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル) - N - ( 4ーメ トキシメ チルーチアゾールー 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3― (4—フルオローフエニルスルファニル） 一 6— ( 3 H— [ 1， 2， 3 ] トリァゾール _ 4ーィルースルファニル） - N - (チアゾ一ルー 2 一ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3― ( 4—メチルスルホニル—フエニルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4] 1、リァゾールー 3—ィルースルファニル) — N— (チア ゾ一ルー 2—ィル) — 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3— （4—メ トキシーフエニルスルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィル—スルファニル) — N— ( 5—ヒ ドロキシ メチル—チアゾールー 2 _ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - (4一フルオローフエニルスルファニル） 一 6— ( 5—メ トキシメ チルー 4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） — N— （チアゾ一ル _ 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 6—メチルーピリジン— 3—ィルースルファニル） — 6— ( 4 H 一 [ 1 , 2 , 4] 卜リアゾ一ルー 3—ィルースルファニル） —N— （チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - (4—ジメチルカルバモイルーフエニルスルファニル） 一 6— (4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリアゾ一ルー 3—ィルースルファニル) 一 N— (チ ァゾール— 2 _ィル） _ 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - (4 _ トリフルォロメチルーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H — [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - N - (チ ァゾ一ルー 2—ィル） - 2 -ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - (4 _メチルカルバモイルーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H ― [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） 一 N— （チ ァゾ一ルー 2 ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3一 (ヒ ドロキシェチルォキシ—フエニルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） -N- (チ ァゾールー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3一 (4—メ トキシ—フエニルスルファニル) 一 6 - （ 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） 一 N— （ 5—ジメチルァ ミノメチル—チアゾ一ル _ 2 _ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3 - ( 4ージメチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） ― N— （チアゾールー 2 _ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— ( 4—ヒドロキシェチルーフエニルスルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） - N - (チア ゾ一ルー 2 _ィル） _ 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3— ( 4—メチルスルファモイルーフエニルスルファニル） 一 6 _ (4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾール _ 3—ィルースルファニル） _N_ (チ ァゾール— 2 _ィル） _ 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 4一ジメチルカルバモイルーフエニルスルファニル） — 6— (4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） 一 N— （ィ ソキサゾ一ル— 3 _ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 4—ヒ ドロキシ—シク口へキシルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） - N - (チア ゾ一ルー 2 _ィル） - 2 -ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （ 4—フルオローフエニルスルファ二ル） — 6— ( 4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） —N— (ピリダジン一 3 —ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3― (ピラジン— 2—ィルースルファニル） — 6— ( 4 H - [ 1 , 2，
4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル) - N - (チアゾ一ルー 2 —ィル） — 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 6—メチルーピリジン一 3 _ィルースルファニル) - 6 - ( 4 H 一 [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィル—スルファニル） - N - (ピ ラジン— 2—ィル) _ 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 6—メチルーピリジン— 3—ィルースルファニル） - 6 - ( 4 H — [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ル— 3—ィル—スルファニル) — N— ( 4 一メチル—チアゾ一ルー 2—ィル) _ 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3— [4 _ ( 1 —ヒ ドロキシェチル—フエニルスルファ二ル）]— 6— (4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファニル） — N— （チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 6—メチル—ピリジン— 3—ィルースルファニル） ー 6— ( 4 H 一 [ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル) — N— ( 2 ーメチルーチアゾ一ルー 4 _ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3 - ( 4一ジメチルカルバモイル—フエニルスルファニル） — 6— (4 H— [ 1 , 2 , 43 トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— （ 2 ーメチルーチアゾ一ル— 4 _ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3— （ 6—メチルーピリジン一 3—ィルースルファニル） 一 6— ( 4 H 一 [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） — N— ( 4 ーメ トキシメチル—チアゾ一ルー 2 _ィル） — 2 _ピリジンカルポキサ ミ ド、
3 - ( 1 ーメチル— 1 H—テ卜ラゾ一ルー 5—ィルースルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィル—スルファニル) - N - (チアゾ一ル— 2—ィル） _ 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3― ( 4ーヒ ドロキシェチルォキシーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) - N - (ィ ソキサゾ一ルー 3 ィル) — 2 -ピリジンカルボキサミ ド、
3 - (4—ジメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル） 一 6 一 （4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） - N - (ィソキサゾールー 3—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3 - ( 4一フルオローフエニルスルファニル） 一 6—フエノキシ一N— (4—メチル—チアゾール _ 2 _ィル）一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3 - ( 2—クロ口一フエ二ルメチルーアミノ） 一 6— （4—メチル一 4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） — N— （4 ーメチルーチアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3 , 6—ビス一 (ピリジン一 2—ィルースルファニル) - N - (4ーメ チル—チアゾールー 2—ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 , 6 —ビス— (4—フルオローフエニルスルファニル) - N - (4一 メチルーチアゾ一ルー 2 _ィル) _ 2 _ピリジン力ルポキサミ ド、 3 , 6—ビス一 (チアゾールー 2—ィルースルファニル) 一 Ν— (チア ゾールー 2 _ィル） 一 2 _ピリジン力ルポキサミ ド、
3， 6 _ビス— （ 5—メチルー [ 1， 3， 4] チアジアゾ一ル— 2—ィ ルースルファニル） — Ν— （チアゾールー 2—ィル） 一 2—ピリジン力 ルポキサミ ド、
3— (4—メ トキシ—フエニルスルファニル） 一 6— (4 Η_ [ 1， 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） — Ν— ( 5—メチル—チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— (4ーメ トキシ—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 Η - [ 1， 2， 4 ] 卜リァゾール— 3 _ィル—スルファニル) 一 Ν— (イソキサゾ一ル — 3 _ィル) _ 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
ル— 3—ィルースルファニル） — Ν— ([ 1 , 3 , 4 ] チアジアゾ一ルー
2—ィル) — 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3― (4ーメ トキシーフエニルスルファニル) 一 6— ( 4 Η - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） 一 Ν— ([ 1， 2， 4 ] - チアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （4—メ トキシ—フエニルスルファニル） — 6— (4 Η— [ 1 , 2 ,
4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - Ν - (4一メチルカル ボニルーチアゾールー 2 _ィル) _ 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （ 4 _メ トキシーフエニルスルフ 7ニル) - 6 - ( 4 Η [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル) 一 Ν— (ピリミジン一 4 —ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3一 ( 4—メ トキシーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 Η - [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） _Ν_ (ピリジン一 2— ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - (4—メ トキシ—フエニルスルファニル） — 6— ( 4 Η- [ 1， 2 , 4] トリァゾールー 3 _ィル—スルファニル) — N_ ( 5—エトキシカ ルポ二ルーチアゾ一ルー 2 _ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3— （ピリジン一 3—ィルースルファニル） — 6— (4 H- [ 1， 2， 4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファニル） —N— （チアゾ一ルー 2 一ィル） — 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3— (4—メ トキシーフエニルスルファニル） _ 6— (4 H— [ 1 , 2 , 4] 卜リアゾー
3一 ( 6—メ トキシ—ピリジン _ 3 —ィルースルファニル） _ 6— （ 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) — N— （チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3一 (ピリジン _ 3 _ィル—スルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル) 一 N— ( 4ーメ トキシメ チルーチアゾールー 2—ィル) - 2 -ピリジン力ルポキサミ ド、
3—フエニルォキシメチル— 6— ( 4—メチル— 4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - N - (チアゾールー 2ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3—フエニルスルファ二ルメチルー 6— （4ーメチルー 4 H— [ 1， 2 ,
4 ] トリアゾール— 3—ィルースルファニル) 一 N— (チアゾールー 2 —ィル) — 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3 _フエニルメチル— 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3— ィルースルファニル) 一 N— (チアゾールー 2—ィル) 一 2—ピリジン 力ルポキサミ ド、
3一 ( 4 _フルオローフエニルメチル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - N - (チアゾール— 2—ィ ル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 4ージメチルアミノエチルーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） —Ν— (チ ァゾ一ルー 2—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （ 4—ジメチルアミノメチルーフエニルスルファニル） — 6— ( 4 Η- [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） —Ν— (チ ァゾールー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3一 (4—メ トキシーフエニルスルファニル） - 6 - ( 4 Η— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル） — Ν— （チアゾ一ル— 4— ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3—（4一ジメチルカルバモイルメチルォキシーフエニルスルファニル） - 6 - (4 Η- [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル） - Ν - (チアゾールー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3一 (4—メ トキシーフエニルスルフ 7ニル) - 6 - ( 4 Η - [ 1 , 2 ,
4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) — Ν— (4ーヒ ドロキシェ チルーチアゾ一ルー 2—ィル） 一 2 _ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 6—メチルーピリジン— 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 5—ヒ ドロキシ— 4 Η— [ 1， 2， 4 ] トリァゾール— 3 —ィルスルファニル） - Ν - (チアゾ一ル— 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、.
3— ( 6—メ トキシカルポ二ルーピリジン一 3 —ィルスルファニル) ― 6― ( 4 Η - [ 1 , 2 , 4 ] 卜リァゾ一ルー 3 —ィルスルファニル) ― Ν― (チアゾ一ルー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - (4ージメチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル） - 6 - (4 Η- [ 1 , 2 , 4 ] 卜リァゾール— 3—ィルスルファニル) — Ν - ([ 1 , 2 , 4 ] チアジアゾールー 5—ィル） 一 2—ピリジンカルポキ サミ ド
3— （ピリミジン— 5—ィルスルファニル） — 6— ( 4 Η- [ 1， 2，
4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） - Ν - (チアゾ一ルー 2 - ィル） _ 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— （ 6—ヒドロキシメチルーピリジン _ 3—ィルスルファニル） 一 6 ― ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） — N 一 （チアゾールー 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— [4— ( 1一メチル—ピロリジン一 3—ィルォキシ） 一フエニルス ルファニル] 一 6 _ (4 H- [ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルス ルファニル） 一 N— (チアゾ一ルー 2 _ィル） 一 2—ピリジンカルポキ サミ ド、
3 - ( 6ーメチル—ピリジン— 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N— ([ 1 , 2 ,
4 ] チアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （ 4ージメチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル） 一 6 一 ( 5—メチル— 4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルフ ァニル） 一 N— ([ 1 , 2， 4 ] チアジアゾ一ル— 5—ィル) — 2—ピリ ジン力ルポキサミ ド、
3一 ( 1—ォキシ— 6—メチルーピリジン一 3—ィルスルファニル) ― 6 - (4H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N— (チアゾールー 2—ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 4—ジェチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） 一 N ― (チアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 -（ 4一ピロリジノエチルォキシーフエニルスルファニル) 一 6— （ 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) — N— (チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 6—ジメチルアミノエチルォキシ—ピリジン— 3—ィルスルファ ニル） 一 6— (4 H- [ 1， 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファ ニル） 一 N— （チアゾールー 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3— （ピラゾール— 4—ィルスルファニル） 一 6 _ ( 4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） — N— (チアゾ一ル— 2— ィル） 一 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3— （4—ジメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル） 一 6 一 ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) — N 一 （ 3—メチルー [ 1 , 2， 4] チアジアゾール— 5 —ィル） — 2—ピ リジン力ルポキサミ ド、
3― ( 4一力ルバモイルメチルォキシ—フエニルスルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3 —ィルスルファニル) — N— (チアゾールー 2—ィル） — 2 _ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 5—ブロモー 6—メチルーピリジン— 3 —ィルスルファニル) ― 6一 (4H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3 —ィルスルファニル) 一 N— (チアゾ一ルー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3— [ 4一（ 2—ヒドロキシェチルーフエニルスルファ二ル）]— 6 -（ 4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) 一 N— ( 3 ーメチルー [ 1， 2 , 4 ] ーチアジアゾールー 5 _ィル） — 2—ピリジ ンカルボキサミ ド、
3— [ 4— ( 2—ヒ ドロキシェチル—フエニルスルファ二ル）]— 6 _ ( 5 —メチル— 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル） 一 N— （ 3—メチル— [ 1， 2， 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5—ィル) 一 2 -ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 (ピリジン— 3—ィルスルファニル） 一 6 — ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3ーィルスルファニル) — N— （ 3一メチルー [ 1 , 2 , 4 ] —チアジアゾ一ル— 5—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 6ーメチルーピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） 一 N— ( 3—メ チルー [ 1 , 2 , 4] —チアジアゾ一ルー 5 _ィル） 一 2—ピリジン力 ルポキサミ ド、
3 - (4—ジメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル） — 6 - (4 H- [ 1 , 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） 一 N 一 （チアゾロ [ 5， 4 - b ] ピリジン— 2—ィル） 一 2—ピリジンカル ポキサミ ド、
3 - ( 6一メチルーピリジン一 3—ィルスルファニル) 一 6— ( 5—メ チル— 4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル) - N - ( 3—メチル— [ 1， 2， 4] ーチアジアゾ一ルー 5 _ィル） 一 2 -ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 6ーメチル—ピリジン— 3—ィルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3ーィルスルファニル) - N - ([ 1 , 2 ,
5] チアジアゾ一ル— 3—ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3 - （ 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—ィルスルファニル) - 6 - (4 H— [ 1 , 2， 43 トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) - N - (チアゾ一ルー 2一ィル) — 2 -ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 6 -メチル一ピリジン— 3—ィルスルファニル) 一 6— (4H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル） 一 N— (3 -メ ト キシ— [ 1 , 2， 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5 _ィル) — 2—ピリジン力 ルポキサミ ド、
3 - ( 6ーメチルーピリジン— 3—ィルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N— （ 3—シ クロプロピル— [ 1， 2， 4 ] ーチアジアゾール— 5—ィル） _ 2—ピ リジン力ルポキサミ ド、
3 - (4—ジメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル） 一 6 一 （ 5—メチルー 4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルフ ァニル） — N— （ 3—メチルー [ 1， 2 , 4] チアジアゾール— 5—ィ ル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 — （ 2—フルオローピリジン一 4—ィルスルファニル） - 6 - (4 H 一 [ 1， 2， 4] 卜リアゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N— (チア ゾ一ルー 2—ィル） _ 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 2—メ トキシ—ピリミジン一 5—ィルスルファニル） 一 6— ( 2 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) - N - (チ ァゾ一ルー 2 _ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3― ( 6ーメチル—ピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 5 -メ チルー 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） 一 N - ([ 1 , 2 , 4 ] 一チアジアゾ一ルー 5—ィル) — 2—ピリジンカル ポキサミ ド、
3― (4ーヒ ドロキシェチルォキシ—フエニルスルファニル） - 6 - ( 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファ二ル） - N - ( 3 ーメチル— [ 1 , 2 , 43 —チアジアゾ一ルー 5—ィル） — 2—ピリジ ンカルボキサミ H\
3 - ( 一ジェチルカルバモイルメチルォキシーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） - N - (チアゾール _ 2—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3― ( 6—シクロプロピル一ピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] 卜リァゾールー 3—ィルスルファニル) - N - (チアゾ一ルー 2 —ィル) — 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 6—メチル—ピリジン— 3—ィルスルファニル） - 6 - ( 5—メ チル _ 4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） ― N - (チアゾ一ル— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3— （ 6—メチルーピリジン— 3—ィルスルファニル） 一 6— （ピラゾ 一ルー 4ーィルスルファニル） — N— (チアゾール _ 2—ィル） 一 2— ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （ 6—エトキシ一ピリジン一 3—ィルスルファニル） — 6— ( 4 H 一 [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） —N— （ 3— メチルー [ 1， 2， 4 ] —チアジアゾールー 5—ィル） — 2—ピリジン 力ルポキサミ ド、
3— (4—ジメチルアミノスルホニルーフエニルスルファニル） _ 6— (4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N— (チアゾ一ルー 2 _ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 5一フルオローピリジン— 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H ― [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) 一 N— （ 3— メチルー [ 1 , 2， 4 ] —チアジアゾ一ルー 5—ィル） — 2—ピリジン カルボキサミ ド、
3 - ( 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5—ィルスルファニル) - 6 - (4H— [ 1 , 2， 4] トリァゾール _ 3—ィルスルファニル） 一 N—
( 3—メチルー [ 1 , 2 , 4 ] ーチアジアゾール— 5—ィル） 一 2—ピ リジンカルボキサミ ド、
3— (4ーメ トキシーフエニルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] 卜リァゾ一ル— 3—ィルスルファニル) 一 N— （[ 1 , 2 , 4 ] トリ アジンー 3—ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 _(4—力ルポキシーフエニルスルファニル）一 6 _( 5—メチルー [ 1，
2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) 一 N— （ 3—メチルー
[ 1， 2， 4] ーチアジアゾール— 5 _ィル） — 2—ピリジンカルポキ サミ ド、
3— （ 6—エトキシ—ピリジン一 3—ィルスルファニル） — 6— ( 4 H 一 [ 1 , 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） —Ν— (ピラ ジン一 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— (イミダゾ— [ 1， 2— a] —ピリジン— 6—ィルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） - N - ( 3—メチル— [ 1 , 2 , 4] —チアジアゾールー 5—ィル） 一
2 _ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 2—メチルーピリジン— 3—ィルスルファニル） 一 6— ( 4 H- [ 1 , 2， 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル） -N- ( 3—メ チル— [ 1， 2， 4 ] ーチアジアゾール— 5 _ィル) 一 2—ピリジン力 ルポキサミ ド、
3一 (4—メ トキシーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 ,
43 トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） - N - (チアゾロ [4, 5 一 b ] ピリジン一 2—ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 5—メチルーピリジン— 3—ィルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） 一 N— ( 3—メ チルー [ 1 , 2 , 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5 _ィル) — 2—ピリジン力 ルポキサミ ド-.
3 - (4、 4ージフルォロメチルォキシーフエニルスルファニル) ― 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) 一 N 一 (ピラジン一 2—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3一 ( 6ーメチルーピリジン— 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリアゾールー 3—ィルスルファニル) - N - ( 1—メ チル— 1 H― [ 1， 2 ] 一ピラゾールー 3—ィル) 一 2—ピリジンカル ポキサミ ド、
3 - ( 6—ヒ ドロシキエチルーピリジン一 3—ィルスルファニル) 一 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） 一 N 一 （ 3—メチルー [ 1， 2， 4] ーチアジアゾールー 5—ィル） 一 2— ピリジン力ルポキサミ ド、
3— (4—フロオローフエニルスルファニル） 一 6 _ ( 4 H - [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） — N— ( 1—メチルー 1 H 一 [ 1， 2 ] —ピラゾールー 3—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3 - ( 2—メチルーイミダゾ— [ 1 , 2 _ a] —ピリジン _ 6—ィルス ルファニル） — 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルス ルファニル） —N— ( 3—メチルー [ 1， 2 , 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 6—メチルーピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - (4H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） - N - ( 3—ヒ ドロキシメチルー [ 1， 2 , 4] ーチアジアゾ一ルー 5—ィル) - 2 - ピリジンカルボキサミ ド、
3— [ 4一 ( 2—ヒ ド口キシェチル) -フエニルスルファニル] - 6 - (4—メチルー 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファ ニル) 一 N— （ 3—メチル— [ 1， 2， 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5—ィ ル） 一 2 _ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 6ーメチルーピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 5—ヒ ドロキシー 4H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) - N - ( 3—メチルー [ 1 , 2, 4 ] ーチアジアゾ一ル— 5—ィル） ― 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 ( 1一メチル— 1 H—インダゾ一ルー 5—ィルスルファニル） 一 6 ― (4H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル) — N ― ( 3—メチルー [ 1 , 2 , 4 ] ーチアジアゾ一ル— 5 _ィル) - 2 - ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 3—メチル— [ 1 , 2 , 4] — トリァゾロー [4， 3— a] —ピ リジン一 7—ィルスルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァ ゾ一ル— 3—ィルスルファニル） —N— ( 3—メチルー [ 1， 2 , 4 ] —チアジアゾールー 5 _ィル） _ 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （ 1—ォキシ一 6—メチル—ピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 6 - (4 H- [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） ― N— （ 3—メチル— [ 1 , 2 , 4] —チアジアゾール— 5—ィル） — 2 一ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （ 6—ヒドロキシメチルーピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 6 ― ( 4 H- [ 1， 2 , 4] トリァゾール— 3—ィルスルファニル） — N 一 ( 3—メチルー [ 1， 2 , 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5—ィル) - 2 - ピリジン力ルポキサミ ド、 '
3― (4—メ トキシーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） — N— ( 1 —メチル— 1 H - [ 1 , 2 ] -ピラゾールー 3 —ィル) 一 2 _ピリジン力ルポキサミ ド、 3 - (4一フルオローフエニルスルファニル） — 6— ( 4 H - [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） — N- - ( 1 H- [ 1 , 2 ] 一ピラゾールー 3一ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3一 ( 6—メ トキシーピリジン— 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) 一 N— ( 3— メチルー [ 1， 2， 4 ] ーチアジアゾ一ル— 5—ィル) 一 2—ピリジン カルボキサミ ド、
3 - [4 - ( 1 H—イミダゾ一ルー 1ィル) 一フエニルスルファ二ル]— 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） ― N— （ 3—メチルー [ 1 , 2， 4] ーチアジアゾールー 5—ィル） — 2 —ピリジンカルポキサミ ド、
3 — (4—メ トキシ—フエニルスルファニル） — 6— ( 4 H - [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） 一 N_ ( 1 H— [ 1， 2 ] —ピラゾール一 3—ィル） _ 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3一 ( 6—メ トキシ—ピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - (4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） —N— ( 1— メチル— 1 H—ピラゾ一ル _ 3—ィル）— 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3一 ( 6—エトキシ—ピリジン— 3—ィルスルファニル） - 6 - ( 4 H 一 [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル) - N - ( 1一 メチルー 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル）一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3—（4—メ トキシメチルーフエニルスルファニル）— 6 _(4H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) - N - ( 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル) - 2 -ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - (4—メ トキシ—フエニルスルファニル) — 6— ( 4 H - [ 1 , 2 ,
4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） - N - (4, 5—ジメチ ルチアゾールー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 4—フルオローフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 , 5—ジメチ ルー 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) 一 N - (4—メ トキシメチル—チアゾール一 2—ィル） — 2—ピリジン力 ルポキサミ ド、
3— （4— ( 1—メ トキシェチル） 一フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H— [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） - N - (チ ァゾールー 2 -ィル) — 2 -ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - (4一フルオローフエニルスルファニル） — 6— ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) - N - ( 4—ヒ ドロキシ メチルーチアゾールー 2 _ィル） _ 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3— （4—メ トキシ—フエニルスルファニル） — 6— (4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファニル) - N - ( 5— トリフルォ ロメチルチアゾール— 2—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - (4ーメ トキシ—フエニルスルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） — N— (4— トリフルォ ロメチルチアゾールー 2—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3—（ 3—フルオロー 4—メ トキシ—フエニルスルファ二ル） — 6— （4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾール _ 3—ィルースルファニル） — N— (チ ァゾ一ルー 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— [4— ( 1， 1ージメチル— 1—ヒドロキシメチル） 一フエニルス ルファニル] - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルー スルファニル） 一 N— (チアゾ一ルー 2—ィル) — 2—ピリジン力ルポ キサミ ド、
3— ( 3 , 4—ジフルオローフエニルスルファニル）一 6—（4H— [ 1，
2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） 一 N— ( 1 _メチルー 1 H- [ 1 , 2] 一ピラゾールー 3 _ィル) 一 2 _ピリジンカルポキサ S ド、
3— ( 3 , 5—ジフルオローフエニルスルファ二ル）— 6— (4H— [ 1，
2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） 一 N— （ 1—メチルー 1 H- [ 1， 2 ] 一ピラゾ一ル— 3—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサ 5 ド、
3一 ( 1 -メチルー 2一ォキソ― 2 , 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール - 5—ィルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリアゾール 一 3ーィルスルファニル) - N - ( 1ーメチル— 1 H— [ 1， 2 ] —ピ ラゾ一ルー 3—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— ( 6—メチルーピリジン _ 3—スルファニル） _ 6— (4 H_ [ 1， 2， 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） 一 N— ([ 1 , 2， 4 ] トリアゾロピリジン— 2—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3—（4—ェトキシメチルーフエニルスルファニル）一 6 _(4H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） 一 N— ( 1—メチルー 1 H— [ 1， 2 ] —ピラゾールー 3—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサ ミ ド、
3— （ 6—ォキソ _ 1， 6—ジヒドロ一ピリジン _ 3—ィルスルファ二 ル） — 6— (4H- [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファ二 ル） 一 N— ( 1—メチルー 1 H— [ 1 , 2 ] —ピラゾール一 3—ィル） _ 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 6—メ トキシーピリジン一 3—ィルスルファニル) 一 6— ( 4 H 一 [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N— ( 1 H 一 [ 1 , 2 ] 一ピラゾ一ルー 3—ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3― (4ーヒドロキシェチルォキシ—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 ーメチルー 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） - N - ( 1ーメチルー 1 H_ [ 1 , 2 ] -ピラゾ一ル— 3—ィル) 一 2 一ピリジンカルボキサミ ドである化合物又はその薬学的に許容される塩、 ( 1 7 ) 3一 (4一フルオローフエニルスルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） - N - (チ ァゾ一ルー 2—ィル) _ 2—ピリジンカルボキサミ ドである化合物又は その薬学的に許容される塩、
( 1 8 ) 3 - ( 4—メ 卜キシーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2， 43 トリァゾール _ 3—ィルースルファニル） 一 N— ( 4 - メ トキシメチルーチアゾールー 2—ィル) _ 2—ピリジン力ルポキサミ ドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
( 1 9 ) 3 _ ( 4—メ トキシメチルーフエニルスルファニル) — 6— ( 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] 卜リァゾールー 3—ィルースルファニル) - (チア ゾールー 2—ィル） _ 2—ピリジン力ルポキサミ ドである化合物又はそ の薬学的に許容される塩、
( 2 0 ) 3— （ 6—メチルーピリジン一 3—ィルースルファニル） — 6 - (4 H- [ 1 , 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） 一 N- (チアゾール— 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ドである化 合物又はその薬学的に許容される塩、
(2 1 ) 3— （ヒドロキシェチルォキシーフエニルスルファニル） 一 6 一 （4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファニル） 一 N— （チアゾール _ 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ドである化 合物又はその薬学的に許容される塩、
( 2 2) 3― (4ージメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニ ル） - 6 - (4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファ ニル） — N— (チアゾール _ 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド である化合物又はその薬学的に許容される塩、
(2 3 ) 3一 ( 4ーヒドロキシェチルーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4] トリァゾール _ 3—ィルースルファニル） — N 一 （チアゾール— 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドである化合 物又はその薬学的に許容される塩、
( 24) 3一 ( 6—メチルーピリジン— 3—ィルースルファニル） 一 6 一 (4 H- [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— （4ーメチルーチアゾール _ 2—ィル） 一 2 _ピリジンカルポキサ ミ ドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
( 2 5 ) 3― (4—ジメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファ二 ル） - 6 - (4H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾール一 3—ィルスルファ二 ル） 一 N— ( [ 1 , 2 , 4 ] チアジアゾールー 5—ィル） 一 2—ピリジン 力ルポキサミ ドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
( 2 6 ) 3一 ( 6—メチル—ピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) — Ν— ([ 1 , 2， 4] チアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサ ミ ドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(2 7) 3 - (4—ジメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファ二 ル） — 6— ( 5 _メチル— 4 Η— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィ ルスルファニル) -Ν- ([ 1， 2 , 43 チアジアゾールー 5—ィル) 一 2 _ピリジン力ルポキサミ ドである化合物又はその薬学的に許容される 塩、
( 2 8 ) 3一 (4 _ジメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファ二 ル） _ 6 _ (4Η - [ 1 , 2， 4] トリァゾール— 3—ィルスルファ二 ル） - Ν - ( 3ーメチルー [ 1， 2 , 4 ] チアジアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドである化合物又はその薬学的に許容され る fe、
( 2 9 ) 3一 [4一 （ 2—ヒドロキシェチルーフエニルスルファ二ル）] - 6 - ( 5—メチル— 4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルス ルファニル） - N - ( 3ーメチルー [ 1 , 2， 4 ] ーチアジアゾールー
5—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドである化合物又はその薬学的 に許容される塩、
( 3 0 ) 3 - ( 6—メチル—ピリジン— 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル) — N—
( 3—メチルー [ 1 , 2， 4 ] 一チアジアゾール— 5—ィル) 一 2—ピ リジンカルボキサミ ドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
( 3 1 ) 3一 ( 6 _エトキシーピリジン一 3—ィルスルファニル) 一 6 - ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N - ( 3ーメチルー [ 1 , 2 , 4 ] 一チアジアゾール— 5—ィル) 一 2— ピリジン力ルポキサミ ドである化合物又はその薬学的に許容される塩、 ( 3 2 ) 3— ( 6—エトキシ—ピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 6 一 （4 H— [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N 一 （ピラジン— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ドである化合物 又はその薬学的に許容される塩、
( 3 3 ) 3— ( 6—メトキシーピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 6 ― (4 H- [ 1， 2 , 4] トリアゾ一ルー 3—ィルスルファニル) 一 N 一 （ 1 _メチル— 1 H—ピラゾール一 3—ィル） _ 2 _ピリジン力ルポ キサミ ドである化合物又はその薬学的に許容される塩
( 3 4) 3— （4—メトキシメチル—フエニルスルファニル） _ 6— （ 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル) - N - ( 1 —メチルー 1 H -ピラゾールー 3—ィル） _ 2 _ピリジン力ルポキサミ ドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
( 3 5 ) 2型糖尿病の治療、 予防及び Z又は発症を遅らせるために用 いられる以下の （ 1 ) - ( 3 ) からなる医薬組成物
( I ) で表される化合物、
以下の （ a) — (g) からなる群より選択される 1又は 2以上の化合物
( a) 他のダルコキナーゼ活性化剤
( b ) ビスーグアニド
( c ) P P A R ァゴニスト
( d ) インスリン
( e ) ソマトス夕チン
( f ) -ダルコシダーゼ 阻害剤、 及び
(g) インスリンの分泌促進剤
薬学的に許容される担体、
( 3 6 ) 前記 （ 1 ) 乃至 （ 3 4) のいずれかに記載の化合物を有効成分 とするダルコキナーゼ活性化剤、 ( 3 7 ) 前記 （ 1 ) 乃至 （ 3 4) のいずれかに記載の化合物を有効成分 とする糖尿病の治療及び/又は予防剤、
( 3 8) 前記 （ 1 ) 乃至 （ 3 4) のいずれかに記載の化合物を有効成分 とする肥満症の治療及び Z又は予防剤、 に関する。 発明を実施するための最良の形態
以下に本明細書中において用いられる用語の意味を説明し、 本発明に 係る化合物について更に詳細に説明する。
「ァリ -ル基」 とは、 例えばフエニル基、 ナフチル基、 ビフエ二ル基、 アントリル基等の炭素数 6乃至 1 4の炭化水素環ァリール基等が挙げら れる。
「低級アルキル基」 とは、 好ましくは炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐 を有するアルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c -プチル基、 t e r t ブチル基、 ペンチル基、 イソアミル基、 ネオペンチル基、 イソペン チル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 1一メチルブチル基、 2—メチ ルプチル基、 1 , 2一ジメチルプロピル基、 へキシル基.. イソへキシル 基、 1ーメチルペンチル基、 2ーメチルペンチル基、 3—メチルペンチ ル基、 1， 1 -ジメチルブチル基、 1 , 2 -ジメチルブチル基、 2， 2 一ジメチルブチル基、 1 , 3 -ジメチルブチル基、 2， 3一ジメチルプ チル基、 3， 3一ジメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 2一ェチル ブチル基、 1， 2 , 2— トリメチルプロピル基、 1一ェチル— 2—メチ ルプロピル基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 7の単環性飽和炭化水素基 を意味し、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル 基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等が挙げられる。 「低級アルコキシ基」 とは、 水酸基の水素原子を前記低級アルキル基 で置換した基を意味し、例えばメ トキシ基、エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t —ブト キシ基、ペンチルォキシ基、ィソペンチルォキシ基、へキシルォキシ基、 イソへキシルォキシ基等が挙げられる。
「アルキルスルファモイル基」 とは、 スルファモイル基の N H 2 の水 素原子が前記アルキル基でモノ置換された基を意味し、 例えば メチル スルファモイル基、 ェチルスルファモイル基、 イソプロピルスルファモ ィル等が好ましい。
「ジアルキルスルファモイル基」 とは、 前記アルキルスルファモイル 基の N H 2 の水素原子が同一又は異なる前記アルキル基でジ置換された 基を意味し、 例えばジメチルスルファモイル基、 ジェチルスルファモイ ル基、 メチルェチルスルファモイル基等が挙げられる。
「ヘテロァリール基」 とは、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からな る群より選ばれるヘテロ原子を当該へテロアリール基内に、 1乃至 3有 する 4乃至 7員の単環を意味するか、 又は該単環のへテロァリール基と ベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合した双環のへテロアリ—ル基を 意味し、 例えばフリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ィミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ィソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピ リダジニル基、 ピラゾリル基、 ピラジニル基、 キノ リル基、 イソキノ リ ル基、 キナゾリニル基、 キノ リジニル基、 キノキサリニル基、 シンノ リ ニル基、 ベンズィミダゾリル基、 イミダゾピリジル基、 ベンゾフラニル 基、 ナフチリジニル基、 1 , 2—べンゾイソキサゾリル基、 ベンゾォキ サゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ォキサゾロピリジル基、 ピリ ドチア ゾリル基、ィソチアゾロピリジル基、ベンゾチェ二ル基等が挙げられる。 「ハロゲン原子」 とは、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョ ゥ素原子等を意味する。
「低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記低級アルキル基でモノ置 換された力ルバモイル基を意味し、 例えばメチルカルバモイル基、 ェチ ルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイル基、 イソプロピル力ルバモイ ル基、 ブチルカルバモイル基、 s e c ーブチルカルバモイル基、 t e r t 一プチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 同一又は異なる前記低級アル キル基でジ置換された力ルバモイル基を意味し、 「ジ低級アルキルカル バモイル基」 としては、 例えばジメチルカルバモイル基、 ジェチルカル パモイル基、ェチルメチルカルバモイル基、ジプロピル力ルバモイル基、 メチルプロピル力ルバモイル基、 ジィソプロピル力ルバモイル基等が挙 げられる。
「低級アルキルアミノ基」 とは、 前記低級アルキル基によりモノ置換 されたアミノ基を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プ 口ピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 s e c —ブ チルアミノ基又は t e r t —プチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル 基によりジ置換されたアミノ基を意味し、 例えばジメチルァミノ基、 ジ ェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 メチルプロピルアミノ基又はジ ィソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「アルカノィル基」 とは、 前記アルキル基とカルポニル基とが結合し た基を意味し、 例えばメチルカルポニル基、 ェチルカルポニル基、 プロ ピルカルポニル基、 ィソプロピル力ルポニル基等が挙げられる
「アルカノィルアミノ基」 とは、 前記アルカノィル基とアミノ基とが 結合した基を意味し、 例えばメチルカルポニルァミノ基、 ェチルカルポ ニルアミノ基、 ィソプロピルカルポニルアミノ基等が挙げられる。
「アルキルチオ基」 とは、 前記アルキル基と硫黄原子とが結合した基 を意味し、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソ プロピルチオ基等が挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」 とは、 前記アルキル基とスルフィニル基 とが結合した基を意味し、 例えばメチルスルフィニル基、 ェチルスルフ ィニル基、 ィソプロピルスルフィエル基等が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」 とは、 前記アルキル基とスルホニル基とが 結合した基を意味し、例えばメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、 プロピルスルホニル基、 ィソプロピルスルホニル基等が挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ基」 とは、 アミノ基の水素原子が前記ァ ルキルスルホニル基でモノ置換された基を意味し、 例えばメチルスルホ ニルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 プロピルスルホニルァミノ 基又はィソプロピルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「アルコキシカルボ二ル基」 とは、 力ルポキシル基の水素原子を前記 アルキル基で置換した基を意味し、 例えばメ トキシカルポニル基、 エト キシカルポニル基、 プロピルォキシカルボニル基、 イソプロピルォキシ カルボ二ル基等が挙げられる。
「炭素数 1乃至 6の 2価の飽和炭化水素基」 とは、 直鎖又は分岐の炭 素数 1乃至 6の 2価の飽和炭化水素基を意味し、 具体的には、 例えばメ チレン基、 エチレン基、 プロピレン基、 イソプロピレン基、 ブチレン基 等が挙げられる。
本発明に係る前記式 （ I .) に係る化合物について、 更に具体的に開示 するため、 式 （ I ) において用いられる各種記号について、 具体例を挙 げて説明する。
式 （ I I )
Figure imgf000042_0001
[式中、各記号は前記定義に同じ]で表される A環は、低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ基、 ヒドロキシアルキル基 （該ヒドロキ シアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、 さらに低級アルキル基で 置換されていてもよい） 及びハロゲン原子からなる群より選択される基 を該 A環中に、 1又は 2個、 有していてもよい、 5乃至 7員のへテロア リ—ル基又は 6乃至 1 0員のァリ一ル基を示す。
A環が示す 「 5乃至 7員のへテロアリール基又は 6乃至 1 0員のァリ— ル基」 としては、 該環内に窒素原子を少なくとも 1個有する 5又は 6員 のへテロァリ—ル基が好ましい。
A環としては、 具体的には、 例えばフエニル基、 イソチアゾリル基、 ィ ミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアジアゾリル基、 チェニル基、 トリ ァゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 フリル基、 チアゾリル基、 イソォキサゾリル基又はピラゾリル基等が挙げられ、 こ れらのうち、 トリァゾリル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 ピリジ ル基が好ましく、 トリァゾリル基がより好ましい。
次に A環が該環上に有する置換基について説明する。
前記式 （ I ) 中の A環は、 該環上に置換基を有していてもよい。
A環上の置換基としては、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 ヒドロキシアルキル基 (ヒドロキシアルキル基中のヒド口 キシ基の水素原子は、 アルキル基で置換されていてもよい) が挙げられ る。 これらのうち、 低級アルキル基、低級アルコキシ基、 ヒドロキシ基、 ヒドロキシアルキル基が好ましく、 低級アルキル基がより好ましい。
A環上の置換基としては、 より具体的には、 例えばメチル基、 ェチル 基、 イソプロピル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ヒ！、口キシ基、 ヒドロ キシ一メチル基、 ヒドロキシェチル基、 メ トキシメチル基、 フッ素原子、 塩素原子等が挙げられ、 これらのうち、メチル基、ェチル基が好ましく、 メチル基がより好ましい。
従って、 A環全体としては、 より具体的には、 例えば下記式 （V I I I )
N
MeO
Figure imgf000043_0001
で表される基が好ましく 下記式 ( I X )
Me
Figure imgf000043_0002
MeO- HO- ■
\\ II
N-N N_N又は N - N
で表される基であることがより好ましい。
Dは、 酸素原子又は硫黄原子を示すが、 れらのうち、 硫黄原子であ ることが好ましい。
次に、 B環について説明する。
前記式 （ I I I )
Figure imgf000043_0003
で表される B環は、 前記式 （ I ) の有するアミ ド基の窒素原子と結合し て該環中の C = Nとアミ ド基とが、 下記式 （X )
Figure imgf000044_0001
(X)
で表される相対的位置関係を有する、 単環の又は双環のへテロァリール 基を意味する。
B環の示す 「単環の又は双環のへテロアリール基」 とは、 前記定義の 「ヘテロァリール基」 と同意義を示す。
B環としては、 例えばチアゾリル基、 イミダゾリル基、 イソチアゾリル 基、 チアジアゾリル基、 トリァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾ リル基、 ピラジニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル基、 ピリミジニル基、 ピリ ドチァゾリル基又はべンゾチアゾリル基等が挙げ られ、 これらのうち、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 イソキサゾリ ル基、 ピラジニル基、 ピリ ドチアゾリル基又はピリジル基が好ましく、 チアゾリル基 チアジアゾリル基、 ピリ ドチアゾリル基又はイソキサゾ リル基がより好ましい。
B環は、該環内に低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシ基、 ヒドロキシアルキル基 (該ヒド ロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子は、 低級アルキル基で置 換されていてもよい）、 ァミノアルキル基、 アルカノィル基、 カルポキシ ル基、 アルコキシカルボニル基及びシァノ基から選択される置換基を 1 又は 2個、 好ましくは 1個有していてもよい。
B環上の置換基としては、 これらのうち、 低級アルキル基、 低級アル コキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシアルキル基 （該ヒドロキシアルキ ル基中のヒ ドロキシ基の水素原子は、 低級アルキル基で置換されていて もよい）、 ァミノアルキル基又はアルカノィル基が好ましく、 低級アルキ ル基、 ヒ ドロキシアルキル基 （該ヒ ドロキシアルキル基中のヒ ドロキシ 基の水素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい）、 アルカノィ ル基がより好ましい。
B環上の置換基としては、 具体的には、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 メ トキシメチル 基、 Xトキシェチル基、 メ トキシェチル基、 メ トキシカルポニル基、 X トキシカルポニル基、 プロポキシカルポニル基、 アミノメチル基、 アミ ノエチル基、 ァミノプロピル基、 メチルカルポニル基、 ェチルカルポ二 ル基、 プロピルカルボニル基等が挙げられ、 これらのうち、 メチル基、 ェチル基、 塩素原子、 フッ素原子、 ヒ ドロキシメチル基、 ヒ ドロキシェ チル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシェチル基、 メ トキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 アミノメチル基、 アミノエチル基、 メチルカル ポニル基 ェチルカルポニル基等が好ましく .， メチル基、 ヒ ドロキシメ チル基、 メ トキシメチル基、 メチルカルポニル基がより好ましい。
従って、 B環全体としては、 例えばチアゾール— 2—ィル基、 4ーメチ ルーチアゾ—ルー 2 —ィル基、 4 —ヒ ドロキシメチルーチアゾールー 2 —ィル基、 4—メ トキシカルボニル—チアゾールー 2—ィル基、 4ーメ トキシメチルーチアゾール— 2—ィル基、 4ーァミノメチルーチアゾー ルー 2—ィル基、 4ーシァノーチアゾール— 2—ィル基、 4ーシァノー チアゾールー 2—ィル基、 4 —フルオローチアゾール— 2—ィル基、 ィ ミダゾ—ルー 2—ィル基、 4 —メチルーイミダゾ—ルー 2—ィル基、 4 —メ トキシカルボ二ルーィミダゾールー 2—ィル基、 イソチアゾ—ルー 3—ィル基、 4ーヒドロキシメチルーイソチアゾ―ル— 3—ィル基、 [ 1 3， 4 ] チアジアゾ—ルー 2—ィル基、 5—メチルカルポ二ルー [ 1 , 3 , 4 ] チアジアゾ—ルー 2—ィル基、 [ 1， 2， 4 ] チアジアゾールー 5—ィル基、 3ーメチルー [ 1， 2， 4 ] チアジアゾ一ル _ 5—ィル基、 [ 1， 2， 4 ] トリァゾ—ル— 2—ィル基、 5—ヒドロキシメチル _ [ 1， 2， 4 ] トリァゾ—ル— 3—ィル基、 ピラジン一 2 —ィル基、 ピリジン — 2—ィル基、 4 一メチル—ピリジン— 2 —ィル基、 4 —メトキシメチ ルーイミダゾール— 2—ィル基、 4ーメチルカルポ二ルーイミダゾ—ル — 2—ィル基、 5—ヒドロキシメチル—イミダゾ—ルー 2—ィル基、 5 ーメチルー [ 1， 3 , 4 ] チアジアゾ―ル— 2—ィル基、 5—フルォロ - [ 1 , 3， 4 ] チアジアゾール _ 2ーィル基、 5ーメチルー [ 1， 2 ,
4 ] トリァゾール— 2—ィル基、 5—メチルカルポ二ルー [ 1， 2， 4 ] 卜リアゾ―ル _ 3—ィル基、 イソキサゾ—ルー 3—ィル基、 4 一メ 卜キ シメチルーィソキサゾールー 2—ィル基、 5 一メチル—ィソキサゾ―ル 一 3—ィル基、 5—ヒドロキシメチル—イソキサゾ—ル— 3—ィル基、
5—メ トキシメチル—イソキサゾ一ルー 3—ィル基、 5ーメチルカルポ ニル Γソキサゾールー 3 -ィル基., 5 一クロローイソキサゾ—ルー 3 ーィル基、 5—アミノメチルーイソキサゾール _ 3—ィル基、 4メチル 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル基、 1 -メチルーピラゾールー 3 —ィル 基、 6—メチル—ピリダジン一 3—ィル基、 チアゾ―ル _ 4—ィル基、
2 一メチル—チアゾ—ルー 4—ィル基、 ィソキサゾールー 3ーィル基、 ピリ ドチアゾール基等が好ましい。
X 1 は、 窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子を示すか、 あるいは炭素数
1乃至 6の 2価の飽和炭化水素基を示す。
ここで、 「炭素数 1乃至 6の 2価の飽和炭化水素基」 とは、前記定義の炭 素数 1乃至 6のアルキレン基を意味し、 例えばメチレン基、 プロピレン 基、 イソプロピレン基、 ブチレン基等を意味する。 また、 該 2価の飽和 炭化水素基の炭素数が 2乃至 6の場合には、 該 2価の飽和炭化水素基中 の任意の炭素原子の 1つが、 窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子と置き換 わっていてもよい。
X 1 としては、 より具体的には、 例えば窒素原子、 酸素原子、 硫黄原 子、 _ CH2 —、 一 N— CH2 —、 一 S— CH2 —、 一〇一 CH2 —、 - CH2 一 N—、 - C H 2 — S—又は— C H2 — O—等が挙げられ、 こ れらのうち、 X 1 が窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子、 — N— CH2 —又 は一 CH2 —であることが好ましく、 硫黄原子であることがより好まし い。
R 2 及び R3 は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子を示す。
R 2 及び R3 の示す「低級アルキル基」 としては、 同一又は異なって、 メチル基又はェチル基が好ましく、 R 2 及び R 3 が共にメチル基である ことがより好ましい。
R 2 及び R3 の示す 「低級アルコキシ基」 としては、 同一又は異なつ て、 メ トキシ基又はエトキシ基が好ましく、 R 2 及び R 3 が共にメ トキ シ基であることがより好ましい。
R 2 及び R3 の示す 「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原 子又は臭素原子が好ましく、 フッ素原子又は塩素原子がより好ましい。
R 2 及び R 3 としては、 R 2 及び R 3 が共に水素原子であることが好 ましい。
R 1 は、 6乃至 1 0員のァリール基、 5乃至 1 0員のへテロアリール 基、炭素数 3乃至 7のシク口アルキル基又は低級アルキル基を意味する。 R 1 の示す 「6乃至 1 0員のァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 0員の 炭化水素環ァリール基を示すか、 或いは、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素 原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1又は 2有する、 5 乃至 6員の脂肪族へテロ環 （該脂肪族へテロ環は、 ォキシ基で置換され ていてもよい） とベンゼン環とが縮合した 9乃至 1 0員の双環の基を示 す。
該 6乃至 1 0員の炭化水素環ァリール基としては、 より具体的には、 例えばフエニル基、 ナフチル基、 ビフエニル基等が挙げられ、 これらの うち、 フエニル基が好ましい。
該 9乃至 1 0員の双環のァリール基としては、 より具体的には、 例えば エチレンジォキシフエニル基、 メチレンジォキシフエニル基、 テトラヒ ドロキノリニル基、 テトラヒドロイソキノリニル基、 ジヒドロインドリ ル基、 2， 3—ジヒドロべンゾフラニル基、 1， 3—ジヒドロイソベン ゾフラニル基、 ォキシインドリル基、 イソインドリル基等が挙げられ、 これらのうち、 エチレンジォキシフエニル基又はテトラヒドロイソキノ リニル基が好ましい。
R 1 の示す 「 5乃至 1 0員のへテロアリール基」 とは、 酸素原子、 窒 素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるへテロ原子を該環内に 1 乃至 3有する、 5乃至 7員の単環のへテロアリール基又は 9乃至 1 0員 の双環のへテロァリ一ル基を意味する。
該 5乃至 7員の単環のへテロアリール基としては、 より具体的には、 例 えばィソキサゾリル基、 ィソチアゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾ リル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 チェニル基、 卜リアゾリル 基、 テ卜ラゾリル基、 ピリジル基、 ピラジニル基、 ピリミジニル基、 ピ リダジニル基、 ピラゾリル基、 ピロリル基、 ピラニル基、 フリル基、 フ ラザニル基、 ィミダゾリジニル基等が挙げられる。
該 9乃至 1 0員の双環のへテロアリール基としては、 より具体的には、 例えばィソキノリル基、イソインドリル基、インドリル基、キノリル基、 ピリ ドチアゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ベンゾフラニル基、 イミ ダゾピリジニル基、 トリアゾピリジニル基等が挙げられる。
該 5乃至 1 0員のへテロァリール基のうち、 5乃至 7員の単環のへテ ロアリール基が好ましく、 より具体的には、 ピリジル基、 イミダゾリル 基、 チアゾリル基、 チェニル基が好ましい。
R 1 の示す 「炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基」 とは、 前記定義と 同様の基が挙げられ、 これらのうち、 シクロペンチル基又はシクロへキ シル基が好ましい。
R 1 の示す「低級アルキル基」 とは、前記定義と同様の基が挙げられ、 これらのうち、 プロピル基、 ブチル基が好ましい。
R 1 としては、 6乃至 1 0員のァリール基、 5乃至 1 0員のへテロァリ ール基、 3— 7員のシク口アルキル基が好ましく、 6乃至 1 0員のァリ —ル基、 5乃至 1 0員のへテロアリール基がより好ましい。
具体的には、 例えばフエニル基、 ナフチル基、 ピフエ二ル基、 イソキ サゾリル基、 ィソチアゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チ 7ゾリル基., チアジアゾリル基、 チェニル基、 トリァゾリル基、 テトラ ゾリル基、 ピリジル基、 ピラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル 基、 ピラゾリル基、 ピロリル基、 ビラ二ル基、 フリル基、 フラザニル基、 イミダゾリジニル基、 イソキノリル基、 イソインドリル基、 インドリル 基、 エチレンジォキシフエニル基、 メチレンジォキシフエニル基、 キノ リル基、 ピリ ドチアゾリル基、 ジヒ ドロインドリル基、 テトラヒ ドロキ ノ リニル基、 テトラヒ ドロイソキノ リニル基、 ベンゾィミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ベンゾフラニル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチ ル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ペンチル基等が挙げられ、 これ らのうち、 フエニル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 イミダゾリル基、 チ ァゾリル基、 チェニル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が好 ましく、 フエニル基、 ピリジル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 チ ェニル基がより好ましく、フエニル基又はピリジル基がさらに好ましレ^ 次に R 1 の有する置換基について説明する。
R 1 の有する置換基としては、 水素原子、 アミノ基、 ヒ ドロキシ基、 ヒ ドロキシアルキル基 （該ヒ ドロキシ基の水素原子は、 低級アルキル基 で置換されていてもよい）、 低級アルキル基（該低級アルキル基中の水素 原子が、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 ハロゲン原子、 力ルバモイル基、 モノ又はジーァ ルキルカルパモイル基、 力ルポキシル基、 アルコキシ力ルポニル基又は アルカノィル基で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基 (該低級ァ ルコキシ基中を構成するメチレン基若しくはメチル基中の水素原子が、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキ ルアミノ基、 ハロゲン原子、 力ルバモイル基、 モノ又はジ—低級アルキ ルカルバモイル基 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基又はアル カノィル基で置換されていてもよい）、 力ルバモイル基、 アルキル力ルバ モイル基、 ジアルキル力ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ基、 力ルバ モイルァミノ基、 シァノ基、スルファモイル基、 卜リフルォロメチル基、 ハロゲン原子、 ホルミル基、 C 2 - C 6アル力ノィル基、 N - C 2 - C 6アルカノィルァミノ基、 C 1 - C 6アルキルチオ基、 N - C 1 - C 6 アルキルスルファモイル基、 N , N—ジー C 1 一 C 6アルキルスルファ モイル基、 C 1— C 6アルキルスルフィニル基、 C 1 - C 6アルキルス ルホニル基、 N - C 1 - C 6アルキルスルホニルァミノ基、 C 1 - C 6 アルコキシカルポニル基、 C 1 一 C 6アルキルアミノ基又は N , N— C 1 一 C 6—ジ—アルキルアミノ基が挙げられる。
R 1 は置換基として、 ヒ ドロキシアルキル基を有していてもよい。 該 ヒ ドロキシアルキル基としては、 例えばヒ ドロキシメチル基、 ヒ ドロキ シェチル基、 ヒ ドロキシプロピル基、 ヒドロキシイソプロピル基、 ヒ ド ロキシブチル基、 ヒ ドロキシペンチル基等が好ましく、 ヒドロキシメチ ル基、 ヒ ドロキシェチル基、 ヒ ドロキシプロピル基、 ヒ ドロキシイソプ 口ピル基がより好ましい。
また、 該ヒ ドロキシ基の有する水素原子は、 炭素数 1乃至 6の低級ァ ルキル基で置換されていてもよく、 当該置換されたヒ ドロキシアルキル 基としては、 例えばメ トキシメチル基、 1 一メ トキシェチル基、 ェトキ シメチル基、メ トキシェチル基、プロピルォキシメチル基等が挙げられ、 これらのうち、 メ トキシメチル基、 メ トキシェチル基が好ましく、 メ ト キシメチル基がより好ましい。
R 1 は、 置換基として低級アルキル基を有していてもよい。 該低級ァ ルキル基としては、前記定義の低級アルキル基と同様のものが挙げられ、 これらのうち、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 イソプロ ピル基等が好ましく . メチル基、 工チル基等がより好ましい。
R 1 が、 置換基として低級アルキル基を有する場合には、 該低級アル キル基中の水素原子が、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基で置換されていてもよい。 該低級アルキル基としては、 例えばヒ ドロキシメチル基、 ヒ ドロキシェ チル基、 メ トキシメチル基、 ェトキシメチル基、 メ トキシェチル基、 ァ ミノメチル基、 アミノエチル基、 ァミノプロピル基、 メチルアミノメチ ル基、 ェチルァミノメチル基、 ジメチルァミノメチル基、 ェチル—メチ ルァミノメチル基、 アミノメチル基、 2 —ァミノ一ェチル基、 1 _アミ ノ—ェチル基、 3 —ァミノ一プロピル基、 2—ァミノ一 1 _メチル一ェ チル基、 2 —アミノープロピル基、 4—アミノーブチル基、 2—ァミノ 一 1 ーメチループ口ピル基、 2 —アミノーブチル基、 5—ァミノ—ペン チル基、 3—ァミノ— 1， 2—ジメチループ口ピル基、 6—アミノーへ キシル基等が挙げられ、 これらのうち、 アミノメチル基、 2—アミノー ェチル基、 1 一アミノーェチル基、 3—ァミノ—プロピル基、 3 _アミ ノー 1 ーメチルーェチル基、 2—アミノープロピル基が好ましく、 2— ァミノ一ェチル基又は 3—ァミノプロピル基がより好ましい。
R 1 は、 置換基として低級アルコキシ基 （該低級アルコキシ基中の水 素原子の 1つがヒ ドロキシ基又はアミノ基で置換されていてもよい） を 有していてもよい。
該アルコキシ基としては、 前記定義のアルコキシ基と同様の基が挙げ られ、 これらのうち、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 プロポキシ基、 イソプ 口ポキシ基等が好ましく、 メ トキシ基又はェトキシ基がより好ましい。 該アルコキシ基中の水素原子がヒ ドロキシ基で置換されている場合には、 例えば 2—ヒドロキシ—エトキシ基、 3—ヒ ドロキシ—プロポキシ基、 4ーヒ ドロキシ一ブトキシ基、 2—ヒ ドロキシ一 1 -メチルーェトキシ 基、 2—ヒ ドロキシ—プロポキシ基、 3—ヒ ドロキシ一 2—メチループ 口ポキシ基、 3—ヒ ドロキシーブ卜キシ基等が挙げられ、これらのうち、 例えば 2—ヒドロキシ—エトキシ基、 3—ヒ ドロキシ一プ口ポキシ基、 2 —ヒ ドロキシ— 1 —メチル—ェトキシ基等が好ましく、 2—ヒ ドロキ シ—エトキシ基がより好ましい。
該アルコキシ基中の水素原子がアミノ基で置換されている場合には、 該アミノ基がさらに、 1又は 2の低級アルキル基で置換されていてもよ レ 該ァミノ基が 2の低級アルキル基で置換されている場合には、 該低 級アルキル基は同一又は異なっていてもよく、 アルキルアミノアルコキ シ基又はジアルキルアミノアルコキシ基が好ましく、 ジアルキルアミノ ェトキシ基がより好ましい。
より具体的には、 例えばアミノエトキシ基、 メチルアミノエトキシ基、 ジメチルアミノエトキシ基、ジメチルァミノプロポキシ基等が挙げられ、 これらのうち、 メチルアミノエトキシ基又はジメチルアミノエトキシ基 が好ましく、 ジメチルアミノエトキシ基がより好ましい。
R 1 は、 置換基として、 低級アルキルカルパモイル基を有していても よい。 該低級アルキル力ルバモイル基としては、 前記定義の低級アルキ ルカルバモイル基と同様の基が挙げられ、 炭素数 1乃至 5の低級アルキ ルカルバモイル基が好ましく、 炭素数 1乃至 3の低級アルキルカルバモ ィル基がより好ましい。 該低級アルキル力ルバモイル基としては、 より 具体的には、 例えばメチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 プ 口ピル力ルバモイル基等が好ましく、 メチルカルバモイル基がより好ま しい。
R 1 は、 置換基として、 ジ低級アルキル力ルバモイル基を有していて もよい。 該ジ低級アルキル力ルバモイル基としては、 前記定義のジ低級 アルキル力ルバモイル基と同様の基が挙げられ、 例えばジメチルカルバ モイル基.. ジェチルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバモイル基等が 好ましく、 ジメチルカルバモイル基がより好ましい。
R 1 は、 置換基として、 ハロゲン原子を有していてもよい。 該ハロゲ ン原子としては、 前記定義のハロゲン原子と同様の原子が挙げられ、 例 えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が挙げられ、 これらのうち、 フ ッ素原子又は塩素原子がより好ましい。
R 1 は、 置換基として、 C 2 _ C 6アルカノィル基を有していてもよ い。 該 C 2 _ C 6アルカノィル基としては、 前記定義の C 2— C 6アル カノィル基と同様のアルカノィル基が挙げられ、 より具体的には、 例え ばメチルカルボニル基、 ェチルカルポニル基、 プロピル力ルポ二ル基又 はィソプロピルカルポニル基が好ましく、 メチルカルポニル基又はェチ ルカルポニル基がより好ましい。
R 1 は、 置換基として、 N— C 2— C 6 —アルカノィルァミノ基を有 していてもよい。 該 N— C 2— C 6 —アルカノィル基としては、 より具 体的には、 例えばェチルカルポニルァミノ基、 プロピルカルポニルアミ ノ基、 イソプロピル力ルポニルァミノ基等が好ましく、 メチルカルポ二 · ルァミノ基、 ェチルカルポニルアミノ基がより好ましい。
R 1 は、 置換基として、 C 1 一 C 6アルキルチオ基を有していてもよ い。 該アルキルチオ基としては、 前記定義のアルキルチオ基と同様の基 が挙げられる。 該アルキルチオ基としては、 より具体的には、 例えばメ チルチオ基、 エヂルチオ基、 プロピルチオ基、 ィソプロピルチオ基等が 好ましく、 メチルチオ基、 ェチルチオ基がより好ましい。
R 1 は、 置換基として、 アルキルスルファモイル基を有していてもよ い。 該アルキルスルファモイル基としては、 前記定義と同様の基が挙げ られる。 該アルキルスルファモイル基としては、 例えばメチルスルファ モイル基、 ェチルスルファモイル基、 プロピルスルファモイル基等が好 ましく、 メチルスルファモイル基、 ェチルスルファモイル基がより好ま しレ 。
R 1 は、 置換基として、 ジアルキルスルファモイル基を有していても よい。 該ジアルキルスルファモイル基としては、 前記定義と同様の基が 挙げられる。該ジアルキルスルファモイル基としては、より具体的には、 例えばジメチルスルファモイル基、 ジェチルスルフ 7モイル基等が好ま しく、 ジメチルスルファモイル基がより好ましい。
R 1 は、置換基として、アルキルスルフィ二ル基を有していてもよい。 該アルキルスルフィニル基としては、前記定義と同様の基が挙げられる。 該アルキルスルフィニル基としては、 より具体的には、 例えばメチルス ルフィニル基、 ェチルスルフィニル基、 プロピルスルフィニル基、 イソ プロピルスルフィニル基等が好ましく、 メチルスルフィニル基、 ェチル スルフィニル基がより好ましい。
R 1 は、 置換基として、 アルキルスルホ二ル基を有していてもよい。 該アルキルスルホニル基としては、 前記定義と同様の基が挙げられる。 該アルキルスルホニル基としては、 より具体的には、 例えばメチルスル ホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピル スルホニル基等が好ましく、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基 がより好ましい。
R 1 は、 置換基として、 アルキルスルホニルアミノ基を有していても よい。 該アルキルスルホニルァミノ基としては、 前記定義と同様の基が 挙げられる。該アルキルスルホニルァミノ基としては、より具体的には、 例えばメチルスルホニルァミノ基、 ェチルスルホニルアミノ基、 プロピ ルスルホニルアミノ基、ィソプロピルスルホニルァミノ基等が好ましく、 メチルスルホニルァミノ基、ェチルスルホニルァミノ基がより好ましい。
R 1 は、置換基として、アルコキシカルボ二ル基を有していてもよい。 該アルコキシカルポニル基としては、前記定義と同様の基が挙げられる。 該アルコキシカルボニル基としては、 より具体的には、 例えばメ トキシ カルポニル基、 トキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 プロポキシ力ルポニル基等が好ましく、 メ トキシカルボニル基、 ェトキ シカルボニル基がより好ましい。
R 1 は、 置換基として、 アルキルアミノ基を有していてもよい。 該ァ ルキルアミノ基としては、 前記定義と同様の基が挙げられる。 該アルキ ルァミノ基としては、 より具体的には、 例えばメチルァミノ基、 ェチル アミノ基等が好ましく、 メチルァミノ基がより好ましい。
R 1 は、 置換基として、 N， N—ジ— C 1— C 6アルキルアミノ基を 有していてもよい。 Ν , Ν—ジー C I— C 6アルキルアミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチル—メチルーアミノ 基が好ましく、 ジメチルァミノ基がより好ましい。
R 1 は、 置換基として、 5又は 6員の環状アミノ基を有していてもよ い。 該 5又は 6員の環状アミノ基は、 前記定義の 「環状アミノ基」 と同 様の基が挙げられる。 「R 1 の有する置換基」 としては、 例えばピロリジ ニル基、 ピペラジニル基又はモルホリニル基等が好ましく、 ピベリジ二 ル基又はモルホリニル基がより好ましい。
R 1 の有する置換基としては、 これらのうち、 水素原子、 ヒ ドロキシ アルキル基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 力ルバモイル基、 ァ ルキルカルバモイル基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原 子、 C 2— C 6アルカノィル基、 N— C 2— C 6アルカノィルァミノ基、 C 1 一 C 6アルキルスルホニル基、 C 1 - G 6アルキルアミノ基又はァ ミノアルキル基が好ましく、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アル キル力ルバモイル基、 ハロゲン原子、 C 1 - C 6アルキルスルホニル基 又はアミノアルキル基がより好ましい。
従って、 ― X 1 一 R 1 としては、 より具体的には、 例えばフエニルスル ファニル基、 4—ヒ ドロキシェチル—フエニルスルファニル基、 3 _ヒ ドロキシメチル一フエニルスルファニル基、 2—ヒ ドロキシメチルーフ ェニルスルファニル基、 4—メチルーフエニルスルファニル基、 3—メ チルーフエニルスルファニル基、 2 —メチル—フエニルスルファニル基、 4 一イソプロピル一フエニルスルファニル基、 4—メ トキシーフエニル スルファニル基、 4ーメ トキシメチル—フエニルスルファニル基、 3 - メ トキシーフエニルスルファニル基、 2—エトキシーフエニルスルファ ニル基、 4 一エトキシ—フエニルスルファニル基、 4 —ヒ ドロキシメチ ル一フエニルスルファニル基、 4—ヒ ド口キシェチルォキシ—フエニル スルファニル基、 4—力ルバモイルーフエニルスルファニル基、 4—メ チルカルバモイルーフエニルスルファニル基、 4—ジメチルカルバモイ ルーフエニルスルファニル基、 4 一イソプロピル力ルバモイルーフエ二 ルスルファニル基、 4—シァノーフエニルスルファニル基、 4 一 トリフ ルォロメチルーフエニルスルファニル基、 4 一フルオローフエニルスル ファニル基、 3 —クロ口—フエニルスルファニル基、 2—フルオローフ ェニルスルファニル基、 4—メチルカルポ二ルーフエニルスルファニル 基、 4ーェチルカルポ二ルーフエニルスルファニル基、 3—メチルカル ポニルーフエニルスルファニル基、 3—ェチルカルポ二ルーフエニルス ルファニル基、 4—メチルカルポニルアミノーフエニルスルファニル基、 4ーェチルカルポ二ルーフエニルスルファニル基、 4—イソプロピル力 ルポニル一フエニルスルファニル基、 4ーメチルスルホニルーフェニル スルファニル基、 3—ェチルスルホニルーフエニルスルファニル基、 4 ーメチルスルホニルーフエニルスルファニル基、 4 一イソプロピルスル ホニル—フエニルスルファニル基、 4—メチルアミノーフエニルスルフ ァニル基、 3—ェチルアミノーフエニルスルファニル基、 2—メチルァ ミノーフエニルスルファニル基、 4 _アミノメチルーフエニルスルファ ニル基、 3 _アミノメチルーフエニルスルファニル基、 4一アミノエチ ル—フエニルスルファニル基、 4ージメチルアミノエチルォキシーフェ ニルスルファニル基、 チアゾールー 2—ィルースルファニル基、 4—ヒ ドロキシメチルーチアゾ—ルー 2—ィル基、 5 —ヒ ド口キシメチル一チ ァゾ—ルー 2 —ィルースルファニル基、 4 —ヒ ドロキシェチル—チアゾ —ルー 2 —ィルースルファニル基、 4ーメチルーチアゾールー 2 —ィル 一スルファニル基、 5 —メチル—チアゾ—ルー 2 —ィルースルファニル 基、 4—ェチルーチアゾ—ルー 2 —ィルースルファニル基、 4ーメ トキ シーチアゾールー 2 —ィルースルファニル基、 4 一エトキシ—チアゾー ルー 2—ィルースルファニル基、 4一力ルバモイルーチアゾ—ルー 2ィ ルースルファニル基、 5—力ルバモイルーチアゾールー 2—ィルースル ファニル基、 4—メチルカルバモイルーチアゾールー 2—ィルースルフ ァニル基、 4ーェチルカルバモイルーチアゾ—ルー 2—ィルースルファ ニル基、 4—イソプロピル—チアゾール— 2—ィルースルファニル基、 4 一シァノ—チアゾール— 2—ィルースルファニル基、 4 _クロローチ ァゾールー 2ーィルースルファニル基、 4 一フルオローチアゾ—ルー 2 ーィルースルファニル基、 4ーメチルカルポ二ルーチアゾールー 2—ィ ルースルファニル基、 4 一エヂルカルポ二ルーチアゾールー 2 —ィル— スルファニル基、 4—ェチルカルポニルァミノ—チアゾ—ルー 2 —ィル ースルファニル基、 4ーメチルカルポニルアミノーチアゾ—ルー 2 —ィ ルースルファニル基、 4—メチルスルホニルーチアゾールー 2 —ィル— スルファニル基、 4ーェチルスルホニル—チアゾ—ルー 2—ィルースル ファニル基、 3—メチルスルホニルーチアゾ—ルー 2—ィルースルファ ニル基、 4 _イソプロピルースルホニル—チアゾール _ 2 _ィル—スル ファニル基、 4 一メチルアミノーチアゾ—ルー 2 —ィルースルファニル 基、 3—メチルァミノ—チアゾ―ル— 2—ィルースルファニル基 4 一 ェチルアミノ—チアゾ―ル _ 2 _ィル—スルファニル基、 4—アミノメ チル—チアゾ—ルー 2 —ィルースルファニル基、 4—アミノエチル—チ ァゾ—ル _ 2—ィルースルファニル基、 ピリジン一 2—ィルースルファ ニル基、 ピリジン一 3 —ィルースルファニル基、 ピリジン— 4—ィルー スルファニル基、 6—ヒ ドロキシメチルーピリジン _ 3—ィルースルファ ニル基、 4—ヒ ドロキシメチルーピリジン一 5 ーィルースルファニル基、 4—ヒ ドロキシメチルーピリジン— 6—ィルースルファニル基、 3—ヒ ドロキシメチル—ピリジン一 6—ィルースルファニル基、 4ーメチルー ピリジン— 5—ィルースルファニル基、 4ーメチルーピリジン _ 6—ィ ルースルファニル基、 6—メチルーピリジン一 3—ィルースルファニル 基、 6—メ トキシーピリジン一 3—ィルースルファニル基、 6 _エトキシ 一ピリジン一 3—ィルスルファニル基、 6—メチルーピリジン _ 3—ィ ルースルファニル基、 2 —力ルバモイルーピリジン— 4ーィルースルフ ァニル基、 6—力ルバモイルーピリジン一 3—ィル—スルファニル基、 6—メチルカルバモイル—ピリジン一 3 —ィルースルファニル基、 2— メチルカルバモイルーピリジン— 4ーィルースルファニル基、 2 —シァ ノーピリジン一 4—ィル一スルファニル基、 6—シァノーピリジン一 3 ーィルースルファニル基、 2 —トリフルォロメチルーピリジン _ 4ーィ ルースルファニル基、 6 _ トリフルォロメチルーピリジン一 3—ィルー スルファニル基、 2—クロローピリジン一 4ーィルースルファニル基、 6 —クロローピリジン一 3—ィルースルファニル基、 2—フルオローピ リジン一 4—ィルースルファニル基、 6 -フルオローピリジン _ 3—ィ ルースルファニル基、 2ーメチルカルポ二ルーピリジン— 4—ィルース ルファニル基、 6 一メチルカルボニル—ピリジン— 3 —ィルースルファ エル基、 2—ェチルカルポ二ルーピリジン一 4ーィルースルファニル基、 6—ェチルカルボ二ルーピリジン— 3—ィルースルファニル基 2—メ チルスルホニルーピリジン— 4一ィル—スルファニル基、 6—メチルス ルホニルーピリジン一 3—ィルースルファニル基、 2 ーェチルスルホニ ルーピリジン一 4ーィルースルファニル基、 6 —イソプロピルスルホ二 ルーピリジン一 3 ーィルースルファニル基、 2—メチルカルポニルアミ ノ—ピリジン _ 4—ィルースルファニル基、 6 ーメチルカルポニルアミ ノ一ピリジン一 3ーィルースルファニル基、 2 _メチルアミノーピリジ ン— 4ィル—スルファニル基、 6 一メチルアミノーピリジン— 3—ィル 一スルファニル基、 2—ェチルアミノ一ピリジン一 4—ィルースルファ ニル基、 6 —ェチルアミノ—ピリジン一 3 —ィル—スルファニル基、 2 一アミノメチルーピリジン一 4—ィルースルファニル基、 6—アミノメ チルーピリジン— 3—ィルースルファニル基、 4ーヒ ドロキシェチルー フエニルァミノ基、 3—ヒドロキシメチルーフエニルァミノ基、 2—ヒ ドロキシメチルーフェニルアミノ基、 4—メチルーフェニルアミノ基、 3 _メチル—フエニルァミノ基、 2 —メチル一フエニルァミノ基、 4 一 ェチル一フエニルァミノ基、 4 _イソプロピル—フエニルァミノ基、 4 ーメ トキシ一フエニルァミノ基、 3 —メ トキシ一フエニルァミノ基、 2 ーェトキシ一フエニルアミノ基、 4—ェトキシ—フエニルアミノ基、 4 ―ヒドロキシメチル—フエニルアミノ基、 4一力ルバモイルーフェニル アミノ基、 4ーメチルカルバモイルーフエニルァミノ基、 4 一イソプロ ピル力ルバモイルーフェニルアミノ基、 4—シァノ—フエニルァミノ基、 4 一 トリフルォロメチルーフェニルアミノ基、 4 一フルオローフエニル アミノ基、 3 _クロローフエニルァミノ基、 2—フルオローフエニルァ ミノ基、 4ーメチルカルポ二ルーフェニルアミノ基、 4—ェチルカルポ ニル—フエニルアミノ基、 3ーメチルカルポニル—フエニルアミノ基、 3ーェチルカルポ二ルーフエニルァミノ基、 4ーメチルカルポニルアミ ノーフエニルァミノ基、 4 一ェチルカルボニルァミノーフエニルァミノ 基、 4—ィソプロピルカルポニルアミノ一フエニルアミノ基、 4ーメチ ルスルホニルーフエニルァミノ基、 3ーェチルスルホニルーフエニルァ ミノ基、 4 _イソプロピルスルホ二ルーフエニルァミノ基、 4—メチル アミノーフエニルァミノ基、 3—ェチルアミノーフエニルァミノ基、 4 一アミノメチルーフェニルアミノ基、 3 —アミノメチルーフェニルアミ ノ基、 4 _アミノエチル—フエニルァミノ基、 3—アミノエチル一フエ ニルァミノ基、 4—メチルーチアゾ—ルーィルァミノ基、 5—メチルー チアゾ—ルー 2 —ィルァミノ基、 4 —ェチルーチアゾール— 2—ィルァ ミノ基、 5 —ェチル—チアゾ—ルー 2 —ィルァミノ基、 4 一エトキシ— チアゾールー 2 —ィルァミノ基、 5—メ トキシ—チアゾ―ル— 2 —ィル アミノ基、 4一力ルバモイル—チアゾールー 2 —ィルァミノ基、 5 —力 ルバモイルーチアゾ—ルー 2 —ィルァミノ基、 4ーメチルカルバモイル —チアゾール _ 2 —ィルァミノ基、 4ーェチルカルバモイルーチアゾー ルー 2 —ィルァミノ基、 4 一メチル—チアゾールー 2 —ィルァミノ基、 4ーェチルーチアゾールー 2 _ィルァミノ基、 4 一シァノ—チアゾール 一 2ーィルアミノ基、 4 一クロローチアゾール— 2—ィルァミノ基、 4 一フルオローチアゾ—ルー 2—ィルァミノ基、 4—メチルカルバモイル 一チアゾ―ル— 2—ィルァミノ基、 4ーェチルカルバモイルーチアゾー ル一 2—ィルァミノ基、 4 —イソプロピル一チアゾ一ル一 2—ィルアミ ノ基、 4 一シァノ—チアゾール— 2 —ィルァミノ基、 4 —クロ口一チア ゾ—ルー 2 _ィルァミノ基、 4 —フルオローチアゾール— 2—ィルアミ ノ基、 4ーメチルカルポ二ルーチアゾ—ルー 2 —ィルァミノ基、 4 - X チルカルポニル—チアゾールー 2 —ィルァミノ基、 4ーェチルカルポ二 ルァミノーチアゾ—ルー 2 —ィルァミノ基、 4ーメチルカルポニルアミ ノーチアゾ—ルー 2—ィルァミノ基、 4ーメチルスルホニルーチアゾー ル— 2—ィルァミノ基、 4ーェチルスルホニルーチアゾ一ルー 2—ィル アミノ基、 3—メチルスルホニルーチアゾ—ルー 2 —ィルァミノ基、 4 —イソプロピル—スルホ二ルーチアゾ―ル— 2—ィルァミノ基、 4 _メ チルァミノ—チアゾ—ルー 2 —ィルァミノ基、 3—メチルァミノ—チア ゾール— 2 —ィルァミノ基、 4 一ェチルアミノーチアゾ—ル— 2 —ィル アミノ基、 4—アミノメチル—チアゾール— 2 —ィルァミノ基、 4ーァ ミノェチルーチアゾ—ルー 2—ィルァミノ基、 3—アミノメチルーチア ゾールー 2 _ィルァミノ基、 ピリジン— 4 —ィルァミノ基、 6—ヒドロ キシメチル—ピリジン一 3—ィルァミノ基、 3 —ヒ ドロキシメチル一ピ リジン一 4 —ィルァミノ基、 4ーヒ ドロキシメチル一ピリジン _ 2—ィ ルァミノ基、 5—ヒドロキシメチルーピリジン _ 2 —ィルァミノ基、 3 ーメチルーピリジン _ 4 一ィル—スルファニル基、 4ーメチルーピリジ ン— 2—ィルァミノ基、 6 —メチルーピリジン— 3 —ィルァミノ基、 6 ーメ トキシ一ピリジン一 3—ィルァミノ基、 6—メチルーピリジン一 3 —ィルァミノ基、 2—力ルバモイルーピリジン一 4一ィルァミノ基、 6 —力ルバモイルーピリジン— 3—ィルアミノ基、 6—メチルカルバモイ ルーピリジン一 3 —ィルァミノ基、 2ーメチルカルバモイルーピリジン — 4—ィルァミノ基、 2—シァノーピリジン一 4一ィルァミノ基、 6— シァノ一ピリジン一 3 _ィルァミノ基、 2 — トリフルォロメチルー 4 一 ィルァミノ基、 6 _ トリフルォロメチルーピリジン _ 3 _ィルァミノ基、 2—クロローピリジン一 4 _ィルァミノ基、 6—クロ口一ピリジン一 3 —ィルアミノ基、 2 —フルオローピリジン— 4 _ィルァミノ基、 6—フ ルオローピリジン— 3—ィルアミノ基、 2 一メチルカルポ二ルーピリジ ン— 4—ィルアミノ基、 6ーメチルカルポ二ルーピリジン一 3—ィルァ ミノ基、 2 —ェチルカルポ二ルーピリジン一 4 一ィルァミノ基、 6—ェ チルカルポ二ルーピリジン一 3 —ィルァミノ基、 2—メチルスルホニル 一ピリジン一 4—ィルアミノ基、 6 —メチルスルホニル—ピリジン _ 3 —ィルアミノ基、 2—ェチルスルホニル—ピリジン一 4—ィルアミノ基、 6—ィソプロピルスルホ二ルーピリジン _ 3 _ィルァミノ基、 2—メチ ルカルポニルァミノ一ピリジン _ 4 _ィルァミノ基、 6—メチルカルポ ニルアミノーピリジン一 3—ィルアミノ基、 2—メチルアミノーピリジ ンー 4ィルァミノ基、 6—メチルァミノ一ピリジン一 3 _ィルァミノ基、 2 一ェチルアミノ—ピリジン— 4—ィルアミノ基、 6 一ェチルアミノ一 ピリジン一 3 _ィルァミノ基、 2—アミノメチル—ピリジン一 4—ィル アミノ基、 6—ァミノメチル一ピリジン一 3—ィルァミノ基、 4—ヒ ド ロキシメチルーフエノキシ基、 4ーヒドロキシェチルーフエノキシ基、 3—ヒドロキシメチル—フェノキシ基、 3—ヒ ドロキシェチルーフェノ キシ基、 4ーメチルーフエノキシ基、 3—ェチルーフエノキシ基、 4— メ トキシーフエノキシ基、 3—メ トキシ一フエノキシ基、 4一エトキシ 一フエノキシ基、 4—力ルバモイルーフエノキシ基、 3—力ルバモイル —フエノキシ基、 4—メチルカルバモイルーフエノキシ基、 3—イソプ 口ピル力ルバモイルーフエノキシ基、 4—シァノーフエノキシ基、 3— シァノーフエノキシ基、 4一 トリフルォロメチルーフエノキシ基、 3— トリフルォロメチル—フエノキシ基、 4—クロ口—フエノキシ基、 3 - クロ口一フエノキシ基、 4 _フルオローフエノキシ基、 3—フルオロー フエノキシ基、 4—メチルカルポ二ルーフエノキシ基、 3—メチルカル ポニルーフェノキシ基、 4ーェチルカルポ二ルーフエノキシ基、 4—メ チルカルポニルアミノーフエノキシ基、 3—メチルカルポニルアミノ一 フエノキシ基、 4ーメチルスルホニルーフエノキシ基、 3ーメチルスル ホニルーフエノキシ基、 4—ェチルスルホニルーフエノキシ基、 3 - X チルスルホニルーフエノキシ基、 4 一メチルアミノ一フエノキシ基、 3 ーメチルァミノ一フエノキシ基、 4—ェチルアミノーフエノキシ基、 3 —ェチルアミノーフエノキシ基、 4一アミノメチルーフエノキシ基、 3 —アミノメチルーフエノキシ基、 4一アミノエチル一フエノキシ基、 3 一アミノエチルーフエノキシ基、 4—ヒ ドロキシェチル一フエ二ルメチ ルァミノ基、 3—ヒ ドロキシメチルーフエニルメチルアミノ基、 2—ヒ ドロキシメチル—フエニルメチルァミノ基、 4ーメチルーフエ二ルメチ ルアミノ基、 3 _メチルーフェニルメチルアミノ基、 2ーメチルーフエ ニルメチルァミノ基、 4ーェチルーフェニルメチルアミノ基、 4 一イソ プロピル—フエニルメチルアミノ基、 4—メ トキシ—フエニルメチルァ ミノ基、 3 —メ トキシ一フエニルメチルアミノ基、 2—エトキシ一フエ ニルメチルァミノ基、 4 一エトキシ一フエニルメチルァミノ基、 4—ヒ
6 ドロキシメチルーフェニルメチルアミノ基、 4一力ルバモイルーフエ二 ルメチルァミノ基、 4—メチルカルバモイル—フエニルメチルアミノ基、 4一イソプロピル力ルバモイルーフェニルメチルアミノ基、 4 _シァノ 一フエニルメチルアミノ基、 4— トリフルォロメチル—フエニルメチル アミノ基、 4 _フルオローフエニルメチルァミノ基、 3—クロ口一フエ ニルメチルァミノ基、 2—クロローフエニルァミノメチル基、 2—フル オローフエニルメチルアミノ基、 4ーメチルカルポ二ルーフエ二ルメチ ルアミノ基、 4—ェチルカルポニル—フエニルメチルァミノ基、 3—メ チルカルポ二ルーフェニルメチルアミノ基、 3ーェチルカルポ二ルーフ ェニルメチルァミノ基、 4ーメチルカルポニルァミノ—フエニルメチル アミノ基、 4ーェチルカルポニルアミノ—フエニルメチルアミノ基、 4 一イソプロピルカルポニルアミノーフエニルメチルァミノ基、 4ーメチ ルスルホニルーフエニルメチルァミノ基、 3ーェチルスルホニルーフ工 ニルメチルアミノ基、 4一イソプロピルスルホ二ルーフエニルメチルァ ミノ基、 4一メチルアミノーフエニルメチルァミノ基、 3—ェチルアミ ノーフエニルメチルアミノ基、 4一アミノメチルーフェニルメチルアミ ノ基、 3—アミノメチル—フエニルメチルァミノ基、 4一アミノエチル 一フエニルメチルアミノ基、 3—アミノエチル—フエニルメチルァミノ 基、 4—メチルーチアゾ―ル—ィルメチルアミノ基、 5ーメチルーチア ゾールー 2 —ィルメチルァミノ基、 4—ェチル—チアゾールー 2—ィル メチルアミノ基、 5ーェチルーチアゾールー 2ーィルメチルアミノ基、 4—ェトキシーチアゾールー 2ーィルメチルアミノ基、 5—メ トキシ— チアゾールー 2ーィルメチルアミノ基、 4一力ルバモイルーチアゾ—ル 一 2—ィルメチルアミノ基、 5—力ルバモイル—チアゾールー 2 —ィル メチルァミノ基、 4—メチルカルバモイルーチアゾ—ルー 2 —ィルメチ ルァミノ基、 4ーェチルカルバモイルーチアゾ—ルー 2—ィルメチルァ ミノ基、 4ーメチルーチアゾ—ルー 2 —ィルメチルァミノ基、 4—ェチ ルーチアゾールー 2—ィルメチルアミノ基、 4ーシァノーチアゾ一ルー 2—ィルメチルアミノ基、 4 一クロローチァゾ—ルー 2 —ィルメチルァ ミノ基、 4 _フルオローチアゾール _ 2 —ィルメチルァミノ基、 4ーメ チルカルバモイルーチアゾール— 2 —ィルメチルァミノ基、 4 一ェチル 力ルバモイルーチアゾールー 2—ィルメチルアミノ基、 4ーィソプロピ ルーチアゾ—ルー 2 —ィルメチルァミノ基、 4 一シァノ—チアゾ—ルー 2—ィルメチルアミノ基、 4—クロ口—チアゾ—ルー 2—ィルメチルァ ミノ基、 4 —フルオローチアゾ—ルー 2 —ィルメチルァミノ基、 4ーメ チルカルポ二ルーチアゾ—ルー 2 _ィルメチルァミノ基、 4—ェチルカ ルポ二ルーチアゾールー 2—ィルメチルアミノ基、 4ーェチルカルポ二 ルァミノ一チアゾールー 2—ィルメチルアミノ基、 4—メチルカルポ二 ルァミノ—チアゾ—ルー 2ーィルメチルアミノ基、 4ーメチルスルホニ ルーチアゾール— 2—ィルメチルアミノ基、 4ーェチルスルホニル―チ ァゾ—ルー 2—ィルメチルァミノ基、 3—メチルスルホニル—チアゾー ルー 2—ィルメチルアミノ基、 4 一イソプロピル—スルホ二ルーチアゾ —ル— 2 —ィルメチルアミノ基、 4 —メチルアミノーチアゾ—ル _ 2 — ィルメチルアミノ基、 3 一メチルアミノーチアゾ—ルー 2—ィルメチル アミノ基、 4 一ェチルアミノーチアゾ—ルー 2—ィルメチルアミノ基、 4ーァミノメチル—チアゾール— 2 _ィルメチルァミノ基、 4—ァミノ ェチル—チアゾ—ルー 2—ィルメチルアミノ基、 3 —ァミノメチルーチ ァゾ—ル一 2 —ィルメチルァミノ基、 ピリジン一 4ーィルメチルアミノ 基、 6 —ヒ ドロキシメチルーピリジン一 3 —ィルメチルァミノ基、 3— ヒ ドロキシメチルーピリジン— 4—ィルメチルァミノ基、 4—ヒ ドロキ シメチルーピリジン一 2 —ィルメチルァミノ基、 5—ヒドロキシメチル 一ピリジン一 2 _ィルメチルァミノ基、 3—メチル一ピリジン一 4ーィ ルースルファニル基、 4—メチルーピリジン一 2ーィルメチルアミノ基、 6—メチルーピリジン一 3—ィルメチルァミノ基、 6—メ トキシーピリ ジン _ 3—ィルメチルァミノ基、 6—メチルーピリジン一 3—ィルメチ ルアミノ基、 2一力ルバモイルーピリジン一 4ーィルメチルアミノ基、 6—力ルバモイルーピリジン一 3—ィルメチルァミノ基、 6—メチルカ ルバモイルーピリジン一 3—ィルメチルアミノ基、 2—メチルカルバモ ィル一ピリジン一 4—ィルメチルアミノ基、 2 —シァノーピリジン一 4 —ィルメチルアミノ基、 6—シァノーピリジン一 3—ィルメチルァミノ 基、 2— トリフルォロメチルー 4—ィルメチルアミノ基、 6— トリフル ォロメチルーピリジン一 3—ィルメチルァミノ基、 2—クロ口一ピリジ ン_ 4—ィルメチルアミノ基、 6—クロ口一ピリジン一 3ーィルメチル アミノ基、 2 —フルオローピリジン一 4—ィルメチルアミノ基、 6—フ ルオローピリジン一 3—ィルメチルアミノ基、 2 -メチルカルポ二ルー ピリジン— 4ーィルメチルアミノ基、 6—メチルカルポ二ルーピリジン - 3—ィルメチルアミノ基、 2 一エヂルカルポ二ルーピリジン— 4ーィ ルメチルアミノ基、 6—ェチルカルボ二ルー ピリジン一 3 _ィルメチル アミノ基、 2 一メチルスルホニルーピリジン— 4ーィルメチルアミノ基、. 6一メチルスルホニルーピリジン— 3—ィルメチルアミノ基、 2—ェチ ルスルホニルーピリジン一 4ーィルメチルアミノ基、 6 —イソプロピル スルホ二ルーピリジン— 3 —ィルメチルァミノ基、 2ーメチルカルポ二 ルァミノ一ピリジン一 4ーィルメチルアミノ基、 6ーメチルカルポニル ァミノ—ピリジン一 3 —ィルメチルァミノ基、 2 —メチルアミノーピリ ジン一 4—ィルメチルアミノ基、 6—メチルアミノ一ピリジン一 3—ィ ルァミノ基、 2—ェチルァミノ一ピリジン— 4 _ィルァミノ基、 6—ェ チルァミノ一ピリジン一 3—ィルァミノ基、 2—アミノメチル一ピリジ ンー 4ーィルアミノ基、 6 —ァミノメチルーピリジン一 3—ィルメチル アミノ基、 3—ヒドロキシメチルーフェニルメチル基、 2—ヒドロキシ メチルーフェニルメチル基、 4一メチル—フエニルメチル基、 3—メチ ルーフェニルメチル基、 2—メチルーフェニルメチル基、 4—メチルー フエニルメチル基、 4一イソプロピル一フエニルメチル基、 4—メ トキ シ—フエニルメチル基、 3—メ トキシーフエニルメチル基、 2 _ェ卜キ シーフエニルメチル基、 4 _エトキシ—フエニルメチル基、 4—ヒドロ キシメチル—フエニルメチル基、 4一力ルバモイルーフェニルメチル基、 4ーメチルカルバモイルーフェニルメチル基、 4—ィソプロピル力ルバ モイルーフェニルメチル基、 4一シァノ—フエニルメチル基、 4—トリ フルォロメチルーフェニルメチル基、 4 一フルオローフエニルメチル基、 3 —クロ口一フエニルメチル基、 2 _フルオローフエニルメチル基、 4 —メチルカルポ二ルーフェニルメチル基、 4—ェチルカルポニル—フエ ニルメチル基、 3 一メチルカルボ二ルーフエニルメチル基、 3—ェチル カルボ二ルーフエニルメチル基、 4—メチルカルボニルアミノーフエ二 ルメチル基、 4一ェチルカルボ二ルーフェニルメチル基、 4—イソプロ ピルカルボ二ルーフェニルメチル基、 4ーメチルスルホニルーフェニル メチル基、 3ーェチルスルホニルーフエニルメチル基、 4—メチルスル ホニルーフエニルメチル基、 4 一イソプロピルスルホニル—フエニルメ チル基、 4 一メチルアミノーフエニルメチル基、 3—ェチルアミノ―フ ェニルメチル基、 2 一メチルアミノ一フエニルメチル基、 4 —アミノメ チル—フエニルメチル基、 3—アミノメチルーフェニルメチル基、 4 一 アミノエチルーフェニルメチル基、 チアゾ—ルー 2—ィルメチル基、 4 ーヒ ドロキシメチルーチアゾールー 2ーィル基、 5—ヒドロキシメチル 一チアゾ—ルー 2—ィルメチル基、 4 —ヒ ドロキシェチル—チアゾ一ル — 2—ィルメチル基、 4—メチルーチアゾ—ルー 2—ィルメチル基、 5 —メチルーチアゾール _ 2—ィルメチル基、 4—ェチルーチアゾールー 2—ィルメチル基、 4ーメ トキシーチアゾール— 2 —ィルメチル基、 4 一エトキシ—チアゾ—ルー 2—ィルメチル基、 4—力ルバモイルーチア ゾ—ルー 2ィルメチル基、 5—力ルバモイルーチアゾールー 2 —ィルメ チル基、 4—メチルカルバモイルーチアゾールー 2—ィルメチル基、 4 —ェチルカルバモイルーチアゾールー 2—ィルメチル基、 4 一イソプロ ピル—チアゾールー 2—ィルメチル基、 4ーシァノーチアゾールー 2— ィルメチル基、 4—クロ口—チアゾールー 2—ィルメチル基、 4 _フル オローチアゾールー 2—ィルメチル基、 4ーメチルカルポ二ルーチアゾ 一ルー 2ーィルメチル基、 4ーェチルカルポ二ルーチアゾール— 2—ィ ルメチル基、 4ーェチルカルポニルアミノーチアゾ—ルー 2 —ィルメチ ル基、 4 —メチルカルポニルアミノーチアゾ—ルー 2—ィルメチル基、 4ーメチルスルホニルーチアゾ—ルー 2—ィルメチル基、 4ーェチルス ルホニルーチアゾ一ルー 2ーィルメチル基、 3—メチルスルホニルーチ ァゾ—ルー 2—ィルメチル基、 4 —ィソプロピル—スルホ二ルーチアゾ 一ルー 2—ィルメチル基、 4 —メチルアミノーチアゾールー 2 —ィルメ チル基、 3 —メチルアミノーチアゾ—ルー 2—ィルメチル基、 4—ェチ ルァミノ一チアゾ―ル一 2—ィルメチル基、 4 —ァミノメチルーチアゾ 一ルー 2—ィルメチル基、 4 —アミノエチル—チアゾールー 2 —ィルメ チル基、 ピリジン一 4—ィルメチル基、 6—ヒ ドロキシメチル—ピリジ ンー 3—ィルメチル基、 3—ヒ ドロキシメチルーピリジン一 4—ィルメ チル基、 4ーヒ ドロキシメチルーピリジン— 2 —ィルメチル基、 6 —ヒ ドロキシメチル一ピリジン— 3 _ィルメチル基、 3 —メチルーピリジン 一 4ーィルースルファニル基、 4ーメチルーピリジン— 2ーィルメチル 基、 6—メチルーピリジン— 3—ィルメチル基、 6—メ トキシ—ピリジ ン一 3—ィルメチル基、 6—メチルーピリジン一 3 —ィルメチル基、 2 —力ルバモイルーピリジン— 4ーィルメチル基、 6 一力ルバモイルーピ リジン一 3—ィルメヂル基、 6—メチルカルバモイル—ピリジン— 3— ィルメチル基、 2—メチルカルバモイルーピリジン一 4ーィルメチル基、 2—シァノーピリジン一 4一ィルメチル基、 6 —シァノ一ピリジン一 3 ーィルメチル基、 2— トリフルォロメチルー 4ーィルメチル基、 6 — ト リフルォロメチルーピリジン一 3 —ィルメチル基、 2 —クロローピリジ ンー 4ーィルメチル基、 6 —クロローピリジン _ 3 —ィルメチル基、 2 一フルオローピリジン _ 4—ィルメチル基、 6—スルオローピリジン— 3—ィルメチル基、 2—メチルカルポ二ルーピリジン— 4—ィルメチル 基、 6—メチルカルボニル—ピリジン一 3—ィルメチル基、 2 一ェチル 力ルポ二ルーピリジン— 4ーィルメチル基、 6—ェチルカルポ二ルーピ リジン一 3—ィルメチル基、 2 一メチルスルホニルーピリジン一 4—ィ ルメチル基、 6—メチルスルホニルーピリジン一 3—ィルメチル基、 2 ーェチルスルホニルーピリジン— 4ーィルメチル基、 6 _ィソプロピル スルホ二ルーピリジン— 3—ィルメチル基、 2—メチルカルポニルアミ ノーピリジン _ 4—ィルメチル基、 6—メチルカルポニルアミノーピリ ジン一 3—ィルメチル基、 2 一メチルアミノーピリジン一 4ーィルメチ ル基 6—メチルアミノーピリジン— 3 _ィルァミノ基、 2—ェチルァ ミノーピリジン一 4—ィルアミノ基、 2—ェチルアミノ一ピリジン一 5 一ィルァミノ基、 2 —ァミノメチル—ピリジン— 4—ィルァミノ基、 6 一アミノメチルーピリジン _ 3 _ィルメチル基等が挙げられ、 これらの うち、 フエニルスルファニル基、 4ーヒ ドロキシェチルーフエニルスル ファニル基、 4—メチル—フエニルスルファニル基、 3ーメチルーフエ ニルスルファニル基、 4ーメ トキシ—フエニルスルファニル基、 3—メ トキシ—フエニルスルファニル基、 4—エトキシーフエニルスルファ二 ル基、 4ーヒ ドロキシメチル—フエニルスルファニル基、 ヒ ドロキシェ チルォキシーフエニルスルファニル基、 4一力ルバモイルーフエニルス ルファニル基、 4ーメチルカルバモイルーフエニルスルファニル基、 4 一ジメチルカルバモイルーフエニルスルファニル基、 4ーシァノーフエ ニルスルファニル基、 4 一 トリフルォロメチルーフエニルスルファニル 基、 4—フルオローフエニルスルファニル基、 3—クロローフエニルス ルファニル基、 2 —フルオローフエニルスルファニル基、 4ーメチルカ ルポ二ルーフエニルスルファニル基、 4—ェチルカルポ二ルーフェニル スルファニル基、 4—メチルカルポニルァミノ—フエニルスルファニル 基、 4—メチルスルホニルーフエニルスルファニル基、 4—メチルアミ ノーフエニルスルファニル基、 4一アミノメチルーフエニルスルファ二 ル基、 4一アミノエチルーフエニルスルファニル基、 4ージメチルアミ ノエチルォキシーフエニルスルファニル基、 チアゾールー 2—ィルース ルファニル基、 4一メチル—チアゾ—ルー 2—ィルースルファニル基、 5—メチルーチアゾ—ル— 2ーィルースルファニル基、 ピリジン一 4一 ィルースルファニル基、 ピリジン一 3—ィル—スルファニル基、 ピリジ ン一 2—ィルースルファニル基、 6—ヒ ドロキシメチルーピリジン一 3 —ィルースルファニル基、 6ーメチルーピリジン— 3 —ィルースルファ ニル基、 6—メ トキシ—ピリジン— 3—ィル—スルファニル基、 6—メ チル—ピリジン一 3ーィルースルファニル基、 6一力ルバモイルーピリ ジン一 3—ィル—スルファニル基、 6 一メチルカルバモイルーピリジン 一 3 —ィルースルファニル基、 2 —シァノ—ピリジン— 4ーィルースル ファニル基、 6—シァノ一ピリジン一 3—ィルースルファニル基、 6 - トリフルォロメチルーピリジン一 3ーィルースルファニル基、 2—クロ 口—ピリジン一 4—ィルースルファニル基、 6—クロ口—ピリジン一 3 一ィル—スルファニル基、 2—フルオローピリジン— 4ーィルースルフ ァニル基.、 6 —フルオローピリジン一 3—ィルースルファニル基、 6— メチルカルポ二ルーピリジン— 3—ィル—スルファニル基、 6—ェチル 力ルポニル—ピリジン— 3 —ィルースルファニル基、 6—メチルスルホ 二ルーピリジン— 3—ィルースルファニル基、 6—メチルカルポニルァ ミノーピリジン一 3—ィルースルファニル基、 6—メチルアミノ一ピリ ジン _ 3—ィルースルファニル基、 6—ェチルアミノーピリジン一 3— ィルースルファニル基、 6—アミノメチルーピリジン— 3—ィルースル ファニル基、 4ーメチルーフエニルァミノ基、 4—メ トキシーフエニル アミノ基、 4一フルオローフエニルァミノ基、 4—メチルーチアゾール 一 2—ィルァミノ基、 5—メチルーチアゾ—ルー 2 _ィルァミノ基、 ピ リジン一 4—ィルアミノ基、 2—メチルーピリジン一 5ーィルアミノ基、 4ーメチルーフエノキシ基、 4ーメ トキシーフエノキシ基、 4—フルォ ローフエノキシ基、 4—メチルーフエニルァミノメチル基、 3—メチル —フエニルァミノメチル基、 2 _メチル—フエニルァミノメチル基、 4 一フルオローフエニルァミノメチル基、 2—クロロ一フエニルメチルァ ミノ基、 2 _フルオローフエニルァミノメチル基、 4ーメチルーチアゾ 一ルー 2—ィルァミノメチル基、 5—メチルーチアゾール— 2 _ィルァ ミノメチル基、 ピリジン _ 4 _ィルァミノメチル基、 6—メチル—ピリ ジン— 3—ィルアミノメチル基 2—メチルーピリジン一 5—ィルアミ ノメチル基、 4ーメチルーフェニルメチル基、 4—メ トキシ—フエニル メチル基、 4—フルオローフエニルメチル基が好ましく、 フエニルスル ファニル基、 4—ヒ ドロキシェチル—フエニルスルファニル基、 4—メ チルーフエニルスルファニル基、 3—メチル—フエニルスルファニル基、 4—メ トキシーフエニルスルファニル基、 3—メ トキシ—フエニルスル ファニル基、 4—エトキシ—フエニルスルファニル基、 4—ヒドロキシ メチルーフエニルスルファニル基、 ヒ ドロキシェチルォキシ—フエニル スルファニル基、 4—力ルバモイル—フエニルスルファニル基、 4 _メ チルカルバモイルーフエニルスルファニル基、 4一ジメチルカルバモイ ルーフエニルスルファニル基、 4 _シァノ一フエニルスルファニル基、 4一 トリフルォロメチルーフエニルスルファニル基、 4一フルオローフ ェニルスルファニル基、 3—クロローフエニルスルファニル基、 2—フ ルオローフエニルスルファニル基、 4ーメチルカルポ二ルーフエニルス ルファニル基、 4—メチルスルホニルーフエニルスルファニル基、 4— ジメチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル基、 ピリジン一 4 ーィルースルファニル基、 ピリジン一 3—ィル—スルファニル基、 6 - メ トキシ—ピリジン— 3—ィルースルファニル基、 6ーメチルーピリジ ン— 3—ィルースルファニル基、 6— トリフルォロメチルーピリジン— 3—ィルースルファニル基がより好ましく、 フエニルスルファニル基、 4ーヒ ドロキシェチルーフエニルスルファニル基、 4 一メチル—フエ二 ルスルファニル基、 4—メ トキシ—フエニルスルファニル基、 4—エト キシ一フエニルスルファニル基、 4ーメチルカルバモイルーフエニルス ルファニル基、 4 -ジメチルカルバモイルーフエニルスルファニル基、 4—シァノ—フエニルスルファニル基、 4 一 トリフルォロメチルーフェ ニルスルファニル基、 4 _フルオローフエニルスルファニル基、 2—フ ルォ口—フエニルスルファニル基、 4ーメチルカルポ二ルーフエニルス ルファニル基、 4ーメチルスルホニルーフエニルスルファニル基、 4 - ジメチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル基、 ピリジン一 4 —ィルースルファニル基、 ピリジン一 3—ィルースルファニル基、 6 - メ トキシーピリジン— 3—ィルースルファニル基、 6—メチル—ピリジ ンー 3—ィルースルファニル基がさらに好ましい。
以上より、 本発明に係る式 ( I )
Figure imgf000073_0001
(I)
[式中、 各記号は前記定義に同じ] で表される化合物としては、 より具 体的には、 例えば
3 - ( 4—メ トキシ—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] 卜リァゾ一ルー 3 —ィル) 一 N— (チアゾ一ルー 2 _ィル) — 2 — ピリジン力ルポキサミ ド、
3 一 ( 4 _フルオローフエニルスルファニル) - 6 - ( 4—メチルー 4 H - [ 1， 2 , 4 ] 卜リアゾールー 3—ィルースルファニル) - N - ( 4 —メチルーチアゾール— 2—ィル） 一 2 _ピリジン力ルポキサミ ド、 3 - ( 4—フルオローフエニルスルファニル） 一 6 — ( 4 H- [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） — N— ( 4—メチル—チ ァゾ一ルー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド -,
3 - ( 4 _フルオローフエニルスルファニル) - 6 - ( 1 ーメチルーィ ミダゾール— 2—ィルースルファニル) - N - ( 4—メチル—チアゾ一 ルー 2—ィル） — 2 _ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 4一フルオローフエニルスルファニル) - 6 - ( 1 一メチル _ 1 H—テ卜ラゾールー 5—ィルースルファニル) — N— ( 4—メチル—チ ァゾ一ルー 2—ィル) 一 2 -ピリジンカルボキサミ ド、
3 — (シクロへキシルスルファニル） — 6 — ( 4 H- [ 1， 2 , 4 ] ト リアゾ一ル— 3 —ィルースルファニル） 一 N— ( 4—メチルーチアゾー ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3 - (4 _フルオローフエニルスルファニル） _ 6 _ ( 4 H - [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— (チアゾ一ルー 2 一ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— (チアゾール _ 2—ィルースルファニル） — 6 _ (4 H— [ 1 , 2 , ] 一 トリァゾールー 3 _ィル） 一 N— ( 4—メチルーチアゾールー 2 一ィル） — 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 2—フルオローフエニルスルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] — トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） — N— (チアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3一フエニルスルファ二ルー 6 - ( 4 H- [ 1 , 2 , 4 ] — トリァゾ一 ル一 3—ィルースルファニル) - N - (チアゾ一ル— 2—ィル） 一 2— ピリジンカルボキサミ ド、
3 - (4—フルオローフエニルォキシ) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] 卜リァゾール— 3 _ィル—スルファニル) - N - (チアゾ一ルー 2 _ィ ル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 (4ーメ トキシ—フエ二ルメチルスルファニル) - 6 - ( 4ーメチ ルー 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） ― N - (チアゾールー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 3 _フルオローフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリアゾールー 3—ィルースルファニル) - N - (チアゾ一ルー 2 —ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3—（ 2 , 4—ジフルオローフエニルスルファニル）一 6— (4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - N - (チアゾ一ル 一 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 4—フルオローフエニルスルファニル） - 6 - ( 5—メチル一 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィル—スルファニル) — N— (チ ァゾール _ 2 _ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— （4 _シァノ一フエニルスルファニル） 一 6— (4 H- [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— (チアゾ一ルー 2 一ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - (ピリジン— 4—ィルースルファニル） 一 6— (4 H- [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル) 一 N— (チアゾ一ルー 2 一ィル） 一 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3一 (4一フルオローフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 ,
4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - N - (チアゾロ [ 5 , 4一 b ] ピリジン— 2 —ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 ( 4—メ トキシ—フエニルスルファニル） 一 6— (4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - N - (4ーメ トキシメ チルーチアゾールー 2 -ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 4—ァセチル—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリアゾールー 3—ィルースルファニル) -N- (チアゾ一ルー 2
—ィル) — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3一 （チォフェン— 2—ィルースルファニル） — 6 — (4 H_ [ 1， 2 ,
4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファニル) 一 N— (チアゾールー 2 一ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 -（ 4—メ トキシメチル—フエニルスルファニル）— 6— ( 4 H— [ 1，
2 , 4 ] トリァゾ一ル _ 3—ィル—スルファニル) -N- (チアゾ一ルー 2 —ィル） _ 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 4一フルオローフエニルスルファニル） - 6 - ( 5 _メチル _ 4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル) — N - （チ ァゾロ [ 5， 4一 b ] ピリジン _ 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサ ミ ド、 3— （4一メチル—フエニルスルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1， 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— （4—メ トキシメ チル—チアゾ一ルー 2—ィル） 一 2 _ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （ 4—クロローフエニルスルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2， 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） — N— （4—メ トキシメ チル—チアゾ一ルー 2 _ィル） 一 2 _ピリジン力ルポキサミ ド、
3— (4—フルオローフエニルスルファニル） — 6— ( 3 H- [ 1， 2， 3 ] トリァゾール— 4ーィルースルファニル） — N— （チアゾ一ルー 2 一ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3一 (4—メチルスルホニル—フエニルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - N - (チア ゾ一ル— 2—ィル) — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 4ーメ トキシーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 ,
4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - N - ( 5—ヒ ドロキシ メチルーチアゾ一ルー 2—ィル) _ 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3一 ( 4 _フルオローフエニルスルファニル) 一 6— （ 5—メ トキシメ チルー 4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） - N - (チアゾ一ル— 2—ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3 - ( 6—メチルーピリジン一 3—ィルースルファニル） - 6 - ( 4 H 一 [ 1， 2， 4] トリァゾ一ル _ 3—ィル—スルファニル) - N - (チ ァゾールー 2—ィル) — 2 ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 4一ジメチルカルバモイルーフエニルスルファニル) — 6— ( 4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） — N— （チ ァゾ一ルー 2—ィル） — 2 _ピリジンカルボキサミ ド、
3一 (4一 トリフルォロメチル—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H ― [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィル—スルファニル) - N - (チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 (4ーメチルカルバモイルーフエニルスルファニル） - 6 - ( 4 H 一 [ 1 , 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） —N— (チ ァゾール— 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （ヒドロキシェチルォキシーフエニルスルファニル） _ 6— ( 4 H — [ 1， 2 , 4] トリァゾール— 3—ィルースルファニル） 一 N— （チ ァゾールー 2—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - (4—メ トキシ—フエニルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル) —N— ( 5 -ジメチルァ ミノメチル—チアゾ一ルー 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3 - (4 _ジメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル) - 6 一 （4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） ― N - (チアゾールー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - (4ーヒ ドロキシェチルーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） — N— (チア ゾ一ルー 2 -ィル) _ 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 4—メチルスルファモイルーフエニルスルファニル） 一 6— ( 4 H一 [ 1 , 2， 4 ] 卜リァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) 一 N— （チ ァゾールー 2—ィル） — 2 -ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 (4—ジメチルカルバモイルーフエニルスルファニル） 一 6— （4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） — N— (ィ ソキサゾ一ルー 3—ィル） — 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3一 ( 4—ヒ ドロキシ一シク口へキシルスルファニル) — 6— ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) 一 N— (チア ゾールー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3一 (4一フルオローフエニルスルファニル) — 6— ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） 一 N— (ピリダジン一 3 一ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— （ピラジン— 2—ィルースルファニル） 一 6 _ ( 4 H - [ 1 , 2， 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） — N— （チアゾ一ル— 2 一ィル） _ 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3— （ 6—メチルーピリジン一 3—ィルースルファニル） 一 6— (4 H - [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) 一 N— （ピ ラジン一 2 _ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— ( 6ーメチルーピリジン一 3—ィルースルファニル) — 6— ( 4 H 一 [ 1， 2， 4] 卜リァゾール— 3—ィル—スルファニル) - N - ( 4 一メチル—チアゾ一ルー 2—ィル） 一 2 _ピリジンカルボキサミ ド、 3 - [ 4一（ 1 ーヒ ドロキシェチルーフエニルスルファニル）] - 6 - ( 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） - N - (チ ァゾ一ルー 2 _ィル） _ 2 -ピリジンカルボキサミ ド、
3一 ( 6—メチルーピリジン— 3—ィルースルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) — N— ( 2 ーメチルーチアゾールー 4—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3 - ( 4 -ジメチルカルバモイルーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) — N— ( 2 一メチル—チアゾールー 4 _ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 6—メチルーピリジン一 3—ィルースルファニル) 一 6— ( 4 H 一 [ 1 , 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） -N - ( 4 ーメ トキシメチルーチアゾール _ 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサ ミ ド、
3 - ( 1 ーメチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィルースルファニル） 一 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3 —ィルースルファニル) - N- (チアゾ一ルー 2 _ィル） — 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3—（4ーヒドロキシェチルォキシーフエニルスルファニル） — 6— ( 4 H- [ 1 , 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） —N— (ィ ソキサゾールー 3—ィル） _ 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （4ージメチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル） 一 6 一 (4 H- [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N - (イソキサゾ一ルー 3 _ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3一 ( 4一フルオローフエニルスルファニル） 一 6 _フエノキシ一N— (4ーメチルーチアゾールー 2 _ィル）— 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3 - ( 2 _クロローフエ二ルメチルーアミノ） - 6 - (4一メチル一 4 H - [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィル—スルファニル） — N— (4 一メチル—チアゾ一ルー 2 ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3， 6—ビス一 (ピリジン一 2—ィルースルファニル) - N - (4ーメ チルーチアゾ一ルー 2—ィル） - 2 -ピリジンカルボキサミ ド、
3 , 6—ビス一 ( 4一フルオローフエニルスルファニル) — N— ( 4一 メチルーチアゾールー 2—ィル） _ 2 _ピリジンカルボキサミ ド、 3 , 6—ビス— （チアゾール— 2—ィルースルファニル） — N— (チア ゾ一ルー 2 _ィル) — 2 -ピリジン力ルポキサミ ド、
3 , 6—ビス— ( 5—メチルー [ 1 , 3 , 4 ] チアジアゾール— 2—ィ ルースルファニル） - N - (チアゾ一ルー 2—ィル) — 2—ピリジン力 ルポキサミ ド、
3 - (4—メ トキシ一フエニルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1， 2 ,
4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - N - ( 5—メチルーチ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3— (4—メ トキシ—フエニルスルファニル） 一 6— (4 H_ [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） — N— （イソキサゾール — 3—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— （ 4ーメ トキシーフエニルスルファニル） 一 6— (4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） 一 N— ([ 1， 3 , 4] チ アジアゾール— 2 _ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （ 4—メ トキシ—フエニルスルファニル） _ 6— (4 H_ [ 1 , 2， 4] 卜リアゾールー 3—ィルースルファニル） 一 N— ([ 1， 2 , 4] 一 チアジアゾ一ルー 5—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （4ーメ トキシーフエニルスルファニル） _ 6— (4 H- [ 1 , 2，
4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - N - (4—メチルカル ボニル—チアゾ一ルー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3― (4—メ トキシ—フエニルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） — N— (ピリミジン一 4 一ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - (4—メ トキシ—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3 —ィルースルファニル） — N— (ピリジン— 2— ィル) _ 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3— （4ーメ トキシーフエニルスルファニル） — 6— (4 H_ [ 1 , 2， 4 ] トリァゾールー 3 —ィルースルファニル) — N— ( 5—ェ卜キシカ ルポ二ルーチアゾールー 2—ィル） — 2 _ピリジン力ルポキサミ ド、 3一 (ピリジン— 3—ィルースルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 ,
4 ] トリァゾール _ 3 —ィルースルファニル） 一 N— (チアゾールー 2 —ィル) 一 2 _ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 ( 6—メ トキシ一ピリジン— 3—ィルースルファニル) — 6— ( 4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） — N— (チ ァゾ一ル _ 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - (ピリジン一 3—ィルースルファニル） — 6 — ( 4 H- [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— （4—メ トキシメ チルーチアゾ一ルー 2 _ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3—フエ二ルォキシメチルー 6— （4—メチルー 4H— [ 1， 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） —N— （チアゾール— 2ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3—フエニルスルファ二ルメチルー 6—（4一メチル _ 4H_ [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） — N— (チアゾ一ルー 2 一ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3—フエニルメチル _ 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル _ 3 _ ィルースルファニル） -N- (チアゾ一ル— 2 _ィル） 一 2—ピリジン カルボキサミ ド、
3― ( 4一フルオローフエニルメチル) 一 6— ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファ二ル） - N - (チアゾ一ルー 2—ィ ル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - (4ージメチルアミノエチルーフエニルスルファニル) ー 6— ( 4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） - N - (チ ァゾ一ル— 2 -ィル) _ 2—ピリジンカルボキサミ ド..
3 - (4—ジメチルアミノメチルーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) 一 N— (チ ァゾール— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 4ーメ トキシ—フエニルスルファニル) — 6— ( 4 H - [ 1 , 2 ,
4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル) 一 N— (チアゾール— 4一 ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3—（ 4一ジメチルカルバモイルメチルォキシーフエニルスルファニル) — 6 - (4 H- [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） - N - (チアゾールー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3— （4ーメ トキシ—フエニルスルファ二ル） — 6— （4 H— [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） 一 N— （4—ヒドロキシェ チルーチアゾ一ルー 2 _ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （ 6—メチルーピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 6— （ 5—ヒ ドロキシー 4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） - N - (チアゾ一ル— 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （ 6—メ トキシカルボ二ルーピリジン— 3—ィルスルファニル） 一 6一 ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾールー 3 —ィルスルファニル) - N - (チアゾ一ル— 2 _ィル） _ 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3一 (4ージメチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル) 一 6 一 ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3 —ィルスルファニル) 一 N — ([ 1 , 2 , 4 ] チアジアゾ一ル— 5—ィル) 一 2—ピリジンカルポキ サミ ド、
3 - (ピリ ミジン一 5—ィルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) — N— (チアゾール _ 2— ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 6—ヒドロキシメチル—ピリジン一 3—ィルスルファニル） — 6 一 ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） — N 一 （チアゾール— 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— [ 4— ( 1 —メチル—ピロリジン— 3—ィルォキシ) —フエニルス ルファニル] 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルス ルファニル） 一 N— (チアゾールー 2 _ィル) — 2—ピリジンカルボキ サミ ド、
3― ( 6ーメチルーピリジン— 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N— ([ 1， 2 ,
4 ] チアジアゾール— 5—ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3— （4—ジメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル） — 6 一 （ 5—メチルー 4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルフ ァニル） - N - ([ 1 , 2， 4 ] チアジアゾールー 5—ィル） — 2—ピリ ジン力ルポキサミ ド、
3— （ 1 —ォキシ _ 6—メチルーピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 6— (4 H- [ 1 , 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） ― N— (チアゾ一ルー 2—ィル) — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— ( 4—ジェチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル） 一 6 - (4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル） — N 一 (チアゾ一ルー 2—ィル) — 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 -（ 4一ピロリジノエチルォキシーフエニルスルファニル） — 6—（ 4 H- [ 1 , 2 , 4 ] 1、リァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) -N- (チ ァゾ一ルー 2一ィル) — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 6ージメチルアミノエチルォキシ—ピリジン一 3ーィルスルファ ニル） 一 6— ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファ ニル）—N— （チアゾール— 2—ィル）— 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3— (ピラゾ一ル— 4—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 I-I - [ 1， 2 ,
4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル) - N - (チアゾ一ル— 2— ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 ( 4—ジメチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル) - 6 - (4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) 一 N ― ( 3ーメチルー [ 1， 2 , 4 ] チアジアゾールー 5—ィル) _ 2—ピ リジン力ルポキサミ ド、
3― (4一力ルバモイルメチルォキシ—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] 卜リァゾールー 3—ィルスルファニル) _ N— (チアゾ一ルー 2 _ィル） _ 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3— （ 5—ブロモ _ 6—メチルーピリジン一 3 —ィルスルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） 一 N - (チアゾール _ 2 _ィル） _ 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— [4 _ ( 2—ヒ ドロキシェチル—フエニルスルファ二ル）] - 6 - ( 4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) —N— ( 3 —メチル— [ 1， 2， 4 ] —チアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2—ピリジ ンカルポキサミ ド、
3— [ 4— ( 2—ヒドロキシェチルーフエニルスルファ二ル）]一 6 — ( 5 ーメチルー 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） - N - ( 3—メチルー [ 1 , 2 , 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5—ィル) ―
2—ピリジンカルボキサミ ド、
3— (ピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） — N— （ 3—メチルー [ 1 , 2 ,
4 ] ーチアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3 - ( 6—メチルーピリジン _ 3—ィルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) 一 N— ( 3—メ チル— [ 1， 2， 4 ] —チアジアゾールー 5—ィル） — 2—ピリジン力 ルポキサミ ド、
3一 (4—ジメチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル） ― 6 - (4 H- [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファ二ル） 一 N - (チアゾロ [ 5， 4一 b ] ピリジン— 2 —ィル) _ 2—ピリジンカル ポキサミ ド、
3一 ( 6—メチル—ピリジン— 3—ィルスルファニル） - 6 - ( 5—メ チル— 4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） - N— （ 3—メチル— [ 1 , 2 , 4] —チアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2 一ピリジンカルボキサミ ド、 3— （ 6—メチルーピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 6— ( 4 H -
[ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） — N— ([ 1， 2， 5 ] チアジアゾール _ 3—ィル） 一 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3— （ 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—ィルスルファニル） 一 6— (4H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル） 一 N—
(チアゾ一ル— 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 6—メチルーピリジン一 3—ィルスルファニル） — 6— ( 4 H-
[ 1 , 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） - N - (3—メ ト キシ— [ 1， 2 , 4 ] ーチアジアゾ一ル— 5—ィル) — 2—ピリジン力 ルポキサミ ド、
3 - ( 6 _メチル—ピリジン _ 3—ィルスルファニル） - 6 - (4 H—
[ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) - N - ( 3—シ クロプロピル一 [ 1， 2， 4 ] ーチアジアゾール _ 5 _ィル) 一 2—ピ リジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 4—ジメチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル) ― 6 一 ( 5ーメチルー 4H— [ 1 , 2， 4 ] トリアゾ一ルー 3—ィルスルフ ァニル） _N_ ( 3—メチル— [ 1 , 2 , 4 ] チアジアゾ一ル— 5—ィ ル） 一 2 _ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 2 _フルオローピリジン— 4—ィルスルファニル） — 6— ( 4 H ― [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） - N - (チア ゾ一ルー 2 -ィル) — 2 ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 2—メ トキシーピリミジン一 5—ィルスルファニル) — 6 - （ 2 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) 一 N— （チ ァゾ一ルー 2 _ィル） _ 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 ( 6—メチルーピリジン _ 3—ィルスルファニル） - 6 - ( 5—メ チルー 4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) - N— （[ 1， 2， 4] —チアジアゾール— 5—ィル） 一 2 _ピリジンカル ポキサミ ド、
3 _ ( 4—ヒドロキシェチルォキシ—フエニルスルファニル） — 6— ( 4 H- [ 1， 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) — N— （ 3 ーメチルー [ 1， 2 , 4] —チアジアゾールー 5 _ィル） 一 2—ピリジ ンカルポキサミ ド、
3—（4一ジェチルカルバモイルメチルォキシーフエニルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) 一 N— (チアゾ一ルー 2—ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3一 ( 6—シクロプロピル一ピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） — N— (チアゾ一ル— 2—ィル） _ 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 ( 6—メチルーピリジン— 3—ィルスルファニル) — 6— ( 5—メ チル— 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） - N一 (チアゾールー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 6ーメチル—ピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - (ピラゾ —ルー 4—ィルスルファニル) 一 N— (チアゾ一ルー 2—ィル) - 2 - ピリジンカルボキサミ ド、
3一 ( 6—エトキシ—ピリジン— 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H 一 [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) 一 N— ( 3一 メチルー [ 1 , 2 , 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5—ィル) - 2 -ピリジン 力ルポキサミ ド、
3 - (4ージメチルアミノスルホニル—フエニルスルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） - N - (チアゾ一ルー 2—ィル） — 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3— （ 5 _フルオローピリジン一 3—ィルスルファニル） — 6— ( 4 H 一 [ 1 , 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） — Ν— ( 3— メチルー [ 1 , 2 , 4] —チアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2—ピリジン カルボキサミ ド、
3 - ( 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—ィルスルファニル） 一 6— (4 Η- [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） — Ν— ( 3—メチル— [ 1 , 2， 4 ] —チアジアゾ一ル— 5—ィル） — 2—ピ リジン力ルポキサミ ド、
3一 ( 4ーメ 卜キシ—フエニルスルファニル） - 6 - ( 4 Η - [ 1 , 2 , 4] トリァゾール— 3—ィルスルファニル） — Ν— （[ 1 , 2 , 4 ] トリ アジンー 3 _ィル) — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3—（4—力ルポキシーフエニルスルファ二ル）— 6— ( 5—メチル— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) 一 Ν— （ 3—メチル— [ 1， 2 , 4 ] —チアジアゾ一ル— 5 _ィル） 一 2 _ピリジンカルポキ サミ ド、
3一 ( 6—エトキシ—ピリジン— 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 Η - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) - Ν - (ピラ ジン一 2 _ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 (イミダゾ— [ 1 , 2 - a ] —ピリジン一 6—ィルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） - N - ( 3—メチルー [ 1， 2 , 4 ] —チアジアゾ一ル _ 5—ィル） -
2—ピリジンカルボキサミ ド、
3一 ( 2—メチル—ピリジン— 3—ィルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） - N - ( 3—メ チル— [ 1 , 2 , 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5—ィル) — 2—ピリジン力 ルポキサミ ド、
3 - ( 4—メ トキシ一フエニルスルファニル） 一 6— (4 H— [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） — N— (チアゾロ [4， 5 一 b] ピリジン— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— （ 5—メチルーピリジン— 3—ィルスルファニル） 一 6— ( 4 H- [ 1， 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） —N— ( 3—メ チルー [ 1 , 2 , 4] —チアジァゾール— 5—ィル） — 2—ピリジン力 ルポキサミ ド、
3— （4、 4—ジフルォロメチルォキシ一フエニルスルファニル） - 6 ― ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル） — N - (ピラジン一 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 6—メチル—ピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） 一 N— ( 1—メ チルー 1 H— [ 1 , 2 ] -ピラゾールー 3 _ィル) — 2 _ピリジンカル ポキサミ ド、
3 - ( 6—ヒドロシキエチルーピリジン一 3—ィルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） - N 一 ( 3ーメチルー [ 1， 2 , 4 ] ーチアジアゾールー 5—ィル) - 2 - ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - (4—フロォ口—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） - N - ( 1ーメチル— 1 H — [ 1， 2 ] -ピラゾールー 3—ィル） _ 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3一 ( 2—メチルーイミダゾ— [ 1， 2 - a ] 一ピリジン— 6—ィルス ルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルス ルファニル） - N - ( 3—メチル— [ 1 , 2 , 4 ] ーチアジアゾ一ル— 5—ィル） — 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 6—メチル—ピリジン— 3—ィルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） —N— ( 3—ヒ ドロキシメチル— [ 1 , 2 , 4] —チアジアゾ一ル— 5—ィル） 一 2 — ピリジン力ルポキサミ ド、
3— [ 4 - ( 2—ヒドロキシェチル） —フエニルスルファニル] _ 6 _ (4一メチル— 4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファ ニル） 一 N— （ 3—メチルー [ 1， 2， 4] ーチアジアゾールー 5—ィ ル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3一 ( 6ーメチルーピリジン— 3—ィルスルファニル) — 6— （ 5—ヒ ドロキシー 4 H— [ 1 , 2 , 43 トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） - N - ( 3—メチル— [ 1， 2， 4 ] ーチアジアゾ一ル _ 5—ィル） - 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 1 —メチル— 1 H—インダゾ一ルー 5—ィルスルファニル） 一 6 一 （4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） - N ― ( 3—メチル— [ 1， 2， 4 ] —チアジアゾール— 5—ィル） — 2— ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 3—メチル— [ 1 , 2， 4 ] 一 トリァゾ口— [4， 3— a] —ピ リジン— 7—ィルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァ ゾールー 3—ィルスルファ二ル) - N - ( 3—メチル— [ 1 , 2， 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5 _ィル) — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 ( 1 一ォキシ _ 6 _メチル—ピリジン— 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4] 1、リァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) - N - ( 3—メチル— [ 1， 2， 4 ] ーチアジアゾールー 5—ィル) ― 2 ―ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 6—ヒ ド口キシメチル—ピリジン一 3—ィルスルファニル) 一 6 一 ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） - N 一 ( 3ーメチルー [ 1 , 2 , 4 ] ーチアジアゾールー 5—ィル） - 2 - ピリジン力ルポキサミ ド、 3— （4—メ トキシ—フエニルスルファニル） 一 6— (4 H- [ 1 , 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） 一 N— ( 1—メチルー 1 H 一 [ 1， 2 ] —ピラゾ一ルー 3 _ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3 - (4 _フルオローフエニルスルファニル) - 6 - (4 H— [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N_ ( 1 H- [ 1 , 2 ] 一ピラゾールー 3 _ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - (6—メ トキシーピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 6— ( 4 H ― [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル) — N— ( 3一 メチルー [ 1， 2， 4 ] ーチアジアゾール— 5 _ィル) — 2—ピリジン カルボキサミ ド、
3— [4一 ( 1 H—イミダゾールー 1ィル) 一フエニルスルファニル]一 6― (4 H- [ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) - N - ( 3—メチル— [ 1 , 2， 4 ] —チアジアゾ一ル— 5—ィル） 一 2 -ピリジン力ルポキサミ ド、
3— ( 4—メ トキシ—フエニルスルファニル） - 6 - ( 4 H— [ 1， 2，
4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) — N— ( 1 H - [ 1 , 2 ] -ピラゾ一ルー 3—ィル） 一 2 ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 ( 6—メ トキシ—ピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H 一 [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) - N - ( 1 - メチルー 1 H—ピラゾ一ル— 3—ィル）— 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3 - ( 6—エトキシーピリジン— 3—ィルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） — N— ( 1 - メチルー 1 H -ピラゾ一ルー 3 _ィル） _ 2 _ピリジン力ルポキサミ ド、 3—(4—メ トキシメチル—フエニルスルファニル）一 6 -（ 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル) - N - ( 1—メチルー 1 H—ピラゾール— 3 _ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3— ( 4—メ トキシ—フエニルスルファニル） 一 6— （4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） 一 N— (4， 5—ジメチ ルチアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— （4—フルオローフエニルスルファニル） 一 6 _ (4， 5—ジメチ ルー 4H— [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ル一 3—ィルースルファニル） 一 N- (4ーメ トキシメチルーチアゾールー 2—ィル） — 2—ピリジン力 ルポキサミ ド、
3— （4一 （ 1—メ トキシェチル） 一フエニルスルファニル） — 6— （4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル _ 3—ィルースルファニル) — N— （チ ァゾ一ル— 2—ィル） 一 2 _ピリジンカルボキサミ ド、
3― ( 4一フルオローフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2，
4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) — N— （4—ヒ ドロキシ メチルーチアゾ一ルー 2 -ィル) 一 2 _ピリジンカルボキサミ ド、
3― (4—メ トキシ—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル) 一 N— ( 5— トリフルォ ロメチルチアゾ一ルー 2 _ィル) — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 (4ーメ トキシ—フエニルスルファニル） - 6 - (4 H— [ 1 , 2，
4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - N - (4一 トリフルォ ロメチルチアゾールー 2 -ィル) — 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3—（ 3—フルオロー 4ーメ トキシ—フエニルスルファニル） 一 6— (4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィル—スルファニル) 一 N— （チ ァゾ一ルー 2—ィル) — 2 _ピリジンカルボキサミ ド、
3— [4一 （ 1 , 1—ジメチルー 1—ヒ ドロキシメチル） —フエニルス ルファニル] ー 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4] トリァゾール— 3—ィル— スルファニル） — N— （チアゾ一ル— 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポ キサミ ド、 3—（ 3， 4 -ジフルォロ一フエニルスルファニル）一 6— ( 4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） 一 N— ( 1—メチルー 1 H- [ 1， 2 ] —ピラゾールー 3—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサ ^ ド、
3—（ 3 , 5—ジフルオローフエニルスルファ二ル）一 6—（4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） — N— ( 1—メチルー 1 H- [ 1， 2] —ピラゾール— 3—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサ ミ ド、
3 - ( 1—メチルー 2—ォキソ— 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インド一ル — 5—ィルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ル 一 3—ィルスルファニル） — N— ( 1—メチルー 1 H— [ 1， 2 ] ーピ ラゾールー 3—ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 6ーメチルーピリジン— 3—スルファニル） — 6 _ ( 4 H - [ 1 ,
2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N_ ([ 1 , 2 , 4 ] トリァゾロピリジン _ 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3—(4—ェトキシメチルーフエニルスルファニル）一 6 _(4H_[ 1，
2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） —N— （ 1—メチルー 1 H― [ 1， 2 ] 一ピラゾ一ル _ 3—ィル） — 2—ピリジンカルボキサ ミ ド、
3一 ( 6 -ォキソ一 1， 6—ジヒ ドローピリジン一 3—ィルスルファ二 ル） - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファ二 ル） - N - ( 1—メチル— 1 H— [ 1 , 2 ] -ピラゾール— 3—ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 6—メ トキシ一ピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H ― [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) - N - ( 1 H
- [ 1 , 2 ] -ピラゾールー 3—ィル) _ 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3— （4—ヒドロキシェチルォキシーフエニルスルファニル） — 6— ( 4 一メチル _ 4H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） - N - ( 1 —メチルー 1 H— [ 1 , 2 ] —ピラゾールー 3—ィル） 一 2 ―ピリジン力ルポキサミ ド等である化合物が好ましく、例えば、 3— （4 —フルオローフエニルスルファニル） — 6— （4—メチルー 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ—ル— 3—ィルースルファニル） —N— (4—メチル 一チアゾール— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3— （4— フルオローフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリ ァゾ—ル _ 3—ィルースルファニル) 一 N— （チアゾール— 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3 - ( 4—フルオローフエニルスルフ ァニル） - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ—ルー 3—ィルースル ファニル) -N- (4ーメ トキシメチルーチアゾ—ルー 2—ィル） 一 2 一ピリジン力ルポキサミ ド、 3 - (4—メ トキシーフエニルスルファ二 ル） 一 6— ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファ ニル） — N— (チアゾ—ル— 2 _ィル) 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3一 (4—フルオローフエニルスルファニル） - 6 - ( 5—メチル一 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾール _ 3—ィルースルファニル） - N - (チ ァゾールー 2—ィル） 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3― (ピリジン一 4—ィルースルファニル） — 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ—ル 一 3—ィルースルファニル） - N - (チアゾ—ル— 2—ィル) 2 -ピリ ジンカルボキサミ ド、 3一 ( 4ーメ トキシーフエニルスルファニル) ― 6 - (4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファニル) - N - ( 4ーメ トキシメチル—チアゾ—ル— 2—ィル) 一 2—ピリジン 力ルポキサミ ド、 3 - (4—メ トキシメチル—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾール _ 3—ィルースルファニル） - - (チアゾ—ルー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3 _ ( 4—クロ口—フエニルスルファニル） _ 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4] トリァゾ—ルー 3—ィルースルファニル） — N— （4—メ トキシメチル —チアゾール— 2—ィル） 一 2 _ピリジンカルポキサミ ド、 3— (4 - フルオローフエニルスルファニル） — 6— ( 3 H - [ 1 , 2， 3 ] トリ ァゾール— 4ーィルースルファニル） 一 N— （チアゾ—ル— 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3— （4ーメ トキシーフエニルスルフ ァニル） - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4] トリァゾ—ルー 3—ィルースル ファニル） — N— （イソォキサゾ—ルー 3—ィル） — 2—ピリジンカル ポキサミ ド、 3 - (4ーメ トキシ—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H— [ 1， 2， 4 ] 卜リアゾ—ルー 3—ィルースルファニル）一 N _ ([ 1， 3， 4 ] チアジアゾ―ル _ 2 _ィル) — 2 _ピリジンカルポキサミ ド、 3 - ( 4ーメチルスルホニルーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ—ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— (チア ゾ—ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3― ( 4一メ 卜キ シーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [1 , 2 , 4] トリァゾ—ル _ 3—ィルースルファニル） 一 N— ( 5—ヒドロキシメチル—チアゾー ルー 2—ィル) — 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3 - (4ーメチルーピ リジン— 3—ィルースルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリ ァゾ—ル— 3—ィル—スルファニル) - N - (チアゾ—ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3 - (4 _ジメチルカルバモイルーフ ェニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ—ルー 3 ーィルースルファニル) - N - (チアゾ―ル— 2—ィル) 一 2—ピリジ ンカルボキサミ ド、 3 - (4—メ トキシーフエニルスルファニル) 一 6 一 ( 4 H— [ 1， 2 , 4 ] 卜リアゾ—ルー 3—ィル—スルファニル) ― N— ([ 1 , 2、 4 ] チアジアゾールー 5—ィル） 一 2 _ピリジン力ルポ キサミ ド、 3 _ ( 4—ヒドロキシェチルォキシーフエニルスルファニル） - 6 - ( 4 H- [ 1 , 2 , 4] トリァゾ—ルー 3ィルースルファニル） 一 N— （チアゾ—ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3 _ (4一 Ν, Ν—ジメチルアミノ—ェチルォキシ—フエニルスルファニル） - 6 - (4 Η— [ 1， 2， 4 ] トリァゾール _ 3—ィルースルファニル） — Ν— （チアゾール— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3— (4ーメ トキシ—フエニルスルファニル） — 6— ( 4 Η - [ 1， 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィル） — Ν— (チアゾールー 2—ィル） — 2—ピリ ジン力ルポキサミ ド、 3 - ( 4一フルオローフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 Η - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィル—スルファニル) - Ν - (チアゾ一ルー 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3一 (4—メ トキシ—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 Η - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） - Ν - (4—メ トキシメチル 一チアゾールー 2—ィル) 一 2 _ピリジン力ルポキサミ ド、 3 - ( 4 - メ トキシメチルーフエニルスルファニル) - 6 - (4 Η— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファニル) ― (ヂァゾールー 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3一 ( 6 _メチル—ピリジン _ 3—ィ ルースルファニル） — 6— ( 4 Η - [ 1 , 2 , 4] トリァゾール _ 3— ィルースルファニル) — Ν— (チアゾールー 2—ィル） 一 2—ピリジン カルポキサミ ド、 3 - (ヒドロキシェチルォキシ—フエニルスルファ二 ル） 一 6— (4 Η— [ 1， 2， 4 ] 卜リアゾ一ル— 3 —ィルースルファ 二ル） — Ν— (チアゾール— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3 - (4 _ジメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル) 一 6 - ( 4 Η - [ 1， 2， 4 ] 卜リァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) ― Ν - (チアゾ一ルー 2 -ィル） _ 2 —ピリジンカルボキサミ ド、 3— ( 4 ーヒ ドロキシェチル—フエニルスルファニル） 一 6— （ 4 Η_ [ 1， 2， 4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファニル） —Ν— (チアゾールー 2 一ィル） _ 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3— ( 6—メチルーピリジン 一 3—ィルースルファニル） 一 6— （4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾー ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— ( 4—メチルーチアゾール _ 2— ィル） — 2 _ピリジンカルポキサミ ド、 3— （4—ジメチルアミノエチ ルォキシーフエニルスルファニル） 一 6— (4 H— [ 1， 2， 4] トリ ァゾールー 3—ィルスルファニル） — N— ([ 1， 2， 4 ] チアジアゾ一 ルー 5—ィル） _ 2 _ピリジンカルポキサミ ド、 3 _ ( 6—メチルーピ リジン— 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリア ゾール _ 3—ィルスルファニル） 一 N— （[ 1 , 2 , 4] チアジアゾ一ル 一 5—ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3一 ( 4 -ジメチルアミ ノエチルォキシ一フエニルスルファニル） — 6 — ( 5 ーメチルー 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3ーィルスルファニル） — N _ ([ 1， 2 , 4 ] チアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2 —ピリジン力ルポキサミ ド、 3一 ( 4ージメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル）— 6—（4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) 一 N— ( 3 ーメチル— [ 1， 2， 4 ] チアジアゾ一ル— 2—ィル） 一 2 _ピリジン カルボキサミ ド.. 3一 [ 4一 ( 2—ヒ ドロキシェチルーフエニルスルフ ァニル）] - 6 - ( 5—メチル— 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3 —ィルスルファニル） — N— ( 3—メチル— [ 1 , 2 , 4 ] ーチアジア ゾール— 5—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3 - ( 6—メチル 一ピリジン— 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] ト リアゾ一ルー 3—ィルスルファニル） — N— ( 3—メチルー [ 1， 2， 4] —チアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3 - ( 6—エトキシ—ピリジン— 3—ィルスルファニル） _ 6— (4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） —N— （ 3—メ チル— [ 1， 2， 4 ] —チアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2—ピリジン力 ルポキサミ ド、 3— （ 6—エトキシーピリジン一 3—ィルスルファニル） — 6— （4H— [ 1， 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） 一 N— (ピラジン— 2 _ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3— （ 6 ーメ トキシ—ピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 6— ( 4 H- [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） — N— ( 1—メチル— 1 H-ピラゾ一ルー 3—ィル） 一 2 _ピリジン力ルポキサミ ド又は 3— (4ーメ トキシメチルーフエニルスルファニル) - 6 - (4H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） — N— ( 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3 _ィル） _ 2 _ピリジン力ルポキサミ ド等である 化合物がより好ましく、 3 - ( 4一フルオローフエニルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ—ル— 3—ィルースルファ二ル） — N— (4—メ トキシメチル—チアゾ—ルー 2 _ィル) — 2—ピリジン 力ルポキサミ ド、 3 - (4—メ トキシーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾール— 3 _ィル—スルファニル) — N 一 （チアゾ—ル— 2 _ィル） 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3 _ ( 4 - メ トキシ—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリ ァゾ—ルー 3—ィルースルファニル） — N— (4—メ トキシメチルーチ ァゾール— 2—ィル) _ 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3一 (4—メチ ルーピリジン— 3—ィルースルファニル） — 6— ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ—ルー 3—ィル—スルファニル) 一 N— (チアゾール— 2—ィ ル） _ 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3 - (4一ジメチルカルバモイル 一フエニルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ—ル 一 3—ィルースルファニル) 一 N— (チアゾ—ルー 2 _ィル) — 2—ピ リジンカルポキサミ ド、 3— （ 4ーヒ ドロキシェチルォキシ一フエニル スルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ—ルー 3—ィル ースルファニル） - N - (チアゾール— 2—ィル) — 2—ピリジンカル ポキサミ ド、 3— (4— N， N—ジメチルァミノ—ェチルォキシ一フエ ニルスルファニル） 一 6— ( 4 H- [ 1， 2， 4] トリァゾ—ルー 3— ィルースルファニル） 一 N— （チアゾ—ルー 2—ィル） 一 2—ピリジン カルボキサミ ド、 3— (4—メ トキシ—フエニルスルファニル） 一 6— (4 H- [ 1 , 2 , 4] トリァゾール— 3—ィル） — N— (チアゾール — 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3— (4—フルオローフ ェニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3 —ィルースルファニル） - N - (チアゾ一ルー 2—ィル) _ 2—ピリジ ンカルポキサミ ド、 3一 ( 4ーメ トキシ—フエニルスルファニル) 一 6 一 （4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファニル） - N— (4—メ トキシメチル—チアゾ一ルー 2—ィル) 一 2—ピリジン力 ルポキサミ ド、 3一 (4ーメ トキシメチルーフエニルスルファニル) ― 6一 ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) - (チアゾ一ルー 2—ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3 - （ 6 一メチル—ピリジン _ 3—ィルースルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - N- (チアゾ一ル 一 2—ィル） — 2 _ピリジンカルボキサミ ド、 3一 (ヒドロキシェチル ォキシ—フエニルスルファニル） - 6 - (4 H— [ 1 , 2， 4] 卜リア ゾール _ 3—ィルースルファニル） — N— （チアゾ一ル— 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3 - (4ージメチルアミノエチルォキシ 一フエニルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾール 一 3—ィルースルファニル） 一 N— (チアゾールー 2 —ィル) 一 2—ピ リジンカルボキサミ ド、 3 - ( 4—ヒ ドロキシェチルーフエニルスルフ ァニル） - 6 - (4 H- [ 1， 2 , 4] 1、リアゾ一ルー 3—ィル—スル ファニル） — N— (チアゾール— 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサ ミ ド、 3— （ 6—メチルーピリジン— 3—ィル—スルファニル） — 6— ( 4 H - [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N - (4—メチル—チアゾールー 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3— （4—ジメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル） - 6 - (4 H- [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) 一 N— ([ 1 , 2 , 4] チアジアゾ一ルー 5—ィル） — 2—ピリジンカル ポキサミ ド、 3 - ( 6ーメチルーピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - (4H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル） 一 N— （[ 1， 2， 4 ] チアジアゾールー 5—ィル) — 2—ピリジン力ルポ キサミ ド、 3 - ( 4 -ジメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファ ニル） - 6 - ( 5—メチルー 4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3— ィルスルファニル) 一 N— ([ 1 , 2， 4 ] チアジアゾ一ルー 5—ィル) _ 2 _ピリジンカルポキサミ ド、 3 - (4—ジメチルアミノエチルォキ シ—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一 ル一 3—ィルスルファニル) 一 N— ( 3ーメチルー [ 1， 2， 4 ] チア ジァゾール— 2—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3 - [ 4一 （ 2 ーヒドロキシェチル—フエニルスルファ二ル）] 一 6— ( 5—メチル— 4 H一 [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） - N - ( 3 —メチル— [ 1， 2， 4 ] ーチアジアゾール _ 5 _ィル) _ 2 _ピリジ ンカルボキサミ ド、 3 - ( 6—メチルーピリジン一 3—ィルスルファ二 ル） — 6— ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファ二 ル） — N— ( 3ーメチルー [ 1 , 2 , 4 ] 一チアジアゾールー 5—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3― (6—エトキシ一ピリジン一 3— ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] 卜リアゾ一ルー 3— ィルスルフ 7ニル) - N - ( 3—メチルー [ 1 , 2， 4 ] —チアジアゾ —ルー 5—ィル） — 2 _ピリジンカルポキサミ ド、 3— (6—エトキシ 一ピリジン一 3—ィルスルファニル) — 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 43 ト リアゾール— 3—ィルスルファニル） — N— （ピラジン一 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3— （6—メ トキシ一ピリジン一 3—ィ ルスルファニル） 一 6— (4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾールー 3—ィ ルスルファニル） — N— ( 1—メチルー 1 H—ピラゾール— 3—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド又は 3— （4ーメトキシメチルーフエ二 ルスルファニル） 一 6— (4 H- [ 1， 2 , 4] トリァゾールー 3—ィ ルスルファニル） 一 N— （ 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド等である化合物がさらに好ましい。
また、 本発明に係るピリジン一 2—カルポキサミ ド誘導体は、 薬学的 に許容される塩として存在することができる。 当該塩としては、 酸付加 塩又は塩基付加塩を挙げることができる。
本発明に係る化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジ ァステレオ異性体、 幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在す る場合がある。 これらの異性体は、 すべて本発明に係る化合物に包含さ れることは言うまでもない。 更にこれらの異性体の任意の混合物も本発 明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
本発明の化合物はダルコキナーゼ活性化作用を有することから 糖尿病 の治療薬及び Z又は予防薬として、 さらには糖尿病の合併症の治療薬及 び 又は予防薬として有用である。
ここで、 糖尿病の合併症とは、 糖尿病を発症することにより併発する 疾病のことであり、当該糖尿病の合併症としては、例えば糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性動脈硬化症等が挙げられる。 本発明に係る化合物は、 インスリン依存性糖尿病 （ I DDM、 i n s u l i n d e p e n d e n t d i a b e t e s m e l l i t u s ) とインスリン非依存性糖尿病（N I D DM、 n o n _ i n s u 1 i n d e p e n d e n t d i a b e t e s m e l 1 i t u s ) のどちらの タイプの糖尿病にも適応可能である。
また、 インスリン依存性糖尿病 （ I DDM、 i n s u l i n d e p e n d e n t d i a b e t e s me l l i t u s ) は、 遺伝的なィ ンスリン分泌低下と骨格筋でのィンスリン抵抗性の素因に、 肥満による インスリン抵抗性が加わることにより発症に至り、 おもに成人発症であ ると考えられている。 なお、 当該インスリン依存性糖尿病は、 その素因 により、 I型と I I型という分類が提唱されている。
本発明に係る化合物は、 I型インスリン依存性糖尿病のみならず、 従 来の糖尿病薬では、 十分な血糖値の低下を達成することが不可能であつ た I I型糖尿病についても、 有用であると考えられる。
また、 I I型糖尿病においては、 摂食後高血糖の程度が健常人に比べ て長時間持続することが顕著であるが、 本発明に係る化合物は、 この I I型糖尿病に対しても有用である。
以下に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
本発明に係る化合物 ( I ) は、 公知の反応手段を用いるか、 或いはそれ 自体公知の方法に従って容易に製造することができる。 なお、 本発明に 係る化合物 （ I ) は、 通常の液相における合成法のみならず 近年発達 の目覚ましい例えばコンビナトリアル合成法やパラレル合成法等の固相 を用いた方法によっても製造することができる。 好ましくは例えば以下 の方法によつて製造することができる。
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0002
(6)
(5)
又は
Figure imgf000102_0003
(1-1)
[式中、 各記号は、 前記定義に同じ]
(工程 1 ) 本工程は、 ジクロロピリジンカルボン酸誘導体又はその反応 性誘導体とァミノ化合物 ( 2 ) とを反応させて、 化合物 （ 3 ) を製造す る方法である。
本反応は文献記載の方法 （例えば、 ペプチド合成の基礎と実験、 泉屋信 夫他、 丸善、 1 9 8 3年、 コンプリへンシブ オーガニック シンセシ ス （C omp r e h e n s i v e O r a n i c S y n t h e s i s )、 第 6巻、 P e r g amo n P r e s s社、 1 9 9 1年、 等）、 そ れに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 通常の アミ ド形成反応を行えばよく、 即ち、 当業者に周知の縮合剤を用いて行 うか、 或いは、 当業者に利用可能なエステル活性化方法、 混合酸無水物 法、 酸クロリ ド法、 カルポジイミ ド法等により行うことができる。 この ようなアミ ド形成試薬としては、例えば塩化チォニル、塩化ォキザリル、 N， N—ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1—メチルー 2—ブロモピ リジニゥムアイオダィ ド、 N， N ' 一力ルポニルジイミダゾール、 ジフ ェニルフォスフオリルク口リ ド、ジフエ二ルフォスフオリルアジド、 N, N， 一ジスクシニミジルカルボネ一ト、 N, N， —ジスクシ二ミジルォ キザレート、 1 _ェチル— 3 _ ( 3 -ジメチルアミノプロピル) 力ルポ ジイミ ド塩酸塩、 クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル又はべンゾ トリァゾ— 1 _ィル一ォキシー トリス （ジメチルァミノ） フォスフォニ ゥムへキサフルオロフォスフェイ ト等が挙げられ、 中でも例えば塩化チ ォニル、 1—ェチルー 3 - ( 3 -ジメチルアミノプロピル) カルポジィ ミ ド塩酸塩、 N， N—ジシクロへキシルカルポジイミ ド又はべンゾトリ ァゾ一ルー 1—ィル一ォキシ—トリス （ジメチルァミノ） フォスフォニ ゥムへキサフルオロフォスフェイ ト等が好適である。 またアミ ド形成反 応においては、 上記アミ ド形成試薬と共に塩基、 縮合補助剤を用いても よい。
用いられる塩基としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルアミ ン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N 一メチルピロリジン、 N—メチルピペリジン、 N, N—ジメチルァニリ ン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] ゥンデ力— 7—ェン （D B U)、 1， 5—ァザビシクロ [4. 3. 0 ] ノナ一 5—ェン （D BN) 等 の第 3級脂肪族アミン；例えばピリジン、 4一ジメチルアミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン又はイソキノリン等の芳香族ァミン等が 挙げられ、 中でも例えば第 3級脂肪族ァミン等が好ましく、 特に例えば トリェチルアミン又は N， N—ジィソプロピルェチルアミン等が好適で ある。
用いられる縮合補助剤としては、 例えば N—ヒドロキシベンゾトリア ゾール水和物、 N—ヒドロキシスクシンイミ ド、 N—ヒドロキシー 5— ノルポルネン— 2， 3 一ジカルポキシィミ ド又は 3—ヒドロキシ一 3 , 4—ジヒドロー 4 _ォキソ— 1， 2， 3 —ベンゾトリァゾ—ル等が挙げ られ、中でも例えば N—ヒドロキシベンゾトリァゾール等が好適である。 用いられる化合物 （ 2 ) の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類、 その他の反応条件により異なるが、 カルボン酸 （ 1 ) 又はその反応性誘 導体 1当量に対して、 通常 0 . 1乃至 1 0当量、 好ましくは 0 . 5乃至 3当量である。
用いられるアミ ド形成試薬の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類、 その他の反応条件により異なるが、 通常カルボン酸化合物 （ 1 ) 又はそ の反応性誘導体 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃 至 3当量である。
用いられる縮合補助剤の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類その 他の反応条件により異なるが、 カルボン酸化合物 （ 1 ) 又はその反応性 誘導体 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 3当量 である。
用いられる塩基の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反 応条件により異なるが、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 5当量 である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、 例えば不活性溶媒が挙 げられ、 反応に支障のない限り、 特に限定されないが、 具体的には、 例 えば塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、 N， N— ジメチルホルムアミ ド、 酢酸ェチルエステル、 酢酸メチルエステル、 ァ セトニトリル、 ベンゼン、 キシレン、 トルエン、 1， 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン又はそれらの混合溶媒が挙げら れるが、 好適な反応温度確保の点から、 例えば塩化メチレン、 クロロホ ルム、 1， 2—ジクロロェタン、 ァセトニトリル又は N, N—ジメチル ホルムアミ ド等が好ましい。
本工程における反応温度は、 通常一 7 8度乃至溶媒の沸点温度、 好ま しくは 0乃至 3 0度である。
本工程における反応時間は、 通常 0. 5乃至 9 6時間、 好ましくは 3 乃至 24時間である。
本工程において用いられる塩基、 アミ ド形成試薬、 縮合補助剤は、 1種 又はそれ以上組み合わせて、 使用することができる。
本工程において製造される化合物 （ 3) の B環上に置換基が保護基を有 している場合には、 当該保護基を必要に応じて除去することができる。 当該保護基の除去は、文献記載の方法（プロテクティブ グループス ィ ン オーガニック シンセシス （P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s ), T. W. G r e e n著、 第 2版、 J o h n W i l e y&S o n s社、 1 9 9 1年、 等）、 それに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことがで さる。
このようにして得られる化合物 ( 3 ) は、 公知の分離精製手段、 例え ば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等 により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことがで きる。
(工程 2) 本工程は、 塩基の存在下、 前記工程 1で得られた化合物 （ 3) と R 1 X 1 H (X1 は酸素原子、 窒素原子又は硫黄原子を示し、 R 1 は前記定 義に同じ） で表される化合物 （4) 又は式 （ I I )
Figure imgf000106_0001
( 6 ) 又は （ 1 — 1 ) を製造する方法である。
本反応において用いられる化合物 （4) としては、 フエノール誘導体、 チオール誘導体又はアミン誘導体が用いられる。 ここで、 フエノール誘 導体とは、 ァリール基に水酸基が結合した場合のみならず、 5乃至 7員 のへテロァリール基に水酸基が結合した場合も包含する。
本工程において、 化合物 （4) を用いた場合には、 化合物 （ 5) を製造 することができる。
式 ( I I — 1 ) は、 前記化合物 （ I I ) の有する A環に _DH (Dは酸 素原子又は硫黄原子を示す) が結合したフエノール誘導体又はチオール 誘導体である。
(ここで、 フエノ―ル誘導体は 前記定義と同様である。）
本工程において、 化合物 ( I I ) を用いた場合には、 化合物 （ 6) 又 は ( I - 1 ) を製造することができる。
[式中、 各記号は前記定義に同じ] で表される化合物とを反応させるこ とにより （ 5 )、
化合物 ( I 一 1 ) は、 本発明に係る化合物 ( I ) に包含される化合物で ある。
本工程において、 用いられる化合物 （4) 又は （ I I ) の量は、 化合 物 （ 3 ) 1当量に対して、 通常 0. 2乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。 本工程において用いられる塩基としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチル モルホリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルピペリジン、 N， N - ジメチルァニリン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] ゥンデカー 7—ェン （D BU)、 1 , 5—ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェ ン （D BN) 等の第 3級脂肪族ァミン ； 例えばピリジン、 4—ジメチル アミノビリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン又はイソキノリン等の 芳香族ァミン ； 例えば金属カリウム、 金属ナトリウム、 金属リチウム等 のアル力リ金属；例えば水素化ナトリウム、 水素化力リゥム等のアル力 リ金属水素化物 ； 例えばブチルリチウム等のアル力リ金属アルキル化 物； 例えばカリウム— t e r t—プチラー ト、 ナトリウムェチラ— ト又 はナトリゥムメチラ一ト等のアル力リ金属アルコキシド ； 例えば水酸化 力リゥム、 水酸化ナトリゥム等のアル力リ金属水酸化物 ；例えば炭酸力 リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム等の等のアル力リ金属炭酸塩等 が挙げられ、中でも例えば第 3級脂肪族アミン、アル力 U金属水素化物、 アル力リ金属炭酸塩又はアル力リ金属アルコキシドが好ましく、 特に例 えばトリェチルァミン、 N, N—ジィソプロピルェチルアミン、, 水素化 ナトリウム又は炭酸力リウム、 カリウム— t e r t—プチラート、 ナト リゥムェチラ一ト又はナトリウムメチラ— 卜等のアル力リ金属アルコキ シドが好適である。
本工程において、 用いられる塩基の量は、 用いられる化合物及び溶媒 の種類により異なるが、 化合物 （ 3 ) 1当量に対して、 通常 0. 2乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 5当量である。
用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のないものであれば、 特に限 定されないが、 例えば不活性有機溶媒が好ましい。 さらに具体的には、 例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 トリク ロロェタン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセト アミ ド、 N _メチルピロリ ドン、 アセトン、 エタノール、 イソプロパノ —ル、 t e r t—ブタノール、 t e r t—ァミルアルコール、 酢酸ェチ ルエステル、 酢酸メチルエステル、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 キシレ ン、 トルエン、 1 , 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシ ェ夕ン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ァセトニ トリル、イソプロパノ—ル、 t e r tーァミルアルコール等が好ましく、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 イソプロパノール等 がより好ましい。
反応時間は、 通常 0. 2乃至 1 0 0時間、 好ましくは 1乃至 4 0時間 である。
反応温度は、 通常一 2 0度乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは 0度乃至 溶媒の沸点温度である。
また、 本工程においては、 文献記載の方法 （O r g a n i c l e t t e r s (オーガニック レターズ） 2 0 0 2年、 第 4巻、 第 2 0号、 第 3 5 1 7— 3 5 2 0頁） に記載の方法、 これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることより、 必要に応じて、 反応系中に触媒及び 添加剤を加えることもできる。
本工程において用いられる触媒としては、 本工程における反応を進行さ せるものであればいかなるものでもよいが、 例えば塩化銅、 臭化銅、 ョ ゥ化銅、 酸化銅、 酢酸銅等が挙げられ、 これらのうち、 ヨウ化銅がより 好ましい。
また、 用いられる添加剤としては、 本工程における反応を進行させる ものであればいかなるものでもよいが、 例えばエチレングリコール、 ジ メ トキシエタン等が挙げられ、 これらのうち、 エチレングリコールがよ り好ましい。
このようにして得られる化合物 （ 5 ) 又は （6 ) は、 公知の分離精製 手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 再沈殿、 溶媒抽出、 結晶化、 クロマトグ ラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に 付すことができる。
また、 本発明に係る化合物 （ I 一 1 ) は、 公知の分離精製手段、 例え ば濃縮、 減圧濃縮、 再沈殿、 溶媒抽出、 結晶化、 クロマトグラフィー等 により単離精製することができる。
Figure imgf000109_0001
工程 3-1
(I-2'
環
Figure imgf000109_0002
(I-3)
[式中各記号は、 前記定義に同じ]
(工程 3 - 1 ) 本工程は、 塩基の存在下、 上記工程 2で得られた化合物 ( 5 ) と前記式 ( I I )
Figure imgf000109_0003
[式中、 各記号は前記定義に同じ] で表される A環を有するフエノール 誘導体又はチオール誘導体とを反応させることにより、 本発明に係る化 合物 （ I 一 2 ) を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物の当量数、 反応溶媒、 反応時間、 反 応温度等の反応条件は、 前記工程 2と同様の方法により行うことができ る。
このようにして得られる化合物 （ I 一 1 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィ 一等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すこと ができる。
(工程 3— 2 ) 本工程は、 前記工程 2で得られた化合物 （ 6 ) と R 1 X 1 H [式中、 各記号は前記定義に同じ] で表される化合物 （4 ) とを反 応させることにより、 化合物 ( I - 3 ) を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物、塩基の当量数、反応溶媒、反応時間、 反応温度等の反応条件は、 前記工程 2と同様の条件あり、 前記工程 2と 同様の方法により本工程における反応を行うことができる。
このようにして得られる化合物 ( I - 3 ) は、 公知の分離精製手段、 例 えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー 等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことが できる。
また、 本発明に係る化合物 ( I - 4 ) は、 下記方法によっても製造する ことができる。
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0002
Figure imgf000111_0003
(16) (I-4)
[式中、 Wは力ルポキシル基の保護基を示し、 その他の記号は前記定義 に同じ]
(工程 4) 本工程は、 ジクロロピリジン— 2—カルボン酸誘導体 （ 1 ) の有するカルボキシル基に保護基を導-入することにより、 化合物 ( 1 1 ) を製造する方法である。 化合物 ( 1 1 ) は、 公知の方法或いはそれに準 じた方法で製造可能である。 化合物 ( 1 1 ) の有するカルボキシル基の 保護基 Wは、 工程 5及び工程 6において、 カルボキシル基の保護基とし て作用し、 かつ、 工程 7において容易に脱保護できるものであれば、 特 に限定されず、 いかなるものを用いてもよいが、 例えばメチル基、 エヂ ル基、 t e r t —ブチル基等の直鎖又は分岐を有する低級アルキル基、 2 _ヨウ化工チル基、 2， 2， 2— トリクロ口ェチル基等のハロゲン化 低級アルキル基、 ァリル基、 2—プロぺニル基、 2—メチル— 2—プロ
09 ぺニル基等の低級アルケニル基、 ベンジル基、 P MB基等のァラルキル 基等を挙げることができる。
このような力ルポキシル基の保護基 Wの導入及び除去方法について は、 文献記載の方法 （例えばプロテクティブ グループス イン ォ— ガニック シンセシス （P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s )、 T. W. G r e e n著、第 2版、 J o h n W i l e y &S o n s社、 1 9 9 1年、 等）、 それに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 （ 1 1 ) は、 公知の分離精製手段、 例 えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 再沈殿、 結晶化、 クロマトグラフィー 等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことが できる。
(工程 5) 本工程は、 上記工程 4で得られた化合物 ( 1 1 ) と R 1 X 1 H [式中、 各記号は前記定義に同じ] で表される化合物 ( 1 2 ) とを反 応させることにより、 化合物 ( 1 3 ) を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物、 塩基の当量数、 反応温度、 反応時 間、 反応溶媒等の反応条件は、 前記工程 2と同様の条件により行うこと ができる。
このようにして得られる化合物 ( 1 3 ) は、 公知の分離精製手段、 例え ば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等 により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことがで きる。
(工程 6 ) 本工程は、 上記工程 5で得られた化合物 （ 1 3 ) と下記式 （ I I )
Figure imgf000113_0001
[式中、 各記号は前記定義に同じ] で表されるフエノール誘導体又はチ オール誘導体とを反応させることにより、 化合物 （ 1 5) を製造する方 法である。 ここで、 フエノール誘導体は、 前記定義と同意義を示す。 本工程における化合物の当量数、 用いられる塩基の量、 反応時間、 反 応温度、反応溶媒は、前記工程 2と同様の方法により行うことができる。 このようにして得られる化合物 （ 1 5) は、 公知の分離精製手段、 例え ば濃縮、 減圧濃縮、 再沈殿、 溶媒抽出、 結晶化、 クロマトグラフィー等 により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことが でさる。
(工程 7 ) 本工程は、 上記工程 6で得られた化合物 ( 1 5 ) の有する力 ルポキシル基の保護基 Wを除去することより化合物 ( 1 6 ) を製造する 方法である。
本工程におけるカルボキシル基の保護基 Wの除去反応は、 文献記載の方 法 （例えばプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセ シス (P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c
S y n t h e s i s )、 T. W. G r e e n著、 第 2版、 J o h n W i 1 e y & S o n s社、 1 9 9 1年、 等）、 それに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 ( 1 6) は、 公知の分離精製手段、 例 えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー 等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことが できる。
(工程 8) 本工程は、 上記工程 7で得られたカルボン酸誘導体 （ 1 6 ) と前記化合物（ 2 ) とを反応させることにより、本発明に係る化合物 （ I 一 4 ) を製造する方法である。
本工程において用いられる反応は、 いわゆるアミ ド結合形成反応であ り、 用いられる化合物の当量数、 反応温度、 反応時間、 縮合剤及び反応 補助剤の量等の反応条件は、 前記工程 1 と同様である。
このようにして得られる化合物 （ I 一 4 ) は、 公知の分離精製手段、 例 えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー 等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことが できる。
本発明に係る化合物 ( I - 5 ) は、 下記方法によっても製造すること ができる。
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000114_0003
[式中、 W 1はチオール基の保護基を示し、 X2 は脱離基を示し、 その 他の記号は前記定義に同じ]
(工程 9) 本工程は、 化合物 （ 1 9 ) の有するチオール基の保護基を除 去することにより、 化合物 （2 0 ) を製造する方法である。
本工程におけるチオール基の保護基の除去は、 文献記載の方法 （例えば プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス （P r o t e c t i v e G r o u s i n O r g a n i c S y n t h e s i s ), T. W. G r e e n著、 第 2版、 J o h n W i l e y& S o n s社、 1 9 9 1年、 等）、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより行うことができる。
チオール基の保護基 W 1は、 本工程において容易に脱保護し、 S H基を 生ずるものであればいかなるものでもよい。 該チオール基の保護基 W 1 としては、 例えばァセチル基若しくはベンゾィル基等のァシル基、 又は トリチル基若しくは 4ーメ トキシベンジル基等の置換ァラルキル基が挙 げられる。
このようにして得られる化合物 （2 0) は、 公知の分離精製手段、 例 えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出 結晶化、 再沈殿 クロマトグラフィー 等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことが できる。
(工程 1 0 )本工程は、塩基の存在下、 上記工程 9で得られた化合物 ( 2 0 ) と化合物 (2 1 ) とを反応させることにより、 化合物 ( 2 2 ) を製 造する方法である。
本工程において用いられる化合物 （ 2 1 ) は、 X 2 が工程 2 1において 脱離基として作用し、 化合物 （2 2 ) を製造することができるものであ ればいかなる基でもよく、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョ ゥ素原子等のハロゲン原子、 スルフォネー ト、 フォスフォネート等が挙 げられ、 これらのうち、 フッ素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子、 トリフル ォロメ夕ンスルフォネート等が好ましく、 フッ素原子、 臭素原子又はョ ゥ素原子等がより好ましい。
本工程において用いられる化合物及び塩基の量、反応時間、反応温度、 反応溶媒等の反応条件は、 前記工程 2等と同様の方法により行うことが できる。
このようにして得られる化合物 （ 2 2) は、 公知の分離精製手段、 例 えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー 等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことが できる。
(工程 1 1 ) 本工程は、 塩基の存在下、 上記工程 1 0で得られた化合物 ( 2 2 ) と前記記載の化合物 ( 8 ) とを反応させることによって、 化合 物 （ I 一 5) を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物及び塩基の量、 反応時間、 反応温度、 反応溶媒等の反応条件は、 前記記載の工程 2等と同様の方法により行う ことができる。
このようにして得られる化合物 ( 1 - 5) は.. 公知の分離精製手段、 例 えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー 等により単離精製することができる。
また、 本発明に係る化合物のうち、 前記式 (I) 中の、 - X 1 ― R 1 が - C H 2 _〇一 R 1 又は一 C H 2 - S - R 1 である場合には、 本発明に 係る化合物 ( I - 6 ) は、 下記方法によっても製造することができる。
4
Figure imgf000117_0001
(1-6:
[式中、 各記号は前記定義に同じ]
(工程 1 2 ) 本工程は、 シァノピリジン誘導体 ( 2 5 ) と mC P BAと を反応させることにより、 化合物 （ 2 6) を製造する方法である。 本ェ 程において用いられる酸化反応は、 文献記載の方法 （例えば T e t r a h e d r o n (テトラへドロン）、 第 4 2巻、 第 5号、 1 4 7 5 - 1 4 8 5頁） それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより 行うことができる。 用いられる mC P B Aの量は、 化合物 （ 2 5 ) 1当 量に対して、 通常 0. 5乃至 1当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。 反応時間は、 1 0分乃至 2 4時間、 好ましくは 3 0分乃至 1 2時間で ある。
反応温度は、 通常一 2 0度乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは 0度乃至 溶媒の沸点温度である。
用いられる反応溶媒は、 反応に支障をきたさないものならばいずれの ものを用いてもよいが、 例えばクロ口ホルム、 塩化メチレン、 1 , 2— ジクロロェ夕ン等が好ましい。
このようにして得られる化合物 （ 2 6) は、 公知の分離精製手段、 例 えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー 等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことが できる。
(工程 1 3) 本工程は、 上記工程 ( 1 2) で得られた化合物 (2 6) と P O C 1 3 とを反応させることにより化合物 ( 2 7 ) を製造する方法で める。
用いられる P O C 1 3 の量は、 化合物 （2 6 ) 1当量に対して、 通常 0. 5乃至 1 0 0当量、 好ましくは 1乃至 2 0当量である。
反応温度は、 通常一 2 0乃至溶媒の沸点、 好ましくは 2 0乃至溶媒の沸 点である。
反応時間は、 通常 0. 5乃至 5 0時間、 好ましくは 1乃至 2 4時間であ る。
用いられる反応溶媒は、 反応に支障をきたさないものならばいずれの ものを用いてもよいが、 例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロ ェタン、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等が好ましい。 このようにして得られる化合物 （2 7 ) は、 公知の分離精製手段、 例え ば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 再沈殿、 結晶化、 クロマトグラフィー等 により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことがで きる。 (工程 1 4) 本工程は、 塩基の存在下、 上記工程 1 3で得られた化合物 ( 2 7 ) と前記工程 5で用いられる化合物 （ 1 2 ) とを反応させること により、 化合物 （ 2 8) を製造する方法である。 本工程において用いら れる反応は、 前記記載の工程 5等と同様の反応を行えばよく、 用いられ る化合物 ( 1 2) の量、 用いられる塩基の量、 反応温度、 反応時間、 反 応温度等の反応条件は、 前記工程 2等と同様の方法により行うことがで きる。
このようにして得られる化合物 （ 2 8 ) は、 公知の分離精製手段、 例 えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー 等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことが できる。
(工程 1 5 ) 本工程は、 上記工程 1 4で得られた化合物 ( 2 8 ) と前記 化合物 ( 1 4) とを反応させることにより、 化合物 ( 2 9) を製造する 方法である。
本工程において用いられる化合物の量、 塩基の量、 反応温度、 反応時 間、 反応溶媒等の反応条件は、 前記工程 2と同様の方法により行うこと ができる。
このようにして得られる化合物 ( 2 9 ) は、 公知の分離精製手段、 例 えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー 等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことが できる。
(工程 1 6 ) 本工程は、 上記工程 1 5で得られた化合物 ( 2 9 ) を加水 分解することにより、カルボン酸化合物（ 3 0 )を製造する方法である。 本工程においては、 アル力リによる加水分解が行われる。
用いられるアルカリとしては、 上記化合物 （ 2 9) の有するシァノ基を 力ルポキシル基に変換するものあればいずれのものでもよいが、 これら のうち、 水酸化ナトリウム水溶液、 水酸化カリウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウム等が好ましく、 水酸化ナトリウム水溶液、 水酸化力リウ ム水溶液等がより好ましい。
用いられるアルカリの量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類、 その 他の反応条件により異なるが、 化合物 （ 2 9 ) 1当量に対して、 通常 1 乃至 1 0 0当量、 好ましくは 1乃至 3 0当量である。
反応温度は、 通常 0度乃至溶媒の沸点であり、 好ましくは 5 0度乃至 1 0 0度である。
反応時間は、 通常 0. 5時間乃至 5 0時間であり、 好ましくは 1乃至 2 4時間である。
用いられる反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 イソプロパ ノール、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 エチレンダリコール等が好ま しく、 エタノール、 イソプロパノール、 ジォキサン等がより好ましい。 このようにして得られる化合物 ( 3 0 ) は、 公知の分離精製手段、 例 えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー 等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことが できる。
(工程 1 7 ) 本工程は、 上記工程 1 6で得られたカルボン酸化合物 ( 3 0 ) と化合物 （ 2 ) とを反応させることにより、 化合物 ( 3 1 ) を製造 する方法である。 本工程は、 前記記載の工程 1、 8等と同様のアミ ド結 合形成反応を用いることにより行うことができ、 文献記載の方法 (例え ば、 ペプチド合成の基礎と実験、 泉屋信夫他、 丸善、 1 9 8 3年、 コン プリへンシブ オーガニック シンセシス (C o mp r e h e n s i v e O r g a n i c S y n t h e s i s )、 第 6巻、 P e r g amo n P r e s s社、 1 9 9 1年、 等）、 それに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより行うことができる。 用いられる化合物 （ 2) の量、 反応溶媒、 反応温度等の反応条件は、 前 記記載の工程 1、 8等におけるアミ ド結合形成反応と同様である。 この ようにして得られる化合物 （ 3 1 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等によ り単離精製することができる。
本発明に係る化合物 （ I ) の— X 1 一 R 1 が、 _ CH2 - Cm- R 1 である化合物 （ I 一 7 ) は、 以下の方法により製造することができる。 (ここにおいて、 Cmは、 炭素数 2乃至 5の 2価の飽和炭化水素基であ つて、 該 2価の飽和炭化水素基中の炭素原子の 1つが、 窒素原子、 酸素 原子又は硫黄原子で置換されていてもよく、 R 1 は、 前記定義に同じ）
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000122_0003
(1-7)
[式中、 各記号は前記定義に同じ]
(工程 1 8 ) 本工程は、 化合物 （ 3 2 ) の有する力ルポキシル基に保護
2 0 基を導入することにより、 化合物 （ 3 3) を製造する方法である。 カル ポキシル基の保護基の導入方法としては、 例えば前記工程 4と同様の方 法により製造することができ、 文献記載の方法 （例えばプロテクティブ グループス ィン オーガニック シンセシス （P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s ), T. W. G r e e n著、 第 2版、 J o h n W i l e y &S o n s社、 1 9 9 1 年、 等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り行うことができる。
このようにして得られる化合物 （ 3 3) は、 公知の分離精製手段、 例 えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー 等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことが できる。
(工程 1 9) 本工程は、 上記工程 1で得られた化合物 ( 3 3) と mC P B Aとを反応させることにより、化合物 ( 3 4)を製造する方法である。 本工程において用いられる mC P B Aの量、 反応温度、 反応溶媒、 その 他の反応条件については、前記工程 1 2と同様の条件により行えばよい。 このようにして得られる化合物 ( 3 4) は、 公知の分離精製手段、 例え ば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 再沈殿、 結晶化、 クロマトグラフィー等 により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことがで きる。
(工程 2 0 ) 本工程は、 上記工程 1 9で得られた化合物 ( 3 4) と P O C 1 3 とを反応させることにより、 化合物 ( 3 5 ) を製造する方法であ る。
本工程における化合物 （ 3 4) 1当量に対する P O C 1 3 の量、 反応 温度、 反応時間等のその他の反応条件は、 前記工程 1 3と同様である。 このようにして得られる化合物 （ 3 5 ) は、 公知の分離精製手段、 例え ば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 再沈殿、 結晶化、 クロマトグラフィー等 により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことがで きる。
(工程 2 1 ) 本工程は、 上記工程 2 0で得られた化合物 （ 3 5 ) のカル ポキシル基の保護基を除去することにより化合物 （ 3 6 ) を製造する方 法である。
本工程において用いられるカルボキシル基の保護基 Wの除去反応は、 前記工程 7と同様の反応条件で行うことができ、 文献記載の方法 （例え ばプロテクティブグループス イン オーガニック シンセシス (P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t e s i s )、 T. W. G r e e n著、 第 2版、 J o h n W i 1 e y & S o n s社、 1 9 9 1年、 等）、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより行うことができる。 このようにして得られる化合 物 （ 3 6) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離 精製することなく次工程に付すことができる。
(工程 2 2 ) 本工程は、 上記工程 2 1で得られた化合物 ( 3 6) と前記 記載の化合物 （ 2) とを反応させることにより、 化合物 ( 3 7 ) を製造 する方法である。
本工程において用いられる反応は、 前記工程 1又は 8等のアミ ド結合 形成反応と同様に行えばよい。 このようにして得られる化合物 ( 3 7 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィ一等により単離精製するか又は単離精製する ことなく次工程に付すことができる。
(工程 2 3 ) 本工程は、 塩基の存在下、 上記工程 2 2で得られた化合物 ( 3 7 ) と前記化合物 （ 1 4) とを反応させることにより化合物 （ 3 8 ) を製造する方法である。 本工程において用いられる反応は、 前記工程 2 等と同様の方法により行うことができる。 このようにして得られる化合 物 （ 3 8) は公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 再沈殿、 結晶化、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離 精製することなく次工程に付すことができる。
(工程 24) 本工程は、 上記工程 2 3で得られた化合物 （ 3 8 ) と N a BH4 とを反応させることにより化合物（ 3 9 )を製造する方法である。 本工程における反応は、 文献記載の方法 （例えばコンプリへンシブ ォ ーガニックシンセシス）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより行うことができる。 用いられる N a BH4 の量は、 用 いる化合物 （3 8 ) や溶媒の種類、 その他の反応条件により異なるが、 化合物 （ 3 8) 1当量に対して、 通常 0. 2乃至 3 0当量、 好ましくは 1乃至 1 0当量である。
反応温度は、 通常— 7 8度乃至溶媒の沸点であり、 好ましくは一 1 0 度乃至 4 0度である。
反応時間は、 通常 0. 1時間乃至 2 4時間、 好ましくは 0. 2時間乃 至 5時間である。
用いられる反応溶媒は、 反応に支障をきたさないものならば、 いずれの ものを用いてもよいが、 例えばメ夕ノール、 エタノール、 イソプロパノ ール、 テトラヒドロフラン等が好ましく、 メタノール、 エタノール等が より好ましい。 このようにして得られる化合物 ( 3 9 ) は公知の分離精 製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 再沈殿、 結晶化、 クロマト グラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に 付すことができる。
(工程 2 5 ) 本工程は、 上記工程 2 4で得られた化合物 （ 3 9 ) と H S i E t 3 とを反応させることにより、 化合物 （ I — 7 ) を製造する方法 である。 本工程において用いられる還元反応は、 文献記載の方法 （ J .
〇. C . 第 5 3巻、 第 2 2号、 第 5 3 0 1— 5 3 04頁 （ 1 9 8 8年）） 等に記載の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせる ことにより行うことができる。
用いられる HS i E t 3 の量は、 化合物 （ 3 9 ) の種類及び溶媒の種 類、 その他の反応条件により異なるが、 化合物 （ 3 9 ) 1当量に対して、 通常 0. 5乃至 1 0 0当量、 好ましくは 1乃至 1 0当量である。
反応時間は、 通常 0. 2乃至 3 0時間であり、 好ましくは 0. 5乃至 1 0時間である。
反応温度は、 通常— 1 0度乃至溶媒の沸点であり、 好ましくは 0度乃 至溶媒の沸点である。
用いられる反応溶媒は、 本工程における反応に支障をきたさないもの であれば、 いずれのものを用いてもよいが、 例えばトリフルォロ酢酸が 好ましい。 このようにして得られる本発明に係る化合物 ( I - 7 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈 殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお.. R 2 又は R 3 が低級アルコキシ基である場合には、 アルコキシ基 を構成するアルキル基中の水素原子が、 ヒドロキシ基又はアミノ基で置 換されていてもよいが、 当該ヒドロキシ基又はアミノ基で置換されてい る場合には、 前記工程 1乃至 2 5のいずれかの工程において、 必要に応 じて当該ヒドロキシ基又はアミノ基の保護基の導入又は除去を行う。 当該保護基の導入又は除去に際しては、 前記文献記載の方法 （例えばプ ロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス） 等に記 載の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より行うことができる。
その他、 A環、 R 1 又は B環上に置換基を有する場合には、 置換基の 態様によっては、 各置換基に必要に応じて保護基を導入又は除去するこ とにより各工程の反応を支障なく進行させることができる。
当該保護基の導入及び除去反応は、 文献記載の方法 （例えばプロテク ティブ グループス イン オーガニック シンセシス （P r 0 t e c t i v e G r o u s i n O r g a n i c S y n t h e s i s )、 T. W. G r e e n著、 第 2版、 J o h n W i l e y & S o n s 社、 1 9 9 1年、 等） に記載の方法、 これに準ずる方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより行うことができる。
本発明によって提供されるピリジン _ 2—力ルポキサミ ド誘導体は、 薬学的に許容される塩として存在することができ、 本発明に係る化合物 ( I ) に包含される上記式 （ 1 — 1 )、 （ 1 — 2)、 （ 1 — 3)、 ( 1 - 4), ( 1 — 5)、 ( 1 - 6) 及び ( I - 7 ) を用いて、 常法に従って製造する ことができる。
具体的には、 上記 ( I — 1 )、 ( 1 — 2)、 （ I 一 3)、 （ 1 — 4)、 ( I - 5 )、 ( I - 6 ) 及び （ I — 7 ) の化合物が、 当該分子内に例えばアミノ 基、 ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、 当該化合 物を酸で処理することにより、 相当する薬学的に許容される塩に変換す ることができる。
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩等の八ロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、 燐酸塩、 炭酸塩等の無機酸塩； メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタ ンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩； ベンゼンスルホン酸塩、 p一トルエンスルホン酸塩等のァリ一ルスルホ ン酸塩；フマル酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩； 及びグルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩等 のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。 また、 本 発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、 例えばカルポキシ ル基等を有している場合には、 当該化合物を塩基で処理することによつ ても、 相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。 当該塩 基付加塩としては、 例えば例えばナトリウム、 力リウム等のアル力リ金 属塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥ ム塩、 グァニジン、 トリェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン等の有 機塩基による塩が挙げられる。 さらに本発明の化合物は、 遊離化合物又 はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
2型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療の ための薬剤を製造するにあたり、 本発明に係る式 U ) の化合物は、 式 ( I ) の化合物と担体物質とを組み合わせて用いることができる。
本発明に係る式 （ I ) の化合物の予防又は治療のための投与量は、 も ちろん、 治療する症状の性質、 選択する特定の化合物及び投与経路によ り変動する。
また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、 1 日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重 1 k gあたり、約 0. 0 0 1 mgから約 1 0 0 m gであり、 好ましくは、 体重 1 k gあたり、 約 0. 0 l mgから約 5 O mgであり、 より好ましくは約 0. 1 m gから 1 Omgである。 これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な 場合もありうる。
適切な経口投与量の例としては、 単回又は 1 日あたり、 2乃至 4回の 複数回投与としては、 少なくとも約 0. 0 l mgから多くとも 2. 0 g である。 好ましくは、 投与量の範囲は、 1 日に 1回又は 2回の投与で、 約 1. Omgから約 2 0 0m gである。 より好ましくは、 投与量の範囲 は、 1 日 1回の投与で約 1 0 m gから 1 0 0 m gである。
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、 代表的な投与範囲は、 1 日あたり、 体重 1 k gあたり、 式 （ I ) の化合物を約 0. 0 0 1 m gか ら約 l O Omg (好ましくは 0. O l mgから約 1 0mg) であり、 よ り好ましくは 1 日あたり、体重 1 k gあたり、式（ I ) の化合物を約 0. l mgから 1 Omgである。
上述したように、 医薬組成物は、 式 （ I ) の化合物と薬学的に許容さ れる担体を含む。 「組成物」 という用語は、 直接又は間接的に、 2又はそ れ以上のいかなる成分を組み合わせ、 複合させ又は凝集させてできたも の、 1又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、 或いは、 成分 間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、 担体を構成する活性及び不活性成分 （薬学的に許容される賦形剤） も含 む。
医薬上許容される担体と組み合わせて、 2型糖尿病の治療、 予防或い はその発症を遅らせるのに有効な量の式 ( I ) の化合物が含まれる組成 物が好ましい。
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、 とりわけヒ卜に投与する ためには、 いかなる適切な投与経路でも用いることができる。 例えば、 経口、 直腸、 局所、 静脈、 眼、 肺 &などを用いることができる。 投与 形態の例としては、 錠剤、 トローチ、 散剤 懸濁液、 溶液、 カプセル剤、 クリーム、 エア口ゾールなどがあり、 経口用の錠剤が好ましい。
経口用の組成物を調製するに際しては、 通常の医薬用媒体であれば、 いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、 グリコール、 オイル、 アルコール、 香料添加剤、 保存料、 着色料などで あり、 経口用の液体組成物を調製する場合には、 例えば、 懸濁液、 エリ キシル剤及び溶液が挙げられ、 担体としては、 例えば、 澱粉、 砂糖、 微 結晶性セルロース、 希釈剤、 造粒剤、 潤滑剤、 結合剤、 崩壊剤などが挙 げられ、 経口用の固体組成物を調製する場合には、 例えば、 パウダー、 カプセル剤、 錠剤などが挙げられ、 中でも経口用の固体組成物が好まし い。
投与のしゃすさから、 錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態で ある。 必要ならば、 錠剤は、 標準の水性又は非水性の技術でコーティン グすることができる。
上記の通常の投与形態に加えて、 式 （ I ) に係る化合物は、 例えば、 U. S . 特許番号 3， 84 5 , 7 7 0、 3 , 9 1 6 , 8 9 9、 3， 5 3 6 , 8 0 9、 3， 5 9 8 , 1 2 3、 3 , 6 3 0 , 2 0 0及び 4 , 0 0 8 , 7 1 9に記載の放出制御手段及び Z又はデリバリー装置によっても、 投 与することができる。
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、 パウダー又は顆粒とし て、 或いは水溶性の液体、 非水溶性の液体、 水中油型のェマルジョン又 は油中水型のェマルジョンとして、 それぞれがあらかじめ決められた量 の活性成分を含むカプセル剤、 カシュ一剤又は錠剤を挙げることができ る。 そのような組成物は、 薬剤学上いかなる方法を用いて調製すること ができるが、 すべての方法は、 活性成分と 1又は 2以上の必要な成分か らなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
一般に、 活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは 両方とを均一かつ充分に.混合し、 次いで、 必要ならば、 生産物を適当な 形にすることにより、 組成物は調製される。 例えば、 錠剤は、 圧縮と成 形により、 必要に応じて、 1又は 2以上の副成分と共に調製される。 圧 縮錠剤は、 適当な機械で、 必要に応じて、 結合剤、 潤滑剤、 不活性な賦 形剤、 界面活性剤又は分散剤と混合して、 活性成分をパウダーや顆粒な どの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、 パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤 との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。 好ましくは、 各錠剤は、 活性成分を約 l mg乃至 1 g含み、 各カシュ一 剤又はカプセル剤は、 活性成分を約 l mg乃至 5 0 Omg含む。
式（ I )の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
(表 1 )
注射用懸濁液（ I. M. )
Figure imgf000131_0001
注射用水を加えて、 1.0ml とする。
(表 2 )
錠剤
Figure imgf000131_0002
合計 500mg
(表 3 )
カプセル剤
Figure imgf000131_0003
合計 600mg (表 4 )
エア口ゾール
Figure imgf000132_0001
式 （ I ) の化合物は、 2型糖尿病と関連する疾患又は症状だけでなく、 2型糖尿病の発症の治療 Z予防 Z遅延に用いられる他の薬剤と組み合わ せて用いることができる。 該他の薬剤は、 通常用いられる投与経路又は 投与量で、式（ I )の化合物と同時に又は別々に投与することができる。 式（ I )の化合物は、 1又は 2以上の薬剤と同時に使用する場合には、 式（ I )の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。 従って、 本発明に係る医薬組成物は、 式 （ I ) の化合物に加えて、 1又 は 2以上の他の活性成分も含む。 式 （ I ) の化合物と組み合わせて用い られる活性成分の例としては、 別々に投与するか、 又は同じ医薬組成物 で投与してもよいが-. 以下のものに限定されることはない。
( a ) ビス—グアニド (例、 ブホルミン、 メ 卜ホルミン、 フェンホルミ ン）
( b ) P P A Rァゴニス卜 (例、 卜ログリタゾン、 ピオダリ夕ゾン、 ノ シグリタゾン）
( c ) インスリン
( d ) ソマトス夕チン
( e ) α _ダルコシド阻害剤 （例、 ポグリポース、 ミグリ トール、 ァカ ルポース）、 及び
( f ) インスリン分泌促進剤 （例、 ァセトへキサミ ド、 カルプタミ ド、 クロルプロパミ ド、 ダリボムリ ド、 ダリクラジド、 グリメルピリ ド、 グ リピジド、 グリキジン、 ダリソキセピド、 グリブリ ド、 ダリへキサミ ド、 ダリピナミ ド、 フェンブ夕ミ ド、 トラザミ ド、 トルプタミ ド、 トルシク ラミ ド、 ナテグリニド、 レパグリニド）
2番目の活性成分に対する式 （ I ) の化合物の重量比は、 幅広い制限 の範囲内で変動し、 さらに、 各活性成分の有効量に依存する。 従って、 例えば、 式 （ I ) の化合物を P P ARァゴニストと組み合わせて用いる 場合には、 式 （ I ) の化合物の P P ARァゴニストに対する重量比は、 一般的に、 約 1 0 0 0 ： 1乃至 1 ： 1 0 0 0であり、 好ましくは、 約 2 0 0 : 1乃至 1 ： 2 0 0である。 式 （ I ) の化合物と他の活性成分との 組み合わせは、 前述の範囲内であるが、 いずれの場合にも、 各活性成分 の有効量が用いられるべきである。
次に本発明に係る化合物 （ I ) で表される化合物が示すダルコキナーゼ 活性化能及びその試験方法について示す。
前記式 （ I ) で表される化合物の有する優れたダルコキナーゼ活性化作 用の測定は、 文献記載の方法 （例えば、 ディアべテス （D i a b e t e s )、 第 4 5巻、 第 1 6 7 1頁— 1 6 7 7頁、 1 9 9 6年等） 又はそれに 準じた方法によって行うことができる。
ダルコキナーゼ活性は、 グルコース— 6 - Uン酸を直接測定するので はなく、 リポ—夕—ェンザィムであるグルコース一 6—リン酸デヒドロ ゲナ一ゼがグルコース— 6—リン酸からホスホダルコノラクトンを生成 する際に、 生じる T h i o— NAD Hの量を測定することによって、 グ ルコキナーゼの活性化の程度を調べる。
このアツセィで使用する r e c omb i n a n t h um a n 1 i v e r GKは F LAG f u s i o n p r o t e i nとして E. c o l i に発現させ、 ANT I F LAG M 2 AF F I N I TY G E
3 L (S i gma) で精製した。
アツセィは平底 9 6 _we l l p l a t eを用いて 3 0度で行った。
A s s a y b u f f e r ( 2 5 mM H e p e s B u f f e r : p H= 7. 2、 2 mM Mg C l 2 、 1 mM AT P、 0. 5 mM T N AD、 l mM d i t h i o t h r e i t o l ) を 6 9 1分注し、 化 合物の DMS O溶液またはコントロールとして DMS Oを 1 a 1加えた。 次に、 氷中で冷やしておいた E n z ym e m i x t u r e (F LAG 一 GK、 2 0 U/m 1 G 6 P DH) 2 0 1 を分注した後、 基質である 2 5 mMダルコ一スを 1 0 a 1加え、 反応を開始させる (最終ダルコ一 ス濃度 = 2. 5 mM)o
反応開始後、 4 0 5 nmの吸光度の増加を 3 0秒ごとに 1 0分間測定 し、 最初の 5分間の増加分を使用して化合物の評価を行った。 F LAG — G Kは 1 % D M S 0存在下で 5分後の吸光度増加分が 0.0 5から 0. 1の間になるように加えた。
DMS 0コントロールでの〇 D値を 1 0 0 %とし、 評価化合物の各濃度 における OD値を測定した。 各濃度の OD値より、 Em a x ( ) 及び E C 5 0 ( β Μ)を算出し、化合物の G Κ活性化能の指標として用いた。 本方法により本発明に係る化合物の G Κ活性化能を測定した。 その結果 を下記表 5に示す。
(表 5 )
化合物番号 Em a X (%) E C 5 0 ( M)
製造例 1 9 9 7 0. 0 5
製造例 7 1 0 6 7 0. 0 6
製造例 3 0 8 1 8 0. 1 2
本発明に係る化合物は、 上記表 1に示すように、 Em a x及び E C 5 0の値を指標として、 十分な GK活性化能を有している。
以下において、 製剤例及び製造例により本発明をさらに具体的に説明 するが、 本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。 製剤例 1
製造例 1の化合物 1 0部、 重質酸化マグネシウム 1 5部及び乳糖 7 5部 を均一に混合して、 3 5 0 m以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。 この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
製剤例 2
製造例 1の化合物 4 5部、 澱粉 1 5部、 乳糖 1 6部、 結晶性セル口一 ス 2 1部、 ポリビエルアルコール 3部及び蒸留水 3 0部を均一に混合し た後、 破碎造粒して乾燥し、 次いで篩別して直径 1 4 1 0乃至 1 7 7 / mの大きさの顆粒剤とする。
製剤例 3
製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、 この顆粒剤 9 6部に対 してステアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し直径 1 0 mmの錠 剤を作製する。
製剤例 4
製剤例 2の方法で得られる顆粒剤 9 0部に対して結晶性セルロース 1 0部及びステアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、 直径 8 m mの錠剤とした後、 これにシロップゼラチン 沈降性炭酸カルシウム混 合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
実施例の薄層ク口マトグラフは、 プレートとして S i 1 i c a g e l 6 0 F 2 4 5 (M e r c k) を、 検出法として UV検出器を用いた。 力 ラム用シリ力ゲルとしては、 W a k o g e l T M C - 3 0 0 (和光純 薬） を、 逆相カラム用シリカゲルとしては、 L C _ S OR BT M S P - B - 0 D S (C h e m c o) 又は YMC— GE LT M OD S - AQ 1 2 0— S 5 0 (山村化学研究所） を用いた。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
i - B u ： イソプチル基 n - B u ： n—ブチル基
t - B u : t一ブチル基
M e ： メチル基
E t ： ェチル基
P h ： フエニル基
i - P r ： イソプロピル基
n - P r ： n—プロピル基
C D C 1 3 ： 重クロロホルム
C D 3 O D ： 重メタノール
DMS O— d 6 ： 重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スぺク トルにおける略号の意味を示す。 s ： シンクレツ 卜
d ： ダプレツ 卜
d d ： ダブルダブレツ 卜
t ： トリプレッ ト
m ： マルチプレツ ト
b r ： プロ一ド
q ： 力 レテッ 卜
J ： カップリ ング定数
H z : ヘルツ
製造例 1
Figure imgf000137_0001
3 - (4ーメトキシ—フエニルスルファニル） 一 6— (4 H— [ 1 , 2 ,
4 ] トリァゾ一ルー 3—ィル） 一 N— (チアゾ一ルー 2—ィル） — 2— ピリジン力ルポキサミ ドの調製
3 , 6—ジクロロー 2—ピリジン力ルボン酸 1 4. 1 g ( 7 3. 0 m mo 1 ) のクロロホルム溶液 (40 0 m l ) に、 アミノチアゾール 9. 0 0 g (8 9. 9mmo l )、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル水和物 1 2. 1 g ( 8 9. 7 mm o 1 ) 及び 1一 （ 3—ジメチルアミノプロピ ル） - 3—ェチルカルポジィミ ド塩酸塩 1 9. 0 g ( 9 9. 2 mm o 1 ) を順次加えた後、 室温で 2 4時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 残渣 に酢酸ェチルを加え、 0. 2 N—塩酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液及び飽和食塩水溶液で洗浄した。 乾燥、 濃縮した後-, 得られ た残渣をへキサン—酢酸ェチルの混合溶媒 （ 5 : 1 ) により結晶化する ことにより、 3， 6—ジクロ口一 N— (チアゾールー 2—ィル) - 2 - ピリジン力ルポキサミ ド 1 2. 8 g (収率 ： 6 4 %) を白色固体として 得た。
得られたジクロロ体 1. 2 7 g (4. 6 4 mm o 1 ) の N， N—ジメ チルホルムアミ ド溶液 ( 1 0 m l ) に、 炭酸力リウム 1. 2 5 g ( 9. 04mmo 1 ) 及び 4—メ トキシチオフエノ一ル 6 0 5 1 (4. 8 7 mm o 1 ) を加えた後、 室温で 24時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、飽和食塩水溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸 ェチル = 4 : 1 - 1 ： 1 ) により精製し、 6 _クロロー 3 _ (4—メ ト キシ—フエニルスルファニル） _N_ (チアゾ一ル— 2—ィル） — 2— ピリジンカルポキサミ ド 1. 7 0 g (収率 ： 9 7 %) を白色固体として 得た。
得られた 6—クロ口誘導体 7 0 5 m g ( 1. 8 7 mm o 1 ) の N， N ―ジメチルホルムアミ ド溶液 （ 1 0 m l ) に、 炭酸力リウム 3 5 0 m g ( 2. 5 3 mm o 1 ) 及び 3 —メルカプト— 1， 2， 4一トリァゾ一ル
2 8 5 m g ( 2. 8 2 mm o 1 ) を加えた後、 3 5時間加熱還流した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出した後、 有機層を乾燥し、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 0 ： 1 ) 及びへキサン—酢酸ェチ ルの混合溶媒 ( 1 : 1 ) による結晶化により精製し、 表題化合物 4 1 0 mg (収率： 5 0 %) を白色固体として得た。
1 HNMR (CD C 1 3 ) (5 : 3. 8 7 ( 3 H, s ), 6. 0 7— 7. 0 7 ( 4 H, m), 7. 2 2 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ), 7. 4 5 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ), 7. 4 9 ( 2 H, d , J = 9. 0 H z ), 8.
3 5 ( 1 H， s )
E S I — M S (m/ e ) ： 44 3 [M + H] +
上記製造例 1と同様の方法により、 製造例 2 - 5 1の化合物を得た。 以下にこれら化合物の分析デ一夕を示す。
製造例 2
Figure imgf000138_0001
3 - ( 4一フルオローフエニルスルファニル） 一 6 — （4—メチルー 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3 —ィルースルファニル) — N— ( 4 一メチル—チアゾールー 2—ィル） — 2 _ピリジンカルボキサミ ドの調 m
製造例 2の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2 —ピリジンカルボン酸、 2 _アミノー 4ーメチルチアゾール、 4一フルオローチオフエノ一ル及 び 3—メルカプト— 4一メチル— 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより製造することができる。
1 H NMR ( C D C 1 3 ) (5 : 2. 4 2 ( 3 H, s ), 3. 7 4 ( 3 H, s ), 6. 6 2 ( 1 H, s ), 7 . 0 0 ( 1 H, d， J = 9. 0 H z )， 7. 1 0 ( 1 H, d， J = 9. 0 H z ) , 7. 1 7 ( 2 H, m), 7. 5 3 ( 2 H, m)， 8. 4 0 ( 1 H, s )
E S I —M S (m e ) ： 4 5 9 [M + H] +
製造例 3
Figure imgf000139_0001
3 - ( 4 —フルオローフエニルスルファニル) — 6 — ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） — N— ( 4ーメチルーチ ァゾ一ルー 2—ィル) — 2 _ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 3の化合物は、 3 , 6—ジクロ口 _ 2 —ピリジンカルボン酸、 2 —アミノー 4—メチルチアゾール、 4 —フルォロチオフエノ—ル及び 3 —メルカプト— 1 , 2， 4 一 トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様 の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) <5 ： 2. 4 0 ( 3 H, s ), 6. 6 1 ( 1 H, s )， 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 9. 3 H z ), 7. 1 7 - 7. 2 5 ( 3 H, m), 7. 5 8 ( 2 H, m), 8. 3 5 ( 1 H， s )
E S I — MS (m/ e ) ： 44 5 [M + H] +
製造例 4
Figure imgf000140_0001
3一 （ 4 フルォロ フエニルスルファニル) - 6 - ( 1 一メチル一ィ ミダゾ一ルー 2—ィルースルファニル) 一 N— (4—メチル—チアゾ一 ル— 2 ィル) _ 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 4の化合物は、 3， 6—ジクロ口一 2 _ピリジンカルボン酸、 2—アミノー 4ーメチルチアゾ一ル、 4 -フルォロチオフエノ一ル及び 3—メルカプト _ 4 _メチル— 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルを用いて、 製 造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより製造することができる。
i HNMR C D C l g ) 6 : 2. 4 1 ( 3 H , s )， 3. 7 3 ( 3 H, s ), 6. 6 0 ( 1 H, s ), 6. 7 7 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ), 6. 9 2 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ), 7. 1 0— 7. 2 2 (4 H， m)， 7. 5 2 ( 2 H, m)
E S I — M S (m/ e ) ： 4 5 8 [M + H] +
製造例 5
Figure imgf000141_0001
3 - ( 4—フルオローフエニルスルファニル) 一 6— ( 1 —メチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィルースルファニル） 一 N— (4—メチルーチ ァゾ一ルー 2—ィル) — 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 5の化合物は、 3， 6—ジクロ口— 2—ピリジンカルボン酸、 2—アミノー 4ーメチルチアゾール、 4一フルォロチオフエノ一ル及び 5—メルカプト一 1 —メチルトリァゾールを用いて、 製造例 1 と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより 製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) δ ： 2. 4 3 ( 3 Η , s ), 4. 1 2 ( 3 H, s )， 6. 6 5 ( 1 H, s )， 7. 1 2 ( 1 H, d， J = 9. 0 H z ), 7. 2 1 ( 2 H， m)， 7. 4 5 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ), 7. 5 8 ( 2 H, m)
E S I —M S (m/ e ) ： 4 6 0 [M + H] +
製造例 6
Figure imgf000141_0002
3— (シクロへキシルスルファニル) 一 6— (4 H— [ 1 , 2 , 4] 卜 リ 7ゾールー 3ーィルー _スルファニル） 一 N -_( 4一 _メチルーチアゾー
39 ル— 2 _ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 6の化合物は、 3， 6—ジクロ口 _ 2—ピリジンカルボン酸、 2 _アミノー 4ーメチルチアゾ一ル、 シク口へキサンチオール及び 3 - メルカプト— 1 , 2， 4一 トリァゾールを用いて、 製造例 1 と同様の方 法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製 造することができる。
1 HNMR (CD C 1 3 ) <5 ： 1. 2 0 - 1. 7 5 ( 6 H, m), 1. 8 4 ( 2 H， m), 2. 0 6 ( 2 H , m), 2. 3 6 ( 3 Η, s ), 3. 2 5 ( 1 Η, m), 6. 5 6 ( 1 Η, s ), 7. 4 3 ( 1 Η, d , J = 8. 7 H z ), 7. 6 4 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ), 8. 3 3 ( 1 H, s ) E S I — MS (m/ e ) ： 4 3 3 [M + H] +
製造例 7
Figure imgf000142_0001
3 - ( 4 _フルオローフエニルスルファニル) — 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） — N— (チアゾ一ルー 2 一ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ドの調製
製造例 7の化合物は、 3， 6—ジクロ口 _ 2—ピリジンカルボン酸、
2 —ァミノチアゾール、 4 _フルォロチオフエノ一ル及び 3—メルカプ ト— 1 , 2， 4一 トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造するこ とができる。
i HNMR C D C l g ) δ 7. 0 1 ( 1 Η, d , J = 8. 7 H z ),
40 7. 0 9 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ), 7. 1 9 ( 2 H, m), 7. 2 5 ( 1 H, d , J = 8. Ί H z ), 7. 5 0 ( 1 H， d, J = 3. 6 H z ), 7. 5 0 ( 2 H， m), 8. 3 5 ( 1 H, s )
E S I 一 M S (m/ e ) : 4 3 1 [M + H] +
製造例 8
Figure imgf000143_0001
3 - (チアゾールー 2 _ィル—スルファニル） — 6— (4 H— [ 1， 2， 4] — トリァゾ一ルー 3—ィル) 一 N— ( 4—メチル—チアゾール— 2 一ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 8の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、
2—アミノー 4ーメチルチアゾ一ル、 2—メルカプト一チアゾ一ル及び
3—メルカプト一 1 , 2， 4一 トリァゾールを用いて、 製造例 1 と同様 の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) 5 : 2. 4 0 ( 3 H, s ), 6. 6 0 ( 1 H, m)， 7. 3 0 - 7. 3 6 ( 2 H, m)， 7. 5 9 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ), 8. 0 2 ( 1 H , d， J = 3. 6 H z )， 8. 3 4 ( 1 H, s ) E S I - M S (mZ e ) ： 4 3 4 [M + H] +
製造例 9
Figure imgf000143_0002
3 - ( 2—フルオローフエニルスルファニル） 一 6— ( 4 H- [ 1 , 2 , 4 ] 一 トリァゾールー 3—ィルースルファニル） _N_ (チアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ドの調製
製造例 9の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 2—アミノチアゾ一ル、 2一フルォロチオフエノール及び 3—メルカプ トー 1， 2 , 4— トリァゾールを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造するこ とができる。
^NMR CCD C l g ) (5 : 7. 0 1 - 7. 0 4 ( 2 H， m), 7 - 2 0— 7. 2 8 ( 3 H , m ) , 7. 4 6 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z )， 7. 5 1 - 7. 64 ( 2 H, m), 8. 3 6 ( 1 I - I， s )
E S I — MS (m/ e ) ： 4 3 1 [M + H] +
製造例 1 0
Figure imgf000144_0001
3 _フエニルスルファ二ルー 6— ( 4 H- [ 1， 2 , 4] 一 トリァゾ一 ルー 3—ィルースルファニル） — N— (チアゾ一ルー 2—ィル) 一 2— ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 1 0の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 2 _アミノチアゾ一ル、 チオフエノ一ル及び 3—メルカプト一 1， 2 , 4— トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。 1 HNMR (CD C 1 3 ) (5 : 7. 0 2 - 7. 0 9 ( 2 H， m), 7. 2 4 ( 1 H, d, J = 8. 7 H z ), 7. 4 7 - 7. 5 3 ( 4 H, m) 7
5 7 - 7. 6 3 ( 2 H， m)， 8. 3 8 ( 1 H, s )
E S I - M S (m/ e ) : 4 1 3 [M + H] +
製造例 1 1
Figure imgf000145_0001
3 (4—フルオローフエニルォキシ） 一 6— (4 H— [ 2 , 4 ] トリアゾ一ル— 3—ィル—スルファニル） N (チアゾールー 2—ィ ル） — 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 1 1の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 2—アミノチアゾ一ル、 4—フルオロフエノ一ル及び 3—メルカプト— 1， 2 , 4一 卜リアゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することが できる。
^NMR CCD C l g ) (5 : 7. 0 4 ( 1 H， d， J = 3. 6 H z )， 7. 0 5 - 7. 1 3 ( 4 H, m), 7. 2 4 ( 1 H， d , J = 8. 7 H z ), 7. 4 6 - 7. 5 1 ( 2 H, m)， 8. 3 2 ( 1 H, s )
E S I - MS ( m / e ) ： 4 1 5 [M + H] +
製造例 1 2
Figure imgf000145_0002
3— （4ーメ トキシーフエ二ルメチルスルファニル）—一 6 _ (4—メチ ルー 4 H— L 1 , 2， 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） 一
N— （チアゾ一ルー 2—ィル） _一 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製 製造例 1 2の化合物は、 3， 6—ジクロ口— 2—ピリジンカルボン酸、 2—アミノチアゾール、 4ーメ トキシベンジルメルカブタン及び 3—メ ルカプト一 4—メチルー 1， 2， 4— トリァゾールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) 6 : 3. 7 6 ( 3 H, s ), 3. 7 9 ( 3 H, s ), 4. 1 1 ( 2 H, s ), 6. 8 4 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 0 1 ( 1 H, d , J = 3. 2 H z ), 7. 3 0 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z ), 7. 3 2 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 5 1 ( 1 H, d， J = 3. 2 H z ), 7. 6 5 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 8. 44 ( 1 H, s )
E S I - MS (m/ e ) : 4 7 1 [M + H] +
製造例 1 3
Figure imgf000146_0001
3 - ( 3—フルオローフエニルスルファニル) — 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] 卜リァゾ一ル一 3—ィルースルファニル) — N— （チアゾール _ 2 —ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ドの調製
製造例 1 3の化合物は、 3 , 6—ジクロ口 _ 2—ピリジンカルボン酸、 2—アミノチアゾール、 3 _フルォロチオフエノ一ル及び 3—メルカプ
44 トー 1 , 24—トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造すること ができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) δ 7. 0 2 ( 1 Η, d， J = 3. 6 H z )， 7. 0 5 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ), 7. 1 8 ( 1 H, t d , J = 8. 4 H z , 3. 2 H z ), 7. 2 4 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ), 7. 2 9 ( 1 H, d d d, J = 8. 4 H z , 2. 8 H z， 2. 8 H z ), 7. 3 6 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z ), 7. 4 2 - 7. 4 8 ( 2 H, m), 8. 3 5 ( 1 H， s )
E S I - MS (m/ e ) : 4 3 1 [M + H] +
製造例 1 4
Figure imgf000147_0001
3 - ( 2 , 4一ジフルォロ―フェニルスルファニル）一 6 _ ( 4 Η— [ 1， 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） — Ν— (チアゾール _ 2—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 1 4の化合物は、、 3， 6—ジクロロ— 2 _ピリジンカルボン酸、 2—ァミノチアゾ一ル、 2 , 4 -ジフルォロチォフエノール及び 3 _メ ルカプ卜ー 1 , 2， 4一 トリァゾ一ルを用いて、製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造す ることができる。
i HNMR CD C L ) δ : 6. 9 8 - 7. 0 5 ( 4 H, m), 7. 2 8 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 4 6 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ), 7. 5 8 - 7. 6 4 ( 1 H, m), 8. 3 6 ( 1 H, s )
E S I - MS (m/ e ) : 449 [M + H] +
製造例 1 5
Figure imgf000148_0001
3 - ( 4一フルオローフエニルスルファニル） _ 6 _ ( 5—メチル _ 4 H— [ 1， 2 , 4] 一 トリァゾ一ル— 3—ィル—スルファニル) — N— (チアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 1 5の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 2—アミノチアゾ一ル、 4一フルォロチオフエノ一ル及び 3—メルカプ ト— 5—メチルー 1， 2 , 4-トリァゾールを用いて、 製造例 1 と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより 製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) <5 ： 2. 5 8 ( 31-1， s ), 6. 9 7 ( 1 H， d , J = 8. 4 H z ), 7. 0 4 ( 1 H， d , J = 3. 6 H z ), 7. 1 5 - 7. 2 3 ( 3 H , m ) , 7. 4 8 ( 1 H， d , J = 3. 6 H z ), 7. 54 - 7. 5 8 ( 2 H, m)
E S I - MS (m/ e ) : 44 5 [M + H 3 +
製造例 1 6
Figure imgf000149_0001
3 — ( 4—シァノーフエニルスルファニル） 一 6 — ( 4 H- [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） — N— (チアゾ一ルー 2 一ィル） 一 2 _ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 1 6の化合物は、 3， 6 —ジクロ口一 2 —ピリジンカルボン酸、 2—アミノチアゾ一ル、 4 -シァノチォフエノール及び 3 一メルカプト - 1 , 2 , 4一トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造すること ができる。
1 H NMR ( C D C 1 3 ) (5 : 7 . 0 6 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 3 0 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 4 9 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ), 7. 6 5 ( 2 H , d， J = 8. 8 H z ) , 7. 7 3 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z )， 8. 4 0 ( 1
H, s )
E S I — M S (m/ e ) : 4 3 8 [M + H] +
製造例 1 7
Figure imgf000149_0002
3 - (ピリジン一 4ーィルースルファニル） — 6— ( 4 H - [ 1， 2 ,
4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） —N— （チアゾ一ルー 2 —ィル） — 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 1 7の化合物は、 3 , 6—ジクロロ— 2 _ピリジンカルボン酸、 2—アミノチアゾ一ル、 4 _メルカプト—ピリジン及び 3—メルカプト - 1 , 2 , 4—トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造すること ができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) 5 : 7. 0 9 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ),
7. 2 8 - 7. 3 5 ( 2 H， m)， 7. 4 3 ( 2 H, d , J = 6. 0 H z ),
7. 5 1 ( 1 H, d, J = 3. 6 H z ), 8. 3 9 ( 1 H, s )， 8. 6
2 ( 2 H, d， J = 6. 0 H z )
E S I -MS (m/ e ) : 4 1 4 [M + H] +
製造例 1 8
Figure imgf000150_0001
3 __( 4—フルオローフエニルスルファニル） - 6 - ( 4 H - Γ 1 , 2
4] 卜リァゾ一ル— 3—ィルースルファニル) — N— (チアゾロ [ 5 , 4 - b ] ピリジン— 2 _ィル） — 2 _ピリジンカルポキサミ ドの調製 製造例 1 8の化合物は、 3 , 6—ジクロロ一 2—ピリジンカルボン酸、 2—ァミノ一チアゾロ [ 5 , 4 - b ] ピリジン、 4一フルォロチォフエ ノール及び 3—メルカプト一 1， 2 , 4— 卜リアゾールを用いて、 製造 例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ
48 ることにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) (5 : 7. 0 0 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 1 6 - 7. 2 0 ( 2 H, m), 7. 2 5 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 3 7 - 7. 4 1 ( 1 H, m), 7. 5 5 - 7. 5 8 ( 2 H, m), 8. 0 2 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 8. 4 2 ( 1 H, s )， 8. 5 1 ( 1 H, d , J = 4. 4 H z )
E S I 一 M S (mZ e ) : 4 8 2 [M + H] +
製造例 1 9
Figure imgf000151_0001
3 - (4ーメ トキシーフエニルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾールー 3 —ィルースルファニル) — N— ( 4—メ 卜キシメ チルーチアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製 製造例 1 9の化合物は、 3 , 6—ジクロロ一 2—ピリジンカルボン酸、 2—ァミノ— 4ーメ 卜キシメチルーチアゾ一ル及び 4—メ トキシーチ才 フエノール及ぴ 3—メルカプト一 1 , 2 , 4-卜リアゾ一ルを用いて、 製 造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 a ) 5 : 3. 4 3 ( 3 H, s )， 3. 8 6 ( 3 H, s )， 4. 5 1 ( 2 H, s )， 6. 9 2 ( 1 H， s ), 6. 9 6 - 7. 0 2 ( 3 H， m), 7. 2 2 ( 1 H， d , J = 8. 7 H z ), 7. 4 9 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ), 8. 3 5 ( 1 H, s )
•E S I — M S (m/ e ) : 4 8 7 [M + H] + 製造例 2 0
Figure imgf000152_0001
3 - ( 4—ァセチル—フエニルスルファニル） — 6— ( 4 H - [ 1 , 2，
4 ] トリァゾ一ルー 3—ィル—スルファニル) 一 N— (チアゾ一ルー 2 一ィル） _ 2 _ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 2 0の化合物は、 3， 6—ジクロロ一 2—ピリジンカルボン酸、 2—ァミノチアゾール、 4一ァセチルチオフエノール及び 3—メルカプ トー 1， 2， 4一 トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造するこ とができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) 6 : 2. 6 5 ( 3 H, s ), 7. 0 5 ( 1 H , d , J = 3. 6 H z ) , 7. 1 0 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ) , 7. 2
5 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ), 7. 4 7 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ), 7. 6 5 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ), 8. 0 1 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ), 8. 3 6 ( 1 H, s )
E S I —MS (m/ e ) : 4 5 5 [M + H] +
製造例 2 1
50
Figure imgf000153_0001
3— （チォフェン一 2——ィル—スルファニル）—— 6— ( 4 H- [ 2
4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル) — N— (チアゾールー 2 —ィル) — 2—ピリジンカルポキサミ ドの調製
製造例 2 1の化合物は、 3 , 6—ジクロ口— 2 —ピリジンカルボン酸、 2 -アミノチアゾール、 2一メルカプトーチォフェン及び 3—メルカプ トー 1， 2， 4—トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造するこ とができる。
1 I-INMR ( C D C 1 3 ) δ ： 7. 0 1 ( 1 Η, d， J = 3. 2 H z )， 7. 0 6 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H， d d , J = 3. 6， 5. 2 H z ), 7 · 2 6 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 3 5 ( 1 H， d d , J = 1. 2， 3. 6 H z ) , 7. 4 3 ( 1 H, d, J = 3. 2 H z ), 7. 6 0 ( 1 H, d d， J = 1. 2 , 5. 2 H z )， 8. 3 5 ( 1 H, s )
E S I — M S (m/ e ) : 4 1 9 [M + H] +
製造例 2 2
Figure imgf000153_0002
3—（4ーメ トキシメチルーフエ ァニル）一 6— (4 H— [ 1 ,
2， 4 ] トリァゾール _ 3—ィルースルファニル） ― (チアゾ一ルー 2 一ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ドの調製
製造例 2 2の化合物は、 3， 6—ジクロロ— 2 _ピリジンカルボン酸、 2—アミノチアゾール、 4—メ トキシメチルーチォフエノール及び 3― メルカプト— 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方 法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製 造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) 5 : 3. 4 6 ( 3 H , s )， 4 · 5 0 ( 2 H, s ), 7. 0 0 ( 1 H, d， J = 3. 2 H z ), 7. 0 2 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z )， 7. 1 7 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z ), 7. 4 2 ( 1 H， d , J = 3. 2 H z ) , 7. 4 3 ( 21-1， d, J = 8. 0 H z ) , 7. 5 4 ( 2 H, d , J = 8. 0 H z ) , 8. 3 3 ( 1 H， s )
E S I -M S (m/ e ) : 4 5 7 [M + H] +
製造例 2 3
Figure imgf000154_0001
3 - ( 4 _フルオローフエニルスルファニル） — 6— ( 5—メチル一 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） —N— (チ ァゾロ [ 5， 4 - b ] ピリジン— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサ ミ ドの調製
製造例 2 3の化合物は、 3， 6—ジクロロ— 2—ピリジンカルボン酸、 2 —アミノーチアゾロ [ 5 , 4一 b ] ピリジン、 4一フルォロチォフエ ノール及び 3 —メルカプト一 5—メチルー 1 , 2 , 4— トリァゾールを 用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) δ 2. 5 4 ( 3 Η, s ), 6. 9 6 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 1 1 - 7. 1 6 ( 2 H, m), 7. 1 7 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z ), 7. 3 7 ( 1 H, d d, J = 4. 8 , 8. 0 H z ), 7. 5 0 - 7. 5 4 ( 2 H, m), 8. 0 0 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ), 8. 4 5 ( 1 H, d， J = 4. 8 H z )
E S I -M S (m/ e ) : 4 9 6 [M + H] +
製造例 2 4
Figure imgf000155_0001
3— ( 4 _メチル一フエニルスルファニル) — 6— ( 4 H- [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) — N— (4—メ トキシメ チルーチアゾ一ルー 2 _ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製 製造例 2 4の化合物は、 3 , 6—ジクロ口— 2—ピリジンカルボン酸、 2—アミノー 4ーメ トキシメチルーチアゾール、 4 -メチルチオフエノ ール及び 3 _メルカプト— 1， 2 , 4 _ トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせる ことにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) δ 2. 4 2 ( 3 Η, s ), 3. 4 3 ( 3 H, s ), 4. 5 1 ( 2 H, s )， 6 - 9 1 ( 1 H, s )， 7. 0 0 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z )， 7. 1 9 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z ), 7. 2 6 ( 2 H, d, J = 8. 4 H z ), 7. 4 4 ( 2 H, d, J = 8. 4 H z ), 8. 3 4 ( 1 H, s )
E S I — MS (mノ e ) : 47 1 [M + H] +
製造例 2 5
Figure imgf000156_0001
3— ( 4—クロ口—フエニルスルファニル） _— 6— （ 4 H _— [ 2
4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— （4—メ 卜キシメ チルーチアゾ一ルー 2 ィル) — 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製 製造例 2 5の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 2—ァミノ一 4ーメ トキシメチルーチアゾール、 4—ク口ロチォフエノ —ル及び 3—メルカプト— 1 , 2， 4一 トリァゾールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせる ことにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 3. 43 ( 3 H, s ), 4. 5 0 ( 2 H, s ), 6. 9 1 ( 1 H, s ), 6. 9 7 ( 1 H， d , J = 8. 8 Η 2 ), 7. 2 0 ( 1 Η , d , J = 8. 8 Η ζ ), 7. 4 2 ( 2 Η， d , J = 8. 4 Η ζ ), 7. 4 9 ( 2 Η， d , J = 8. 4 Η ζ ), 8. 3 3 ( 1 Η, s ) E S I - MS (m/ e ) ： 4 9 1 [M + H] +
製造例 2 6
Figure imgf000156_0002
3 - ( 4一フルオローフエニルスルファニル） 一 6— ( 3 H - [ 1 , 2， 3 ] トリァゾ一ル— 4ーィルースルファニル） —N— （チアゾ一ルー 2 一ィル） — 2 _ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 2 6の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2 _ピリジンカルボン酸、 2—アミノー 4ーメ トキシメチルーチアゾール、 4一フルォロチォフエ. ノール及び 4一メルカプト— 1 , 2， 3 _ トリァゾ一ルを用いて、 製造 例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) 5 : 6. 6 6 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z )， 6. 7 2 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z )， 6. 8 6 ( 1 H, d , J = 4. 0 H z ), 6. 8 9 - 6. 9 4 ( 2 H, m), 7. 2 5 ( 1 H, d, J = 4. 0 H z ), 7. 2 7 - 7. 3 0 ( 2 H, m)， 7. 7 2 ( 1 H, s ),
E S I — MS (m/ e ) : 4 3 1 [ M + H ] +
製造例 2 7
Figure imgf000157_0001
3 - ( 4—メチルスルホニル—フエニルスルファニル） 一 6— (4 H—
[ 1， 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） 一 N— (チア ゾールー 2 _ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 2 7の化合物は、 3， 6—ジクロ口 _ 2—ピリジンカルボン酸、 2—アミノーチアゾール、 4ーメチルスルホニルチオフエノール及び 3 一メルカプト一 1， 2 , 4— トリァゾールを用いて、 製造例 1 と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより 製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 3. 1 2 ( 3 H， s )， 7. 0 5 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ), 7. 1 1 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 2 8 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 4 8 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ), 7. 7 4 ( 2 H, d, J = 8. 0 H z ), 8. 0 0 ( 2 H， d , J = 8. 0 H z ) 8. 3 9 ( 1 H, s )
E S I — M S (m/ e ) : 4 9 1 [M + H] +
製造例 2 8
Figure imgf000158_0001
3— (4—メ トキシ—フエニルスルファニル） _ 6 _ ( 4 H - [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ル一 3—ィルースルファニル） 一 N— ( 5—ヒ ドロキシ' メチルーチアゾールー 2 -ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製 製造例 2 8の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 2—アミノー 4ーヒ ドロキシメチルーチアゾ一ル、 4—メ トキシチオフ ェノール及び 3—メルカプト一 1， 2 , 4— トリァゾ一ルを用いて、 製 造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) δ ： 3. 8 6 ( 3 Η, s ), 4. 7 8 ( 2 H, s ), 6. 9 9 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 0 2 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z )， 7. 1 8 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z )， 7. 3 5 ( 1 H, s ), 7. 4 6 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ), 8. 3 9 ( 1 H， s ) E S I — M S (m/ e ) ： 4 7 3 [M + H] +
製造例 2 9
Figure imgf000159_0001
3 - (4一フルオローフエニルスルファニル) 一 6— ( 5—メ トキシメ チル— 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] 卜リァゾール— 3—ィル—スルファニル) 一 N— （チアゾ一ルー 2—ィル） — 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製 製造例 2 9の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 2 -ァミノ一チアゾール、 4 _フルォロチオフエノ一ル及び 3 _メルカ プ卜 _ 5—メ トキシメチル _ 1 , 2 , 4 _ 卜リアゾ一ルを用いて、 製造 例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより製造することができる。
1 HNMR (CD C 1 3 ) δ 3. 5 0 ( 3 Η, s ), 4. 7 6 ( 2 H, s ), 6. 9 8 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 0 3 ( 1 H , d , J = 3. 2 H z ), 7. 1 4 - 7. 2 2 ( 3 H, m), 7. 4 8 ( 1 H, d , J = 3. 2 H z ), 7. 5 4 - 7. 5 7 ( 2 H, m)
E S I - M S (m/ e ) ： 4 7 5 [M + H] +
製造例 3 0
Figure imgf000159_0002
3一 ( 6—メチルーピリジン— 3—ィルースルファニル）—— 6— ( 4 H 一— [ 1， _2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— （チ ァゾ一ルー 2—ィル） — 2 _ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 3 0の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 2—ァミノ一チアゾール、 3—メルカプト一 6—メチル—ピリジン及び 3—メルカプト— 1， 2 , 4— トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様 の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り製造することができる。
1 HNMR (DM S 0 - d 6 ) (5 : 2. 5 1 ( 3 H， s )， 7. 1 7 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z ) , 7. 2 1 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z ), 7. 3 5 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z )， 7. 3 6 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 5 7 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ), 7. 8 3 ( 1 H， d d， 1 = 2. 4， 8. 8 H z ) , 8. 5 3 ( 1 H， d , J = 2. 4 H z ), 8. 7 2 ( 1 H， s ),
E S I —M S (m/ e ) ： 4 2 8 [M + H]
製造例 3 1
Figure imgf000160_0001
H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） — N (チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 3 1の化合物は、 3 , 6—ジクロロ— 2 _ピリジンカルボン酸、
58 2—ァミノ一チアゾ一ル、 4一ジメチルカルバモイルチオフエノール及 び 3—メルカプト— 1 , 2， 4一トリァゾールを用いて、 製造例 1と同 様の方法、 ；！れに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) 5 : 3. 0 2 ( 3 H, s ) 3. 1 5 ( 3 H, s )， 7. 04 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ), 7. 0 6 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z )， 7. 2 3 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 4 9 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ), 7. 5 0 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ), 7. 6 1 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ), 8. 3 9 ( 1 H, s )
E S I —MS (m/ e ) ： 4 8 4 [M + H] +
製造例 3 2
Figure imgf000161_0001
3— ( 4 - トリフルォロメチルーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] 卜リァゾ一ル— 3—ィルースルファニル) 一 N— (チ ァゾ一ル— 2 -ィル) — 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 3 2の化合物は、 3 , 6—ジクロロ _ 2一ピリジンカルボン酸、 2—ァミノ一チアゾ一ル、 4 - 卜リフルォロメチルチオフエノール及び 3 _メルカプト— 1 , 2， 4 _ トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様 の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) 5 : 7. 04 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ) 7. 0 6 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7.
8 H z ), 7. 4 7 ( 1 H, d， J = 3. 6 H
( 4 H, m), 8. 3 8 ( 1 H, s ),
E S I —MS (m/ e ) : 4 8 1 [M + H] +
製造例 3 3
Figure imgf000162_0001
3 - (4ーメチルカルバモイルーフエニルスルファニル) 一 6— ( 4 H 一 [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） 一 N— (チ ァゾ一ルー 2 _ィル) — 2 _ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 3 3の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、
2—アミノーチアゾ一ル、 4
Figure imgf000162_0002
オフエノール及び
3—メルカプト一 1 , 2， 4 _ トリァゾールを用いて、 製造例 1 と同様 の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) (5 : 3. 0 0 ( 3 H, d， J = 4. 8 H z ),
7. 0 2 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 0 5 ( 1 H, d， J = 3.
6 H z ), 7. 2 0 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 4 7 ( 1 H, d ,
J = 3. 6 H z ) , 7. 5 9 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 8 1 ( 2
H， d , J = 8. 4 H z ), 8. 3 2 ( 1 H, s ),
E S I - MS (m/ e ) : 4 7 0 [M + H] +
製造例 3 4
Figure imgf000163_0001
3— （ヒドロキシェチルォキシーフエニルスルファニル） — 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) — N— （チ ァゾールー 2 ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 3 4の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 2—ァミノ—チアゾ一ル、 4ーヒドロキシェチルォキシーチオフエノ一 ル及び 3—メルカプト一 1， 2， 4一トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 3. 9 7 ( 2 H, m), 4. 1 3 ( 2 H, m), 7. 0 0 - 7. 1 1 ( 4 H, m)， 7. 2 3 ( 1 H, d， J = 9. 0 H z ) , 7. 4 6 - 7. 54 ( 3 H， m)， 8. 3 6 ( 1 H, s ) E S I - MS (m/ e ) : 4 7 3 [M + H] +
製造例 3 5
Figure imgf000163_0002
3——（ 4ーメ トキシーフエニルスルファニル）二 6——（ 4 H _— [ 1，― 2 ,
61 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— ( 5—ジメチルァ ミノメチル—チアゾールー 2—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ドの 製造例 3 5の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2 _ピリジンカルボン酸、 2—アミノー 5—ジメチルアミノメチルチアゾ一ル、 4ーメ トキシチォ フエノール及び 3—メルカプト一 1， 2 , 4—トリァゾールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) δ 2. 3 2 ( 6 Η, s )， 3. 7 0 ( 2 H, s )， 3. 8 5 ( 3 H, s )， 6. 9 7 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 0 0 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z ), 7. 1 9 ( 1 H， d J = 8 5 H z )， 7. 2 6 ( 1 H, s )， 7. 4 6 ( 2 H, d , J = 8 8 H z ) 8. 3 1 ( 1 H, s )
E S I — MS (m/ e ) : 5 0 0 [M + H] +
製造例 3 6
Figure imgf000164_0001
3— （4—ジメチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル） — 6 - ( 4 H- [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） ― N— (チアゾールー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ドの調製 製造例 3 6の化合物は、 3 , 6—ジクロ口— 2—ピリジンカルボン酸、
62 2—ァミノ一チアゾール、 4ージメチルアミノェチルチオフエノ一ル及 び 3—メルカプト— 1， 2 , 4 _ トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同 様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 a ) 5 : 2. 40 ( 6 H, s ), 2. 8 2 ( 2 H, t， J = 5. 6 H z ), 4. 1 3 ( 2 H, t , J = 5. 6 H z )， 6. 9 5— 7. 0 5 ( 4 H, m), 7. 2 1 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ), 7. 42 - 7. 5 0 ( 3 H, m)， 8. 3 6 ( 1 H， s )
E S I — MS (m/ e ) ： 5 0 0 [M + H] +
製造例 3 7
Figure imgf000165_0001
3 - (4—ヒ ドロキシェチルーフエニルスルファニル) — 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） 一 N— (チア ゾ一ルー 2—ィル) — 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 3 7の化合物は、 3， 6—ジクロ口— 2—ピリジンカルボン酸、
2—アミノーチアゾ一ル、 4—ヒ ドロキシエヂルチオフエノール及び 3
—メルカプト一 1， 2， 4一 トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより 製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) 5 : 2. 9 3 ( 2 H, m), 3. 9 0 ( 2 H, m), 7. 0 4 - 7. 1 0 ( 2 H, m)， 7. 2 3 ( 1 H， d， J = 9.
0 H z ), 7. 3 6 ( 2 H, d， J - 7. 8 H z ), 7. 4 8 - 7. 5 6 ( 3 H, m)， 8. 34 ( 1 H， s )
E S I — MS (m/ e ) ： 4 5 7 [M + H] +
製造例 3 8
Figure imgf000166_0001
3— (4ーメチルスルファモイルーフエニルスルファニル) — 6— (4 H- [ 1 , 2， 4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファニル） ― （チア ゾ一ル— 2—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 3 8の化合物は、 3 , 6—ジクロ口 _ 2 _ピリジンカルボン酸、 2—ァミノ一チアゾール、 4—メチルスルファモイルチオフエノール及 び 3—メルカプト— 1， 2， 4 _ トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同 様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 2. 9 7 ( 3 H, s ), 6. 9 8 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ), 7. 2 1 - 7. 2 5 ( 3 H, m), 7. 3 0 - 7. 5 0 (4H, m), 8. 2 8 ( 1 H, s )
E S I -MS (m/ e ) : 5 0 5 [M] +
製造例 3 9
Figure imgf000167_0001
3 - (4—ジメチルカルバモイルーフエニルスルファニル） — 6— (4 H— [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィル—スルファニル) — N— (ィ ソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 2 _ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 3 9の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、
3—アミノーォキサゾ一ル、 4
Figure imgf000167_0002
ーチォフエノ ル及び 3—メルカプト— 1 , 2， 4一トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより製造することができる。
^NMR iCD C l g ) 5 : 3. 0 1 ( 3 H, s )， 3. 1 5 ( 3 H, s ), 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 1 9 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 2 5 ( 1 H, d , J = 1. 6 H z ) , 7. 4 8 ( 2 H, d , J = 8. 1 H z ) , 7. 5 6 ( 2 H, d, J = 8. 1 H z ), 8. 3 1 ( 1 H, d , J = 1. 6 H z ), 8. 4 1 ( 1 H， s )
E S I — MS (m/ e ) : 4 6 8 [M + H] +
製造例 4 0
Figure imgf000167_0003
3 ( 4—ヒドロキシ—シク口へキシルスルファニル） 6 ( H -
[ 1， 2， 4] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） _N_ (チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ドの調製
製造例 4 0の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 2—ァミノ一チアゾ一ル、 4—メルカプトーシク口へキサノール及び 3 —メルカプト一 1 , 2， 4一 トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより 製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 1. 3 0— 1. 6 0 (4 H， m), 1. 9 0— 2. 1 5 ( 4 H, m)， 3. 1 0 - 3. 2 2 ( 1 H, m), 3. 6 0 — 3. 7 0 ( 1 H， m)， 6. 9 9 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ), 7. 4 0 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 4 3 ( 1 H, d J = 3. 6 H z ), 7. 6 1 ( 1 H, d , J = 8. 8 I-I z ) , 8. 3 2 ( 1 H, s ) E S I -M S (mZ e ) : 4 3 5 [M + H] +
製造例 4 1
Figure imgf000168_0001
3 ( 4一フルオローフエニルスルファニル) 一 ( 4 H - [ 2 , 4 ] 卜リアゾ一ルー 3 —ィルースルファニル) —N— (ピリダジン— 3—ィ ル） 一 2 _ピリジンカルポキサミ ドの調製
製造例 4 1の化合物は、 3， 6—ジクロ口— 2—ピリジンカルボン酸、 3—アミノーピリダジン、 4—フルォロチォフエノール及び 3—メルカ プトー 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 こ れに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造する ことができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) <5 ： 6. 9 6 ( 1 H, d , J = 9. 2 H z ), 7. 1 2 - 7. 1 6 ( 2 H, m), 7. 1 9 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z ), 7. 5 0 - 7. 5 5 ( 3 H, m), 8. 4 1 ( 1 H, s )， 8. 6 5 ( 1 H, d , J = 9. 2 H z ), 8. 8 5 ( 1 H, d， J = 4. 8 H z ) E S I — MS (m/ e ) : 42 6 [M + H] +
製造例 42
Figure imgf000169_0001
3 - (ピラジン一 2—ィル一スルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2 ,
4 ] 卜リアゾ一ルー 3—ィルースルファニル) —N— (チアゾールー 2
—ィル） — 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 4 2の化合物は、 3 , 6—ジクロ口 _ 2 _ピリジンカルボン酸、
2—ァミノ—チアゾ一ル、 2—メルカプト一ピラジン及び 3—メルカプ トー 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造するこ とができる。
^NMR CCD C l g ) (5 : 7. 0 2 ( 1 H， d , J = 3. 6 H z ), 7. 3 9 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z ), 7. 4 5 ( 1 H, d, J = 3. 6 H z ), 7. 6 8 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z )， 8. 3 8 ( 1 H, s ), 8. 44 - 8. 4 6 ( 2 H， m)， 8. 7 0 ( 1 H, d , J = 1. 6 H z ) E S I — MS (m/ e ) : 4 1 5 [M + H] + 製造例 4 3
Figure imgf000170_0001
3 - ( 6—メチルーピリジン一 3—ィルースルファニル) — 6— ( 4 H 一 [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3 —ィルースルファニル） 一 N— (ピ ラジン— 2 _ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 4 3の化合物は、 3， 6—ジクロロ— 2—ピリジンカルボン酸、 2—アミノーピラジン、 3—メルカプト一 6—メチル一ピリジン及び 3 —メルカプト— 1 , 2， 4一 トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより 製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 2. 6 4 ( 3 H, s ), 6. 9 6 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 1 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 2 8 ( 1 H, d， J = 8. l H z )， 7. 7 7 ( 1 1-1， d d， J = 8. 1 , 2. 2 H z ), 8. 2 9 ( 1 H, d d , J = 2. 6 , 1. 5 H z ), 8. 3 5 ( 1 H， d , J = 2. 6 H z )， 8. 4 1 ( 1 H, s ), 8 · 6 1 ( 1 H, d , J = 2. 2 H z ), 9. 6 8 ( 1 H, d , J = 1. 5 H z ) E S I — M S (mZ e ) ： 4 2 3 [M + H] +
製造例 44
Figure imgf000171_0001
3 - ( 6—メチルーピリジン一 3—ィルースルファニル） _ 6 _ ( 4 H - [ 1 , 2 , 4] トリァゾール— 3—ィルースルファニル） 一 N— (4 ーメチルーチアゾ一ルー 2 _ィル） — 2 _ピリジンカルボキサミ ドの調 製造例 44の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 2 _アミノー 4ーメチルーチアゾ一ル、 3一メルカプト— 6—メチルー ピリジン及び 3 _メルカプト一 1， 2， 4 _ トリァゾ一ルを用いて、 製 造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) δ ： 2. 3 9 ( 3 Η, s ), 2. 6 3 ( 31-1， s ), 6. 5 8 ( 1 H， s )， 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 2 0 - 7. 3 0 ( 2 H, m)， 7. 7 4 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z )， 8. 3 2 ( 1 H， s )， 8. 6 2 ( 1 H， s )
E S I — MS (m/ e ) ： 44 2 [M + H] +
製造例 4 5
Figure imgf000171_0002
3 _ [4—（ 1ーヒ ド口キシェチル—フエニルスルファニル）] - 6一（4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファニル） _ Ν— （チ ァゾールー 2—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 4 5の化合物は、 3 , 6—ジクロ口— 2 _ピリジンカルボン酸、 2—アミノーチアゾール、 4一 （ 1ーヒ ドロキシェチル） チオフエノ一 ル及び 3—メルカプト— 1， 2 , 4— トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 1. 5 2 ( 3 Η, d , J = 6. 4 H z ), 4. 9 7 ( 1 H, q , J = 6. 4 H z ), 7. 0 3 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 0 6 ( 1 H， d , J = 3. 6 H z ) , 7. 1 8 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 47 ( 2 H, d, J = 8. 0 H z )， 7. 4 8 ( 1 H， d， J = 3. 6 H z ) , 7. 5 2 ( 2 H, d， J = 8. 0 H z ), 8. 3 4 ( 1 H, s )
E S I — MS (m/ e ) : 4 5 7 [ M + H ]
製造例 4 6
Figure imgf000172_0001
3 - ( 6—メチルーピリジン一 3—ィルースルファニル） 一 6— ( 4 H 一 [ 1， 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） — N— ( 2 一メチル—チアゾールー 4一ィル） _ 2—ピリジンカルボキサミ ドの調 製造例 4 6の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、
70 2—アミノー 4—メチルチアゾ一ル、 3—メルカプトー 6—メチルーピ リジン及び 3—メルカプト一 1， 2 , 4 _ トリァゾ一ルを用いて、 製造 例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより製造することができる。
^NMR CC D C l g ) δ 2. 6 3 ( 3 Η, s ), 2. 7 2 ( 3 H, s )， 6. 9 6 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ), 7. 1 9 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z ), 7. 2 7 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z ), 7. 6 8 ( 1 H, s ), 7. 7 6 ( 1 H, d d， J = 8. 4， 2. 2 H z ), 8. 2 6 ( 1 H, s ), 8. 5 9 ( 1 H, d , J = 2. 2 H z )
E S 卜 M S (m/ e ) ： 44 2 [M + H] +
製造例 4 7
Figure imgf000173_0001
H 2 , 4] 卜リアゾールー 3—ィル—スルファニル) - N - ( 2 メチルー—チアゾ一ルー 4一ィル） - 2一—ピリジン力ルポキサミ ドの調 製造例 4 7の化合物は、 3 , 6—ジクロロ _ 2 _ピリジンカルボン酸、 2 —アミノー 4ーメチルチアゾール、 4 -ジメチルカルバモイルチオフ エノ一ル及び 3—メルカプト— 1 , 2 , 4 _ トリァゾ一ルを用いて、 製 造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより製造することができる。 X HNMR (C D C I 3 ) (5 : 2. 6 9 ( 3 H, s )， 3. 0 0 ( 3 H, s )， 3. 1 4 ( 3 H, s )， 6. 9 5 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 1 1 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z ), 7. 4 5 ( 2 H, d， J = 8. 1 H z ), 7. 5 6 ( 2 H， d, J = 8. 1 H z ), 7. 6 4 ( 1 H, s ), 8. 2 9 ( 1 H, s )
E S I — M S (m/ e ) : 4 9 8 [M + H] +
製造例 4 8
Figure imgf000174_0001
3—— ( 6—メチル—ピリジン _— 3 _—ィル—スルファニル）— _ 6 _— ( 4 H
Figure imgf000174_0002
-メ トキシメチルー—チアゾ一ルー— 2―—ィル） -_2——ピリジンカルボキサ ミ ドの調製
製造例 4 8の化合物は、 3， 6—ジクロ口一 2 _ピリジンカルボン酸、 2—アミノー 4ーメ トキシメチルーチアゾール、 3一メルカプト一 6 _ メチル—ピリジン及び 3—メルカプト— 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルを用 いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) 5 : 2. 6 2 ( 3 H, s ), 3. 4 4 ( 3 H, s )， 4. 5 1 ( 2 H, s ), 6. 9 1 ( 1 H, s ), 6. 9 3 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 1 9 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 2 6 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ), 7. 7 7 ( 1 H, d d , J = 8. 0 H z , 2. 4 H z ), 8. 3 5 ( 1 H， s ), 8. 6 1 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z )
72 E S I - M S (m/ e ) : 4 7 2 [M + H]
製造例 4 9
Figure imgf000175_0001
3 — （ 1 —メチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィルースルファニル） ― 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3 —ィルースルファニル) 一 N— (チアゾ一ルー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ の調製 製造例 4 9の化合物は、 3 , 6—ジクロ口— 2 _ピリジンカルボン酸、 2 —アミノーチアゾ一ル、 5 —メルカプト一 1 ーメチルー 1， 2， 4 - トリァゾ一ル及び 3 一メルカプト一 1， 2， 4 — トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) δ ： 4. 1 1 ( 3 Η, s )， 7. 1 1 ( 1 H， d， J = 3 . 2 H z ), 7 . 3 2 ( 1 H, d , J = 8。 8 H z ), 7 . 3 6 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 5 2 ( 1 H, d , J = 3. 2 H z ), 8. 4 2 ( 1 H, s )
E S I — M S (m/ e ) : 4 1 9 [M + H]
製造例 5 0
Figure imgf000175_0002
7 3 3—（4ーヒドロキシェチルォキシ—フエニルスルファ二ル）一 6— （4
H— [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） — N— (ィ ソキサゾール _ 3 一ィル） 一 2―ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 5 0の化合物は、 3， 6—ジクロロ— 2 _ピリジンカルボン酸、 3 _アミノォキサゾ一ル、 4—ヒドロキシェチルチオフエノール及び 3 —メルカプト一 1， 2， 4一トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより 製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 3. 9 1 ( 2 H, t , 1 = 4. 6 H z ), 4. 0 5 ( 21-1， t , J = 4. 6 H z ) , 6. 9 1 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 6. 9 2 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 1 1 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 2 2 ( 1 H, d , J = 1 · 5 H z ) , 7. 3 9 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ), 8. 2 5 ( 1 H, d, J = 1 · 5 H z ), 8. 2 9 ( 1 H, s )
E S I 一 M S (m/ e ) ： 4 5 7 [M + H] +
製造例 5 1
Figure imgf000176_0001
3 (4—ジメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル) - 6 一 （4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） ― N - (イソキサゾール— 3—ィル） _ 2—ピリジンカルボキサミ ドの調 製造例 5 1の化合物は、 3 , 6—ジクロロ— 2—ピリジンカルポン酸、 3—アミノーォキサゾール、 4ージメチルアミノェチルォキシーチオフ ェノール及び 3—メルカプト— 1， 2 , 4— トリァゾ一ルを用いて、 製 造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) δ 2. 4 3 ( 6 Η, s )， 2. 8 5 ( 2 H, t , J = 5. 5 H z ), 4. 1 2. ( 2 H, t , J = 5. 5 H z ), 6. 9 0 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ), 6. 9 3 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z )， 7. 1 5 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 2 4 ( 1 H, s )， 7. 3 8 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ), 8. 3 0 ( 1 H, s ), 8. 3 8 ( 1 H, s )
E S I —M S (m/ e ) ： 484 [M + H] +
製造例 5 2
Figure imgf000177_0001
3 - (4 _フルオローフエニルスルファニル) — 6—フエノキシ一 N— (4—メチルーチアゾール _ 2—ィル） 一 2 _ピリジンカルボキサミ ド の調製
製造例 1 と同様の方法により得られる 3 , 6—ジクロロー N— (4— メチルーチアゾールー 2 -ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド 8 4m g ( 0. 2 9 2 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （ 3m 1 ) に、 フエノール 1 3 5mg ( 1. 4 3 mm o 1 ) 及び炭酸セシウム 54 0 m g ( 1. 6 6 mm o 1 ) を加えた後、 1 2 0度で 2 4時間撹拌 した。 反応液に 1 N—水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、 乾燥し、 減圧下 に濃縮した。 得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキ サン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) により精製し、 3—クロ口— 6 _フエノキ シ— N— （4—メチルーチアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポ キサミ ド 6 l mg (収率： 6 1 %) を白色固体として得た。
得られた 3 _クロ口誘導体 2 3 m g ( 0. 0 7 9 9 mm o 1 ) の N， N —ジメチルホルムアミ ド溶液（2 m l ) に、 炭酸力リウム 8 Omg ( 0. 5 7 9 mm o 1 ) 及び 4 _フルォロチオフェノール 2 0 1 ( 0. 1 8 8 mmo 1 ) を加えた後、 1 0 0度で 1 6時間撹拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 飽和食塩水溶液で洗浄した。 乾燥及び 濃縮後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 4 : 1 ) により精製し、表題化合物 1 1 m g (収率： 3 2 %) を白色固体として得た。
1 HNMR (C D C 1 3 ) δ 2. 3 7 ( 3 Η, s ), 6. 5 8 ( 1 H, s ), 6. 9 0 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z )， 7. 1 0 - 7. 2 3 ( 6 H， m)， 7. 4 6 ( 1 H, d d， J = 7. 8 , 7. 8 H z ) , 7. 6 2 ( 2 H, m)
E S I —MS (m/ e ) : 4 3 8 [M + H] +
上記製造例 5 2と同様の方法により、 製造例 5 3の化合物を得た。 以 下に化合物の分析データを示す。
製造例 5 3
Figure imgf000178_0001
76 3—— ( 2 _—クロ口一フエニルメチル一アミノ）—一 6— (4ーメチルー 4
Figure imgf000179_0001
—メチルーチアゾ一ルー 2—ィル） — 2 _ピリジン力ルポキサミ—ドの調 製造例 5 3の化合物は、 製造例 1 と同様の方法により得られる 3 , 6 —ジクロ口— N— （ 4ーメチルーチアゾール— 2—ィル） 一 2—ピリジ ンカルポキサミ ド、 2一クロローべンジルアミン及び 3—メルカプト— 4—メチル— 1， 2 , 4— トリァゾールを用いて、 製造例 5 2と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより 製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) <5 ： 2. 4 1 ( 3 H, s )， 3. 7 3 ( 3 H, s ), 4. 5 5 ( 21-1， d， J = 6. 0 H z )， 6. 5 8 ( 1 H, s ), 6. 9 2 ( 1 H， d, J = 9. 3 H z ) , 7. 2 0 - 7. 4 5 ( 5 H, m)， 8. 3 2 ( 1 H, s ) , 8. 7 2 ( 1 H, m)
E S I —MS (m/ e ) ： 4 7 2 , 4 7 4 [M + H] +
製造例 5 4
Figure imgf000179_0002
3 , 6—ビス一 （ピリジン一 2—ィルースルファニル） 一 N— （4—メ チルーチアゾ一ルー 2 _ィル） — 2 ピリジンカルボキサミ ドの調製 製造例 1 と同様の方法により得られる 3， 6—ジクロ口一N— (4—メ チル—チアゾ一ルー 2—ィル） - 2 -ピリジン力ルポキサミ F 4 3 m g ( 0. 1 4 9 mm o 1 ) の N， N -ジメチルホルムアミ ド溶液 （ 2 m l ) に、 2 _メルカプトピリジン 2 4mg ( 0. 2 0 5mmo l ) 及び炭酸 カリウム 6 8mg ( 0. 4 9 2 mm o 1 ) を加えた後、 1 0 0度で 1 5 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 飽和食塩 水溶液で洗浄した。 乾燥及び濃縮後、 得られた残渣を薄層シリカゲルク 口マトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール = 2 0 ： 1 ) により精製 し、 表題化合物 1 5mg (収率 : 2 3 %) を黄色固体として得た。
^NMR CCD C l g ) <5 : 2. 3 9 ( 3 H, s ), 6. 5 8 ( 1 H, s ), 7. 2 0 - 7. 3 0 ( 2 H, m), 7. 4 0 ( 1 H， d， J = 8.
6 H z ), 7. 4 6 ( 1 H, b r . d, J = 8. 1 H z ), 7. 5 2 - 7.
7 5 ( 4 H, m), 8. 5 5 - 8. 6 5 ( 2 H, m)
E S I — MS (mノ e ) ： 4 3 8 [M + H] +
上記製造例 54と同様の方法により、 製造例 5 5— 5 7の化合物を得 た。 以下にこれらの化合物の分析データを示す。
製造例 5 5
Figure imgf000180_0001
3 , 6—ビス一 （4—フルオローフエニルスルファニル） 一N— （4一 メチルーチアゾ一ルー 2—ィル) — 2 -ピリジンカルボキサミ ドの調製 製造例 5 5の化合物は、 製造例 1 と同様の方法により得られる 3， 6 ージクロロー N— (4一メチル—チアゾ一ルー 2—ィル) — 2 -ピリジ ンカルポキサミ ド及び 4 _フルォロチオフエノールを用いて、 製造例 5 4と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせる ことにより製造することができる。
X HNMR (CD C 1 3 ) (5 : 2. 4 1 ( 3 H, s ), 6. 5 9 ( 1 H， s )， 6. 7 7 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ), 6. 8 8 ( 1 H, d， J = 9. 0 H z ), 7. 0 9 - 7. 2 0 (4H, m)， 7. 4 9— 7. 6 0 ( 4 H， m)
E S I - M S (m/ e ) ： 4 7 2 [M + H] +
製造例 5 6
Figure imgf000181_0001
3 , 6—ビス一 (チアゾール— 2—ィルースルファニル) —N— （チア ゾール— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 5 6の化合物は、 製造例 1 と同様の方法により得られる 3 , 6 —ジクロ口 _ N— ( 4 _メチル一チアゾ一ルー 2 _ィル） — 2—ピリジ ンカルボキサミ ド及び 2 _メルカプト—チアゾ一ルを用いて、 製造例 5 4と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせる ことにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) (5 : 7. 0 6 ( 1 H， d , J = 3. 6 H z ), 7. 2 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 3 7 ( 11-1， d ' J = 8. 8 H z ) , 7. 5 4 ( 1 H, d, J = 3. 6 H z ), 7. 5 9 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ), 7. 6 1 ( 1 H, d, J = 3. 6 H z ), 7. 9 8 ( 1 H， d, J = 3 · 6 H z ), 8. 0 2 ( 1 H， d， J = 3. 6 H z ) E S I —MS (m/ e ) ： 4 3 6 [M + H] +
製造例 5 7
Figure imgf000182_0001
3， 6 _ビス— （ 5—メチルー [ 1， 3 , 4] チアジアゾールー 2—ィ ルースルファニル) — N— (チアゾール— 2—ィル） 一 2—ピリジン力 ルポキサミ ドの調製
製造例 5 7の化合物は、 製造例 1 と同様の方法により得られる 3 , 6 ージクロ口— N— （4 _メチル一チアゾールー 2—ィル） 一 2—ピリジ ンカルポキサミ ド及び 2—メルカプト一 5—メチル— 1 , 3 , 4—チア ゾ一ルを用いて、 製造例 5 4と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) (5 : 2. 8 6 ( 3 H, s ), 2 · 9 1 ( 3 H, s )， 7. 0 7 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ), 7. 4 4 ( 1 H， d , J = 8. 8 I-I z ) , 7. 5 2 ( 1 H， d， J = 3. 6 H z ), 7. 6 4 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z )
E S I - M S (m/ e ) : 4 6 6 [M + H] +
製造例 5 8
Figure imgf000182_0002
3— （4ーメトキシーフエニルスルファニル） — 6— ( 4 H - [ 1， 2 ,
4 ] トリァゾ一ル— 3—ィル—スルファニル） — N— ( 5—メチル—チ ァゾ一ルー 2 _ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製
硫酸マグネシウム 3. 8 6 g ( 3 2. 2 mmo 1 ) のジクロロメタン懸 濁液 （ 3 5m l ) に室温下で濃硫酸 0. 44 1 m l ( 8. 2 7 mm o 1 ) を滴下し、 滴下終了後室温で 2 0分間撹拌した。 その後反応液に 3 , 6 ージクロ口一 2—ピリジンカルポン酸 7 5 0 m g ( 3. 9 1 mm o 1 ) および t e r t—ブチルアルコール 3. 8 4m l (4 0. 2 mm o 1 ) のジクロロメタン （ 1 0m l ) 溶液を室温で加えた後、 室温で 1 5時間 激しく撹拌した。氷冷下、 反応液に炭酸ナトリウム 3. 0 gの水溶液（4 0m l ) を滴下し、 反応液が均一な溶液になるまで撹拌した。 反応液を クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水溶液で洗浄した後、乾燥し、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (へキサン ：酢酸ェチル = 9 7 : 3 ) により精製し、 3， 6 _ジクロ 口— 2—ピリジンカルボン酸 t e r t -プチル 6 4 4 m g (収率 ： 6 6 % ) を白色固体として得た。
得られたエステル体 1. 7 0 g ( 6. 8 6 mm o 1 ) の N, N—ジメチ ルホルムアミ ド溶液 ( 7 0 m l ) に、 室温下、 4—メ 卜キシチオフエノ —ル 0. 9 2 7 m l ( 7. 5 5 mm o 1 ) 及び炭酸力リウム 1. 1 4 g ( 8. 2 6 mm o 1 ) を加え 1時間撹拌した。 反応液にクロ口ホルムを 添加し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水溶液で洗浄した 後、 乾燥し、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィ一 (へキサン ： 酢酸ェチル = 9 ： 1 ) により精製し、 6 - クロ口 _ 3— （4—メトキシーフエニルスルファニル） 一 2—ピリジン カルボン酸 t e r t—ブチル 74 3 m g (収率： 3 1 %) を無色油状物 として得た。 得られたクロロ体 4 5 1 mg ( 1. 2 8 mm o 1 ) の N， N -ジメチル ホルムアミ ド溶液 （ 3 0 m l ) に、 室温下、 3—メルカプト _ 1 , 2， 4ートリアゾ一ル 2 5 8 mg ( 2. 5 5 mm o 1 ) 及び炭酸力リウム 3 5 3 m g ( 2. 5 6 mm o 1 ) を加えて、 反応液を 1 3 0度で 1 0時間 撹拌した。 反応液にクロ口ホルムを添加し、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液及び飽和食塩水溶液で洗浄した後、 乾燥し、 減圧下に濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ： 酢酸ェ チル = 2 ： 1 ) により精製し、 3— （4—メトキシーフエニルスルファ ニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィル—スルフ ァニル)— 2—ピリジンカルボン酸 t e r t 一ブチル 2 6 4 m g (収率： 4 9 %) を無色油状物として得た。
得られたエステル体 2 6 4 m g ( 0. 6 3 3 mm o 1 ) のジクロ口メタ ン溶液 （ 5. 0 m l ) に、 室温下、 トリフルォロ酢酸 2. 0 m l を加え て反応液を室温で 1. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 3 — ( 4ーメ トキシーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 I- [- [ 1 , 2， 4 ] 1、リァゾ一ルー 3ーィルースルファニル) — 2—ピリジンカルボン酸 2 2 8 mgを淡黄色固体として得た。
得られたカルボン酸体 5. 9 m g ( 1 6 it m o 1 ) のジクロロメ夕ン溶 液 （ 1. 0 m l ) に、 室温下、 5一メチルアミノチアゾール 3. 2 m g ( 2 9 m o 1 )、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル水和物 3. 8 m g ( 2 7 m o 1 )、 1 - ( 3一ジメチルアミノプロピル) - 3ーェチルカ ルポジィミ ド塩酸塩 5. 4 m g ( 2 8 m o 1 ) を順次加え、 反応液を 室温で 3時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を添加 し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水溶液で洗浄した後、 乾燥し、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 9 5 ： 5 ) により精製し、 表 題化合物 2. Omg (収率 : 1 5 %) を淡黄色固体として得た。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 2. 43 ( 3 H, s ), 3. 8 6 ( 3 H， s )， 6. 9 8 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ), 6. 9 9 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ), 7. 0 9 ( 1 H, s )， 7. 1 9 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 47 ( 2 H， d , J = 8. 4 H z )， 8. 3 2 ( 1 H, s ) E S I - MS (m/ e ) : 4 5 7 [M + H] +
上記製造例 5 8と同様の方法により、製造例 5 9— 6 5の化合物を得た。 以下にこれら化合物の分析データを示す。
製造例 5 9
Figure imgf000185_0001
3— (4ーメ 卜キシ—フエニルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2 ,
4 ] 卜リアゾ一ルー 3—ィルースルファニル） — N— (イソキサゾ一ル 一 3 -ィル) — 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 5 9の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 4ーメ トキシチオフエノ一ル、 3 -メルカプトー 1， 2 , 4一 卜リアゾ ール及び 3—アミノーイソキサゾ一ルを用いて、 製造例 5 8と同様の方 法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製 造することができる。
^NMR CCD C l a ) (5 : 3. 8 6 ( 3 H, s )， 6. 9 8 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ), 6. 9 9 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z ), 7. 1 9 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 3 0 ( 1 H， s ), 7. 4 7 ( 2 H， d , J = 8. 4 H z ), 8. 3 1 ( 1 H， s )， 8. 4 1 ( 1 H, s ) E S I — MS (m/ e ) : 4 2 7 [M + H] +
製造例 6 0
Figure imgf000186_0001
3— （ 4—メ トキシ—フエニルスルファニル） 一 6— （4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル) —N— ([ 1， 3， 4] チ アジアゾールー 2 _ィル) — 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 6 0の化合物は、 3 , 6—ジクロロ— 2—ピリジンカルボン酸、 4 _メ トキシチオフエノ一ル、 3—メルカプト一 1， 2， 4一 トリァゾ —ル及び 2—ァミノ— 1 , 3， 4—チアジアゾ一ルを用いて、 製造例 5 8と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせる ことにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) (5 : 3. 8 6 ( 3 H, s ), 6. 9 9 ( 2 H, d , J = 8. 5 I-I z ) , 7. 0 3 ( 1 H, cl , J = 8. 4 H z ), 7. 2 3 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ) , 7. 4 7 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z ), 8. 4 5 ( 1 H, s )， 8. 8 5 ( 1 H, s )
E S I — MS (m/ e ) ： 444 [M + H] +
製造例 6 1
Figure imgf000187_0001
3— (4—メ 卜キシーフエニルスルファニル) 一 6— （4 Η— [ 1， 2，
43 卜リァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) _Ν_ ([ 1， 2 , 4] 一 チアジアゾ一ルー 5—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 6 1の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 4ーメ トキシチォフエノール、 3 _メルカプト— 1 , 2， 4— 卜リアゾ —ル及び 5 _アミノー 1， 2， 4—チアジアゾールを用いて、 製造例 5 8と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせる ことにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 3. 8 7 ( 3 Η, s ), 7. 0 0 ( 2 H, d， J - 8. 4 H z ), 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 8 · 4 H z ), 7. 2 0 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 4 8 ( 2 H , d , J = 8. 5 H z ) , 7. 8 0 ( 1 H , s ), 8. 3 6 ( 1 H, s )
E S I —MS (m/ e ) ： 444 [M + H] +
製造例 6 2
Figure imgf000187_0002
3— ( 4—メ トキシ一フエニルスルファニル）—一 6—— ( 4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— (4—メチルカル ポニルーチアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製 製造例 6 2の化合物は、 3， 6—ジクロ口 _ 2—ピリジンカルボン酸、 4ーメ トキシチォフエノール、 3—メルカプト一 1 , 2 , 4— トリァゾ ール及び 4一ァセチルー 2 _アミノーチアゾールを用いて、 製造例 5 8 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより製造することができる。
1 HNMR (CD C 1 3 ) δ 2. 6 3 ( 3 H， s ), 3. 8 6 ( 3 H, s ), 6. 9 8 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 0 1 ( 2 H， d， J = 8. 8 H z ), 7. 2 2 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 4 6 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 8 6 ( 1 H, s ), 8. 3 3 ( 1 H, s ) E S I — M S (m/ e ) ： 4 8 5 [ M + H ] +
製造例 6 3
Figure imgf000188_0001
3 - (4—メ トキシ一フエニルスルファニル） 一 6— (4 H_ [ 1， 2 , 4 ] 卜リアゾール— 3—ィルースルファニル） 一 N— (ピリミジン一 4 一ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 6 3の化合物は、 3， 6—ジクロロ— 2—ピリジンカルボン酸、 4—メ トキシチオフエノ一ル、 3 _メルカプト一 1， 2， 4— トリア.ゾ —ル及び 4一アミノーピリミジンを用いて、 製造例 5 8 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造す ることができる。 1 HNMR (C D C 1 3 ) 6 : 3 . 8 6 ( 3 H, s ), 6. 9 8 ( 2 H， d , J = 8. 8 H z ), 7. 0 2 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 2 2 ( 1 H， d , J = 8. 4 H z ), 7. 4 6 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ), 8. 3 8 ( 1 H， d d， J = 5. 9， 0. 8 H z ), 8. 4 1 ( 1 H， s ), 8. 6 5 ( 1 H, d, J = 5. 9 H z ), 8. 9 3 ( 1 H, d， J = 0. 8 H z )
E S I — MS (m/ e ) : 4 3 8 [M + H] +
製造例 6 4
Figure imgf000189_0001
3 _— (4—メ トキシ一—フエニルスルファニル - 6—— ( 4 H— [ 2
4 ] 卜リアゾ一ルー 3—ィルースルファニル) — N— (ピリジン一 2— ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ドの調製
製造例 6 4の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、
4ーメ トキシチォフエノール、 3 _メルカプト一 1， 2 , 4一 トリァゾ —ル及び 2 —ァミノ—ピリジンを用いて、 製造例 5 8 と同様の方法、 こ れに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造する ことができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) 5 : 3. 8 5 ( 3 H, s ), 6. 9 7 ( 2 H , d , J = 8. 8 H z )， 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7 - 0
5 ( 1 H, d d , J = 8. 5， 4. 5 H z ), 7. 1 8 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 4 6 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 7 3 ( 1 H， d d d , J = 8. 5， 8 5 , 1. 5 H z ), 8. 2 9 ( 1 H, d d， J = . 5 , 1. 5 H z ): 8. 3 1 ( 1 H, s )， 8. 4 1 ( 1 H， d， J = 8. 5 H z )
E S I -M S (mZ e ) 4 3 7 [M + H] +
製造例 6 5
Figure imgf000190_0001
3— (4—メ トキシーフエニルスルファニル) — 6— ( 4 H - [ 1 , 2，
4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） — N— ( 5—エトキシカ ルポ二ルーチアゾ一ルー 2—ィル) — 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調 .
製造例 6 5の化合物は、 3， 6—ジクロ口 _ 2—ピリジンカルボン酸 4—メ トキシチオフエノ一ル、 3 _メルカプ卜 _ 1， 2 , 4一 トリァゾ ール及び 2一アミノー 5—エトキシカルボ二ルーチアゾ一ルを用いて、 製造例 5 8と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより製造することができる
1 H N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 1. 3 7 ( 3 H, t , J = 7. 0 H z ), 3. 8 6 ( 3 H， s ), 4. 3 4 ( 2 H, q， J = 7 · 0 H z ), 6. 9 8 ( 2 H， d, J = 8. 8 H z ), 7. 0 0 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z ), 7. 2 0 ( 1 H， d, J = 8. 5 H z ), 7. 4 6 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) , 8. 1 1 ( 1 H, s ), 8. 3 6 ( 1 H， s ) E S I -M S (m/ e ) : 5 1 5 [M + H]
製造例 6 6
Figure imgf000191_0001
3— (ピリジン一 3—ィル—スルファニル) — 6— ( 4 Η - [ 1 , 2， 4] トリァゾール— 3—ィルースルファニル） 一 Ν— (チアゾ一ルー 2 —ィル） — 2 _ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 1 と同様の方法により得られる 6—クロロー 3— （4—メ トキシ 一フエ二ルメチルスルファニル) 一 Ν— (チアゾ一ルー 2—ィル) ― 2 一ピリジンカルボキサミ ド 1 5 2 m g ( 0. 3 9 0 mm o 1 ) にァニソ ール 0. 4 0m l ( 0. 3 9 0 mm o 1 ) 及び 1、リフルォロ酢酸 5 m 1 を加え、 反応液を 6 0度で 5時間撹拌し、 その後室温で一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し 3—チオール誘導体をオレンジ色油状物として得た。 先に得られた 3—チオール誘導体の 2—プロパノール溶液 ( 3 m l ) に エチレングリコ一ル 6 2 1 ( 1. 1 0 mm o 1 )、 炭酸力リウム 1 4 1 m g ( 1. 0 2 mm o 1 )、 3—ョ一ドピリジン 1 1 4mg ( 0. 5 6 0 mm o 1 ) 及びョゥ化銅 5. 3 m g ( 0. 0 3 0 mm o 1 ) を加え、 反 応液を 8 0度でー晚撹拌した。 反応液をセライ ト濾過し、 濾液をクロ口 ホルム及び水で分配した。 有機層を水で洗浄、 乾燥した後、 減圧下に濃 縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィ一（へキサン： 酢酸ェチル = 1 : 1 ) により精製し、 6—クロ口誘導体 2 8 m g (収率 ： 2 1 %) を淡黄色固体として得た。
カリウム t e r t —ブトキシド 2 5 mg ( 0. 2 2 mm o 1 ) の N、 N ージメチルホルムアミ ド溶液 （ 1 m 1 ) に 3—メルカプト一 1， 2 , 4 —トリアゾール 2 2 mg ( 0. 2 2 m 0 1 ) を加えた後、 先に得られた
6—クロロ誘導体 2 8 mg ( 0. 0 8 0 mmo 1 ) の N、 N—ジメチル ホルムアミ ド溶液 （ 3 m l ) を滴下し、 滴下終了後反応液を 1 2 0度で 2時間撹拌した。 反応液に水を添加し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を水で洗浄し、 乾燥及び濃縮した。 得られた残渣を薄層シリカゲルク 口マトグラフィ一（クロロホルム：メタノ一ル = 9 ： 1 ) により精製し、 表題化合物 1 2 mg (収率 : 3 7 ) を淡黄色固体として得た。
1 HNMR (C D C 1 3 ) δ ： 6. 9 6 ( 1 Η, d , J = 8. 8 H z ),
7. 0 5 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ), 7. 2 2 ( 1 H, d， J = 8.
8 H z ), 7. 4 0 - 7. 4 3 ( l H， m), 7. 4 7 ( 1 H, d, J = 3. 6 H z ), 7. 8 7 - 7. 9 0 ( 1 H, m), 8. 3 2 ( 1 H, s )， 8. 6 4 - 8. 6 6 ( l H， m)， 8. 7 0— 8. 7 1 ( 1 H, m) E S I - MS (m/ e ) ： 4 1 4 [M + H] +
上記製造例 6 6と同様の方法により、 製造例 6 7— 6 8の化合物を得 た。 以下にこれらの化合物の分析データを示す。
製造例 6 7
Figure imgf000192_0001
3 - ( 6—メ トキシーピリジン— 3—ィルースルファニル) — 6— (4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— （チ ァゾ一ルー 2—ィル） _ 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製 製造例 6 7の化合物は、 製造例 1 と同様の方法により得られる 6—ク ロロー 3— （4ーメ トキシ—フエ二ルメチルスルファニル） 一 N— （チ ァゾ一ル— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 6—メ トキシ— 3—ョ一ドピリジン及び 3—メルカブト— 1 , 2， 4ー トリアゾールを 用いて、 製造例 6 6 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) δ ： 4. 0 0 ( 3 Η, s ), 6. 8 7 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ), 7. 0 0 - 7. 1 1 ( 2 H， m), 7. 2 6 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z ), 7. 4 6 ( 1 H, d , J = 3. 3 H z ), 7. 7 7 ( 1 H, d d , J = 2. 4 , 8. 7 H z ), 8. 3 5 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z )， 8. 3 8 ( 1 H， s )
E S I - M S (m/ e ) : 4 4 4 [M + H] +
製造例 6 8
Figure imgf000193_0001
3 - (ピリジン一 3—ィルースルファニル) — 6 _ (4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) — N— ( 4—メ 卜キシメ チルーチアゾールー 2 -ィル) — 2 _ピリジンカルボキサミ ドの調製 製造例 6 8の化合物は、 製造例 1 と同様の方法により得られる 6—ク ロロ一 3— (4ーメ 卜キシーフエ二ルメチルスルファニル) - - ( 4 ーメ トキシメチルーチアゾールー 2—ィル) 一 2 _ピリジンカルポキサ ミ ド、 3—ョ一ドピリジン及び 3—メルカプト— 1 , 2 , 4— 卜リアゾ —ルを用いて、 製造例 6 6 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれら
9 と常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 3. 4 9 ( 3 H, s ), 4. 5 6 ( 2 H, s ), 6. 9 4 ( 1 H, s ), 6. 9 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 2 7 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z ), 7. 4 3 ( 1 H, d d, J = 7. 6 H z , 3. 3 H z ), 7. 9 3 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z ), 8. 3 8 ( 1 H， s ), 8. 7 1 ( 1 H, d , J = 4. 8 H z )， 8. 7 7 ( 1 H, s )
E S I — MS (m/ e ) ： 4 5 8 [M + H] +
製造例 6 9
Figure imgf000194_0001
3—フエ二ルォキシメチルー 6 _ (4—メチル _ 4 H_ [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィル一スルファニル） 一 N— (チアゾ一ルー 2ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
2—シァノ _ 3— t e r t —ブチルジメチルシリルォキシメチルピリジ ン 3. 5 0 g ( 1 4. 0 mm o 1 ) のクロ口ホルム溶液 （ 5 0 m 1 ) に、 3—クロ口過安息香酸 6. 3 0 g ( 2 1. 0 mm 0 1 ) を加えー晚加熱 還流した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を添加した後、 クロ 口ホルムで抽出し、 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水溶液で洗浄した。 乾燥及び濃縮後、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) により精製 し、 N—ォキサイ ド体 1. 5 0 g (収率： 4 1 %) を白色固体として得 た。 .
得られた N—ォキサイ ド体 1. 5 0 g ( 5. 7 0 mm o 1 ) のォキシ塩 ィ匕リン溶液 （ 1 0m l ) を、 8 0度で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃 縮した後、 得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ 口ホルムで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水溶液で洗浄した。 乾燥及び濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) により精製し、 2 _クロ口 _ 5—クロロメチル _ 6—シァノピリジン 6 2 5 m g (収 率 ： 5 8 %) を白色固体として得た。
2—クロロー 5—クロロメチルー 6—シァノピリジン 5 Omg ( 0. 2 7 mm o 1 )のァセトニトリル溶液（ 5 m 1 )にフエノール 3 0 m g ( 0. 3 2 mm o 1 ) 及び炭酸力リウム 44mg ( 0. 3 2 mm o 1 ) を加え た後、 室温で 8時間 3 0分撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を飽和食塩水溶液で洗浄した。 乾燥及び濃縮後、 得られ た残渣を薄層カラムクロマトグラフィー (へキサン ： 酢酸ェチル = 6 ： 1 ) により精製し、 2—クロ口一 6—シァノー 5—フエノキシメチルビ リジン 6 1 m g (収率 : 9 3 %) を白色固体として得た。
得られた 2—クロ口一 6—シァノー 5—フエノキシメチルピリジン 6 1 m g ( 0. 24 9 mm o 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （ 5 m l ) に、 3—メルカプト一 4ーメチル _ 4 H— 1， 2 , 4一トリァゾ ール 44 m g (0. 3 8 0 mm o 1 ) 及び炭酸力リウム 5 2mg ( 0. 3 8 0 mm o 1 ) を加えた後、 1 0 0度で一晩撹拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水溶液で洗浄した。 乾燥及び濃縮後、 得られた残渣を薄層 カラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) に より精製し、 チオトリアゾ一ル誘導体 4. 4mg (収率： 5 % ) を白色 固体として得た。
得られたチオトリアゾール誘導体 4. 4 m g ( 0. 0 1 4mmo l ) の エタノール溶液 （ 5 m 1 ) に、 1 N_水酸化ナトリウム水溶液 0. 5 m 1 を加え一晩加熱還流した。反応液に 1 N—塩酸水溶液を加え酸性にし、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水溶液で洗浄した。 乾燥及び濃 縮後、 得られた残渣の塩化メチレン溶液 （ 3 m l ) に、 2—ァミノチア ゾ一ル 3 m g ( 0. 0 2 8 mm o 1 )、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾー ル水和物 4 m g ( 0. 0 3 0 mm o 1 ) 及び 1一 （ 3—ジメチルアミノ プロピル） — 3 _ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 6 mg ( 0. 0 3 0 mm o 1 ) を順次加えた後、 室温で一晩撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を水、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水溶液で洗浄した。 乾燥及び濃縮後、 得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メ 夕ノ一ル= 1 0 ： 1 ) により精製し、 表題化合物 2. 8 mg (収率： 4 7 %) を白色固体として得た。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) (5 : 3. 7 9 ( 3 H, s ), 5. 7 1 ( 2 H , s )， 6. 9 7 - 7. 0 2 ( 3 H, m)， 7. 0 5 ( 1 H， d， J = 3.
6 H z ), 7. 3 0 ( 2 H, t , J = 7. 6 H z ), 7. 4 0 ( 1 H, d ,
J = 8. 4 H z )， 7. 5 4 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ) , 8. 2 2 ( 1
H， d , J = 8. 4 H z ), 8. 5 0 ( 1 H， s )
E S I — M S (m/ e ) ： 4 2 5 [M + H]
上記製造例 6 9と同様の方法により、 製造例 7 0の化合物を得た。 以下 にこの化合物の分析データを示す。
製造例 7 0
Figure imgf000196_0001
3—フエニルスルファ二ルメチルー 6 ーメチルー 4 H - [ 1 , 2
4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） 一 N— (チアゾールー 2 一ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ドの調製
製造例 7 0の化合物は、 2—シァノ— 3— t e r t —プチルジメチル シリルォキシメチルピリジン、 チォフエノール、 3—メルカプト— 4— メチルー 4 H— 1 , 2 , 4一トリァゾ一ル及び 2—ァミノチアゾールを 用いて、 製造例 6 9と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより製造することができる。
1 H N M R ( C D C 1 3 ) <5 ： 3. 7 7 ( 3 H, s ), 4. 7 4 ( 2 H, s )， 7. 0 4 ( 1 H, d， J = 3. 2 H z )， 7. 2 0 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ) , 7. 2 4 - 7. 2 8 ( 5 H , m)， 7. 5 3 ( 1 H, d , J = 3. 2 H z ), 7. 5 8 ( 11-1， d , J = 8. 4 H z ), 8. 4 8 ( 1 H, s )
E S I — MS (m/ e ) ： 4 4 1 [M + H]
製造例 7 1
Figure imgf000197_0001
3—フエニルメチル一 6 _ ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3— ィルースルファニル) 一 N— (チアゾール— 2—ィル） — 2—ピリジン 力ルポキサミ ドの調製
3—ベンゾィルー 2—ピリジンカルボン酸 2. 0 g ( 8. 8 mm o 1 ) をメタノール （ 1 0 m l ) に溶かし、 これに室温で濃硫酸を 1 0滴滴下 し一昼夜加熱環流した。 冷却後、 メタノールを留去し飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で中和した。 クロ口ホルムで抽出後、 硫酸ナトリウムで乾 燥、 濃縮して 3—ベンゾィル _ 2—ピリジンカルボン酸メチルエステル の粗生成物 2. 0 gを得た。
エステル体 2. O gをクロ口ホルム （ 1 0m l ) に溶かし、 mC P B A 3. 5 7 g ( 2 0. 7mmo 1 ) を加え、 一昼夜加熱環流した。 冷却 後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 アルカリ性にし、 クロ口ホルムで抽出した。 硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧留去して N—才 キシドの粗生成物を得た。 この粗生成物にォキシ塩化リン （ 1 0 m l ) を加え、 2時間 8 0度で撹拌した。 冷却後、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧留 去後、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル： へキサン =
1 ： 2) で精製し、 3 _ベンゾィルー 6—クロ口 _ 2—ピリジンカルボ ン酸メチルエステル 6 0 0 m g (収率 3段階で 2 6 %) を得た。
クロ口体 3 0 0 m g ( 1. 1 0 mm o 1 ) をメタノール （ 1 5 m l ) に 溶かし、 I N水酸化ナトリウム （ 5 m l ) を加え、 室温で二時間撹拌し た。 メタノールを留去後、 1 N塩酸で中和した後、 クロ口ホルムで抽出 した。 硫酸ナトリゥムで乾燥後., 減圧留去し 3—べンゾィルー 6—クロ ロー 2—ピリジンカルボン酸の粗生成物 2 8 5 m g (収率 1 0 0 %) を 得た。
上記で得られたカルボン酸 2 8 5 m g ( 1. 1 mm o 1 ) をクロ口ホル ム ( 1 0 m l ) に溶かし、 2—ァミノチアゾ一ル 1 0 9 m g ( 1. 1 m mo 1 )、 N—ヒドロキシベンゾ卜リアゾール水和物 2 2 1 m g ( 1. 64 mm o 1 )、 1 - ( 3ージメチルアミノプロピル） — 3—ェチルカル ポジイミ ド塩酸塩 2 2 9 mg ( 1. 2 mm 0 1 ) 'を加え室温で一昼夜撹 拌した。 蒸留水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣を、 カラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル： へキサン = 1 ： 2 ) で精製し、 3 _ベンゾィル— 6—ク ロロ— N— (チアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド 2
2 5 mg (収率 2段階で 6 0 %) を得た。
上記で得られたクロ口体 1 7 0 m g ( 0. 4 9 5 mm o 1 ) を DMF ( 3m l ) に溶かし、 3—メルカプト— 1 , 2 , 4—トリアゾール 5 5 m g ( 0. 5 4 4 mm o 1 ), 炭酸力リウム 1 7 1 mg ( 1. 2 4 mm o 1 ) を加え、 1 0 0度で一昼夜撹拌した。 反応液を冷却後、 DMFを減 圧留去し、 蒸留水を加え、 1 N塩酸で中和後クロ口ホルムで抽出した。 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 1 0 )で精製し、 3—ベンゾィルー 6— (4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ル— 3—ィル ースルファニル) - N - (チアゾ一ルー 2—ィル) — 2—ピリジンカル ボキサミ ド 1 0 1 m g (収率 5 0 %) を得た。
上記で得られたケトン体 7 0 m g ( 0. 1 7 2 mm o 1 ) をメタノー ル （ 5 m l ) に縣濁させ、 水素化ホウ素ナトリウム 1 2. 7 m g ( 0.
3 4 3 mm o 1 ) を加え、 室温で 3 0分撹拌し、 溶媒留去した。 得られ た残渣にトリエチルシラン 9 9 m g ( 0. 8 5 3 mm o 1 ), トリフルォ 口酢酸 （ 5 m l ) を加え 6 0度 で 1時間撹拌した。 濃縮後、 クロロホ ルム及び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配し、 クロロホルム層を硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を濃縮後得られた残渣を、 二度の薄層シ リカゲルクロマトグラフィー （メタノール ： クロ口ホルム = 1 ： 8、 酢 酸ェチル：アセトン = 2 ： 1 ) により精製し表題化合物 1 3. 5 m g (収 率 2 0 %) を得た。
1 HNMR (C D C 1 3 ) δ ： 4. 6 3 ( 2 Η, s )， 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ), 7. 1 8 - 7. 2 9 ( 5 H, m), 7. 3 8 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 4 1 ( 1 H, d d , J = 3. 6 H z ), 7. 4 5 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ), 8. 3 3 ( 1 H, s )
E S I — M S (m/ e ) ： 3 9 5 [M + H] +
製造例 Ί 2
Figure imgf000200_0001
3— ( 4一フルオローフエニルメチル) — 6— ( 4 Η - [ 1 , 2， 4] トリァゾール— 3—ィルースルファニル） — Ν— （チアゾ一ル— 2—ィ ル） — 2 _ピリジンカルポキサミ ドの調製
1 HNMR (C D C 1 3 ) δ 4. 6 0 ( 2 Η, s )， 6. 9 4 - 6. 9 8 ( 2 H, m)， 7. 0 1 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ), 7. 1 4 - 7. 1 7 ( 2 H, m), 7. 4 0— 7. 4 6 ( 3 H, m)， 8. 3 5 ( 1 H， s )
E S I — M S (m/ e ) : 4 1 3 [M + H] +
製造例 7 2の化合物は、 3 - ( 4一フルォロベンゾィル) 一 2—ピリ ジンカルボン酸、 2—アミノチアゾール及び 3—メルカプトー 1， 2， 4— 卜リアゾールを用いて、 製造例 7 1 と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。 製造例 7 3
98
Figure imgf000201_0001
フエニルスルファ二ル)—― 6 一 ( 4
H- [ 1， 2 , 43 トリァゾールー 3—ィルスルファニル) —N— (チ ァゾ一ルー 2—ィル） _ 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 7 3の化合物は、 3， 6—ジクロ口— 2—ピリジンカルボン酸、 2—ァミノ一チアゾ一ル、 4ージメチルアミノエチルーチオフエノ一ル 及び 3—メルカプト一 1， 2 , 4— トリァゾールを用いて、 製造例 1 と 同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) (5 : 2. 3 9 ( 6 H, s ), 2 , 6 8 ( 2 H, m), 2. 8 4 ( 2 H, m), 7. 0 0 - 7. 0 5 ( 2 H , m )， 7. 1 8 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ), 7. 2 8 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ) , 7. 4 1 - 7. 5 8 ( 3 H, m), 8. 3 2 ( 1 H, s )
E S I - M S (m/ e ) : 4 8 4 [M + H] +
製造例 7 4
99
Figure imgf000202_0001
3 - (4ージメチルアミノメチルーフエニルスルファニル） 一 6— (4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） — N— (チ ァゾ一ルー 2—ィル) — 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 7 4の化合物は、 3， 6—ジクロ口— 2—ピリジンカルボン酸、 2—ァミノ一チアゾール、 4—ジメチルァミノメチル—チオフエノ一ル 及び 3—メルカプト— 1 , 2， 4一 トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と 同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) 6 : 2. 2 3 ( 6 H, s ), 6. 9 6 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 0 0 ( 1 H, d， J = 3. G H z ), 7. 1 1 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 3 4 ( 2 H, d , J = 8. 0 H z ), 7. 4 3 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ), 7. 4 6 ( 2 H, d, J = 8. 0 H z )， 8. 2 9 ( 1 H, s )
E S I - MS (m/ e ) : 4 7 0 [M + H] +
製造例 7 5
H 0
3一 ( 4—メトキシーフエニルスルファニル） - 6 - _( 4 H - [ 2
4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファ二ル） 一 N— (チアゾ一ルー 4一 ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 7 5の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2一ピリジンカルボン酸、
4—ァミノ一チアゾール、 4 _メトキシーチオフエノール及び 3一メル カプト— 1 , 2， 4—トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造す ることができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) (5 : 3. 8 5 ( 3 H, s ), 6. 9 6 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ), 6. 9 8 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 1
5 ( 1 H , d , J = 8. 8 H z ) , 7. 4 6 ( 2 H , d , J = 8. 8 H z )， 7. 9 0 ( 1 H, d, 1 = 2. 4 H z ), 8. 3 4 ( 11-1， s ), 8. 6 1 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z ),
E S I -M S ( m /' e ) : 4 4 3 [M + H] +
製造例 7 6
20
Figure imgf000204_0001
3 - ( 4 - 一フエニルスルファニル）
6 - (4 H- [ 1 , 2， 4] 卜リァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) N - (チアゾールー 2—ィル） — 2 _ピリジンカルポキサミ ドの調製 製造例 7 6の化合物は、 3， 6—ジクロロ一 2—ピリジンカルボン酸、 ォフエノール及び 3—メルカプト一 1， 2， 4— トリ 7ゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) (5 : 2. 9 9 ( 3 H , s ), 3. 0 9 ( 3 H, s ), 4. 7 3 ( 2 H , s ), 6. 9 9 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) , 7.
0 1 - 7. 0 3 ( 1 H, m)， 7. 0 3 ( 1 H, d , J = 3. 6 I- I z ) ,
7. 1 9 ( 2 H， d， J = 8. 4 H z )， 7. 4 5 ( 2 H, d , J = 8.
8 H z ) , 7. 4 6 ( 2 I-I , d, J = 3. 6 H z ), 8. 3 0 ( 1 H, s ) EE S S II 一- MM SS ( (mm/Z ee ) ) ：: 55 1 4 [ M + H ] +
製造例 7 7
Figure imgf000205_0001
3一 (4—メトキシ—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 2
4] _トリァゾールー _ 3一ィルスルファニル） _N_— (4——ヒドロキシェ チル—チアゾールー 2—ィル) — 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製 製造例 7 7の化合物は、 3 , 6—ジクロロ— 2—ピリジンカルボン酸、 2—ァミノ— 4—ヒドロキシェチルーチアゾール、 4—メトキシ—チォ フエノ一ル及び 3—メルカプトー 1， 2 , 4 _ トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) (5 : 2. 9 0 ( 2 H, t , J = 4. 8 H z ),
3. 8 3 ( 3 H, s ), 3. 9 0 ( 2 H, t , J = 4. 8 H z ), 6. 6 5 ( 1 H, s )， 6. 9 5 ( 21-1， d , J = 8. 0 H z ), 6. 9 7 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z )， 7. 1 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7.
4 3 ( 2 H, d， J = 8. 0 H z ), 8. 3 4 ( 1 H, s )
E S I - MS (m/ e ) ： 4 8 7 [M + H] +
製造例 7 8
Figure imgf000206_0001
ァニル） 一 6——（ 5—ヒ ドロキシ— 4 H— [ 1 , 2 , 4] 卜リァゾ一ル— 3—ィルスルファニル) - N - (チアゾールー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製 製造例 7 8の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 2—アミノーチアゾール、 4ーヒドロキシ—チォフエノール及び 5—ヒ ドロキシ— 3 _メルカプト一 1， 2 , 4 _ トリァゾールを用いて、 製造 例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより製造することができる。
^INMR CCD C l g ) 6 : 2. 6 5 ( 3 H, s ), 6. 9 8 - 7. 5 0 ( 5 H, m)， 7. 8 2 ( 1 H, m), 8. 6 4 ( 1 H, b r s ), E S I - MS ( m /·' e ) : 444 [M + H] +
製造例 7 9
Figure imgf000206_0002
( 6—メ トキシカルポ二ルーピリジン— 3—ィルスルファニル） 6 (4 H- [ 1 , 2 , 4]_トリァゾ一ルー 3 _ ァニル） 一
N (チアゾール— 2—ィル） __ 2——ピリジン力ルポキサミ ドの調製 製造例 7 9の化合物は、 製造例 1 と同様の方法により得られた 6—ク ロロ一 3— (4—メ トキシーフエ二ルメチルスルファニル） —N— （チ ァゾールー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、 5—ョード— 2 ーメトキシカルボ二ルーピリジン及び 3—メルカプト— 1 , 2， 4ート リアゾ一ルを用いて、 製造例 6 6と同様の方法、 これに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせて製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) 5 : 4. 0 1 ( 3 H, s ), 7. 0 3 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z ), 7. 0 5 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z )， 7. 2 4 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z ), 7. 4 7 ( 1 H， d , J = 3. 6 H z ), 8. 0 0 ( 1 H, m), 8. 1 6 ( 1 H， d , J = 8. 0 H z ), 8. 3 3 ( 11-1， s ), 8. 7 9 ( 1 H, m)
E S I — M S (m/ e ) ： 4 7 2 [M + H] +
製造例 8 0
Figure imgf000207_0001
3 - (4ージメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル） 6 ァゾ一ルー 3—ィルスルファ N 一—（「 1 , 2 , 4] チアジアゾ一ルー— 5—ィル） — 2—ピリジンカルボキ サミ ドの調製 製造例 8 0の化合物は、 3， 6—ジクロロ— 2—ピリジン力ルポン酸、
5—ァミノ _ 1， 2 , 4—チアジアゾール、 4ージメチルアミノエチル ォキシーチオフエノ一ル及び 3—メルカプト一 1 , 2， 4一 トリァゾー ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 H N M R ( C D C 1 3 ) <5 ： 2. 4 2 ( 6 H, s ), 2. 8 4 ( 2 H， t， J = 5. 1 H z ), 4. 1 3 ( 2 H, t , J = 5. l H z )， 6. 9
6 ( 2 H， d， J = 8. 4 H z ), 7. 0 0 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z ),
7. 2 1 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 4 3 ( 2 H, d、 J = 8. 4 H z ), 8. 3 5 ( 1 H， s )
E S I — MS (m/ e ) ： 5 0 1 [M + H] +
製造例 8 1
Figure imgf000208_0001
3 - (ピリミジン一 5—ィルスルファニル) _ 6— ( 4 H- [ 1 , 2， 4 ] 卜リアゾ一ルー 3—ィルスルファニル） — N— （チアゾ一ルー 2— ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ドの調製
製造例 8 1の化合物は、 製造例 1 と同様の方法により得られる 6 —ク ロロ一 3— ( 4—メ トキシーフエ二ルメチルスルファニル) 一 N— (チ ァゾ一ルー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 5—ョードーピ リミジン及び 3—メルカプト— 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルを用いて、 製 造例 6 6 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせて製造することができる。 ^NMR CC D C l g ) (5 : 6. 9 5 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ),
7. 0 3 ( 1 H， d， J = 3. 6 H z ), 7. 2 2 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 44 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ), 8. 3 3 ( 1 H, s ),
8. 8 2 ( 2 H, s ), 9. 2 0 ( 1 H, s )
E S I -M S (m/ e ) : 4 1 5 [M + H] +
製造例 8 2
Figure imgf000209_0001
3 - ( 6—ヒ ド口キシメチル一ピリジン— 3—ィルスルファニル) 一 6 一 ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） —N 一 (チアゾ一ルー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製 製造例 8 2の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、
2—ァミノ一チアゾール、 4ーヒ ドロキシメチルーチォフエノール及び
3 _メルカプ卜ー 1， 2， 4— 卜リアゾールを用いて、 製造例 1 と同様 の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り製造することができる。
1 H N M R ( C D C 1 3 ) <5 ： 4. 8 6 ( 2 H, s )， 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z )， 7. 0 7 ( 1 H, d , J = 3. 2 H z ), 7. 2 8 ( 1 H, d , J = 9. 2 H z ), 7. 4 1 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z ), 7. 5 2 ( 1 H, d , J = 3. 2 H z ), 7. 9 0 ( 1 H, m)， 8. 4 2 ( 1 H， s )， 8. 7 4 ( 1 H, m) E S I MS (m/ e ) : 4 4 4 [M + H] +
製造例 8 3
Figure imgf000210_0001
3一 [ 4 - ( 1ーメチルーピロリジン— 3 __ィルォキシ） -フエニルス ルファニル] — 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルス ルファニル） —N— (チアゾ一ル— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキ サミ ドの調製
製造例 8 3の化合物は、 3， 6—ジクロ口— 2—ピリジンカルボン酸、 2 _アミノ一チアゾール、 4 - ( 1 —メチル—ピロリジン一 3 _ィル) —チオフエノ一ル及び 3—メルカプト— 1， 2， 4一 トリァゾ一ルを用 いて., 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより製造することができる。
1 H N M R ( C D C 1 3 ) δ 1. 9 0— 1. 9 8 ( 1 Η, m), 2. 3 5 ( 3 H, s ), 2. 2 5 - 2. 3 5 ( 2 H， m), 2. 4 3— 2. 4 7 ( 1 H, m)， 2. 8 0 - 2. 8 3 ( 2 H, m), 4. 7 8 - 4. 8 5 ( 1 H， m), 6. 8 5 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ), 6. 9 5 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z )， 7. 0 0 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z )， 7. 1 2 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 3 8 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 4 2 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ), 8. 2 9 ( 1 H, s )
Figure imgf000211_0001
3一 ( 6ニメチルーピリジン—— 3—ィルスルファニル） 一 6 — ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3 —ィルスルファニル） _ N— （[ 1， 2 , 4 ] チアジアゾ一ル— 5 —ィル） _ 2 —ピリジンカルポキサミ ドの調製 製造例 8 4の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 5 -アミノー 1 , 2 , 4ーチアジアゾ一ル、 3 —メルカプ卜— 6—メチル 一ピリジン及び 3 _メルカプト一 1， 2， 4— トリァゾールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより製造することができる。
1 I- I N M R ( C D C 1 3 ) δ : 2 . 6 5 ( 3 H , s ), 7 . 0 1 ( 1 H, d , J = 8 . 6 H z )， 7 . 2 6 ( 1 H , d , J = 8. 6 H z ), 7 · 3 0 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z )， 7 . 7 8 ( 1 H , d d， J = 8. 0 , 2. 2 I-I z ) , 8. 3 5 ( 1 H， s ), 8. 4 2 ( 1 H, s )， 8. 6 4 ( 1 H, d， 1 = 2 . 2 H z )
E S I — M S (m/ e ) ： 4 2 9 [M + H] +
製造例 8 5
0 CH 3
CH3
3— ( 4一: ミノエチルすキシ フエニルスルファニル） 6
-_( 5——メチル— 4H— 丄 ァゾ一ルー 3一ィルスルフ ァニル） _N— ([ 1， 2 , 4 ] チアジアゾ一ルー 5—ィル) — 2—ピリ ジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 8 5の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 5—ァミノ— 1 , 2 , 4—チアジアゾ一ル、 4一ジメチルアミノェチル ォキシ—チォフエノール及び 3—メルカプト _ 5 _メチル— 1， 2， 4 一トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (CD C 1 3 ) 6 : 2. 4 0 ( 6 H, s ), 2. 6 2 ( 6 H , s ), 2 · 8 1 ( 2 Η, t , J = 5. 5 I-I z ) , 4. 1 2 ( 2 H, t , J = 5. 1 H z ) , 6. 9 6 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z ), 6. 9 8 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ), 7. 2 0 ( 1 H， d, J = 8. 5 H z ), 7. 4 2 ( 2 H， d、 J = 8. 5 H z ), 8. 3 4 ( 1 H, s )
E S I - M S (m/ e ) ： 5 1 5 [M + H] +
製造例 8 6
Figure imgf000213_0001
6 ( H - _[ 2 , — 4 ]—トリァゾ一ル— 3— ァニル）一一
N (チアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミドの調製 製造例 8 6の化合物は、 3 , 6—ジクロ口— 2—ピリジンカルボン酸、 2—アミノーチアゾール、 3—メルカプト— 6ーメチル— 1 一ォキシ一 ピリジン及び 3—メルカプト— 1 , 2 , 4—トリァゾ一ルを用いて、 製 造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) (5 : 2. 6 0 ( 3 H, s ), 7. 0 6 ( 1 H, d , J = 3. 2 H z ), 7. 1 2 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ), 7. 3 2 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z ), 7. 3 9 - 7. 3 9 ( 2 H, m), 7. 5 1 ( 1 H， d , J = 3. 2 H z ) , 8 · 4 4 ( 1 H， s ), 8. 5 1 ( 1 H， b r s )
E S I - M S (m/ e ) ： 44 6 [M + H]
製造例 8 7
Figure imgf000214_0001
3— (4ージェチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル) — 6 一 ( 4 H- [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） —N 一 （チアゾ一ル— 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製 製造例 8 7の化合物は、 3， 6—ジクロ口— 2—ピリジンカルボン酸、 2 _アミノ一チアゾ一ル、 4 -ジェチルアミノェチルォキシ—チォフエ ノール及び 3—メルカプト— 1， 2 , 4一 トリァゾ一ルを用いて、 製造 例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) δ ： 1 . 1 4 ( 6 Η, t , J = 7. 6 H z ), 2. 7 3 ( 4 H , q , J = 7. 6 H z ) , 2. 9 9 ( 2 H, t , J = 6. 0 H z ), 4. 1 4 ( 2 H, t , J = 6 · 0 H z ), 6. 9 9 ( 2 H , d， J = 8. 8 H z ), 7. 0 1 ( 1 H， d , J = 8. 4 H z )， 7. 0 7 ( 1 H， d， J = 4. 0 H z ), 7. 1 8 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z ) , 7. 4 6 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 4 9 ( 1 H, d , J = 4. 0 H z ), 8. 3 6 ( 1 H, s )
E S I - M S (m/ e ) : 5 2 8 [M + H] +
製造例 8 8
Figure imgf000215_0001
3—（ 4—ピロリジノエチルォキシーフエニルスルファニル）一 6— ( 4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾール _ 3—ィルスルファニル） — N— (チ ァゾ一ルー 2—ィル) — 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 8 8の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 2 -ァミノ一チアゾ一ル、 4—ピロリジノエチルォキシーチォフエノ― ル及び 3—メルカプト一 1， 2， 4一トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより製造することができる。
HNMR (C D C 1 。 ） δ 8 0 - 9 0 ( 4 Η, m), 2. 7
0— 2. 8 0 (4 H， m), 3. 0 2 ( 2 H, t , J = 5. 2 H z ), 4.
1 8 ( 2 H , t , J = 5. 2 H z ), 6. 9 5 ( 2 H, d, J = 8。 8 H z ), 6. 9 7 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 0 2 ( 1 H, d, J
= 3. 6 H z ), 7. 1 7 ( 1 H, d , J = 8 4 H z ), 7.
H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 4 5 ( 1 H， d J = 3. 6 H
2 9 ( 1 H， s )
E S I - MS (m/ e ) ： 5 2 6 [M + H] +
製造例 8 9
3 - ( 4ージェチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル） ー 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] 卜リァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) — N - (チアゾ一ルー 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ドの調製 製造例 8 7の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 2—ァミノ—チアゾ一ル、 4—ジェチルアミノエチルォキシ—チォフエ ノール及び 3—メルカプト一 1， 2 , 4— トリァゾールを用いて、 製造 例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) 5 : 1. 1 4 ( 6 H， t , J = 7. 6 H z ), 2. 7 3 (4 H， q , 1 = 7 . 6 H z ), 2. 9 9 ( 2 H, t , J = 6. 0 H z ), 4. 1 4 ( 2 H, t , J = 6. 0 H z ), 6. 9 9 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 0 1 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z )， 7. 0 7 ( 1 H, d, J = 4. 0 H z )， 7. 1 8 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z ), 7 . 4 6 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ), 7 . 4 9 ( 1 H, d， J = 4. O H z ) , 8. 3 6 ( 1 H， s )
E S I — MS (m/ e ) ： 5 2 8 [M + H] +
製造例 8 8
Figure imgf000216_0001
3— ( 6—ジメチルアミノエチルォキシーピリジン一 3—ィルスルファ ニル） 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファ ニル） 一 N— (チアゾールー 2—ィル） 一 2 _ピリジンカルボキサミ ド の調製
製造例 8 9の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2 —ピリジンカルボン酸、 2—ァミノ一チアゾール、 3—メルカプト一 6—ジメチルアミノエチル ォキシ一ピリジン及び 3 _メルカプト— 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルを用 いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) 3 : 2. 4 1 ( 6 H, s ), 2. 8 2 ( 2 H, t , J = 5. 6 H z ), 4. 4 8 ( 2 H, t , J = 5. 6 H z ), 6. 8 0 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z ), 6. 9 8 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ),
7. 0 3 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ), 7. 2 3 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 4 7 ( 1 H， d , J = 3. 6 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H, d d， J = 2. 4 , 8. 4 H z )， 7. 2 7 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z ) ,
8 · 3 6 ( 1 H, s )
E S I -M S (m/ e ) ： 5 0 1 [M + H] +
製造例 9 0
Figure imgf000217_0001
3— （ビラゾ一ルー 4 - ァニル）— _ 6—— ( 4 H—— [ 2
4] 卜リアゾ一ルー 3—ィルスルファニル) _N— （チアゾ一ルー 2— ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ドの調製
製造例 9 0の化合物は、 製造例 1 と同様の方法により得られる 6—ク ロロ— 3 _ (4ーメ 卜キシーフエ二ルメチルスルファニル) - N - (チ ァゾ一ル— 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、 4ーョ一ドピラ ゾ一ル及び 3 _メルカプト— 1 , 2， 4一 トリァゾールを用いて、 製造 例 6 6 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せて製造することができる。
^NMR CCD C l g ) δ ： 7. 0 7 ( 1 H， d， J = 3. 6 H z ), 7. 1 8 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 2 5 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ), 7. 4 9 ( 1 H， d , J = 3. 6 H z ), 7. 7 0 ( 2 H, s ), 8. 3 5 ( 1 H, s )
E S I - M S (m/ e ) : 4 0 3 [M + H] +
製造例 9 1
Figure imgf000218_0001
3 - (4ージメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル) — 6 一 (4 H- [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) 一 N - ( 3—メチルー [ 1 , 2 , 43 チアジアゾ一ルー 5—ィル） — 2—ピ リジンカルボキサミ ドの調製
製造例 9 1の化合物は、 3 , 6—ジクロロ— 2—ピリジンカルボン酸、 _-ァミノ _ 3 _メチル一 1， 2， 4ーチアジアゾ一ル、 4ージメチル アミノエチルォキシーチォフエノール及び 3—メルカプト— 1， 2， 4 一 トリァゾールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。 1 HNMR ( C D C 1 3 ) 6 : 2. 3 7 ( 6 H, s ), 2. 6 1 ( 3 H, s )， 2. 8 0 ( 2 H， t , J = 5. 6 H z ), 4. 1 2 ( 2 H, t , J = 5. 6 H z ), 7. 0 0 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ), 7. 0 2 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z ), 7. 2 2 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z )， 7. 4 5 ( 2 H, d、 J = 8. 4 H z ), 8. 34 ( 1 H， s )
E S I — M S (mZ e ) ： 5 1 5 [ + H] +
製造例 9 2
Figure imgf000219_0001
3 - ( 4一力ルバモイルメチルォキシーフエニルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2， 4] 卜リアゾール— 3—ィルスルファニル) — N— (チアゾールー 2 -ィル) 一 2 ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 9 2の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2 _ピリジンカルボン酸、 2—アミノーチアゾ一ル、 4一力ルバモイルメチルォキシーチオフエノ ール及び 3—メルカプ卜一 1， 2， 4— トリ 7ゾールを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせる ことにより製造することができる。
1 H N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 4. 4 8 ( 2 H, s )， 6. 9 5 ( 1 I- I , d， J = 8. 4 H z )， 6. 9 8 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z )， 7. 0 2 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z )， 7. 1 3 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ),
7. 44 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ), 7. 4 5 ( 2 H, d， J = 8.
8 H z ), 8. 3 3 ( 1 H， s )
E S I MS (m/ e ) : 4 8 6 [M + H] +
製造例 9 3
Figure imgf000220_0001
3— （ 5—ブロモ— 6—メチルーピリジン一— 3—ィルスルファニル） ―
6 - (4H— [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） ― N - (チアゾールー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ドの調製 製造例 9 3の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2 _ピリジンカルボン酸、 2—ァミノ一チアゾ一ル、 5 _ブロモ _ 3一メルカプト— 6—メチルー ピリジン及び 3—メルカプト— 1， 2 , 4 _トリァゾールを用いて、 製 造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより製造することができる。
1 HNMR (CD C 1 3 ) (5 : 2. 7 2 ( 3 H, s ), 7. 0 0 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ), 7. 0 5 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ), 7. 2 2— 7. 2 4 ( 1 H, m), 7. 4 8 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ), 8. 0 1 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z )， 8. 3 3 ( 1 H , s ), 8. 5 2 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z )
E S I 一 M S (m/ e ) : 5 0 5 , 5 0 7 [M + H] +
製造例 9 4
Figure imgf000221_0001
3— [4—（ 2—ヒドロキシェチルーフエニルスルファ二ル）]一 6— (4 H— [ 1 , 2， 4] 卜リアゾ一ルー 3—ィルスルファニル) — N— （ 3 —メチル— [ 1 , 2 , 4] —チアジアゾール— 5—ィル） — 2—ピリジ ンカルボキサミ ドの調製
製造例 94の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 5 _アミノー 3—メチル— 1， 2， 4—チアジアゾール、 一 ( 2—ヒ ドロキシェチル） —チォフエノール及び 3 _メルカプト一 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 2. 6 1 ( 31-1， s ), 2. 9 1 ( 2 H, t , J = 6. 8 H z ), 3. 8 4 ( 2 H, t , J = 6. 8 H z ), 7. 0 7 ( 1 H , d , J = 8. 4 H z ), 7. 2 1 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z ), 7. 3 5 ( 2 H , d， J = 8. 0 H z ) , 7. 4 8 ( 2 H, d , J = 8. 0 H z )， 8. 3 6 ( 1 H， s )
E S I —MS (m/ e ) ： 4 7 2 [M + H] +
製造例 9 5
Figure imgf000222_0001
3— [ 4— ( 2——ヒドロキシェチルニフエニルスルファ二ル）] - 6 - ( 5 ーメチルー— 4 H— [ 2， — 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル)
- N - ( 3ーメチルー [ 1， 2， 4 ] ーチアジアゾ一ル— 5—ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 9 5の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2 _ピリジンカルボン酸、 5—ァミノ一 3—メチル一 1， 2， 4ーチアジアゾ一ル、 4 - ( 2—ヒ ドロキシェチル） —チォフエノール及び 3一メルカプト一 5—メチルー 1 , 2， 4一 トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することが できる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 2. 5 9 ( 3 H, s ), 2. 5 9 ( 3 H, s ), 2. 9 4 ( 2 H, t , J = 6. 4 H z ) , 3. 9 4 ( 2 H , t , J = 6. 4 H z ) , 7. 0 3 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z )， 7. 2 1 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z ), 7. 34 ( 2 H, d， J = 8. 0 H z ), 7. 4 9 ( 2 H， d , J = 8. 0 H z ) E S I - M S (m/ e ) : 4 8 6 [M + H] +
製造例 9 6
Figure imgf000223_0001
3— (ピリジン (4H- [ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） — N— （ 3—メチル— [ 1 , 2， 4] ーチアジアゾールー 5 _ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調
M.
製造例 9 6の化合物は、 3 , 6—ジクロロ— 2 _ピリジンカルボン酸、 5—アミノー 3—メチル— 1 , 2 , 4ーチアジアゾール、 3—メルカプ トーピリジン及び 3一メルカプト一 1 , 2， 4一 卜リアゾールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) δ 2. 6 1 ( 3 H， s ), 7. 0 0 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z ), 7. 2 9 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 4 1一 7. 44 ( 1 H, m)， 7. 8 8 - 7. 9 1 ( 1 H, m), 8. 4 1 ( 1 H, s )， 8. 7 1 - 8. 7 3 ( 1 H, m)， 8. 7 6 - 8. 7 7 ( 1 H， m)
E S I 一 M S ( m / e ) : 42 9 [M + H] +
製造例 9 7
Figure imgf000224_0001
3 - ( 6—メチルーピリジン— 3—ィルスルファニル） 一 6— （4 H— [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N— ( 3—メ チルー [ 1， 2 , 4] ーチアジアゾール— 5—ィル) 一 2—ピリジン力 ルポキサミ ドの調製
製造例 9 7の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 5—アミノー 3—メチルー 1， 2 , 4—チアジアゾ一ル、 3一メルカプ トー 6—メチル—ピリジン及び 3—メルカプト— 1 , 2 , 4 _ トリァゾ —ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより製造することができる。
^INMR CC D C l s ) δ 2. 6 2 ( 3 Η, s ), 2. 6 4 ( 3 H, s ), 7. 0 2 ( 1 H , d , J = 8. 0 I z ) , 7. 2 5 ( 1 H , d , J = 8. 0 H z ), 7. 3 1 ( 1 H, d， J = 8. O H), 7. 7 8 ( 1 H, d d， J = 1. 6 H z , 8. 0 H z )， 8. 3 5 ( 1 H, s ), 8. 6 0 ( 1 H, d， J = 1 · 6 H z )
E S I —MS (m/ e ) ： 44 3 [M + H] +
製造例 9 8
Figure imgf000225_0001
3一 ( 4一—ジメチルアミノエチルォキシー _フエニルスルファニル) 一 6
- ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) —N 一 （チアゾロ [ 5 , 4 - b ] ピリジン一 2—ィル) _ 2—ピリジンカル ポキサミ ドの調製
製造例 9 8の化合物は、 3， 6—ジクロ口一 2 _ピリジンカルボン酸、 2—アミノーチアゾロ [ 5 , 4一 b ] ピリジン、 4一ジメチルアミノェ チルォキシーチォフエノ一ル及び 3—メルカプト— 1， 2， 4ートリア ゾ一ルを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) 5 : 2. 4 3 ( 6 H, s ), 2. 7 0— 2. 8 8 ( 2 H, m), 4. 0 8 - 4. 1 4 ( 2 H, m), 6. 8 8 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ), 6. 8 9 - 6. 9 3 ( 1 H， m)， 7. 1 3 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 3 1 - 7. 3 5 ( 1 H, m), 7. 3 8 ( 2 H， d， J = 8. 8 H z ), 7. 9 6 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 8. 3 7 ( 1 H， s ), 8. 44 ( 1 H, d， J = 4. 0 H z )
E S I —MS (mZ e ) ： 5 5 1 [M + H] +
製造例 9 9
Figure imgf000226_0001
3— ( 6—メチルーピリジン— 3—ィルスルファニル) — 6— ( 5—メ チル— 4H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) ― N— （ 3—メチルー [ 1， 2 , 4] ーチアジアゾールー 5—ィル) — 2 —ピリジンカルポキサミ ドの調製
製造例 9 9の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 5—ァミノ— 3—メチルー 1， 2 , 4ーチアジアゾ一ル、 3—メルカプ トー 6 -メチルーピリジン及び 3一メルカプトー 5—メチルー 1 , 2 ,
4 _卜リアゾールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 H N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 2. 6 0 ( 3 H, s ), 2. 6 1 ( 3 H, s )' 3. 6 4 ( 3 H, s ), 7. 0 0 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z )， 7. 2 0 - 7. 3 6 ( 1 H, m), 7. 2 9 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ), 7. 7 7 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 8. 0 H z ), 8. 6 3 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z )
E S I 一 M S (m/ e ) : 4 5 7 [M + H] +
製造例 1 0 0
Figure imgf000227_0001
3 ( 6—メチルーピリ 一 3— ァニル） _— 6 -_( 4 H
[ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N— ([ 1， 2 , 5] チアジアゾ一ルー 3—ィル) 一 2 _ピリジンカルボキサミ ドの調製 製造例 1 0 0の化合物は、 3， 6—ジクロ口— 2—ピリジンカルポン 酸、 3—アミノー 1， 2， 5一チアジアゾ一ル、 3—メルカプト一 6— メチルーピリジン及び 3 _メルカプト— 1， 2， 4一 トリァゾ一ルを用 いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 2. 6 3 ( 3 H, s ), 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 2 1 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7 2 9 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z ) , 7. 7 8 ( 1 H, d d , J = 8. 2 · 2 H z ), 8. 3 7 ( 1 H， s ), 8. 6 0 ( 1 H, d， J = 2 2 H z ), 9. 3 8 ( 1 H, s )
E S I - M S (m/ e ) ： 4 2 9 [M + H]
製造例 1 0 1
Figure imgf000228_0001
3— （ 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—ィルスルファニル） 一 6 _ ( 4 H - [ 1 , 2， 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） — N— (チアゾ一ルー 2—ィル） — 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 1 0 1の化合物は、 製造例 1 と同様の方法により得られる 6— クロ口 _ 3—（4—メ トキシーフエ二ルメチルスルファニル) _ N—（チ ァゾールー 2 -ィル）一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 5 -ョード _ 2， 3—ジヒドロべンゾフラン及び 3—メルカプト一 1 , 2， 4一卜リアゾ —ルを用いて、 製造例 6 6と同様の方法、 これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせて製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) 5 : 3. 2 6 ( 2 H, t , J = 8. 8 H z ),
4. 6 6 ( 2 H, t , J = 8. 8 H z ) , 6. 8 6 ( 11- I , d , J = 8. 0 I-I z ) , 7. 0 2 ( 11-1， d , J = 3. 2 H z ) , 7. 0 6 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z )， 7. 2 2 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 3 1 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ), 7. 3 5 ( 1 H, b r s ), 7. 4 5 ( 1 H, d , J = 3. 2 H z ) , 8. 3 4 ( 1 H, s )
E S I — M S (m/ e ) : 4 5 5 [M + H] +
製造例 1 0 2
Figure imgf000229_0001
3 - ( 6——メチルー _ピリジン一 3—ィルスルファニル） — 6— (4 H—
[ 1 , 2， 4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファ二ル） 一 N— (3—メト キシー [ 1 , 2 , 4] ーチアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2—ピリジン力 ルポキサミ ドの調製
製造例 1 0 2の化合物は、 3， 6—ジクロ口 _ 2—ピリジンカルボン 酸、 5 —ァミノ一 3—メ トキシー 1 , 2， 4ーチアジアゾ一ル、 3—メ ルカプト一 6—メチル一ピリジン及び 3—メルカプト一 1， 2， 4 - h リアゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
^NMR CC D C l g ) δ 2. 6 5 ( 3 Η, s ), 4. 0 8 ( 3 H, s ), 6. 9 0 - 7. 0 5 ( 1 H， m )， 7. 1 0 - 7. 3 0 ( 2 H, m )， 7. 7 0 - 7. 8 0 ( 1 I-I , m), 8. 3 9 ( 1 H， s ), 8. 6 3 ( 1 H， b r s )
E S I - M S (m/ e ) ： 4 5 9 [M + H] +
製造例 1 0 3
Figure imgf000230_0001
3 - ( 6—メチルーピリジン一 3—ィルスル： 7ァ：ニル） 一 6— ( 4 H
[ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスル：ファ：ニル） 一 N— ( 3一シ クロプロピル一 [ 1， 2， 4] ーチアジアゾ ―ル— - 5—ィル） 一 2—ピ リジンカルボキサミ ドの調製
製造例 1 0 3の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン 酸、 5—ァミノ一 3—シクロプロピル一 1 , 2， 4—チアジアゾ一ル、 3—メルカプトー 6—メチル—ピリジン及び 3—メルカプトー 1 , 2 , 4一 卜リアゾールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。 ^NMR CC D C l g ) (5 : 0. 9 0 - 1. 2 0 ( 4 H， m)， 2. 2 0 - 2. 3 5 ( 1 H , m )， 2. 6 4 ( 3 H, s ), 6. 9 9 ( 1 H , d , J = 8. 8 H z )， 7. 2 0 - 7. 3 0 ( 2 H , m)， 7. 7 6 ( 1 H, d d， 1 = 2. 4 , 8. 0 H z ) , 8. 3 8 ( 1 H， s )， 8. 6 2 ( 1 H, b r s )
E S I - M S (m/ e ) : 4 6 9 [M + H] +
製造例 1 0 4
Figure imgf000231_0001
3 (4—ジメチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファ 6 一 _( 5—メチル— _4H—— [ 1， 2， 41 トリァゾ一ルー 3—ィルスルフ ァニル） - N -_( 3一メチル __[ 1， — 2， 一 4 ] チアジアゾ一ルー 5—ィ ル） 一 2 _ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 1 04の化合物は、 3 , 6—ジクロロ一 2—ピリジンカルボン 酸、 5—ァミノ— 3 _メチル— 1， 2 , 4—チアジアゾール、 4ージメ チルアミノエチルォキシーチォフエノール及び 3—メルカプト一 5—メ チルー 1， 2， 4 -トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 こ れに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造する ことができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) δ ： 2. 4 1 ( 6 Η , s ), 2. 5 8 ( 3 H， s ), 2. 5 9 ( 3 H, s ), 2. 8 3 ( 2 H, t， J = 5. 5 H z ), 4. 1 2 ( 2 H, t , J = 5. 5 H z ), 6. 9 1 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ), 6. 9 4 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z ), 7. 1 7 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ), 7. 4 0 ( 2 H, d、 J = 8. 8 H z )
E S I — MS (m/ e ) : 5 2 9 [M + H] +
製造例 1 0 5
Figure imgf000232_0001
3— ( 2—フルオローピリジン一 4ーィルスルファ二ル)—— 6——( 4 H
[ ァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） — N— (チア ゾ一ル— 2—ィ ル） — 2—ピリジンカルポキサミ ドの調製
製造例 1 0 5の化合物は、 製造例 1 と同様の方法により得られる 6—ク ロロ— 3 _ (4ーメ トキシーフエ二ルメチルスルファニル) 一 N— (チ ァゾ一ル— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、 2—フルオロー 4一ョ一ド—ピリジン及び 3—メルカプト— 1， 2 , 4一 卜リアゾ一ル を用いて、 製造例 6 6と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせて製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 6. 9 5 - 7. 1 0 ( 2 H, m)， 7. 2 0 - 7. 2 6 ( 2 H, m 3 0 - 7. 4 2 ( 1 H, m)， 7. 4 0 一 7. 5 0 ( 1 H， m)， 1 0 - 8. 2 6 ( 1 H, m)， 8. 3 8— 8. 4 5 ( 1 H, m)
E S I — M S (m/ e ) 4 3 2 [M + H]
製造例 1 0 6
Figure imgf000232_0002
3 ( 2—メ トキシ—ピリミジン— 5ーィルスルファニル) 一 6 _ ( 2
H- [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファ二ル） — N— (チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 2 _ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 1 0 6の化合物は、 製造例 1と同様の方法により得られる 6— クロロー 3 _ (4—メトキシーフエ二ルメチルスルファニル）— N— (チ ァゾールー 2—ィル) _ 2—ピリジンカルポキサミ ド、 5—ョ一ドー 2 —メトキシ—ピリミジン及び 3—メルカプト— 1， 2， 4—トリァゾ一 ルを用いて、 製造例 6 6 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせて製造することができる。
i HNMR CD C ) δ ： 4. 1 0 ( 3 Η, s ), 7. 0 2 ( 1 H， d , J = 8. 4 H z ) , 7. 0 6 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ), 7. 3 2 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z ), 7. 5 0 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ), 8. 3 9 ( 1 H, s ), 8 · 6 5 ( 2 H, s )
E S I — MS (m/ e ) ： 44 5 [M + H] +
製造例 1 0 7
Figure imgf000233_0001
3 ( 6一メチルーピリジン一 3 ァニル） - 6 - ( 5—メ チル— 4 H—— [ 2 , — 4] トリァゾ一ルー 3一— ァニル） -
N一 ([ 1，— 2，— 4 ] ーチアジアゾール一 5—ィル） 一 2 _ピリジンカル ポキサミ ドの調製
製造例 1 0 7の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2 _ピリジンカルボン
23 酸、 5—ァミノ— 1 , 2 , 4—チアジアゾール、 3—メルカプト一 6— メチルーピリジン及び 3—メルカプト— 5—メチル— 1， 2， 4一トリ ァゾールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
^NMR CCD C l g ) (5 : 2. 6 2 ( 3 H, s )， 2. 6 4 ( 3 H, s )， 6. 9 9 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 2 0 - 7. 3 5 ( 2 H, m), 7. 7 7 ( 1 H, d d， J = 2. 0， 8. 0 H z ), 8. 3 5 ( 1 H， s )， 8. 6 3 ( 1 H, b r s )
E S I - MS (m/ e ) ： 44 3 [M + H] +
製造例 1 0 8
Figure imgf000234_0001
3 - ( 4—ヒドキシェチルォキシ一フエニルスルファニル） - 6 - (4 H- [ 1 , 2 , 43 卜リアゾール— 3—ィルスルファニル） — N— ( 3 —メチル— [ 1 , 2 , 4] ーチアジアゾ一ルー 5—ィル) 一 2—ピリジ ンカルボキサミ ドの調製
製造例 1 0 8の化合物は、 3 , 6—ジクロロ一 2—ピリジンカルボン 酸、 5—ァミノ— 3—メチル— 1， 2， 4—チアジアゾ一ル、 4—ヒド ロキシェチルォキシーチォフエノール及び 3—メルカプト— 1， 2 , 4 一トリァゾールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
^NMR CCD C l g ) (5 : 2. 6 3 ( 3 H, s )， 3. 9 9 ( 2 H, m)， 4. 1 3 ( 2 H, m)， 7. 0 0— 7. 0 8 ( 3 H, m), 7. 2 5 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z ), 7. 4 9 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ), 8. 3 6 ( 1 H, s )
E S I 一 M S (m/ e ) : 4 8 8 [M + H] +
製造例 1 0 9
Figure imgf000235_0001
_ 6 _— ( 4 H—— [ 1，— 2，— 4 ]—トリァゾ一ル一 _3—ィルスルファニル）
— N— (チアゾ一ルー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製 製造例 1 0 9の化合物は、 3， 6—ジクロロ _ 2—ピリジンカルボン 酸、 2—ァミノ—チアゾ一ル、 4 _ジェチルカルバモイルメチルォキシ ーチォフエノール及び 3—メルカプト _ 1 , 2， 4 _ トリァゾ一ルを用 いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) (5 : 2. 7 2 ( 6 H, s ), 7. 0 2 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ) , 7. 0 3 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 2 0 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z )， 7. 4 4 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ), 7. 6 6 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z )， 7. 7 8 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ), 8. 3 1 ( 1 H， s )
E S I — M S (m/ e ) ： 5 4 2 [M + H] + 製造例 1 1 o
Figure imgf000236_0001
3— ( 6—シクロプロピル一ピリジン— 3—ィルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） 一 N— (チアゾ一ルー 2 _ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 1 1 0の化合物は、 3 , 6—ジクロ口 _ 2—ピリジンカルボン 酸、 2—ァミノ—チアゾ一ル、 6—シクロプロピル一 3—メルカプト一 ピリジン及び 3—メルカプト— 1， 2 , 4 _ トリァゾ一ルを用いて、 製 造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより製造することができる。
1 HNMR (CD C 1 3 ) δ ： 0. 7 0— 1. 3 8 ( 4 H, m), 1. 9 8— 2. 1 8 ( 1 H, m), 6. 9 6 - 7. 0 8 ( 2 H, m)， 7. 4 6 ( 1 H, d , J = 3. 2 H z ), 7 · 7 0 ( 1 H, d d， J = 2 · 0 , 8.
4 H z ), 8. 3 6 ( 1 H， s )， 8. 5 6 ( 1 H， d , J = 2. 0 H z ) E S I — MS (m / e ) ： 4 5 3 [M + H] +
製造例 1 1 1
Figure imgf000237_0001
3— （ 6—メチルーピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 6— （ 5—メ チルー 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） ― N— (チアゾールー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ドの調製 製造例 1 1 1の化合物は、 3 , 6—ジクロロ— 2—ピリジンカルボン 酸、 2—ァミノ—チアゾール、 3—メルカプト— 6—メチルーピリジン 及び 3一メルカプトー 5—メチル— 1 , 2， 4— トリァゾールを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) δ 2. 5 7 ( 3 Η, s ), 2. 6 4 ( 3 H, s )， 6. 9 6 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z )， 7. 0 2 ( 1 H， d, J = 3. 6 H z ), 7. 2 0 ( 1 I , d , J = 8. 8 H z )， 7. 2 5 - 7. 2 9 ( 1 I-I , m), 7. 4 6 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z )， 7. 7 6 ( 1 H, d d , J = 2. 4 , 7. 6 H z )， 8. 6 3 ( 1 H, b r s ) E S I — MS (m/ e ) : 442 [M + H] +
Figure imgf000237_0002
3— （ 6— _メチル一ピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 6— _ (ビラゾ ール一 4 ァニル） _N— （チアゾール— 2—ィル） — 2— ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 1 1 2の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン 酸、 2—ァミノ一チアゾール、 3—メルカプト一 6—メチルーピリジン 及び 4 _メルカプトーピラゾールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 こ れに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造する ことができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 2. 6 2 ( 3 H s )， 6. 8 8 ( 1 H m), 7. 0 5 ( 1 H， m), 7. 24 ( 1 H， d J = 8. 9 H z ), 7. 3 0 - 7. 6 8 ( 3 H, m)， 7. 7 2 ( 1 H, d d , J
9 H z ), 7. 7 6 - 7. 8 2 ( 1 H， m), 8 6 0 (
Figure imgf000238_0001
1. 1 H z )
E S I 一 M S ( m e ) : 42 7 [M + H] +
製造例 1 1 3
Figure imgf000238_0002
[ 1 , 2 , 4] _トリァゾ一ルー 3ーィルスルファニル） N ( 3一 メチルー [ 4 ] ーチアジアゾ一ル— 5—ィル) — 2—ピリジン 力ルポキサミ ドの調製
製造例 1 1 3の化合物は、 3 , 6—ジクロ口— 2—ピリジンカルボン 酸、 5—ァミノ一 3—ヒ ドロキシ一 1 , 2 , 4—チアジアゾ一ル、 6 - エトキシ _ 3—メルカプト一ピリジン及び 3—メルカプト一 1， 2， 4 一 トリァゾールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。 1 HNMR (C D C 13 ) (5 : 1. 4 3 ( 3 H, t , J = 6. 9 H z ), 2. 0 6 ( 3 H， s ), 4. 4 2 ( 2 H, q , J = 6. 9 H z ), 6. 8 5 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ), 7. 0 8 ( 1 H, d， J = 9. 0 H z ), 7. 2 9 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ), 7. 6 9 ( 1 H, d d, J = 9. 0 , 2. l H z )， 8. 3 1 ( 1 H， d， J = 2. 1 H z ), 8. 3 7 ( 1 H， s )
E S I — MS (m/ e ) : 4 7 3 [M + H] +
製造例 1 1 4
Figure imgf000239_0001
3 - ( 4—ジメチルアミノスルホニル—フエニルスルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N— (チアゾ一ルー 2 -ィル) — 2 _ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 1 1 4の化合物は、 3， 6—ジクロロ一 2—ピリジンカルボン 酸、 2—ァミノ—チアゾ一ル、 4—ジメチルアミノスルホニルーチオフ エノ一ル及び 3—メルカプト一 1， 2， 4 _ トリァゾ一ルを用いて、 製 造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより製造することができる。 X HNMR (CD C l g ) δ : 2. 7 2 ( 6 H, s ), 7. 0 2 ( 1 H， d , J = 3. 6 H z ), 7. 0 3 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z ), 7. 2 0 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z ), 7. 44 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ), 7. 6 6 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ), 7. 7 8 ( 2 H, d , J = 8. 4H z )， 8. 3 3 ( l H， s )
E S I -M S (mZ e ) ： 5 2 0 [M + H] +
製造例 1 1 5
Figure imgf000240_0001
3 - ( 5—フルオローピリジン— 3—ィルスルファニル） — 6— ( 4 H 一 [ 1 , 2 , 4] 1、リアゾールー 3—ィルスルファニル) 一 N— ( 3— メチルー [ 1 , 2 , 4] —チアジアゾール一 5—ィル） _ 2 _ピリジン 力ルポキサミ ドの調製
製造例 1 1 5の化合物は、 3 , 6—ジクロロ一 2—ピリジンカルボン 酸、 5—ァミノ— 3—メチル _ 1， 2， 4—チアジアゾ一ル、 5—フル オロー 3—メルカプト—ピリジン及び 3—メルカプト— 1 , 2 , 4ー ト リァゾールを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) <5 : 2. 5 9 ( 3 H, s ), 7. 0 2 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 3 0 ( 1 H， d, J = 8. 4 H z ), 7. 6 0— 7. 7 5 ( 1 H, m), 8. 4 1 ( 1 H, s )， 8. 5 0 - 8. 6 5 ( 2 H, m) E S I - M S (m/ e ) : 4 4 7 [M + H] +
製造例 1 1 6
Figure imgf000241_0001
3 一 ( 2， — 3——ジヒドロべンゾフラン一 5ーィルスルファニル) —一 6 — ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） — N— ( 3ーメチルー [ 1 , 2， 4 ] —チアジアゾ一ル— 5 —ィル） — 2—ピ リジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 1 1 6の化合物は、 製造例 1 と同様の方法により得られる 6 - クロ口一 3 — （4—メ トキシーフエ二ルメチルスルファニル) - N - ( 3 一メチル— 1， 2 , 4—チアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2—ピリジン力 ルポキサミ ド、 5 —ョ一ドー 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラン及び 3 —メ ルカプト一 1， 2 , 4 _ 卜リアゾ一ルを用いて、 製造例 6 6 と同様の方 法, これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせて製造すること ができる。
1 H NMR ( C D C 1 3 ) 6 : 2 . 6 1 ( 3 H, s ), 3. 2 5 ( 2 H, t , J = 8. 4 H z ), 4. 6 5 ( 2 H, t , J = 8 . 4 H z ), 6 . 8 5 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ), 7 . 0 5 ( 1 H， d , J = 8. 4 H z ) ,
7 . 0 6 - 7. 3 3 ( 3 H， m)， 7 . 7 8 ( 1 H， d d , J = 2. 4，
8. 5 H z ), 8. 3 1 ( 1 H, s )
E S I — M S (m/ e ) : 4 7 0 [M + H] +
製造例 1 1 7
Figure imgf000242_0001
3 ― ( 4ーメ トキシ一フエニルスルファニル） 一 6 _— ( 4 H— [ 1 , 2 ,
4 ]—トリァゾ一ルー 3ーィルスルファニル） _— N——（[ 2 , 4 ] —卜 リアジン一— 3—ィル）二 2——ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 1 1 7の化合物は、 3 , 6—ジクロロ— 2 _ピリジンカルボン 酸、 3 _アミノー 1， 2， 4 一卜リアジン、 4ーメ 卜キシーチォフエノ —ル及び 3 —メルカプト一 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせる ことにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) (5 : 3 . 8 4 ( 3 H, s ), 6. 9 5 ( 2 H, d , J = 8 . 8 H z ), 7 . 0 0 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7 . 1
7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z )， 7. 4 4 ( 2 H , d， J = 8. 8 H z ),
8. 4 0 ( 1 H， s )， 8. 6 3 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ), 8 . 9 6 ( 1 H， d， J = 2. 4 H z )
E S I — M S (mZ e ) ： 4 3 9 [M + H] +
製造例 1 1 8
Figure imgf000243_0001
3 - (4—カルボキシ—フエニルスルファニル）一 6 _( 5—メチル— [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) —N— ( 3—メチル—
[ 1， 2， 4] ーチアジアゾールー 5—ィル） 一 2—ピリジンカルボキ サミ ドの調製
製造例 1 1 8の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン 酸、 5—アミノー 3—メチル— 1 , 2 , 4—チアジアゾ一ル、 4一力ル ポキシーチオフエノ一ル及び 3 _メルカプト一 5—メチルー 1 , 2 , 4 一トリァゾールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) 5 : 2. 4 6 ( 3 H, s ), 2. 5 2 ( 3 H, s ), 7 · 0 0 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z )， 7. 1 3 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z )， 7. 5 2 ( 21-1, d， J = 7. 8 H z ), 8. 0 1 ( 2 H, d， J = 8. 0 I-I z )
E S I - M S (m/ e ) ： 4 8 6 [M + H] +
製造例 1 1 9
Figure imgf000244_0001
3 - ( 6—エトキシーピリジン— 3—ィルスルファニル） — 6 — ( 4 H 一 [ 1， 2 , 4 ] 1、リァゾールー 3 —ィルスルファニル) — N— (ビラ ジン _ 2—ィル） — 2 _ピリジンカルポキサミ ドの調製
製造例 1 1 9の化合物は、 3 , 6 —ジクロロ— 2 —ピリジンカルボン 酸、 2 —アミノーピラジン、 6 —エトキシ _ 3 —メルカプト一ピリジン 及び 3 —メルカプト— 1， 2， 4一 トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と 同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) (5 : 1 . 4 3 ( 3 H, t , J = 6. 9 H z ), 4. 4 1 ( 2 H, q , J = 6 . 9 H z ), 6 . 8 3 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ), 7. 0 6 ( 1 H, d , J = 8 . 7 H z ), 7. 2 7 ( 1 H， d , J = 8. 7 H z ) , 7. 6 9 ( 1 H， m)， 8. 2 9 - 8 . 3 5 ( 2 H, m), 8 - 4 0 ( 1 H， m)， 8. 4 2 ( 1 H, s )， 9 . 7 5 ( 1 H, m)
E S I — M S (m/ e ) : 4 5 3 [M + H] +
製造例 1 2 0
Figure imgf000245_0001
3 (ィミダゾー [ 2— a ]——ピリジン一 6——ィルスルファニル）
- 6 - (4 H- [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N__( 3—メチルー [ 1，— 2， — 4 ]——チアジァゾ一ルー 5—ィル) -
2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 1 2 0の化合物は、 製造例 1 と同様の方法により得られる 6— クロロー 3—（4ーメトキシ—フエ二ルメチルスルファニル) - N - ( 3 ーメチルー 1， 2， 4一チアジアゾ一ル— 5—ィル) 一 2—ピリジン力 ルポキサミ ド、 6—ョ一ド—イミダゾー [ 1 , 2 - a ] —ピリジン及び
3—メルカプト— 1， 2 , 4—トリァゾ一ルを用いて、 製造例 6 6と同 様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より製造することができる。
1 HNMR (DM S 0 - d 6 ) (5 : 3. 3 0 ( 3 H， s ), 7. 1 0 - 7.
4 0 ( 3 H, m), 7. 6 0 - 7 8 0 ( 2 H, m), 7. 9 7 ( 1 H, s )， 8. 6 0 - 8. 8 0 ( 1 H m)， 8. 9 3 ( 1 H, s )
E S I — M S (m/ e ) ： 4 6 8 [M + H] +
製造例 1 2 1
Figure imgf000246_0001
3 - ( 2—メチルーピリジン一 3 —ィルスルファニル) — 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) — N— ( 3—メ チル— [ 1， 2 , 4] ーチアジアゾ一ルー 5—ィル) 一 2—ピリジン力 ルポキサミ ドの調製
製造例 1 2 1の化合物は、 3， 6—ジクロ口 _ 2—ピリジンカルボン 酸、 5—ァミノ一 3—メチルー 1， 2 , 4—チアジアゾール、 3—メル カプト一 2—メチルーピリジン及び 3—メルカプト— 1 , 2 , 4 _ トリ ァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) (5 : 2. 5 9 ( 3 H, s ), 2. 6 2 ( 3 H, s ), 6. 8 4 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 2 0— 7. 3 5 ( 2 H， m)， 7. 8 0 - 7. 9 2 ( 1 H , m), 8. 4 3 ( 1 H, s ), 8. 6 0 - 8. 6 8 ( 1 H, m)
E S I — MS ( m / e ) : 4 4 3 [M + H] +
製造例 1 2 2
Figure imgf000247_0001
3— （4—メトキシ一フエニルスルファニル） 一 6— (4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル) — N— （チアゾロ [ 4 , 5 — b] ピリジン— 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製 製造例 1 2 2の化合物は、 3 , 6—ジクロ口— 2—ピリジンカルボン 酸、 2—ァミノ一チアゾロ [4， 5 - b] ピリジン、 4—メトキシ一チ ォフエノール及び 3—メルカプト一 1， 2， 4一 トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) δ 3. 8 8 ( 3 Η, s ), 7. 0 1 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 0 3 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 0 2 - 7. 2 6 ( 1 H， m )， 7. 5 0 ( 2 H , d, J = 8. 8 H z ) , 8. 2 3 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z ), 8. 5 2 ( 1 H, s )， 8. 5 9 ( 1 H, s )
E S I — M S (m/ e ) : 4 9 4 [M + H] +
製造例 1 2 3
Figure imgf000248_0001
3 - ( 5—メチルーピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 6— (4 H- [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） 一 N— ( 3—メ チル— [ 1 , 2， 4] ーチアジアゾールー 5—ィル) — 2—ピリジン力 ルポキサミ ドの調製
製造例 1 2 3の化合物は、 3， 6—ジクロ口一 2—ピリジンカルボン酸、 5—アミノー 3 _メチル一 1， 2， 4ーチアジアゾール、 3—メルカプ トー 5 -メチル—ピリジン及び 3—メルカプト一 1 , 2 , 4一トリァゾ ールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより製造することができる。
^NMR CC D C l g ) δ ： 2. 4 0 ( 3 H， s ), 2. 6 0 ( 3 H, s )， 6. 9 9 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ), 7. 2 2 - 7. 3 0 ( 1 H, m)， 7. 7 1 ( 1 H, s ), 8. 4 0 ( 1 H， s ), 8. 5 5 ( 2 H, m)
E S I - M S (m/ e ) ： 4 4 3 [M + H] +
製造例 1 2 4
Figure imgf000249_0001
3 - ( 4、 4ージフルォロメチルォキシーフエニルスルファニル) — 6 一 ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) — N 一 （ピラジン一 2 —ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ドの調製
製造例 1 2 4の化合物は、 3 , 6 —ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 2 —アミノービラジン、 4 , 4ージフルォロメチルォキシーチオフエノ —ル及び 3 —メルカプト一 1， 2 , 4一 トリァゾールを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせる ことにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) <5 ： 6. 6 2 ( 1 H, t , J = 7 3 H z ), 7 . 0 5 ( 1 H , d， J = 9. 0 H z ) , 7 . 2 0 - 7. 3 0 ( 3 H, m),
7. 6 0 ( 2 H , d， J = 8. 7 H z ), 8. 3 0 - 8. 4 3 ( 2 H， m),
8. 4 1 ( 1 H, b r s ), 9. 7 8 ( 1 H, b r s )
E S I — M S ( m e ) : 4 7 4 [M + H] +
製造例 1 2 5
Figure imgf000250_0001
3 - ( 6一—メチルー _ピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 6 4 H—
[ 1， 2 , 4] 卜リァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) 一 N— ( 1—メ チル一 1 H— [ 1 , 2 ] -ピラゾールー 3—ィル) _ 2—ピリジンカル ポキサミ ドの調製
製造例 1 2 5の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 3—ァミノ一 1一メチル一 1 H— [ 1， 2 ] ピラゾ一ル、 3—メルカプ ト _ 6—メチルーピリジン及び 3—メルカプト— 1 , 2 , 4— トリァゾ —ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) 6 : 2. 6 4 ( 3 H, s )， 3. 8 9 ( 31-1， s ), 6. 9 1 ( 1 H, m), 6. 9 7 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z ) , 7. 1 7 - 7. 3 6 ( 3 H, m)， 7. 7 9 ( 1 H， m)， 8. 3 1 ( 1 H, s ), 8. 6 3 ( 1 I-I , m)
E S I — MS (m/ e ) ： 4 2 5 [M + H] +
製造例 1 2 6
Figure imgf000251_0001
3 — ( 6—ヒドロシキエチルーピリジン一 3—ィルスルファニル) ー 6 - ( 4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） 一 N - ( 3ーメチル— _ [ 1 , 2 , 4] ーチアジアゾールー 5 _ィル) 2 ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 1 2 6の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジン力ルポン酸、 5—アミノー 3—メチル— 1 , 2 , 4ーチアジアゾ一ル、 6 —ヒドロキ シェチルー 3 —メルカプト—ピリジン及び 3 —メルカプト— 1， 2， 4 一トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 H NM R ( C D C 1 3 ) <5 ： 2. 5 7 ( 3 H, s ), 3 · 0 4 ( 2 H, t , J = 6. 0 H z )， 3. 9 7 ( 2 H, t , J = 6. 0 H z ), 6 . 9 8 ( 1 H , d , J = 8. 8 I-I z ) , 7 . 2 0 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 3 0 ( 1 H, d , J = 8. 0 I-I z ) , 7. 7 8 ( 1 H, d d , J = 2. 4 , 8 · 0 H z ), 8. 3 2 ( 1 H, s ), 8. 5 7 ( 1 H, d , 1 = 2. 4 H z )
E S I — M S (m/ e ) : 4 7 3 [M + H] +
製造例 1 2 7
Figure imgf000252_0001
3 - ( 4一フロォ口—フエニルスルファニル) — 6 — ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N— ( 1—メチルー 1 H - [ 1， 2 ] 一ピラゾ一ルー 3 _ィル) — 2 —ピリジンカルポキサミ ド の調製
製造例 1 2 7の化合物は、 3 , 6 —ジクロロ _ 2 —ピリジンカルボン酸、 3 —メルカプト一 1 —メチルー 1 H— [ 1， 2 ] ピラゾ一ル、 4 一フル ォローチォフエノール及び 3 —メルカプト— 1 , 2， 4—トリァゾ一ル を用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) δ ： 3 . 8 5 ( 3 H, s ), 6. 8 9 ( 1 H, b r s ), 6 . 9 7 ( 1 H , d , J = 8. 7 H z ), 7 . 1 1 - 7 . 2 1 ( 3 H, m)， 7. 3 0 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ), 7 . 5 7 ( 2 H, m)， 8. 3 5 ( 1 H, s )
E S I — M S (m/ e ) : 4 2 8 [M + H] +
製造例 1 2 8
Figure imgf000253_0001
- [ 1 , —2— a ]——ピリジン一 6——ィルス ルファニル） 6 - (4 H- [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルス ルファニル） N- ( 3ーメチルー [ 1，— 2 4 ] —チアジアゾ一ル— 5—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 1 2 8の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 5 _アミノー 3—メチル一 1 , 2 , 4ーチアジアゾ一ル、 6—メルカプ トー 2—メチル—イミダゾー [ 1 , 2 - a ] ピリジン及び 3 _メルカプ トー 1， 2 , 4一トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造するこ とができる。
1 HNMR (DMS 0- d 6 ) 6 : 2. 3 4 ( 3 H, s ), 2. 5 0 ( 3 H, s )， 7. 1 0 - 7. 2 0 ( 2 H， m), 7. 2 8 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z )， 7 · 4 9 ( 1 H, d , J = 9 2 H z ) , 7. 7 0 ( 1 H, s )， 8. 7 0 ( 1 H, b r s )， 8. 8 3 ( 1 H， s )
E S I — M S (m/ e ) ： 4 8 2 [M + H]
製造例 1 2 9
25
Figure imgf000254_0001
3 - ( 6—メチルーピリジン _ 3—ィルスルファニル） 一 6 — ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] 卜リァゾール— 3 —ィルスルファニル) — N— ( 3 —ヒ ドロキシメチルー [ 1 , 2 , 4 ] —チアジアゾール— 5 —ィル） 一 2 — ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 1 2 9の化合物は、 3， 6—ジクロ口— 2 _ピリジン力ルポン酸、 5 —ァミノ一 3 _メチル _ 1 , 2 , 4ーチアジアゾ一ル、 3 —メルカプ トー 6—メチル一ピリジン及び 3 _メルカプト一 1， 2， 4— トリァゾ ールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 H NM R ( C D C 1 3 ) (5 : 2 . 5 9 ( 3 H, s )， 4. 6 5 ( 2 H, s ), 6. 9 7 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z )， 7. 2 3 ( 1 H, d， J = 8 · 4 H z ) , 7. 2 6 ( 1 H, d , J = 7 . 6 H z ) , 7. 7 4 ( 1 I-I, d d， J = 2 . 0、 7. 6 H z ), 8. 3 4 ( 1 H, s ), 8. 5 4 ( 1 1-1， d， 1 = 2. 0 H z )
E S I - M S (m/ e ) ： 4 5 9 [ M + H ] +
製造例 1 3 0
Figure imgf000255_0001
3— [4一 ( 2—ヒドロキシェチル) -フエニルスルファニル] 一 6— ( 4ーメチルー 4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファ ニル） — N— （3—メチルー [ 1， 2 , 4] —チアジアゾール— 5—ィ ル） 一 2 _ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 1 3 0の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 5—アミノー 3—メチル一 1 , 2， 4—チアジアゾ一ル、 4ーヒドロキ シェチルーチオフエノ一ル及び 3 _メルカプト— 4 _メチルー 1 , 2 , 4一卜リアゾ一ルを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。 1 HNMR (CD C 1 3 ) (5 : 2. 6 1 ( 3 H, s ), 2. 9 3 ( 2 H, t , J = 6. 4 H z ), 3. 7 2 ( 3 H , s ), 3. 9 2 ( 2 H, t， J = 6. 4 H z ) , 7. 0 6 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 1 1 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 3 5 ( 2 H , d , J = 8 · 0 H z ), 7. 4 7 ( 2 H, d , J = 8. 0 H z )， 8. 3 8 ( 1 H, s )
E S I — MS (m/ e ) ： 4 8 6 [M + H] +
製造例 1 3 1
Figure imgf000256_0001
3 - ( 6—メチルーピリジン— 3—ィルスルファニル) _ 6— （ 5—ヒ ドロキシ— 4H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) 一 N— ( 3—メチル— [ 1， 2， 4] ーチアジアゾ一ルー 5 _ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ドの調製
製造例 1 3 1の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 5 _アミノー 3—メチル―チアジアゾ一ル、 3—メルカプト一 6—メチ ルーピリジン及び 5—ヒ ドロキシー 3—メルカプト一 1， 2， 4一 卜リ ァゾールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (DM S 0- d 6 ) 6 : 2. 5 3 ( 3 H， s )， 2. 6 5 ( 3 H, s ), 7. 1 3 - 7. 7 1 ( 3 H， m)， 7. 8 4— 7. 9 8 ( 1 H, m), 8. 4 3 - 8. 6 3 ( 1 H, m)
E S I — MS (m / e ) : 4 5 9 [M + H] +
製造例 1 3 2
Figure imgf000256_0002
3 - ( 1 _メチル— 1 H—インダゾール _ 5—ィルスルファニル） 一 6 一 (4 H- [ 1 , 2 , 43 トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） — N 一 （ 3—メチル— [ 1， 2 , 4 ] —チアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2— ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 1 3 2の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン 酸、 5—ァミノ— 3—メルカプト— 1， 2， 4ーチアジアゾ一ル、 5— メルカプト一 1ーメチルー 1 H—ィンダゾール及び 3—メルカプト一 1 , 2， 4一トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができ
1 HNMR (CD C 1 3 ) δ ： 2. 5 3 ( 3 Η，
s )， 6. 8 7 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z ), 7
= 8. 8 H z ) , 7. 3 9 - 7. 4 5 ( 2 H， m)，
8. 2 7 ( 1 H, s )
E S I - MS (m/ e ) ： 4 8 2 [M + H] +
製造例 1 3 3
Figure imgf000257_0001
3— （ 3—メチルー [ 1 , 2， 4 ] —トリァゾ口一 [4, 3 - a ] —ピ リジン一 7—ィルスルファニル） — 6— （4 H— [ 1， 2 , 4] トリァ ゾ一ルー 3—ィルスルファニル) - N - ( 3—メチルー [ 1， 2， 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5 _ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製 製造例 1 3 3の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2—ピリジン力ルポン酸、 5—アミノー 3—メルカプト一 1， 2， 4ーチアジアゾール、 7—メル カプト一 3—メチルー [ 1， 2， 4 ] 一トリァゾロー [ 4 , 3 - a ] - ピリジン及び 3—メルカプト— 1 , 2， 4— トリァゾールを用いて、 製 造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより製造することができる。
1 HNMR (DM S 0 - d 6 ) <5 ： 2. 4 9 ( 3 H, s ), 2. 6 7 ( 3 H, s )， 6. 8 2 - 6. 8 7 ( 1 H, m), 7. 1 9 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 5 7 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z ), 7 . 8 6 ( 1 H, s ), 8. 3 5 ( 1 H, d , J = 7. 2 H z ), 8. 7 0 - 8. 9 0 ( 1
H， b r s )
E S I — MS (m/ e ) : 4 8 3 [M + H] +
製造例 1 3 4
Figure imgf000258_0001
3— ( 1 —ォキシー 6—メチルーピリジン— 3 —ィルスルファニル) 一
6— ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3 —ィルスルファニル） 一 N— （ 3—メチルー [ 1 , 2， 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5—ィル) _ 2 一ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 1 3 4の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、
5—アミノー 3ーメチルーチアジアゾール、 3一メルカプト一 6—メチ ルー 1—ォキシ—ピリジン及び 3—メルカプト— 1 , 2， 4—トリァゾ ールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又ほこれらと 常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) δ 2. 5 8 ( 3 Η, s )， 2. 6 1 ( 3 H, s ), 7. 1 6 ( 1 H, d, J = 8. 4H z )， 7. 3 2 ( 1 H， d, J = 8. 4H z )， 7. 4 0 - 7. 4 5 ( 2 H， m)， 8. 3 8 ( 1 H, s ), 8. 43 ( 1 H, b r s )
E S I —MS (m/ e ) : 4 5 9 [M + H] +
製造例 1 3 5
Figure imgf000259_0001
3 - ( 6—ヒ ドロキシメチルーピリジン一 3—ィルスルファニル) 一 6 ― (4 H— [ 1 , 2 , 4] 卜リアゾール _ 3—ィルスルファニル） — N 一 （ 3—メチルー [ 1 , 2 , 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5—ィル） — 2— ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 1 3 5の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 5—ァミノ一 3—メチルーチアジアゾール、 6—ヒ ドロキシメチルー 3 一メルカプト一ピリジン及び 3—メルカプト一 1 , 2 , 4 _トリァゾ一 ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 2. 6 2 ( 3 H, s ), 4. 8 0 ( 2 H, s )， 7. 0 1 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 2 6 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 5 6 ( 1 H, d , J = 8 0 H z ), 7. 9 1 ( H, d d, J = 8. 0 H z ; 1. 2 H z ), 8 3 6 ( 1 H， s ), 8 6 5 ( 1 H, d， J = 1. 2 H z )
E S I - MS (m/ e ) : 4 5 9 [M + H]
製造例 1 3 6
Figure imgf000260_0001
ァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） —N— （ 1 —メチル H
—— [ 1， 2 ] __ピラゾールー 3—ィル) 一— 2 __ピリジンカルポキサミ ド の調製
製造例 1 3 6の化合物は、 3 , 6—ジクロ口 _ 2—ピリジンカルボン酸、 3 _アミノー 1—メチル一 1 H _ [ 1 , 2 ] ピラゾール.. 4—メ トキシ ーチォフエノール及び 3—メルカプト— 1， 2， 4 _ トリァゾールを用 いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより製造することができる。
^NMR C D C l a ) 6 : 3. 8 2 ( 3 H, s )， 3. 8 3 ( 3 H, s )， 6. 8 0 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ), 6. 9 3 ( 1 H， d , J = 8. 4 H z ), 6. 9 4 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 0 8 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 2 5 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ), 7. 4 3 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ), 8. 3 2 ( 1 H, s )
E S I — M S (m/ e ) : 4 4 0 [M + H] + · 製造例 1 3 7
Figure imgf000261_0001
3— (4一フルオローフエニルスルファニル) — 6— ( 4 H- [ 1， 2 ,
4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) — N_ ( 1 H- [ 1， 2 ] ―ピラゾールー 3—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 1 3 7の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 3—ァミノ一 1 H— [ 1， 2 ] ピラゾール、 4 _フルォロチオフエノー ル及び 3—メルカプト— 1 , 2 , 4—トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 6. 8 7 ( 1 H, b s ), 6. 94 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z )， 7. 1 2 - 7. 1 8 ( 3 H , m )， 7. 4 5 - 7.
5 3 ( 3 H , m)， 8. 3 0 ( 1 H， s )
E S I - MS (m/ e ) ： 4 1 4 [M + H] +
製造例 1 3 8
Figure imgf000261_0002
3 — （ 6—メトキシ—ピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 6 _ ( 4 H 一 [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） 一 N— （ 3 — メチルー [ 1 , 2， 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5 —ィル） — 2 —ピリジン 力ルポキサミ ドの調製
製造例 1 3 8の化合物は、 3， 6 —ジクロロー 2 —ピリジンカルボン酸、 5 -アミノー 3—メチル―チアジアゾール、 3 _メルカプト一 6—メ ト キシーピリジン及び 3 —メルカプト— 1， 2， 4—トリァゾ一ルを用い て、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 a ) (5 : 2. 6 3 ( 3 H, s )， 4 · 0 0 ( 3 H, s ), 6. 8 8 ( 1 H, d , J = 8. 7 H z ), 7. 0 7 ( 1 H, d， J = 8. 7 H z ), 7 . 2 9 ( 1 I-I , d , J = 8. 7 H z ), 7. 7 0 ( 1 H, d d , J = 8 . 7 , 2. 1 H z ), 8. 3 1 - 8. 4 0 ( 2 H, m) E S I - M S (m/ e ) : 4 5 9 [M + H] +
製造例 1 3 9
Figure imgf000262_0001
3 - [4 - ( 1 H _イミダゾールー 1ィル) ] _フエニルスルファニル) — 6 — （4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル) 一 N— （3—メチルー [ 1 , 2 , 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5 _ィル) 一 2 _ピリジン力ルポキサミ ドの調製 製造例 1 3 9の化合物は、 3 , 6—ジクロ口— 2 _ピリジンカルボン酸、 5—ァミノ— 3 _メチル— 1 , 2， 4—チアジアゾ一ル、 4一 （ 1 H— ィミダゾ一ルー 1 —ィル）チォフエノール及び 3 _メルカプト一 1， 2， 4一 トリァゾールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) <5 ： 2. 5 7 ( 3 H, s ), 7. 0 3 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z ), 7. 1 6 ( 2 H, b r s ), 7. 3 1 ( 1 H, b r s ), 7. 4 8 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 7. 6 5 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z ), 7. 9 2 ( 1 H, s ), 8. 3 2 ( 1 H, s )
E S I — M S (m/ e ) ： 4 9 4 [M + H] +
製造例 1 4 0
Figure imgf000263_0001
3 - ( 4—メ 卜キシーフエニルスルファニル) — 6— ( 4 H - [ 1 , 2 ,
4 ] 卜リァゾールー 3—ィルスルファニル) — N— （ 1 H— [ 1， 2 ] -ピラゾールー 3 -ィル) _ 2 _ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 1 4 0の化合物は、 3， 6—ジクロ口— 2—ピリジン力ルポン酸、 3—アミノー 1 H— [ 1， 2 ] 一ビラゾール、 4ーメ 卜キシーチォフエ ノ一ル及び 3—メルカプト— 1 , 2， 4一 トリァゾールを用いて、 製造 例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) 5 : 6. 8 6 ( 11-1， d , 1 = 2. 6 H z ), 6. 9 8 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ), 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 1 7 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z ), 7. 4 7 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 5 0 ( 1 H, d， J = 2. 6 H z ), 8. 3 4 ( 1 H, s )
E S I - M S (m/ e ) : 4 2 6 [M + H] +
製造例 1 4 1
Figure imgf000264_0001
3 - ( 6—メ トキシ一ピリジン一 3—ィルスルファニル) — 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] 卜リアゾ一ル— 3—ィルスルファニル) _N— ( 1 — メチルー 1 H_ピラゾ一ルー 3—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド の調製
製造例 1 4 1の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2 —ピリジンカルボン酸、 3—ァミノ一 1 —メチル— 1 H -ピラゾ一ル、 3—メルカプトー 6—メ トキシ—ピリジン及び 3—メルカプト— 1， 2， 4 - 卜リァゾ一ルを用 いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) δ 3. 8 1 ( 3 Η, s )， 3. 9 5 ( 3 H, s ), 6. 7 6 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z ), 6. 8 0 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ), 6. 9 3 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z ), 7. 1 0 ( 1 H d， J = 8. 4 H z ), 7. 2 5 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z
6 5 ( 1 H， d d， J = 8. 4 H z， 2. 0 H z ), 8. 2 8 ( 1 I
J = 2. 0 H z ), 8. 3 6 ( 1 H, s )， 1 0. 1 1 ( 1 H， s
E S I — MS (m/ e ) : 44 1 [M + H]
製造例 1 4 2
Figure imgf000265_0001
3 ( 6—エトキシーピリジン一 3—ィルスルファニル) 一 6— ( 4 H 一 [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) _Ν— ( 1 - メチルー 1 Η—ピラゾ一ルー 3—ィル） 一 2 -ピリジンカルボキサミ ド の調製
製造例 1 4 2の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルポン酸、 3 _アミノー 1 —メチル一 1 Η -ピラゾール.. 3—メルカプトー 6 -Χ^ トキシ—ピリジン及び 3—メルカブト— 1， 2 , 4— トリァゾールを用 いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) <5 ： 1. 4 3 ( 3 Η , t， J = 6. 9 H z ), 3. 8 7 ( 3 H, s )， 4. 4 2 ( 2 H, q , J = 6. 9 H z ), 6. 8 3 ( 1 H， d， J = 8. 7 H z ), 6. 9 3 ( 1 H, d, J = 2. 1 H z ), 7. 0 2 ( 1 H， d , J = 8. 7 H z ), 7. 2 2 ( 1 H, d, J = 8. 7 H z ), 7. 3 2 ( 1 H, d， J = 2. 1 H z ), 7. 6 9 ( 1 H, d d, J = 8. 7， 2. 4 H z ), 8. 2 5— 8 3 9 ( 2 H, m)
E S I - M S (mZ e ) : 4 5 5 [M + H] +
製造例 1 4 3
Figure imgf000266_0001
3 -（ 4 _メ 卜キシメチルーフエニルスルファニル）一 6—（ 4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) — N— ( 1 _メチルー 1 H—ピラゾール一— 3—ィル） - 2 -ピリジンカルボキサミ ドの調製 製造例 1 4 3の化合物は、 3， 6—ジクロロ _ 2 _ピリジンカルボン酸、 3 _アミノー 1 一メチルー 1 H—ピラゾ一ル、 4ーメ トキシメチル一チ オフエノ一ル及び 3一メルカブト _ 1， 2， 4— トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 3. 4 5 ( 3 H, s ), 3. 8 2 ( 3 H , s ), 4. 4 9 ( 2 H， s ), 6. 8 3 ( 1 H， d , J = 2. 0 H z ) , 6. 9 6 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 0 9 ( 21-1， d , J = 8. 8 H z ), 7. 2 5 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z )， 7. 4 0 ( 2 H， d， J = 7. 6 H z ), 7. 5 1 ( 2 H, d , J = 7. 6 H z ), 8. 3 1 ( 1 H, s ), 1 0. 1 4 ( 1 H, s )
E S I — MS (m/ e ) ： 4 4 0 [M + H] +
製造例 1 44
Figure imgf000267_0001
3一 ( 4—メトキシーフエニルスルファニル) - 6 - _( 4 H - [ 1 , 2
4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル) — N— (4, 5—ジメチ ルチアゾールー 2 -ィル) — 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 1 44の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2 _ピリジンカルボン 酸、 2—アミノー 4， 5一ジメチルーチアゾール、 4ーメトキシ—チォ フエノール及び 3—メルカプト— 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより製造することができる。
1 H N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 2. 2 9 ( 3 H, s ), 2. 3 3 ( 3 H, s ), 3. 8 7 ( 3 H, s ), 6. 9 8— 7. 0 3 ( 3 H , m), 7. 2 1 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ), 7. 4 8 ( 2 H , d , J = 8. 6 H z ), 8. 2 9 ( 1 H, s )
E S I - M S (m/ e ) : 4 7 1 [M + H] +
製造例 1 4 5
Figure imgf000267_0002
3 _— ( 4—フルオローフエニルスルファニル) 一— 6— （4， 5 _ジメチ ルー 4 H- [ 1 2， 4 ]—トリァゾールー 3—ィル——スルファニル） ―
N - (4ーメトキシメチルーチアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジン力 ルポキサミ ドの調製
製造例 1 4 5の化合物は、 3， 6—ジクロ口 _ 2—ピリジンカルボン 酸、 2 _アミノー 4ーメトキシメチル—チアゾ一ル、 4—フルオローチ ォフエノール及び 3—メルカプト一 4 , 5 -ジメチルー 1， 2 , 4ー ト リアゾ一ルを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) δ ： 2. 6 0 ( 3 Η, s ), 3. 4 7 ( 3 H, s ), 3. 6 2 ( 3 H, s ), 4. 5 0 ( 2 H, s ), 6. 9 3 ( 1 H， s ), 6. 9 8 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 0 7 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z ), 7. 1 6 ( 2 H, d d , J = 8. 8、 8. 8 H z ), 7. 5 3 ( 2 H, d d, J = 5. 2、 8. 8 H z )
E S I — MS ( m / e ) ： 5 0 3 [M + H] +
製造例 1 4 6
Figure imgf000268_0001
3— ( 4 - ( 1ーメ トキシェチル) 一フエニルスルファニル) — 6— ( 4 H— [ 1 , 2 , 4] 卜リァゾール— 3—ィルースルファニル) — N— (チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 2 _ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 1 4 6の化合物は、 3 , 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン 酸、 2—アミノーチアゾ一ル、 4一 ( 1ーメ トキシェチル) ーチォフエ ノール及び 3—メルカプト— 1， 2， 4一 トリァゾ一ルを用いて、 製造 例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) <5 ： 1. 2 7 ( 3 H, d， J = 6. 4 H z ), 3. 3 0 ( 3 H, s ), 4. 3 6 ( 1 H, d , J = 6. 4 H z ), 7. 0 3 ( 1 H， d , J = 3. 6 H z )， 7. 0 5 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z ), 7. 2 3 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z ), 7. 4 1 ( 2 H， d, J = 8. 0 H z ), 7. 4 7 ( 1 H, d， J = 3. 6 H z ), 7. 5 4 ( 2 H, d , J = 8. 0 H z ), 8. 3 5 ( 1 H， s )
E S I —M S (m/ e ) ： 4 7 1 [M + H] +
製造例 1 4 7
Figure imgf000269_0001
3 - (4 _フルオローフエニルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) 一 N— （ 4—ヒ ドロキシ メチルーチアゾールー 2 _ィル) — 2 -ピリジン力ルポキサミ ドの調製 製造例 1 4 7の化合物は、 3， 6 —ジクロロ _ 2—ピリジンカルボン 酸、 2—アミノー 4—ヒ ドロキシメチルーチアゾール、 4一フルオロー チォフエノール及び 3 _メルカプト一 1， 2 , 4— トリァゾールを用い て、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) 5 : 4. 6 0 ( 2 H, s )， 6. 8 4 ( 1 H， s ), 6. 9 3 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 0 6 - 7. 1 6 ( 3 H, m), 7. 40 - 7. 6 0 ( 2 H, m)， 8. 3 1 ( 1 H， s ) E S I — MS (m/ e ) : 4 6 1 [M + H] +
製造例 1 48
Figure imgf000270_0001
3— (4—メ トキシ—フエニルスルファニル） 一 6— (4 H- C 1 , 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) — N— （ 5— トリフルォ 口メチルチアゾ一ルー 2—ィル) — 2 -ピリジンカルボキサミ ドの調製 製造例 1 4 8の化合物は、 3 , 6—ジクロ口一 2 _ピリジンカルボン 酸、 2—ァミノ— 5— トリフルォロメチル—チアゾ一ル、 4ーメ トキシ —チオフエノ一ル及ぴ 3—メルカプト一 1 , 2 , 4— トリァゾールを用 いて 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 3. 8 6 ( 3 H, s ), 6 · 9 7 - 7. 0 5 ( 3 H, m), 7 · 2 2 - 7. 2 7 ( 1 H， m)， 7. 4 7 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 8 0 ( 1 H, s )， 8. 3 9 ( 1 H, s )
E S I — MS (m/ e ) ： 5 0 9 [M - H] - 製造例 1 4 9
Figure imgf000271_0001
3— （4ーメ トキシーフエニルスルファニル） 一 6— ( 4 H- [ 1， 2， 4] トリァゾール— 3—ィルースルファニル） 一 N— （4— トリフルォ ロメチルチアゾールー 2—ィル) — 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製 製造例 1 4 9の化合物は、 3 , 6—ジクロ口— 2—ピリジンカルボン 酸、 2—アミノー 4— トリフルォロメチル—チアゾール、 4ーメ トキシ ーチォフエノール及び 3—メルカプト一 1， 2， 4— トリァゾールを用 いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 3. 8 5 ( 3 H, s )， 6. 9 6 - 7. 0 0 ( 3 H, m), 7. 1 7 ( 1 H, d， J = 8. O H z ), 7. 44 - 7.
4 7 (3 H， m)， 8. 3 7 ( 1 H， s )
E S I - M S (mZ e ) ： 5 1 1 [M + H] +
製造例 1 5 0
Figure imgf000271_0002
3—（ 3—フルオロー 4ーメ トキシーフエニルスルファニル） 一 6— (4 H_ [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） —N— (チ ァゾ一ルー— 2—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製 製造例 1 5 0の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2—ピリジンカルホン 酸、 2—アミノーチアゾ一ル、 3—フルオロー 4ーメ トキシ—チォフエ ノール及び 3—メルカプト— 1 , 2， 4 _ トリァゾ一ルを用いて、 製造 例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 3. 9 5 ( 3 H， s ), 7. 0 1— 7. 0 6 ( 3 H， m)， 7. 2 3 - 7. 3 2 ( 3 H, m), 7. 4 7 ( 1 H, d， J = 4. 0 H z ), 8. 3 2 ( 1 H, s )
E S I —MS (m/ e ) : 4 6 1 [M + H]
Figure imgf000272_0001
3 - C 4 - ( 1， 1一ジメチルー 1ーヒ ドロキシメチル) 一フエニルス ルファニル] — 6— ( 4 H - [ 1， 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィル— スルファニル) — N— (チアゾールー 2—ィル) 一 2—ピリジン力ルポ キサミ ドの調製
製造例 1 5 1の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン 酸、 2 _アミノーチアゾール、 4一 （ 1 , 1 _ジメチルー 1—ヒ ドロキ シメチル） ーチォフエノール及び 3—メルカプト一 1， 2， 4ー トリア ゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることにより製造すること^できる。 ^NMR CCD C l g ) δ 1 . 6 3 ( 6 Η, s )， 6. 9 9— 7. 0 3 ( 2 H, m)， 7. 1 8 ( 1 Η, d , J = 8. 4 Η ζ )， 7. 3 9 ( 1 H, d , J = 3. 6 H z ) 7. 5 1 ( 2 Η， d , J = 8. 4 Η ζ ), 7. 5 8 ( 2 H, d， J = 8. 4 Η ζ ), 8. 3 0 ( 1 Η, s )
E S I -M S (m/ e ) ： 4 7 1 [Μ + Η] +
製造例 1 5 2
Figure imgf000273_0001
3—（ 3 , 4—ジフルオローフエニルスルファ二ル）— 6— (4 Η— [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） 一 Ν— ( 1 _メチルー 1 Η- [ 1， 2 ] -ピラゾ一ルー 3 _ィル) 一 2—ピリジンカルボキサ ミ ドの調製
製造例 1 5 2の化合物は、 3， 6 —ジクロロー 2—ピリジンカルボン 酸、 3 _アミノー 1 ーメチルー 1 Η— [ 1， 2 ] ピラゾール 3 , 4 - ジフルオローチォフエノール及び 3—メルカプト一 1 , 2 , 4— トリア ゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) 6 : 3 . 8 4 ( 3 Η, s ), 6. 8 2 ( 1 H， d , J = 2. 0 Η ζ ) , 6. 9 4 ( 1 Η, d , J = 8 · 8 Η ζ ), 7. 1 5 ( 1 Η, d， J = 8. 8 Η ζ ), 7. 2 0 - 7. 4 1 ( 4 Η， m ) , 8. 3 3 ( 1 Η， s )
E S I - M S (m/ e ) ： 44 6 [M + H] +
製造例 1 5 3
Figure imgf000274_0001
3 - ( 3 , 5—ジフルオローフエニルスルファニル）一 6 - (4 Η- [
2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル） 一 Ν_ ( 1—メチルー 1 H— [ 1 2 ] —ピラゾールー 3—ィル） _ 2 _ピリジンカルボキサ ミ ドの調製
製造例 1 5 3の化合物は、 3 6—ジクロロ _ 2—ピリジンカルボン 酸、 3—ァミノ _ 1—メチルー 1 Η一 [ 1 , 2 ] ピラゾール、 3 5 - ジフルオローチォフエノ一ル及び 3—メルカプト一 1 2 , 4ー トリア ゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 3. 8 1 ( 3 Η, s ), 6. 8 1 ( 1 H, d, J = 2. 8 H z ) , 6. 8 3 - 6. 9 0 ( 1 H, m), 7. 0 4 - 7. 0 6 ( 2 H, m 7. 1 6 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 2 7 ( 1 H, d , J = 2. 8 H z. ) , 8. 2 7 ( 1 H, s )
E S I - MS (m/ e ) ： 44 6 [M + H] +
製造例 1 54
Figure imgf000274_0002
3 - ( 1ーメチルー 2—ォキソ一 2 3—ジヒ ドロー 1 H—インド一ル 一 5ーィルスルファニル） — 6— _ (4 H— _ [ 1，— 2 4]—卜リァゾ一ル — 3—ィルスルファニル） 一 N— （ 1 —メチル— 1 H
ラゾールー 3—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 1 5 4の化合物は、 3 , 6—ジクロ口— 2—ピリジンカルボン 酸、 3—ァミノ _ 1 —メチルー 1 H— [ 1， 2 ] ピラゾ一ル、 5—メル カプト— 1 一メチル _ 1， 3—ジヒ ドロ—インド一ルー 2—オン及び 3 一メルカプト— 1 , 2 , 4— トリァゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより 製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) δ ： 3 . 1 5 ( 3 Η, s ), 3. 4 8 ( 2 H, s ), 3. 7 6 ( 3 H, s )， 6. 7 5 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ), 6. 8 3 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ), 6. 8 8 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ), 7 · 0 2 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 2 3 ( 1 H， d , J = 2. 4 H z )， 7. 3 1 ( 1 H, d , J = 1. 6 H z ), 7. 4 1 ( 1 H, d d, J = 8. 0， 1. 6 H z ), 8. 2 2 ( 1 H， s )
E S I — M S (m/ e ) : 4 7 9 [M + H] +
製造例 1 5 5
Figure imgf000275_0001
3 ( 6 —メチル—ピリジン一 3——スルファニル）—一 6二（ 4 H— [
2， _4] _トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） _— N——（[ 2， — 4 ] トリァゾロピリジン _ 2 _ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ドの調製 製造例 1 5 5の化合物は、 3， 6 —ジクロ口— 2—ピリジンカルボン 酸、 2—ァミノ— [ 1 , 2， 4 ] 卜 リアゾロピリジン、 3—メルカプト - 6 -メチル一ピリジン及び 3—メルカプト— 1， 2， 4— トリァゾ一 ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) (5 : 2. 5 8 ( 3 H, s ), 6. 9 3 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ), 7. 0 1 ( 1 H, t , J = 6. 4 H z ), 7. 1
6 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 2 4 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z ),
7. 5 1 - 7. 6 0 ( 2 H, m)， 7. 7 3 ( l H， d d, J = 8. 0 , 2. 4 H z ), 8. 3 2 ( 1 H, s ), 8. 5 3 ( 1 H, s ), 8. 6 0 ( 1 H, d， J = 6. 4 H z )
E S 卜 MS (m/ e ) : 4 6 2 [M + H] +
製造例 1 5 6
Figure imgf000276_0001
3—（4 - トキシメチル—フエニルスルファニル） 6 — ( 4 H— [ 1
2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル） — N— ( 1 ーメチルー 1 H - [ 1 , 2 ] -ピラゾールー 3—ィル) 一 2—ピリジンカルボキサ ミ ドの調製
製造例 1 5 6の化合物は、 3 , 6—ジクロロ一 2—ピリジンカルボン 酸、 3—アミノー 1 ーメチルー 1 H— [ 1， 2 ] ピラゾール、 4—エト キシメチルーチォフエノール及び 3—メルカプト— 1， 2 , 4— トリア ゾールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 HNMR (C D C 1 3 ) 5 : 1. 2 8 ( 3 H, t , J = 6. 8 H z ), 3. 6 0 ( 2 H, q , J = 6. 8 H z ), 3. 8 3 ( 3 H， s )， 4. 5 4 ( 2 H， s )， 6. 8 5 ( 1 H, d , J = 2. 0 H z ), 6. 9 8 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z ), 7. 1 0 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 2 6 ( 1 H, d , J = 2. 0 H z ), 7. 4 1 ( 2 H, d , J = 8. O H z )， 7. 5 1 ( 2 H, d , J = 8. 0 H z ), 8. 3 1 ( 1 H, s ) E S I — M S (m/ e ) ： 4 6 8 [M + H] +
製造例 1 5 7
Figure imgf000277_0001
3一 ( 6一ォキソ一 1， 6 —ジヒ ドロ一ピリ ,ンー 3 —イ /ス レファニ ル） - 6 - (4 H- [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ- -ル _ 3 —イ /スルファニ ル） 一 N一 ( 1ーメチルー 1 H一 [ 1， 2 ] 一 -ピラゾール— - 3—ィル）
_ 2— _ピリジンカルボキサミ ドの調製
製造例 1 5 7の化合物は、 3 , 6—ジクロロ一 2—ピリジンカルボン酸 3—ァミノ一 1一メチル一 1 H— [ 1， 2 ] ピラゾ一ル、 3 —メルカプ ト _ 6 —メ トキシ一ピリジン及び 3 —メルカプト— 1， 2 , 4— トリァ ゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 H N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 3. 8 6 ( 3 H, s )， 6. 6 3 ( 1 H, d, J = 9. 3 H z ), 6. 8 5 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ), 7. 2 1 ( 1 H， d, J = 9. 0 H z )， 7. 2 7 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ), 7. 3 3 ( 1 H, m), 7. 4 5 ( 1 H, b r d, J = 9. 3 H z ), 7. 5 8 ( 1 H, d , J = 2. 1 H z ), 8. 3 5 ( 1 H, s ) E S I -M S (mZ e ) : 4 2 7 [M + H] +
製造例 1 5 8
Figure imgf000278_0001
一 ( 6—メ トキシ一ピリジン一 3—ィルスルファニル) — 6— (4 H- [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) — N— ( 1 H— [ 1 , 2 ] —ビラゾ一ルー 3—ィル） _ 2—ピリジンカルポキサミ ドの 調製
製造例 1 5 8の化合物は、 3 , 6—ジクロロ— 2 —ピリジンカルボン酸、
3 _アミノー 1 —メチル一 1 H_ [ 1 , 2 ] ピラゾール、 3 _メルカプ トー 6—メ トキシ一ピリジン及び 3 _メルカプト— 1 , 2 , 4— トリァ ゾールを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることにより製造することができる。
1 H N M R ( C D C 1 3 ) (5 : 4. 0 0 ( 3 H, s ), 6. 8 4 - 6. 9
4 ( 2 H, m), 7. 0 2 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ), 7 · 2 2 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ), 7. 5 2 ( 1 H, m), 7. 7 0 ( 1 H， m),
8. 3 1 - 8. 4 0 ( 2 H， m)
E S I - M S (m/ e ) ： 4 2 7 [M + H] +
製造例 1 5 9
Figure imgf000279_0001
3—（4ーヒドロキシェチルォキシーフエニルスルファニル） 一 6— (4 ーメチルー 4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） - N - ( 1ーメチルー 1 H— [ 1 , 2 ] —ピラゾ一ルー 3 _ィル） — 2 一ピリジン力ルポキサミ ドの調製
製造例 1 5 9の化合物は、 3， 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸、 3—アミノー 1—メチルー 1 H— [ 1 , 2 ] ピラゾール、 4—ヒ ドロキ シェチル才キシーチオフエノ一ル及び 3—メルカプト一 1， 2， 4— ト リアゾ一ルを用いて、 製造例 1 と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
^NMR CCD C l g ) (5 : 3. 7 3 ( 3 H, s ) , 3. 8 5 ( 31-1， s )， 4. 0 0 ( 2 H, m) , 4. 1 3 ( 2 H, m)， 6. 8 7 ( 1 H, d， J = 2. 1 H z ), 6. 9 5 - 7. 0 6 ( 3 H, m), 7. 24 - 7. 3 1 ( 2 H， m), 7. 4 6 ( 2 H， d , J = 8. 7 H z )， 8. 4 1 ( 1 H, s )
E S I - MS (m/ e ) ： 4 8 4 [M + H] +
以下に、 本発明に係る化合物の調製に用いられる化合物の製造方法を参 考例 1一 6として記載する。
Figure imgf000279_0002
参考例 1 N—N 5—メ トキシメチルー 3—メルカプト一 _1， _2 , _4— トリァゾールの調 チォセミカルバジド 2. 0 9 g ( 0. 0 2 3 0 m o 1 ) のピリジン溶液 ( 1 5 m l ) にメトキシァセチルクロライ ド 2. 8 2 g (0. 0 2 3 m o 1 ) を加え室温で一昼夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、 メタノール（ 1 0 m 1 )、 2 5重量％のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（ 8 m l ) を加え一昼夜加熱環流した。 室温に冷却後、 溶媒を留去し、 濃塩酸を加 え酸性にした。 析出した固体を濾過後、 蒸留水で洗浄、 乾燥して表題化 合物 1. 0 g (収率 3 3 %) を得た。
1 HNMR (DM S O) (5 : 3. 2 4 ( 3 H, s ), 4. 2 9 ( 2 H, s ) E S I - MS (mZe) : 1 4 6 [M + H] +
参考例 2
Figure imgf000280_0001
2—アミノー 4—メ トキシメチルチアゾ一ルの調製
ジクロロアセトン 1 3. 4 g ( 1 0 6 mm o 1 ) のジメ 卜キシェタン溶 液 （ 1 2 0 m l ) に、 チ才ゥレア 8. 0 6 g ( 1 0 6 mm o 1 ) を加え、 5 5度で 3時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた白色固体にメタノ —ル ( 2 0 0 m l ) 及び硫酸マグネシウム 1 5. 1 g ( 1 2 5 mm o 1 ) を加え、 3 日間加熱還流した。 反応混合物をセライ ト濾過し、 濾液を濃 縮後、 クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機 層を乾燥、 濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (酢酸エヂル） 及びへキサン一酢酸ェチルの混合溶媒 （4 : 1 ) によ る結晶化で精製することにより、 表題化合物 6. 5 9 g (収率： 4 3 %) を黄色固体として得た。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) 5 : 3. 44 ( 3 H, s ), 4. 3 4 ( 2 H, s ), 6. 4 5 ( 1 H, s )
E S I —MS (m/ e ) : 1 4 5 [M + H] +
参考例 3
Figure imgf000281_0001
4一ァセチルー 2—ァミノチアゾ一ルの調製
2― ( t e r t —ブチルォキシ力ルポニルァミノ） - 4—カルボキシチ ァゾ一ル 1. 3 0 g ( 5. 1 4 mm o 1 ) の N、 N—ジメチルホルムァ ミ ド溶液 （ 3 0 m l ) に N , O—ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩 6 6 0 m g ( 6. 7 7 mm o 1 )、 トリェチルァミン 1. 4 0 m l ( 9. 9 6 mm o 1 )、 N—ヒ ドロキシベンゾ卜リアゾール水和物 1. 1 0 g ( 8. 1 4 mm 0 1 ) 及び 1 - ( 3一ジメチルアミノプロピル) ― 3一ェチル カルポジィミ ド塩酸塩 1. 6 0 g ( 8. 3 5 mm o 1 ) を順次加えた後、 室温で 5 日間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 1 N—塩酸水溶液、 水及び飽和食塩水溶液で洗浄し、 乾燥、 減圧下に濃縮 し、 アミ ド体 1. 3 5 g (収率： 9 1 %) を油状物として得た。
先に得られたアミ ド体 9 2 0 m g ( 3. 2 0 mm o 1 ) のテトラヒドロ フラン溶液 (4 0 m l ) を— 7 8度に冷却し、 メチルリチウム一ジェチ ルエーテル溶液 1 8. 0 m l ( 1 8. 0 mm o 1 ) を加え、 7時間撹拌 した。 反応液に塩化アンモニゥム飽和水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し、 ァセチル体 6 6 6 m g (収 率： 8 6 %) を油状物として得た。
先に得られたァセチル体のクロロホルム溶液 ( 1 0 m l ) にトリフルォ 口酢酸 5m l を加え、 室温で 1時間半撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、濾別して表題化合物 1 4 9mg (収 率： 5 9 %) を白色固体として得た。
1 HNMR (CD C 1 3 ) δ ： 2. 48 ( 3 Η, s )， 7. 3 5 ( 1 H, s )
E S I -M S (m/ e ) ： 1 4 3 [M + H] +
Figure imgf000282_0001
4 _メチルチオフエノール 5. 0 g ( 3 6 mm o 1 ) のクロ口ホルム溶 液 ( 1 5 0 m l ) に、 氷冷下、 3 5 %過酸化水素水 1 8 m l及びメチル 1、リォキソレニウム 1 8 0 m g ( 0. 7 2 mm o 1 ) を加えた後、 室温 で 3 0分撹拌した。 反応液に氷冷下、 二酸化マンガンを加え、 室温で 4 時間撹拌した後、 飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層 を飽和食塩水溶液で洗浄した後、 乾燥及び濃縮し、 4—メチルスルホニ ルフエノール 5. 0 g (収率 : 8 1 %) を白色固体として得た。
得られた 4ーメチルスルホニルフエノール 5. 0 g ( 2 9 mm o 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （ 1 0 0 m l ) に、 1 , 4ージアサ' ピシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン 6. 5 g ( 5 8 mm o 1 ) 及びジメチ ルチオカルバモイルク口ライ ド 5 · 4 g ( 44 mm o 1 ) を加えた後、 7 5度で 4時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄した。 乾燥及び濃縮後、 得られた残渣をへキサン一クロ口ホルムの混合溶媒よ り再結晶し、 〇ー 4ーメチルスルホニルフエニルジメチルチオカーバメ ート 4. 8 g (収率： 6 3 %) を白色固体として得た。 4ーメチルスルホニルベンゼンチオールの調製
4—メチルチオフエノール 5. 0 g ( 3 6 mm o 1 ) のクロ口ホルム 溶液 （ 1 5 0m l ) に、 氷冷下、 3 5 %過酸化水素水 1 8m l及ぴメチ ルトリォキソレニウム 1 8 0 mg ( 0. 7 2 mm o 1 ) を加えた後、 室 温で 3 0分撹拌した。 反応液に氷冷下、 二酸化マンガンを加え、 室温で 4時間撹拌した後、 飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を飽和食塩水溶液で洗浄した後、 乾燥及び濃縮し、 4ーメチルスルホ ニルフエノール 5. 0 g (収率： 8 1 %) を白色固体として得た。
得られた O— 4ーメチルスルホニルフエニルジメチルチオカーバメ —ト 4. 8 g ( 1 8 mm o 1 ) を 1 8 0度で 1 0時間撹拌し、 室温に戻 した後、 メタノール 1 0 m 1 を加えた。 その反応溶液に 2 N—水酸化ナ トリウム水溶液 （ 1 0 m l ) を加え、 8時間 3 0分加熱還流した。 反応 溶液に 1 N—塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食 塩水溶液で洗浄した。 乾燥及び濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 一クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) により精製し、 表題化合物 3. 6 g (収率： 1 0 0 %) を白色固体として得た。
1 HNMR ( C D C 1 3 ) (5 : 3. 0 4 ( 3 H, s ), 3. 6 9 ( 1 H, s ), 7. 6 3 ( 2 H, d, J = 7. 6 H z ) , 7. 8 7 ( 2 H, d , J = 7. 6 H z )
参考例 5
S
,八 Z 4一ジメチルカルバモイルベンゼンチオールの調製
4ーメチルチオ安息香酸 1. 3 0 g ( 5. 1 4 mm o 1 ) のテトラヒド ロフラン溶液（ 5 0m l ) に力ルポ二ルジィミダゾール 1. 5 0 g ( 6. 7 7 mm o 1 ) 及びジメチルァミンのテトロヒドロフラン溶液 4. 7 0 m l ( 8. 3 5 mmo 1 ) を順次加えた後、 室温で 2時間半撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 1 N塩酸水溶液、 水及び飽和食塩水溶液 で洗浄した。 有機層を、 乾燥、 濃縮し、 粗生成物のアミ ド体 9 6 Omg を油状物として得た。
先に得られたアミ ド体のクロ口ホルム溶液 （ 5 0m l ) に 3—クロ口過 安息香酸 9 8 Omg (4. 9 0 mm o 1 ) を室温でゆっく り加え 1時間 撹拌した。 反応溶液に炭飽和酸水素ナトリウム水溶液を加え、 3 0分攪 拌した後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。 乾燥、 濃縮し、 粗生成物のスルホキシド体 9 1 O mgを油状物として得 た。
先に得られたスルホキシド体のクロ口ホルム溶液 （ 2 0 m 1 ) に 2， 6 —ルチジン 1. 5 6m l ( 1 3. 4 mm o 1 ) 及びトリフルォロ酢酸無 水物 1. 8 0 m l ( 1 2. 9 mmo 1 ) を順次加え、 室温で 1時間攪拌 した。 反応溶液を濃縮し、 卜リエチルァミン 5 m 1及びメタノール 5m 1 を加え 3 0分間攪拌した。 反応溶液を濃縮し、 得られた残渣にジェチ ルエーテルを加え、 1 N—塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で洗浄した。 有機層を、 乾燥、 濃縮し、 表題化合物 4 8 7 mg (収率： 6 2 %)をオレンジ油状化合物として得た。ここで得られた粗生成物を、 精製することなく次の反応に使用した。
i HNMR CD C ) (5 : 3. 0 3 ( 3 H, s )， 3. 1 4 ( 3 H, s ), 7. 2 2 - 7. 3 8 ( 3 H， m), 7. 4 6 - 7. 5 2 ( 1 H, m) E S I —MS (m/e) : 1 8 2 [M + H] + 参考例 6
Figure imgf000285_0001
4ージメチルアミノエチルォキシーベンゼンチオールの調製
4—ョ一ドフエノ一ル 3. 0 0 g ( 1 3. 6 mm o 1 ) の N， N—ジメ チルホルムアミ ド溶液 ( 7 0m l ) に、 ジメチルアミノェチルク口ライ ド塩酸塩 2. 4 0 g ( 1 7. 1 mm o 1 ) 及び炭酸力リウム 5. 8 3 g (42. 2 mm o 1 ) を順次加え、 7 0度で 1 5時間撹拌した。 反応液 を水で薄め、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 水及び飽和食塩水で洗 浄した後、 乾燥、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 (クロ口ホルム ： メタノール = 3 0 ： 1 ) で精製することに より、 3—ド誘導体 8 4 Omg (収率 : 2 1 %) を油状物質として得た。 先に得られたョ一ド誘導体 3 1 7 m g ( 1. 0 8 mm o 1 ) の 2—プロ パノール溶液 ( 8 m l ) にエチレングリコール 1 2 0 1 ( 2. 1 5m mo 1 )、 炭酸力リウム 3 0 5 m g ( 2. 2 1 mm o 1 )、 4ーメトキシ 一アルファ—トルエンチオール 1 5 0 a 1 ( 1. 0 8 mm o 1 ) 及びョ ゥ化銅 2 0 m g ( 0. 1 0 5 mm o 1 ) を加え、 反応液を 4 0時間加熱 環流した。 反応液をセライ ト濾過した後、 濾液をクロロホルムと飽和食 塩水で分配した。 有機層を乾燥、 減圧下に濃縮して得られた油状物質 2 9 8 m gに、 ァニソール （ 1 8 0 1 ) 及びトリフルォロ酢酸 （ 1. 5 m l ) を順次に加えた後、 7 0度で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた粗生成物を精製することなく次の反応に使用した。 E S I —MS (m/e ) : 1 9 8 [M + H] + 産業上の利用可能性
式 （ I ) で表される本発明に係る新規 2—ピリジンカルポキサミ ド誘 導体は優れたダルコキナーゼ活性を示すことから、 医薬の分野において 糖尿病、 糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及び/又は予防に有用であ る。

Claims

(I) [式中、 X 1 は N、 S若しくは Oを示すか、 炭素数 1乃至 6の 2価の飽 和炭化水素基 (該 2価の飽和炭化水素基の炭素数が 2以上である場合に は、 該 2価の飽和炭化水素基中の炭素原子の 1つが、 窒素原子、 酸素原 子又は硫黄原子に置き換わっていてもよい） を示し、 R 1 は 6乃至 1 0 員のァリ—ル基、 5乃至 1 0員のへテロアリール基、 炭素数 3乃至 7の シク口アルキル基又は低級アルキル基を示し (該 R 1 は、 アミノ基、 低 級アルキル基 (低級アルキル基の水素原子が、 ヒ ドロキシ基、 低級アル コキシ基、 ハロゲン原子、 力ルバモイル基.， モノ若しくはジー低級アル キル力ルバモイル基、 カルボキシル基.. ルコキシカルボニル基、 アル カノィル基、 アミノ基、 又はモノ若しくはジ—低級アルキルアミノ基で 置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基を構成 するメチレン基若しくはメチル基の水素原子が、 ヒ ドロキシ基、 ハロゲ ン原子、 力ルバモイル基、 モノ若しくはジー低級アルキル力ルバモイル 基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミ ノ基又はモノ若しくはジ—低級アルキルアミノ基で置換されていてもよ い）、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力 ルバモイル基、 カルパモイルァミノ基、 力ルバモイルォキシ基、 力ルポ キシル基、 シァノ基、 スル モイル基、 トリフルォロメチル 、 ノ\口 ゲン原子、 ヒドロキシ基、 ホルミル基、 C 2— C 6アルカノィル基、 N 一 C 2— C 6アルカノィルァミノ基、 C 1 一 C 6アルキルチオ基、 N— C 1— C 6アルキルスルファモイル基、 N， N—ジー C 1 一 C 6アルキ ルスルファモイル基、 C 1 一 C 6アルキルスルフィニル基、 C 1— C 6 アルキルスルホニル基、 N _ C 1— C 6アルキルスルホニルアミノ基、 C 1 一 C 6アルコキシカルポニル基、 N - C 1 - 6アルキルアミノ基及 び N， N—ジ— C 1 一 C 6アルキルアミノ基からなる群より選択される 基を R 1 上に 1又は 2個有していてもよい）、 Dは〇又は Sを示し、 R 2 及び R 3 は、 同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アル コキシ基、 ハロゲン原子を示し、 式 ( I I )
【化 1】
Figure imgf000288_0001
は、 該環上に低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 トリフルォロメチル 基、 ヒドロキシ基、 ヒドロキシアルキル基 （該ヒドロキシアルキル基中 のヒドロキシ基の水素原子が、 さらに低級アルキル基で置換されていて もよい） 及びハロゲン原子からなる群より選択される基を該環内に 1又 は 2個有していてもよい、 5乃至 7員のへテロアリ—ル基又は、 6至 1 0員のァリール基を示し、 式 （ I I I )
【化 2】
Figure imgf000288_0002
は、 式 （ I ) の有するアミ ド基の窒素原子と結合した該環中の炭素原子 が、 該環中の窒素原子と共に C = Nを形成する、 単環の又は双環のへテ ロアリール基 （該ヘテロァリール基は、 低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシアルキル基（該 ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、 さらに低級アル キル基で、 置換されていてもよい、 アミノアルキル基 （該ァミノ基が低 級アルキル基で置換されていてもよい）、 アルカノィル基、 力ルポキシル 基、 アルコキシ力ルポニル基及びシァノ基からなる群より選択される置 換基を B環内に 1又は 2個有していてもよい） を示す） で表される化合 物又はその薬学的に許容される塩。
2 . Dが Sである請求項 1記載の化合物。
3 . R 2 及び R 3 が、 共に水素原子である請求項 1又は 2のいずれかに 記載の化合物。
4 . A環が、 該環上に低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 トリフルォ ロメチル基、 ヒドロキシ基、 ヒドロキシアルキル基 (該ヒドロキシアル キル基中のヒドロキシ基の水素原子が、 さらに低級アルキル基で置換さ れていてもよい） 及びハロゲン原子からなる群より選択される基を該環 内に 1又は 2個有していてもよい、 フエニル基、 ィソチアゾリル基、 ィ ミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアジアゾリル基、 チェニル基、 トリ ァゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリジル基.. ピリミジニル基、 フリル基、 チアゾリル基、 ィソォキサゾリル基又はピラゾリル基である請求項 1乃 至 3のいずれかに記載の化合物。
5 . X 1 が、 窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子、 - C H 2 一、 一 N— C H 2 _、 - S - C H 2 一、 - 0 - C H 2 ―、 — C H 2 — N―、 - C H 2 - O _及び— C H 2 - S一からなる群より選択される基である請求項 1乃 至 4のずれかに記載の化合物。
6 . B環が、 該環を構成する C = Nの窒素原子を該環のへテロ原子とし て少なくとも 1個有する、 5若しくは 6員のへテロアリール基である力 、 或いは、 該ヘテロァリ—ル基とフエニル基若しくはピリジル基とが縮合 した 9又は 1 0員のへテロァリール基である請求項 1乃至 5のいずれか に記載の化合物。
7 . R 1 が、 6乃至 1 0員のァリール基、 5乃至 1 0員のへテロァリ— ル基又は炭素数 3乃至 7のシクロアルキル基である請求項 1乃至 6のい ずれかに記載の化合物。
8 . R 1 が、 6乃至 1 0員のァリール基又は 5乃至 1 0員のへテロァリ ール基である請求項 1乃至 6のいずれかに記載の化合物。
9 . R 1 が、 6乃至 1 0員のァリール基である請求項 1乃至 6のいずれ かに記載の化合物。
1 0 . R 1 が、 5乃至 1 0員のへテロアリール基である請求項 1乃至 6 のいずれかに記載の化合物。
1 1 . A環の置換基が、 水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、 ヒドロキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基 (ヒドロキシ低級アルキル 基中のヒドロキシ基の水素原子が、 低級アルキル基で更に、 置換されて いてもよい） である請求項 9又は 1 0に記載の化合物。
1 2 . B環が、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 ィソチアゾリル基、 チ アジアゾリル基、 トリアゾリル基、ォキサゾリル基、ィソキサゾリル基-. ピラジニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル基、 ピリミジ ニル基、 ピリ ドチアゾリル基又はべンゾチアゾリル基である請求項 9乃 至 1 1のいずれかに記載の化合物。
1 3 . B環の置換基が、 水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシアルキル基、 アミノアルキル基又はアルカノィル基である請求 項 1乃至 1 0のいずれかに記載の化合物。
1 4 . R 1 の有する置換基が、 水素原子、 ヒドロキシアルキル基、 低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 力ルバモイル基、 アルキル力ルバモイ ル基、 ジアルキル力ルバモイル基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原子、 C 2 _ C 6アルカノィル基、 N— C 2— C 6アルカノィ ルアミノ基、 C 1 - C 6アルキルスルホニル基、 C 1 一 C 6アルキルァ ミノ基又はアミノアルキル基である請求項 9乃至 1 2のいずれかに記載 の化合物。
1 5 · 刖 θΰ式 （
Figure imgf000291_0001
[式中、 各記号は前記定義に同じ] で表される化合物が、
3― (4—メトキシ—フエニルスルファニル） - 6 - (4Η— [ 1， 2， 43 トリァゾ一ルー 3—ィル） — Ν— (チアゾ一ルー 2—ィル) 一
2 -ピリジンカルボキサミ ド、
3― ( 4 _フルオローフエニルスルファニル） 一 6— ( 4ーメチルー 4 Η— [ 1 , 2 , 4] 1、リァゾール— 3—ィルースルファニル) -Ν- (4 —メチルーチアゾールー 2 _ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド
3一 ( 4—フルオローフエニルスルファニル) — 6— ( 4 Η - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) 一 Ν— (4—メチル 一チアゾ一ルー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— (4—フルオローフエニルスルファニル) - 6 - ( 1一メチル—ィ ミダゾ一ルー 2—ィルースルファニル） 一 Ν— (4—メチルーチアゾー ル一 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 4 _フルオローフエニルスルファニル） - 6 - ( 1—メチルー 1 Η—テトラゾールー 5—ィルースルファニル) 一 Ν— (4—メチル— チアゾールー 2—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3 - (シクロへキシルスルファニル） 一 6 _ (4 H— [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） —N— (4—メチル—チアゾ 一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— （ 4一フルオローフエニルスルファニル） — 6— （4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） 一 N— (チアゾ一ルー 2 一ィル） — 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - (チアゾールー 2—ィルースルファニル） — 6— ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] 一 トリァゾールー 3—ィル) — N— （4—メチル—チアゾ一ル 一 2 -ィル) _ 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3一 ( 2—フルオローフエニルスルファニル) - 6 - (4H— [ 1， 2 , 4 ] — トリァゾールー 3—ィルースルファニル） — N— (チアゾ一 ル— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3—フエニルスルファ二ルー 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] — 卜リアゾ —ルー 3 _ィル—スルファニル) — N— （チアゾ一ルー 2—ィル） - 2 一ピリジン力ルポキサミ ド、
3— ( 4一フルオローフエニルォキシ) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリアゾ一ル一 3—ィルースルファニル) - N - (チアゾール— 2—ィ ル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3一 ( 4—メ トキシーフエ二ルメチルスルファニル) - 6 - (4—メ チルー 4 H— [ 1 , 2， 4 ] 1、リァゾール— 3—ィル—スルファニル) - - (チアゾ一ルー 2—ィル) — 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 3—フルオローフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） - N - (チアゾ一ル 一 2 _ィル） _ 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3 _ ( 2， 4 -ジフルオローフエニルスルファニル） _ 6—（ 4 H— [ 1， 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） 一 N— （チアゾ一ル 一 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— (4—フルオローフエニルスルファ二ル） 一 6— （ 5—メチル— 4H— [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） — N— (チアゾールー 2—ィル） 一 2 _ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （4—シァノ一フエニルスルファニル） — 6— ( 4 H- [ 1， 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファニル) 一 N— (チアゾールー 2 —ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - (ピリジン一 4一ィル—スルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2， 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル) - N - (チアゾ一ルー 2 一ィル） 一 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 4一フルオローフエニルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル）一 N—（チアゾロ [ 5， 4一 b] ピリジン一 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - (4—メ トキシーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] 卜リァゾ一ル— 3—ィルースルファニル) 一 N— (4—メ トキ シメチルーチアゾ一ルー 2 -ィル) _ 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3一 ( 4一ァセチル—フエニルスルファニル) 一 6— （4H— [ 1 ,
2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィル—スルファニル) — N— (チアゾ一ル - 2一ィル) 一 2 _ピリジンカルボキサミ ド、
3 - (チォフェン— 2—ィルースルファニル） 一 6 _ ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] 卜リァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) — N— （チアゾール— 2 一ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3—(4—メ トキシメチル—フエニルスルファニル）一 6—（4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） —N— （チアゾールー 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— ( 4 _フルオローフエニルスルファニル） _ 6— （ 5—メチルー 4 H- [ 1 , 2， 4] トリァゾール _ 3—ィルースルファニル） — N— (チアゾロ [ 5， 4 - b] ピリジン一 2 _ィル） — 2—ピリジン力ルポ キサミ ド、
3— （4ーメチルーフエニルスルファニル） — 6— ( 4 H - [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） —N— （4—メ トキシメ チルーチアゾールー 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - (4—クロ口—フエニルスルファニル） _ 6 _ ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィル—スルファニル) 一 N— (4—メ トキシメ チルーチアゾールー 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （4—フルオローフエニルスルファニル） — 6— ( 3 H - [ 1 , 2 , 3 ] トリァゾ一ルー 4—ィルースルファニル) 一 N— (チアゾ一ルー 2 —ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 ( 4 _メチルスルホニルーフエニルスルファニル) - 6 - (4 H—
[ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） — N— (チア ゾールー 2 _ィル) 一 2 _ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 4ーメ トキシ—フエニルスルファニル) 一 6 -- ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - N - ( 5—ヒドロ キシメチル—チアゾール— 2 -ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - (4一フルオローフエニルスルファニル） - 6 - ( 5—メ トキシ メチル— 4 H— [ 1， 2 , 4 ] 卜リァゾ一ルー 3—ィル—スルファニル) — N— （チアゾ一ル— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3一 ( 6—メチルーピリジン一 3—ィルースルファニル） - 6 - ( 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— (チ ァゾールー 2 _ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 4 -ジメチルカルバモイルーフエニルスルファニル） — 6— （ 4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾール— 3ーィルースルファニル) 一 N— （チ ァゾール— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3一 ( 4 - トリフルォロメチルーフエニルスルファニル) 一 6— ( 4 H— [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— （チ ァゾールー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— （ 4—メチルカルバモイルーフエニルスルファニル） — 6— ( 4 H 一 [ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） —N— (チ ァゾ一ルー 2—ィル) _ 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - (ヒ ドロキシェチルォキシーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3ーィルースルファニル） - N - (チ ァゾール— 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 4ーメ トキシ—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 ,
2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） — N— （ 5—ジメチ ルアミノメチルーチアゾールー 2 -ィル) 一 2 _ピリジンカルボキサミ ド、、
3 - (4ージメチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル) 一 6 - (4 H- [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— (チアゾ一ルー 2 一ィル) 一 2 _ピリジンカルポキサミ ド .
3 - (4ーヒ ドロキシェチルーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— (チア ゾ一ルー 2 _ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3一 ( 4ーメチルスルファモイルーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3 —ィルースルファニル) 一 N— （チ ァゾールー 2—ィル） _ 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 4 -ジメチルカルバモイルーフエニルスルファニル） - 6 - ( 4 H_ [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3 —ィルースルファニル) 一 N— (ィ ソキサゾ一ル— 3 _ィル） 一 2 _ピリジン力ルポキサミ ド、 3— （ 4ーヒドロキシ一シクロへキシルスルファニル） — 6— ( 4 H 一 [ 1， 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— (チ ァゾ一ル— 2—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （ 4一フルオローフエニルスルファニル） — 6 _ (4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファニル） — N— （ピリダジン 一 3—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - (ピラジン— 2—ィルースルファニル） 一 6— ( 4 H- [ 1， 2， 4] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） — N— (チアゾールー 2 —ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 6—メチルーピリジン一 3—ィル—スルファニル) 一 6— ( 4 H ― [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル) - N - (ピ ラジン一 2—ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 6—メチル—ピリジン— 3—ィル—スルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3 —ィルースルファニル） — N— (4 ーメチルーチアゾ一ル— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - [ 4― ( 1 —ヒ ドロキシェチル—フエニルスルファ二ル）] - 6 - (4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾール一 3—ィルースルファニル) 一 N - (チアゾール— 2—ィル） — 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 6ーメチル—ピリジン— 3 _ィル—スルファニル) — 6 _ ( 4 H _ [ 1， 2 , 4 ] 卜リ 7ゾ一ルー 3—ィル—スルファニル） — N _ ( 2 ーメチルーチアゾールー 4—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3― ( 4 _ジメチルカルバモイルーフエニルスルファニル） - 6 - ( 4 H_ [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） - N - ( 2 —メチル—チアゾールー 4一ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3 - ( 6—メチルーピリジン一 3—ィルースルファニル） 一 6— (4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - N - (4 ーメ トキシメチル—チアゾールー 2 —ィル） 一 2—ピリジンカルポキサ ^ ド、
3— （ 1 一メチル— 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィルースルファニル） ― 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファ二、ル） 一 N— （チアゾールー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— (4—ヒドロキシェチルォキシ—フエニルスルファニル） 一 6— (4H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファニル） - N 一 （イソキサゾール— 3—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 4—ジメチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル) - 6 ― (4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル) -
N― (ィソキサゾ一ルー 3—ィル) — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 4—フルオローフエニルスルファニル) — 6—フエノキシ一 N ― (4一メチル—チアゾールー 2 _ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、、
3 - ( 2—クロ口—フエ二ルメチル一ァミノ） - 6 - (4—メチルー
4 H- [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル _ 3—ィルースルファニル） -N- (4—メチル—チアゾールー 2 _ィル）一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 , 6—ビス一 (ピリジン— 2—ィルースルファニル） 一 N— ( 4 - メチルーチアゾール— 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3， 6 一ビス一 ( 4—フルオローフエニルスルファニル) 一 N— ( 4 - メチル—チアゾ一ルー 2—ィル） - 2 -ピリジン力ルポキサミ ド、
3 , 6 —ビス一 (チアゾ一ル— 2—ィルースルファニル) 一 N— （チア ゾール— 2 -ィル) 一 2 _ピリジン力ルポキサミ ド、
3， 6—ビス— （ 5—メチル— [ 1， 3， 4 ] チアジアゾールー 2 - ィルースルファニル） - N - (チアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジン 力ルポキサミ ド、 3— （4ーメ トキシーフエニルスルファニル） 一 6— (4 H- [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— （ 5—メチル 一チアゾ一ルー 2 _ィル） _ 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （4—メ トキシ—フエニルスルファニル） 一 6— (4 H- [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— (イソキサゾ 一ルー 3—ィル） 一 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3 - (4—メ トキシ—フエニルスルファニル） 一 6— (4 H- [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） — N— （[ 1， 3 , 4 ] チアジアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3— (4—メ トキシ一フエニルスルファニル) — 6— (4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル) - N - ([ 1 , 2， 4 ] 一 チアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - (4ーメ トキシ一フエニルスルファニル） - 6 - ( 4 H— [ 1 , 2，
4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） — N— （4—メチルカル ポニルーチアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 (4—メ トキシ—フエニルスルファニル) — 6— ( 4 H - [ 1，
2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） - N - (ピリミジン — 4—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3一 (4—メ トキシーフエニルスルフ 7ニル) — 6— (4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） 一 N— （ピリジン— 2 — ィル) _ 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - (4—メ トキシーフエニルスルファニル) — 6— ( 4 H - [ 1 , 2，
4 ] トリァゾールー 3 —ィルースルファニル) - N - ( 5 _エトキシカ ルポニル—チアゾ一ル— 2 _ィル） 一 2 —ピリジン力ルポキサミ ド、 3— (ピリジン一 3—ィルースルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファニル) - N - (チアゾールー 2 一ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— （ 6—メ トキシーピリジン一 3—ィルースルファニル） — 6— ( 4 H— [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） — N— (チ ァゾ一ルー 2—ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （ピリジン一 3—ィルースルファニル） 一 6— （4 H— [ 1， 2， 4 ] 卜リァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) - - ( 4ーメ 卜キシメ チルーチアゾール— 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3—フエニルォキシメチル一 6— （4—メチルー 4H— [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） — N— (チアゾールー 2ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3—フエニルスルファニルメチルー 6 _ (4—メチルー 4H_ [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） 一 N— (チアゾールー 2 —ィル) — 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3—フエニルメチル— 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3— ィルースルファニル) - N - (チアゾールー 2—ィル) — 2—ピリジン カルボキサミ ド、
3 - ( 4一フルオローフエニルメチル） 一 6— (4H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N— (チアゾールー 2—ィ ル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 4ージメチルアミノエチルーフエニルスルファニル) 一 6— ( 4
H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) — N— (チ ァゾール— 2—ィル) — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （4—ジメチルァミノメチル—フエニルスルファニル） 一 6— （4
H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） 一 N— （チ ァゾールー 2—ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 4ーメ トキシ—フエニルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） — N— （チアゾ一ルー 4— ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3—（4—ジメチルカルバモイルメチルォキシーフエニルスルファニル） 一 6— ( 4 H- [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） 一 N— (チアゾールー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - (4ーメ トキシーフエニルスルファニル） 一 6— (4 H- [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） 一 N— (4—ヒ ドロキ シェチルーチアゾ一ルー 2 _ィル） — 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3 - ( 6ーメチルーピリジン— 3—ィルスルファニル) — 6— （ 5— ヒ ドロキシー 4H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファ二 ル） - N - (チアゾールー 2—ィル) _ 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3 - ( 6—メ トキシカルボ二ルーピリジン一 3—ィルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) 一 N— （チアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3― (4ージメチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル） 一 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） - N - ([ 1 , 2， 4] チアジアゾ一ルー 5—ィル） — 2 _ピリジンカルポキ サミ ド、
3 - (ピリ ミジン一 5—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] 1、リァゾールー 3—ィルスルファニル) - N - (チアゾ一ルー 2— ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 6—ヒ ドロキシメチル一ピリジン一 3—ィルスルファニル) ―
6 - ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) ―
N— （チアゾールー 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— [4一 （ 1ーメチルーピ口リジン一 3—ィルォキシ） 一フエニルス ルファニル] _ 6— （4H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルス ルファニル） 一 N— （チアゾール— 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキ サミ ド、
3— （ 6—メチルーピリジン一 3—ィルスルファニル） — 6— ( 4 H 一 [ 1， 2， 4 ] 卜リァゾールー 3—ィルスルファニル) - N - ([ 1 , 2 , 4] チアジアゾール— 5 _ィル） _ 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3— （4—ジメチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル） 一 6 - ( 5—メチルー 4H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスル ファニル） -N- ([ 1， 2， 4 ] チアジアゾ一ルー 5 _ィル) — 2—ピ リジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 1—ォキシ— 6—メチル—ピリジン _ 3—ィルスルファニル) ― 6— ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) - N - (チアゾ一ルー 2 _ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3― (4ージェチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル) - 6 - (4 H- [ 1， 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル） - N 一 （チアゾール— 2—ィル） _ 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3— ( 4 ピロリジノエチルォキシ—フエニルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） - N - (チ ァゾ一ルー 2—ィル) — 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 6ージメチルアミノエチルォキシーピリジン一 3ーィルスルファ ニル） 一 6— （4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファ ニル） - N - (チアゾ一ルー 2—ィル）一 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - (ピラゾール— 4—ィルスルファニル） 一 6— ( 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） — N— (チアゾールー 2— ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3一 (4ージメチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル) 一 6― ( 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） - N - ( 3—メチル— [ 1 , 2， 4] チアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2— ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （4一力ルバモイルメチルォキシ—フエニルスルファニル） 一 6 一 ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） — N - (チアゾ一ルー 2—ィル) 一 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 5—ブロモー 6—メチル—ピリジン一 3—ィルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 43 トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) - N - (チアゾ一ルー 2—ィル） — 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3― [4— ( 2—ヒドロキシェチル—フエニルスルファ二ル）] - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) - N - ( 3—メチルー [ 1， 2 , 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5—ィル) — 2 -ピ リジンカルボキサミ ド、
3 - [4— ( 2—ヒ ドロキシェチル—フエニルスルファ二ル）] 一 6— ( 5—メチル— 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファ ニル) — N— （ 3—メチル— [ 1 , 2 , 4 ] ーチアジアゾールー 5—ィ ル） _ 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3一 (ピリジン一 3—ィルスルフ 7ニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3ーィルスルファニル） 一 N— （ 3—メチル— [ 1 , 2 , 4 ] —チアジアゾールー 5—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3 - ( 6—メチルーピリジン— 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H 一 [ 1 , 2， 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル） 一 N— （ 3— メチルー [ 1， 2 , 4 ] —チアジアゾ一ル— 5—ィル） 一 2—ピリジン カルボキサミ ド、
3 - (4 _ジメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル) - 6 ― ( 4 H - [ 1， 2， 4] トリァゾール— 3—ィルスルファニル) - N 一 （チアゾロ [ 5， 4 - b ] ピリジン— 2 _ィル） — 2—ピリジンカル ポキサミ ド、
3— （ 6—メチルーピリジン— 3—ィルスルファニル） 一 6— ( 5—メ チル— 4H— [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N— （ 3—メチルー [ 1 , 2， 4] —チアジアゾールー 5—ィル） — 2 一ピリジン力ルポキサミ ド、
3— （ 6—メチル—ピリジン一 3—ィルスルファ二ル） 一 6 _ ( 4 H 一 [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) - N - ([ 1 , 2， 5 ] チアジアゾール— 3—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、 3 - ( 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—ィルスルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) - N - (チアゾ一ルー 2—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 ( 6—メチルーピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - ( H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル） - N - (3—メ ト キシー [ 1， 2， 4 ] ーチアジアゾールー 5—ィル) 一 2 _ピリジン力 ルポキサミ ド、
3— （ 6—メチル—ピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） — N— ( 3 - シクロプロピル一 [ 1， 2 , 4 ] ーチアジアゾール— 5—ィル） - 2 - ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - (4ージメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル) - 6 一 ( 5—メチル— 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルスルフ ァニル) - N - ( 3—メチル— [ 1， 2， 4 ] チアジアゾールー 5—ィ ル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— ( 2 -フルォロ—ピリジン一 4ーィルスルファニル) - 6 - ( 4 H— [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) 一 N— (チ ァゾールー 2—ィル） _ 2 _ピリジン力ルポキサミ ド、
30 3 - (2—メ トキシ—ピリミジン一 5—ィルスルファニル） _ 6— （ 2 H- [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） —N— （チ ァゾールー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— （ 6—メチルーピリジン— 3—ィルスルファニル） 一 6 _ ( 5—メ チル— 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) 一 N— （[ 1， 2 , 4] —チアジアゾール— 5—ィル） — 2—ピリジンカル ポキサミ ド、
3 - (4—ヒ ド口キシェチルォキシ—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H一 [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル) — N— ( 3 ーメチル— [ 1 , 2， 4 ] —チアジアゾールー 5 _ィル） _ 2—ピリジ ンカルポキサミ ド、
3— ( 4一ジェチルカルバモイルメチルォキシ一フエニルスルファニル) - 6 - (4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） 一 N— （チアゾールー 2—ィル） — 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3 - ( 6—シクロプロピル一ピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル) - N - (チアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 6ーメチル—ピリジン— 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 5—メ チルー 4 H _ [ 1 , 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） ― N— (チアゾ一ル— 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 6—メチル—ピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - (ビラ ゾール— 4ーィルスルファニル) 一 N— (チアゾールー 2—ィル) - 2 -ピリジンカルボキサミ ド、
3— ( 6—エトキシ—ピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） —N— ( 3 ーメチル— [ 1， 2， 4] —チアジアゾ一ルー 5—ィル） _ 2 _ピリジ ンカルポキサミ ド、
3— （4ージメチルアミノスルホニルーフエニルスルファニル） 一 6 _ (4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) — N— (チアゾール— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— （ 5—フルオローピリジン— 3—ィルスルファニル） — 6— ( 4 H
- [ 1 , 2， 4 ] トリァゾール _ 3—ィルスルファニル） —N— ( 3— メチル— [ 1 , 2 , 4] —チアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2—ピリジン 力ルポキサミ ド、
3— ( 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) - N - ( 3—メチル— [ 1 , 2， 4 ] —チアジアゾ一ル— 5 _ィル） — 2—ピ リジンカルボキサミ ド、
3一 ( 4—メ トキシ一フエニルスルファニル） — 6— ( 4 H - [ 1 , 2 ,
4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) 一 N— ([ 1， 2 , 4 ] トリ アジンー 3—ィル) 一 2 _ピリジンカルボキサミ ド、
3—（4一力ルポキシーフエニルスルファニル）一 6— ( 5 _メチル _[ 1，
2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） - N - ( 3—メチルー
[ 1 , 2 , 4 ] —チアジァゾ一ルー 5—ィル） 一 2—ピリジンカルボキ サミ ド、
3 - ( 6—エトキシ—ピリジン— 3—ィルスルファニル) 一 6— ( 4 H ― [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） - N - (ピラ ジン一 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 (イミダゾー [ 1 , 2 - a ] 一ピリジン— 6—ィルスルファニル） - 6 - (4 H- [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N— ( 3ーメチルー [ 1 , 2， 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5—ィル) - 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3— （ 2—メチル—ピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 6 _ ( 4 H - [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） —N— （ 3— メチルー [ 1， 2， 4 ] —チアジアゾール— 5—ィル） _ 2—ピリジン 力ルポキサミ ド、
3 - (4ーメ トキシ—フエニルスルファニル） 一 6— (4 H— [ 1， 2 , 4] 卜リアゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N— （チアゾロ [4， 5 — b ] ピリジン— 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 5—メチル—ピリジン _ 3—ィルスルファニル） — 6— ( 4 H- [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) - N - ( 3 -メ チルー [ 1 , 2， 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2—ピリジン力 ルポキサミ ド、
3一 (4、 4—ジフルォロメチルォキシ—フエニルスルファニル) -
6 - ( 4 H一 [ 1 ， 2， 4 ] 卜リアゾ一ルー 3—ノ f ルスルファニル） 一
N - (ピラジン一 2 ィル) 一 2 _ピリジン力ルポキサミ ド 、
3— ( 6—メチル —ピリジン _ 3—ィルスルファニニル) 一 6 - ( 4 H -
[ 1， 2， 4] 卜リァゾ一ルー 3 _ィルスルフ ァこニル） 一 N一 （ 1—メ チルー 1 H一 [ 1 ， 2 ] —ピラゾールー 3一ィル) 一 2 -ピリジン力ル ボキサミ ド 、
3 - ( 6 -ヒ ドロシキエチルーピリジン一 3—イリレスルファニル） 一 6
- ( 4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ル一 3—イ レスルファニル） 一 N 一 （ 3—メチルー [ 1 , 2 , 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5 _ィル) - 2 - ピリジン力ルポキサミ ド、
3― (4ーフロオローフエニルスルファニル) - 6 - (4H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) — N— ( 1ーメチルー 1 H— [ 1， 2] —ピラゾールー 3—ィル） _ 2—ピリジンカルポキサ ド、 3— （ 2 _メチル—イミダゾー [ 1， 2 _ a] —ピリジン— 6—ィルス ルファニル） — 6— ( 4 H- [ 1 , 2， 4 ] トリァゾール— 3—ィルス ルファニル） -N- ( 3 —メチルー [ 1， 2， 4 ] ーチアジアゾ一ルー
5 _ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 6—メチル—ピリジン— 3—ィルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) —N— ( 3 - ヒドロキシメチル— [ 1， 2 , 4 ] —チアジアゾ一ルー 5—ィル） - 2 一ピリジン力ルポキサミ ド、
3― [ 4一 ( 2—ヒ ド口キシェチル) 一フエニルスルファニル] - 6 - (4—メチルー 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファ ニル） - N - ( 3—メチルー [ 1， 2 , 4 ] ーチアジアゾール _ 5—ィ ル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 6—メチルーピリジン— 3—ィルスルファニル） 一 6— ( 5—ヒ ドロキシ一 4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3 —ィルスルファニル) - N - ( 3ーメチルー [ 1 , 2 , 4] 一チアジアゾ一ルー 5—ィル) - 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3— （ 1一メチル— 1 H—インダゾ一ルー 5—ィルスルファニル） — 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) — N - ( 3—メチルー [ 1， 2 , 43 ーチアジアゾール— 5 _ィル） - 2 - ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 3ーメチルー [ 1， 2， 4 ] 一 トリァゾロー [4, 3 - a ] ― ピリジン一 7—ィルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリ 7ゾールー 3—ィルスルファニル) 一 N— （ 3—メチルー [ 1， 2 , 4 ] ーチアジアゾ一ルー 5 -ィル) 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 - ( 1 —ォキシー 6 —メチル—ピリジン一 3—ィルスルファニル) -
6一 ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） - N— （ 3—メチルー [ 1， 2 , 4 ] —チアジアゾールー 5—ィル） 一 2 -ピリジン力ルポキサミ ド、
3— (6—ヒドロキシメチルーピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 6 ― ( 4 H- [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） —N 一 （ 3—メチル— [ 1， 2， 4 ] ーチアジアゾールー 5—ィル） — 2— ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 4ーメ トキシーフエニルスルファニル) — 6 - （ 4 H [ 1 , 2， 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） 一 N— ( 1—メチルー 1 H - [ 1 , 2 ] -ピラゾ一ルー 3—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3― (4一フルオローフエニルスルファ二ル） - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） — N— ( 1 H- [ 1， 2 ] 一ピラゾールー 3 _ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 ( 6—メ 卜キシ—ピリジン一 3—ィルスルファニル) - 6 - (4 H - [ 1 , 2， 4] トリアゾール— 3—ィルスルファニル) - - ( 3一 メチル- [ 1， 2 , 4 ] —チアジアゾ一ル— 5—ィル） — 2—ピリジン 力ルポキサミ ド、
3 - [4 - ( 1 H—イミダゾ一ルー 1ィル） 一フエニルスルファ二ル]— 6 - ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリアゾ一ル— 3—ィルスルファニル) - N - ( 3—メチルー [ 1， 2 , 4 ] ーチアジアゾ一ル— 5—ィル） - 2 一ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - (4ーメ トキシ一フエニルスルフ 7ニル) _ 6— （4 H— [ 1 , 2，
4 ] トリァゾール— 3—ィルスルファニル） - N - ( 1 H- [ 1 , 2 ] 一ピラゾールー 3—ィル） — 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 6—メ トキシ—ピリジン— 3—ィルスルファニル) 一 6— ( 4 H — [ 1， 2 , 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） — N— ( 1 - メチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル）一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3— （ 6—エトキシ—ピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 6 _ ( 4 H 一 [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） 一 N— ( 1 — メチルー 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル）一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3—(4—メ トキシメチル—フエニルスルファニル）一 6 —（4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） _N_ ( 1 —メチル— 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） _ 2 _ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - (4ーメ トキシ—フエニルスルファニル) 一 6 - ( 4 H - [ 1， 2 ,
4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル) — N— (4 , 5—ジメチ ルチアゾ一ルー 2 -ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、
3一 (4—フルオローフエニルスルファニル) — 6— （4, 5—ジメチ ルー 4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） 一 N - ( 4—メ トキシメチル—チアゾールー 2 _ィル) _ 2 _ピリジン力 ルポキサミ ド、
3一 ( 4一 ( 1 ーメ トキシェチル) 一フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾール— 3—ィルースルファニル） — N— （チ ァゾールー 2 -ィル) 一 2 --ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - ( 4 -フルォ口―フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルースルファニル） - N - ( 4—ヒ ドロキシ メチルーチアゾールー 2 —ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ド、 3一 ( 4—メ トキシ—フエニルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2 ,
4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） - N - ( 5— トリフルォ ロメチルチアゾールー 2 —ィル) - 2 -ピリジン力ルポキサミ ド、
3 - (4—メ トキシ—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルースルファニル） - N - ( 4— トリフルォ ロメチルチアゾール _ 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3 — （ 3 _フルオロー 4—メ トキシーフエニルスルファニル） — 6— (4 H- [ 1， 2 , 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） 一 N 一 （チアゾ一ルー 2—ィル） _ 2—ピリジンカルポキサミ ド、
3— [4一 （ 1， 1—ジメチルー 1—ヒドロキシメチル） —フエニルス ルファニル] _ 6— （4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾールー 3—ィル— スルファニル） —N— (チアゾ一ルー 2—ィル） — 2—ピリジン力ルポ キサミ ド、
3—（ 3 , 4—ジフルオローフエニルスルファニル）— 6— (4H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) 一 N— ( 1—メチルー 1 H— [ 1， 2] 一ピラゾール— 3—ィル) _ 2 _ピリジンカルポキサ S ド、、
3 - ( 3 , 5 -ジフルオローフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一 N— ( 1—メ チル— 1 H— [ 1 , 2 ] -ピラゾ一ルー 3—ィル) 一 2—ピリジンカル ポキサミ ド、
3 - ( 1ーメチルー 2—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドール 一 5—ィルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾール 一 3—ィルスルファニル) - N - ( 1—メチルー 1 H— [ 1， 2 ] —ピ ラゾ一ルー 3—ィル) _ 2—ピリジンカルボキサミ ド、
3 - ( 6—メチル—ピリジン _ 3—スルファニル）一 6—（4H_[ 1， 2， 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) - N - ([ 1， 2， 4 ] トリァゾロピリジン一 2—ィル） — 2—ピリジンカルボキサミ ド、 3 _(4—ェトキシメチル—フエニルスルファニル）— 6 _(4 H— [ 1，
2 , 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） 一 N— （ 1ーメチル— 1 H— [ 1， 2 ] 一ピラゾール— 3—ィル) 一 2 _ピリジンカルポキサ ミ ド、
3— ( 6—ォキソ一 1 , 6—ジヒドローピリジン一 3—ィルスルファ二 ル） — 6— (4 H- [ 1 , 2， 4] トリァゾールー 3—ィルスルファ二 ル） — N— （ 1ーメチル— 111ー [ 1 , 2 ] —ピラゾールー 3—ィル） 一 2 _ピリジンカルポキサミ ド、
3— ( 6—メ トキシーピリジン一 3—ィルスルファニル） _ 6— （4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル） —N— ( 1 H— [ 1， 2 ] 一ピラゾ一ルー 3—ィル） — 2 _ピリジン力ルポキサミ ド、
3一（4一ヒドロキシェチルォキシーフエニルスルファニル） ― 6—（4 ーメチルー 4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスルファニル) - N - ( 1—メチルー 1 H— [ 1 , 2] —ピラゾールー 3—ィル） - 2 -ピリジン力ルポキサミ ドである請求項 1乃至 1 4のいずれかに記載の 化合物又はその薬学的に許容される塩。
1 6. 3—（4ーメトキシ—フエニルスルファニル）— 6—（4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィル） 一 N— （チアゾ一ルー 2—ィル） ― 2—ピリジン力ルポキサミ ドである化合物又はその薬学的に許容される 。
1 7。 3—（4—フルオローフエニルスルファニル）一 6—（4H_ [ 1 , 2 , 4 ] 1、リァゾールー 3—ィル—スルファニル) 一 N— (チアゾ一ル — 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドである化合物又はその薬学 的に許容される塩。
1 8. 3—（4—メ トキシ—フエニルスルファニル）一 6—（4 H— [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) 一 N— (4ーメ トキ シメチルーチアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ドであ る化合物又はその薬学的に許容される塩。
1 9. 3 - (4ーメ トキシメチル—フエニルスルファニル） — 6— (4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) 一 (チア ゾールー 2—ィル） 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドである化合物又はそ の薬学的に許容される塩。
2 0. 3 - ( 6—メチルーピリジン一 3—ィルースルファニル） 一 6— (4 H- [ 1 , 2， 4] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） — N - (チアゾ一ルー 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ドである化合 物又はその薬学的に許容される塩。
2 1. 3— （ヒドロキシェチルォキシーフエニルスルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル） — N - (チアゾールー 2—ィル) — 2—ピリジンカルポキサミ ドである化合 物又はその薬学的に許容される塩。
2 2. 3 - ( 4—ジメチルアミノエチルォキシ—フエニルスルファニル） 一 6— （4 H— [ 1， 2， 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) - N - (チアゾ一ル— 2—ィル) 一 2—ピリジン力ルポキサミ ドである 化合物又はその薬学的に許容される塩。
2 3. 3 - ( 4—ヒドロキシェチル—フエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾール— 3—ィルースルファニル） — N— (チ ァゾールー 2—ィル） — 2—ピリジンカルボキサミ ドである化合物又は その薬学的に許容される塩。
2 4. 3 - ( 6—メチルーピリジン一 3—ィルースルファニル） 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルースルファニル) 一 N 一 ( 4ーメチルーチアゾールー 2—ィル) 一 2 —ピリジン力ルポキサミ ドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
2 5. 3 - (4ージメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル) - 6 - ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] 卜リァゾールー 3—ィルスルファニル) - N - ( [ 1， 2 , 4 ] チアジアゾールー 5—ィル） 一 2—ピリジンカル ポキサミ ドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
2 6. 3 - ( 6—メチルーピリジン— 3—ィルスルファニル） 一 6 _ ( 4 H— [ 1， 2， 4] 卜リアゾ一ル _ 3—ィルスルファニル） 一 N— （[ 1 , 2 , 4] チアジアゾール— 5—ィル） 一 2 —ピリジンカルポキサミ ドで ある化合物又はその薬学的に許容される塩。
2 7. 3— ( 4—ジメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル） - 6 - ( 5—メチル— 4 H— [ 1， 2 , 4] トリァゾール— 3—ィルス ルファ二ル） 一 N— ([ 1， 2， 4 ] チアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2— ピリジン力ルポキサミ ドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
2 8. 3 - (4—ジメチルアミノエチルォキシーフエニルスルファニル) - 6 - (4 H- [ 1 , 2 , 4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） — N— （3—メチル— [ 1 , 2， 4 ] チアジアゾールー 2—ィル） 一 2 一ピリジンカルボキサミ ドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
2 9. 3 - [ 4 - ( 2—ヒドロキシェチルーフエニルスルファニル）] 一 6一 ( 5—メチルー 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] トリァゾールー 3—ィルスル ファニル） -N- ( 3—メチルー [ 1 , 2， 4 ] ーチアジアゾールー 5 一ィル） — 2 -ピリジンカルボキサミ ドである化合物又はその薬学的に 許容される塩。
3 0. 3— ( 6—メチルーピリジン— 3—ィルスルファニル） - 6 - ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） - N - ( 3 ーメチルー [ 1， 2， 4 ] ーチアジアゾールー 5—ィル) — 2—ピリジ ンカルポキサミ ドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
3 1. 3 - ( 6—エトキシーピリジン— 3—ィルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1， 2 , 4 ] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) - N - ( 3—メチルー [ 1， 2， 4] ーチアジアゾ一ルー 5—ィル） 一 2—ピ リジン力ルポキサミ ドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
3 2. 3 - ( 6 _エトキシーピリジン— 3 —ィルスルファニル) 一 6— ( 4 H - [ 1 , 2， 4 ] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） — N— (ピラジン一 2—ィル） 一 2—ピリジンカルポキサミ ドである化合物又 はその薬学的に許容される塩。
3 3. 3— （ 6—メトキシーピリジン— 3—ィルスルファニル） — 6— (4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾール _ 3—ィルスルファニル） 一 N— ( 1ーメチル— 1 H—ピラゾールー 3—ィル） _ 2—ピリジンカルポキ サミ ドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
3 4. 3 - (4—メトキシメチルーフエニルスルファニル） - 6 - ( 4 H— [ 1 , 2 , 4 ] 卜リァゾール— 3—ィルスルファニル) - N - ( 1 ーメチルー 1 H—ピラゾ一ルー 3 _ィル) — 2 _ピリジンカルボキサミ ドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
3 5. 2型糖尿病の治療、 予防及び Z又は発症を遅らせるために用いら れる以下の （ 1 ) 一 ( 3 ) からなる医薬組成物
( I ) で表される化合物、
以下の （ a) - (g) からなる群より選択される 1又は 2以上の化合物
( a) 他のダルコキナ -ゼ活性化剤
(b) ビスーグアニド
( c ) P PAR ァゴ：ニス卜
(d) インスリン
( e ) ソマトス夕チン
( f ) 一ダルコシダ -ゼ 阻害剤、 及び
(g) ィンスリンの分泌促進剤
薬学的に許容される担体。
3 6. 請求項 1乃至 3 4のいずれかに記載の化合物を有効成分とするグ ルコキナーゼ活性化剤。
3 7. 請求項 1乃至 3 4のいずれかに記載の化合物を有効成分とする糖 尿病の治療及び/又は予防剤。
3 8 . 請求項 1乃至 3 4のいずれかに記載の化合物を有効成分とする肥 満の治療及び 又は予防剤。
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