WO2004043474A2 - Verwendung eines oder mehrerer der elemente aus der gruppe yttrium, neodym und zirconium - Google Patents

Verwendung eines oder mehrerer der elemente aus der gruppe yttrium, neodym und zirconium Download PDF

Info

Publication number
WO2004043474A2
WO2004043474A2 PCT/EP2003/012532 EP0312532W WO2004043474A2 WO 2004043474 A2 WO2004043474 A2 WO 2004043474A2 EP 0312532 W EP0312532 W EP 0312532W WO 2004043474 A2 WO2004043474 A2 WO 2004043474A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formulation
zirconium
yttrium
neodymium
formulation according
Prior art date
Application number
PCT/EP2003/012532
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2004043474A3 (de
Inventor
Claus Harder
Bernd Heublein
Original Assignee
Biotronik Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US10/535,084 priority Critical patent/US20060246107A1/en
Application filed by Biotronik Gmbh & Co. Kg filed Critical Biotronik Gmbh & Co. Kg
Priority to AU2003288029A priority patent/AU2003288029A1/en
Priority to DE50309382T priority patent/DE50309382D1/de
Priority to EP03779881A priority patent/EP1562565B1/de
Publication of WO2004043474A2 publication Critical patent/WO2004043474A2/de
Publication of WO2004043474A3 publication Critical patent/WO2004043474A3/de
Priority to US12/575,596 priority patent/US20100034899A1/en
Priority to US12/575,613 priority patent/US20100119576A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/02—Inorganic materials
    • A61L31/022—Metals or alloys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/86—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure
    • A61F2/90—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure
    • A61F2/91—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/86—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure
    • A61F2/90—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure
    • A61F2/91—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes
    • A61F2/915—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes with bands having a meander structure, adjacent bands being connected to each other
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/86—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure
    • A61F2/90—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure
    • A61F2/91—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes
    • A61F2/915—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes with bands having a meander structure, adjacent bands being connected to each other
    • A61F2002/9155—Adjacent bands being connected to each other

Definitions

  • compositions containing these elements Use of one or more of the elements from the group of yttrium, neodymium and zirconium, pharmaceutical compositions containing these elements
  • the invention relates to the medical use of one or more of the elements from the group of yttrium, neodymium and zirconium, pharmaceutical formulations which contain these elements, and implants which are at least partially constructed from these formulations.
  • Inflammation is understood to mean the reaction of the organism to an external or internal inflammation stimulus carried by the connective tissue and the blood vessels with the purpose of eliminating or inactivating this and to repair the irritation-related tissue damage.
  • Mechanical stimuli foreign bodies, pressure, injury
  • other physical factors ionizing rays, UV light, heat, cold
  • chemical substances alkalis, acids, heavy metals, bacterial toxins, allergens and immune complexes
  • pathogens microorganisms, worms
  • Insects or pathological metabolic products (derailed enzymes, malignant tumors).
  • the microbiological processes that are complex due to the aforementioned triggering factors usually go with the release of so-called growth factors such as FGF, PDGF and EGF that stimulate proliferation, that is, the proliferation of tissue through proliferation or sprouting.
  • proliferation should be at least temporarily inhibited.
  • mitotic poisons for example, to use mitotic poisons, ionizing rays or interferons to combat viruses.
  • Coronary artery disease especially acute myocardial infarction
  • myocardial infarction is one of the most common causes of death in Western Europe and North America.
  • the cause of myocardial infarction is the thrombotic occlusion of a coronary artery due to rupture of atheromatous plaque in the presence of stenosing atheromatosis.
  • Decisive factors for the long-term prognosis after acute myocardial infarction are:
  • Non-surgical methods of stenosis treatment have been established for more than twenty years, in which the narrowed or closed blood vessel is widened again by balloon dilatation (PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty). This procedure has proven itself particularly in the treatment of acute myocardial infarction. With the widening of the blood vessel, however, the smallest injuries, tears, and dissections in the wall of the vessel occur, which often heal easily, but lead to proliferation in about a third of the cases through the triggered cell growth (proliferation ration), which ultimately lead to renewed vasoconstriction (restenosis). The widening also does not remove the causes of the stenosis, i.e. the molecular pathological changes in the vascular wall.
  • Another cause of restenosis is the elasticity of the stretched blood vessel. After removing the balloon, the blood vessel contracts excessively, so that the cross-section of the vessel is reduced (obstruction, so-called negative remodeling). The latter effect can only be avoided by placing a stent.
  • An optimal vascular cross-section can be achieved through the use of stents, but the use of stents also leads to the smallest injuries which can induce proliferation and thus ultimately trigger restenosis. Furthermore, the presence of such a foreign body initiates a cascade of cellular molecular processes that can lead to a gradual overgrowth of the stent.
  • restenosis occurs as a reaction of the vascular wall to the local injury due to the stretching of the atherosclerotic plaque.
  • the lumen-oriented migration and proliferation of the smooth muscle cells of the media and the adventitia is induced by complex mechanisms of action (neointimal hyperplasia).
  • the smooth muscle cells produce a covering layer of neointimal smooth muscle cells and matrix proteins (elastin, collagen, proteoglycans), the uncontrolled growth of which can gradually lead to narrowing of the lumen.
  • Systemic drug therapy uses include the oral administration of calcium antagonists, ACE inhibitors, anticoagulants, antiaggregants, fish oils, antiproliferative substances, anti-inflammatory substances and serotonin antagonists, however, significant reductions in the types of restenosis have not yet been achieved in this way.
  • a possible explanation for the disappointing results of all previous attempts at systemic application of a wide variety of substances can be seen in the fact that systemic application cannot bring the substance in sufficient concentration to the site of the vascular injury.
  • LDD local drug delivery
  • the support of such coating systems consists of a biocompatible material, which is either of natural origin or can be obtained by synthetic means.
  • Biodegradable coating materials offer particularly good tolerability and the possibility of influencing the elution characteristics of the embedded drug.
  • examples of the use of biodegradable polymers are cellulose, collagen, albumin, casein, polysaccharides (PSAC), polylactide (PLA), poly-L-lactide (PLLA), polyglycol (PGA), poly-D, L-lactide-co-glycolide (PDLLA / PGA), polyhydroxybutyric acid (PHB), polyhydroxyvaleric acid (PHV), polyalkylcarbonates, polyorthoesters, polyethylene terephthalate (PET), polymalonic acid (PML), polyanhydrides, polyphosphazenes, polyamino acids and their copolymers as well as hyaluronic acid and its derivatives.
  • PSAC polysaccharides
  • PLA polylactide
  • stents made from medical steel (316L).
  • biodegradation is understood to mean hydrolytic, enzymatic and other metabolic degradation processes in the living organism that lead to an gradual dissolution of at least large parts of the implant.
  • biocorrosion is often used synonymously.
  • bioresorption also includes the subsequent absorption of the degradation products.
  • stent materials which, although exhibiting good degradation behavior, are only of limited use for medical applications due to their mechanical properties and - at least in the case of synthetic polymers based on PU and LDA derivatives - also cause a strong inflammatory reaction and stimulate neointima proliferation.
  • the metal alloys include special biodegradable iron, tungsten and magnesium alloys.
  • a stent is known from US Pat. No. 6,264,595. can contain radioactive yttrium isotopes, the radiation released when the isotopes decay should prevent restenosis after stent implantation.
  • No. 4,610,241 describes a method for the treatment of atherosclerosis with ferro-, dia- or paramagnetic particles, which are heated up by alternating electromagnetic fields after being brought to the site of the lesion. The particles are said to include certain yttrium salts.
  • Zirconium is part of numerous ceramic biomaterials. Previous in vivo and in vitro studies on special zirconium-containing ceramics provide no evidence of a pharmacological effect in connection with smooth human muscle cells (Piconi, C, Maccauro G., (1999) Biomaterials 20, 1-25).
  • the present invention is inter alia the object of the invention is to provide the proliferation of human smooth muscle cell inhibitors and pharmaceutical formulations which are particularly suitable for use in endovascular implants such as stents.
  • the object is achieved by using one or more of the elements from the group yttrium (Y), neodymium (Nd), or zirconium (Zr) for the preparation of a pharmaceutical formulation which inhibits the proliferation of human smooth muscle cells.
  • Y yttrium
  • Nd neodymium
  • Zr zirconium
  • Inhibiting cell growth over a certain period of time until the factors that stimulate growth are largely or completely eliminated can therefore effectively prevent restenosis.
  • the elements yttrium, neodymium and / or zirconium are therefore particularly suitable for restenosis prophylaxis after stent implantation.
  • the reasons for the surprising pharmaceutical effect of the elements yttrium, zirconium and / or neodymium on human arterial smooth muscle cells have not yet been completely clarified.
  • the redox processes taking place in the cell medium with the participation of the metals presumably play an important role.
  • Tetrahymena shanghaiensis Wang, Y., Zhang, M., and Wang, X. (2000) Biol Trace Elem Res 75 (1-3), 265-275
  • Klebsieila pneumoniae strain 204 and K9 Aleksakhina, NN, Miriasova, LV, and Basnak'ian, IA (2002) Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol (6), 13-18
  • Pseudomonas fluorescens Appanna, VD, Hamel, RD, Pankar, E., and Méutereux-Dao, S. ( 2001) Microbios 106 (413), 19-29).
  • a second aspect of the invention relates to pharmaceutical formulations which contain one or more of the elements from the group of yttrium, neodymium or zirconium.
  • An advantageous adaptation of the pharmaceutical formulation is that the formulation comprises an at least largely biodegradable carrier which is broken down in vivo with a predetermined degradation behavior.
  • degradation behavior is understood to mean the degradation of the carrier in the living organism that takes place over time through chemical, thermal, oxidative, mechanical or biological processes.
  • This aspect of the invention is particularly important when the formulation for intravascular release after implantation in a vascular vessel has to be adapted, in particular the active ingredients should be applied locally in the area of the lesion to be treated, such approaches can be summarized under the term 'local drug delivery' (LDD).
  • LDD local drug delivery'
  • the biodegradable carrier is an alloy, in particular a magnesium, iron or tungsten alloy.
  • a magnesium, iron or tungsten alloy Such metal alloys are known for example from DE 197 31 021 and DE 199 45 049.
  • Another particularly suitable formulation based on a magnesium alloy has the following composition:
  • the formulation preferably further comprises a magnesium alloy with a yttrium content in the range from 3.7 to 5.5% by weight, a content of neodymium in the range from 1.8 to 2.7% by weight and a content of zirconium in the range from 0.2 to 1.2% by weight.
  • the formulation particularly preferably corresponds to the commercially available magnesium alloy WE43 (W-25 EP 5M).
  • the carrier is a biodegradable polymer and one or more of the elements from the group of yttrium, neodymium or zirconium is embedded in the polymer in the form of powders or microparticles. Due to the gradual degradation of the polymer in vivo, the powder or the microparticles are slowly released and can develop their pharmacological effect after bioresorption.
  • the polymeric carrier can in particular be hyaluronic acid, poly-L-lactide or a derivative of the polymers.
  • the formulation yttrium in a proportion of 0.1 to 10% by weight, neodymium in a proportion of 0.1 to 5% by weight and / or zirconium in a proportion of 0.1 to 3% by weight , each based on the total weight of the formulation.
  • the formulation according to the invention if it contains yttrium, is therefore adapted such that an yttrium concentration in the region of the human smooth muscle cells to be treated is between 200 ⁇ M to 2 mM, in particular between 800 to 1 mM. If the composition contains neodymium, the formulation is preferably adapted such that a neodymium concentration in the region of the human smooth muscle cells to be treated is between 600 ⁇ M to 2 mM, in particular between 800 ⁇ M to 1 mM.
  • a zirconium concentration in the region of the human smooth muscle cells to be treated is preferably to be specified by specifically adapting the formulation between 200 ⁇ M to 2 mM, in particular between 200 ⁇ M to 1 mM.
  • a formulation which contains yttrium, neodymium and zirconium it is particularly preferred to adapt the formulation in such a way that an yttrium concentration at 350 to 550 ⁇ M, a neodymium concentration at 100 to 200 ⁇ M and a zirconium concentration at 10 to 30 ⁇ M in the range of those to be treated human smooth muscle cells.
  • the concentration ranges mentioned appear particularly suitable for restenosis prophylaxis Stent implantation, since the systemic substance delivery is very low and therefore at most a low systemic toxicity must be expected.
  • the actual concentrations in the living organism depend on the degradation behavior of the formulation, which in turn depends on the specific composition of the formulation, and the diffusion behavior of the degradation products in the tissue. Theoretical predictions are difficult to make here and corresponding measurements are often associated with large measurement errors. In order for the aforementioned concentration ranges to occur in the vicinity of the human smooth muscle cells to be treated, experimental studies on the bioresorption of the selected formulation are generally still necessary.
  • the coronary stents used there had a weight of 3 mg and contained 123 ⁇ g yttrium (4.1% by weight), 66 ⁇ g neodymium (2.2% by weight) and 15 ⁇ g zirconium (0.5% by weight).
  • a third aspect of the invention relates to implants which have an at least partial coating from the above-mentioned formulation according to the invention or which consist structurally in parts of this formulation.
  • Such an implant can preferably be designed as an endovascular support structure (stent).
  • a distribution and mass of the formulation in a stent is preferably specified in relation to the length of the stent in such a way that approximately 5 to 30 ⁇ g / mm, in particular 10 to 20 ⁇ g / mm, yttrium are present.
  • this requirement is preferably set to approximately 2 to 20 ⁇ g / mm, in particular 3 to 10 ⁇ g / mm, and for zirconium preferably to approximately 0.05 to 10 ⁇ g / mm, in particular 0.5 to 6 ⁇ g / mm, established.
  • the range limits mentioned allow pharmacodynamically favorable local application of the active ingredients.
  • a fourth aspect of the invention relates to the already known elements or combinations of elements from the group of yttrium, neodymium or zirconium, to which no therapeutic effect has yet been assigned, as therapeutic agents.
  • this aspect relates to alloys which contain one or more elements from the group yttrium, neo- contain dym or zirconium.
  • none of the elements / alloys have been assigned a therapeutic effect.
  • 1 shows a table to illustrate the dependence of the vitality of arterial human smooth muscle cells on the concentration of yttrium, neodymium or zirconium after three days,
  • FIG. 2 shows a further table to illustrate the dependence of the proliferation of smooth human muscle cells on the concentration of yttrium, neodymium or zirconium after three days.
  • FIG. 3 shows a schematic representation of an endoprosthesis in the form of a stent
  • FIG. 4 shows a typical section through a main coronary vessel of the pig after implantation of a conventional stent
  • FIG 5 shows a typical section through a main coronary vessel of the pig after implantation of a stent made of the material WE43.
  • yttrium chloride YClaV zirconium chloride (ZrCU, and neodvmium chloride (NdCl 3 ) in cell culture
  • FIGS. 1 and 2 are based on test series on arterial human smooth muscle cells with a concentration in the range from 1 mM to 1 ⁇ M, in each case for yttrium, neodymium and zirconium. The tests were carried out as follows:
  • the substances were dissolved in water or ethanol (ZrCI) (stock solution 0.1 M, in each case based on the concentration of the rare earths). When diluted in cell culture medium, precipitates formed at higher concentrations, which could be reduced by ultrasound treatment, but could not be completely eliminated.
  • the eluates produced were incubated with primary cell cultures of human arterial smooth muscle cells (SMC) (3 days, 37 ° C.). Cell vitality (MTS test) and cell proliferation (BrdU test) were examined. For this purpose, tests were carried out analogously to a cytotoxicity test according to DIN EN 30993-5. The results of these tests are summarized in Tables 1 (vitality) and Table 2 (proliferation).
  • the vitality of arterial human smooth muscle cells increased in the concentration range from 1 ⁇ M to 100 ⁇ M. Concentrations of> 800 ⁇ M neodymium and zirconium led to a decrease in vitality.
  • the proliferation of arterial human smooth muscle cells was increasingly strongly inhibited at neodymium concentrations> 800 ⁇ M. Proliferation was already largely inhibited at yttrium concentrations of> 800 ⁇ M. At zirconium concentrations of 200 ⁇ M to 1 mM, the proliferation was on average 44%. Thus, yttrium and neodymium showed a strong effect on the proliferation of smooth muscle cells at higher concentrations. Zirconium had a moderate antiproliferative effect.
  • Sterilized test specimens of alloy WE 43 with a weight of approx. 1 mg were eluted with 2 ml cell culture medium at 37 ° C in a cell culture cabinet for 13 days, the test specimen only going into solution incompletely.
  • Primary cell cultures of human arterial smooth muscle cells (SMC) were then incubated with 1 ml of the eluate and 1 ml of fresh cell culture medium (4 days, 37 ° C.).
  • Cell vitality (MTS test) and cell proliferation (BrdU test) were examined.
  • tests were carried out analogously to a cytotoxicity test according to DIN EN 30993-5.
  • the proliferation of smooth muscle cells was inhibited by 91% when incubated with eluates of alloy WE43 compared to control cells (SMC + medium).
  • the cell vitality of the smooth muscle cells for the alloy WE43 was 95%.
  • FIG. 3 shows a vascular endoprosthesis in the form of a tubular stent 10, the basic structure of which is composed of a large number of individual webs 12.
  • the basic structure of the stent 10 can be divided in the longitudinal direction into individual support sections 14, which are each composed of a web 12 folded in a zigzag or meandering shape and extending in the circumferential direction.
  • the basic structure of the stent 10 is formed by a plurality of such support sections 14 which follow one another in the longitudinal direction.
  • the support sections 14 are connected to one another via connecting webs 16.
  • two connecting webs 16 adjoining one another in the circumferential direction and the sub-sections of the support sections 14 lying opposite one another between these connecting webs 16 define a mesh 18 of the stent 10.
  • Such a mesh 18 is shown highlighted in FIG.
  • Each mesh 18 encloses a radial opening of the peripheral wall or the basic structure of the stent 10.
  • Each support section 14 has approximately three to six connecting webs 16 which are equally distributed over the circumference of the stent 10 and which each connect a support section 14 to the adjacent support section 14. Accordingly, the stent 10 has three to six stitches in each case in the circumferential direction between two support sections 14.
  • the stent 10 is expandable in the circumferential direction. This is done, for example, with a balloon catheter known per se and not shown here, which has a balloon expandable by means of a fluid at its distal end.
  • the stent 10 is crimped onto the deflated balloon in the compressed state. As the balloon expands, both the balloon and the stent 10 are expanded. The balloon can then be deflated again and the stent 10 detaches from the balloon. In this way, the catheter can simultaneously serve to insert the stent 10 into a blood vessel and in particular into a constricted coronary artery and to expand the stent at this location.
  • the basic structure of the stent 10 shown in FIG. 3 consists of the biodegradable magnesium alloy WE43 with the following formulation:
  • Neodymium 2.2% by weight
  • Magnesium balance to 100% by weight.
  • stents made of the aforementioned magnesium alloy were compared with conventional silicon carbide-coated stents by means of coronary angiography and morphometric evaluation of histological sections.
  • Conventional medical stainless steel stents with a passive silicon carbide coating and WE43 stents were implanted in all three pig coronaries.
  • a quantitative control angiography (QCA) was performed after four and eight weeks, whereby the degradation of the biodegradable stent in the pig was largely completed after about 8 weeks. After 8 weeks, heart preparations for the animals were also prepared for histological processing.
  • FIG. 4 shows a typical section through a coronary vessel of a pig after implantation of a conventional stent with a silicon carbide coating after eight weeks
  • FIG. 5 shows a corresponding histological section for an implant based on WE43.
  • neointima formation which can be estimated after eight weeks due to the morphometric cross-section of the neointima surfaces, is reduced by a factor of 2 when using WE43.
  • the effect appears to be essentially due to the residues released during the degradation of the stent into the tissue environment, which in turn contain yttrium, neodymium and zirconium.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Polishing Bodies And Polishing Tools (AREA)
  • Pens And Brushes (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft die medizinische Verwendung eines oder mehrerer der Elemente aus der Gruppe Yttrium, Neodym und Zirconium, pharmazeutische Formulierungen, die diese Elemente enthalten, sowie Implantate, die zumindest bereichsweise aus diesen Formulierungen aufgebaut sind. Es hat sich u. a. gezeigt, dass eine eines oder mehrerer der Elemente enthaltende Formulierung eine die Proliferation von humanen glatten Muskelzellen hemmende Wirkung hat.

Description

Verwendung eines oder mehrerer der Elemente aus der Gruppe Yttrium, Neodym und Zirconium, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Elemente enthalten
Die Erfindung betrifft die medizinische Verwendung eines oder mehrerer der Elemente aus der Gruppe Yttrium, Neodym und Zirconium, pharmazeutische Formulierungen, die diese Elemente enthalten, sowie Implantate, die zumindest bereichsweise aus diesen Formulierungen aufgebaut sind.
Unter Entzündung wird die vom Bindegewebe und den Blutgefäßen getragene Reaktion des Organismus auf einen äußeren oder innerlich ausgelösten Entzündungsreiz mit dem Zweck, diesen zu beseitigen oder zu inaktivieren und die reizbedingte Gewebsschädigung zu reparieren verstanden. Auslösend wirken mechanische Reize (Fremdkörper, Druck, Verletzung) und andere physikalische Faktoren (ionisierende Strahlen, UV-Licht, Wärme, Kälte), chemische Stoffe (Laugen, Säuren, Schwermetalle, bakterielle Toxine, Allergene und Immunkomplexe) sowie Erreger (Mikroorganismen, Würmer, Insekten) beziehungsweise krankhafte Stoffwechselprodukte (entgleiste Enzyme, bösartige Tumore). Die durch die genannten auslösenden Faktoren komplexen mikrobiologischen Prozesse gehen in der Regel mit der Freisetzung sogenannter Wachstumsfaktoren wie FGF, PDGF und EGF einher, die die Proliferation, das heißt die Vermehrung von Gewebe durch Wucherung oder Sprossung, anregen.
Unter bestimmten medizinischen Indikationen sollte die Proliferation allerdings zumindest temporär gehemmt werden. Um der reproduktiven Aktivität der Zellen oder Organismen entgegenzuwirken ist es beispielsweise bekannt Mitosegifte, ionisierende Strahlen oder Interferone zur Virenbekämpfung einzusetzen.
Besondere Anforderungen bestehen bei der Behandlung von koronaren Herzerkrankungen. Koronare Herzerkrankungen, insbesondere akute Myokardinfarkte, stellen in Westeuropa und Nordamerika eine der häufigsten Todesursachen dar. In mehr als 80% der Fälle ist die Ursache des Myokardinfarktes der thrombotische Verschluss einer Koronarar- terie durch Ruptur einer atheromatösen Plaque bei vorbestehender stenosierender Athe- romatose. Entscheidende Faktoren für die Langzeitprognose nach akutem Myokardinfarkt sind:
- eine effektive und langanhaltende Wiedereröffnung der Infarktarterie,
- die Dauer des thrombotischen Gefäßverschlusses,
- die Verhinderung eines größeren Myokardverlustes und eines ventrikulären Remodeling,
- die Beherrschung rhythmogener Komplikationen.
Die genannten Faktoren bestimmen nicht nur die kardiovaskuläre Mortalität, sondern auch die Lebensqualität nach dem Infarkt.
Seit mehr als zwanzig Jahren sind nicht-operative Methoden zur Stenose-Behandlung etabliert, bei denen u.a. durch Ballondilatation (PTCA Perkutane Transluminale Coronare Angioplastie) das verengte oder verschlossene Blutgefäß wieder aufgeweitet wird. Dieses Vorgehen hat sich insbesondere bei der Therapie des akuten Myokardinfarktes bewährt. Mit dem Aufweiten des Blutgefäßes entstehen allerdings kleinste Verletzungen, Einrisse, Dissektionen in der Gefäßwand, die zwar häufig problemlos verheilen, jedoch in etwa einem Drittel der Fälle durch das ausgelöste Zellwachstum zu Wucherungen führen (Prolife- ration), die letztendlich zu einer erneuten Gefäßverengung (Restenose) führen. Die Aufweitung beseitigt auch nicht die Ursachen der Stenose, also die molekularpathologischen Veränderungen in der Gefäßwand. Eine weitere Ursache der Restenose ist die Elastizität des gedehnten Blutgefäßes. Nach dem Entfernen des Ballons zieht sich das Blutgefäß übermäßig zusammen, so dass der Gefäßquerschnitt verringert wird (Obstruktion, sogenanntes negatives remodeling). Letzterer Effekt kann nur durch Platzierung eines Stents vermieden werden.
In der interventioneilen Therapie der stabilen und instabilen Angina pectoris bei koronarer Herzkrankheit, hat die Einführung der Stents zu einer deutlichen Reduktion der Rate an Restenosen und damit zu besseren Langzeitresultaten geführt. Dies gilt sowohl für die primäre als auch die Rezidivstenose. Ursächlich für den Nutzen der Stent-Implantation ist der höhere primäre Lumengewinn.
Durch den Einsatz von Stents kann zwar ein optimaler Gefäßquerschnitt erreicht werden, allerdings führt der Einsatz von Stents ebenfalls zu kleinsten Verletzungen, die die Prolife- ration induzieren können und damit letztendlich eine Restenose auslösen können. Weiterhin initiiert die Anwesenheit eines derartigen Fremdkörpers eine Kaskade von zellulären molekularen Prozessen, die zu einem allmählichen Zuwachsen des Stents führen können.
Mittlerweile bestehen umfangreiche Erkenntnisse zum zellbiologischen Mechanismus und zu den auslösenden Faktoren der Stenose und Restenose. Die Restenose entsteht - wie bereits erläutert - als Reaktion der Gefäßwand auf die lokale Verletzung infolge der Dehnung des atherosklerotischen Plaque. Über komplexe Wirkmechanismen wird die lumengerichtete Migration und Proliferation der glatten Muskelzellen der Media und der Adventi- tia induziert (neointimale Hyperplasie). Unter Einfluss verschiedener Wachstumsfaktoren produzieren die glatten Muskelzellen eine Deckschicht aus neointimalen Glattmuskelzellen und Matrixproteinen (Elastin, Kollagen, Proteoglykane), deren ungesteuertes Wachstum allmählich zu einer Einengung des Lumens führen kann. Systemische medikamentöse Therapieeinsätze sehen u.a. die orale Verabreichung von Calzium-Antagonisten, ACE- Hemmern, Antikoagulantien, Antiaggregantien, Fischölen, antiproliferativen Substanzen, antiinflammatorischen Substanzen und Serotonin-Antagonisten vor, signifikante Reduktionen der Restenosearten wurden auf diesem Wege bisher jedoch nicht erreicht. Eine mögliche Erklärung für die enttäuschenden Ergebnisse aller bisherigen Versuche systemischer Applikation verschiedenster Substanzen ist darin zu sehen, dass eine systemische Applikation die Substanz nicht in ausreichender Konzentration an die Stelle der Gefäßverletzung bringen kann.
Seit einigen Jahren versucht man die Restenosegefahr bei der Implantation von Stents durch Aufbringung spezieller Beschichtungssysteme zu mindern. Teilweise dienen die Beschichtungssysteme als Träger, in die ein oder mehrere pharmakologisch wirksame Subtanzen eingebettet sind (Local Drug Delivery, LDD). Durch die lokale Applikation kann ein höherer Gewebsspiegel erreicht werden, wobei die systemische Substanzabgabe ge- ring bleibt und damit die systemische Toxizität verringert wird. Die Beschichtungssysteme bedecken in der Regel zumindest eine der Gefäßwand zugewandte Umlaufswandung des endovaskulären Implantates. Als Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen für LDD- Systeme wurden bisher zahlreiche Präparate vorgeschlagen, z. B. Paclitaxel, Actinomy- cin, Sirolimus, Tacrolimus, Everolimus und Dexamethason.
Der Träger derartiger Beschichtungssysteme besteht aus einem biokompatiblen Material, welches entweder natürlichen Ursprungs ist oder auf synthetischem Wege gewonnen werden kann. Eine besonders gute Verträglichkeit und die Möglichkeit, die Elutionscha- rakteristik des eingebetteten Arzneistoffs zu beeinflussen bieten biodegradierbare Be- schichtungsmaterialien. Beispiele für die Verwendung biodegradierbarer Polymere sind Cellulose, Kollagen, Albumin, Casein, Polysaccharide (PSAC), Polylactid (PLA), Poly-L- lactid (PLLA), Polyglykol (PGA), Poly-D,L-lactid-co-glycolid (PDLLA/PGA), Polyhydroxy- buttersäure (PHB), Polyhydroxyvaleriansäure (PHV), Polyalkylcarbonate, Polyorthoester, Polyethylenterephthalat (PET), Polymalonsäure (PML), Polyanhydride, Polyphosphazene, Polyaminosäuren und deren Copolymere sowie Hyaluronsäure und seine Derivate.
Derzeit werden 80% aller Stents aus medizinischem Stahl (316L) hergestellt. Im Laufe der Zeit zeigte sich allerdings, dass das eingesetzte Material zwar biokompatibel, aber über mittlere und lange Zeiträume teils eine Thrombosebildung und teils eine Adhäsion von Biomolekülen an ihrer Oberfläche förderten. Eine weitere Einschränkung der Biokompatibilität permanenter Stents ist die dauerhafte mechanische Reizung der Gefäßwand. Ein Ansatzpunkt zur Lösung dieser Problematik sind Stents aus einem biodegradierbaren Material. Unter Biodegradation werden hydrolytische, enzymatische und andere stoffwechselbedingte Abbauprozesse im lebendem Organismus verstanden, die zu einer all- mählichen Auflösung zumindest großer Teile des Implantats führen. Synonym wird häufig der Begriff Biokorrosion verwendet. Der Begriff Bioresorption umfasst zusätzlich die anschließende Resorption der Abbauprodukte. So wurden beispielsweise eine Vielzahl von Kunststoffmaterialien als Stentwerkstoff vorgeschlagen, die zwar ein gutes Degradations- verhalten zeigten, jedoch aufgrund ihrer mechanischen Eigenschaften allenfalls eingeschränkt für die medizinische Applikation nutzbar sind und - so zumindest bei synthetischen Polymeren auf Basis von PU- und LDA-Derivaten - zudem starke inflammatorischer Reaktion hervorrufen und die Neointimaproliferation stimulieren.
Zur Überwindung vorgenannten Nachteils wird neuerdings der Einsatz spezieller biode- gradierbarer Metalllegierungen vorgeschlagen, wie sie insbesondere in der DE 197 31 021 und DE 199 45 049 beschrieben werden. Die Metalliegierungen umfassen spezielle biodegradierbare Eisen-, Wolfram- und Magnesiumlegierungen.
Aus der US 6,264,595 ist ein Stent bekannt, der u.a. radioaktive Yttriumisotope enthalten kann, wobei die beim Zerfall der Isotope freigesetzte Strahlung die Restenose nach Stent- implantation verhindern soll. Die US 4,610,241 beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von Atherosklerose mit ferro-, dia- oder paramagnetischen Partikeln, die nach Verbringung an den Ort der Läsion durch alternierende elektromagnetische Felder aufgeheizt werden. Die Partikel sollen u.a. bestimmte Yttriumsalze umfassen.
Zirconium ist Bestandteil zahlreicher keramischer Biomaterialien. Bisherige in vivo und in vitro Untersuchungen an speziellen zirconiumhaltigen Keramiken liefern keine Hinweise auf eine pharmakologische Wirkung in Zusammenhang mit glatten humanen Muskelzellen (Piconi, C, Maccauro G., (1999) Biomaterials 20, 1-25).
Der vorliegenden Erfindung liegt u.a. die Aufgabe zugrunde die Proliferation von humanen glatten Muskelzellen hemmende Mittel und pharmazeutische Formulierungen bereit zu stellen, die sich insbesondere für den Einsatz in endovaskuläre Implantate wie Stents eignen.
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird die gestellte Aufgabe gelöst durch Verwendung eines oder mehrerer der Elemente aus der Gruppe Yttrium (Y), Neodym (Nd), oder Zirconium (Zr) zur Herstellung einer die Proliferation von humanen glatten Muskelzellen hemmenden pharmazeutischen Formulierung.
Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, dass die Proliferation von humanen glatten Muskelzellen, insbesondere arteriellen Muskelzellen, in Gegenwart von Yttrium, Neodym und/oder Zirconium deutlich gehemmt wird. Insbesondere kann durch Einsatz dieser Elemente die neointimale Hyperplasie nach Ballondilatation vermindert oder gar gänzlich verhindert werden. Besondere geeignet erscheint die Verwendung eines oder mehrerer der Elemente aus der Gruppe Yttrium, Neodym, oder Zirconium zur Behandlung skierotischer, vorzugsweise atherosklerotischer Läsionen. Bei den die Restenose begründenden pathophysiologischen Prozessen spielt die Proliferation von zuvor aus der Media migrierten glatten Muskelzellen eine entscheidende Rolle. Eine Hemmung des Zellwachstums über einen bestimmten Zeitraum bis die das Wachstum stimulierenden Faktoren größtenteils oder vollständig abgebaut sind kann daher einer Restenose wirksam vorbeugen. Die Elemente Yttrium, Neodym und/oder Zirconium eignen sich somit insbesondere zur Restenoseprophylaxe nach Stentimplantation. Die Gründe für die überraschende pharmazeutische Wirkung der Elemente Yttrium, Zirconium und/oder Neodym auf humane arterielle glatte Muskelzellen sind noch nicht gänzlich geklärt. Vermutlich spielen die im Zellmedium unter Anteilnahme der Metalle stattfindenden Redoxprozesse eine wesentliche Rolle.
Bisherige in vivo und in vitro Untersuchungen an Säugetieren und Fischen hinsichtlich der toxischen und möglicherweise pharmazeutischen Wirkung von Yttriumtrichlorid (YCI3) liefern keine Hinweise auf die besondere pharmazeutische Wirkung von Yttrium auf arterielle humane glatte Muskelzellen.
• Bei intravenöser Gabe von 1 mg YCI3/107g-Ratte wurde im Blutplasma 20 Stunden nach Zugabe eine Erhöhung der Aspartat- und Glutamat-Pyruvat-Transaminase
Aktivität gemessen, welches auf eine Leber-Schädigung hinweist (Hirano, S., Kodama, N., Shibata, K., and Suzuki, K. T. (1993) Toxicol Appl Pharmacol 121 (2), 224-232).
• Intratracheal appliziertes YCI3 führt zu einer Aktivierung der Immunantwort in der Lunge (Hirano, S., Kodama, N., Shibata, K., and Suzuki, K. T. (1990) Toxicol Appl
Pharmacol 104(2), 301-311 ) und zu einem Anstieg inflammatorischer Marker (ß-Glucuronidase, Lactat-Dehydrogenase (LDH) und Alkalische Phosphatase) im bronchoalveolar lavage fluid (BALF) (Suzuki, K. T., Kobayashi, E., Ito, Y., Ozawa, H., and Suzuki, E. (1992) Toxicology 76(2), 141-152; Marubashi, K., Hirano, S., and Suzuki, K. T. (1998) Toxicol Leti 99(1), 43-51).
• Eine Konzentration von 15μM YCI3 im Wasser führt zu einer Senkung der Super- oxid-Dismutase-Aktivität in der Goldfisch-Leber, während die Catalase-Aktivität nur geringfügig beeinträchtigt wird (Chen, Y., Cao, X. D., Lu, Y., and Wang, X. R. (2000) BullEnviron Contam Toxicol 65(3), 357-365).
• Mit der „isolierten Organ Technik" wurde gezeigt, dass YCI3 die Amplitude der pe- ristaltischen Aktivität des Ratten-Darms senkt (Cunat, L., Membre, H., Marchai, L.,
Chaussidon, M., and Burnel, D. (1998) Biol Trace Elem Res 64(1-3), 43-59).
• In vitro wurde eine genotoxische Wirkung von YCI3 auf humane Lymphozyten nachgewiesen (Yang, H., Ji, Q., and Zhang, X. (1998) Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi 32(3), 156-158).
• YCI3 blockiert Ca2+-Kanäle in vitro (Beedle, A. M., Hamid, J., and Zamponi, G. W.
(2002) J Membr Biol 187(3), 225-238; Mlinar, B., and Enyeart, J. J. (1993) J Physiol 469, 639-652).
Weiterhin gibt es Studien über den Einfluss von Yttrium auf die Proliferation von Bakterien. Untersucht wurden Tetrahymena shanghaiensis (Wang, Y., Zhang, M., and Wang, X. (2000) Biol Trace Elem Res 75(1-3), 265-275), Klebsieila pneumoniae Stamm 204 und K9 (Aleksakhina, N. N., Miriasova, L. V., and Basnak'ian, I. A. (2002) Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol (6), 13-18) sowie Pseudomonas fluorescens (Appanna, V. D., Hamel, R. D., Pankar, E., and Puiseux-Dao, S. (2001) Microbios 106(413), 19-29). Dabei zeigte sich eine erhöhte Proliferation für T. shanghaiensis und P. fluorescens bei niedrigen Yttrium- Konzentrationen und eine antiproliferative Wirkung bei hohen Konzentrationen. Für K. pneumoniae wurde eine vergleichsweise hohe Konzentration (142mM Y(OH)3) getestet, die zu einer erhöhten Proliferation führte.
Ein zweiter Aspekt der Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, die eines oder mehrere der Elemente aus der Gruppe Yttrium, Neodym oder Zirconium enthalten. Eine vorteilhafte Anpassung der pharmazeutischen Formulierung besteht darin, dass die Formulierung einen zumindest weitestgehend biodegradierbaren Träger umfasst, der in vivo mit einem vorbestimmten Degradationsverhalten abgebaut wird. Unter dem Begriff „Degradationsverhalten" wird der über die Zeit durch chemische, thermische, oxidative, mechanische oder biologische Prozesse stattfindende Abbau des Trägers im lebenden Organismus verstanden. Dieser Aspekt der Erfindung hat insbesondere dann Bedeutung, wenn die Formulierung für die intravaskuläre Freisetzung nach Implantation in ein vasku- läres Gefäß anzupassen ist. Insbesondere soll eine lokale Applikation der Wirkstoffe im Bereich der zu behandelnden Läsion erfolgen. Derartige Ansätze lassen sich unter dem Begriff 'local drug delivery' (LDD) zusammenfassen.
Nach einer bevorzugten Variante ist der biodegradierbare Träger eine Legierung, insbesondere eine Magnesium-, Eisen- oder Wolframlegierung. Derartige Metalllegierungen sind beispielsweise aus der DE 197 31 021 und DE 199 45 049 bekannt. Eine weitere, besonders geeignete Formulierung auf Basis einer Magnesiumlegierung hat folgende Zusammensetzung:
Magnesium: > 90 %
Yttrium: 3,7 % bis 5,5 %
Seltene Erden (ohne Yttrium): 1 ,5 % bis 4,4 %
Rest: < 1%.
Vorzugsweise umfasst die Formulierung ferner eine Magnesiumlegierung mit einem Gehalt von Yttrium im Bereich von 3,7 bis 5,5 Gew.%, einem Gehalt von Neodym im Bereich von 1,8 bis 2,7 Gew.% und einem Gehalt von Zirconium im Bereich von 0,2 bis 1 ,2 Gew.%. Besonders bevorzugt entspricht die Formulierung der kommerziell erhältlichen Magnesiumlegierung WE43 (W-25 EP 5M). Die vorgenannten Materialien und Angaben zur Zusammensetzung zeichnen sich durch ihre gute Verarbeitbarkeit und günstiges Freisetzungsverhalten für Yttrium, Neodym und Zirconium beim in vivo-Abbau des Trägers aus. Aus der Literatur ist u.a. eine Studie zum Degradationsverhalten einer Magnesiumlegierung unter physiologischen Bedingungen bekannt, die Hinweise dazu liefert, welche Faktoren und Maßnahmen bei der Optimierung der Wirkstofffreisetzung zu beachten sind (Levesque, J., Dube, D., Fiset M. and Mantovani, D. (2003) Material Science Forum Vols. 426-432, pp. 225-238).
Nach einer weiteren Variante der erfindungsgemäßen Formulierung ist der Träger ein biodegradierbares Polymer und eines oder mehrere der Elemente aus der Gruppe Yttrium, Neodym oder Zirconium wird in Form von Pulvern oder Mikropartikeln in das Polymer eingebettet. Durch den allmählichen Abbau des Polymers in vivo wird das Pulver beziehungsweise die Mikropartikel langsam freigesetzt und können nach Bioresorption ihre pharmakologische Wirkung entfalten. Der polymere Träger kann insbesondere Hyaluron- säure, Poly-L-Lactid oder ein Derivat der Polymere sein.
Weiterhin ist bevorzugt, wenn die Formulierung Yttrium in einem Mengenanteil von 0,1 bis 10 Gew.%, Neodym in einem Mengenanteil von 0,1 bis 5 Gew.% und/oder Zirconium in einem Mengenanteil von 0,1 bis 3 Gew.%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthält.
Aus den Zellkulturversuchen ist bekannt, dass die Elemente der Gruppe Yttrium, Neodym und Zirconium in bestimmten Konzentrationsbereichen ein antiproliferatives Verhalten auf arterielle humane glatte Muskelzellen zeigen. Die erfindungsgemäße Formulierung wird daher, sofern sie Yttrium enthält, derart angepasst, dass eine Yttriumkonzentration im Bereich der zu behandelnden humanen glatten Muskelzellen zwischen 200 μM bis 2 mM, insbesondere zwischen 800 bis 1 mM, liegt. Enthält die Zusammensetzung Neodym, so wird die Formulierung vorzugsweise derart angepasst, dass eine Neodymkonzentration im Bereich der zu behandelnden humanen glatten Muskelzellen zwischen 600 μM bis 2 mM, insbesondere zwischen 800 μM bis 1 mM liegt. Ist Zirconium Bestandteil der Formulierung, so ist vorzugsweise eine Zirconiumkonzentration im Bereich der zu behandelnden humanen glatten Muskelzellen durch gezielte Anpassung der Formulierung zwischen 200 μM bis 2 mM, insbesondere zwischen 200 μM bis 1 mM, vorzugeben. Besonders bevorzugt ist es bei einer Formulierung, die Yttrium, Neodym und Zirkonium enthält, die Formulierung derart anzupassen, dass eine Yttriumkonzentration bei 350 bis 550 μM, eine Neodymkonzentration bei 100 bis 200 μM und eine Zirconiumkonzentration bei 10 bis 30 μM im Bereich der zu behandelnden humanen glatten Muskelzellen liegt. Die genannten Konzentrationsbereiche erscheinen besonders geeignet für eine Restenoseprophylaxe nach Stentimplantation, da die systemische Substanzabgabe sehr gering ist und daher mit allenfalls einer geringen systemischen Toxizität gerechnet werden muss.
Die tatsächlichen Konzentrationen im lebendem Organismus sind abhängig vom Degradationsverhalten der Formulierung, die wiederum von der konkreten Zusammensetzung der Formulierung abhängt, und dem Diffusionsverhalten der Abbauprodukte im Gewebe. Theoretische Vorhersagen sind hier nur schwer möglich und entsprechende Messungen sind häufig mit großen Messfehlern behaftet. Damit sich die vorgenannten Konzentrationsbereiche in der Umgebung der zu behandelnden humanen glatten Muskelzellen einstellen, sind daher in der Regel noch experimentelle Studien zur Bioresorption der ge- wählten Formulierung notwendig.
Durch eigene Experimente ist u.a. eine statistisch signifikante Reduktion der Neointima- bildung in Schweinen bei Verwendung der Legierung WE43 und dem damit gegebenen Degradationsverhalten (weitgehende Biodegradation innerhalb von 2 Monaten) belegt. Die dort eingesetzten Koronarstents hatten ein Gewicht von 3 mg und enthielten 123 μg Yttrium (4,1 Gew.%), 66 μg Neodym (2,2 Gew.%) und 15 μg Zirconium (0,5 Gew.%).
Ein dritter Aspekt der Erfindung betrifft Implantate, die eine zumindest bereichsweise Beschichtung aus der vorgenannten erfindungsgemäßen Formulierung aufweisen oder die strukturell in Teilen aus dieser Formulierung bestehen. Ein solches Implantat kann vorzugsweise als endovaskuläres Stützgerüst (Stent) ausgebildet sein.
Eine Verteilung und Masse der Formulierung in einem Stent wird vorzugsweise derart bezogen auf die Länge des Stents vorgegeben, dass ca. 5 bis 30 μg/mm, insbesondere 10 bis 20 μg/mm, Yttrium vorhanden sind. Für Neodym wird dieser Maßgabe vorzugsweise auf ca. 2 bis 20 μg/mm, insbesondere 3 bis 10 μg/mm, und für Zirconium vorzugsweise auf ca. 0,05 bis 10 μg/mm, insbesondere 0,5 bis 6 μg/mm, festgelegt. Die genannten Bereichgrenzen erlauben eine pharmakodynamisch günstige lokale Applikation der Wirkstoffe.
Ein vierter Aspekt der Erfindung betrifft die bereits bekannten Elemente oder Kombinationen von Elementen aus der Gruppe Yttrium, Neodym oder Zirconium, denen noch keine therapeutische Wirkung zugeordnet wurde, als therapeutische Mittel. Insbesondere betrifft dieser Aspekt Legierungen, die ein oder mehrere Elemente aus der Gruppe Yttrium, Neo- dym oder Zirconium enthalten. Nach eigenem Kenntnisstand wurde bisher keinem der Elemente / Legierungen eine therapeutische Wirkung zugeordnet. Hinweise auf die antiproliferative Wirkung einer oder mehrerer der Elemente aus der Gruppe Yttrium, Neodym und Zirconium, deren Legierungen oder deren Verwendung in pharmazeutischen Formu- lierungen finden sich im Stand der Technik nicht.
Nachfolgend wird die Erfindung in Ausführungsbeispielen und anhand von dazugehörigen Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
Figur 1 eine Tabelle zur Illustration der Abhängigkeit der Vitalität von arteriellen humanen glatten Muskelzellen von der Konzentration von Yttrium, Neodym oder Zirconium nach drei Tagen,
Figur 2 eine weitere Tabelle zur Illustration der Abhängigkeit der Proliferation von glatten humanen Muskelzellen von der Konzentration von Yttrium, Neodym oder Zirconium nach drei Tagen,
Figur 3 eine schematische Darstellung einer Endoprothese in Form eines Stents,
Figur 4 einen typischen Schnitt durch ein Haupt-Koronargefäß des Schweins nach Implantation eines herkömmlichen Stents und
Figur 5 einen typischen Schnitt durch ein Haupt-Koronargefäß des Schweins nach Implantation eines Stent aus dem Werkstoff WE43.
Testunq von Yttriumchlorid (YClaV Zirconiumchlorid (ZrCU, und Neodvmiumchlorid (NdCl3) in Zellkultur
Den Tabellen der Figuren 1 und 2 liegen Testreihen an arteriellen humanen glatten Muskelzellen mit Konzentration im Bereich von 1 mM bis 1 μM, jeweils für Yttrium, Neodym und Zirconium zugrunde. Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt:
Es wurde die Wirkung von YCI3x6H2O, ZrCI4 und NdCI3 auf die Vitalität und Proliferation humaner arterieller glatter Muskelzellen (SMC) untersucht. Es ist davon auszugehen, dass die Elemente in physiologischer Umgebung oxidiert werden und eine Bioresorption der Seltenerden-Ionen Y3+, Zr4+ und Nd3+ stattfindet. Getestet wurde in Konzentrationsbereichen von 1 mM bis 1 μM, jeweils bezogen auf den Gehalt an Seltenerden. Niedrigere Konzentrationen zeigten keine Effekte.
Die Substanzen wurden in Wasser bzw. Ethanol (ZrCI ) gelöst (Stammlösung 0,1 M, je- weils bezogen auf die Konzentration der Seltenerden). Beim Verdünnen in Zellkulturmedium bildete sich bei höheren Konzentrationen Niederschlage, die durch Ultraschallbehandlung reduziert, aber nicht vollständig eliminiert werden konnten. Die hergestellten Eluate wurden mit Primärzell-Kulturen humaner arterieller glatter Muskelzellen (SMC) inkubiert (3 Tage, 37° C). Es wurde die Zellvitalität (MTS-Test) sowie die Zeilproliferation (BrdU-Test) untersucht. Dazu wurden Tests analog einer Zytotoxizitätsprüfung nach DIN EN 30993-5 durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Tests sind in den Tabellen 1 (Vitalität) und Tabelle 2 (Proliferation) zusammengefasst.
Die Vitalität arterieller humaner glatter Muskelzellen stieg in dem Konzentrationsbereich von 1 μM bis 100 μM an. Konzentrationen von > 800 μM an Neodym und Zirconium führ- ten zu einem Vitalitätsabfall.
Die Proliferation arterieller humaner glatter Muskelzellen wurde bei Neodymkonzentrationen >800 μM zunehmend stark inhibiert. Bereits weitgehende Inhibition der Proliferation war bei Yttriumkonzentrationen von >800 μM festzustellen. Bei Zirconiumkonzentrationen von 200 μM bis 1 mM lag die Proliferation durchschnittlich bei 44%. Somit zeigten Yttrium und Neodym bei höheren Konzentrationen eine starke Wirkung auf die Proliferation glatter Muskelzellen. Zirconium hatte eine moderate antiproliferative Wirkung.
Testunq von WE43-Eluaten in Zellkultur
Sterilisierte Probenkörper der Legierung WE 43 mit einem Gewicht von ca. 1 mg wurden mit 2 ml Zellkulturmedium bei 37°C im Zellkulturschrank für 13 Tage eluiert, wobei der Probenkörper nur unvollständig in Lösung geht. Anschließend wurden Primärzell-Kulturen humaner arterieller glatter Muskelzellen (SMC) mit 1 ml des Eluats und 1 ml frischen Zellkulturmedium inkubiert (4 Tage, 37° C). Es wurde die Zellvitalität (MTS-Test) sowie die Zeilproliferation (BrdU-Test) untersucht. Dazu wurden Tests analog einer Zytotoxizitätsprüfung nach DIN EN 30993-5 durchgeführt. Die Proliferation glatter Muskelzellen wurde bei Inkubation mit Eluaten der Legierung WE43 im Vergleich zu Kontrollzellen (SMC + Medium) zu 91% inhibiert. Die Zellvitalität der glatten Muskelzellen für die Legierung WE43 lag bei 95%.
Tierversuche am Schwein
Figur 3 zeigt eine vaskuläre Endoprothese in Form eines rohrförmigen Stents 10, dessen Grundgerüst aus einer Vielzahl einzelner Stege 12 zusammengesetzt ist. Das Grundgerüst des Stents 10 lässt sich in Längsrichtung in einzelne Stützabschnitte 14 gliedern, die sich jeweils aus ein zick-zack- oder mäanderförmig gefalteten und in Umfangrichtung verlaufenden Stegen 12 zusammensetzen. Das Grundgerüst des Stents 10 wird von mehre- ren solcher in Längsrichtung aufeinanderfolgender Stützabschnitte 14 gebildet. Die Stützabschnitte 14 sind über Verbindungsstege 16 miteinander verbunden. Jeweils zwei in Umfangsrichtung aneinander benachbarte Verbindungsstege 16 sowie die zwischen diesen Verbindungsstegen 16 einander gegenüberliegenden Teilabschnitte der Stützabschnitte 14 definieren eine Masche 18 des Stents 10. Eine solche Masche 18 ist in Figur 1 hervorgehoben dargestellt. Jede Masche 18 umschließt eine radiale Öffnung der Um- fangswandung bzw. des Grundgerüsts des Stents 10.
Jeder Stützabschnitt 14 weist etwa drei bis sechs über den Umfang des Stents 10 gleich verteilte Verbindungsstege 16 auf, die jeweils einen Stützabschnitt 14 mit dem benachbarten Stützabschnitt 14 verbinden. Dementsprechend weist der Stent 10 in Umfangsrichtung zwischen zwei Stützabschnitten 14 jeweils drei bis sechs Maschen auf.
Aufgrund der Faltung der Stege 12 ist der Stent 10 in Umfangsrichtung expandierbar. Dies geschieht beispielsweise mit einem an sich bekannten und hier nicht dargestellten Ballonkatheter, der an seinem distalen Ende einen mittels eines Fluids expandierbaren Ballon aufweist. Der Stent 10 ist im komprimierten Zustand auf den deflatierten Ballon aufgecrimpt. Mit Expansion des Ballons werden sowohl der Ballon als auch der Stent 10 aufgeweitet. Anschließend kann der Ballon wieder deflatiert werden und der Stent 10 löst sich von dem Ballon. Auf diese Weise kann der Katheter gleichzeitig dem Einführen des Stents 10 in ein Blutgefäß und insbesondere in ein verengtes Herzkranzgefäß sowie zum Expandieren des Stents an diesem Ort dienen. Das Grundgerüst des in Figur 3 dargestellten Stents 10 besteht aus der biodegradierbaren Magnesiumlegierung WE43 mit folgender Formulierung:
Zirconium: 0,53 Gew.%
Yttrium: 4,1 Gew.%
Neodym: 2,2 Gew.%
Andere: <0,4 Gew.%
Magnesium: Rest auf 100 Gew.%.
Nimmt man für einen 10 mm langen Stent aus WE 43 das Gewicht von 3 mg an, enthält er ca. 123 μg / 1.384 μM Yttrium (4,1 Gew.%), ca. 66 μg / 458 μM Neodym (2,2 Gew.%) und ca. 15 μg / 164 μM Zirconium (0,5 Gew.%). Pro mm Stentlänge ergibt sich eine maximale Freisetzung von 12,3 μg / 138,4 μM Yttrium, 6,6 μg / 45,8 μM Neodym und 1,5 μg / 16,4 μM Zirconium.
In Tierversuchen am Schwein wurden Stents aus vorgenannter Magnesiumlegierung mit herkömmlichen Siliziumkarbid beschichteten Stents mittels Koronarangiographie und morphometrischer Auswertung histologischer Schnittpräparate verglichen. Dazu wurden herkömmliche Stents aus medizinischem Edelstahl mit einer passiven Siliziumkarbidbe- schichtung und Stents aus WE43 in alle drei Koronarien von Schweinen implantiert. Nach vier und acht Wochen erfolgte jeweils eine quantitative Kontrollangiographie (QCA), wobei der Abbau beim biodegradierbaren Stent im Schwein nach etwa 8 Wochen weitestgehend abgeschlossen war. Nach 8 Wochen wurden zudem Herzpräparate der Tiere zur histolo- gischen Aufarbeitung angefertigt.
Die Ergebnisse der Koronarangiographie und histologischen Schnittpräparate belegen einen deutlichen Trend hin zu einer Verringerung der Flächenstenose bei Einsatz von WE43. Die Histologie zeigte ein weitgehend einheitliches Bild in bezug auf die Neointima- bildung nach acht Wochen. Dabei erwiesen sich die Magnesiumimplantate als weniger proliferativ als die Kontrollimplantate. So wurde eine durchschnittliche Neointima- flächenbildung von 1,23 mm2 bei Einsatz von WE43 im Vergleich zu 2,9 mm2 bei einem herkömmlichen Implantat festgestellt. ln der Figur 4 ist ein typischer Schnitt durch ein Koronargefäß eines Schweins bei Implantation eines herkömmlichen Stents mit Siliziumkarbidbeschichtung nach acht Wochen dargestellt, während Figur 5 einen entsprechenden histologischen Schnitt für ein Implantat auf Basis von WE43 wiedergibt. Deutlich wird, dass Neointimabildung, die durch den morphometrischen Querschnitt der Neointimaflächen nach acht Wochen abschätzbar ist, etwa um den Faktor 2 bei Einsatz von WE43 gemindert ist. Der Effekt scheint im wesentlichen durch die bei der Degradation des Stents in die Gewebsumgebung freigesetzten Rückstände bedingt zu sein, die wiederum Yttrium, Neodym und Zirconium beinhalten.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines oder mehrerer der Elemente aus der Gruppe Yttrium (Y), Neodym (Nd) oder Zirconium (Zr) zur Herstellung einer die Proliferation von humanen glatten Muskelzellen hemmenden pharmazeutischen Formulierung.
2. Verwendung der pharmazeutischen Formulierung nach Anspruch 1 zur Hemmung der Proliferation humaner glatter Muskelzellen im Bereich skierotischer, insbesondere atherosklerotischer Läsionen.
3. Verwendung nach den Ansprüchen 1 oder 2 zur lokalen Restenoseprophylaxe nach Stentimplantation.
4. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eines oder mehrere der Elemente aus der Gruppe Yttrium (Y), Neodym (Nd) oder Zirconium (Zr).
5. Formulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung zur intravaskulären Freisetzung nach Implantation in ein vaskuläres Gefäß angepasst ist.
6. Formulierung nach den Ansprüchen 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die
Formulierung einen zumindest weitestgehend biodegradierbaren Träger umfasst.
7. Formulierung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger eine Legierung, insbesondere Magnesium-, Eisen- oder Wolframlegierung, ist.
8. Formulierung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger ein bio- resorbierbares Polymer ist und eines oder mehrere der Elemente aus der Gruppe
Y, Nd oder Zr in Form von Pulvern oder Mikropartikeln in das Polymer eingebettet sind.
9. Formulierung nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung Y in einem Mengenanteil von 0,1 bis 10 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthält.
10. Formulierung nach einem der Ansprüche 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung Nd in einem Mengenanteil von 0,1 bis 5 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthält.
1 1. Formulierung nach einem der Ansprüche 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung Zr in einem Mengenanteil von 0,1 bis 3 Gew.%, bezogen auf das
Gesamtgewicht der Formulierung, enthält.
12. Formulierung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die die Formulierung eine Magnesiumlegierung ist und Y im Bereich von 3,7 bis 5,5 Gew.%, Seltene Erden ohne Y im Bereich von 1 ,5 bis 4,4 Gew.% und Restelemente < 1 Gew.% enthält.
13. Formulierung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die die Formulierung eine Magnesiumlegierung ist und Y im Bereich von 3,7 bis 5,5 Gew.%, Nd im Bereich von 1 ,8 bis 2,7 Gew.% und Zr im Bereich von 0,2 bis 1 ,2 Gew.% enthält.
14. Formulierung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Magnesium- legierung WE43 (W25/EP5M) ist.
15. Formulierung nach einem der Ansprüche 4 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung Y enthält und derart angepasst ist, dass eine Yttriumkonzentration im Bereich der zu behandelnden humanen glatten Muskelzellen zwischen 200 μM bis 2 mM, insbesondere zwischen 800 μM bis 1 mM, liegt.
16. Formulierung nach einem der Ansprüche 4 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung Nd enthält und derart angepasst ist, dass eine Neodymkonzentration im Bereich der zu behandelnden glatten Muskelzellen zwischen 600 μM bis 2 mM, insbesondere zwischen 800 μM bis 1 mM, liegt.
17. Formulierung nach einem der Ansprüche 4 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung Zr enthält und derart angepasst ist, dass eine Zirconiumkonzentration im Bereich der zu behandelnden glatten Muskelzellen zwischen 200 μM bis 2 mM, insbesondere zwischen 200 μM bis 1 mM, für liegt.
18. Formulierung nach einem der Ansprüche 4 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung Y, Nd und Zr enthält und angepasst ist eine Yttriumkonzentration zwischen 350 bis 550 μM, eine Neodymkonzentration zwischen 100 bis 200 μM und eine Zirconiumkonzentration zwischen 10 bis 30 μM im Bereich der zu behan- delnden glatten Muskelzellen liegt.
19. Implantat mit einer Beschichtung oder einem Bestandteil aus einer Formulierung nach einem der Ansprüche 4 bis18.
20. Implantat nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat ein en- dovaskuläres Stützgerüst, insbesondere ein Stent ist.
21. Implantat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass ca. 5 bis 30 μg Yttrium, insbesondere 10 bis 20 μg Yttrium, bezogen auf 1 mm Stentlänge, vorhanden sind.
22. Implantat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass ca. 2 bis 20 μg Neodym, insbesondere 3 bis 10 μg Neodym, bezogen auf 1 mm Stentlänge, vorhan- den sind.
23. Implantat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass ca. 0,05 bis 10 μg Zirconium, insbesondere 0,5 bis 6 μg Zirconium, bezogen auf 1 mm Stentlänge, vorhanden sind.
24. Legierung enthaltend ein oder mehrere Elemente aus der Gruppe Yttrium (Y), Ne- odym (Nd) oder Zirconium (Zr) als therapeutisches Mittel.
25. Yttrium (Y), Neodym (Nd) oder Zirconium (Zr) als therapeutische Mittel.
PCT/EP2003/012532 2002-11-13 2003-11-10 Verwendung eines oder mehrerer der elemente aus der gruppe yttrium, neodym und zirconium WO2004043474A2 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/535,084 US20060246107A1 (en) 2002-11-13 2003-10-11 Use of one or more elements from the group containing yttrium, neodymium and zirconium and pharmaceutical compositions containing said elements
AU2003288029A AU2003288029A1 (en) 2002-11-13 2003-11-10 Use of one or more elements from the group containing yttrium, neodymium and zirconium
DE50309382T DE50309382D1 (de) 2002-11-13 2003-11-10 Verwendung eines oder mehrerer der elemente aus der gruppe yttrium, neodym und zirconium
EP03779881A EP1562565B1 (de) 2002-11-13 2003-11-10 Verwendung eines oder mehrerer der elemente aus der gruppe yttrium, neodym und zirconium
US12/575,596 US20100034899A1 (en) 2002-11-13 2009-10-08 Use of one or more of the elements from the group yttrium, neodymium and zirconium, and pharmaceutical compositions which contain those elements
US12/575,613 US20100119576A1 (en) 2002-11-13 2009-10-08 Use of one or more of the elements from the group yttrium, neodymium and zirconium, and pharmaceutical compositions which contain those elements

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10253634.1 2002-11-13
DE10253634A DE10253634A1 (de) 2002-11-13 2002-11-13 Endoprothese

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/575,596 Division US20100034899A1 (en) 2002-11-13 2009-10-08 Use of one or more of the elements from the group yttrium, neodymium and zirconium, and pharmaceutical compositions which contain those elements
US12/575,613 Division US20100119576A1 (en) 2002-11-13 2009-10-08 Use of one or more of the elements from the group yttrium, neodymium and zirconium, and pharmaceutical compositions which contain those elements

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2004043474A2 true WO2004043474A2 (de) 2004-05-27
WO2004043474A3 WO2004043474A3 (de) 2005-01-13

Family

ID=32115564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2003/012532 WO2004043474A2 (de) 2002-11-13 2003-11-10 Verwendung eines oder mehrerer der elemente aus der gruppe yttrium, neodym und zirconium

Country Status (7)

Country Link
US (4) US20060246107A1 (de)
EP (2) EP1419793B1 (de)
JP (1) JP5073913B2 (de)
AT (2) ATE316390T1 (de)
AU (1) AU2003288029A1 (de)
DE (3) DE10253634A1 (de)
WO (1) WO2004043474A2 (de)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005065737A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-21 Biotronik Vi Patent Ag Radioopaker marker für medizinische implantate
DE10361941A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Restate Patent Ag Magnesiumhaltige Beschichtung
DE102004043232A1 (de) * 2004-09-07 2006-03-09 Biotronik Vi Patent Ag Endoprothese aus einer Magnesiumlegierung
DE102004043231A1 (de) * 2004-09-07 2006-03-09 Biotronik Vi Patent Ag Endoprothese aus einer Magnesiumlegierung
EP1642551A1 (de) * 2004-09-09 2006-04-05 Biotronik VI Patent AG Implantat mit geringer Radialfestigkeit
DE102005003188A1 (de) * 2005-01-20 2006-07-27 Restate Patent Ag Medizinisches Implantat aus einer amorphen oder nanokristallinen Legierung
WO2007035791A3 (en) * 2005-09-19 2007-05-10 Cook Inc Graft with bioabsorbable support frame
DE102006038233A1 (de) * 2006-08-07 2008-02-14 Biotronik Vi Patent Ag Markerkomposit für medizinische Implantate
EP2000551A1 (de) 2007-05-28 2008-12-10 Acrostak Corp. BVI Magnesiumbasierte Legierungen
DE102012018816A1 (de) 2012-09-25 2014-03-27 Mdi Dental- Und Implantattechnik Gmbh Pharmazeutische Beschichtung für Aufbauten von Zahnimplantaten
US9468704B2 (en) 2004-09-07 2016-10-18 Biotronik Vi Patent Ag Implant made of a biodegradable magnesium alloy
US10016530B2 (en) 2008-09-30 2018-07-10 Biotronik Ag Implant made of a biodegradable magnesium alloy

Families Citing this family (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306166B1 (en) * 1997-08-13 2001-10-23 Scimed Life Systems, Inc. Loading and release of water-insoluble drugs
US20050267560A1 (en) * 2000-02-03 2005-12-01 Cook Incorporated Implantable bioabsorbable valve support frame
WO2003002243A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Remon Medical Technologies Ltd. Method and device for electrochemical formation of therapeutic species in vivo
US7842083B2 (en) 2001-08-20 2010-11-30 Innovational Holdings, Llc. Expandable medical device with improved spatial distribution
DE10253634A1 (de) * 2002-11-13 2004-05-27 Biotronik Meß- und Therapiegeräte GmbH & Co. Ingenieurbüro Berlin Endoprothese
CA2527975C (en) * 2003-06-13 2011-08-09 Mnemoscience Gmbh Biodegradable stents comprising a shape memory polymeric material
DE102004029611A1 (de) * 2004-02-06 2005-08-25 Restate Patent Ag Implantat zur Freisetzung eines Wirkstoffs in ein von einem Körpermedium durchströmtes Gefäß
EP1711213B1 (de) * 2004-02-06 2014-11-19 Biotronik VI Patent AG Implantat zur freisetzung eines wirkstoffs in ein von einem körpermedium durchströmtes gefäss
DE102004026104A1 (de) * 2004-05-25 2005-12-15 Restate Patent Ag Implantat zur Gefäßligatur
DE102004035904A1 (de) * 2004-07-20 2006-02-16 Biotronik Vi Patent Ag Implantierbare Elektrode
EP1618919B1 (de) * 2004-07-20 2012-07-04 Biotronik CRM Patent AG Fixierung für implantierbare Elektroden und Katheter
DE102004036399A1 (de) * 2004-07-23 2006-02-16 Biotronik Vi Patent Ag Biokompatibles und bioabsorbierbares Naht- und Klammermaterial für chirurgische Zwecke
DE502005008226D1 (de) 2004-09-07 2009-11-12 Biotronik Vi Patent Ag Endoprothese aus einer Magnesiumlegierung
JP2006167078A (ja) * 2004-12-15 2006-06-29 Terumo Corp 医療用インプラント
US8293261B2 (en) * 2005-01-28 2012-10-23 Terumo Kabushiki Kaisha Intravascular implant
US20060198869A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-07 Icon Medical Corp. Bioabsorable medical devices
DE102005013221A1 (de) * 2005-03-17 2006-09-21 Biotronik Vi Patent Ag System zur Behandlung ausgedehnter obliterierender Erkrankungen eines Gefäßes
DE102005018356B4 (de) * 2005-04-20 2010-02-25 Eurocor Gmbh Resorbierbare Implantate
US20070010896A1 (en) * 2005-05-19 2007-01-11 Biophan Technologies, Inc. Electromagnetic resonant circuit sleeve for implantable medical device
DE102005031361A1 (de) 2005-06-30 2007-01-04 Biotronik Vi Patent Ag Verwendung von Propolis als Beschichtungsmaterial für medizinische Implantate
DE102005031868A1 (de) * 2005-07-04 2007-01-18 Biotronik Vi Patent Ag Arzneimitteldepot zur parenteralen, insbesondere intravaskulären Arzneimittelfreisetzung
US20070050009A1 (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Aiden Flanagan Bioabsorbable stent
DE102005050344A1 (de) 2005-10-20 2007-05-03 Siemens Ag Kryokatheter zur Einführung in ein Körpergefäß sowie medizinische Untersuchungs- und Behandlungsvorrichtung
US20070135908A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Zhao Jonathon Z Absorbable stent comprising coating for controlling degradation and maintaining pH neutrality
DE102005059271B4 (de) * 2005-12-12 2019-02-21 Siemens Healthcare Gmbh Kathetervorrichtung
DE102005059261B4 (de) 2005-12-12 2013-09-05 Siemens Aktiengesellschaft Kathetervorrichtung zur Behandlung eines teilweisen und/oder vollständigen Gefässverschlusses und Röntgeneinrichtung
DE102005059262B4 (de) 2005-12-12 2008-02-07 Siemens Ag Kathetervorrichtung
US8840660B2 (en) 2006-01-05 2014-09-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprostheses and methods of making the same
EP1806161B1 (de) * 2006-01-10 2009-03-04 Acrostak Corp. BVI Implantat zur Behandlung der Innenwände eines Resektionshohlraumes
US8089029B2 (en) * 2006-02-01 2012-01-03 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioabsorbable metal medical device and method of manufacture
DE102006011348B4 (de) * 2006-03-11 2015-10-08 Biotronik Vi Patent Ag Verfahren zur Erzeugung einer in physiologischer Umgebung korrosionshemmenden Schicht auf einem Formkörper
EP1835042A1 (de) * 2006-03-18 2007-09-19 Acrostak Corp. Magnesium-Legierung mit verbesserter Kombination der mechanischen Eigenschaften und des Korrosionsverhaltens
WO2007107286A2 (en) * 2006-03-18 2007-09-27 Acrostak Corp. Bvi Magnesium-based alloy with improved combination of mechanical and corrosion characteristics
DE102006015457A1 (de) * 2006-03-31 2007-10-04 Biotronik Vi Patent Ag Magnesiumlegierung und dazugehöriges Herstellungsverfahren
US20070239253A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Jagger Karl A Oscillation assisted drug elution apparatus and method
US8048150B2 (en) 2006-04-12 2011-11-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis having a fiber meshwork disposed thereon
KR20080113280A (ko) * 2006-04-28 2008-12-29 바이오마그네슘 시스템즈 리미티드 생물분해성 마그네슘 합금 및 그 용도
US20070288085A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 Furst Joseph G Absorbable medical devices with specific design features
US20070282432A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Stinson Jonathan S Implantable medical endoprostheses
US9265865B2 (en) * 2006-06-30 2016-02-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Stent having time-release indicator
US20080015578A1 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Dave Erickson Orthopedic implants comprising bioabsorbable metal
CA2659761A1 (en) 2006-08-02 2008-02-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis with three-dimensional disintegration control
DE102006038241A1 (de) * 2006-08-07 2008-02-14 Biotronik Vi Patent Ag Stent mit einer genisteinhaltigen Beschichtung oder Kavitätenfüllung
DE102006038236A1 (de) * 2006-08-07 2008-02-14 Biotronik Vi Patent Ag Biodegradierbarer Stent mit einer aktiven Beschichtung
DE102006038231A1 (de) 2006-08-07 2008-02-14 Biotronik Vi Patent Ag Implantat aus einem biokorrodierbaren metallischen Werkstoff mit einer Beschichtung aus einer Organosiliziumverbindung
DE102006040936A1 (de) * 2006-08-31 2008-03-13 Siemens Ag Katheter zum Entfernen von Gewebe aus einem Hohlorgan
US7955382B2 (en) 2006-09-15 2011-06-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis with adjustable surface features
JP2010503488A (ja) * 2006-09-15 2010-02-04 ボストン サイエンティフィック リミテッド 磁化された生体内分解性の内部人工器官
ATE517590T1 (de) 2006-09-15 2011-08-15 Boston Scient Ltd Biologisch erodierbare endoprothesen
JP2010503489A (ja) 2006-09-15 2010-02-04 ボストン サイエンティフィック リミテッド 生体内分解性内部人工器官およびその製造方法
EP2066363A2 (de) * 2006-09-15 2009-06-10 Boston Scientific Limited Endoprothese mit magnetischen induktionspartikeln
EP2959925B1 (de) 2006-09-15 2018-08-29 Boston Scientific Limited Medizinische vorrichtungen und verfahren zu ihrer herstellung
CA2663304A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Boston Scientific Limited Bioerodible endoprosthesis with biostable inorganic layers
CA2663762A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boston Scientific Limited Endoprostheses
CN102512711A (zh) * 2006-09-22 2012-06-27 友和安股份公司 由生物可降解金属构成的植入物及其制造方法
FR2906454B1 (fr) * 2006-09-28 2009-04-10 Perouse Soc Par Actions Simpli Implant destine a etre place dans un conduit de circulation du sang.
EP2204196A4 (de) 2006-11-17 2012-11-07 Nat Inst For Materials Science Medizinische vorrichtung auf magnesiumbasis und herstellungsverfahren dafür
US7651527B2 (en) * 2006-12-15 2010-01-26 Medtronic Vascular, Inc. Bioresorbable stent
DE102006060501A1 (de) 2006-12-19 2008-06-26 Biotronik Vi Patent Ag Verfahren zur Herstellung einer korrosionshemmenden Beschichtung auf einem Implantat aus einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung sowie nach dem Verfahren hergestelltes Implantat
US8080055B2 (en) 2006-12-28 2011-12-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprostheses and methods of making the same
MX2009007663A (es) 2007-01-21 2009-10-13 Hemoteq Ag Dispositivo medico para el tratamiento de estenosis de pasajes corporales y para la prevencion de reestenosis inminente.
DE102007034350A1 (de) 2007-07-24 2009-01-29 Hemoteq Ag Biologisch abbaubare Gefäßstütze
WO2008092435A2 (de) 2007-01-30 2008-08-07 Hemoteq Ag Biologisch abbaubare gefässstütze
DE102007008479A1 (de) * 2007-02-21 2008-09-04 Orlowski, Michael, Dr. Beschichtetes Expandierbares System
US20080243234A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Medtronic Vascular, Inc. Magnesium Alloy Stent
US20080249608A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Vipul Dave Bioabsorbable Polymer, Bioabsorbable Composite Stents
CA2687637A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Cinvention Ag Partially degradable scaffolds for biomedical applications
DE102007030438A1 (de) 2007-06-29 2009-01-08 Biotronik Vi Patent Ag Implantat aus einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung und mit einer Beschichtung aus einem Poly(orthoester)
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
DE102007038799A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Biotronik Vi Patent Ag Implantat aus einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung und mit einer Beschichtung aus einem biokorrodierbaren Polyphosphazen
US8052745B2 (en) 2007-09-13 2011-11-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis
US8118857B2 (en) 2007-11-29 2012-02-21 Boston Scientific Corporation Medical articles that stimulate endothelial cell migration
DE102007061647A1 (de) 2007-12-20 2009-07-02 Biotronik Vi Patent Ag Implantat mit einem Grundkörper aus einer biokorrodierbaren Legierung
US8801778B2 (en) 2007-12-20 2014-08-12 Biotronik Vi Patent Ag Implant with a base body of a biocorrodible alloy
DE102008006455A1 (de) 2008-01-29 2009-07-30 Biotronik Vi Patent Ag Implantat mit einem Grundkörper aus einer biokorrodierbaren Legierung und einer korrosionshemmenden Beschichtung
DE102008006654A1 (de) 2008-01-30 2009-08-06 Biotronik Vi Patent Ag Implantat mit einem Grundkörper aus einer biokorrodierbaren Legierung
US7998192B2 (en) 2008-05-09 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprostheses
US8236046B2 (en) 2008-06-10 2012-08-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprosthesis
DE102008002471A1 (de) 2008-06-17 2009-12-24 Biotronik Vi Patent Ag Stent mit einer Beschichtung oder einem Grundkörper, der ein Lithiumsalz enthält, und Verwendung von Lithiumsalzen zur Restenoseprophylaxe
DE102008040573A1 (de) 2008-07-21 2010-01-28 Biotronik Vi Patent Ag Aptamer beschichtetes Implantat, Herstellverfahren und Verwendungen
DE102008040572A1 (de) 2008-07-21 2010-01-28 Biotronik Vi Patent Ag Implantat mit Beschichtung
DE102008040786A1 (de) 2008-07-28 2010-02-04 Biotronik Vi Patent Ag Biokorrodierbares Implantat mit einer Beschichtung enthaltend eine wirkstofftragende Polymermatrix
DE102008040787A1 (de) 2008-07-28 2010-02-04 Biotronik Vi Patent Ag Biokorrodierbares Implantat mit einer Beschichtung enthaltend ein Hydrogel
US7985252B2 (en) 2008-07-30 2011-07-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprosthesis
US9119906B2 (en) 2008-09-24 2015-09-01 Integran Technologies, Inc. In-vivo biodegradable medical implant
DE102008042576A1 (de) 2008-10-02 2010-04-08 Biotronik Vi Patent Ag Biokorrodierbare Magnesiumlegierung
US8382824B2 (en) 2008-10-03 2013-02-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical implant having NANO-crystal grains with barrier layers of metal nitrides or fluorides
DE102008043277A1 (de) * 2008-10-29 2010-05-06 Biotronik Vi Patent Ag Implantat aus einer biokorrodierbaren Eisen- oder Magnesiumlegierung
DE102008043736A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Biotronik Vi Patent Ag Biokorrodierbares Implantat mit einer Wirkstoff-enthaltenden Beschichtung
DE102008043970A1 (de) 2008-11-21 2010-05-27 Biotronik Vi Patent Ag Verfahren zur Herstellung einer korrosionshemmenden Beschichtung auf einem Implantat aus einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung sowie nach dem Verfahren hergestelltes Implantat
DE102008044221A1 (de) 2008-12-01 2010-06-02 Biotronik Vi Patent Ag Stent mit einer Struktur aus einem biokorrodierbaren Werkstoff und einem gesteuerten Korrosionsverhalten
EP2213314B1 (de) 2009-01-30 2016-03-23 Biotronik VI Patent AG Implantat mit einem Grundkörper aus einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung
WO2010101901A2 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Self-buffering medical implants
DE102009002153A1 (de) 2009-04-02 2010-10-21 Biotronik Vi Patent Ag Implantat aus einem biokorrodierbaren metallischen Werkstoff mit einer nanopartikel-haltigen Silanbeschichtung und dazugehöriges Herstellungsverfahren
US8435281B2 (en) 2009-04-10 2013-05-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible, implantable medical devices incorporating supersaturated magnesium alloys
DE102009025511A1 (de) * 2009-06-19 2010-12-23 Qualimed Innovative Medizin-Produkte Gmbh Implantat mit einem vom Körper resorbierbaren metallischen Werkstoff
EP2266507B1 (de) 2009-06-22 2015-07-29 Biotronik VI Patent AG Stent mit verbessertem Stentdesign
EP2266508A1 (de) 2009-06-25 2010-12-29 Biotronik VI Patent AG Stent mit verbessertem Stentdesign
EP2266638A3 (de) * 2009-06-25 2014-08-13 Biotronik VI Patent AG Biokorrodierbares Implantat mit einer aktiven Beschichtung
JP2012532670A (ja) 2009-07-10 2012-12-20 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド 薬剤搬送バルーンのためのナノ結晶の使用
WO2011008393A2 (en) * 2009-07-17 2011-01-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
US20110034990A1 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Alexander Borck Biocorrodible implant with active coating
EP2289575B1 (de) 2009-08-06 2017-07-05 Biotronik VI Patent AG Medizinisches Implantat enthaltend eine antioxidative Substanz
JP5830467B2 (ja) 2009-10-30 2015-12-09 アクロシュターク コープ ビーヴイアイ，トルトーラＡｃｒｏｓｔａｋ Ｃｏｒｐ ＢＶＩ， Ｔｏｒｔｏｌａ 超純マグネシウムベースの材料から形成される生分解性の埋め込み型医療用デバイス
US20110160645A1 (en) * 2009-12-31 2011-06-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Cryo Activated Drug Delivery and Cutting Balloons
WO2011119573A1 (en) 2010-03-23 2011-09-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Surface treated bioerodible metal endoprostheses
CA2793568C (en) 2010-03-25 2015-12-29 Biotronik Ag Implant made of a biodegradable magnesium alloy
EP2371404A3 (de) 2010-03-30 2014-08-20 Biotronik AG Medizinisches Implantat mit einer Beschichtung bestehend aus oder enthaltend mindestens einen Nitro-Statin-Wirkstoff
DE102010018541A1 (de) * 2010-04-28 2011-11-03 Acandis Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung
US9072618B2 (en) 2010-05-06 2015-07-07 Biotronik Ag Biocorrodable implant in which corrosion may be triggered or accelerated after implantation by means of an external stimulus
EP2582408B1 (de) 2010-06-21 2014-09-10 Zorion Medical, Inc. Bioresorbierbare implantate
EP2585125B1 (de) 2010-06-25 2014-11-19 Fort Wayne Metals Research Products Corporation Biologisch abbaubarer verbunddraht für medizinische vorrichtungen
WO2012030668A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 SinuSys Corporation Device and kit for inserting a sinus dilator
US8889211B2 (en) 2010-09-02 2014-11-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
EP2438891A1 (de) 2010-10-08 2012-04-11 Biotronik AG Stent mit erhöhter Sichtbarkeit im Röntgenbild
EP2446863A1 (de) 2010-10-29 2012-05-02 Biotronik AG Stent mit radial asymmetrischer Kraftverteilung
US8961592B2 (en) 2010-11-12 2015-02-24 Biotronik Ag Functionalized RGD peptidomimetics and their manufacture, and implant having a coating containing such functional-ized RGD peptidomimetics
DE102010043814A1 (de) 2010-11-12 2012-05-16 Biotronik Ag Funktionalisierte RGD-Peptidmimetika und deren Herstellung sowie Implantat mit einer Beschichtung, die solche funktionalisierte RGD-Peptidmimetika enthält
EP2452702B1 (de) 2010-11-12 2015-03-04 Biotronik AG Funktionalisierte RGD-Peptidmimetika und deren Herstellung sowie Implantat mit einer Beschichtung, die solche funktionalisierte RGD-Peptidmimetika enthält
US8986369B2 (en) 2010-12-01 2015-03-24 Zorion Medical, Inc. Magnesium-based absorbable implants
US20120158123A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Biotronik Ag Polymer stent
TWI548427B (zh) 2010-12-21 2016-09-11 星瑟斯有限公司 含有生物可降解鎂系合金之醫療植入物及其製造方法
DE202011001927U1 (de) 2011-01-25 2011-04-07 Sellin, Lothar Naturstent
US8669360B2 (en) 2011-08-05 2014-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
US9522219B2 (en) 2011-08-15 2016-12-20 Hemoteq Ag Resorbable stents which contain a magnesium alloy
US9056152B2 (en) 2011-08-25 2015-06-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
EP2630978B1 (de) * 2012-02-22 2018-10-31 Biotronik AG Implantat und verfahren zur herstellung desselben
CA2862297A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 SinuSys Corporation Devices and methods for dilating a paranasal sinus opening and for treating sinusitis
US10246763B2 (en) 2012-08-24 2019-04-02 The Regents Of The University Of California Magnesium-zinc-strontium alloys for medical implants and devices
US9504554B2 (en) 2013-01-16 2016-11-29 Biotronik Ag Microstructured absorbable implant
US9687263B2 (en) 2013-05-30 2017-06-27 SinuSys Corporation Devices and methods for inserting a sinus dilator
EP2992925B1 (de) 2014-09-04 2022-09-07 BIOTRONIK SE & Co. KG Intravaskuläre elektrodenleitung und intravaskuläre stimulationsvorrichtung damit
JP6089053B2 (ja) * 2015-03-16 2017-03-01 有限会社エスク 防食能を有する生分解性金属表面修飾ステント
DE102016007176A1 (de) 2015-06-11 2017-01-12 Meotec GmbH & Co. KG Resorbierbares Implantat mit hoher Reinheit und guten mechanischen Eigenschaften
KR102170607B1 (ko) 2015-08-20 2020-10-27 후지 라이트 메탈 가부시키가이샤 생체에 사용 가능한 합금제 부재 및 그의 제조 방법
EP3342433A1 (de) 2016-12-27 2018-07-04 MeKo Laserstrahl-Materialbearbeitungen e.K. Stent aus einer biologisch abbaubaren magnesiumlegierung mit einer magnesiumfluorid-beschichtung und einer organischen beschichtung
DE202018001853U1 (de) 2018-04-12 2018-06-14 Lothar Sellin Bioresorbierbares Implantat

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4610241A (en) * 1984-07-03 1986-09-09 Gordon Robert T Atherosclerosis treatment method
EP0518061A2 (de) * 1991-05-23 1992-12-16 REHAU AG + Co Medizinische Arbeitsmittel
EP0770391A2 (de) * 1995-10-26 1997-05-02 L'oreal Verwendung von Lanthanide-, Zinn-, Mangan-, Yttrium-, Kobalt-, Barium-, Strontiumsalzen in pharmazeutische Zubereitungen
US6478815B1 (en) * 2000-09-18 2002-11-12 Inflow Dynamics Inc. Vascular and endoluminal stents
WO2002100452A1 (de) * 2001-06-11 2002-12-19 Medizinische Hochschule Hannover Medizinisches implantat für den menschlichen oder tierischen körper

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2219056A (en) * 1938-11-30 1940-10-22 Magnesium Dev Corp Magnesium base alloy
FR1412298A (fr) * 1963-10-26 1965-09-24 Fuchs Otto Procédé pour améliorer les propriétés mécaniques et la résistance à l'oxydation d'alliages de magnésium renfermant du zirconium et alliages fabriqués suivant ce procédé
GB1237035A (en) * 1969-08-20 1971-06-30 Tsi Travmatologii I Ortopedii Magnesium-base alloy for use in bone surgery
AU544762B2 (en) 1981-03-25 1985-06-13 Luxfer Group Limited Magnesium base rare earth alloy
AU3708495A (en) * 1994-08-01 1996-03-04 Franz Hehmann Selected processing for non-equilibrium light alloys and products
US6102904A (en) * 1995-07-10 2000-08-15 Interventional Technologies, Inc. Device for injecting fluid into a wall of a blood vessel
US5807404A (en) * 1996-09-19 1998-09-15 Medinol Ltd. Stent with variable features to optimize support and method of making such stent
DE19731021A1 (de) * 1997-07-18 1999-01-21 Meyer Joerg In vivo abbaubares metallisches Implantat
US6206916B1 (en) * 1998-04-15 2001-03-27 Joseph G. Furst Coated intraluminal graft
EP0966979B1 (de) * 1998-06-25 2006-03-08 Biotronik AG Implantierbare, bioresorbierbare Gefässwandstütze, insbesondere Koronarstent
US6264595B1 (en) * 1999-02-04 2001-07-24 Mobeta, Inc. Radioactive transition metal stents
EP1175236A1 (de) * 1999-04-23 2002-01-30 Agion Technologies, L.L.C. Stent mit antimikrobiellem mittel
US8888688B2 (en) * 2000-04-03 2014-11-18 Intuitive Surgical Operations, Inc. Connector device for a controllable instrument
US6716444B1 (en) * 2000-09-28 2004-04-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same
US6979347B1 (en) * 2000-10-23 2005-12-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable drug delivery prosthesis
CA2438237A1 (en) * 2001-02-23 2002-08-29 Angiogene Inc. Use of occlusion device for the local delivery of biologically active dna therapeutic compounds for treating aneurysms and use thereof
DE10118603A1 (de) * 2001-04-12 2002-10-17 Gerd Hausdorf Biologisch abbaubare medizinische Implantate aus der Kombination von metallischen und nichtmetallischen Werkstoffen
DE10163106A1 (de) * 2001-12-24 2003-07-10 Univ Hannover Medizinische Implantate, Prothesen, Protheseteile, medizinische Instrumente, Geräte und Hilfsmittel aus einem halogenid-modifizierten Magnesiumwerkstoff
IL147561A (en) * 2002-01-10 2005-03-20 Dead Sea Magnesium Ltd High temperature resistant magnesium alloys
DE10207161B4 (de) * 2002-02-20 2004-12-30 Universität Hannover Verfahren zur Herstellung von Implantaten
CN1655738A (zh) * 2002-05-20 2005-08-17 奥勃斯医学技术股份有限公司 可植入的药物洗脱医疗装置
DE10253634A1 (de) * 2002-11-13 2004-05-27 Biotronik Meß- und Therapiegeräte GmbH & Co. Ingenieurbüro Berlin Endoprothese
DE10361942A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-21 Restate Patent Ag Radioopaker Marker für medizinische Implantate
DE102004026104A1 (de) * 2004-05-25 2005-12-15 Restate Patent Ag Implantat zur Gefäßligatur
DE102004043231A1 (de) * 2004-09-07 2006-03-09 Biotronik Vi Patent Ag Endoprothese aus einer Magnesiumlegierung
DE102004043232A1 (de) * 2004-09-07 2006-03-09 Biotronik Vi Patent Ag Endoprothese aus einer Magnesiumlegierung
DE102005003188A1 (de) * 2005-01-20 2006-07-27 Restate Patent Ag Medizinisches Implantat aus einer amorphen oder nanokristallinen Legierung
JP2008536005A (ja) * 2005-03-08 2008-09-04 ペ，ドン−ヒョン ミッシュメタルが添加されたマグネシウム合金、ミッシュメタルが添加されたマグネシウム合金加工材の製造方法及びこれによって製造されるマグネシウム合金加工材
US7869858B2 (en) * 2005-05-12 2011-01-11 General Electric Company Patient table system and apparatus
WO2006125278A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Cast Centre Pty Ltd Hpdc magnesium alloy
DE102006015457A1 (de) * 2006-03-31 2007-10-04 Biotronik Vi Patent Ag Magnesiumlegierung und dazugehöriges Herstellungsverfahren
DE102006038237A1 (de) * 2006-08-07 2008-02-14 Biotronik Vi Patent Ag Markerlegierung
IL177568A (en) * 2006-08-17 2011-02-28 Dead Sea Magnesium Ltd Creep resistant magnesium alloy with improved ductility and fracture toughness for gravity casting applications
JP2010516403A (ja) * 2007-01-26 2010-05-20 ボストン サイエンティフィック リミテッド 植込み型医療用内部人工器官
WO2008098922A2 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 Cinvention Ag Biodegradable porous stent

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4610241A (en) * 1984-07-03 1986-09-09 Gordon Robert T Atherosclerosis treatment method
EP0518061A2 (de) * 1991-05-23 1992-12-16 REHAU AG + Co Medizinische Arbeitsmittel
EP0770391A2 (de) * 1995-10-26 1997-05-02 L'oreal Verwendung von Lanthanide-, Zinn-, Mangan-, Yttrium-, Kobalt-, Barium-, Strontiumsalzen in pharmazeutische Zubereitungen
US6478815B1 (en) * 2000-09-18 2002-11-12 Inflow Dynamics Inc. Vascular and endoluminal stents
WO2002100452A1 (de) * 2001-06-11 2002-12-19 Medizinische Hochschule Hannover Medizinisches implantat für den menschlichen oder tierischen körper

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERND HEUBLEIN, ROLAND ROHDE, MATHIAS NIEMEYER, VOLKER KASSE ET AL.: "Degradation of Metallic Alloys - A new Principle in Stent Technology?" ABSTRACTS-ACCIS 2000, Februar 2000 (2000-02), Seiten 14A-15A, XP002291050 02-2000 *

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10361941A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Restate Patent Ag Magnesiumhaltige Beschichtung
US8871829B2 (en) 2003-12-24 2014-10-28 Biotronik Vi Patent Ag Radio-opaque marker for medical implants
WO2005065737A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-21 Biotronik Vi Patent Ag Radioopaker marker für medizinische implantate
DE102004043232A1 (de) * 2004-09-07 2006-03-09 Biotronik Vi Patent Ag Endoprothese aus einer Magnesiumlegierung
DE102004043231A1 (de) * 2004-09-07 2006-03-09 Biotronik Vi Patent Ag Endoprothese aus einer Magnesiumlegierung
US8840736B2 (en) 2004-09-07 2014-09-23 Biotronik Vi Patent Ag Endoprosthesis comprising a magnesium alloy
US9468704B2 (en) 2004-09-07 2016-10-18 Biotronik Vi Patent Ag Implant made of a biodegradable magnesium alloy
EP1642551A1 (de) * 2004-09-09 2006-04-05 Biotronik VI Patent AG Implantat mit geringer Radialfestigkeit
US9700652B2 (en) 2005-01-20 2017-07-11 Biotronik Vi Patent Ag Absorbable medical implant made of fiber-reinforced magnesium or fiber-reinforced magnesium alloys
DE102005003188A1 (de) * 2005-01-20 2006-07-27 Restate Patent Ag Medizinisches Implantat aus einer amorphen oder nanokristallinen Legierung
WO2007035791A3 (en) * 2005-09-19 2007-05-10 Cook Inc Graft with bioabsorbable support frame
US8663308B2 (en) 2005-09-19 2014-03-04 Cook Medical Technologies Llc Graft with bioabsorbable support frame
US7939146B2 (en) 2006-08-07 2011-05-10 Biotronik Vi Patent Ag Marker composite for medical implants
DE102006038233A1 (de) * 2006-08-07 2008-02-14 Biotronik Vi Patent Ag Markerkomposit für medizinische Implantate
EP2000551A1 (de) 2007-05-28 2008-12-10 Acrostak Corp. BVI Magnesiumbasierte Legierungen
US8202477B2 (en) 2007-05-28 2012-06-19 Acrostak Corp. Bvi Magnesium-based alloy
US10016530B2 (en) 2008-09-30 2018-07-10 Biotronik Ag Implant made of a biodegradable magnesium alloy
WO2014048585A1 (de) 2012-09-25 2014-04-03 Mdi Dental- Und Implantattechnik Gmbh Pharmazeutische beschichtung für aufbauten von zahnimplantaten
DE102012018816A1 (de) 2012-09-25 2014-03-27 Mdi Dental- Und Implantattechnik Gmbh Pharmazeutische Beschichtung für Aufbauten von Zahnimplantaten

Also Published As

Publication number Publication date
EP1562565A2 (de) 2005-08-17
WO2004043474A3 (de) 2005-01-13
AU2003288029A8 (en) 2004-06-03
US20040098108A1 (en) 2004-05-20
AU2003288029A1 (en) 2004-06-03
ATE316390T1 (de) 2006-02-15
US20100034899A1 (en) 2010-02-11
JP2004160236A (ja) 2004-06-10
DE50302281D1 (de) 2006-04-13
US20060246107A1 (en) 2006-11-02
ATE388696T1 (de) 2008-03-15
DE50309382D1 (de) 2008-04-24
EP1562565B1 (de) 2008-03-12
EP1419793B1 (de) 2006-01-25
JP5073913B2 (ja) 2012-11-14
US8425835B2 (en) 2013-04-23
DE10253634A1 (de) 2004-05-27
US20100119576A1 (en) 2010-05-13
EP1419793A1 (de) 2004-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1562565B1 (de) Verwendung eines oder mehrerer der elemente aus der gruppe yttrium, neodym und zirconium
DE60105554T3 (de) Endovaskulärer Stent mit Tacrolimus enthaltender Beschichtung
EP1389471B1 (de) Verfahren zur Herstellung eines implantationsfähigen Stents mit einer polymeren Beschichtung aus hochmolekularem Poly-L-Lactid
EP1603606B1 (de) Endovaskuläres implantat mit einer zumindest abschnittsweisen aktiven beschichtung aus ratjadon und/oder einem ratjadon-derivat
EP2744532B1 (de) Resorbierbare stents, welche eine magnesiumlegierung enthalten
DE60104396T2 (de) Medizinische vorrichtung
EP1389472B1 (de) Endovaskuläres Implantat mit aktiver Beschichtung
DE4334272C2 (de) Beschichtung für Biomaterial und seine Verwendung
DE69935716T2 (de) Stent mit glatten enden
DE60221287T4 (de) Intraluminale vorrichtung mit einer ein therapeutisches-mittel enthaltenden beschichtung
EP1702592B1 (de) System zur Behandlung ausgedehnter obliterierender Erkrankungen eines Gefässes
DE10361941A1 (de) Magnesiumhaltige Beschichtung
DE19754870A1 (de) Gefäßprothese
DE102007059755A1 (de) Implantate mit membrandiffusionskontrollierter Wirkstofffreisetzung
DE60004630T2 (de) Arzneimittel und verfahren zur verabreichung von wasserunlöslichen paclitaxelderivaten
EP2138130A1 (de) Beschichteter Stent mit axial variierender Elutionscharakteristik
EP0652017B2 (de) Beschichtung für Biomaterial
DE60207265T2 (de) Heparin-stent
EP2415489B1 (de) Polylactid-beschichtetes Implantat aus einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung
EP2540293A1 (de) Erhöhung der effizienz der therapeutischen Wirkung pharmakologischer Wirsktoff-freissetzender medizinischer Vorrichtungen
EP2701757B1 (de) Implantierbare gefässstütze
EP2462962B1 (de) Implantat mit einer das implantat zumindest bereichsweise bedeckenden, wirkstoffhaltigen beschichtung
EP2500043A1 (de) Medizinprodukt mit einer aktiven Beschichtung
DE102008040572A1 (de) Implantat mit Beschichtung
EP3032949A1 (de) Mittel enthaltend mikropartikel zur reinigung und zum schutz von technischen oberflächen

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003779881

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003779881

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006246107

Country of ref document: US

Ref document number: 10535084

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10535084

Country of ref document: US

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2003779881

Country of ref document: EP