WO2014048585A1 - Pharmazeutische beschichtung für aufbauten von zahnimplantaten - Google Patents

Pharmazeutische beschichtung für aufbauten von zahnimplantaten Download PDF

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WO2014048585A1
WO2014048585A1 PCT/EP2013/056714 EP2013056714W WO2014048585A1 WO 2014048585 A1 WO2014048585 A1 WO 2014048585A1 EP 2013056714 W EP2013056714 W EP 2013056714W WO 2014048585 A1 WO2014048585 A1 WO 2014048585A1
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zirconium
coating
zirconium nitride
layer
substrate
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PCT/EP2013/056714
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Richard MEISSEN
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Mdi Dental- Und Implantattechnik Gmbh
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Publication date
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    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical formulation for the prophylaxis of gingivitis and peri-implantitis in a patient by coating dental implants and dental implant abutments.
  • the osseointegration of dental implants is now a widely used technique for anchoring dentures. According to the state of science, the problems of osseointegration itself are largely solved. However, the problem of long-term preservation of the implants is not solved. Studies have shown that a fairly high percentage of implants are associated with peri-implantitis after about 10 years.
  • Zirconium nitride is widely used in medical technology because of its hardness, wear resistance, corrosion resistance and biocompatibility and is used in the manufacture of surgical tools or for the coating of implants.
  • WO 2008/009474 A1 for example, the coating of dental implants with zirconium oxide and / or zirconium nitride is described, the zirconium nitride serving in particular as a primer or covering layer for the zirconium oxide.
  • Such implants have been proven, but the biocompatibility was in the foreground. Findings about a medical effect of zirconium ions on the long-term stability of the implant are not described there and at that time were not known.
  • WO 2004/043474 medical implants are known, which consist of a magnesium alloy with the addition of yttrium, neodymium and in particular zirconium. These implants are intended for the vascular system and are mostly in the form of stents. The addition of zirconium is associated with an antiproliferative effect on human muscle cells. The alloy is intended to prevent sclerotic lesions. These vascular implants are self-resolving, i. H. they are slowly broken down in the bloodstream.
  • Periodontitis refers to a disease of the holding apparatus of a dental implant. It is similar in many respects to the periodontitis of the natural tooth. Peri-implantitis is associated with the inflammation and decline of mucous membrane and bone in the area of one or more implants and, if left untreated, leads to the loss of the implant.
  • peri-implantitis is also understood to mean periodontitis which occurs due to inflammatory phenomena in connection with dental prosthetics.
  • a peri-implantitis can also extend to the holding apparatus of adjacent teeth and lead there to the development of periodontitis.
  • the invention relates to a pharmaceutical formulation of the type described above, wherein the surface of the implant and / or the structure of an implant has a layer containing zirconium, in particular zirconium nitride.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention is suitable for significantly reducing the occurrence of gingivitis and periodontitis in connection with dental implants. In particular, this is the case when the formulation is applied as a layer in the areas of the implant or its structure, which are in contact with the gingiva. Particularly important in connection with the arrangement of such zirconium ions donating layer in the edge region of the gingiva to the oral cavity.
  • the effect is confirmed by the anti-inflammatory and bactericidal properties of zirconium ions.
  • zirconium ions are zirconium metal and other zirconium nitride. Combinations of both are possible, for example in the form of a zirconium metal primer and zirconium nitride coating, as well as a mixed coating of zirconium metal and zirconium nitride.
  • Zirconium nitride has a significant compared to uncoated or otherwise coated substrate surfaces lower bacterial colonization with simultaneous increased fibroblast cell adhesion.
  • Dental implants may for example consist of titanium, titanium alloys, steel, gold, gold alloys or even ceramic materials (Zr0 2 ).
  • Preferred substrate for the inventions used according to the structures of dental implants is titanium. Furthermore, titanium alloys can be used.
  • the pharmaceutical formulation is applied as a layer in whole or in part to the corresponding structures, in particular to the parts which are in contact with the gingiva.
  • the layer thickness is generally 1 to 10 ⁇ and is preferably in the range of 2 to 8 ⁇ . Layer thicknesses of 5 to 6 ⁇ have been proven. These low layer thicknesses have proven to be completely sufficient for the effects to be achieved according to the invention. In particular, they are able to provide sufficient levels of zirconium ions.
  • the pharmaceutical coating according to the invention is used in abutments applied to dental implants. These are located at the border of the gingiva to the oral cavity, which is particularly susceptible to inflammatory processes and bacterial infections. This is where the prophylactic / therapeutic effect of the zirconium-containing coating sets in by preventing inflammatory processes or bacterial sealing from the outset. It has surprisingly been found that the effect associated with zirconium metal and zirconium nitride does not occur with zirconium oxide coatings or does not occur to any appreciable extent. This is attributed to the extremely strong bond between zirconium and oxygen, which precludes cleavage of ions.
  • the therapeutic effect of the coatings of implant abutments according to the invention can also be used to make existing ones Implants and abutments to treat inflammatory manifestations of the gingiva.
  • an uncoated abutment is replaced by an abutment coated with zirconium nitride and / or zirconium metal.
  • the effect according to the invention also occurs when zirconium metal is introduced into otherwise non-therapeutically active layers, for example also in zirconium oxide.
  • the zirconium-containing coating In general, it is sufficient to dope the zirconium-containing coating with small amounts of silver.
  • the proportion of silver can be well below 1%, for example in the range of 0.1 to 0.5%. Since silver adheres very well to a titanium substrate, a thin layer of silver can also be applied to the implant or the implant structure, wherein layer thicknesses of less than 1 ⁇ m are completely sufficient, for example in the range from 0.1 to 0.3 ⁇ m.
  • the invention further relates to a method for coating a dental implant for anchoring dentures and / or its construction with a zirconium-containing layer with the steps
  • zirconium-containing layer by sputtering or in an arc process.
  • the application of the zirconium-containing layer is known in principle. It is an often used in the industry coating process (PVD coating).
  • PVD coating industry coating process
  • the surface is first cleaned, for example, with ultrasound or by etching, preferably with ultrasound in conjunction with a wet-chemical etching with an aggressive acid, for example HF, optionally in conjunction with H 2 O 2 .
  • the etching serves to permanently remove the oxide layer located on the metal surface.
  • the ultrasound treatment leads to a penetrating into the pores and etching and cleaning.
  • the metal surface is ion etched in the gas plasma. This preferably takes place in the argon plasma. The ion etching guarantees a further removal of impurities on the surface.
  • silver is to be applied to the substrate, this can be done directly on the substrate surface, but also by doping a zirconium metal primer with silver. By itself, it is also possible to introduce small amounts of silver into the zirconium nitride layer. But this should not be done in a nitrogenous atmosphere.
  • the coating takes place at a pressure of 10 "2 to 10 " 4 mbar.
  • the temperature is elevated and is between 100 ° C and 400 ° C.
  • the target material (zirconium) is melted in the arc and evaporated.
  • the evaporated target material is ionized and settles on the substrate due to the selected potential differences. If nitrogen is present as a reactive gas in the coating atmosphere, zirconium nitride is automatically formed, which deposits on the substrate as a golden yellow precipitate.
  • the effects according to the invention are also observed on (other) transdermal implants, ie the coatings act in the areas which come into contact with grazing tissue, significantly anti-inflammatory and are well tissue-friendly.
  • Collagenases are involved in the inflammatory processes described above, in particular matrix metalloproteinases (MMPs). Their increased activity is triggered by bacteria.
  • MMPs matrix metalloproteinase-8
  • aMMP-8 represents the most important matrix metalloproteinase, the determination of which makes it possible to differentiate between gingivitis and periodontitis.
  • the biomarker aMMP-8 also has a significance in peri-implantitis, which corresponds to periodontitis in the implant area. The values are significantly increased in peri-implantitis.
  • an aMMP-8-based diagnosis can be made in suspected peri-implantitis. Since increased aMMP-8 levels can be determined even before a tissue destruction is clinically measurable, this parameter is of particular relevance.
  • the concentration of a matrix metalloproteinase (aMMP-8) in the peri-implant fluid was determined in patients with a good general condition (29 to 74 years, mean age 45 +/- 8 years).
  • the study protocol required that patients have at least two missing teeth in different quadrants.
  • the Zirkoniumnitridbe was 2 to 3 ⁇ thick and had no effect the roughness of the surface, since the zirconium nitride precipitates quite homogeneously on the carrier material in the PVD process and images the roughness of the substrate.
  • a quantitative aMMP-8 assay was performed at intervals of 6 weeks, 6 and 12 months after prosthetic restoration. Quantitative aMMP-8 determination was performed using standard PISF sampling strips for peri-implant sulcus fluid, which are specific plastic sheet-like membrane strips. The strips were analyzed in the laboratory using a dentoELISA aMMP-8 assay.
  • the coating process of titanium structures was carried out by a PVD method. Before the coating process, a pretreatment of the titanium structures was first carried out by subjecting them to wet-chemical cleaning (HF) with ultrasound assistance. Over a period of several minutes, these were then subjected to an ion etching process. The etching was carried out by charged particles (ions) generated in an argon gas plasma.
  • HF wet-chemical cleaning
  • the zirconium nitride layers were deposited by arc evaporation (Arc process).
  • target material zirconium metal
  • argon atmosphere 10 "3 mbar
  • nitrogen is introduced as a reactive gas into the chamber, which combines with the zirconium to form the ionized target material desired zirconium nitride, which precipitates on the substrate surface.
  • the process temperature is in the range around 180 ° C.
  • the ionized target material is deposited on the substrate in the absence of nitrogen until the desired layer thickness is achieved.
  • Silver metal may form such a primer instead of zirconium or together with zirconium.

Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung zur Verhinderung von Gingivitis und Periimplantitis bei einem Patienten durch Beschichtung von Zahnimplantaten und Aufbauten von Zahnimplataten enthaltend Zirkoniummetall und/oder Zirkoniumnitrid. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Schicht auf Zahnimplantaten und deren Aufbauten.

Description

Pharmazeutische Beschichtuna für Aufbauten von Zahnimplantaten Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung zur Prophylaxe von Gingivitis und Periimplantitis bei einem Patienten durch Beschichtung von Zahnimplantaten und Aufbauten von Zahnimplantaten.
Die Osseointegration von dentalen Implantaten ist inzwischen eine weit verbreitete Technik zur Verankerung von Zahnersatz. Nach dem Stand der Wissenschaft sind die Probleme der Osseointegration selbst weitgehend gelöst. Nicht gelöst ist aber das Problem des Langzeiterhalts der Implantate. Untersuchungen haben gezeigt, dass ein recht hoher Prozentsatz der Implantate nach etwa 10 Jahren mit einer Periimplantitis einhergehen.
Der Langzeiterfolg von dentalen Implantaten hängt u.a. von einer guten Zelladhäsion im Bereich der zervikalen Abutmentregion und diese wiederrum von den Oberflächeneigenschaften des Abutmentmaterials ab. Dabei spielen Rauheit; Morphologie und Textur eine Rolle. Weiterhin spielen bakterielle Einflüsse eine große Rolle. Die Materialien dürfen nicht zur Bakterienadhäsion führen; vielmehr sind bakterienabweisende Eigenschaften gefragt. Eine ideale transgingivale Abutmentoberfläche sollte deshalb nicht nur die Bakterienadhäsion verhindern, sondern auch gleichzeitig die epitheliale Anhaftung fördern. Die Folge einer unzureichenden Zelladhäsion und/oder einer vermehrten Bakterienadhäsion sind entzündliche Prozesse, die zu Gingivitis und letztendlich zu einer Periimplantitis führen. Zirkoniumnitrid ist in der Medizintechnik aufgrund seiner Härte, Verschleißfestigkeit, Korrosionsbeständigkeit und Biokompatibilität verbreitet und findet Anwendung bei der Herstellung chirurgischer Werkzeuge oder zur Beschichtung von Implantaten. In der WO 2008/009474 A1 ist beispielsweise die Beschichtung von Zahnimplantaten mit Zirkoniumoxid und/oder Zirkoniumnitrid beschrieben, wobei das Zirkoniumnitrid insbesondere als Grundierung oder Deckschicht für das Zirkoniumoxid dient. Derartige Implantate haben sich bewährt, wobei aber die Biokompatibilität im Vordergrund stand. Erkenntnisse über eine medizinische Wirkung von Zirkoniumionen auf die Langzeitstabilität des Implantats sind dort nicht beschrieben und waren seinerzeit auch nicht bekannt.
Aus der WO 2004/043474 sind medizinische Implantate bekannt, die aus einer Magnesiumlegierung unter Zusatz von Yttrium, Neodym und insbesondere auch Zirkonium bestehen. Diese Implantate sind für das vaskuläre System bestimmt und liegen zumeist in der Form von Stents vor. Der Zusatz von Zirkonium wird mit einer proliferationshemmenden Wirkung auf humane Muskelzellen in Verbindung gebracht. Die Legierung soll sklerotischen Läsionen vorbeugen. Diese vaskulären Implantate sind selbstauflösend, d. h. sie werden im Blutstrom langsam abgebaut. Im Rahmen von Studien wurde nun gefunden, dass dentale Implantate und deren Aufbauten, soweit sie mit einer Beschichtung versehen sind, die Zirkoniumionen abgibt, ein signifikant besseres Einheilverhalten aufweisen und insbesondere eine sehr viel geringere Tendenz zur Ausbildung von Gingivitis und der damit einhergehenden Periimplantitis aufweisen. Überraschenderweise ist dieser Effekt mit Zirkoniummetall verbunden wie auch mit Zirkoniumnitrid, nicht jedoch mit Zirkonoxidbeschichtungen.
Unter Gingivitis wird erfindungsgemäß eine zumeist bakteriell verursachte Entzündung des Zahnfleischs - der Gingiva - verstanden. Von einer Gingivitis sind tiefer liegende Strukturen des Zahnhalteapparate - Parodonts - nicht betroffen. Eine Gingivitis kann aber bei längerem Anhalten auf den Zahnhalteapparat ausstrahlen und zu einer Parodontitis führen. Unter einer Periimplantitis wird eine Erkrankung des Halteapparats eines Zahnimplantats verstanden. Sie ähnelt in vieler Hinsicht der Parodontitis des natürlichen Zahns. Eine Periimplantitis geht einher mit der Entzündung und dem Rückgang von Schleimhaut und Knochen im Bereich eines oder mehrerer Implantate und führt unbehandelt zum Verlust des Implantats.
Erfindungsgemäß wird unter Periimplantitis auch eine Parodontitis verstanden, die durch entzündliche Erscheinungen im Zusammenhang mit Zahnprothetik auftritt. Insbesondere kann sich eine Periimplantitis auch auf den Halteapparat benachbarter Zähne ausdehnen und dort zur Ausbildung einer Parodontitis führen.
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung der eingangs bezeichneten Art, bei der die Oberfläche des Implantats und/oder des Aufbaus eines Implantats eine Schicht aufweist, die Zirkonium enthält, insbesondere Zirkoniumnitrid. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung ist geeignet, das Auftreten von Gingivitis und Parodontitis im Zusammenhang mit Zahnimplantaten signifikant abzusenken. Insbesondere ist dies der Fall, wenn die Formulierung als Schicht in den Bereichen des Implantats oder seines Aufbaus aufgebracht wird, die in Kontakt mit der Gingiva stehen. Besonders wichtig ist im Zusammenhang die Anordnung einer solchen Zirkoniumionen abgebenden Schicht im Randbereich der Gingiva zur Mundhöhle.
Der Effekt wird fest gemacht an den entzündungshemmenden und bakteriziden Eigenschaften von Zirkoniumionen.
Bevorzugte Lieferanten von Zirkoniumionen sind zum einen Zirkoniummetall und anderen Zirkoniumnitrid. Kombinationen von beiden sind möglich, beispielsweise in Form einer Zirkoniummetallgrundierung und Zirkoniumnitridbeschichtung wie auch einer Mischbeschichtung aus Zirkoniummetall und Zirkoniumnitrid. Im Vergleich zu nicht beschichteten oder anders beschichteten Substratoberflächen hat Zirkoniumnitrid eine signifikant niedrigere Bakterienkolonisation bei gleichzeitig höherer Fibroblastenzelladhäsion.
Als Substrate für die Implantate und deren Aufbauten können die üblichen Materialien verwandt werden. Aufbauten für Zahnimplantate können beispielsweise aus Titan, Titanlegierungen, Stahl, Gold, Goldlegierungen oder auch keramischen Materialien (Zr02) bestehen.
Bevorzugtes Substrat für die erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Aufbauten von Zahnimplantaten ist Titan. Des Weiteren können Titanlegierungen verwandt werden. Die pharmazeutische Formulierung wird als Schicht ganz oder teilweise auf die entsprechenden Aufbauten aufgebracht, insbesondere auf die Teile, die mit der Gingiva in Kontakt stehen. Die Schichtdicke beträgt im Allgemeinen 1 bis 10 μιτι und liegt vorzugsweise im Bereich von 2 bis 8 μιτι. Schichtdicken von 5 bis 6 μιτι haben sich bewährt. Diese geringen Schichtdicken haben sich für die erfindungsgemäß zu erzielende Effekte als vollständig ausreichend erwiesen. Insbesondere sind sie in der Lage, hinreichende Konzentrationen an Zirkoniumionen bereit zu stellen.
Insbesondere kommt die erfindungsgemäße pharmazeutische Beschichtung bei auf Zahnimplantate aufgebrachten Abutments zum Einsatz. Diese befinden sich im Grenzbereich der Gingiva zur Mundhöhle, der besonders für entzündliche Prozesse und bakterielle Infektionen empfänglich ist. Hier setzt der prophylaktische/therapeutische Effekt der zirkoniumhaltigen Beschichtung an, indem entzündliche Prozesse oder eine bakterielle Versieglung von vornerein unterbunden werden. Überraschend hat sich gezeigt, dass der mit Zirkoniummetall und Zirkoniumnitrid verbundene Effekt bei Zirkonoxidbeschichtungen nicht oder nicht im nennenswerten Umfang auftritt. Zurückgeführt wird dies auf die außerordentlich feste Bindung zwischen Zirkonium und Sauerstoff, die einer Abspaltung von Ionen entgegensteht.
Der therapeutische Effekt der erfindungsgemäßen Beschichtungen von Implantataufbauten kann auch genutzt werden, um bei vorhandenen Implantaten und Aufbauten aufgetretene entzündliche Erscheinungen der Gingiva zu behandeln. In diesem Fall wird beispielsweise ein unbeschichtetes Abutment durch eine mit Zirkoniumnitrid und/oder Zirkoniummetall beschichtetes Abutment ersetzt. Der erfindungsgemäße Effekt tritt auch ein, wenn Zirkoniummetall in ansonsten therapeutisch nicht wirksame Schichten eingebracht wird, beispielsweise auch in Zirkoniumoxid.
Der hier geltend gemachte therapeutische Effekt kann dadurch verstärkt werden, dass die erfindungsgemäße Beschichtung zusätzlich Silber enthält. Es ist bekannt, dass Silberionen auf zahlreiche Mikroorganismen toxisch wirken, nicht jedoch auf den menschlichen Körper. Eine solche bakterizide Wirkung tritt auch im Bereich der Gingiva ein. Soweit die erfindungsgemäßen Beschichtungen zusätzlich mit Silber dotiert sind, wird der hier beschriebene prophylaktische und therapeutische Effekt verstärkt. Unter Silber werden neben metallischem Silber auch Silberlegierungen und - Verbindungen verstanden, die in der Lage sind, Silberionen abzugeben.
Im Allgemeinen reicht es aus, die zirkoniumhaltige Beschichtung mit geringen Mengen Silber zu dotieren. Der Anteil an Silber kann deutlich unter 1 % liegen, beispielsweise im Bereich von 0,1 bis 0,5 %. Da Silber sehr gut auf einem Titanuntergrund haftet, kann auch eine dünne Silberschicht auf das Implantat bzw. den Implantataufbau aufgebracht werden, wobei Schichtdicken von weniger als 1 μιτι völlig ausreichend sind, beispielsweise im Bereich von 0,1 bis 0,3 μιτι.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Beschichtung eines Zahnimplantats zur Verankerung von Zahnersatz und/oder dessen Aufbaus mit einer Zirkonium enthaltenden Schicht mit den Schritten
Bereitstellen des Zahnimplantats oder dessen Aufbaus, reinigen der Oberfläche,
Ionen-Ätzen der Oberfläche im Gasplasma, und
Aufbringung einer zirkoniumhaltigen Schicht durch Sputtern oder im Arc- Prozess. Das Aufbringen der zirkoniumhaltigen Schicht ist grundsätzlich bekannt. Es handelt sich dabei um eine in der Industrie häufig praktiziertes Beschichtungsverfahren (PVD-Beschichtung). Im Zusammenhang ist allerdings die Einhaltung gewisser Parameter sowie die Vorbereitung der Oberfläche des Implantats beziehungsweise dessen Aufbaus, insbesondere eine gründliche Reinigung von oxidischen Bestandteilen, von Bedeutung. Diese ist notwendig, um eine hinreichende Haftung der Beschichtung und damit Dauerhaftigkeit der Beschichtung auf dem Substrat zu gewährleisten.
Die Oberfläche wird zunächst beispielsweise mit Ultraschall oder durch Ätzung gereinigt, vorzugsweise mit Ultraschall in Verbindung mit einer nass-chemischen Ätzung mit einer aggressiven Säure, beispielsweise HF, gegebenenfalls in Verbindung mit H2O2. Die Ätzung dient dazu, die sich auf der Metalloberfläche befindliche Oxidschicht nachhaltig zu entfernen. Die Ultraschallbehandlung führt dabei zu einer auch in die Poren eindringenden Ätzung und Reinigung.
Im Anschluss an den ersten Reinigungsschritt wird die Metalloberfläche im Gasplasma lonen-geätzt. Vorzugsweise findet dies im Argonplasma statt. Die Ionen-Ätzung garantiert einen weiteren Abtrag von Verunreinigungen an der Oberfläche.
Es hat sich gezeigt, dass die gründliche Reinigung der Oberfläche und insbesondere die Befreiung der Oberfläche von oxidischen Bestandteilen wesentlich für die gute Haftung der Deckschicht auf den Substrat ist. Dies gilt insbesondere für Zirkoniumnitrid, aber auch für Zirkoniummetall. Im Allgemeinen hat sich eine Schichtdicke im Bereich von 2 bis 8 μιτι insbesondere von etwa 5 bis 6 μιτι, insbesondere als völlig ausreichend erwiesen, um die prophylaktischen und therapeutischen Effekte zu erzielen. Mit einer größeren Schichtdicke können zwar glattere Oberflächen erzielt werden, die an und für sich schon eine schlechtere Versieglung mit einer Bakterienflora gewährleisten, jedoch werden auf diese Art und Weise auch Rauigkeiten ausgeglichen. Rauigkeiten sind aber im Zusammenhang mit der epithelialen Anhaftung wünschenswert.
Auf die gereinigte Oberfläche wird anschließend die zirkoniumhaltige Schicht vorzugsweise im Arc-Prozess aufgebracht. Die Aufbringung erfolgt dabei insbesondere in Gegenwart von Stickstoff, wobei die Einstellung derart sein kann, dass zunächst eine Grundierung mit Zirkoniummetall stattfindet, auf die anschließend Zirkoniumnitrid abgeschieden wird. Der Stickstoffgehalt der Beschichtungsatmosphäre kann dabei so ausgewählt werden, dass die Zirkoniumnitridschicht Zirkoniummetall enthält, also Zirkoniumnitrid im unterstöchiometrischen Verhältnis gebildet wird.
Für den Fall, dass auf das Substrat Silber aufgebracht werden soll, kann dies unmittelbar auf die Substratoberfläche erfolgen, aber auch durch eine Dotierung einer Zirkoniummetallgrundierung mit Silber. Für sich ist es ebenfalls möglich, geringe Mengen Silber in die Zirkoniumnitridschicht einzubringen. Dies sollte aber nicht in einer stickstoffhaltigen Atmosphäre erfolgen.
Die Beschichtung findet bei einem Druck von 10"2 bis 10"4mbar statt. Die Temperatur ist erhöht und liegt zwischen 100°C und 400 °C. Das Targetmaterial (Zirkonium) wird im Lichtbogen aufgeschmolzen und verdampft. Das verdampfte Targetmaterial wird ionisiert und schlägt sich aufgrund der gewählten Potenzialunterschiede auf dem Substrat nieder. Ist in der Beschichtungsatmosphäre Stickstoff als Reaktivgas vorhanden, wird automatisch Zirkoniumnitrid gebildet, das sich als goldgelber Niederschlag auf dem Substrat abscheidet. Die erfindungsgemäßen Effekte werden auch an (anderen) transdermalen Implantaten beobachtet, d.h. die Beschichtungen wirken in den Bereichen, die mit Weidgewebe in Kontakt kommen, deutlich entzündungshemmend und sind gut gewebeverträglich.
An den vorstehend beschrieben entzündlichen Prozessen sind Kollagenasen maßgeblich beteiligt, insbesondere Matrixmetalloproteinasen (MMPs). Deren erhöhte Aktivität wird durch Bakterien ausgelöst. Insbesondere die Matrixmetalloproteinase-8 (aMMP-8) ist im Sulkusfluid nachweisbar. Für die paradontalpathologischen Prozesse stellt aMMP-8 die wichtigste Matrixmetalloproteinase dar, deren Bestimmung auch eine Unterscheidung zwischen Gingivitis und Parodontitis ermöglicht. Entsprechend hat der Biomarker aMMP-8 auch eine Aussagekraft bei einer Periimplantitis, die der Parodontitis im Implantatbereich entspricht. Die Werte sind bei einer Periimplantitis signifikant erhöht. Somit kann eine aMMP-8-basierte Diagnostik bei Periimplantitisverdacht erfolgen. Da erhöhte aMMP-8-Werte bestimmt werden können noch bevor eine Gewebsdestruktion klinisch messbar ist, ist dieser Parameter von besonderer Relevanz.
Patientenstudie
In einer Studie wurde die Konzentration einer Matrixmetalloproteinase (aMMP-8) in dem periimplantären Fluid bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand (29 bis 74 Jahre, Durchschnittsalter 45+/-8 Jahre) bestimmt. Das Studienprotokoll sah vor, dass die Patienten mindestens zwei fehlende Zähne in unterschiedlichen Quadranten aufweisen müssen.
Nach den Vorgaben des Studienprotokolls wurden insgesamt 262 Implantate eines handelsüblichen Produkts inseriert. Es erfolgte weder eine Knochentransplantation noch eine Knochenregeneration. Die Implantate wurden in den abgeheilten Kieferkamm (>4 Monate Post Extraktion) mit ausreichend Knochen eingesetzt. Nach einer gedeckten Einheilzeit von drei Monaten wurden die Implantate freigelegt und in einem Zeitraum von 2 Wochen mit individuell gefertigten Abutments und Suprakonstruktionen versorgt. Angelehnt am split- mouth Studiendesign wurden die Implantate des einen Quadranten mit konventionellen Titanabutments, die Implantate des anderen Quadranten mit zirkoniumnitridbeschichteten Implantataufbauten versorgt. Die Zirkoniumnitridbeschichtung war 2 bis 3 μιη dick und hatte keinen Einfluss auf die Rauigkeit der Oberfläche, da sich das Zirkoniumnitrid beim PVD-Verfahren recht homogen auf dem Trägermaterial niederschlägt und die Rauigkeiten des Untergrundes abbildet.
In einem Beobachtungszeitraum von einem Jahr wurden in Abständen von 6 Wochen, 6 und 12 Monaten nach prothetischer Versorgung eine quantitative aMMP-8-Bestimmung durchgeführt. Die quantitative aMMP-8-Bestimmung wurde mit Hilfe von standardisierten PISF-Entnahmestreifen für periimplantäres Sulcusfluid - es handelt sich um spezifische löschblattähnliche Membranstreifen aus Kunststoff - durchgeführt. Die Streifen wurden im Labor mit Hilfe eines dentoELISA-aMMP-8-Tests analysiert.
Im Ergebnis zeigte sich, dass mit erfindungsgemäßen Beschichtungen versehene Aufbauten (Zirkoniumnitrid) eine deutlich geringere Tendenz zur Ausbildung entzündlicher Erscheinungen aufwiesen. Die aMMP-8-Werte waren gegenüber den Kontrollaufbauten signifikant herabgesetzt. Beispiel
Das Beschichtungsverfahren der Titanaufbauten wurde mit Hilfe eines PVD- Verfahrens durchgeführt. Vor dem Beschichtungsprozess erfolgte zunächst eine Vorbehandlung der Titanaufbauten in dem diese einer nass-chemischen Reinigung (HF) mit Ultraschallunterstützung unterzogen wurden. Über einen Zeitraum von mehreren Minuten wurden diese dann einem lonen-Ätzverfahren ausgesetzt. Das Ätzen erfolgte durch aufgeladene Teilchen (Ionen), die in einem Argon-Gasplasma erzeugt wurden.
Die Zirkoniumnitridschichten wurden mittels Lichtbogenverdampfung aufgebracht (Arc-Prozess). Hierbei wird in einer Argonatmosphäre (10"3mbar) mit Hilfe eines Lichtbogens Targetmaterial (Zirkoniummetall) aufgeschmolzen und zum Verdampfen gebracht. Das Zirkoniumnitrid ist dabei als Kathode geschaltet, das Substrat als Anode. Durch die Potenzialunterschiede zwischen dem Target und dem zu beschichteten Substrat wird das ionisierte Targetmaterial zum Substrat hin beschleunigt. Während des Beschichtungsprozesses wird kontrolliert Stickstoff als Reaktivgas in die Kammer eingebracht. Dieser verbindet sich mit dem Zirkonium zum gewünschten Zirkoniumnitrid, das sich auf der Substratoberfläche niederschlägt. Die Verfahrenstemperatur liegt im Bereich um 180°C.
Für den Aufbau einer dünnen Grundierungsschicht aus Zirkoniummetall wird das ionisierte Targetmaterial in Abwesenheit von Stickstoff auf dem Substrat niedergeschlagen, bis die gewünschte Schichtdicke erreicht ist. Silbermetall kann anstelle von Zirkonium oder zusammen mit Zirkonium eine solche Grundierung ausbilden. Zweckmäßigerweise wird eine Silberschicht mit einer Schichtdicke von 0,1 bis 0,2 μιη auf dem Substrat niedergeschlagen oder aber eine Zirkoniumschicht von weniger als 0,5 μιτι mit einem Gehalt an Silber von bis zu 1 %.
- Patentansprüche -

Claims

Patentansprüche
1 . Pharmazeutische Formulierung zur Prophylaxe oder Therapie von Gingivitis und Periimplantitis bei einem Patienten durch Beschichtung von Zahnimplantaten und/oder Aufbauten von Zahnimplantaten, enthaltend Zirkoniummetall und/oder Zirkoniumnitrid.
2. Formulierung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Aufbau aus Titanmetall, oder einer Titanlegierung besteht.
3. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht Zirkoniumnitrid enthält.
4. Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht eine Dicke von 1 bis 10 μιτι hat.
5. Formulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht eine Dicke von 2 bis 8 μιτι hat.
6. Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Zahnimplantat und/oder den Aufbau des Zahnimplantats wenigstens in den Bereichen abdeckt, die in Kontakt mit der Gingiva des Patienten kommen.
7. Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich Silber enthält.
8. Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, zur Beschichtung von Abutments.
9. Verfahren zur Beschichtung eines Substrats in Form eines Zahnimplantats und/oder Aufbaus davon mit den Schritten - Bereitstellen des Substrats,
Reinigen der Oberfläche des Substrats mit Ultraschall,
Ionen-Ätzen des Substrats im Gasplasma und
Aufbringen einer Zirkoniummetall und/oder Zirkoniumnitrid enthaltenden Schicht, durch Sputtern oder im Arc-Prozess.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine nasschemische Reinigung vorgenommen wird, gegebenenfalls unter Ultraschall.
1 1 . Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die nasschemische Reinigung eine nasschemische Ätzung ist.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Ionen-Ätzen im Argonplasma vorgenommen wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht in Gegenwart von Stickstoff, im Arc-Prozess aufgebracht wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Schicht Zirkoniumnitrid enthält oder aus Zirkonnitrid besteht.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche zunächst mit Zirkoniummetall und anschließend mit Zirkoniumnitrid beschichtet wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass auf die Oberfläche und/oder in die Beschichtung Silber eingebracht wird.
17. Verwendung von Zirkonium enthaltenden Beschichtungen zur Herstellung eines Implantats und/oder Implantataufbaus mit Weichgewebekontakt zur Vorbeugung von Entzündungen.
18. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung aus Zirkoniumnitrid besteht.
19. Zahnimplantataufbau mit einer Beschichtung aus Zirkoniummetall und/oder Zirkoniumnitrid zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Therapie von Gingivitis und Periimplantitis.
20. Zahnimplantat nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung zusätzlich Silber enthält.
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