WO2004008142A1 - 分析用チップ、分析用チップユニット、分析装置及びそれを用いた分析方法並びに分析用チップの作製方法 - Google Patents

分析用チップ、分析用チップユニット、分析装置及びそれを用いた分析方法並びに分析用チップの作製方法 Download PDF

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WO2004008142A1
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Hidehito Takayama
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Mitsubishi Chemical Corporation
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Definitions

  • a flow path with a small cross section is formed in the chip body, and a substance (specific substance) that interacts with the above-mentioned predetermined chemical substance is fixed to the wall surface forming this flow path. There is something.
  • the liquid sample is allowed to flow through the flow channel, pass over the specific substance on the wall of the flow path, or stop on the specific substance, and then contact the liquid sample with the specific substance, thereby obtaining the liquid sample. If a specified chemical substance (measurement target) is contained in the substance, it can be detected as an interaction of a specific substance.
  • microchannel chip If such a microchannel chip is combined with an analysis method based on SPR (Surface Plasmon Resonance) (for example, Biacore (registered trademark)), the process of binding and dissociation of the target substance and the specific substance can be achieved. Can be detected online.
  • SPR Surface Plasmon Resonance
  • Biacore registered trademark
  • Analysis chips such as the DNA chip and protein chip as described above usually arrange a large number of specific substances on the bottom surface of the flow channel in a plane, and then flow the liquid sample through the flow channel. It is configured to contact with. In order to efficiently perform analysis using such an analysis chip, many specific substances must be immobilized on one analysis chip, so that the reaction region in which the specific substance is immobilized is localized. It will not be a typical thing and will occupy a relatively large area.
  • the dimensional ratio (long side dimension / short side dimension), which is the ratio of the width to the height of the flow path, becomes very large, and the flow path shape of the analysis chip is large in the width direction and small in the height direction. It becomes a one-piece shape.
  • the analysis chip according to the present invention relates to a liquid sample that is caused to flow through a flow path having a closed cross-sectional structure, based on an interaction between a predetermined substance and a specific substance fixed to face the flow path.
  • an aspect ratio of a cross section of the slit-shaped flow channel is preferably about 0.05 to 100 (claim 16). Section).
  • a part of the support member is directly in contact with one of the opposing surfaces, and the other end of the support member allows a fluid to flow through the flow path. It is preferable that, when it is passed through, the other of the opposing surfaces is in contact with the other via the fluid (Claim 23).
  • the specific substance is immobilized on a surface of the flow channel, and the first affinity portion and the first affinity portion are provided in a flow direction upstream of the flow path from a portion where the specific substance is immobilized.
  • a second affinity part is provided (Claim 27).
  • the analysis chip includes a substrate, and a lid member provided to face the substrate and forming a sheet-like space having the flow path in cooperation with the substrate. Is preferably formed on the lid member (Claim 41).
  • the antireflection layer is preferably made of a layer having a different refractive index from the light transmitting portion (Claim 43), and is preferably made of a plurality of layers having different refractive indices ( Claims 4-4).
  • the protective layer is configured to have a scratch prevention layer.
  • Another analysis chip of the present invention is used to analyze a liquid sample based on an interaction between a predetermined substance and a specific substance immobilized in the flow path by passing the liquid sample through the flow path.
  • a plurality of injection ports for injecting a liquid into the flow path are formed in an upstream portion of the flow path (claim 49).
  • the liquid injected from the injection port into the flow channel is not limited to the liquid sample, and any liquid may be used according to the analysis using the analysis chip of the present invention. I can do it.
  • the inlet is configured to include a group of inlets formed in a line in the width direction of the flow channel (claim 50). It is preferable to include a long hole that is continuously formed in the hole (claim 51).
  • At least a part of the flow path width of the upstream portion is formed to be smaller than the flow path (claim 52).
  • FIG. 44 is a diagram illustrating a configuration of a flow path for preventing a liquid sample from moving forward.
  • FIG. 71 (a) is a schematic top view of a plate of an analysis chip as a third modification of the thirteenth embodiment of the present invention
  • FIG. 71 (b) is a thirteenth embodiment of the present invention
  • FIG. 13 is a schematic top view of a plate of an analysis chip as a fourth modified example of FIG.
  • FIG. 76 (a) is a schematic top view of a lid of an analysis chip as a fifteenth embodiment of the present invention
  • FIG. 76 (b) is a diagram showing a fifteenth embodiment of the present invention
  • FIG. 76 (c) is a schematic top view of a plate of an analysis chip
  • FIG. 76 (c) is a schematic top view of a substrate of the analysis chip as a fifteenth embodiment of the present invention.
  • FIG. 78 (a) is a schematic top view of a lid of an analysis chip as a third modification of the fifteenth embodiment of the present invention
  • FIG. 78 (b) is a fifteenth embodiment of the present invention. It is a typical top view of the plate of the analysis chip as a 3rd modification of embodiment
  • FIG.78 (c) is the board
  • FIG. 3 is a schematic top view of FIG.
  • FIG. 85 is a diagram showing another embodiment of the present invention.
  • the channel 5 through which the liquid sample Fs flows has a slit shape that is elongated in the horizontal direction (with respect to the flow direction A of the liquid sample Fs).
  • a vertical cross section that is, a flow path having a closed cross-sectional structure formed in a sheet-like space.
  • one hole (inlet) 21 is formed at the upstream end of the lid 2, and one hole (outlet) is formed at the downstream end of the lid 2. 2 2 is formed.
  • each slit-shaped hole 9a is positioned so as to communicate with the downstream end of the hole 81 of the plate 8, and each slit-shaped hole 9a
  • the downstream end 92 of the plate 8 is positioned so as to communicate with the upstream end of the hole 82 of the plate 8.
  • FIG. 5 is a top view schematically showing a state where the specific substance-containing liquid is dropped after the plate 9 is bonded to the substrate 4 and the specific substance 61 is fixed. Then, assemble the plate 8 on the plate 9 and further attach the lid 2 on the plate 8.
  • the partition wall 9 b of the plate 9 is Alternatively, a layer having a lower affinity for the specific substance-containing liquid than the substrate 4 may be formed on the surface of the partition wall 9 b of the plate 9. Further, the plate 8 and the lid 2 may be joined in advance and integrated.
  • affinity refers to the tendency of a substance to bind or adsorb to another substance in a broad sense, and should not be considered to refer only to hydrophilicity and hydrophobicity. .
  • the members are joined by physically combining them with a holder so that the chip 1 can be disassembled.
  • the members may be joined by another method.
  • the joining method of each member is arbitrary, and includes, for example, bonding with an adhesive, resin bonding with a primer, diffusion bonding, anodic bonding, eutectic bonding, heat fusion, ultrasonic bonding, laser melting, a solvent, and a dissolving solvent.
  • it may be mentioned, it may be performed using an adhesive tape, an adhesive tape, a self-absorbing agent, or may be press-fitted, or may be engaged by providing irregularities on each member. This makes it easy to assemble. Further, these joining methods may be used in any combination.
  • the analysis chip according to the first embodiment of the present invention is configured as described above. As shown in FIGS. 2 (a) and 3 (a) to (d), the liquid sample Fs injected into the inlet 21 of the lid 2 is 8 flows through 1.
  • the liquid specimen Fs flows from the upstream end 91 of each slit-shaped flow path 9a to each slit-shaped flow path 9a, and comes into contact with the specific substance 61.
  • the present analysis chip 1 since one inlet 21 and one outlet 22 are provided for each of the plurality of slit-shaped flow channels 9a in common, the conventional technology described above is used. As compared to a configuration in which multiple flow paths are simply provided in parallel and fluid is individually injected and discharged in each path, a large number of connectors and tubes used for injection and discharge are not required, and connectors and tubes are not required. The work of attaching the tube to the tip 1 is easy.
  • the shape of the solid-gas-liquid three-phase boundary line (the front end of the liquid sample F s) S is not linear in the direction of the flow channel width direction B, which is a direction perpendicular to the flow direction A. It had an uneven shape.
  • the analysis chip is made of glass or metal. It is preferable to configure As described above, the material constituting the analysis chip is arbitrarily selected according to the requirements of designers, manufacturers, users, and the like.
  • the particulate matter 202 in the liquid specimen F s specifically aggregates and accumulates in the vicinity of the upstream side of the bubble 201, and the subsequent distribution process and mixing process And has affected the reaction process. If the flow around the bubble 201 becomes uneven due to the stagnation of the bubble 201, in the extreme case, as shown by the arrow G1 in FIG.
  • the flow path 5 formed in the sheet-shaped space is provided with a partition wall 9b to provide a finer (narrow) internal flow path (slit-like flow path). Since the flow path is set to 9a, it is possible to suppress the generation of bubbles due to the liquid sample Fs getting around.
  • Patent Document 1 is similar to the technology described in Non-Patent Document 1 described above, in which a sheet-shaped flow is formed by a liquid sample so that many specific substances are brought into contact with one type of liquid sample. It does not focus on the generation of air bubbles due to the perimeter of a liquid specimen.
  • Fig. 44 utilizes the fact that the pressure loss of the liquid sample Fs flowing through the flow path 5 is generally increased if the surface of the partition wall 5 1 ⁇ flow path 5 is rough. is there.
  • FIGS. 41 to 44 the same reference numerals as those used in FIG. 40 indicate the same parts.
  • the roughness of the walls of the internal flow paths 52a to 52e is adjusted, and the roughness is 52a, 52b, 52c, 52d, 52e. It is smoothed in order.
  • optical analysis can suppress variations in optical path length and changes in optical axis, so that analysis can be performed under optimal conditions. There is an advantage that the accuracy of the result can be improved.
  • the shape of the analysis chip may be deformed from the ideal initial shape (usually a rectangular parallelepiped shape or a shape close to it), resulting in a widthwise distribution of the flow channel height.
  • the ideal initial shape described above is typically a rectangular parallelepiped, but may have a partially curved portion or an inclined straight portion. Absent.
  • the partition wall 9b of the plate 9 divides the flow path 5 in the width direction.
  • the partition wall 9 b functions as a support member interposed between the surface facing the flow channel 5, that is, the surface of the substrate 4 on the flow channel 5 side and the surface of the plate 8 on the flow channel 5 side.
  • a partition wall 9 b as a support member is provided between the left side surface and the right side surface of the flow path 5 or between the upstream end face and the downstream end face of the flow path 5. (In this case, between the upstream end face and the downstream end face).
  • the flow path 5 upstream end and the flow path 5 downstream end of the partition wall 9 b are connected to the plate 9, the direction in which the partition wall 9 b is interposed in the chip 1 ⁇ here, the longitudinal direction (flow It is also possible to prevent the tip 1 from being deformed when a force in the direction A) ⁇ is applied.
  • the shape change in the longitudinal direction of the analysis chip 1 is not so large as the shape change in the thickness direction. Therefore, it is usually preferable to form the partition wall 9b so as to prevent the shape change in the thickness direction.
  • the chip 1 is configured by assembling the substrate 4, the plates 8, 9 and the lid 2 with a holder, but the above-mentioned substrate 4, the plates 8, 9 and the lid 2 are bonded by bonding or the like. If fixed, it is possible to prevent deformation when a force is applied not only in the compression direction but also in the tension direction and the displacement direction.
  • the deformation of the chip 1 can be prevented by the partition wall 9 b which is a support member, so that the liquid The flow velocity distribution of Fb, the optical path length of the light passing through the flow path 5 and the direction of the optical axis do not change, and accurate analysis can be performed. Furthermore, the type of the sample liquid Fs, the flow rate, the pressure, etc. change with time, the holding force of the analysis chip 1 changes with time, or the humidity and temperature change, etc. Even if the shape deformation of the analysis chip 1 is accompanied by temporal fluctuations such as the characteristics such as the holding power of the sample 1 and the viscosity of the liquid sample Fs changing over time, it is caused by temporal fluctuations. The deformation of the chip 1 can be prevented, and accurate analysis can be performed.
  • the contact area between the liquid sample F s and the specific substance 61 can be made larger than before, and the liquid sample F s flowing through the flow channel 5 can be reduced.
  • the amount can be made smaller than before, so that even a small amount of liquid sample Fs can be contacted with a plurality of specific substances 61 by a single flow to achieve high throughput analysis. The analysis can be performed efficiently.
  • chip 1 is made of a strong material, The deformation of 1 can be prevented. In addition, if the material of the chip 1 becomes stronger, even if a high pressure is applied to the flow path 5, the flow path 5 will not be damaged. However, it is possible to apply a high pressure to the liquid sample Fs flowing through the flow path 5 to forcibly discharge the bubbles 201.
  • grooves (recesses) 2 1 ′ and 2 2 ′ having the same shape as the holes 81 and 82 and forming the collecting flow path are formed directly on the lower surface of the lid 2. Accordingly, the chip 1 can be easily manufactured because the plate 9 only needs to be sandwiched between the substrate 4 and the lid 2. Further, as shown in FIGS. 8 (a) and 8 (b), the lower surface of the lid 2 has the same shape as the holes 81 and 82.
  • the slit flow path 4a may be formed directly on the substrate 4 by the slit groove without using the plate 9.
  • the chip 1 can be manufactured more easily because only the substrate 4 and the lid 2 need to be overlapped.
  • the partition wall 4b between the slit-shaped grooves 4a functions as a convex member and a column member.
  • holes 81 and 82 of the plate 8 may be formed in the substrate 4 instead of using the plate 8. That is, in this case, grooves (concave portions) 43 and 44 that form the collecting channel portion having the same shape as the holes 81 and 82 are formed directly on the upper surface of the substrate 4, and the lid portion 2 and the plate 9 are formed.
  • the plate is inserted so that the inlet 21 and the outlet 22 communicate with this groove.
  • Holes 9 1 ′ and 9 2 ′ are formed in 9. Accordingly, the chip 1 can be easily manufactured because the plate 9 only needs to be sandwiched between the substrate 4 and the lid 2.
  • the holes 8 1 and 8 2 of the plate 8 may be formed in the plate 9, and the plate 9 may be sandwiched between the substrate 4 and the lid 2.
  • the chip 1 can be manufactured. Yes (see Figure 33 (a)).
  • the chip 1 can be easily manufactured by using printing such as screen printing or ink jetting, or coating.
  • the SPR sensor includes a sensor chip 1A, a light source 100 for irradiating the sensor chip 1A with light, and a detector for detecting reflected light from the sensor chip 1A [
  • a CCD (Charge Coupled Device) camera] 101 is provided.
  • the optical axes of the incident light from the light source 100 and the reflected light from the sensor chip 1A are shown in a direction perpendicular to the flow direction, but the directions of the optical axes of the incident light and the reflected light are shown.
  • the optical axis of the incident light may be in a direction parallel to the flow direction, and the optical axis of the reflected light may be reflected by the sensor chip 1A, for example.
  • the sensor chip 1A is different from the analysis chip 1 of the first embodiment in the configuration of the substrate 4, and the cover 2 and the plates 8 and 9 are made of a particularly transparent material. It consists of.
  • the functional group for binding to a biological substance includes any of an amino, aldehyde, epoxy, carboxyl, carbonyl, hydrazide, hydroxyl, and vinyl group.
  • the matrix may be a gel composed of a gel with a mouth opening (agarose, alginic acid, lagenan, cellulose, dextran, polyacrylamide, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, etc.).
  • a structure using a systematic structure such as an LB film, a self-assembled monolayer, or a lipid bilayer may be used.
  • the diffraction grating 42 is formed by forming irregularities on the surface of the substrate 4 and then laminating a thin layer of metal on the surface by sputtering or the like to form the metal layer 41. Surface.
  • the unevenness formed to provide the diffraction grating 42 on the substrate 4 is formed by, for example, cutting the substrate 4, and may be performed mechanically as a cutting method, or may be chemically performed by an etching technique or the like. May be performed.
  • a bumper with irregularities formed by, for example, photolithography is pressed against the substrate 4 to form the irregularities before the resin material is completely solidified.
  • the uneven shape may be transferred from a stamper by injection molding.
  • the analysis chip (sensor chip) 1A Since the analysis chip (sensor chip) 1A according to the second embodiment of the present invention is configured as described above, similarly to the analysis chip 1 of the first embodiment, the analysis chip (sensor chip) 1A wraps around the liquid sample Fs. As a result, the generation of air bubbles due to the analysis can be suppressed, the deformation of the analysis chip 1A can be prevented, and the amount of the liquid sample F s can be reduced.
  • a major feature of the analysis chip used in the SPR sensor is that the state of the interaction in the reaction section 6 (a plurality of specific substances 61) is optically and online detected.
  • a CCD camera is used as the detector 101, but
  • the detector 101 is not limited to this, and an arbitrary device such as a photodiode, a photomultiplier tube, or photosensitive paper can be used.
  • FIGS. 12 to 14 show the configuration of an analysis chip as a third embodiment of the present invention.
  • FIG. 12 (a) is a schematic perspective view of the assembly
  • FIG. Fig. 13 is a schematic bottom view of the plate
  • Fig. 14 (a) is a sectional view taken along the line Y1-Y1 of Fig. 12 (a)
  • Fig. 14 (b) is a diagram.
  • FIG. 2 is a sectional view taken along line X 3—X 3 of FIG.
  • the members described in the first embodiment are denoted by the same reference numerals, and description thereof will be omitted.
  • the present analysis chip (also simply referred to as a chip) 1B includes a lid 2, a plate 10, and a substrate 4.
  • the present analysis chip 1 is characterized in that a plate (intermediate plate) 10 is provided instead of the plates 8 and 9 in the first embodiment. Therefore, the plate 10 will be described in detail below.
  • the plate 10 is formed with holes 11 and 12 communicating with the inlet 21 and the outlet 22 of the lid 2. Also, as shown in FIG. 13, the lower surface of the plate 10 (the side facing the substrate 4) is formed so as to become wider as it goes from the hole 11 to the middle part of the plate 10 in the flow direction. A concave portion 13 is formed, and a concave portion 14 formed so as to become narrower from the middle portion in the flow direction of the plate 10 to the hole 12 is provided.
  • a plurality of slit-like grooves 10a divided in the width direction by the partition walls 10b are formed in the middle of the plate 10 in the flow direction. Is formed. Therefore, when the plate 10 is overlapped with the substrate 4, the recesses 13, 14 and the intermediate portion of the plate 10 form a flow path 5 through which the liquid sample Fs flows.
  • the slit-shaped groove 10a closes the opening, thereby forming a slit-shaped internal flow path (slit-shaped flow path). Since it is formed, the slit-shaped groove and the slit-shaped channel are hereinafter denoted by the same reference numeral 10a.
  • the aspect ratio (vertical dimension / horizontal dimension) of the cross section of the slit flow path 10a is 0.005 (for example, 5 im vertical, 1 mm wide) to 100 (for example,
  • the slit-shaped flow path 10a is formed so as to fall within a range of about 100 m in length and 100 ⁇ am in width.
  • the Suritsu preparative shaped flow paths 1 0 a is formed to have a cross-sectional area of 5 mm 2 or less, preferably 1 0 0 m 2 or more 5 mm 2 or less, further better good
  • it is formed to have a cross-sectional area of not less than 2000 ms and not more than 0.3 mm2.
  • a method of manufacturing the present analysis chip 1B will be described.
  • a specific substance-containing liquid is dropped onto a target position of the substrate 4 by an injector or the like capable of performing a positioning operation, and the reference distance is set between the substrates 4 at a reference distance. Open to fix the specific substance 6 1.
  • the plate 10 is positioned on the substrate 4 so that the partition wall 10b of the plate 10 is located between each row of the specific substance 61. And set the lid 2 on the plate 10.
  • the lid 2 and the plate 10 may be joined in advance and integrated to be set on the substrate 4.
  • the liquid injected into the injection port 21 of the lid 2 is The sample Fs flows through the collecting channel section 13 through the hole 11 of the plate 10. Then, it flows through each slit-shaped flow path 10 a and comes into contact with the specific substance 61.
  • liquid sample Fs is transferred from each slit-shaped flow path 10a to the collecting flow path section 1a.
  • the collecting channel section 13 becomes wider from the upstream end to the middle section in the flow direction, so that the liquid sample F s is moved in the middle in the flow direction. Can be smoothly guided to the department.
  • the collecting channel portion 14 becomes narrower from the middle portion in the flow direction to the downstream end portion, the liquid sample Fs can be smoothly guided to the downstream end portion.
  • a partition wall 10b is provided in a flow path forming a sheet-shaped space to form a narrower flow path (slit-like flow path) 10a, thereby forming a liquid specimen Fs. It is possible to suppress the generation of bubbles due to wraparound.
  • the present analysis chip 1B similarly to the effect of the first embodiment, the adverse effect due to the retention of bubbles (inhibition of the flow of the liquid sample Fs, contact between the specific substance 61 and the liquid sample Fs) Of the measurement system due to the difference in the heat transfer coefficient between the liquid F s and the bubble 201, and interference with the measurement due to the bubble 201 staying on the optical path.
  • reliability can be improved.
  • the work of removing air bubbles is not required and the analysis work can be performed efficiently.
  • the chip 1B is formed by sandwiching the plate 10 between the substrate 4 and the lid 2.
  • the chip 10B has a concave portion.
  • the recesses 2 1 ′ and 2 2 ′ that form the collective channel and the slits 2 a that form the internal flow path correspond to 13, 14 and the slit groove 10 a, and the lid part. 2 It may be formed directly on the lower surface.
  • the chip 1B can be easily manufactured because the substrate 4 and the lid 2 only need to be overlapped without providing the plate 10.
  • 2b indicates a partition wall.
  • the analysis chip 1 thus manufactured is disposed opposite to the substrate 4 and forms a sheet-like space having a flow path 5 between the substrate 4 and the substrate 4 in cooperation with the substrate 4.
  • a lid 2 is provided, and the channel 5 has a partition wall 10b having both functions of a support member and a partition member.
  • the recesses 43 and 44 corresponding to the recesses 13 and 14 and the slit-like groove 10a of the plate 10 and forming the collecting flow channel portion.
  • the slit-shaped groove 4a forming the internal flow path may be formed directly on the upper surface of the substrate 4.
  • the chip 1B can be easily manufactured because the substrate 4 and the lid 2 need only be overlapped without providing the plate 10.
  • 4 b represents a partition wall.
  • FIG. 19 (a) is a bottom view of a plate (intermediate plate) for explaining the fourth embodiment of the present invention.
  • the groove portions (13, 14) of the plate 10 and the groove portions (10) corresponding to the slit-like grooves 10a are formed.
  • the recesses 23, 24 and the slit-like groove 2a may be formed directly on the lower surface of the cover 2, and as shown in FIG. 19 (c), the recess 1 of the plate 10 may be formed.
  • the grooves (concave portions) 46, 47 and the slit-shaped grooves 4a corresponding to 3, 14, and the slit-shaped grooves 10a may be formed directly on the upper surface of the substrate 4, respectively.
  • Fig. 19 (b) is otherwise the same as that shown in Figs. 15 (a) and (b), and the configuration shown in Fig. 19 (c) is The other configuration is the same as that shown in Figs. 16 (a) and (b).
  • FIG. 1 A first figure.
  • FIG. 20 (b) The basic structure of an analysis chip 1D according to the fifth embodiment of the present invention is the same as that of the third embodiment described above, as shown in FIG. 12 (a). That is, the configuration shown in FIGS. 20 (a) and (b) is the same as that of the third embodiment except for the other configuration.
  • the members described in the third embodiment are denoted by the same reference numerals, and description thereof will be omitted.
  • the present embodiment is characterized in that, as shown in FIG. 20 (b), a contraction portion 10c is formed at the downstream end of the internal flow passage 10a.
  • FIG. 20 (b) is an enlarged view of a portion XXb of FIG. 20 (a). As shown in FIG.
  • the contraction section 10 c is such that the internal flow path 10 a gradually narrows, that is, the cross-sectional area of the internal flow path 10 a perpendicular to the flow direction is small. This is a portion formed so that the width of the internal flow path 10a is gradually reduced.
  • FIG. 20 (c) shows an example in which the downstream end of the internal flow passage 10a is formed so as to gradually expand in the width direction (that is, the thickness of the partition wall 10b is gradually reduced).
  • the analysis chip 1E as the sixth embodiment of the present invention has the same basic configuration as that of the above-described third embodiment.
  • the same reference numerals are given to members described in the third embodiment, and description thereof will be omitted.
  • the substrate 4 of the partition wall 10b A layer 10 t of Teflon (registered trademark) is formed as a layer (adhesion reducing layer) of a substance that reduces the adhesion between the partition wall 10 b and the substrate 4 on the surface facing the partition wall 10 b.
  • the adhesion between the partition wall 10b and the substrate 4 is reduced, and the partition wall 10b and the substrate 4 are separated by a very small distance.
  • the degree to which the adhesion is reduced is as follows.
  • the liquid specimen F s which is a fluid, penetrates between the partition wall 10 b and the substrate 4, and passes through the thin liquid layer of the penetrated liquid specimen F s.
  • the partition wall 10c is capable of supporting the substrate 4, and the specific adhesion varies depending on the type of the liquid sample Fs and the conditions at the time of analysis.
  • an end of the partition wall 10 b on the plate 10 side is formed integrally with the plate 10.
  • the sixth embodiment of the present invention is configured as described above, in addition to the same effects as the third embodiment, it is possible to prevent the deformation between the partition wall 10b and the substrate 4 due to the stress. it can.
  • the partition wall 10b and the board 4 are bonded or highly adhered to each other, the excess When a large stress is applied, the stress may deform the analysis chip 1E. That is, the stress applied when the partition wall 10b and the substrate 4 are bonded to each other when the analysis chip 1E is manufactured, or ideal when the liquid sample Fs flows after the bonding or when the temperature changes.
  • the shape of the analysis chip 1E may be deformed by a stress resulting from a deviation from a proper shape (that is, a shape when no force such as stress or pressure is applied).
  • the distance between the partition wall 10b and the substrate 4 can be prevented by changing the distance between the partition wall 10b and the liquid sample 1 in which the partition wall 10b exists as a thin liquid layer. It is preferably set small enough to support the substrate 4 via 0b and small enough to suppress the normally expected deformation of the analysis chip 1E.
  • the adhesion reducing layer may be a layer other than the Teflon (registered trademark) layer, as long as the layer can reduce the adhesion between the surface of the partition wall 10b and the surface of the substrate 4. Good.
  • the partition wall 10b may be supported by the substrate 4 via the liquid sample Fs between the partition wall 10b and the substrate 4 by another method.
  • the height of the partition wall 10b (that is, the distance in the height direction of the flow path) may be reduced by a very small distance of about several nm to several tens of nm.
  • the liquid sample F passing between the partition wall 10b and the base plate 4 and adjacent to the internal flow path, that is, between the slit-shaped grooves 10b is provided. Since leakage of s may occur, it is preferable to use the technique described in the present embodiment when such leakage may occur.
  • the portion between the partition wall 10b and the substrate 4 is focused.
  • the analysis chip 1E has another structure, the analysis chip 1E The part to be supported by the liquid sample Fs may be selected according to the structure of. Further, when the flow channel 5 is formed facing the lid 2, the space between the partition wall 10b and the surface of the lid 2 on the flow channel 5 side is supported via the liquid sample Fs. You can do that.
  • the technique of the present embodiment can be applied to any part of the surface of the flow path 5 where stress occurs.
  • the partition wall 10 c may support the substrate 4 via the buffer flowing through the flow path 5.
  • a gas such as air or a mixture of a gas and a liquid stays between the partition wall 10c and the substrate 4
  • the partition wall 10c supports the substrate 4 through them. You may make it available.
  • gas remains between the partition 10 b and the substrate 4, the gas continuously flows between the partition 10 b and the substrate 4 during the analysis. It is preferable that the accuracy of the analysis does not decrease due to the gas due to stagnation or the like.
  • FIG. 22 is a schematic bottom view of a plate (intermediate plate) for explaining the seventh embodiment of the present invention
  • FIGS. 23 (a) and (b) are enlarged views for explaining the functions thereof. .
  • the basic configuration of the analysis chip 1F as the seventh embodiment of the present invention is common to the above-described third embodiment. That is, the configuration shown in FIGS. 22 and 23 (a) and (b) is the same as that of the third embodiment except for the other configuration. Note that the same reference numerals are given to members described in the above-described third embodiment, and description thereof will be omitted. In the present embodiment, as shown in FIG.
  • the upstream and downstream ends of the partition wall 10b are formed so as to be aligned in the width direction, and the surface of the flow path 5 on the side of the intermediate plate 10 Is processed to be hydrophilic, and the width of the flow path 5 is set to be perpendicular to the flow direction of the flow path 5 on the intermediate plate 10 side surface of the collecting flow path section 13 on the upstream side of the flow path 5.
  • a plurality of strip-shaped hydrophobic portions (hydrophobic portions; hereinafter, appropriately referred to as “hydrophobic portions”) 5 x extending intermittently are formed intermittently.
  • the collecting channel portion 13 is a first affinity portion, which is a strip-shaped portion where the surface of the hydrophilically processed intermediate plate 10 is exposed (hydrophilic portion; hereinafter, appropriately referred to as a hydrophilic portion). Is formed, and a water-phobic portion 5X is formed as a second affinity portion.
  • the affinity portion refers to a portion having a certain affinity for a target substance. Therefore, the affinity part does not always have high affinity for the target substance.
  • the thickness of each of the hydrophobic portions 5 x (the dimension in the flow direction of the flow path 5) is set to be the same as each other. It is set to be the same as the thickness. The thickness is appropriately set according to various conditions, and is not limited to the same size, but is generally from 10 ⁇ m to 100 mm.
  • the hydrophobic portion 5X is provided only on the intermediate plate 10; however, the hydrophobic portion 5X may be formed on the surface of the flow path 5 on the substrate 4 side. Any surface can be provided as long as it is a surface. It is most preferable that the water-phobic section 5 be formed around the entire cross section of the flow path 5. However, since the flow path 5 has a very small diameter, the resistance received from the wall of the flow path 5 is large. Even if only the hydrophobic portion 5X is provided only in the intermediate plate 10 as in the present embodiment, the flow of the liquid sample Fs is suppressed and the liquid sample
  • the hydrophilic portion 5y and the hydrophobic portion 5X allow the liquid sample Fs to be formed. More reliable generation of bubbles due to wraparound Can be prevented and accurate and efficient analysis can be performed.
  • the hydrophilic part 5y and the hydrophobic part 5X are formed in the collecting channel part 13 upstream of the reaction part 6 in the flow direction, the liquid specimen F s arrives at the reaction part 6 before it reaches the reaction part 6. Since the generation of bubbles can be reliably prevented, accurate analysis can be performed.
  • the first affinity part 5y is made hydrophilic and the second affinity part 5X is made hydrophobic.
  • the first affinity is achieved by partially hydrophobizing the surface or conversely hydrophilizing only the portion of the flow channel 5 surface except for a predetermined portion (the portion corresponding to the hydrophobic portion 5X).
  • the second affinity portion may be configured to have a lower affinity (here, the degree of hydrophilicity) for the liquid fluid Fs than the portion.
  • the generation of bubbles can be suppressed more effectively.
  • a method for partially hydrophobizing the material includes a hydrophobic substance such as an adhesive or wax.
  • a hydrophobic substance such as an adhesive or wax.
  • the above treatment may be performed only on the portion of the wall surface of the flow channel 5 that is to be reformed, or the non-reformed portion may be processed. It is also possible to perform the above-mentioned processing collectively on the entire wall of the flow channel 5 by masking.
  • a hydrophobic part may be formed by adhering a hydrophobic material to the wall surface of the hydrophilic flow channel 5.
  • a plurality of first and second affinity parts are respectively formed, but it is sufficient that at least one of them is provided.
  • the flow It is preferable to arrange a plurality of them along the direction. In other words, if the variation in the tip of the liquid sample Fs at the time of reaching the hydrophobic portion 5X is large, it is difficult to sufficiently suppress the variation. By aligning the tips of the specimen Fs, it is possible to surely prevent the entrapment of air.
  • first affinity portion 5y and the second affinity portion 5X may be provided anywhere in the flow path 5, and for example, as shown in FIG. 26 (a), the first affinity portion 5y
  • the second affinity part 5X is provided in the middle part of the flow path 5, and the first affinity part 5y and the second affinity part 5 are gathered on the downstream side as shown in FIG. 26 (b).
  • the first affinity part 5y and the second affinity part 5X may be provided alternately over the entire length of the flow path 5, as shown in FIG. 26 (c).
  • the components shown in FIGS. 24, 25, and 26 (a) to (c) have the same other configurations as those of the third embodiment.
  • the liquid sample F s is hydrophilic.
  • the liquid sample F s may be hydrophobic.
  • the hydrophobic portion is replaced with a lipophilic portion (relatively It is sufficient to replace the hydrophilic part with a lipophilic part having higher lipophilicity than the lipophobic part.
  • the first affinity part 5y is composed of a hydrophilic part and the second affinity part 5X is composed of a hydrophobic part.
  • the first affinity part 5X is formed as a rough surface part
  • the second affinity part 5X is formed as a rough surface part. May be formed as a smooth surface portion.
  • the smooth surface refers to a portion having a smoother surface than the rough surface. Normally, focusing on the wettability of the surface of the flow path 5, since the smooth surface has a lower affinity for the liquid sample Fs than the rough surface, the air bubble retention is similar to the above-described embodiment. Can be prevented.
  • first affinity portion 5y and the second affinity portion 5X are formed in the flow path 5, but the present invention provides at least the first affinity portion 5y. It suffices to have y and the second affinity portion 5X, and may further include a new affinity portion having a different affinity for the liquid sample Fs from the first and second affinity portions.
  • FIG. 27 is a schematic perspective view illustrating an eighth embodiment of the present invention.
  • the analysis chip unit 1G according to the eighth embodiment of the present invention penetrates the center of each of the both end surfaces of the regular octagonal prism through the unit base 300 formed in the regular octagonal prism.
  • the rotation support shaft 302 is attached.
  • unit chips 301 having the same configuration as the analysis chips of the first and third to seventh embodiments are held on the side surfaces of the regular octagonal prism of the unit base 300, respectively.
  • the unit base 300 is a support shaft 300
  • the flow path 5 of the unit chip 301 is shown in a see-through manner for explanation. That is, the lid 2 and the plates 8, 9, 10 actually cover the channel 5.
  • the analysis chip unit 1G Since the analysis chip unit 1G according to the eighth embodiment of the present invention is configured as described above, at the time of use, the unit chip 301 at a predetermined position of the analysis chip unit 1G is used. Perform analysis. That is, the liquid sample F s is injected into the channel 5 from the inlet 21 of the unit chip 301 at a predetermined position, and the liquid sample F s flowing in the channel 5 is analyzed. The body sample Fs is discharged from the outlet 22 to the outside of the unit chip 301. When the analysis using the unit chip 301 is completed, the unit base 300 is rotated by a predetermined angle (for example, an integral multiple of 45 °) about the rotating support shaft 302, and is different from the above.
  • a predetermined angle for example, an integral multiple of 45 °
  • the unit chip 301 is moved to a predetermined position, and the analysis is performed using the unit chip 301 moved to the predetermined position. By repeating this, analysis using the analysis chip unit 1G is performed. If different types of specific substances 61 are fixed to each unit chip 301, it is possible to easily detect different types of specified substances simply by rotating the analytical chip unit 1G, and efficiently.
  • the liquid sample Fs can be analyzed.
  • the unit base 300 has a regular octagonal prism shape, but the shape of the unit base 300 is not particularly limited and may be any shape.
  • the number of unit chips 301 held on one surface of the unit base 300 is not limited to one, and as shown in FIG. 28, a plurality of unit chips 301 are held on one surface of the unit base 300. May be held.
  • the unit chip 301 does not have to be the same as that described in the first, third to seventh embodiments, and it goes without saying that an analysis chip having another configuration may be used as the unit chip. .
  • the analysis chip unit 1H according to the ninth embodiment of the present invention is shown in FIG. As shown in the figure, a plurality of unit chips 401 having the same configuration as the analysis chip of the first, third to seventh embodiments are provided on a flat unit base 400. Note that the structure of the unit chip 401 described in the first, third to seventh embodiments described above has been described in detail in the first, third to seventh embodiments, and a description thereof will be omitted.
  • the liquid sample F s is injected from the most upstream injection port 21 and the liquid sample F s is converted into each unit.
  • the analysis is performed while flowing through the chip 401 and the connection flow path 402.
  • the liquid sample Fs that has flowed through the unit chip 401 and the connection flow path 402 is discharged from the outlet 22 of the unit chip 401 that is the most downstream.
  • the liquid sample Fs can be efficiently analyzed.
  • a different kind of specific substance 61 is fixed to each unit chip 401. If so, different types of predetermined substances can be detected by performing only one analysis, and the liquid sample Fs can be efficiently analyzed.
  • each unit chip 401 the reaction section in each unit chip 401 can be observed and measured, and only one analysis is required. Since many data can be obtained, the reliability of analysis results can be improved.
  • each unit chip 401 into an analysis chip unit 1H, it is possible to prevent the dead-poll caused when using separate analysis chips, and to provide an analysis chip unit.
  • the necessary piping etc. are not required, reducing the cost required for equipment preparation and inspection, and also the possibility of leakage, changes in temperature and humidity outside the chip, piping, tubes, connectors It can reduce obstacles to accurate and efficient analysis, such as blockage of tubing and adsorption to tubing and connector materials.
  • the arrangement and combination of the unit chips 401 held in the unit base 400 are not particularly limited, and can be set arbitrarily according to the purpose of analysis.
  • the unit chip 401 may not be the same as that described in the first, third to seventh embodiments, and an analysis chip having another configuration may be used as the unit chip 401. It goes without saying that it is good.
  • FIG. 30 is an explanatory diagram illustrating an analyzer according to a tenth embodiment of the present invention.
  • the analyzer according to the tenth embodiment of the present invention includes the analysis chips 1, 1 B, 1 C, 1 D, 1 described in the first, third to seventh embodiments.
  • E and 1 F (hereinafter, the symbol 1 is used as an analysis chip) and an analysis unit that analyzes the liquid sample Fs flowing through the analysis chip 1 501 and a separation unit provided upstream of the analysis chip 1 for separating the liquid sample F s by a physical and / or chemical action prior to introducing the liquid sample F s into the analysis chip 1 (
  • a post-analysis unit (hereinafter, appropriately referred to as a post-analysis device) 503 for analyzing the liquid sample F s discharged from the analysis chip is provided.
  • the analysis chip described in the first, third to seventh embodiments described above has been described in detail in the first, third to seventh embodiments, and a description thereof will be omitted.
  • the type of the analysis unit 501 is arbitrary, but usually, the analysis unit 501 is any of surface plasmon resonance, chemiluminescence, bioluminescence, electrochemiluminescence, fluorescence, and RI (radioisotope analysis). It is preferable to conduct analysis using such an analysis method. Note that the analysis unit may perform analysis using one of the above methods, or may perform analysis using a combination of two or more methods.
  • the specific device configuration of the analyzing unit 501 can be configured in the same manner as in the above-described second embodiment.
  • the analysis section 501 using surface plasmon resonance it is also possible to perform analysis by irradiating light from the back of the analysis chip 1. That is, the analysis chip from the substrate 4 side of the analysis chip 1
  • the reaction part 6 formed in the channel 5 is irradiated with light, and the reflected light from the reaction part 6 is observed on the substrate 4 side of the analysis chip 1 to perform analysis.
  • the lid 2 of the analysis chip is formed transparent, and excitation light is irradiated from the lid 2 side to detect fluorescence from the lid 2 side.
  • the analysis can be performed by irradiating excitation light from the back side of the analysis chip 1, that is, the substrate 4 side, and detecting fluorescence on the substrate 4 side. .
  • the substrate 4 needs to be formed transparent.
  • the excitation light is irradiated from the lid 2 side of the analysis chip 1 to detect fluorescence on the substrate 4 side, and conversely, the excitation light is irradiated from the substrate 4 side to detect fluorescence on the lid 2 side. Is also possible.
  • the transparent portion of the analysis chip 1 (the portion formed transparent) as in the case of using surface plasmon resonance or fluorescence.
  • chemiluminescence can be detected from any direction. Therefore, for example, when the lid 2 of the analysis chip 1 is formed transparent, light irradiation and detection can be performed from the lid 2 side, and when the substrate 4 is formed transparent, the light can be detected from the substrate 4 side. Light irradiation and detection can be performed. In the case of chemiluminescence or bioluminescence, irradiation with excitation light is usually unnecessary.
  • the type of the separation device 502 is arbitrary, but usually, it is high performance liquid chromatography (HPLC), which separates according to the adsorptivity and distribution coefficient of the sample, It is preferable to use capillary electrophoresis, microchip electrophoresis, microchannel electrophoresis, or mouth-to-injection, which separates the components according to the degree of birth. It may be attached to an analyzer as 502, or a combination of the above devices may be used.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • a microchannel is a groove formed on the surface of a chip through which a sample flows.In microchannel electrophoresis, a part of this groove is filled with a material equivalent to an HPLC column packing material, or a functional group is added to the groove surface. By preparing them, separation becomes possible.
  • Flow injection is a technique that causes various reactions while a sample is flowing.For example, a complex formation reaction and solvent extraction are performed to remove substances other than the detected species in the sample. Then, separation can be performed.
  • the analyzer of the present embodiment includes a post-analyzer 503 that analyzes the liquid specimen Fs discharged from the analysis chip.
  • a post-analyzer 503 that analyzes the liquid specimen Fs discharged from the analysis chip.
  • the post-analyzer 503 may include a pre-processing mechanism that makes the liquid sample Fs ready for analysis. Further, the above devices may be used in combination.
  • the analyzer according to the tenth embodiment of the present invention is configured as described above, at the time of analysis, the liquid sample Fs flows in the order of the separator 502, the analysis chip 1, and the post-analyzer 503. The analysis is performed.
  • the analysis is performed by the analysis unit 501, the analysis is performed using the analysis chip 1, so that the liquid sample Fs can be efficiently and accurately performed. Further, since the separation device 502 is provided, predetermined substances such as enzymes and proteins can be separated into pure substances by a separation device in advance. For this reason, a predetermined substance that has become a pure substance can be analyzed, and a more accurate analysis can be performed.
  • the post-analysis device 503 since the post-analysis device 503 is provided, a large amount of data can be obtained by one analysis operation, and the liquid sample Fs can be analyzed in more various aspects.
  • the analysis chip 1 described in the first embodiment is used as the analysis chip.
  • the analysis chip does not have to be the same as this, and other configurations such as the third to It goes without saying that an analysis chip having the configuration according to the seventh embodiment may be used.
  • FIG. 31 shows the same reference numerals as those in FIG.
  • the analysis section 501 when the analysis is performed by the analysis section 501, the analysis is performed using the analysis chip units 1G and 1H, so that the liquid sample F s can be efficiently and accurately performed. it can. Further, since the separation device 502 is provided, predetermined substances such as enzymes and proteins can be separated into pure substances by a separation device in advance. For this reason, the predetermined substance that has become a pure substance can be analyzed, and more accurate analysis can be performed.
  • the post-analyzer 503 is provided, a large amount of data can be obtained by a single analysis operation, and the liquid sample Fs can be analyzed in more various aspects.
  • FIGS. 48 to 51 show an analysis chip as a first embodiment of the present invention.
  • FIG. 48 shows an SPR sensor system using the analysis chip, and a part of the analysis chip.
  • FIG. 49 is a schematic exploded perspective view of the analysis chip with a part of the lid broken away, and FIG. 49 (a) is a Y—Y of FIG.
  • the cross-sectional view, FIG. 50 (b) is the XI—XI cross-sectional view of FIG. 48, FIG. 50 (c) is the X2-X2 cross-sectional view of FIG. 48, and FIG. 50 (d) is the FIG. Fig. 51 (a) is an upper view of the lid of the analysis chip, Fig.
  • FIG. 51 (b) is a bottom view of the first plate of the analysis chip
  • Fig. 51 (a). c) is a top view of the second plate of the analysis chip
  • FIG. 51 (d) is a top view of the substrate.
  • the flow direction A of the liquid sample Fs referred to below is the main flow direction in the flow path.For example, in the flow path 5 ′ as shown in FIG. 4, the flow direction is indicated by a solid arrow. It means the direction shown. Further, those substantially the same as the conventional technology and other embodiments are denoted by the same reference numerals.
  • the SPR sensor is composed of an SPR sensor chip (hereinafter referred to as a chip) 1I as an analysis chip, a light source 100 for irradiating the chip II with light, and a chip 1I.
  • a detector for detecting reflected light here, a CCD (Charge Coupled Device) camera
  • the chip 1 I includes a lid 2 made of transparent quartz glass, a first plate (intermediate plate, hereinafter simply referred to as a plate as appropriate) 8, and a second plate (intermediate plate. 9) and the substrate 4.
  • the cover 2 and the plate 8 can transmit the light from the light source 100 and the reflected light to be detected by the detector 101.
  • the light transmitting portion 7 is formed on the lid portion 2 and the plate 8.
  • the optical axes of the incident light from the light source 100 and the reflected light from the sensor chip 1I are shown in a direction perpendicular to the flow direction, but the directions of the optical axes of the incident light and the reflected light are shown. Is not limited to this.
  • the optical axis of the incident light may be parallel to the flow direction, and the optical axis of the reflected light is reflected by the sensor chip 1I, so that the optical axis of the incident light is It may change from the direction.
  • the chip II includes a lid portion 2 which is a flat lid member, a thin plate 8, a thin plate 9 like the plate 8, and a substrate 4. Have been. At the time of analysis, these members 2, 8, 9, and 4 are stacked in this order from the top and integrally assembled by a joining holder (not shown) as shown in FIG. Therefore, the plates 8 and 9 are interposed between the lid 2 and the substrate 4. It is preferable that the holder is provided with a protection mechanism for positioning and preventing scratches. Examples of the protection mechanism include, for example, a locking portion provided on a holder for locking the analysis chip 1I, and observation of the analysis chip 1I. There is a cavity formed in the holder so that a portion (reaction section 6 described later) does not contact the holder.
  • the liquid sample F s injected from the hole (inlet at the upstream end of the flow path 5) 21 of the lid 2 described later passes through the hole 81 of the plate 8. Then, it flows through each slit-shaped hole 9a serving as the flow path of the plate 9, and then passes through the hole 82 of the plate 8, and passes through the hole of the lid 2 (discharge port at the downstream end of the flow path 5) to be described later.
  • the liquid sample Fs flows through the slit-shaped hole 9a of the plate 9, the specific substance 6 1 fixed to the reaction section 6 of the substrate 4 It comes into contact.
  • an immobilization film capable of binding to the specific substance 61 is formed on the surface of the substrate 4.
  • the immobilized film includes a known structure.
  • the function of the immobilization film it is desirable that the specific substance 61 be stably immobilized on a metal layer 41 described later to suppress non-specific adsorption.
  • the functional group for binding to a biological substance includes any of an amino, aldehyde, epoxy, carboxyl, carbonyl, hydrazide, hydrazide, hydroxyl, and vinyl group.
  • the materials of the lid 2, plate 8, plate 9, and substrate 4 are not particularly limited, such as resin, ceramics, and glass.
  • the transparent material include resins such as acrylic resin, polycarbonate, polystyrene, polydimethylsiloxane, and polyolefin, and glass such as Pyrex (registered trademark: borate glass) and quartz glass.
  • the lid 2, the plates 8, 9 and the substrate 4 are described as being formed of quartz glass. Therefore, the lid 2 and the plates 8 and 9 constituting the chip II can transmit light, respectively.
  • the lid 2 and the plate 8 have the light transmitting portion 7. become. Further, since the metal layer 41 is formed on the substrate 4 as described later, light transmission is not allowed.
  • Fig. 51 (a) one hole (inlet) 21 is formed at the upstream end of the lid 2, and one hole (outlet) is formed at the downstream end of the lid 2. 2 2 is formed.
  • the downstream end 82X of the hole 82 is positioned so as to align with and communicate with the outlet 22 of the lid 2 when assembling the chip 1I. Also, hole 8
  • the cross-sectional area of the slit preparative shaped flow path 9 a is usually 1 0 0 ⁇ 2 or more, preferably 2 0 0 0 ⁇ m 2 or more, and usually 5 mm @ 2 or less, is preferably 0. 3 mm @ 2 or less .
  • the diffraction grating 42 is formed by forming irregularities on the surface of the substrate 4 and then laminating a thin metal thereon by sputtering or the like to form the metal layer 41. This can be realized on the surface of the metal layer 41.
  • the unevenness formed to provide the diffraction grating 42 on the substrate 4 is formed, for example, by cutting the substrate 4, and may be performed mechanically as a cutting method or chemically performed by an etching technique or the like. It may be something. Further, when the substrate 4 is made of a resin material, the stamper having the unevenness formed by, for example, photolithography can be pressed against the substrate 4 before the resin material is completely solidified to form the unevenness. Alternatively, the uneven shape may be transferred from the stamper by injection molding.
  • the protective layer 25 includes an antireflection layer 25 a formed on the surface of the lid 2 and a surface of the antireflection layer 25 a (which is (Sometimes referred to as the outer surface).
  • the protective layer 85 was formed on the anti-reflection layer 85 a formed on the surface of the plate 8 and on the surface of the anti-reflection layer 85 a (which may be referred to as the outermost surface of the plate 8).
  • the antireflection layers 25a and 85a formed from the scratch prevention layer 85b and the surface of the cover 2 and the surface of the plate 8 on the side of the flow path 5 respectively allow light transmission.
  • the analysis chip 1I as the eleventh embodiment of the present invention is configured as described above, when light is exposed from the light source 100 to the chip 1I, the outside of the light transmitting portion 7 This prevents reflection of incident light transmitted through the surface and the surface on the side of the flow path 5. Scratching can be prevented.
  • Analytical chips such as DNA chips and protein chips usually fix biological substances in a matrix on a two-dimensional plane (bottom surface of the flow channel), so the bottom surface of the flow channel for fixing the reaction section inevitably becomes large. . Therefore, as the volume of the liquid sample decreases, the height of the flow path needs to be further reduced.
  • the antireflection layer 25 a is formed on the outer surface of the lid 2, the reflection of light transmitted through the outer surface of the lid 2 is prevented.
  • the antireflection layer 85 is formed on the surface of the plate 8 on the side of the flow path 5, reflection of light transmitted through the side of the plate 8 on the side of the flow path 5 is also prevented. be able to.
  • the light reflected from the reaction section 6 toward the outside of the analysis chip 1 I is prevented from being reflected on the outside of the lid 2 and the surface of the flow path 5. can do. Thereby, errors due to reflection of light on the surface of the light transmitting section 7 can be suppressed.
  • the surface of the light transmitting portion 7 of the analysis chip 1I is provided. Can be prevented from being damaged. Therefore, when performing an analysis using the analysis chip 1 I, it is impossible to have a scratch on the optical path of light, so that light reflection, scattering, or deviation of the optical axis due to the scratch on the optical path can be prevented. Can be prevented.
  • the light path of the incident light from the light source 100 and the light reflected from the reaction part to the outside by the antireflection layers 25a and 85a and the scratch prevention layers 25b and 85 are described. Is not disturbed.
  • the protective layers 25 and 85 are provided on both the outer surface of the light transmitting portion 7 and the surface on the side of the flow path 5, either one of the outer surface and the surface on the side of the flow path 5 is provided.
  • the analysis can be performed with higher accuracy than when the protective layers 25 and 85 are formed only on the protective layer.
  • a partition wall 9b is provided in the flow path 5 formed in the sheet-shaped space to make a finer (narrower) internal flow path (slit-like flow path) 9a.
  • the adverse effects due to the retention of air bubbles (inhibition of the flow of the liquid sample Fs, inhibition of the contact between the specific substance 61 and the liquid sample Fs, inhibition of the liquid Fs Measurement system due to the difference in heat transfer coefficient from the air bubbles 201, and the interference of the measurement due to the air bubbles 201 staying on the optical path, etc.) can be eliminated, and the reliability of analysis can be improved.
  • the reliability of analysis can be improved.
  • the holes 8 1 and 8 2 of the plate 8 forming the collecting channel may be formed in the lid 2. That is, in this case, grooves (recesses) 2 1 ′ and 2 2 ′ having the same shape as the holes 81 and 82 and forming the collecting flow path are formed directly on the lower surface of the lid 2. Thus, it is only necessary to sandwich the plate 9 between the substrate 4 and the lid 2, so that the chip 1I can be easily manufactured. In this case, since the light transmitting portion 7 is constituted only by the lid portion 2, the protective layer 25 is formed on the upper surface and the lower surface of the lid portion 2 as shown in FIG.
  • Each of the protective layers 25 is capable of protecting the surface of the light transmitting portion 7 while permitting light transmission, as in the first embodiment, and includes an antireflection layer 25a and a scratch prevention layer 25b.
  • Consists of The plate 9 and the substrate 4 have the same configuration as the plate 9 and the substrate 4 shown in FIGS. 51 (c) and (d), and a description thereof will be omitted.
  • the substrate 4 is provided with a slit-like groove 4a which forms a part of the sheet-like flow path 5 without using the plate 9.
  • the slit-shaped flow path 4a may be formed directly on the substrate 4.
  • the slit-shaped groove 4a, the slit-shaped flow path 4a and the internal flow path are the same.
  • the light transmitting portion 7 is constituted only by the lid portion 2, FIG.
  • the protective layer 25 is formed on the upper surface and the lower surface of the lid 2, respectively.
  • Each of the protective layers 25 is capable of protecting the surface of the light transmitting portion 7 while permitting light transmission, as in the first embodiment, and includes an antireflection layer 25a and a scratch prevention layer 25b. Consists of In FIG. 53, the same reference numerals as those used in FIGS. 48 to 52 denote the same parts.
  • holes 8 1 and 8 2 of the plate 8 may be formed in the plate 9, and the plate 9 may be sandwiched between the substrate 4 and the lid portion 2.
  • Chip 1 I can be manufactured.
  • the partition wall 9b separates from the plate 9, but in this case, if a screen printing, an ink jet printing, or a coating is used, the chip 1 I is formed in such a manner. Can be easily manufactured.
  • the protective layer 25 is provided on the upper and lower surfaces of the lid portion 2 as shown in FIG. Each is formed.
  • Each of the protective layers 25 is capable of protecting the surface of the light transmitting portion 7 while allowing light to pass therethrough, similarly to the first embodiment, and includes an antireflection layer 25a and a scratch prevention layer 25b. Consists of In FIG. 55, the same reference numerals as those used in FIG. 51 denote the same parts.
  • the substrate 4 cannot be transmitted through the substrate 4 because of the metal layer 41 formed on the substrate 4, but if the metal layer 41 is formed to be thin, the substrate 4 can be formed. Light may be transmitted in some cases. However, even in that case, the metal layer 41 is usually not transparent.
  • FIG. 56 is an explanatory diagram illustrating an analyzer according to the 12th embodiment of the present invention.
  • the analyzer according to the 12th embodiment of the present invention includes an analysis chip 1 J having the same configuration as the analysis chip 1 I described in the first embodiment, and an analysis device.
  • the analysis unit 501 analyzes the liquid sample F s flowing through the analysis chip 1 J, and is provided upstream of the analysis chip 1 J, and is physically connected to the analysis chip 1 prior to introducing the liquid sample F s into the analysis chip 1.
  • the configuration of the analysis chip 1J is the same as that of the analysis chip 1I described above, and a description thereof will be omitted.
  • the analysis unit 501 performs analysis using surface plasmon resonance.
  • the specific device configuration of the analysis unit 501 can be configured in the same manner as in the above-described eleventh embodiment.
  • analysis using surface plasmon resonance The apparatus can also perform analysis by irradiating light from the back of the analysis chip 1J. That is, light is radiated from the substrate 4 side of the analysis chip 1J to the reaction section 6 formed in the flow path 5 of the analysis chip 1J, and reflected light from the reaction section 6 is analyzed. Observation is performed on the substrate 4 side of J and analysis is performed.
  • the substrate 4 since the irradiated light needs to reach the reaction section 6 of the analysis chip 1J, the substrate 4 must of course be capable of transmitting the incident light. Therefore, when performing analysis by irradiating light from the back surface of the analysis chip 1J, the substrate 4 is usually made of a material that can transmit light having the same wavelength as the incident light.
  • the substrate 4 constitutes the light transmitting portion 7. That is, the light transmitted through the substrate 4 and incident on the reaction part 6 is reflected by the reaction part 6, and the reflected light is transmitted through the substrate 4 and goes out of the analysis chip 1J, and the reflected light Is detected. Therefore, as shown in FIG. 57, the protective layer 45 (this protective layer 45 is composed of an anti-reflection layer and an anti-scratch layer) transmits light while permitting light transmission as in the first embodiment. It should protect the surface of the part 7 and should be formed on the outer surface of the substrate 4 where incident light and reflected light are transmitted.
  • the same reference numerals as those used in FIGS. 48 to 56 denote the same parts.
  • the type of separation device 502 is arbitrary, but usually, liquid chromatography, high-performance liquid chromatography (HPLC), which separates according to the adsorptivity and distribution coefficient of the sample, and the charge of the sample are negative. C minutes depending on the degree It is preferable to use capillary electrophoresis for separation, microchip electrophoresis, microchannel electrophoresis, or flow injection, or the like.
  • HPLC high-performance liquid chromatography
  • other devices may be attached to the analyzer as a separation device 502, and The above devices may be used in combination.
  • the post-analysis device 503 may include a pre-processing mechanism that makes the liquid sample F s ready for analysis. Further, the above-mentioned devices may be used in combination.
  • the analyzer as the 12th embodiment of the present invention is configured as described above, and therefore, at the time of analysis, the separation device 502, the analysis chip 1J, and the Analysis equipment
  • the liquid sample Fs is flowed in the order of 503, and the analysis is performed.
  • the analysis chip 1 J When performing analysis in the analysis section 501, the analysis chip 1 J
  • the separation device 502 since the separation device 502 is provided, predetermined substances such as enzymes and proteins can be separated into pure substances by a separation device in advance. For this reason, a predetermined substance that has become a pure substance can be analyzed, and more accurate analysis can be performed.
  • the post-analyzer 503 is provided, a large amount of data can be obtained by a single analysis operation, and the liquid sample Fs can be analyzed in more various aspects.
  • the analysis chip 1J having the same configuration as the analysis chip 1I described in the first embodiment was used as the analysis chip, but the analysis chip is not the same as this. It goes without saying that an analysis chip having another configuration may be used.
  • the analysis section 501 is capable of performing chemiluminescence, bioluminescence, electrochemiluminescence, fluorescence,
  • An analysis method such as RI (radioisotope analysis) that performs analysis by detecting and measuring light from the reaction section 6 through the light transmission section 7 can be performed by a method other than surface plasmon resonance.
  • the analysis unit 501 may perform analysis using one of the above methods, or may perform analysis using a combination of two or more methods.
  • the separation device 502 and the post-analysis device 50 3 can be configured.
  • the analysis unit 501 performs analysis by fluorescence
  • the metal layer 41 and the diffraction grating 42 are not formed on the substrate 4 except that the analysis unit 501 is used in the first embodiment described above.
  • excitation light is normally irradiated from the lid 2 side to detect fluorescence from the lid 2 side.
  • the analysis can be performed by irradiating excitation light from the back side of the analysis chip 1J, that is, the substrate 4 side, and detecting fluorescence on the substrate 4 side.
  • the substrate 4 constitutes the light transmitting section 7. Therefore, in this case, as shown in FIG. 58, the outer surface of the substrate 4 and the surface on the side of the flow path 5 protect the surface of the light transmitting portion 7 while allowing light transmission, as in the first embodiment.
  • Forming a protective layer 45 (the protective layer 45 is composed of an antireflection layer and an anti-scratch layer).
  • the same reference numerals as those used in FIGS. 48 to 57 denote the same parts.
  • Excitation light is applied from the lid 2 side of the analysis chip 1 J to detect fluorescence on the substrate 4 side, and conversely, excitation light is applied from the substrate 4 side to emit fluorescence on the lid 2 side. Can also be detected.
  • the lid 2, the plate 8, and the substrate 4 all constitute the light transmitting section 7, as shown in FIG. Cover protective layers 25, 85, 45 (which each consist of an anti-reflection layer and an anti-scratch layer) that can protect the surface of the light transmitting section 7 while allowing It is formed on the outer surface of the part 2, on the surface of the plate 8 on the side of the flow path 5, and on the outer surface of the substrate 4 and on the side of the flow path 5.
  • FIG. 59 the same reference numerals as those used in FIGS. 58 to 58 denote the same parts.
  • the metal layer 4 is formed on the substrate 4 as in the case of using the analysis section 501 that performs analysis by fluorescence.
  • An analysis chip 1 J having the same configuration as the analysis chip 1 I used in the above-described first embodiment is used except that the diffraction grating 1 and the diffraction grating 42 are not formed.
  • the separation device 502 is provided on the upstream side of the analysis chip 1J, and the post-analysis device 503 is provided on the downstream side of the analysis chip 1J. In the case of chemiluminescence and bioluminescence, irradiation with excitation light is usually unnecessary.
  • the analysis chip 1J includes the antireflection films 25a and 85a, it is possible to prevent reflection of light transmitted through the surface of the light transmitting portion 7 of the analysis chip 1J. Since the analysis chip 1J is provided with the scratch prevention films 25b and 85b, it is possible to prevent the surface of the light transmitting portion 7 of the analysis chip 1J from being scratched.
  • the liquid sample F s can be efficiently and accurately performed. Furthermore, since the separation device 502 and the post-analysis device 503 are provided, multifaceted and accurate analysis can be performed as in the case of using the analysis unit 501 for performing analysis by surface plasmon resonance.
  • the analysis section 501 performs analysis by electrochemiluminescence, except that electrodes are provided on the substrate 4, fluorescence or chemiluminescence is used.
  • An analysis chip 1 J similar to the analysis device provided with the analysis unit 501 for performing analysis is used.
  • the separation device 502 is provided on the upstream side of the analysis chip 1J, and the post-analysis device 503 is provided on the downstream side of the analysis chip 1J.
  • the analysis chip 1J includes the antireflection films 25a and 85a, it is possible to prevent reflection of light transmitted through the surface of the light transmitting portion 7 of the analysis chip 1J.
  • the analysis chip 1J includes the scratch prevention films 25b and 85b, it is possible to prevent the surface of the light transmitting portion 7 of the analysis chip 1J from being scratched.
  • the liquid sample Fs can be efficiently and accurately performed.
  • the separation device 502 and the post-analysis device 503 are provided, multifaceted and accurate analysis can be performed as in the case of using the analysis unit 501 that performs analysis by surface plasmon resonance.
  • the electrodes are provided on the substrate 4 when the analysis unit 501 for performing analysis by electrochemiluminescence is used. When the electrodes are formed of an opaque material, even if the substrate 4 is formed of a transparent material, it is difficult to detect the electrochemical luminescence from the substrate 4 side by using the substrate 4 as the light transmitting portion 7. However, if the electrode is a transparent material (for example, ITO
  • FIGS. 65 to 67 show an analysis chip 1K according to a thirteenth embodiment of the present invention.
  • FIG. 65 (a) is a schematic perspective view of the assembly, and FIG. The schematic exploded perspective view, FIG. 66 (a) is a sectional view taken along line Y—Y of FIG. 65 (a), FIG. 66 (b) is a sectional view taken along line XI—XI of FIG. 65 (a), and FIG. 6 (c) is a cross-sectional view taken along the line X 2—X 2 in FIG. 65 (a), FIG. 67 (a) is a top view of the lid thereof, FIG. 67 (b) is a top view of the first intermediate plate, FIG.
  • FIG. 67 (c) is a bottom view of the second intermediate plate
  • FIG. 67 (d) is a top view of the substrate.
  • the flow direction A of the liquid sample F s referred to below is the main flow direction in the flow path.
  • the flow direction is indicated by a solid arrow. Means the direction indicated by.
  • the thirteenth embodiment of the present invention will be described with an example in which a liquid specimen Fs is mixed with a pH adjusting solution Fp for pH adjustment for analysis.
  • the analysis chip (also simply referred to as chip) 1 has a flat lid (lid member) 2.
  • these members 2, 8, 9, and 4 are stacked from above in this order and assembled together by a joining holder (not shown) as shown in FIG. 65 (a). Therefore, plates 8 and 9 are interposed between lid 2 and substrate 4.
  • the holder is provided with a protection mechanism for positioning and preventing scratches.
  • the liquid sample Fs injected from the hole 21 a of the lid 2 connects the hole 21 c of the lid 2 to the hole 9 c of the plate 9.
  • the liquid sample F s flows through the hole 9 c of the plate 9 through the hole 82 of the lid 9 through the hole 82 of the lid 2.
  • the pH adjusting solution Fp injected from the hole 21b of the cover 2 passes through the concave portion (groove portion) 8lb formed in the plate 8, and is formed at the downstream end of the concave portion 8lb.
  • a liquid obtained by mixing the liquid sample Fs discharged from the outlet 22 and the pH adjustment liquid Fp is represented by Fs + Fp.
  • the recess 8 lb formed in the plate 8 is formed to have an opening only on the lid 2 side.
  • the holes 9c formed in the plate 9 are formed so as to have openings on both the front and back surfaces of the plate 9, and one of the openings is formed by the plate 8 And the other is closed by the substrate 4 to form the flow path 5 formed in the sheet-like space. That is, the hole 9 c forms the flow path 5.
  • the “flow path formed in the sheet-like space” here is generally the long side of the cross section (the longest side of the cross section orthogonal to the flow direction of the flow path 5 or the cross section orthogonal to the thickness direction). Generally, it refers to the distance in the width direction or the flow direction of the flow path 5, and in the present embodiment, refers to the width of the flow path 5.)
  • the dimension W of 5a is in the range of 500 mm to 100 mm.
  • the short side of the cross section (height of the flow path 5) 5b dimension H is 5 ⁇ ! It refers to those in the range of ⁇ 2 mm.
  • the partition wall 4 b when the flow path 5 is divided into a plurality of internal flow paths 4a, the divided flow path 5, that is, the flow path 5 in which all the plurality of internal flow paths 4a are combined. Should be within the range of the above dimensional ratio.
  • the length W of the long side 5a is set to 20 mm
  • the length of the short side 5b (the height H 3 , X 2—X In the two cross sections, the thickness H 2 ) of the plate 9 is both set to 25 ⁇ ⁇ .
  • the material of the lid 2, plate 8, plate 9, and substrate 4 is not particularly limited, such as resin, ceramics, glass, and metal, but the interaction between the detected species and the specific substance 61 In the case of optical measurement using light, luminescence, coloring, or phosphorescence, the measurement can be performed without disassembling the chip 1 mm. It is preferable to use a material. However, when it is possible to disassemble the analysis chip 1 ⁇ for measurement, the cover 2 and the plates 8 and 9 do not need transparency.
  • the transparent material include resins such as acrylic resin, polycarbonate, polystyrene, polydimethylsiloxane, and polyolefin, and glass such as Pyrex (registered trademark: borosilicate glass) and quartz glass. .
  • the holes 2 la and 21 b are respectively connected to a liquid feed pump (for example, a syringe pump) via a connector and a tube (not shown). 2 is connected to the waste liquid tank via a connector and tube not shown. Then, by operating the above liquid sending pump, the liquid sample Fs is injected into the chip 1K from the hole 21a, and the pH adjustment liquid Fp is injected into the chip 1K from the hole 21b. Can be discharged through the outlet 22.
  • a liquid feed pump for example, a syringe pump
  • a recess 8 1 b is formed on the downstream side of the hole 8 1 a of the plate 8 so that the upstream end thereof is aligned with the hole 21 b of the lid 2 and communicates when assembling the chip 1 K. Position is set.
  • the recess 8 lb is formed so as to become wider from the upstream end to the downstream side (as the liquid sample F flows downstream in the flow direction), and the wall surface at the downstream end is orthogonal to the flow direction. It is formed as a surprising surface.
  • a plurality of holes for injecting the ⁇ H adjustment liquid into the flow path 5 are arranged in a line in the width direction.
  • Each of the holes 81c penetrates from the concave portion 81b to the surface of the plate 8 on the plate 9 side.
  • a hole 82 penetrating the front and back of the plate 8 is formed, and the hole 82 is aligned with the hole 22 of the lid 2 at the time of assembling the chip 1K and communicates therewith.
  • the position is set to be.
  • each partition wall 4b divides an intermediate portion of the flow path 5 to form a slit-shaped internal flow path (hereinafter, appropriately referred to as a slit-shaped flow path) 4a.
  • the slit flow path 4a refers to a flow path divided in the width direction by the partition wall 4b.
  • the partition wall 4b abuts on the substrate 4 and the plate 8, and between the partition wall 4b and the substrate 4, and between the partition wall 4b and the plate 8.
  • the liquid sample F s cannot enter the fluid channel 5, and the channel 5 is divided into a plurality of slit-shaped channels 4 a.
  • the aspect ratio (vertical dimension Z lateral dimension) of the cross section of the slit flow path 4a is 0.005 (for example, 5 ⁇ , lmm in width) to 100 (for example, 1 mm in length). It is preferable that the slit-shaped flow path 4a is formed so as to be within a range of about 0 mm and a width of about 100 ⁇ ). In general, it is preferable that the slit-shaped flow path 4a be formed to have a cross-sectional area of 5 mm 2 or less.
  • the cross-sectional area of the slit preparative shaped flow path 4 a is usually 1 0 ⁇ 2 or more, preferably 2 0 0 0 m 2 or more, and usually 5mm2 or less, preferably 0. 3 mm @ 2 or less.
  • the flow path 5 is divided into minute internal flow paths 4a (ie, (Reducing the cross-sectional area of the flow path)
  • minute internal flow paths 4a ie, (Reducing the cross-sectional area of the flow path)
  • the liquid sample Fs can be prevented from getting around.
  • a reaction section 6 is provided in the middle of the substrate 4 in the flow direction, facing the flow path 5.
  • the reaction section 6 is shown in a simplified manner in FIGS. 65 (a) and (b), but as shown in FIG. 67 (d), a specific substance (detection species) and a specific or non-specific substance.
  • a plurality of specific substances 61 interacting with each other are fixed on the surface of the substrate 4 on the side of the flow path 5 at a plurality of spots.
  • an immobilization film organic film capable of binding to the specific substance 61 is formed on the surface of the substrate 4 in order to surely fix the specific substance 61 to the substrate 4. .
  • the general range of the (longitudinal dimension X lateral dimension) of the reaction part 6 is (3 mm x 3 mm) to (20 mm x 20 mm).
  • a total of 9 to 40000 specific substances 61 are arranged at an interval of 1 to 11111 and 3 to 2000 pieces in length and width.
  • specific substances that interact with each other differently or non-specifically, such as reactions or bonds, are used as the specific substances 61. ing.
  • the predetermined substance and the specific substance are substances capable of causing an interaction such as an antigen-antibody reaction, complementary DNA binding, receptor / ligand interaction, and enzyme-substrate interaction, respectively.
  • Examples include proteins, nucleic acids, DNA, RNA, peptides, hormones, antigens, antibodies, ligands, receptors, enzymes, substrates, small organic compounds, cells, and complexes thereof. These may be labeled with a fluorescent substance, a luminescent substance, a radioactive substance, or the like as necessary.
  • the liquid sample Fs can be analyzed according to the reaction state of each spot 61 after the distribution. That is, if the reaction of any one of the plurality of spots 61 can be observed, a predetermined substance corresponding to the reacted spot (specific substance) 61 is added to the liquid sample F s. It can detect that it is included.
  • the reaction part 6 portion where a plurality of specific substances 61 are fixed
  • FIG. 67 (d) shows a state where the specific substance 61 is fixed to the substrate 4 for convenience. Therefore, in FIG.
  • the position of the specific substance 61 and the number of spots in the width direction are different from the position of the slit flow path 4a and the position of the slit flow path 4a of the substrate 4 in the width direction. It is shown to match the number of a.
  • the liquid sample Fs flowing through the slit-shaped flow path 4a comes into contact with these specific substances 61 in the course of the flow, and the liquid sample Fs depends on the reaction state of each specific substance 61 after the flow. In other words, if the reaction of any one of the plurality of specific substances 61 can be observed, the predetermined substance corresponding to the reacted specific substance 61 becomes a liquid sample F s Can be detected.
  • the specific substance 61 is fixed to the chip 1K at a reference interval so as not to cause contamination with the adjacent specific substance 61.
  • the reference interval refers to the interval between the centers of the spots on which the specific substance is fixed, and the pitch of the partition walls 4b is set to be substantially the same as the reference interval. Even if the partition wall 4b is provided, the number of spots per unit area of the specific substance 61 does not decrease more than before. Conversely, by providing the partition wall 4b, the above-described contamination can be prevented, so that the pitch of the specific substance 61 in the width direction (perpendicular to the flow direction) is made narrower than before so that the per unit area can be reduced. It is also possible to increase the number of spots. It is not always necessary to use different specific substances 61 for each specific substance 61, and the same specific substance 61 may be used. Whatever it is, Which specific substance 61 is used is appropriately set depending on the purpose of the analysis.
  • the hole 81a is allocated as an inlet for injecting the liquid sample Fs into the flow path 5, and? Then, the liquid sample Fs is injected into the flow channel 5 from the hole 21a through the hole 81a.
  • hole 81 c is allocated as an inlet for injecting the pH adjusting solution F p into the flow channel 5, and the pH adjusting solution F p is analyzed from the hole 21 through the concave portion 81 b and the hole 81 c. Inject to 1 K. As a result, the liquid sample Fs and the PH adjustment liquid Fp merge at a portion where the hole 81c and the flow path 5 are connected.
  • the pH of the liquid sample F s is adjusted to a value corresponding to the amount of the pH adjusting solution injected from the 2 lb hole.
  • the pH of the liquid sample Fs can be adjusted by introducing the pH adjustment liquid from the hole (injection port) 81 c into the flow path 5 through which the liquid sample Fs flows.
  • the liquid specimen F s whose pH has been adjusted flows through the flow path 5 and arrives at the reaction section 6, where it contacts the specific substance 6 1.
  • the liquid sample Fs can be analyzed using the specific substance 61 at a desired pH value.
  • the pH of the liquid sample F s can be easily adjusted, and the liquid sample F s and the pH adjusting solution F p are mixed in the flow. Therefore, analysis can be performed continuously while adjusting the pH.
  • the liquid Analysis was sometimes performed after mixing with a liquid.
  • the analysis when performing the analysis after adjusting the concentration of the liquid sample by mixing the solvent with the liquid sample, adjust the pH of the liquid sample by mixing the liquid for pH adjustment with the liquid sample, and then perform the analysis.
  • analysis was performed after mixing one liquid sample with another liquid sample.
  • a liquid sample and a liquid or solid are mixed in a different step in advance to prepare a sample (a mixed liquid sample).
  • efficiency was often reduced due to mixing.
  • the operation was complicated because separate samples had to be prepared for each mixing ratio to be analyzed.
  • the liquid sample after mixing changes with time, it takes time from before mixing to analysis, and it is difficult to accurately analyze the change with time.
  • a pipe or a mixing tank may be installed upstream of the analysis chip, and a pipe or mixing tank may be installed in the flow before the liquid sample is supplied to the analysis chip. Mixing may be performed in a mixing tank.
  • concentration of the liquid specimen, the pH, etc. may change between the mixing and the arrival at the analysis chip.
  • the different kinds of different liquids are flowed in a serial form, the different kinds of liquids are mixed by diffusion, and accurate analysis cannot be performed.
  • these different kinds of liquids react with each other, an unexpected reaction may occur during the analysis, and the intended analysis may not be performed.
  • mixing in the flow direction occurs due to diffusion in the flow direction while flowing through the pipes, etc., and reaches the analysis chip. At the time of arrival, the pH may have been different from the expected pH.
  • liquid samples analyzed using microchannel chips have a limited amount of use.
  • liquid samples are substances collected from various organisms, or Since it is a variety of biochemically synthesized substances (DNA, RNA, PNA, peptides, proteins, etc.), the amount that can be collected is often limited, and large amounts of labor are required for collection. There is a strong demand to keep the amount used as small as possible. Therefore, a mixing method that produces a dead volume is not preferable for an analysis chip such as a microchannel chip as described above.
  • the pH of the liquid sample F s can be easily adjusted, and the liquid sample F s and the pH adjusting solution F Since p is mixed, analysis can be performed continuously while adjusting pH. Therefore, the operation of reassembling the chip 1K and the analyzer is not required, and the labor required for the analysis can be reduced.
  • the liquid sample F s and the pH adjustment solution F p are mixed immediately before the reaction section 6, the liquid sample F s and the pH adjustment solution F p were mixed. Immediately after (usually 1 minute or less after mixing, preferably 1 second or less after mixing) Of the liquid sample F s can be analyzed. Therefore, even when the liquid specimen Fs is mixed with the pH adjustment liquid Fp and changes with time, it is possible to perform the analysis accurately without being affected by the change with time.
  • the liquid sample Fs is not wasted due to dead volume, and the liquid sample Fs is efficiently used with a small amount of the liquid sample Fs. Can be analyzed.
  • the holes 81 c are arranged in a line in the width direction of the flow path 5, the mixing can be performed uniformly in the flow path 5.
  • the upstream part of the flow path 5 where the holes (injection ports) 81a and 81c should be provided is a part upstream of the part in the flow path 5 where detection and measurement are performed.
  • the holes (inlets) 81a and 81c can be formed at any position in the upstream part.
  • the upstream portion of the flow channel 5 where the inlets 81 a and 81 c are formed means a portion of the flow channel 5 upstream of the reaction section 6. It becomes.
  • an inlet may be provided downstream of the reaction section 6 in the flow direction.
  • the flow path 5 is divided into small (narrow) slit-shaped flow paths 4a by dividing the partition wall 4b, the generation of bubbles 201 due to the liquid sample F s entering around is suppressed. can do.
  • the adverse effects of the retention of air bubbles inhibittion of the flow of the liquid sample F s, inhibition of the contact between the specific substance 61 and the liquid sample F s, and inhibition of the liquid F s and air bubbles 201)
  • the performance can be improved.
  • the operation of removing the bubbles 201 is not required, and the analysis operation can be performed efficiently.
  • the specific substance 6 is arranged in two rows in the width direction of the slit-shaped flow path 4a.
  • the period during which the liquid sample Fs is in contact with the specific substances 61 arranged in the width direction can be made uniform, so that the accuracy of the analysis result can be improved.
  • FIG. 71 the same reference numerals as those shown in FIGS. 65 to 67 represent the same components.
  • the same effect as the analysis chip 1K of the thirteenth embodiment can be obtained.
  • liquid sample Fs and the pH adjustment liquid Fp are mixed, but the liquid sample Fs and another liquid may be mixed in other combinations.
  • the U-shaped holes 16 b, 16 c, 17 a, and 17 b are connected to the downstream end of the U-shaped hole 16 c when the analysis chip 1 N is assembled. Aligns and communicates with the upstream end of 7d (also the upstream end of hole 17c), and communicates with the downstream end of U-shaped hole 17b aligned with the upstream end of U-shaped hole 16c The downstream end of the U-shaped hole 16b is aligned with and communicates with the upstream end of the U-shaped hole 17b, and the downstream end of the U-shaped hole 17a is the upstream end of the U-shaped hole 16b. It is set to communicate in conformity with.
  • the H adjustment liquid Fp is injected into the flow path 5 downstream of the hole 21a inside the hole 16a, and merges with the liquid sample Fs there.
  • the hole 16a and the U-shaped holes 17a, 16b, 17b, 16c constituting the chaotic mixer 18 together.
  • the hole 16a and the U-shaped holes 17a, 16b, 17b, and 16c have respective widths as they flow from upstream to downstream. It is configured to alternately bend in the opposite direction, and furthermore, as shown in FIG. 80, the hole 16a and the U-shaped holes 17a, 16b, 17b, 16 c is configured to alternately bend up and down in the thickness direction as it flows from upstream to downstream, respectively.
  • the liquid sample Fs and the pH adjusting solution Fp flow through the hole 16a constituting the chao-taking mixer 18 and the U-shaped holes 17a, 16b, 17b, 16c.
  • the liquid flows through the narrow flow path formed by bending up, down, left, and right in the flow direction, and the interface between the liquid sample Fs and the pH adjustment liquid F is caused by the refraction, which hinders the flow.
  • Increasing with flow makes diffusion mixing significantly more efficient.
  • the use of the analytical chip 1N of the present embodiment not only enables efficient mixing by using the chaotic mixer, but also achieves the same effects as in the thirteenth embodiment. Can be.
  • Chaotic mixing refers to changing the position in different states.
  • the present embodiment utilizes this chaotic mixing, and provides an appropriate Reynolds' flow in a non-linear flow path (power mixer 18) as shown in FIGS. 80 and 81 (b) and (c). By allowing the liquid having the number to flow, the liquid in the chaotic mixer 18 is mixed after a certain period of time. Therefore, the chaotic mixer applicable to the present embodiment is not limited to the one described in the present embodiment, and a known chaotic mixer can be appropriately selected and used.
  • the irradiated light needs to reach the reaction part 6 of the analysis chip 1, so that the substrate 4 must be able to transmit the irradiated light. Therefore, the analytical chip 1
  • the substrate 4 is usually made of a material that can transmit light having the same wavelength as the incident light.
  • the analysis section 501 performs analysis by fluorescence
  • the lid 2 of the analysis chip 1 ⁇ is formed to be transparent, and excitation light is irradiated from the lid 2 side to fluoresce from the lid 2 side. Is detected.
  • the analysis unit 501 When the analysis unit 501 performs analysis by chemiluminescence or bioluminescence, it is possible to detect chemiluminescence from any direction through the transparent part (transparent part) of the analysis chip. it can. Therefore, for example, when the lid 2 of the analysis chip 1 ⁇ is formed transparent, light can be irradiated and detected from the lid 2 side, and when the substrate 4 is formed transparent, the substrate 4 side can be detected. Irradiates light and can be detected.
  • a separation device 502 for separating at least one of the liquid specimen Fs and another liquid mixed with the liquid specimen Fs by Z or a chemical action.
  • the type of the separation device 502 is arbitrary, but usually, liquid chromatography that separates according to the sample's adsorptivity and distribution coefficient.
  • ⁇ High periormance liquid chromatography (HPLC) An analysis method using capillary electrophoresis for performing ⁇ separation, microchip electrophoresis, microchannel electrophoresis, or flow injection is of course suitable.
  • other devices may be used as the separation device 502.
  • a microchannel is a groove formed on the surface of a chip through which a sample flows. Microchannel electrophoresis is a part of this groove. Separation is possible by packing a material equivalent to the HPLC column packing material or by providing a functional group on the groove surface.
  • the post-analyzer 503 may include a pre-processing mechanism that makes the liquid sample Fs ready for analysis.
  • the analyzer described above may be used in combination.
  • the analyzer according to the seventeenth embodiment of the present invention is configured as described above. Therefore, at the time of analysis, the separation device 502, the analysis chip 1K, and the The liquid sample Fs is flowed in the order of the analyzers 503, and the analysis is performed.
  • the analysis is performed in the analysis section 501, the analysis is performed using the analysis chip 1K, so that another liquid can be easily and efficiently mixed with the liquid sample Fs, and the analysis can be performed. In addition to being able to carry out efficiently and accurately, it is possible to obtain the same effects as in the thirteenth embodiment.
  • the second embodiment may be combined with the third embodiment. That is, the lid 2 and the plate 10 of the analysis chip 1B of the third embodiment are made of a transparent material, and the diffraction grating 42 and the diffraction grating 42 are provided on the surface of the substrate 4 on which the specific substance 61 is fixed. A metal layer 41 is formed to form a sensor chip. Thereby, the substrate 4 is irradiated with light through the lid 2 and the plate 10 and the light intensity of the reflected light from each specific substance 61 of the reaction section 6 is detected, whereby the effect of the second embodiment is obtained. Similarly, the concentration of the detected species in the test fluid can be measured in real time.
  • liquid sample Fs was water-soluble, but the liquid sample Fs may be oil-based.
  • the aspect ratio (length dimension / width dimension) is 0.05 (for example,
  • the internal flow path may be formed over a plurality of intermediate plates. That is, as shown in FIGS. 32 (a) to (d), for example, a first hole having a slit-like hole 8a ′ divided by a partition wall 8b ′ is provided between the lid 2 and the substrate 4. And a second plate 9 ′ having a slit-shaped hole 9 a ′ divided by a partition wall 9 b ′, and a slit-shaped hole 8 a ′, 8 b ′ and a slit-shaped The holes 9a 'may be configured to form an internal flow path together.
  • a hole 22 is formed as a discharge port.
  • a connector for supplying or discharging the liquid sample Fs in the light passage area above the analysis chip 1, so the reaction section 6 Advantages can be obtained, such as being able to be wider, and allowing an optical system such as a light source and a detector to be closer to an analysis chip.
  • FIGS. 35 (a) to (f) are schematic views of the shape of the flow path 5.
  • the convex member 51 may be formed in an intermittent wall shape formed intermittently, or as shown in FIG. 35 (b). A large number of columnar convex members 51 may be formed. Further, as shown in FIG. 35 (c), only one convex member 51 may be formed at the center of the flow path 5, and as shown in FIG. 35 (d), The shape member (wall shape member) 51 may be formed so as to be in contact with the wall surface of the flow path 5. Further, as shown in FIG. 35 (e), the size of each convex member (wall-shaped member) 51 and the width of the internal flow path 52 may be different, and as shown in FIG. 35 (f). In addition, the convex member (wall forming member) 51 does not need to be formed so that the internal flow path 52 has a uniform width in the flow direction, and may be formed without regularity.
  • the convex member is formed as a partition wall functioning as a support member, but the convex member may have a function other than the support member or the partition wall.
  • micro-fluidic devices such as micro-mixers, micro-pumps, heat exchangers (heaters, coolers), micro-injectors, etc., manufactured by microfabrication technology, MEMS technology, semiconductor manufacturing technology, etc. Is also good.
  • the shape of the flow path 5 of the analysis chip is approximately six. Although described as a square sheet shape, the flow path 5 may be formed in other shapes. For example, it may be a shape composed of only a curve or a shape other than a hexagonal shape. Further, the flow path may be formed into a flow path having a shape other than the sheet shape such as a cylindrical shape (a flow path having a shape other than the flow path formed in the sheet-like space).
  • the above-mentioned convex member constitutes a bubble suppression unit when focusing on the function of suppressing the generation of bubbles 201.
  • the flow path dividing means constitutes flow path dividing means for dividing the flow path 5.
  • the above-mentioned convex member (partition wall) can be said to constitute a deformation suppressing means when focusing on the function of suppressing the deformation of the analysis chip 1, 1A to 1H. Focusing on the function of reducing the amount of Fs, it can also be said that it constitutes a liquid sample reducing means.
  • the protective layers 25, 85, 45 (which are capable of protecting the surface of the light transmitting portion 7 while permitting light transmission).
  • Protective layers 25, 85, and 45 consist of an anti-reflection layer and an anti-scratch layer) were provided on both the outer surface of the light transmitting part 7 and the surface on the side of the flow path 5, but were provided on only one of them May be.
  • the antireflection layers 25a and 85 may have another configuration.
  • the antireflection layer 25a may be formed as a multilayer AR layer having a plurality of layers 24a and 24b having different refractive indices. If there is no material with the optimum refractive index in a single layer, a multilayer AR layer should be formed by combining multiple layers 24a and 24b with different refractive indices in this way. This has the advantage that the refractive index can be optimized for the entire multilayer AR layer.
  • the same reference numerals as those used in FIGS. 48 to 60 denote the same parts.
  • antireflection layers 25a and 85a may be configured as non-dual layer instead of the single-layer AR layer (see non-glare layers 24c and 84c in FIG. 50 (d)).
  • a protective layer capable of protecting the surface of the light transmitting portion 7 while permitting light transmission.
  • the light transmitting portion does not have to be transparent, as long as it can transmit light having a wavelength used for analysis.
  • the flow path 5 is formed by interposing a plate 9 having an opening between the lid 2 and the substrate 4.
  • the flow path 5 may be formed directly in 2 and Z or the substrate 4 (see FIG. 53).
  • Examples of the method of forming the flow path 5 in the lid 2 and the substrate 4 include, for example, machining, transfer technology represented by injection molding and compression molding, and dry etching (R I
  • the chip 1I main body may have a flow path 5 and may be formed integrally with the lid 2 and the substrate 4 without being divided.
  • the means for transporting the liquid specimen F s is constituted by the liquid sending pump, but the means for transporting the liquid specimen F s is not limited to this.
  • the flow of the liquid specimen F s (electroosmotic flow) may be generated by applying an electric field to the flow path 5 as well as the pressure type other than the liquid sending pump. Transport may be combined.
  • the present invention is described by using the analysis chips 1 I and 1 J in which the slit 5 is formed in the channel 5 and the collecting channels 8 1 and 8 2 are formed.
  • the configurations of the thirteenth to seventeenth embodiments may be implemented in combination.
  • the fifteenth embodiment may be combined with the fifteenth embodiment. That is, the cover 2 and the plate 10 relating to the analysis chip 1M of the fifteenth embodiment are made of a transparent material.
  • the diffraction grating 42 and the metal layer 41 are formed on the surface on which the fixed substance 61 is fixed, to constitute a sensor chip.
  • the 14th embodiment As well as the effect, the concentration of the detected species in the liquid sample can be measured in real time.
  • the means for transporting the liquid sample F s is constituted by the liquid sending pump.
  • the means for transporting the liquid sample F s is not limited to this.
  • the flow of the liquid specimen F s electroosmotic flow
  • portions other than the substrate on which the specific substance is immobilized (the lid portion 2 and the plates 8 to 10, 16, and 17 in the above-described 13th to 17th embodiments) May be configured as an integral structure by a method such as stereolithography.
  • the same reference numerals as those used in FIGS. 65 to 83 denote the same parts.
  • the plates 8 to 10, 16, and 17 in the above embodiments may be directly formed on the plate substrate 4 by screen printing, printing such as ink jet printing, or coating.
  • part or all of the inlet and the outlet may be formed on the side surface of the analysis chip 1.
  • the inlet 21 a for injecting the liquid sample F s and the outlet 22 are provided on the side of the analytical chip 1, and the inlet 21 for injecting the pH-adjusted solution F is connected to the analytical chip. It is provided on the upper surface of the lid 2 of 1.
  • FIG. 85 the same reference numerals as those used in FIGS. 65 to 84 denote the same parts.
  • the flow channel 5 is divided into the internal flow channel (slit flow channel) 4 a in the reaction part 6.
  • the embodiment of the present invention may be configured to include a flow path that does not have a plurality of slit-shaped flow paths.
  • the liquid mixed with the liquid specimen Fs is arbitrary, and PH
  • a salt concentration adjusting liquid for example, a salt concentration adjusting liquid, a concentration adjusting liquid, a reaction accelerating liquid, a reaction suppressing liquid, a reaction stopping liquid, a liquid reacting with the liquid sample Fs, or the like may be used.
  • An uneven shape with a groove pitch of about 870 nm and a groove depth of about 40 nm is formed on the flat resin, and the uneven shape is used as a diffraction grating.
  • the plate resin was cut into 25 mm ⁇ 25 mm to form a substrate.
  • the solvent was removed by heating for 30 minutes and cooled to room temperature. After that, the substrate was exposed to ultraviolet light through a photo film mask (Falcom).
  • the photo film mask contains As described above, a pattern P1 having a slit-like structure serving as an analysis chip having a convex member and a pattern P2 having no slit-like structure serving as a conventional analysis chip have the same silicon wafer 600. The pattern is formed so that it is transferred to the top.
  • Each of these patterns PI and P2 has a shape corresponding to the flow path portion of the analysis chip when the analysis chip is completed, and the maximum length in the flow direction is 10 mm.
  • the maximum length in the width direction is 21 mm.
  • a slit pattern is formed so that the flow path is divided into internal flow paths having a width of 0.5 mm.
  • a 1 mm-thick 1 ⁇ 11 ⁇ -shaped 1-shaped mold 602 and a 1 mm-thick resin flat plate 603 are stacked on the silicon wafer 600 as shown in FIG.
  • a filled portion of the elastomer was formed, and the elastomer was filled from the open portion of the filled portion, and then cured at 80 ° C. for 3 hours.
  • the elastomer was peeled off from the silicon wafer 61 and the U-shaped mold 602.
  • the portions corresponding to the portions where the patterns PI and P2 were formed were cut out as sheet-like flow channel portions, and through holes were formed in the resin plate 603 as inlets and outlets.
  • a 1 mm thick Pyre X (with a through-hole formed as an inlet and an outlet) was formed as a lid on each of the cut-out parts. (Registered trademark)
  • the glass is aligned and bonded so that the through-hole of its lid and the through-hole of the flow cell are aligned, and finally, it is combined with a substrate to form a pattern P having a slit-like structure.
  • the part corresponding to the part where 1 is formed is completed as an analysis chip having a convex member, and the part corresponding to the part where the pattern P2 without a slit-like structure is formed is Was completed as an analysis chip.
  • the depth of the channel portion was made 90 xm in both the analysis chips.
  • the SPR measurement device FL EXCH IP TM Kinetic Analysis System (HTS Biosystems) was used.
  • HTS Biosystems was used to perform SPR analysis.
  • the measurement was performed at 30 ° C, and pure water was allowed to flow through the flow path of the analysis chip at a constant flow rate of 500 i1 Zmin for 60 minutes, and at that time the fluctuation of the resonance angle when the angle was scanned Was obtained every 5 seconds.
  • 8 X 20 160 micro measurement areas (ROIs) were provided in the detection area of 10 mm XI 0 mm, and the respective values were obtained.
  • the drift amount of the analysis chip having the convex member is smaller than that of the conventional analysis chip.
  • the analysis chip having a convex member can perform high-precision analysis, and can reduce the frequency of re-performing the analysis work and the amount of liquid sample used thereby, so that analysis can be performed. It was confirmed that it could be performed efficiently.

Abstract

閉断面構造を有する流路（５）に液体検体（Ｆｓ）を流通させて、所定物質と、流路（５）に面して固定される特定物質（６１）との相互作用に基づいて液体検体（Ｆｓ）に関する分析を行なうのに使用される、分析用チップであって、その流路（５）に、凸状部材（９ｂ）を有する。これにより、液体検体（Ｆｓ）を効率的に且つ精度良く分析することができる。

Description

明細書 分析用チップ、 分析用チップユニッ ト、 分析装置及びそれを用いた分 析方法並びに分析用チップの作製方法 技術分野
本発明は、 流路に液体検体を流通させることにより液体検体の分析を 行なうためのチップ、 チップユニッ ト、 分析装置及びそれを用いた分析 方法、 並びに当該チップの作製方法に関する。 背景技術
従来、 液体検体と、 チップに固定化された物質との反応あるいは結合 の検出を行ない、 一定時間に複数の分析を迅速に行なう技術が種々提案 され、 また、 ハイスループッ ト分析システムとして実用化されている。 このような技術としては、 近年、 D N Aチップやプロテインチップ等 のような流通型の分析用チップ （マイクロチャンネルチップ） が注目さ れている。
マイクロチヤンネルチップの中には、 チップ本体に微小な横断面の流 路が形成され、 この流路を形成する壁面に上記の所定の化学物質と相互 作用する物質 （特定物質） が固定されているものがある。 この流路に液 体検体を流通させて、 流路壁面の特定物質上を通過させたり、 特定物質 上で一旦停止させたりして液体検体と特定物質とを接触させることによ り、 液体検体中に所定の化学物質 （測定対象物） が含まれていれば、 こ れを特定物質の相互作用として検出することができるようになつている 。
なお、 D N Aチップゃプロテインチップにおいて特定物質をチップに 高密度に固定化するための技術としては、 例えば、 ピン先に固定化対象 物 （特定物質） を保持させてスポッティングするスポッター 〔A f f y m e t r i x 4 1 7 (登録商標） A r r a y e r等〕 や、 インクジエツ ト又はディスペンサ一によりチップに固定化対象物を吹付けるものが知 られている 〔T a n g ο (登録商標） L i q u i d H a n d l i n g S y s t e m等〕 。
また、 このようなマイクロチャンネルチップに、 S P R (サーフェス プラズモン共鳴） に基づく分析手法 〔例えば B i a c o r e (登録商標 ) がある〕 を組み合わせれば、 測定対象物と特定物質とが結合一解離す る過程をオンラインで検出することが可能である。
さて、 マイクロチャンネルチップを使用して分析される液体検体中は 、 使用量が限られているものも多い。 例えば、 DN Aチップやプロティ ンチップでは、 液体検体は種々の生物から採取される物質、 又は、 生化 学的に合成される各種の物質 （DNA, RN A, P NA, ペプチド， タ ンパク等） であり、 採取できる量が限定されたり、 採取するのに大きな 労力を必要とされることが多いため、 その使用量をできるだけ少量にと どめたいという要望が強い。
上記のような D N Aチップゃプロティンチップをはじめとした分析用 チップは、 通常、 多数の特定物質を流路の底面に平面状に配置させ、 そ の後、 液体検体を流路に流して、 これと接触させる構成になっている。 このような分析用チップを用いて効率的に分析を行なうためには、 一つ の分析用チップに多くの特定物質を固定化することになるため、 特定物 質が固定された反応領域は局所的なものとはならず、 比較的大きな面積 を占めることになる。
したがって通常は、 多くの特定物質を固定するためには、 流路の底面 は広い面積を有するように形成される。 また、 この際特定物質と接触し ない液体検体は、 いずれ時間の経過と共に濃度分布などによって拡散し 、 結果として特定物質と接触しうるが、 その場合接触までに長時間を要 する虞がある。 したがって、 流路を流れる液体検体が流路の底面に固定 された特定物質と効率的に接触するようにするため、 つまり、 流路の底 面に固定された特定物質と接触しない液体検体の体積を少なくするため に、 一般に流路の高さ （若しくは、 深さ） は小さくされる。 したがって 、 流路の幅と高さの比である寸法比率 （長辺寸法/短辺寸法） が非常に 大きくなり、 分析用チップの流路の形状は、 幅方向に大きく高さ方向に 小さいシ一ト状の形状となる。 このように流路をシ一ト状にすることで 、 液体流体が少量であっても一度の流通により多数の特定物質と接触さ せて分析のスループッ トを向上させ、 分析を効率的に行なうことができ るようにしているのである。
このような流通型の分析用チップについての技術は、 近年数多く提案 されている。 例えば、 A n a l . C h e m . 7 3 , 2 2 , p p . 5 5 2 5 , 2 0 0 1 (以下、 非特許文献 1 という） には、 基板と、 複数のスリ ッ トが並列に設けられたシ一ト部材とをそなえて構成されたチップが開 示されている。 この技術では、 シート部材を基板にセッ トすると、 上記 の並列に配設されたスリッ トが基板上において並列流路として機能する こととなる。
そして、 この並列流路にそれぞれ異なる流体を流通させて、 流路底面 、 即ち、 基板に、 これらの流体を固定化し、 次に、 シート部材の向きを 変え、 基板にセットし直して、 今度は先ほどの並列流路と交差するよう に基板上に並列流路を形成する。 この流路にそれぞれ異なる流体を流通 させ、 先に基板に固定した流体と接触させる。 つまり、 1つのチップ上 に多数の流体の組み合わせによりなる結合部をマトリックス状に形成し て、 分析の高密度化 （集積化） を実現しょうとしているのである。 さらに、 W O 0 0 / 0 4 3 9 0号公報 （以下、 特許文献 1 という） に は、 並列に配置された流路にそれぞれ異なる液体検体を流通させ、 1つ のマイクロリアクタチップにより同時に複数種の液体検体について分析 を行なうためのチップが開示されている。
さて、 上述したように、 従来の分析用チップでもその構造を工夫する ことにより分析に要する液体検体を少量化して分析を効率よく行なう技 術は提案されているが、 未だ効率的に分析を行なう技術に対する要望は 大きい。
また、 分析の精度を向上させれば、 分析を行なう回数を減らすことが でき、 これにより用いる液体検体の量を減らして効率的に分析を行なう ことができる。 したがって、 分析の精度を向上させることができる分析 用チップについても、 強く望まれていた。
本発明は、 このような課題に鑑み創案されたもので、 液体検体につい ての分析を効率的に且つ精度良く行なえるようにした、 分析用チップ、 分析用チップユニッ ト、 分析装置及び分析方法並びに分析用チップの作 製方法を提供することを目的とする。 発明の開示
本発明の分析用チップは、 閉断面構造を有する流路に液体検体を流通 させて、 所定物質と、 該流路に面して固定される特定物質との相互作用 に基づいて該液体検体に関する分析を行なうのに使用される、 分析用チ ップにおいて、 該流路に、 凸状部材を有することを特徴とする （請求の 範囲第 1項） 。
また、 該流路は、 シート状空間に形成されていることが好ましい （請 求の範囲第 2項） 。
また、 上記分析用チップには、 該流路の上流端部に設けられ、 該液体 検体を注入する 1つの注入口と、 該流路の下流端部に設けられ、 該液体 検体を排出する 1つの排出口とがそなえられていることが好ましい （請 求の範囲第 3項） 。
また、 上記分析用チップは、 該凸状部材が、 該流路を幅方向に分割す る仕切部材として構成され、 該流路が、 該仕切部材により分割された複 数の内部流路を有していることが好ましい （請求の範囲第 4項） 。 また、 上記分析用チップは、 基板と、 蓋部材と、 上記の基板と蓋部材 との間に介装され、 上記の基板及び蓋部材の少なくとも一方と協働して 該流路を有するシート状空間を形成する少なくとも 1枚の中間プレート とを備えて構成されていることが好ましい （請求の範囲第 5項） 。 また、 上記分析用チップは、 該中間プレートに 1つ又は複数の内部孔 が形成され、 該基板と該蓋部材とが該中間プレートを挟んで重ね合わさ れ、 該内部孔により該内部流路が形成されることが好ましい （請求の範 囲第 6項） 。
また、 上記分析用チップは、 該中間プレートの該基板とは反対側の面 が、 該中間プレートの内部孔の壁面及びノ又は該基板の該流路側表面よ りも、 特定物質含有液に対する親和性が低い部材により構成されている ことが好ましい （請求の範囲第 7 項） 。 この分析用チップを用いれば 、 該基板上に該中間プレートを固定し、 次いで、 該中間プレートの該内 部孔を通して該基板に該特定物質含有液を滴下し、 該特定物質を該基板 にスポッ ト状に固定させた後、 該中間プレート上に該蓋部を固定するこ とにより、 該分析用チップに該特定物質を固定化された分析用チップを 簡単に作製することができる （請求の範囲第 3 7項） 。
また、 上記分析用チップは、 基板と、 該基板に対向して配置され、 該 基板と協働して該流路を有するシート状空間を形成する蓋部材とを備え て構成されていることが好ましい （請求の範囲第 8項） 。 また、 上記分析用チップは、 該基板と該蓋部材とが互いに重なり合う ように構成され、 上記の基板及び蓋部材の対向する面のうち少なくとも 一方の面側に該内部流路が形成されることが好ましい （請求の範囲第 9 項） 。
また、 上記分析用チップは、 該内部流路の下流端部に、 該内部流路が 次第に狭くなる縮流部が形成されていることが好ましい （請求の範囲第 1 0項） 。
また、 上記分析用チップは、 該内部流路が、 該注入口から該排出口に かけて形成されていることが好ましい （請求の範囲第 1 1項） 。
また、 上記分析用チップは、 該仕切部材が仕切壁として構成されると ともに、 該内部流路が、 該流路の流れ方向の中間部において該仕切壁に よって分割されたスリッ ト状流路であって、 該流路の流れ方向の上流端 部及び下流端部に形成され、 該液体検体が集合する集合流路部を有する ことが好ましい （請求の範囲第 1 2項） 。
また、 上記分析用チップは、 該上流端部側の該集合流路部は、 該注入 口から該中間部にいくにしたがって幅広になるように形成され、 該下流 端部側の該集合流路部は、 該中間部から該排出口にいくにしたがつて幅 狭になるように形成されていることが好ましい （請求の範囲第 1 3項） また、 上記分析用チップは、 該上流端部側及び該下流端部側の該集合 流路部それぞれが、 該基板又は該蓋部材に設けられていることが好まし い （請求の範囲第 1 4項） 。
また、 上記分析用チップは、 該スリッ ト状流路は、 5 m m 2以下の横 断面積を有していることが好ましい （請求の範囲第 1 5項） 。
また、 上記分析用チップは、 該該スリッ ト状流路の横断面の縦横比率 が、 0 . 0 0 5〜 1 0 0程度であることが好ましい （請求の範囲第 1 6 項） 。
また、 上記分析用チップは、 該特定物質が、 該内部流路に面して互い に基準間隔を空けてスポッ 卜状に複数点固定されていることが好ましい
(請求の範囲第 1 7項） 。 '
また、 上記分析用チップは、 該凸状部材が、 該流路の対向する面の間 に介装された支柱部材であることが好ましい （請求の範囲第 1 8項） 。 また、 上記分析用チップは、 基板と、 蓋部材と、 上記の基板と蓋部材 との間に介装され、 上記の基板及び蓋部材の少なくとも一方と協働して 該流路を有するシート状空間を形成する少なくとも 1枚の中間プレート とを備え、 該支柱部材が、 上記シート状空間における該流路において該 中間プレートと上記の基板及び蓋部材の少なくとも一方との相互に対向 する面間に介装されていることが好ましい （請求の範囲第 1 9項） 。 また、 上記分析用チップは、 基板と、 該基板に対向して配置され、 該 基板と協働して該流路を有するシート状空間を形成する蓋部材とを備え 、 該支柱部材が、 上記シート状空間内における該流路において上記の基 板と蓋部材との相互に対向する面間に介装されていることが好ましい （ 請求の範囲第 2 0項） 。
また、 上記分析用チップは、 該流路を構成する、 床面及び天井面に加 え、 左側側面、 右側側面、 上流側端面、 及び、 下流側端面で、 上記シー ト状空間を形成し、 上記支持部材が、 上記の左側側面と右側側面との間
、 及び、 上記の上流側端面と下流側端面との間の少なくともいずれか一 方に介装されていることが好ましい （請求の範囲第 2 1項） 。
また、 上記分析用チップは、 該支柱部材が、 上記対向する面に直接当 接されていることが好ましい （請求の範囲第 2 2項） 。
また、 上記分析用チップは、 該支柱部材の一部が上記対向する面の一 方に直接当接されるとともに、 該支柱部材の他端が、 該流路に流体を流 通させた場合に、 上記対向する面の他方に、 該流体を介して当接される ことが好ましい （請求の範囲第 2 3項） 。
また、 上記分析用チップは、 該支柱部材の表面に、 密着性低減層が形 成されていることが好ましい （請求の範囲第 2 4項） 。
また、 上記分析用チップは、 該流路に該特定物質が固定されているこ とが好ましい （請求の範囲第 2 5項） 。
また、 上記分析用チップは、 該流路に、 第 1の親和部と、 該第 1の親 和部よりも該液体検体に対する親和性が低い第 2の親和部とがそれぞれ 設けられていることが好ましい （請求の範囲第 2 6項） 。
また、 上記分析用チップは、 該流路の表面に該特定物質が固定化され 、 該特定物質が固定化された部分よりも該流路の流れ方向上流に、 該第 1の親和部及び該第 2の親和部が設けられていることが好ましい （請求 の範囲第 2 7項） 。
また、 上記分析用チップは、 該第 1の親和部及び該第 2の親和部が、 それぞれ該流路の流れ方向と交差する向きに延在する帯状に形成されて いることが好ましい （請求の範囲第 2 8項） 。
また、 上記分析用チップは、 該第 1の親和部及び該第 2の親和部が、 交互に且つそれぞれ複数並べて形成されていることが好ましい （請求の 範囲第 2 9項） 。
また、 該第 1の親和部は親水性部であり、 該第 2の親和部は疎水性部 であることが好ましい （請求の範囲第 3 0項） 。
また、 該第 1の親和部は粗面部であり、 該第 2の親和部は滑面部であ ることが好ましい （請求の範囲第 3 1項） 。
また、 上記分析用チップは'、 該流路に該特定物質が固定される面を備 え、 該面に、 光の照射によりエバネッセント波を生じさせる回折格子と
、 表面プラズモン波を誘起しうる金属層とがそなえられていることが好 ましい （請求の範囲第 3 2項） 。
また、 上記分析用チップは、 ヤング率が 6 0 G P a以上 1 0 0 0 G P a以下の材料により構成されていることが好ましい （請求の範囲第 3 3 項） 。 '
本発明の別の分析用チップは、 流路に特定物質をそなえ、 該流路に液 体検体を流通させて、 該液体検体中の該所定物質と該特定物質との相互 作用に基づいて該液体検体に関する分析を行なうのに使用される、 分析 用チップにおいて、 該液体検体を注入する 1つの注入口と、 該液体検体 を排出する 1つの排出口とをそなえ、 該流路が、 縦横比率 0 . 0 0 5〜 1 0 0程度の横断面、 且つ、 5 m m 2以下の該横断面積を有し、 該注入 口と該排出口との間に複数並列に設けられていることを特徴とする （請 求の範囲第 3 4項） 。
本発明の分析用チップュニットは、 複数の面を有するュニットベース を有し、 該ユニッ トベースの面上に、 上記の分析用チップを単位チップ として備えていることを特徴とする （請求の範囲第 3 5項） 。
本発明の別の分析用チップユニッ トは、 ユニッ トべ一スを備え、 該ュ ニッ トベース上に上述した上記分析用チップを単位チップとして複数備 え、 該複数の単位チップのうちの対応した単位チップ間を連結する連結 流路が設けられていることを特徴とする （請求の範囲第 3 6項） 。 本発明の別の分析用チップは、 流路に液体検体を流通させて、 所定物 質と、 該流路に固定される特定物質との相互作用に基づいて該液体検体 に関する分析を行なうのに使用される分析用チップにおいて、 該分析用 チップの少なくとも一部が、 該分析用チップの外側表面と、 該分析用チ ップの流路側表面との間を光が透過することができる光透過部として形 成され、 該光透過部の表面に、 光の透過を許容しながら該光透過部の表 面を保護しうる保護層が形成されていることを特徴とする （請求の範囲 3 8項） 。
このとき、 該保護層は、 該外側表面及び該流路側表面の少なくとも一 方に形成されていることが好ましい （請求の範囲第 3 9項） 。
また、 上記分析用チップは、 基板と、 蓋部材と、 上記の基板と篕部材 との間に介装され、 上記の基板及び蓋部材の少なくとも一方と協働して 上記流路を有するシ一ト状空間を形成する少なくとも 1枚の中間プレー 卜とを備え、 該光透過部が、 上記の蓋部材及び中間プレートに形成され ていることが好ましい （請求の範囲第 4 0項） 。
また、 上記分析用チップは、 基板と、 該基板に対向して配設され、 該 基板と協働して上記流路を有するシート状空間を形成する蓋部材とを備 え、 該光透過部が、 該蓋部材に形成されていることが好ましい （請求の 範囲第 4 1項） 。
また、 該保護層は、 光の反射を防止する反射防止層を含んで構成され ていることが好ましい （請求の範囲第 4 2項） 。
この該反射防止層は、 該光透過部と異なる屈折率を有する層からなる ことが好ましく （請求の範囲第 4 3項） 、 また、 屈折率の異なる複数層 から構成されていることが好ましい （請求の範囲第 4 4項） 。
さらに、 該反射防止層は、 ノングレア層であることが好ましい （請求 の範囲第 4 5項） 。
また、 該保護層は、 傷防止層を有して構成されていることが好ましい
(請求の範囲第 4 6項） 。
また、 該保護層は、 該分析用チップの表面に形成された該反射防止層 と、 該反射防止層の表面に形成された該傷防止層とを有して構成されて いることが好ましい （請求の範囲第 4 7項） 。
また、 上記分析用チップは、 該流路に該特定物質が固定される面を備 え、 該面に、 光の照射によってエバネッセント波を生じさせる回折格子 と、 表面プラズモン波を誘起しうる金属層とが設けられていることが好 ましい （請求の範囲第 4 8項） 。
本発明の別の分析用チップは、 流路に液体検体を流通させて、 所定物 質と、 該流路に固定される特定物質との相互作用に基づいて該液体検体 に関する分析を行なうのに使用される分析用チップにおいて、 該流路の 上流部分に、 該流路に液体を注入する複数の注入口が形成されているこ とを特徴とする （請求の範囲第 4 9項） 。 なお、 ここで該注入口から該 流路に注入される液体は、 該液体検体に限定されるものではなく、 本発 明の分析用チップを用いた分析に応じて任意の液体を使用することがで きる。
また、 該注入口は、 該流路の幅方向に一列に形成された注入口群を含 んで構成されていることが好ましく （請求の範囲第 5 0項） 、 また、 該 流路の幅方向に連続的に形成されている長穴を含んで構成されているこ とが好ましい （請求の範囲第 5 1項） 。
また、 該上流部分の少なくとも一部の流路幅は、 該流路よりも小さく 形成されていることが好ましい （請求の範囲第 5 2項） 。
また、 該上流部分は、 カオティ ックミキサーとして構成されているこ とが好ましい （請求の範囲第 5 3項） 。
また、 該流路に、 該特定物質が固定される面を備え、 該面に、 光の照 射によりエバネッセント波を生じさせる回折格子と、 表面プラズモン波 を誘起しうる金属層とが備わっていることが好ましい （請求の範囲第 5 4項） 。
また、 本発明の分析方法は、 上述した分析用チップを用いた分析方法 であって、 複数の該注入ロを該液体検体に割り当て、 該液体検体それぞ れに対応する該注入ログループから該上流部分に該液体検体を注入して
、 該上流部分で該液体検体を混合した後、 混合後の該液体検体を該流路 に流通させて分析を行なうことを特徴とする （請求の範囲第 5 5項） 。 本発明の分析装置は、 上記分析用チップ又は上記分析用チップュニッ トと、 液体検体の分析を行なう分析部とを備えることを特徴とする （請 求の範囲第 5 6項） 。
このとき、 該分析部が、 表面プラズモン共鳴、 化学発光、 生物発光、 電気化学発光、 蛍光、 及び放射性同位体分析からなる群より選ばれる少 なくともいずれか 1種の手法を用いた分析手法により分析を行なうもの であることが好ましい （請求の範囲第 5 7項） 。
また、 上記分析装置は、 該分析用チップ又は該分析用チップユニッ ト に該液体検体を導入するに先立ち、 物理的及びノ又は化学的な作用によ つて該液体検体を分離する分離部を備えることが好ましい （請求の範囲 第 5 8項） 。
また、 上記分析装置は、 該分析用チップ又は分析用チップユニッ トか ら排出された該液体検体を分析する後分析部を備えることが好ましい （ 請求の範囲第 5 9項） 。
以上のような、 本発明の分析用チップ、 分析用チップユニッ ト、 及び 、 分析装置によれば、 液体検体を効率的に且つ精度良く分析することが できる。
また、 本発明の分析用チップの作製方法によれば、 中間プレートの基 板とは反対側の面が、 中間プレートの内部孔の壁面及び/又は該基板の 該流路側表面よりも、 特定物質含有液に対する親和性が低い部材により 構成され、 複数のスリッ ト状孔が形成された中間プレートを基板上に固 定し、 次いで、 中間プレートのスリッ ト状孔を通して基板に特定物質含 有液を滴下し、 特定物質を基板にスポット状に固定させた後、 中間プレ —ト上に蓋部を固定するので、 特定物質含有液が中間プレートの仕切壁 にかかってしまったとしても、 特定物質含有液は、 中間プレートの該基 板とは反対側の面よりも特定物質含有液に対する親和性が高い内部孔及 び Z又は該基板の該流路側表面を通じて、 基板へ流れる （誘導される） 。 つまり、 特定物質を、 基板上の目標とずる位置に安定して固定するこ とができ、 特定物質が固定された分析用チップを簡単に精度良く作製す ることができる。 図面の簡単な説明
図 1 ( a) は本発明の第 1実施形態としての分析用チップについて示 す模式的な組立斜視図であり、 図 1 (b) は本発明の第 1実施形態とし ての分析用チップについて示す模式的な分解斜視図である。
図 2 ( a) は図 1 ( a) の模式的な Y— Y断面図であり、 図 2 (b) は図 1 ( a) の模式的な X 1— X 1断面図であり、 図 2 ( c ) は図 1 ( a ) の模式的な X 2— X 2断面図である。
図 3 ( a) は本発明の第 1実施形態としての分析用チップの蓋部の模 式的な上面図であり、 図 3 (b) は本発明の第 1実施形態としての分析 用チップの中間プレートの模式的な上面図であり、 図 3 ( c ) は本発明 の第 1実施形態としての分析用チップの中間プレ一トの模式的な上面図 であり、 図 3 (d) は本発明の第 1実施形態としての分析用チップの基 板の上面図である。
図 4は液体検体の流れ方向の定義を説明するための模式図である。 図 5は本発明の第 1， 第 1 1実施形態にかかる分析用チップの作製方 法について説明するための模式的な上面図である。
図 6 ( a) は従来のシート形状の空間内に形成された流路を模式的に 示す平面図であり、 図 6 (b) は本発明の第 1 , 第 1 1， 第 1 3実施形 態としての分析用チップのスリッ ト状流路を模式的に示す平面図である 図 7 ( a ) は本発明の第 1実施形態の第 1変形例にかかる蓋部の模式 的な下面図であり、 図 7 ( b) は本発明の第 1実施形態の第 1変形例に かかる中間プレートの模式的な上面図であり、 図 7 ( c ) は本発明の第 1実施形態の第 1変形例にかかる基板の模式的な上面図である。
図 8 ( a ) は本発明の第 1実施形態の第 2変形例にかかる蓋部の模式 的な下面図であり、 図 8 (b) は本発明の第 1実施形態の第 2変形例に かかる基板の模式的な上面図である。
図 9 ( a ) は本発明の第 1実施形態の第 3変形例にかかる盖部の模式 的な上面図であり、 図 9 (b) は本発明の第 1実施形態の第 3変形例に かかる中間プレートの模式的な上面図であり、 図 9 ( c ) は本発明の第 1実施形態の第 3変形例にかかる基板の模式的な上面図である。
図 1 0は本発明の第 2実施形態にかかる S P Rセンサの全体構成を示 す模式的な斜視図である。
図 1 1は本発明の第 2実施形態としての分析用チップの構成を示す模 式的な分解斜視図である。
図 1 2 ( a) は本発明の第 3実施形態としての分析用チップの模式的 な組立斜視図であり、 図 1 2 (b ) は本発明の第 3実施形態としての分 析用チップの模式的な分解斜視図である。
図 1 3は本発明の第 3実施形態としての分析用チップにそなえられる 中間プレートを示す模式的な下面図である。
図 1 4 ( a ) は図 1 2 ( a) の模式的な Y 1 — Y 1断面図であり、 図 1 4 ( b ) は図 1 2 ( a ) の模式的な X 3— X 3断面図である。
図 1 5 ( a ) は本発明の第 3実施形態としての分析用チップの第 1変 形例にかかる蓋部の模式的な下面図であり、 図 1 5 (b ) は本発明の第 3実施形態としての分析用チップの第 1変形例にかかる基板の模式的な 上面図である。 図 1 6 ( a) は本発明の第 3実施形態としての分析用チップの第 2変 形例にかかる蓋部の模式的な下面図であり、 図 1 6 (b) は本発明の第 3実施形態としての分析用チップの第 2変形例にかかる基板の模式的な 上面図である。
図 1 7 ( a) ， 図 1 7 (b) はいずれも、 本発明の第 3実施形態とじ ての分析用チップの第 3変形例を示す模式的な断面図である。
図 1 8は本発明の第 3実施形態にかかる中間プレー卜の変形例を示す 模式的な下面図である。
図 1 9 ( a) は本発明の第 4実施形態にかかる中間プレートの模式的 な下面図であり、 図 1 9 (b ) は本発明の第 4実施形態にかかる蓋部の 模式的な下面図であり、 図 1 9 ( c ) は本発明の第 4実施形態にかかる 基板の模式的な上面図である。
図 2 0 ( a) は本発明の第 5実施形態にかかる中間プレートの模式的 な下面図であり、 図 2 0 ( b ) は図 2 0 ( a) の XX b部を拡大して示 す図であり、 図 2 0 ( c ) は従来のプレートの要部を拡大して示す図で ある。
図 2 1 ( a) は本発明の第 6実施形態にかかる分析用チップの流路の 、 仕切壁が形成された部分を流路の幅方向に直交する面で切断した模式 的な断面図であり、 図 2 1 ( b ) は図 2 1 (a) の XX l b部を拡大し て示す図である。
図 2 2は本発明の第 7実施形態にかかる中間プレートを示す模式的な 下面図である。
図 2 3 ( a) ， 図 2 3 (b ) はそれぞれ、 本発明の第 7実施形態を説 明するための模式図である。
図 2 4は本発明の第 7実施形態の第 1変形例にかかる中間プレートを 示す模式的な下面図である。 図 2 5は本発明の第 7実施形態の第 2変形例にかかる中間プレー卜を 示す模式的な下面図である。
図 2 6 ( a ) ， 図 2 6 ( b ) , 図 2 6 ( c ) はそれぞれ、 本発明の第 7実施形態の第 3〜第 5変形例にかかる中間プレートを示す模式的な下 面図である。 '
図 2 7は本発明の第 8実施形態の分析用チップュニッ トの模式的な斜 視図である。
図 2 8は本発明の第 8実施形態の変形例の分析用チップュニッ トの模 式的な斜視図である。
図 2 9は本発明の第 9実施形態の分析用チップュニッ トを説明する模 式的な平面図である。
図 3 0は本発明の第 1 0実施形態にかかる分析装置を説明する模式的 な図である。
図 3 1は本発明の第 1 0実施形態の変形例にかかる分析装置を説明す る模式的な図である。
図 3 2 ( a ) は本発明の実施形態にかかる蓋部を模式的に示す上面図 であり、 図 3 2 ( b ) は本発明の実施形態にかかる第 1のプレートを模 式的に示す上面図であり、 図 3 2 ( c ) は本発明の実施形態にかかる第 2のプレートを模式的に示す上面図であり、 図 3 2 ( d ) は本発明の実 施形態にかかる基板を模式的に示す上面図である。 ―
図 3 3 ( a ) は本発明の実施形態にかかる分析用チップの模式的な分 解斜視図であり、 図 3 3 ( b ) は本発明の実施形態にかかる分析用チッ プ要部を流路の流れ方向に直交する面で切断した模式的な断面図である 図 3 4は、 本発明の実施形態を示す、 分析用チップの模式的な組み立 て斜視図である。 図 3 5 ( a) 〜図 3 5 ( f ) はいずれも本発明の分析用チップの流路 の例を説明するための模式的な図である。
図 3 6 ( a) , 図 3 6 (b) はいずれも従来の分析用チップを説明す るための模式的な図である。
図 3 7は、 従来の分析用チップを説明するための模式的な図である。 図 3 8 ( a) ， 図 3 8 (b) はいずれも、 従来の分析用チップを説明 するための模式的な図である。
図 3 9 ( a) , 図 3 9 (b) はいずれも従来の分析用チップを説明す るための模式的な図である。
図 4 0は、 液体検体が先回りする様子を説明する図である。
図 4 1は、 液体検体の先回りを防止するための流路の構成を説明する 図である。
図 4 2は、 液体検体の先回りを防止するための流路の構成を説明する 図である。
図 4 3は、 液体検体の先回りを防止するための流路の構成を説明する 、 流路の横断面図である。
図 44は、 液体検体の先回りを防止するための流路の構成を説明する 図である。
図 4 5 ( a) は本発明の第 1実施形態の変形例にかかる蓋部の模式的 な上面図であり、 図 4 5 (b) は本発明の第 1実施形態の変形例にかか るのプレートの模式的な上面図であり、 図 4 5 ( c ) は本発明の第 1実 施形態の変形例にかかるの基板の模式的な上面図である。
図 4 6は、 本発明の実施例を説明するための図である。
図 4 7は、 本発明の実施例を説明するための図である。
図 4 8は、 本発明の第 1 1実施形態としての分析用チップを用いた S
P Rセンサのシステムを、 分析用チップの一部を破断して示す模式的な システム構成図である。
図 4 9は本発明の第 1 1実施形態にかかる分析用チップにおける、 蓋 部の一部を破断して示す模式的な分解斜視図である。
図 5 0 ( a) は図 4 8の模式的な Y— Y断面図であり、 図 5 0 ( b ) は図 4 8の模式的な X 1 — X 1断面図であり、 図 5 0 ( c ) は図 4 8の 模式的な X 2— X 2断面図であり、 図 5 0 ( d ) は図 5 0 (a) の L d 部の拡大図である。
図 5 1 ( a) は本発明の第 1 1実施形態にかかる分析用チップの蓋部 の模式的な上面図であり、 図 5 1 ( b ) は本発明の第 1 1実施形態にか かる分析用チップの模式的な第 1のプレートの下面図であり、 図 5 1 ( c ) は本発明の第 1 1実施形態にかかる分析用チップの第 2のプレート の模式的な上面図であり、 図 5 1 (d) は本発明の第 1 1実施形態にか かる分析用チップの基板の模式的な上面図である。
図 5 2 ( a) は本発明の第 1 1実施形態の第 1変形例にかかる蓋部の 模式的な下面図であり、 図 5 2 (b) は本発明の第 1 1実施形態の第 1 変形例にかかる中間プレートの模式的な上面図、 図 5 2 ( c ) は本発明 の第 1 1実施形態の第 1変形例にかかる基板の模式的な上面図である。 図 5 3 ( a) は本発明の第 1 1実施形態の第 2変形例にかかる蓋部の 模式的な下面図であり、 図 5 3 (b) は本発明の第 1 1実施形態の第 2 変形例にかかる基板の模式的な上面図である。
図 5 4 ( a) は本発明の第 1 1実施形態の第 3変形例にかかる蓋部の 模式的な上面図、 図 5 4 (b) は本発明の第 1 1実施形態の第 3変形例 にかかる中間プレートの模式的な上面図、 図 5 4 ( c ) は本発明の第 1 1実施形態の第 3変形例にかかる基板の模式的な上面図である。
図 5 5は本発明の実施形態にかかる分析用チップを示す模式的な分解 斜視図である。 図 5 6は本発明の第 1 2実施形態にかかる分析装置を説明する図であ る。
図 5 7は本発明の第 1 2実施形態の第 1変形例を説明するための断面 図である。
図 5 8は本発明の第 1 2実施形態の第 2変形例を説明するための断面 図である。
図 5 9は本発明の第 1 2実施形態の第 3変形例を説明するための断面 図である。
図 6 0は本発明の別の実施形態を説明する断面図である。
図 6 1は本発明の別の実施形態を説明するため、 要部を拡大して示す 断面図である。
図 6 2は本発明の別の実施形態にかかる分析用チップの分解斜視図で ある。
図 6 3は本発明の別の実施形態にかかる分析用チップの斜視図である 図 6 4は従来の蛍光分析例を説明するための図である。
図 6 5 ( a) は本発明の第 1 3実施形態としての分析用チップの模式 的な組立斜視図であり、 図 6 5 (b) は本発明の第 1 3実施形態として の分析用チップの模式的な分解斜視図である。
図 6 6 (a) は図 6 5 ( a ) の模式的な Y— Y断面図であり、 図 6 6
( b ) は図 6 5 ( a) の模式的な X 1 _ X 1断面図であり、 図 6 6 ( c
) は図 6 5 ( a) の模式的な X 2— X 2断面図である。
図 6 7 (a) は本発明の第 1 3実施形態としての分析用チップの蓋部 の模式的な上面図であり、 図 6 7 (b) は本発明の第 1 3実施形態とし ての分析用チップのプレートの模式的な上面図であり、 図 6 7 ( c ) は 本発明の第 1 3実施形態としての分析用チップのプレートの模式的な上 面図であり、 図 6 7 (d) は本発明の第 1 3実施形態としての分析用チ ップの基板の模式的な上面図である。
図 6 8 ( a) は本発明の第 1 3実施形態としての分析用チップの蓋部 の模式的な上面図であり、 図 6 8 (b ) は本発明の第 1 3実施形態とし ての分析用チップのプレートの模式的な上面図であり、 図 6 8 ( c ) は 本発明の第 1 3実施形態としての分析用チップのプレートの模式的な上 面図であり、 図 6 8 (d) は本発明の第 1 3実施形態としての分析用チ ップの基板の模式的な上面図である。
図 6 9は本発明の第 1 3実施形態の第 2変形例としての分析用チップ を示す模式的な分解斜視図である。
図 7 0 ( a) は本発明の第 1 3実施形態の第 2変形例としての分析用 チップの蓋部の模式的な上面図であり、 図 7 0 (b) は本発明の第 1 3 実施形態の第 2変形例としての分析用チップのプレートの模式的な上面 図であり、 図 7 0 ( c ) は本発明の第 1 3実施形態の第 2変形例として の分析用チップのプレートの模式的な上面図であり、 図 7 0 ( d ) は本 発明の第 1 3実施形態の第 2変形例としての分析用チップのプレートの 模式的な上面図であり、 図 7 0 ( e ) は本発明の第 1 3実施形態の第 2 変形例としての分析用チップの基板の模式的な上面図である。
図 7 1 ( a) は本発明の第 1 3実施形態の第 3変形例としての分析用 チップのプレートの模式的な上面図、 図 7 1 (b) は本発明の第 1 3実 施形態の第 4変形例としての分析用チップのプレートの模式的な上面図 である。
図 7 2は本発明の第 1 4実施形態にかかる S P Rセンサの全体構成を 示す模式的な斜視図である。
図 7 3は本発明の第 1 4実施形態としての分析用チップの構成を示す 分解斜視図である。 図 7 4 ( a) は本発明の第 1 5実施形態としての分析用チップの模式 的な組立斜視図、 図 7 4 (b) は本発明の第 1 5実施形態としての分析 用チップの模式的な分解斜視図である。
図 7 5は本発明の第 1 5実施形態としての分析用チップを示す、 図 7 4 (a) の Y— Y断面図である。
図 7 6 (a) は本発明の第 1 5実施形態としての分析用チップの蓋部 の模式的な上面図であり、 図 7 6 (b) は本発明の第 1 5実施形態とし ての分析用チップのプレートの模式的な上面図であり、 図 7 6 ( c ) は 本発明の第 1 5実施形態としての分析用チップの基板の模式的な上面図 である。
図 7 7 (a) は本発明の第 1 5実施形態の第 1変形例としての分析用 チップの模式的な断面図であり、 図 7 7 ( b ) は本発明の第 3実施形態 の第 2変形例としての分析用チップの模式的な断面図である。
図 7 8 ( a) は本発明の第 1 5実施形態の第 3変形例としての分析用 チップの蓋部の模式的な上面図であり、 図 7 8 (b) は本発明の第 1 5 実施形態の第 3変形例としての分析用チップのプレートの模式的な上面 図であり、 図 7 8 ( c ) は本発明の第 1 5実施形態の第 3変形例として の分析用チップの基板の模式的な上面図である。
図 7 9 ( a) は本発明の第 1 6実施形態としての分析用チップの模式 的な組立斜視図、 図 7 9 (b) は本発明の第 1 6実施形態としての分析 用チップの模式的な分解斜視図である。
図 8 0は本発明の第 1 6実施形態としての分析用チップを示す、 図 7 9 ( a) の Y— Y断面の模式的な断面図である。
図 8 1 ( a) は本発明の第 1 6実施形態としての分析用チップの蓋部 の模式的な上面図であり、 図 8 1 (b) は本発明の第 1 6実施形態とし ての分析用チップのプレートの上面図であり、 図 8 1 ( c ) は本発明の 第 1 6実施形態としての分析用チップのプレートの模式的な上面図であ り、 図 8 1 ( d ) は本発明の第 1 6実施形態としての分析用チップの基 板の模式的な上面図である。
図 8 2は本発明の第 1 6実施形態の変形例としての分析用チップの模 式的な断面図である。
図 8 3は本発明の第 1 7実施形態としての分析装置を説明する図であ る。
図 8 4は本発明の別の実施形態を示す図である。
図 8 5は本発明の別の実施形態を示す図である。
図 8 6 ( a ) ， 図 8 6 ( b ) はそれぞれ、 流路における液体の拡散を 説明する断面図である。
図 8 7 ( a ) は本発明の第 1 5実施形態の変形例において流路におけ る拡散を説明する断面図であり、 図 8 7 ( b ) は流路を蓋部側からみた 断面図である。
図 8 8 ( a ) は本発明の実施例の結果を示すグラフであり、 図 8 8 ( b ) は従来の分析用チップを用いた結果を示すグラフである
発明を実施するための最良の形態
以下、 模式的な図面を参照して本発明の各実施形態について説明する 。 なお、 以下の各実施形態では、 液体検体に水溶性のもの （親水性のも の。 ここでは、 溶媒が水のものとする） を使用した例を説明するが、 液 体検体が疎水性であっても本発明の分析用チップを用いて液体検体を測 定することができることはいうまでもない。 また、 本発明でいう液体検 体とは、 例えば、 抗原抗体反応、 相補的な D N A結合、 レセプタノリガ ンド相互作用、 酵素 基質相互作用等の相互作用を生じさせることがで きる物質であり、 具体例を挙げると、 たんぱく質， 核酸， DNA, N A, P N A, ペプチド， ホルモン， 抗原， 抗体， リガンド， レセプ夕， 酵素， 基質， 低分子有機化合物， 細胞， イオン、 及びこれらの複合体等 の測定対象物を含む （又は、 含む可能性のある） 液体であり、 サスペン シヨン， コロイ ド等の分散系も含む。 これらは、 必要に応じて蛍光物質 、 発光物質、 放射性物質等により標識されていてもよい。
また、 本発明において光は、 特に断らない限り、 可視光のみを意味す るものではなく、 紫外線、 赤外線、 X線など、 長波長側あるいは短波長 側の可視光以外の光も含めるものとする。
また、 以下の説明において、 各図面において実質同じ構成要素につい ては同じ符号を付して説明する。
〔 1〕 第 1実施形態
図 1〜図 3は本発明の第 1実施形態としての分析用チップを示すもの で、 図 1 ( a) はその模式的な組立斜視図、 図 1 (b) はその模式的な 分解斜視図、 図 2 ( a) は図 1 ( a) の Y— Y断面図、 図 2 ( b ) は図 1 ( a) の X I— X I断面図、 図 2 ( c ) は図 1 ( a) の X 2— X 2断 面図、 図 3 ( a) はその蓋部の上面図、 図 3 (b) はその第 1のプレー トの上面図、 図 3 ( c ) はその第 2のプレートの上面図、 図 3 ( d ) は その基板の上面図である。 なお、 以下でいう液体検体 F sの流れ方向 A とは、 流路における主流方向のことであり、 例えば、 図 4に示すような 流路 5 ' においては、 その流れ方向は、 実線の矢印で示す方向のことを いうものとする。
図 1 ( a) , (b) に示すように、 本分析用チップ （単にチップとも いう） 1は、 平板状の蓋部材である蓋部 2と、 厚みの薄い第 1のプレー ト （以下、 単にプレートという） 8と、 プレート 8と同様に厚みの薄い 第 2のプレート （中間プレート， 以下、 単にプレートという） 9と、 基 板 4とをそなえて構成されている。 そして、 これらの部材 2 , 8， 9 , 4は、 分析時には、 図 1 ( a ) に示すように、 この順に上から重ねられ て図示しない接合用のホルダにより一体に組み付けられる。 したがって 、 蓋部 2 と基板 4との間に、 プレート 8， 9が介装されることになる。 なお、 ホルダには位置合わせや傷防止のための保護機構を設けること が好ましい。 保護機構の例としては、 例えば、 分析用チップ 1を係止す るためにホルダに設けられる係止部や、 分析用チップ 1 の観測する部分 (後述する反応部 6 ) がホルダと接しないようにホルダに形成されるく ぼみなどが挙げられる。
図 2 ( a ) に示すように、 後述する蓋部 2の孔 （流路 5の上流端部の 注入口） 2 1から注入された液体検体 F sは、 上流側の集合流路部であ るプレ一ト 8の孔 8 1を通って、 プレ一ト 9の内部流路となる各スリッ ト状孔 9 aを流れ、 その後、 下流側の集合流路部であるプレート 8の孔 8 2を通って、 後述する蓋部 2の孔 （流路 5の下流端部の排出口） 2 2 から流出するようになっており、 液体検体 F sが、 上記のプレート 9の スリッ ト状孔 9 aを流通する際に、 基板 4の反応部 6に固定された各特 定物質 6 1に接触するようになっている。
また、 図 2 ( b ) , ( c ) に示すように、 液体検体 F sが流通する流 路 5は、 水平方向に細長いスリッ ト形状の断面 （液体検体 F sの流れ方 向 Aに対して垂直となる断面） を有する流路、 即ち、 シート状空間に形 成された、 閉断面構造を有する流路として構成されている。
ここで、 本発明でいう 「シート状空間に形成された流路」 とは、 通常 、 その断面の長辺 （流路 5の流れ方向に直交する断面及び幅方向に直交 する断面の辺のうち最長の辺をいい、 一般的には流路 5の幅又は流れ方 向長さをいう。 本実施形態では、 流路 5の幅をいう） 5 aの寸法 Wが 5
0 0 ; m〜1 0 0 m mの範囲であり、 且つ、 断面の短辺 （流路 5の高さ ) 5 bの寸法 Hが 5 瓜〜 2 mmの範囲のものをいう 。 また、 上記長辺 5 aと上記短辺 5 bとの寸法比率 （=長辺寸法 WZ短辺寸法 H ) の範囲 は、 通常 1 . 5以上、 好ましくは 1 0以上、 また、 通常 2 0 0 0 0以下 、 好ましくは 1 0 0以下である。 このとき、 後述するように凸状部材、 仕切部材、 支柱部材として機能する仕切壁 9 bによって、 流路 5が複数 の内部流路 9 aに分割されている場合には、 その分割されたもとの流路 5、 即ち、 複数の内部流路 9 aをすベて併せた流路 5の寸法が、 上記の 寸法比率の範囲に入っていればよい。 なお、 ここでは、 上記長辺 5 aの 長さ Wは 2 0 m mに、 上記短辺 5 bの長さ （ X 1— X 1断面ではプレー ト 8の厚さ H X 2— X 2断面ではプレート 9の厚さ H 2) はともに 2 5 0 mに、 それぞれ設定されている。
また、 ここでいぅ閉断面構造とは、 流路 5の流れ方向に直交する断面 が閉断面となっている構造をいう。 また、 例えば流路 5の底面、 天井面 、 又は壁面などがメンブレンフィルタや気体透過膜のように微小な細孔 が形成されている材料で形成されているような場合であっても、 分析時 に流路 5内を流通する液体検体 F sがその微小な細孔を通過しない場合 には、 流路 5は閉断面構造であるものとする。 なお、 本明細書において 流路 5は、 特に断らない限り、 シート状空間に形成された閉断面構造を 有する流路であるとして説明する。
以下、 本分析用チップ 1を構成する上記の各部材について詳細に説明 する。
蓋部 2， プレート 8， プレート 9， 基板 4の各材質は、 樹脂， セラミ ックス， ガラス， 金属等， その種類は特に限定されないが、 検出種と特 定物質 6 1との反応や結合等の相互作用を、 蛍光， 発光， 発色， 又は燐 光等を利用して光学的に測定する場合には、 蓋部 2及びプレート 8 , 9 を透明な材料により形成することが好ましい。 但し、 分析用チップ 1を 分解して測定することが可能な場合には、 蓋部 2及びプレート 8 , 9に は透明度は必要とされない。 また、 透明な材料としては、 例えば、 ァク リル樹脂， ポリ力一ポネート， ポリスチレン， ポリジメチルシロキサン ， ポリオレフイン等の樹脂や、 P y r e x (登録商標。 ホウケィ酸ガラ ス） ， 石英ガラス等のガラスがある。
また、 分析用チップ 1は、 強度が弱い材料 （ヤング率が l G P a以上 6 0 G P a以下） でも本実施形態の構成により、 後述するように変形を 防ぐことができるが、 強度が強い材料で構成されることにより、 より精 度が高い分析が可能になる。 したがって、 分析用チップ 1は、 即ち、 蓋 部 2 , プレート 8， プレート 9， 基板 4は、 強度が強い材料で形成され ていることが好ましい。 具体的には、 蓋部 2， プレート 8， プレート 9 ， 基板 4を形成する材料のヤング率が、 通常 6 0 G P a以上のものが好 ましい。 なお、 ここでは分析用チップ 1はヤング率が 6 0 G P a以上の 強い材料で形成されている。
図 3 ( a ) に示すように、' 蓋部 2の上流端部には、 1つの孔 （注入口 ) 2 1が形成され、 蓋部 2の下流端部には、 1つの孔 （排出口） 2 2が 形成されている。
注入口 2 1は、 図示省略のコネクタ， チューブを介して送液ポンプ （ 例えば、 シリンジポンプ） に接続され、 また、 排出口 2 2は、 図示省略 のコネクタ， チューブを介して廃液タンクに接続されている。 そして、 上記の送液ポンプを作動させることにより、 液体検体 F s を注入口 2 1 からチップ 1内に注入させるとともにチップ 1内から排出できるように なっている。
図 3 ( b ) に示すように、 プレート 8 の上流側には、 孔 8 1が形成さ れ、 プレート 8の下流側には、 孔 8 2が形成されている。
また、 孔 8 1の上流端部 8 1 Xは、 チップ 1組み立て時に蓋部 2の注 入口 2 1に整合して連通するように位置設定されている。 また、 孔 8 1 は、 この上流端部 8 1 Xからプレ一ト 8の流れ方向中間部にいくにした がって （液体検体 F sの流通方向下流側へいくにしたがって） 幅広にな るように形成されている。
一方、 孔 8 2の下流端部 8 2 Xは、 チップ 1組み立て時に蓋部 2の排 出口 2 2に整合して連通するように位置設定されている。 また、 孔 8 2 は、 プレート 8の流れ方向中間部から下流端部 8 2 Xにいくにしたがつ て （液体検体 F sの流通方向下流側へいくにしたがって） 幅狭になるよ うに形成されている。
また、 チップ 1が組み立てられた時に、 プレート 8の上下面が蓋部 2 及びプレート 9により閉塞され、 孔 8 1， 8 2は液体検体 F sが集合す る流路を形成する。 従って、 プレート 8の孔 8 1， 8 2により形成され る流路を、 集合流路部 8 1， 8 2ともいう。 なお、 図 1 ( a ) 及び図 2 ( a ) , ( b ) では、 プレート 8， 9の上下面がすべて蓋部 2及びプレ —ト 9により閉塞されているが、 少なくともプレート 8の孔 8 1， 8 2 が形成されている部分が閉塞されればよい。
図 3 ( c ) に示すように、 プレート 9の流れ方向中間部には、 凸状部 材として形成された仕切壁 （仕切部材） 9 bによって幅方向に分割形成 された複数のスリッ ト状の孔 （内部孔。 以下、 スリッ ト状孔という） 9 aが形成されている。 チップ 1が組み立てられた場合には、 各スリ ッ ト 状孔 9 aは、 流路 5の中間部を仕切壁 9 bによって分割され、 スリ ッ ト 状の内部流路 （以下適宜、 スリット状流路という） を形成する。 ここで 、 内部流路とは仕切部材によって幅方向に分割された流路のことをいう 。 よって、 仕切壁 9 bが基板 4及びプレート 8に直接当接しており、 仕 切壁 9 bと基板 4との間、 及び、 仕切壁 9 bとプレート 8との間には液 体検体 F sが浸入できなくなって、 流路 5が複数の内部流路に分割され るのである。 なお、 チップ 1が組み立てられた時に、 スリッ ト状孔の上 下面がプレート 8及び基板 4により閉塞されてスリッ ト状の流路を形成 することから、 以下、 上記のスリッ ト状孔とスリッ ト状流路と内部流路 とは同じものであるので、 これらを同じ符号 9 aで示す。
なお、 通常は、 上記スリッ ト状流路 9 aの横断面の縦横比率 （縦寸法 /横寸法） が 0. 0 0 5 (例えば縦 5 /m， 横 l mm) - 1 0 0 (例え ば縦 1 0mm， 横 l O O m) 程度の範囲内に収まるようにスリッ ト状 流路 9 aが形成されることが好ましい。 また、 一般的には、 スリッ ト状 流路 9 aは 5 mm2以下の横断面積を有するように形成されるのが好ま しい。 詳細には、 スリッ ト状流路 9 aの断面積は通常 1 0 0 im2以上 、 好ましくは 2 0 0 0 m2以上、 また、 通常 5mm2以下、 好ましく は 0. 3 mm2以下である。
また、 チップ 1の組み立て時に、 各スリッ ト状孔 9 aの上流端部 9 1 は、 プレート 8の孔 8 1の下流端に連通するように位置設定されている とともに、 各スリット状孔 9 aの下流端部 9 2は、 プレート 8の孔 8 2 の上流端に連通するように位置設定されている。
これにより、 プレート 8の集合流路部 8 1に注入された液体検体 F s が、 各スリッ ト状流路 9 aの上流端部 9 1を通ってプレート 9の各スリ ッ 卜状流路 9 aを流れた後、 各スリット状流路 9 aの下流端部 9 2を通 つてプレート 8の集合流路部 8 2へ集合するようになつている。
このように、 本分析用チップ 1では、 従来のシート形状の流路 5に、 仕切壁 9 bを設けることで、 上記流路 5をさらに微小な内部流路 9 aに 分割して （即ち、 流路の横断面積を小さくして） 液体検体 F sの周り込 みを抑制できるようになつている。
さて、 図 1 ( a) ， (b) に示すように、 基板 4の流れ方向中間部に は、 流路 5に面して反応部 6が設けられる。 この反応部 6は、 図 1 ( a ) , (b ) では簡略化して示しているが、 図 3 (d) に示すように、 所定の物質 （検出種） と特異的又は非特異的 に相互作用をする特定物質 6 1が、 基板 4の流路 5側の表面にスポッ ト 状に複数点固定されてなるものである。 この際、 特定物質 6 1が基板 4 に確実に固定されるようにするため、 基板 4の表面には特定物質 6 1 と 結合しうる固定化膜 （有機膜） が形成されていることが望ましい。
反応部 6の （縦寸法 X横寸法） の一般的な範囲としては、 （ 3 mmx
3 mm) 〜 （ 2 0 mmx 2 0 mm) であり、 一般的に、 この領域には、
1 0 0 m〜 1 mmの間隔で縦横 3〜 2 0 0個ずつ計 9〜 4 0 0 0 0個 の特定物質 6 1が配置される。
なお、 ここでは、 各特定物質 6 1には、 相互に異なる物質に対して、 特異的又は非特異的に、 反応や結合等の相互作用をする特定物質 （相互 に異なる特定物質） が使用されている。
また、 所定物質、 特定物質とは、 それぞれ、 例えば、 抗原抗体反応， 相補的な DN A結合， レセプタ /リガンド相互作用， 酵素/基質相互作 用等の相互作用を生じさせることができる物質であり、 具体例を挙げる と、 たんぱく質， 核酸， DNA, RNA， P NA, ペプチド， ホルモン
, 抗原， 抗体， リガンド， レセプタ， 酵素， 基質， 低分子有機化合物， 細胞、 及びこれらの複合体等である。 これらは、 必要に応じて蛍光物質 、 発光物質、 放射性物質等により標識されていてもよい。
また、 後述する本分析用チップ 1の作製方法でも説明するが、 本分析 用チップ 1では、 基板 4上にプレート 9を固定し、 その後、 プレート 9 上方からプレート 9のスリッ ト状孔 9 aを通して基板 4に特定物質 6 1 を固定するので、 実際は、 図 3 ( d) に示すような反応部 6 (複数の特 定物質 6 1が固定された部分） は初期段階では形成されていないが、 基 板 4に対する特定物質 6 1の配置をわかりやすく説明するため、 図 3 ( d ) では便宜的に、 基板 4に特定物質 6 1が固定されている状態を示し ている。 従って、 図 3 ( d ) では、 幅方向における特定物質 6 1の位置 及びスポッ ト数が、 幅方向における中間プレ一ト 9のスリッ ト状孔 9 a の位置及びスリッ ト状孔 9 aの数に合致するように示している。
スリット状流路 9 aを流通する液体検体 F sは、 その流通過程でこれ らの特定物質 6 1 と接触することとなり、 上記流通後に各特定物質 6 1 の反応状況によって液体検体 F s についての分析を行なうことができる つまり、 上記複数の特定物質 6 1のうち何れかの特定物質 6 1の反応 を観察できれば、 この反応した特定物質 6 1に対応する所定の物質が液 体検体 F s に含まれていることを検出できるのである。
特定物質 6 1は、 隣接する特定物質 6 1 とコンタミネーシヨンを起こ さないように基準間隔をあけてチップ 1に固定化されている。 なお、 こ こで基準間隔とは、 特定物質が固定された各スポッ トの中心間の間隔の ことをいい、 また、 仕切壁 9 bのピッチは、 この基準間隔と略同じに設 定されている。 仕切壁 9 bを設けても特定物質 6 1の単位面積当たりの スポッ ト数を従来よりも減少させることはない。 逆に、 仕切壁 9 bを設 けることにより、 上記のコンタミネ一シヨンを防止できるので、 幅方向
(流れ方向と垂直の方向） に対する特定物質 6 1のピッチを従来よりも 狭めて単位面積あたりのスポッ ト数を増加することも可能となる。 なお、 各特定物質 6 1に、 必ずしも相互に異なる特定物質 6 1を使用 する必要はなく、 同じ特定物質 6 1を使用しても良い。 何れにしても、 どのような特定物質 6 1を使用するかは、 その分析の目的に応じて適宜 設定されるものである。
次に、 本分析用チップ 1の作製方法について説明すると、 まず、 基板
4上にプレート 9を接合する。 そして、 位置決め操作が可能なインジェ クタゃスポッター （図示省略） 等により、 図 5に示すように、 プレート 9のスリッ ト状孔 9 aを通して、 基板 4に、 特定物質 6 1を液体に分散 又は溶解させた分散液又は溶液'を滴下して、 互いに基準間隔を空けて特 定物質 6 1を固定する。 以下適宜、 前記の特定物質 6 1 を液体に分散又 は溶解させた分散液又は溶液を 「特定物質含有液」 という。 特定物質 6 1を分散又は溶解させる液体は任意であるが、 本実施形態においては、 特定物質含有液は、 特定物質 6 1を水に溶解させた水溶液として説明す る。 なお、 図 5は、 基板 4にプレート 9を接合した後、 特定物質含有液 を滴下し、 特定物質 6 1を固定した状態を模式的に示す上面図である。 その後、 プレート 9上にプレート 8を組み付け、 さらに、 プレート 8 上に蓋部 2を組み付ける。
上記の本分析用チップ 1の作製方法において、 プレート 9を、 基板 4 よりも特定物質含有液に対する親和性が低い部材により構成することが 好ましい。 本実施形態においては、 特定物質含有液として特定物質 6 1 の水溶液を用いているので、 前記の親和性が低い部材の例としては、 疎 水性の部材などを用いることが好ましい。 これにより、 プレート 9のプ レート 8側 （基板 4とは反対側） 表面が、 基板 4の流路 5側表面よりも 特定物質含有液に対する親和性が低くなる。 このため、 インジェクタに より特定物質 6 1 を特定物質含有液に溶解又は分散させて滴下した際に 、 外乱や装置に起因して滴下位置にずれが生じ、 特定物質含有液が、 プ レート 9の仕切壁 9 bに滴下されてしまったような場合にも、 特定物質 含有液は、 プレート 9よりも特定物質 6 1に対する親和性が高い基板 4 へ流れる （誘導される） ようになるので、 特定物質含有液を基盤 4に確 実に導くことができ、 したがって、 特定物質 6 1を、 基板 4上の目標と する位置に安定して固定することが可能となるからである。
また、 プレート 9の仕切壁 9 bのみを、 基板 4よりも特定物質含有液 に対する親和性が低い部材により構成したり、 あるいは、 プレート 9の 仕切壁 9 b表面に、 基板 4よりも特定物質含有液に対する親和性が低い 層を形成したりするようにしても良い。 また、 プレート 8及び蓋部 2を 予め接合して一体化しても良い。
また、 プレート 9のプレート 8側 '(基板 4とは反対側） 表面を、 プレ ート 9のスリツ ト状孔 9 aの壁面よりも特定物質含有液に対する親和性 が低い部材により構成してもよい。 これにより、 上述した場合と同様に して、 特定物質含有液がプレート 9の仕切壁 9 bのプレート 8側表面に 滴下されてしまったような場合にも、 特定物質 6 1は、 プレート 9の基 板 4とは反対側表面よりも特定物質含有液に対する親和性が高いスリッ ト状孔 9 aへ流れる。 これにより、 特定物質含有液をスリッ ト状孔 9 a に確実に導く ことができ、 特定物質 6 1を、 基板 4上の目標とする位置 に安定して固定することが可能となる。
なお、 本明細書でいう親和性とは、 ある物質が他の物質に対して結合 又は吸着しょうとする傾向を広義に指すものであり、 親水性及び疎水性 のみを指すものと捉えるべきではない。
また、 本実施形態では各部材の接合を、 チップ 1の分解が可能なよう に、 ホルダにより物理的に組み合わせることで行なったが、 他の方法に よって各部材の接合を行なってもよい。 各部材の接合方法は任意であり 、 例えば、 接着剤による接着， プライマ一による樹脂接合， 拡散接合， 陽極接合， 共晶接合， 熱融着， 超音波接合， レーザー溶融， 溶剤， 溶解 溶媒等が挙げられるが、 粘着テープ， 接着テープ， 自己吸着剤を使用し て行なっても良いし、 圧着や、 各部材に凹凸を設け係合させるようにし ても良い。 これにより、 容易に組み付けを行なうことができる。 さらに 、 これらの接合方法を任意の組み合わせて併用してもよい。
本発明の第 1実施形態としての分析用チップは、 上述したように構成 されているので、 図 2 ( a ) 及び図 3 ( a ) ~ ( d ) に示すように、 蓋 部 2の注入口 2 1に注入された液体検体 F sは、 プレート 8の集合流路 部 8 1を流れる。
その後、 液体検体 F sは、 各スリッ ト状流路 9 aの上流端部 9 1から 各スリッ ト状流路 9 aへ流れ、 特定物質 6 1 と接触する。
そして、 液体検体 F sは、 各スリッ ト状流路 9 aの下流端部 9 2から 集合流路部 8 2に集合し、 蓋部 2の排出口 2 2を通してチップ 1外へ排 出される。
このように、 本分析用チップ 1では、 複数のスリッ ト状流路 9 aに対 し共用で注入口 2 1及び排出口 2 2が 1つずつ設けられているので、 上 述した従来技術のように、 単に複数の流路を並列に設け、 各^路におい て個別に流体を注入 ·排出が行なわれる構成に比べて、 注入 ·排出に用 いるコネクタやチューブを多数必要せず、 コネクタやチューブのチップ 1への取り付け作業が容易である。
さらに、 本分析用チップ 1を用いると、 別種の異なる液体検体 F s を シリアル状に流し、 それら別種の液体を連続して測定することができる 。 これにより、 液体検体 F s ごとに分析用チップ 1を準備する必要が無 く、 分析を短時間で簡単に行なうことができる。
また、 集合流路部 8 1が、 上流端部 8 1 Xから流れ方向中間部にいく にしたがって幅広になっているので、 液体検体 F s を流れ方向中間部へ 円滑に案内することができる。 また、 集合流路部 8 2が、 流れ方向中間 部から下流端部 8 2 Xにいくにしたがって幅狭になっているので、 液体 検体 F s を下流端部 8 2 Xへ円滑に案内することができる。
さらに、 本分析用チップ 1をもちいれば、 液体検体 F sの周り込みに よる気泡の発生を抑制することができる。 以下、 この気泡の発生を抑制 することができる利点について従来の課題と対比して記載する。 従来のマイクロチャンネルチップでは、 一般的に、 流路に初期の気体 (主に空気） が充ちた状態から液体検体を流通させることとなるため、 流路内を固一気一液三相境界線が移動することとなる。 その際、 流路横 断面が流路幅方向に長いことから、 流路壁面の濡れ性の不均一性や、 装 置の振動ゃ流路表面へのごみの付着等により、 図 3 6 ( a ) に示すよう に、 固 -気一液三相境界線 （液体検体 F sの先端） Sの形状が、 流れ方 向 Aと垂直な方向である上記流路幅方向 Bの向きに直線的でない不均一 な形状になってしまっていた。
そして、 図 3 6 ( a ) に示す状態から液体検体 F sの流通に伴い固— 気一液三相境界線 Sの先行部が矢印 Fで示すように周り込んで、 図 3 6 ( b ) に示すように気体 2 0 0の一部を完全に取り囲んでしまい、 液体 検体 F s 中に気泡 2 0 1が形成されてしまう。 加えて、 シー卜形状の流 路では、 このような気泡 2 0 1 と流路壁面との接触界面積が大きくなつ てしまうため、 引き続き送液を続けても、 この気泡 2 0 1を下流方向に 押し流して排除することが困難であり、 気泡 2 0 1がそのまま滞留して しまうことが多かった。
流路に高い圧力をかけてこの気泡 2 0 1を強制的に流路から押し出す ことも考えられたが、 分析用チップの構造、 材料、 及び接合方法などに よっては、 圧力の急激な上昇により流路が損傷する等の虞があった。 こ のとき、 流路を構成する物質が硬ければ、 流路に高い圧力がかけられて もその圧力の影響は少ない。 また、 流路構造が複数の材料の組み合わせ により構成されている場合には、 各材料同士の結合の強度が高ければ、 流路に高い圧力がかけられてもその圧力の影響は少なくなる。 さらに、 流路に配管 （チューブ） やコネクタなどが連結されている場合には、 配 管 （チューブ） やコネクタなどと流路との結合の強度が高ければ、 流路 に高い圧力がかけられてもその圧力の影響は小さくなる。 しかし、 分析 用チップに採用される材料、 接合方法、 配管の結合などが何らかの理由 によって限定されている場合には、 流路に高い圧力をかけることで気泡
2 0 1を流路から強制的に排除することが好ましくない場合が想定され た。 例えば、 複数の材料群の組み合わせにより分析用チップを構成して いる場合 （例えば、 金属とガラス、 あるいは、 樹脂とガラス等による組 み合わせ） には、 廃棄処理の観点から、 同一の材料群により分析用チッ プを構成することが好ましい。 また、 分析用チップを軽量化するために は、 樹脂などの軽い材料により分析用チップを構成することが好ましく 、 あるいは成形性の観点から射出成型や圧縮成型などの精度の高い加工 方法を行なう場合には、 樹脂により分析用チップを構成することが好ま しい。 さらに、 分析用チップの製造、 分析用チップを用いた分析の前段 階、 分析用チップを用いた分析時に高温の環境にさらされることが想定 されている場合にはガラスや金属などにより分析用チップを構成するこ とが好ましい。 このように、 分析用チップを構成する材料は、 設計者、 製造者、 使用者などの要求に合わせて任意に材料が選択される。
このように気泡 2 0 1が滞留してしまうと、 図 3 7〜図 3 9 ( a ) , ( b ) に示すような不具合が生じていた。
例えば、 図 3 9 ( a ) に示すように、 気泡 2 0 1が反応領域 2 0 4内 に滞留してしまうと反応領域 2 0 4に固定化された特定物質と液体検体 との接触が阻害されてしまう。
また、 図 3 9 ( b ) に示すように、 気泡 2 0 1が測定領域 2 0 5内に 滞留してしまうと、 分析を正確に行なうことができない。 特に、 光学的 に測定する場合に、 このように測定領域 2 0 5に気泡 2 0 1が滞留して しまうと測定が不可能になるため、 液体検体を流路から除去した後、 再 び、 前準備を行って計測を再開しなければならず、 分析作業の効率を極 端に低下させてしまう虞があつた。 また、 図 3 7に示すように、 液体検体 F s 中の粒子状物質 2 0 2が気 泡 2 0 1の上流側周辺に特異的に凝集 · 蓄積してしまい、 その後の流通 プロセスや混合プロセスや反応プロセスに影響を与えてしまっていた。 また、 気泡 2 0 1の滞留によりその周囲の流れが不均一になると、 極 端な場合、 図 3 8 ( a ) に矢印 G 1で示すように、 気泡 2 0 1の上流側 と流路壁面との間で逆流が発生してしまい、 分析に影響を与えてしまう ようなこともあった。 また、 一定流速、 一定圧力下では、 図 3 8 ( b ) に矢印 G 2で示すように気泡 2 0 1の近辺では液体検体 F sが気泡 2 0
1の周面に沿って流れ、 他よりも速く流れる。
このため、 特定物質が固定された反応領域 2 0 4の内、 気泡 2 0 1の 近辺 2 0 4 aでは、 他の領域よりも、 液体検体分子との接触数が多くな る （通過する液体検体の総量が多くなる） 。 つまり、 反応領域 2 0 4内 ではその位置によって異なる条件下で相互作用が進むこととなり、 この 反応領域 2 0 4での結合あるいは解離などの相互作用に基づいて正確な 液体検体の分析を行なえなくなってしまっていた。
この他、 液体検体中に気泡 2 0 1が滞留すると、 液体検体 F s と気泡
2 0 1 との熱伝達率の差異により、 測定系に温度の不均一が生じ、 分析 結果に影響を与える虞もあった。
これに対して、 本実施形態の分析用チップ 1は、 シート形状の空間に 形成された流路 5に、 仕切壁 9 bを設けて更に微小な （幅狭な） 内部流 路 （スリッ ト状流路） 9 aとしたので、 液体検体 F sの周り込みによる 気泡の発生を抑制することができる。
つまり、 図 6 ( a ) に示すように、 従来のようなシート形状の流路で は、 固一気一液の三相境界線が長かったため、 濡れ性の不均一により一 部の液体検体 F sが進行してしまい、 結果として液体検体 F sの周り込 みによる気体の抱き込み （気泡 2 0 1 ) が生じていたが、 図 6 ( b ) に 示すように、 上記流路 5を、 独立した微小な内部流路 （スリッ ト状流路 9 a ) に分割したことにより、 流路中の主流と垂直な線分 （流路幅） L が小さくなるため、 周り込みが発生する確率が大幅に減少する。 また、 流路の横断面積が小さくなるので、 各スリッ ト状流路 9 aに効率的に背 圧が加わり気泡が滞留し難くなる。
したがって、 本分析用チップ 1によれば、 気泡の滞留による悪影響 （ 液体検体 F sの流通の阻害、 特定物質 6 1 と液体検体 F s との接触の阻 害、 液体 F s と気泡 2 0 1との熱伝達率の差異による測定系の温度の不 均一、 光を用いた分析を行なう際に光路上に気泡 2 0 1が滞留すること による測定の妨害等） を排除でき、 分析の信頼性を向上させることがで きるという利点がある。 さらに、 気泡の除去作業が不要となり、 分析作 業を効率的に行なえるといつた利点がある。
なお、 このような液体検体 F s中の気泡の抑制に関連する技術は、 例 えば以下の特開 2 0 0 1 - 1 6 2 8 1 7号公報 （以下適宜、 特許文献 2 という） や、 特表平 1 1 一 5 0 8 3 6 0号公報 （以下適宜、 特許文献 3 という） に開示されている。
特許文献 2には、 インクジェッ トヘッ ドに記録液体 （インク） を供給 するための記録液体供給管が開示されており、 この技術では、 上記供給 管の内面に親液性を付与することにより、 気泡の供給管内面への付着を 抑制し、 さらに、 供給管内面に気泡が付着したとしても、 この気泡が供 給管内面から直ぐに脱離して供給管内の液体の流通により除去できるよ うにしている。
しかしながら、 この技術は、 断面が微小であって且つシート形状の流 路を対象としたものではなく、 流路内での液体検体の周り込みを防止で きるものではない。
特許文献 3には、 液体検体を流通させる流路の角部に丸みをつけるこ とにより、 気泡の上記角部に対する付着を抑制できるようにしたフロー スルーサンプリングセルが開示されている。
しかしながら、 この技術も、 液体検体の周り込みによる気泡の発生そ のものを抑制するものではなく、 また、 気泡の付着の抑制も角部に限定 され、 効果は少ない。
また、 非特許文献 1記載の技術は、 液体検体のシート状の流れを形成 し、 液体検体を一度の流通により多数の特定物質と結合させるようなも のではなく、 固一気一液三相境界線の周り込みによる気泡の発生につい ては、 何ら着目していない。
さらに、 特許文献 1記載の技術は、 上記非特許文献 1記載の技術と同 様に、 液体検体によりシート形状の流れを形成して 1種類の液体検体に 対して多数の特定物質を接触させるような技術ではなく、 液体検体の周 り込みによる気泡の発生に何ら着目していない。
また、 従来のシート形状の空間内に形成された流路 5では、 大域的な 流れの不均一が生じる。 すなわち、 通常供給される液体流体の流量範囲 では、 壁面での液体流体の流速が零であり、 縦方向， 横方向ともに中心 部の流速が早く、 壁面に近づくにつれて流速が遅いという流速の不均一 が生じる。
しかし、 本分析用チップ 1では、 独立した微小な内部流路 （スリッ ト 状流路 9 a ) を設けることで、 例えば、 スリッ ト状流路 9 aの幅方向に おいて 2列に特定物質 6 1を設ける場合には、 この幅方向に並ぶ特定物 質 6 1に対して、 液体検体 F sが接触する期間を均一にすることができ るので、 分析結果の精度を向上させることができる。
また、 内部流路 9 aごとの液体検体 F sの主流に伴う長さが異なる場 合には、 流路 5の中心付近の内部流路 9 aを流れる液体検体 F sが、 流 路 5の端付近の内部流路 9 aを流れる液体検体 F s とく らべ固一気一液 三相境界線が先行してしまうため、 下流側の集合流路部で流路 5の中心 付近の内部流路 9 aからの液体検体 F sが 「先回り」 してしまい、 流路 5の端付近に気泡の滞留を引き起こしてしまうことがありうる。 その様 子を図 4 0を用いて示す。 なお、 図 4 0において符号 5 1は仕切壁を示 し、 符合 5 2は内部流路を示す。 また、 符号 S t l , S t 2 , S t 3 , S t 4はそれぞれ流路 5に液体検体 F sが流れ始めてからある時間後の 固—気—液三相境界線を示し、 S t l , S t 2 , S t 3 , S t 4の順に 界面が進んでいるものとする。
したがって、 各内部流路の長さを 「先回り」 が起きない程度に一定に するか （図 4 1参照） 、 後述する第 7実施形態で説明するような第 1及 ぴ第 2の親和部を設けて各内部流路を流れる液体検体 F sの流速を調整 するか {図 2 6 ( c ) 参照 } を行なうことが望ましい。 また、 図 4 2に 示すように、 内部流路 5 2の断面積が流路 5の幅方向の中心から端に行 くほど狭くなるようにして液体検体 F sの線速を調整することも望まし い。 また、 内部流路 5 2の高さを変えて断面積 調整したり （図 4 3参 照） 、 仕切壁 5 1ゃ流路 5の表面の粗度を調整したり （図 4 4参照） す る等によって、 内部流路 9 aを流れる液体検体 F sの圧力損失を調整し 、 各内部流路 9 aを流れる液体検体 F sの流速を調整することも望まし い。 図 4 4の構成は、 一般に、 仕切壁 5 1ゃ流路 5の表面の粗度が粗け れば、 その流路 5を流れる液体検体 F s の圧力損失が大きくなることを 利用したものである。 なお、 図 4 1〜4 4において、 図 4 0に用いた符 号と同じ符号は、 同様のものを示す。 また、 図 4 4において内部流路 5 2 a〜 5 2 eの壁面はそれぞれ粗度を調整され、 その粗度は 5 2 a、 5 2 b， 5 2 c , 5 2 d , 5 2 eの順に滑らかにされている。
また、 ホルダによりチップ 1を組み付ける場合には、 チップ 1に圧力 がかかるが、 チップ 1幅方向に亘つて複数形成された仕切壁 9 bにより 、 チップ 1の耐圧性を向上させることができ、 チップ 1の形状変化、 特 に、 厚み方向の形状変化を防止することができる。 これにより、 チップ
1のたわみに起因する流速分布の不均一を防止できるとともに、 光学的 な分析においては、 光路長のばらつきや光軸の変化を抑制できるので、 最適な条件下で分析を行なうことができ、 分析結果の精度を向上させる ことができるという利点がある。
以下、 この形状変化防止機能に注目し、 従来の課題と対比して本実施 形態を説明する。
従来の D N Aチップやプロテインチップなどの分析用チップでは、 多 数の特定物質を平面状に配置させ、 その後、 液体検体と接触させる配置 になっているため、 反応領域が局所的なものではなく比較的大きな面積 となる。 また、 分析用チップでは一般に、 液体検体の少量化の要請によ り、 流路が幅方向に大きく高さが小さいシート状の形状となる。 このよ うな場合には、 分析用チップの保持のために働く、 チップの厚み方向か らの押さえつけあるいは引っ張り、 又は、 分析用チップ内の流路を流通 する液体検体の圧力による圧縮応力や引張応力のために、 分析用チップ の形状が理想的な初期の形状 （通常は、 直方体形状またはそれに近い形 状） から変形してしまい、 流路の高さに関する幅方向の分布が生じてし まう虞があった。 なお、 前記の理想的な初期の形状は、 通常は直方体が 代表的なものであるが、 その一部に部分的な湾曲部があったり、 傾斜を なした直線部があったりしても構わない。
この形状変形は上記の寸法比率 （=長辺寸法/短辺寸法） が大きい場 合、 また、 分析用チップの材料の強度 （各種弾力係数） が弱い場合に顕 著である。
分析用チップが理想的な初期の形状から変形した際には、 分析用チッ プが理想的な初期の形状を保っている場合と比較して、 流路の幅方向に 対して流路の高さの分布が変わってしまうために、 流路を流れる液体検 体の流速分布が初期の流速分布から変更されてしまう。 また、 光学的な 分析を行なう場合には、 分析用チップの変形により、 流路を透過する光 の光路長が初期の光路長から変わってしまったり、- 分析用チップの光が 透過する部分の微量な変位により光軸の向きが変わってしまったりする 。 また、 光学的な分析を行なう場合のなかでも分析用チップの表面や流 路表面で光を反射させて分析を行なう際には、 初期の理想的な形状と比 ベ光軸の位置が変化してしまう。 このように、 液体検体の流速、 光の光 路長、 光軸の向きや位置などが変わると正確な分析を行なうことができ ない虞があった。
さらに、 検体液体の種類、 流速、 圧力などが時間的に変化したり、 分 析用チップの保持力が時間的に変化したり、 若しくは湿度や温度などが 変動した結果分析用チップの保持力や液体検体の粘度などの特性が時間 的に変わったりするなどにより、 分析用チップの形状変形が時間的な変 動を伴う場合には、 正確な分析の障害となる虞があった。
これに対して、 本実施形態の分析用チップ 1では、 プレート 9の仕切 壁 9 bは、 流路 5を幅方向に分割している。 この仕切壁 9 bは、 流路 5 の対向する面、 即ち、 基板 4の流路 5側表面とプレート 8の流路 5側表 面との間に介装された支柱部材として機能する。
仕切壁 9 bが基板 4とプレート 8とを連結することにより、 基板 4に 立設された仕切壁 9 bが支柱部材としてプレート 8を支持し、 これによ り、 チップ 1の厚み方向に力がかかったとしてもチップ 1の変形を防止 することができる。
また、 仕切壁 9 bが支柱部材として流路 5に介装されている様子を別 の表現で説明すると、 次のように言える。 即ち、 流路 5の床面を構成す る基板 4の流路 5側表面と、 流路 5の天井面を構成するプレート 8の流 路 5側表面と、 流路 5の左側側面、 右側側面、 上流側端面、 及び、 下流 側端面を構成するスリッ ト状流路 9 aに面したプレート 9の表面とによ り、 流路 5は上記シート状空間に形成されていて、 支持部材である仕切 壁 9 bが、 流路 5の左側側面と右側側面との間、 又は、 流路 5の上流側 端面と下流側端面との間の少なくともいずれか一方 （ここでは、 上流側 端面と下流側端面との間） に介装された構成となっている。
したがって、 仕切壁 9 bの流路 5上流端及び流路 5下流端がプレート 9に連結されているので、 チップ 1にその仕切壁 9 bが介装された方向 {ここでは、 長手方向 （流れ方向 A ) } の力が加わった場合のチップ 1 の変形を防止することもできる。 ただし一般に、 分析用チップ 1の長手 方向の形状変化は、 厚み方向の形状変化ほど大きいものではないので、 仕切壁 9 bは、 通常は厚み方向の形状変化を防止すべく形成することが 好ましい。
また、 ここではチップ 1にかかる力として、 ホルダがチップ 1を組み 付ける場合にかかる圧力を例にとって説明したが、 仕切壁 9 bはこの他 の力により生じる形状変形を防止することもできる。 例えば流路 5内の 液体検体 F s の圧力変動に起因する力や外気の気圧変化など、 チップ 1 にかかる種々の力により生じる形状変形を防止することができるのであ る。
また、 本実施形態ではホルダで基板 4、 プレート 8 , 9、 及び蓋部 2 を組み付けてチップ 1を構成したが、 上記の基板 4、 プレート 8， 9、 及び蓋部 2の間を接着などにより固定すれば、 圧縮方向のみでなく引張 方向及びずれ方向に力が加わった場合の変形を防止することも可能であ る。
上述したように、 支柱部材である仕切壁 9 bによってチップ 1の変形 を防止することができるので、 従来のように、 流路 5を流れる液体検体 F bの流速分布、 流路 5を透過する光の光路長や光軸の向き変わること がなく、 正確な分析を行なうことができる。 さらに、 検体液体 F sの種 類、 流速、 圧力などが時間的に変化したり、 分析用チップ 1の保持力が 時間的に変化したり、 若しくは湿度や温度などが変動した結果分析用チ ップ 1の保持力や液体検体 F sの粘度などの特性が時間的に変わったり するなど、 分析用チップ 1の形状変形が時間的な変動を伴う場合であつ ても、 時間的な変動に起因するチップ 1の変形を防止することができ、 正確な分析を行なうことができる。
また、 上述したように、 特定物質 6 1のピツチを従来よりもさらに狭 めて単位面積あたりのスポット数を増加することが可能であるために、 少量の液体検体 F s によって効率的に分析を行なうことができる。 つま り、 液体検体 F s の少量化を実現することができる。 また、 従来であれ ば液体検体 F sが流路 5の特定物質 6 1の固定されていない部分をも流 通していたが、 本実施形態においては、 流路 5の特定物質 6 1が固定化 されていない部分の少なくとも一部は仕切壁 9 bによって占有されてい るため、 仕切壁 9 bが占有している体積分だけさらに液体検体 F sの少 量化を図ることが可能となる。
即ち、 特定物質 6 1を固定した部分の面積を減少させることなく、 流 路 5中の液体検体 F sの流れ方向に対して直交する面で前記流路 5を切 断した断面 （以下適宜、 流路断面という） の面積を小さくすることがで きるので、 液体検体 F s と特定物質 6 1との接触面積を従来よりも大き く し、 且つ、 流路 5を流通させる液体検体 F sの量を従来よりも少なく することができ、 これにより、 少量の液体検体 F sであっても一度の流 通により複数の特定物質 6 1 と接触させて高スル一プッ 卜の分析が実現 でき、 分析を効率的に行なうことができるのである。
また、 チップ 1が強度の強い材料で形成されていることから、 チップ 1の変形を防止することができる。 また、 チップ 1の材料の強度が強く なれば、 流路 5に高い圧力を加えても流路 5の破損を招かないので、 万 一流路 5に気泡 2 0 1が発生した場合であっても、 流路 5を流通する液 体検体 F sに高い圧力を与えて気泡 2 0 1を強制的に排出することが可 能となる。
さらに、 気泡 2 0 1の発生に伴って生じる分析作業のやり直し頻度及 びそれに伴う液体検体 F sの使用量が減少するので、 分析を効率的に行 なえるようになるという利点もある。
また、 本分析用チップ 1の作製方法によれば、 プレート 9を基板 4よ りも流体検体 F sに対する親和性が低い部材を使用して、 プレート 9を 基板 4に固定した後、 上部が開口した状態の各スリット状孔 9 aを通し て特定物質含有液を滴下する。 この際、 流体検体 F sが基板 4に案内さ れるようになるので、 スリツ 卜状流路 9 a内に特定物質 6 1を安定して 固定することができる。
さて、 以上から分かるように、 本明細書において凸状部材とは、 流路 5を分割することができるか、 又は、 流路 5の対向する面に介装されて その対向する面を支持しうる程度に突出して形成された部材を指す。 また、 本実施形態では、 基板 4及び蓋部 2によりプレート 8及ぴプレ ート 9を挟んでチップ 1を構成したが、 図 7 ( a ) 〜 （c ) に示すよう に、 集合流路部を形成するプレート 8の孔 8 1， 8 2を蓋部 2に形成す るようにしても良い。 即ち、 この場合、 蓋部 2下面に、 孔 8 1 , 8 2と 同じ形状の、 集合流路部を形成する溝部 （凹部） 2 1 ' ， 2 2 ' を直接 形成する。 これにより、 基板 4及び蓋部 2によりプレート 9を挟むだけ でよいので、 チップ 1を容易に作製することができる。 さらに、 図 8 ( a ) , ( b ) に示すように、 蓋部 2下面に、 孔 8 1 , 8 2と同じ形状の
、 集合流路部を形成する溝部 （凹部） 2 1 ' , 2 2 ' を直接形成すると ともに、 プレート 9を使用せずにスリッ ト状溝によってスリッ ト状流路 4 aを基板 4に直接形成するようにしても良い。 これにより、 基板 4と 蓋部 2とを重ね合わせるだけでよいので、 チップ 1を更に容易に作製す ることもできる。 また、 このときスリッ ト状溝 4 a間の仕切壁 4 bが、 凸状部材及び支柱部材として機能する。
また、 図 9 ( a ) 〜 （ c ) に示すように、 プレート 8を使用する代わ りに、 プレート 8の孔 8 1 , 8 2を基板 4に形成するようにしても良い 。 即ち、 この場合、 基板 4上面に、 孔 8 1， 8 2と同じ形状の、 集合流 路部を形成する溝部 （凹部） 4 3， 4 4を直接形成するとともに、 蓋部 2とプレート 9とを重ねた場合に、 注入口 2 1と孔 9 1 ' 及び排出口 2 2と孔 9 2 ' とが整合して、 注入口 2 1及び排出口 2 2をこの溝部に連 通させるよう、 プレート 9に孔 9 1 ' , 9 2 ' を形成する。 これにより 、 基板 4及び蓋部 2によりプレート 9を挟むだけでよいので、 チップ 1 を容易に作製することができる。
また、 プレート 8の孔 8 1， 8 2をプレート 9に形成し、 このプレー ト 9を基板 4及び蓋部 2により挟むようにしても良く、 このように構成 することでも、 チップ 1を作製することができる （図 3 3 ( a ) 参照） 。 なお、 その場合には、 後述するように、 スクリーン印刷やインクジェ ッ卜などの印刷、 又はコ一ティングなどを用いることによりチップ 1を 容易に作製することができる。
また内部流路を蓋部 2、 中間プレート 8、 基板 4のうちの複数に形成 してもよい。 例えば図 4 5 ( a ) 〜 （ c ) に示すように、 プレート 8に 、 上流側の集合流路部 8 1 と下流側の集合流路部 8 2とをつなぐスリッ ト状孔 8 3を形成し、 さらに、 基板 4にスリ ット状溝 4 aを形成し、 こ れらスリ ツ ト状孔 8 3及びスリッ ト状溝 4 aがいずれも内部流路として 機能するように構成してもよい。 なお、 ここではプレート 8にスリッ ト 状孔 8 3を 1つのみ形成したが、 スリッ ト状孔 8 3を複数形成してもよ いことは言うまでも無い。
なお、 図 7〜 9 , 3 3 , 4 5中、 図 1〜 6において使用した説明した 符号と同じ符号は同様のものを示す。
〔 2〕 第 2実施形態
本発明の第 2実施形態としての分析用チップは、 表面プラズモン共鳴 (S P R : S u r f a c e P l a s mo n R e s o n a n c e ) を 利用した S P Rセンサに使用される分析用チップ （以下、 センサチップ という） として構成されている。
以下、 図 1 0及び図 1 1を参照して S P Rセンサ及ぴセンサチップに ついて説明する。
図 1 0及び図 1 1は、 本発明の第 2実施形態について示すものであり 、 図 1 0は S P Rセンサの模式的なシステム構成図、 図 1 1はセンサチ ップの構成を説明するための模式的な分解斜視図である。 なお、 上述の 第 1実施形態で説明した部材については同一の符号を付し、 その説明を 省略する。
図 1 0に示すように、 S P Rセンサは、 センサチップ 1 Aと、 このセ ンサチップ 1 Aに光を照射する光源 1 0 0と、 センサチップ 1 Aからの 反射光を検出するための検出器 〔ここでは C C D (Charge Coupled Device) カメラ〕 1 0 1 とをそなえて構成されている。 なお、 図 1 0 では光源 1 0 0からの入射光及びセンサチップ 1 Aからの反射光の光軸 は流れ方向と垂直な方向で示しているが、 前記入射光及び反射光の光軸 の方向はこれに限定されるものでは無く、 例えば入射光の光軸が流れ方 向と平行な方向でも良く、 また、 反射光の光軸がセンサチップ 1 Aで反 射することによって入射光の光軸の方向から変わってもよい。 さらに、 センサチップ 1の背面 （基板 4側） から光を照射して、 センサチップ 1 の背面 （基板 4側） で反射光を観測し、 分析を行なうようにしてもよい が、 その場合は、 基板 4を入射光及び反射光が透過できる素材で形成し なくてはならない。
センサチップ 1 Aは、 上述した第 1実施形態の分析用チップ 1 (図 1 参照） と同様に、 スリッ ト状流路 9 a及び集合流路部 8 1， 8 2をそな えて構成され、 送液ポンプ （図示省略） によりこのスリッ ト状流路 9 a 及び集合流路部 8 1， 8 2に液体検体 F s を流通させるようになってい る。
図 1 1に示すように、 センサチップ 1 Aは、 第 1実施形態の分析用チ ップ 1に対し、 基板 4の構成が異なり、 また、 蓋部 2及びプレート 8 , 9が特に透明な材料により構成されている。
チップ 1の組み立て時にスリッ ト状流路 9 aに面する基板 4の一方の 面には、 金属層 4 1がコーティングされている。 また、 第 1実施形態と 同様に基板 4にプレート 9を重ね合わせた後、 この金属層 4 1がコ一テ イングされた面には、 エバネッセント波を生成する光学構造として回折 格子 4 2が形成されるとともに、 反応部 6 (複数の特定物質 6 1 ) が形 成されるようになつている。 なお、 反応部 6は金属層 4 1に直接固定さ れるか、 金属層 4 1に形成された有機膜に固定される。
そして、 上記光源 1 0 0から、 透明な蓋部 2及びプレート 8， 9を介 して基板 4に光が照射されると、 この光によって金属層 4 1の表面に発 生した表面プラズモン波が、 回折格子 4 2により金属層 4 1に誘発され たエバネッセント波と共鳴して、 金属層 4 1に照射された光のうち、 特 定の入射角又は特定の波長の光成分のエネルギーが金属層 4 1に吸収さ れる。
したがって、 金属層 4 1からの反射光は、 特定の入射角又は特定の波 長の光成分のエネルギーが弱くなる。 金属層 4 1上で発生するエバネッセント波の角度及び波長は、 金属層 4 1 もしくは金属層 4 1上に形成された有機膜に固定された特定物質 6 1により捕捉された検出種の量に応じて変化し、 これに応じて、 吸収さ れる反射光の角度及び波長が変化する。 なお、 ここでいう有機膜とは公 知の構造を含む。 また、 この有機膜の機能としては、 特定物質 6 1を金 属層 4 1に安定的に固定化し、 非特異吸着を抑制するものが望ましい。 例えば、 生体物質と結合するための官能基として、 ァミノ， アルデヒド , エポキシ， カルポキシル， 力ルポニル， ヒ ドラジド， ヒドロキシル， ビニル基のいずれかを含み、 金属層 4 1 と結合するためにィソチオシァ ネート， イソ二トリル， キサンテート， ジセレニド， スルフイ ド， セレ ニド， セレノール， チオール， チォカルバメート， 二卜リル， 二卜口， ホスフィンのいずれかを含む直鎖高分子あるいは 2重， 3重結合を含む 炭化水素鎖を含む。 また、 マトリックスとしてハイ ド口ゲル （ァガロー ス， アルギン酸， 力ラゲナン， セルロース， デキストラン， ポリアクリ ルアミ ド， ポリエチレングリコール， ポリビニルアルコール等) を構成 するものでも良い。 また、 L B膜， 自己組織化単分子膜， 脂質二重膜等 の組織的構造を用いたものでも良い。
したがって、 反応部 6の各特定物質 6 1からの反射光の光強度をそれ ぞれ C C Dカメラ 1 0 1 により監視して、 かかる角度及び波長の変化を 検出することで試験流体中の検出種の濃度をリアルタイムで測定できる なお、 金属層 4 1の材質は、 表面プラズモン波を誘起しうるものであ れば限定はなく、 例えば、 金， 銀， アルミニウム等である。
また、 回折格子 4 2は、 基板 4の表面に凹凸を形成しておき、 その上 にスパッ夕リング等により金属を薄く積層して上記金属層 4 1 を形成す ることで上記金属層 4 1の表面に具現できる。 また、 基板 4に回折格子 4 2を設けるべく形成される凹凸は、 例えば 、 基板 4を切削して形成され、 切削方法としては機械的に行なうもので も良いし、 エッチングの技術等により化学的に行なうものでもよい。 さらに、 基板 4を樹脂材により構成する場合には、 樹脂材が完全に固 化しないうちに、 例えばフォ トリソグラフィ等により凹凸を形成したス 夕ンパを基板 4に押圧して凹凸を形成することもできるし、 射出成形に よりスタンパから凹凸形状を転写しても良い。
本発明の第 2実施形態としての分析用チップ （センサチップ） 1 Aは 、 上述したように構成されているので、 第 1実施形態の分析用チップ 1 と同様に、 液体検体 F sの周り込みによる気泡の発生を抑制し、 また、 分析用チップ 1 Aの変形を防止することができ、 さらに、 液体検体 F s の少量化を図ることができる。
また、 S P Rセンサに使用される分析用チップの大きな特徴として、 反応部 6 (複数の特定物質 6 1 ) における相互作用の状態を光学的に且 つオンラインで検出することが挙げられる。
例えば、 反応部 （即ち、 測定領域） 6に気泡が滞留してしまうと、 特 定物質 6 1 と検出種との相互作用が阻害されてしまうだけでなく、 上記 の光学的な測定を行なえなくなってしまうが、 本分析用チップ 1 Aによ れば、 気泡の発生を抑制できるので、 上記のような光学的測定によるォ ンラインでの分析を安定して行なえるといった利点がある。
なお、 このような S P Rを利用した分析では、 マイクロチャンネルチ ップに同一の液体検体 F sを流通させて分析を行なうだけでなく、 複数 の液体検体 F s を、 バッファーを挟んで連続的に流通させて、 これらの 液体検体 F sの測定対象物と特定物質との一連の結合一解離を分析する ことも可能である。
また、 本実施形態では検出器 1 0 1 として C C Dカメラを用いたが、 検出器 1 0 1はこれに限定されるものではなく、 フォ トダイオード、 光 電子増倍管、 感光紙など、 任意のものを使用することができる。
〔 3〕 第 3実施形態
図 1 2〜図 1 4は本発明の第 3実施形態としての分析用チップの構成 を示すもので、 図 1 2 ( a) はその模式的な組立斜視図、 図 1 2 ( b ) はその模式的な分解斜視図、 図 1 3はそのプレートの模式的な下面図、 図 1 4 ( a) は図 1 2 ( a) の Y 1— Y 1断面図、 図 1 4 ( b ) は図 1 2 ( a) の X 3— X 3断面図である。 なお、 上述の第 1実施形態で説明 した部材については同一の符号を付し、 その説明を省略する。
図 1 2 ( a) ， (b) に示すように、 本分析用チップ （単にチップと もいう） 1 Bは、 蓋部 2， プレート 1 0， 基板 4をそなえて構成されて いる。
本分析用チップ 1では、 第 1実施形態に対しプレート 8， 9の代わり にプレート （中間プレート） 1 0をそなえていることが特徴である。 従 つて、 以下、 特にプレート 1 0について詳細に説明する。
なお、 蓋部 2の注入口 2 1 , 排出口 2 2には、 それぞれパイプ 2 6 ,
2 7 (図 1 4参照） が揷入されており、 外部の送液ポンプや廃液タンク へつながるチューブとの接続を容易に行なえるようになっている。 図 1 2 ( a ) ， ( b ) に示すように、 プレート 1 0には、 蓋部 2の注 入口 2 1 , 排出口 2 2に連通する孔 1 1 , 1 2が形成されている。 また、 図 1 3に示すように、 プレート 1 0下面 （基板 4と向かい合わ される側） には、 孔 1 1からプレート 1 0の流れ方向中間部へいくにし たがって幅広になるように形成された凹部 1 3と、 プレート 1 0の流れ 方向中間部から孔 1 2へいくにしたがって幅狭になるように形成された 凹部 1 4とが設けられている。
なお、 プレート 1 0を基板 4に重ね合わせることにより、 プレート 1 0の凹部 1 3， 1 4が、 その開口部を閉塞され、 液体検体 F sが集合す る流路を形成するようになっている。 従って、 基板 1 とプレート 1 0の 凹部 1 3 , 1 4とにより形成される空間を、 集合流路部 1 3， 1 4とも いう。
また、 プレート 1 0の流れ方向中間部 （凹部 1 3と凹部 1 4との間の 領域） には、 仕切壁 1 0 bによって幅方向に分割形成された複数のスリ ッ ト状溝 1 0 aが形成されている。 よって、 プレート 1 0を基板 4に重 ね合わせることにより、 プレート 1 0の凹部 1 3， 1 4及び中間部は、 液体検体 F sが流れる流路 5を形成する。
なお、 プレート 1 0を基板 4と重ね合わせることにより、 上記のスリ ット状溝 1 0 aが、 その開口部を閉塞されてスリ ッ ト状の内部流路 （ス リッ ト状流路） を形成することから、 以下、 スリッ ト状溝とスリッ ト状 流路とを同じ符号 1 0 aで示す。
また、 このとき、 上記スリッ ト状流路 1 0 aの横断面の縦横比率 （縦 寸法/横寸法） が 0. 0 0 5 (例えば、 縦 5 im, 横 1 mm) 〜 1 0 0 (例えば、 縦 1 0 0 0 m, 横 1 0 <am) 程度の範囲内に収まるように スリッ ト状流路 1 0 aが形成されることが好ましい。 また、 一般的には 、 スリツ ト状流路 1 0 aが 5 mm2以下の横断面積を有するように形成 されるのが良く、 好ましくは 1 0 0 m2以上 5 mm2以下、 さらに好 ましくは 2 0 0 0 ms以上 0. 3 mm2以下の横断面積を有するよう に形成されるのがよい。 このようにスリ ット状流路 1 0 aが構成される ことにより、 流路中の液体検体 F s の回りこみによる気泡の発生をより 確実に抑制することができるようになつている。
また、 このような凹部 1 3 , 1 4及びスリッ ト状溝 1 0 aの形成方法 としては、 機械加工、 射出成型や圧縮成型に代表される転写技術、 ドラ ィエッチング （R I E， I E, I B E， プラズマエッチング, レーザー エッチング， レーザーアブレ一シヨン， ブラスト加工， 放電加工， L I GA， 電子ビームエッチング， FAB) 、 ゥエツ 卜エッチング (化学浸 食） 、 光造形やセラミックス敷詰等の一体成型、 各種物質を層状にコー ト， 蒸着， スパッタリング， 堆積して部分的に除去することにより微細 構造物を形成する S u r f a c e M i c r o— ma c h i n i n g、 インクジエツ トゃディスペンサーにより流路構成材料を滴下して形成す る方法 （即ち、 凹部 1 3， 1 4及び流れ方向中間部を一体に凹部として 形成し、 その後、 上記中間部に流れ方向に沿って流路構成材料を滴下し 、 仕切壁 1 0 bを形成する方法） 、 光造形法などを適宜選択して用いれ ばよレ
次に、 本分析用チップ 1 Bの作製方法について説明すると、 まず、 位 置決め操作が可能なィンジヱクタ等により、 基板 4の目標位置に特定物 質含有液を滴下し、 基板 4に互いに基準間隔を空けて特定物質 6 1 を固 定させる。
その後、 図 1 4 (b) に示すように、 特定物質 6 1の各列間にプレー ト 1 0の仕切壁 1 0 bがくるように、 プレート 1 0の位置決めを行なつ て基板 4に載置し、 さらに、 プレート 1 0上に蓋部 2をセッ トする。 な お、 予め蓋部 2とプレート 1 0とを接合して一体としたものを基板 4に セッ 卜するようにしても良い。
本発明の第 3実施形態としての分析用チップ 1 Bは、 上述したように 構成されているので、 図 1 4 ( a) に示すように、 蓋部 2の注入口 2 1 に注入された液体検体 F sは、 プレート 1 0の孔 1 1を通って集合流路 部 1 3を流れる。 そして、 各スリッ ト状流路 1 0 aを流れ、 特定物質 6 1と接触する。
その後、 液体検体 F sは、 各スリ ット状流路 1 0 aから集合流路部 1
4に集合し、 プレート 1 0の孔 1 2及び蓋部 2の排出口 2 2を通してチ ップ 1外へ排出される。
このように、 本分析用チップ 1 Bによれば、 集合流路部 1 3が、 上流 端部から流れ方向中間部にいくにしたがって幅広になっているので、 液 体検体 F s を流れ方向中間部へ円滑に案内することができる。 また、 集 合流路部 1 4が、 流れ方向中間部から下流端部にいくにしたがって幅狭 になっているので、 液体検体 F s を下流端部へ円滑に案内することがで さる。
さらに、 シート形状の空間を形成する流路に、 仕切壁 1 0 bを設けて さらに幅狭な流路 （スリ ッ ト状流路） 1 0 aを形成することで、 液体検 体 F s の周り込みによる気泡の発生を抑制することができる。
したがって、 本分析用チップ 1 Bによれば、 第 1実施形態の効果と同 様に、 気泡の滞留による悪影響 （液体検体 F sの流通の阻害、 特定物質 6 1 と液体検体 F s との接触の阻害、 液体 F s と気泡 2 0 1 との熱伝達 率の差異による測定系の温度の不均一、 光路上に気泡 2 0 1が滞留する ことによる測定の妨害等） を排除でき、 分析の信頼性を向上させること ができるという利点がある。 さらに、 気泡の除去作業が不要となり、 分 析作業を効率的に行なえるといった利点がある。
また、 チップ 1 Bの組み立てをホルダを用いて行なう場合には、 チッ プ 1 Bに圧力がかかるが、 第 1実施形態と同様に、 チップ 1の幅方向に 亘つて複数形成された仕切壁 1 0 bが支柱部材となるので、 チップ 1 B の耐圧性を向上することができ、 チップ 1 Bの厚み方向の形状変化を防 止することができる。 これにより、 チップ 1 Bのたわみに起因する流速 分布の不均一を防止できるとともに、 光照射を用いた分析においては、 光路長のばらつきや光軸の変化を防止できるので、 分析結果の精度を向 上させることができる。
さらに、 第 1実施形態と同様に、 液体検体 F sの少量化を実現するこ とも可能である。
なお、 本実施形態では、 基板 4及び蓋部 2によりプレート 1 0を挟ん でチップ 1 Bを構成したが、 図 1 5 (a) ， (b) に示すように、 プレ ート 1 0の凹部 1 3， 1 4及びスリッ ト状溝 1 0 aに対応する、 集合流 路部を形成する凹部 2 1 ' , 2 2 ' 、 及び、 内部流路を形成するスリツ ト状溝 2 aを蓋部 2下面に直接形成するようにしても良い。 この場合、 プレート 1 0を設けずに、 基板 4と蓋部 2とを重ね合わせるだけでよい ので、 チップ 1 Bを容易に作製することができる。 なお、 2 bは仕切壁 を示している。
このように作製された分析用チップ 1は、 基板 4と、 基板 4に対向し て配設され、 基板 4と協働して基板 4との間に流路 5を有するシート状 空間を形成する蓋部 2とを備え、 流路 5に、 支柱部材及び仕切部材の両 機能を有する仕切壁 1 0 bを有する構成となる。
また、 図 1 6 (a) , (b) に示すように、 プレート 1 0の凹部 1 3 , 1 4及びスリット状溝 1 0 aに対応する、 集合流路部を形成する凹部 4 3 , 44、 及び、 内部流路を形成するスリッ ト状溝 4 aを基板 4上面 に直接形成するようにしても良い。 この場合、 プレート 1 0を設けずに 、 基板 4と蓋部 2とを重ね合わせるだけでよいので、 チップ 1 Bを容易 に作製することができる。 なお、 4 bは仕切壁を表わす。
また、 例えば、 上記のように基板 4と蓋部 2とだけでチップ 1 Bを作 製する場合、 図 1 7 ( a) に示すように、 液体検体 F sの注入口 2 1及 び排出口 2 2を、 蓋部 2の上流側及び下流側の側面に形成したり、 図 1 7 (b) に示すように、 基板 4下面に形成したりしても良い。
さらに、 本実施形態では、 図 1 3， 図 1 5 ( a) , 図 1 6 (b) 中符 号 Rで示すように、 孔 1 1又は孔 1 2から各仕切壁 1 0 bの端部までの 距離が略等しくなるような仕切壁 1 0 b， 2 b, 4 bを設けたが、 図 1 8中符号 R 1で示すように、 幅方向中央に近い仕切壁 1 0 bほど仕切壁 1 0 bの長さを長くする （孔 1 1又は孔 1 2と仕切壁 1 0 bの端部との 距離を、 前記図 1 3、 図 1 5 ( a) 、 図 1 6 (b) と比べ短くする） よ うにしても良い。 この図 1 8に示す例は、 図 1 5 ( a) ， 図 1 6 ( b ) に示す例にも同様に適用できることは言うまでもない。
〔4〕 第 4実施形態
図 1 9 ( a) は本発明の第 4実施形態を説明するプレート （中間プレ ―ト） の下面図である。
本発明の第 4実施形態としての分析用チップ 1 Cは、 図 1 9 ( a) に 示すように、 中間プレート 1 0の仕切壁 1 0 bが注入口である孔 1 1か ら排出口である孔 1 2にかけて形成されているほかは、 図 1 2〜 1 4に 示す上述した第 3実施形態と同様の構成となっている。 なお、 上述の第 3実施形態で説明した部材については同一の符号を付し、 その説明を省 略する。
つまり、 本実施形態では、 流れ方向中間部のみならず凹部 1 3 , 1 4 にも仕切壁 1 0 bが形成され、 仕切壁 1 0により分割された各内部流路 1 0 aの入口が孔 1 1に開口しており、 出口が孔 1 2に開口している。 したがって、 本実施形態においては凹部 1 3， 1 4は集合流路部を構成 せず、 内部流路 1 0 aの一部を構成している。
本発明の第 4実施形態は以上のように構成されているので、 集合流路 部による作用、 効果を除いては第 3実施形態と同様の作用、 効果を奏す ることができるが、 それに加え、 第 3実施形態では集合流路部を形成し ていた凹部にまで内部流路を形成することができるので、 流路 5内のよ り広い部分で、 確実に気泡の発生を防止することができ、 且つ、 チップ の変形を防止し、 さらに、 液体検体 F sの少量化を促進することができ る。 これにより、 より正確に分析を行なうことができる他、 より広い反 応部を設けることができ、 効率よく分析を行なうことが可能となる。 また、 各内部流路 1 0 aの距離は等しくなることが好ましい。 また、 液体検体 F sの圧力、 仕切壁 1 0 bの形状、 流路 5の壁面の特性などに よっては、 仮に気泡が生じた場合でも、 気泡が背圧により容易に排除さ れることも可能である。
また、 本実施形態においても第 3実施形態と同様、 図 1 9 (b) に示 すように、 プレート 1 0の凹部 1 3， 1 4及びスリッ ト状溝 1 0 aに対 応する溝部 （凹部） 2 3， 24及びスリッ ト状溝 2 aを蓋部 2下面に直 接形成するようにしても良く、 また、 図 1 9 ( c ) に示すように、 プレ —ト 1 0の凹部 1 3， 1 4及びスリッ ト状溝 1 0 aに対応する溝部 （凹 部） 4 6 , 4 7及びスリッ ト状溝 4 aをそれぞれ基板 4上面に直接形成 するようにしても良い。
なお、 図 1 9 ( b ) に示すものは、 その他の構成は図 1 5 ( a) ， ( b) に示したものと同様の構成となっており、 図 1 9 ( c ) に示すもの は、 その他の構成は図 1 6 ( a) , (b) に示したものと同様の構成と なっている。
〔 5〕 第 5実施形態
図 2 0 ( a) は本発明の第 5実施形態を説明するプレート （中間プレ
―ト） の下面図である。
本発明の第' 5実施形態としての分析用チップ 1 Dは、 その基本構成は 図 1 2 ( a) に示すように、 上述した第 3実施形態と共通している。 即 ち、 図 2 0 ( a) ， (b) に示すものは、 その他の構成は上記第 3実施 形態と同様の構成となっている。 なお、 上述の第 3実施形態で説明した 部材については同一の符号を付し、 その説明を省略する。 さらに、 本実 施形態は、 図 2 0 (b) に示すように、 内部流路 1 0 aの下流端部に縮 流部 1 0 cが形成されていることを特徴としている。 図 2 0 ( b ) は図 2 0 ( a ) の X X b部を拡大した図である。 縮流部 1 0 cは、 図 2 0 ( b ) に示すように、 内部流路 1 0 aが次第に狭くな るよう、 即ち、 内部流路 1 0 aの流れ方向に垂直な断面積が小さくなる ように形成された部分であり、 ここでは、 内部流路 1 0 aの幅が次第に 狭くなるよう形成された部分を指す。
本発明の第 5実施形態は以上のように構成されているので、 第 3実施 形態と同様の効果に加え、 内部流路 1 0 aの下流端部に気泡が残留する のを抑制することができる。
詳しく説明すると、 従来、 内部流路 1 0 aの下流端部には、 図 2 0 ( c ) に示すようにして気泡 2 0 1が形成されやすいことが経験的に分か つている。 これは、 内部流路 1 0 aの下流端部が図 2 0 ( c ) に示すよ うな形状である場合には、 液体検体 F sが内部流路 1 0 aから下流側の 集合流路部 1 4に移動する際に、 内部流路 1 0 aの下流端部で急に背圧 がかからなくなり、 気泡 2 0 1が滞留してしまっていたものと考えられ る。 なお、 図 2 0 ( c ) では内部流路 1 0 aの下流端部が幅方向に次第 に広がるよう （即ち、 仕切壁 1 0 bの厚みが次第に小さくなるよう） 形 成された例を示したが、 内部流路 1 0 aの下流側端部が幅方向に一定で あるよう形成されていても同様にして気泡 2 0 1が形成されることがあ る。 これに対して本実施形態では、 上述したような縮流部 1 0 cを形成 し、 液体検体 F sが内部流路 1 0 aから下流側の集合流路部 1 4に移動 する際、 上記のように、 急に背圧がかからなくなることを防ぐために、 図 2 0 ( ) に示す縮流部 1 0 cにより液体検体 F sの線速を増加する ことで、 内部流路 1 0 aに気泡 2 0 1が残留することを抑制することが できる。
なお、 本実施形態の構成を、 他の実施形態あるいはその変形例に適用 できることは言うまでもない。 〔6〕 第 6実施形態
図 2 1 ( a ) は本発明の第 6実施形態を説明するため、 流路の仕切壁 が形成された部分を流路の幅方向に対して直交する面で切断した断面を 拡大して模式的に示す断面図である。
本発明の第 6実施形態としての分析用チップ 1 Eは、 図 2 1 ( a ) に 示すように、 その基本構成は上述した第 3実施形態と共通している。 な お、 上述の第 3実施形態で説明した部材については同一の符号を付し、 その説明を省略する。 そして、 本実施形態では、 図 2 1 ( a ) 、 及び、 図 2 1 ( a ) の X X I b部を拡大して示す図 2 1 ( b ) に示すように、 仕切壁 1 0 bの基板 4と対向する面に、 仕切壁 1 0 bと基板 4との密着 性を低減させる物質の層 （密着性低減層） としてテフ口ン (登録商標） の層 1 0 tが形成され、 これにより、 仕切壁 1 0 bと基板 4との密着性 が低減され、 仕切壁 1 0 bと基板 4とは極小さい距離だけ離されている 密着性を低減する程度としては、 仕切壁 1 0 bと基板 4との間の密着 性が低減された結果、 仕切壁 1 0 bと基板 4との間に流体である液体検 体 F sが浸入し、 浸入した液体検体 F sの薄い液層を介して仕切壁 1 0 cが基板 4を支持しうる程度であり、 具体的な密着性は液体検体 F sの 種類や分析時の条件などにより異なっている。
また、 仕切壁 1 0 bの、 プレート 1 0側端部は、 プレート 1 0 と一体 に形成されている。
本発明の第 6実施形態は以上のように構成されているので、 第 3実施 形態と同様の効果に加え、 仕切壁 1 0 bと基板 4との間の応力による形 状変形を防ぐことができる。
以下、 詳細に説明する。 仕切壁 1 0 bと基板 4とが接着されたり高度 に密着されている場合には、 仕切壁 1 0 bと基板 4との接触部分に過剰 な応力が働くと、 その応力によって分析用チップ 1 Eが変形する可能性 がある。 即ち、 分析用チップ 1 Eを製造する際の仕切壁 1 0 bと基板 4 との接着時にかかる応力、 又は、 接着後に液体検体 F s を流した場合や 温度が変化した場合などに起こる理想的な形状 （即ち、 応力や圧力など の力がなんら負荷されていない場合の形状） からの逸脱に起因する応力 によって、 分析用チップ 1 Eの形状変形が生じることがある。
そこで、 本実施形態においては、 仕切壁 1 0 bと基板 4との密着性を 低減させ、 液体である液体検体 F s を流路 5に流した際に、 仕切壁 1 0 bと基板 4との間に部分的に液体検体 F s を浸入させて、 浸入した液体 検体 F sの薄い液層を介して仕切壁 1 0 cが基板 4を支持しうるよう、 ひいてはプレート 1 0が基板 4に支持されるよう構成している。 これに より、 仕切壁 1 0 bと基板 4との間で過度の応力が伝わらないようにす ることができるので、 仕切壁 1 0 bと基板 4との間で応力が生じること 、 または応力が伝わることに起因する形状変形を防止することができる また、 仕切壁 1 0 bと基板 4との間の距離の程度は、 仕切壁 1 0 bが 、 薄い液層状態として存在する液体検体 1 0 bを介して基板 4を支持で きる程度に小さく、 また、 通常予想される程度の分析用チップ 1 Eの変 形を抑制することができる程度に小さく設定されることが好ましい。 なお、 密着性低減層は、 テフロン （登録商標） の層以外の層であって もよく、 仕切壁 1 0 bの表面と基板 4の表面との密着性を低減すること ができる層であればよい。
また、 その他の手法により、 仕切壁 1 0 bと基板 4との間で液体検体 F s を介して仕切壁 1 0 bが基板 4に支持されるように構成してもよい 。 例えば、 化学侵食などのウエッ トエッチングや、 反応性イオンエッチ ング （Deep Reactive Ion Etching) などのドライエッチングによって 、 数 n m〜数十 n m程度の極わずかな距離だけ仕切壁 1 0 bの高さ （即 ち、 流路の高さ方向の距離） を低く形成することで構成してもよい。 ただし、 本実施.形態では第 3実施形態とは異なり、 仕切壁 1 0 bと基 板 4との間を通じて、 隣接する内部流路、 つまり、 スリッ ト状溝 1 0 b 間での液体検体 F sのリークが生じることがあるので、 このようなリ一 クが生じてもよい場合に本実施形態にて説明した技術を用いることが好 ましい。
また、 本実施形態では仕切壁 1 0 bと基板 4との間の部分に注目した が、 分析用チップ 1 Eが別の構造を有している場合には、 その分析用チ ップ 1 Eの構造に応じて液体検体 F sで支持する部分を選択すればよい 。 更に、 流路 5が蓋部 2に面して形成されている場合には、 仕切壁 1 0 bと蓋部 2の流路 5側表面との間が液体検体 F s を介して支持されるよ うにすればよい。 本実施形態の技術は、 応力が生じる流路 5表面の部分 であればどの部分に対しても適応することが可能である。
また、 本実施形態では仕切壁 1 0 bと基板 4との間に液体検体 F s を 流した場合を例示して説明したが、 仕切壁 1 0 cと基板 4との間に浸入 する流体は任意であり、 例えば液体検体 F s以外にもバッファを流しな がら分析を行なう場合には、 流路 5を流れるバッファを介して仕切壁 1 0 cが基板 4を支持しうるようにしてもよい。 さらに、 空気などの気体 や、 気体と液体との混合体が仕切壁 1 0 cと基板 4との間に滞留した場 合には、 それらを介して仕切壁 1 0 cが基板 4を支持しうるようにして もよい。 ただし、 仕切壁 1 0 bと基板 4との間に気体が滞留している場 合には、 分析を行なっている間を通じてその気体が継続的に仕切壁 1 0 bと基板 4との間に留まる等により、 その気体が原因で分析の精度が低 下しないようにすることが好ましい。
さらに、 仕切壁 1 0 bと基板 4との間に常に流体が存在していなけれ ばならないわけではなく、 例えば、 分析中のある瞬間に仕切壁 1 0 bと 基板 4とが直接に当接したとしても、 それによつて仕切壁 1 0 bと基板 4との間に過剰な応力が生じなければよい。
〔7〕 第 7実施形態
図 2 2は本発明の第 7実施形態を説明するプレート （中間プレート） の模式的な下面図であり、 図 2 3 ( a ) ， ( b ) はその機能を説明する ための拡大図である。
本発明の第 7実施形態としての分析用チップ 1 Fの基本構成は、 上述 の第 3実施形態と共通している。 即ち、 図 2 2 , 図 2 3 ( a ) , ( b ) に示すものは、 その他の構成は上記第 3実施形態と同様の構成となって いる。 なお、 上述の第 3実施形態で説明した部材については同一の符号 を付し、 その説明を省略する。 そして、 本実施形態では、 図 2 2に示す ように、 仕切壁 1 0 bの上流側及び下流側端部が幅方向に一列になるよ う形成され、 流路 5の中間プレート 1 0側表面が親水性に加工されてお り、 且つ、 流路 5の上流側の集合流路部 1 3の中間プレート 1 0側表面 に、 流路 5の流れ方向と直交する向きに流路 5幅全幅に亘つて延在する 帯状の疎水性の部分 （疎水性部。 以下適宜、 疎水部という） 5 xが複数 断続的に形成されている。
したがって、 集合流路部 1 3は、 第 1の親和部として、 親水性に加工 された中間プレート 1 0の表面が剥き出しの帯状の部分 （親水性部。 以 下適宜、 親水部という） 5 yが形成され、 また、 第 2の親和部として疎 水部 5 Xが形成された構成となる。 この結果、 集合流路部 1 3では親水 部 5 yと疎水部 5 Xとが流れ方向に交互に並ぶこととなる。 なお、 ここ で親和部とは、 対象となる物質に対してある一定の親和性を有する部分 のことを指すものとする。 したがって、 親和部が対象となる物質に対し て必ずしも高い親和性を有するとは限らない。 また、 疎水部 5 xはそれぞれ厚さ （流路 5の流れ方向寸法） が互いに 同寸法に設定され、 また、 疎水部 5 Xに挟まれた親水部 5 yの厚さも疎 水部 5 Xの厚さと同じに設定されている。 上記厚さは、 種々の条件に応 じて適宜設定されるものであり、 同寸法であることに限定されないが、 一般的に 1 0 μ m ~ 1 0 0 0 m m以下である。
これにより、 図 2 3 ( a ) に示すように親水性の液体検体 F sの一部 が先行して疎水部 5 Xに到着すると、 疎水部 5 Xは流通しづらいことか らこの液体検体 F sは疎水部 5 Xとの接触部で丁度ブレーキが掛けられ た状態となり、 後続の液体検体 F sは、 このようなブレーキの作用しな い流れやすい領域、 即ち未だ液体検体 F sが到達していない親水部 5 y 側へと矢印 F 1 〜F 3で示すように流れるようになる。
この結果、 液体検体 F sは、 流路 5全幅に渡って疎水部 5 Xに到着す るまで、 その一部が疎水部 5 Xを乗り越えて移動することが抑制される ようになる。 つまり、 図 2 3 ( b ) に示すように液体検体 F sの先端 （ 気一液界面） Sを幅方向 Bに沿って揃えることができるのである。
ここでは、 上述したように疎水部 5 Xは中間プレート 1 0だけに設け られているが、 疎水部 5 Xは、 流路 5の基板 4側表面に形成されてもよ く、 流路 5の表面であれば任意の場所に設けることができる。 また、 疎 水部 5 は流路 5の横断面全周に渡って形成するのが最も好ましいが、 流路 5は相当直径が微小であることから流路 5壁面から受ける抵抗が大 きいため、 本実施形態のように中間プレート 1 0だけに疎水部 5 Xを設 けるだけでも、 液体検体 F sの流通を抑制して上述したように液体検体
F sの先端位置を揃えることができる。
本発明の第 7実施形態としての分析用チップは上述したように構成さ れているので、 第 3実施形態と同様の効果に加え、 親水部 5 y及び疎水 部 5 Xにより液体検体 F sの周り込みによる気泡の発生をさらに確実に 防止することができ、 正確で効率的な分析を行なうことができる。 また、 親水部 5 y及び疎水部 5 Xが、 反応部 6よりも流れ方向上流の 集合流路部 1 3に形成されているので、 液体検体 F sが反応部 6への到 着するまでに気泡が発生することを確実に防止することができるので、 正確な分析を行なうことができる。
本実施形態では第 1の親和部 5 yを親水性に、 第 2の親和部 5 Xを疎 水性にしたが、 親水性の部分及び疎水性の部分をともに形成しなく とも 、 例えば、 流路 5表面を部分的に疎水化したり、 これとは逆に流路 5表 面の所定部分 （疎水部 5 Xに相当する部分） を除いた部分のみを親水化 したりして、 第 1の親和部よりも第 2の親和部の方が液体流体 F s に対 する親和性 （ここでは、 親水性の度合い） が低い構成にすればよい。 た だし、 本実施形態のように親水部 5 yと疎水部 5 Xとを両方備えている 場合は、 より効果的に気泡の発生を抑制することができる。
なお、 親水化及び疎水化の方法はどのような方法を用いてもよいが、 具体例としては、 流路 5表面に、 アクリル榭脂， ポリカーボネート， ポ リスチレン, シリコン， ポリウレタン， ポリオレフイン， ポリテトラフ ルォロエチレン， ポリプロピレン， ポリエチレン， 熱可塑性エラストマ 一などの比較的親和性の低い疎水性材料を用いる場合、 これを親水化す る方法としては、 表面コーティング， 湿式化学的改質， ガス改質， 界面 活性剤処理， コロナ放電， 粗面化， 金属の蒸着， 金属のスパッタリング , 紫外線処理， 加工雰囲気に依存する親水性官能基または親水性分子の 表面への付与を伴う方法 （プラズマ法， イオン注入法， レーザ一処理等 ) が挙げられる。
また、 流路 5表面に、 ガラス， 金属， セラミックスなどの比較的親和 性の高い親水性材料を用いる場合、 これを部分的に疎水化する方法とし ては、 接着剤， ロウなどの疎水性物質の表面コーティング， 表面グラフ ト法， 加工雰囲気に依存する疎水性官能基または疎水性分子の表面への 付与を伴う方法 （プラズマ法， イオン注入法， レーザ一処理等） が挙げ られる。
このように流路 5壁面の改質 （親水化又は疎水化） を行なう場合には 、 流路 5壁面の内、 改質する部分にだけ上記処理を行ってもよいし、 非 改質部分をマスキングして流路 5壁面全体に対して上記処理を一括して 行なうようなこともできる。
また、 別種の親水性， 疎水性材料を組み立てることで、 部分的パ夕一 ンを形成することも可能である。 即ち、 例えば親水性の流路 5壁面に疎 水性の材質を貼り付けて疎水部を形成するようにしてもよい。
また、 本実施形態では、 流路 5全幅に渡って帯状の親水部 5 y及び疎 水部 5 Xを形成したが、 その幅寸法や、 流れ方向に並べられるその個数 や、 その相互間隔や、 その形状は任意である。
さらに、 帯状の親水部 5 y及び疎水部 5 Xは必ずしも流路 5の流れ方 向に対して直交する帯状に形成する必要はなく、 図 2 4に示すように、 例えば、 流路 5の流れ方向に斜めに交差するよう延在する帯状に形成し てもよい。 また、 疎水部 5 Xが完全に流路 5全幅に渡って形成されてい なくても良い。 親水部 5 y及び疎水部 5 X、 即ち、 第 1及び第 2の親和 部の延在する角度や長さは、 分析用チップ 1 Fの構成にあわせて適宜変 更してもよいのである。
また、 親水部 5 y及び疎水部 5 Xを非直線形状としても良い。 たとえ ば、 図 2 5に示すように、 孔 1 1 , 1 2から仕切壁 1 0 bの端部までの 距離を略等しく形成した場合には、 疎水部 5 Xを、 孔 1 1からの距離が 略等しい弧状に形成することが好ましい。
また、 本実施形態では第 1及び第 2の親和部をそれぞれ複数形成した が、 これらは少なくとも 1つ設けられていれば良い。 ただし勿論、 流れ 方向に沿って複数並べることが好ましい。 つまり、 疎水部 5 Xに到達し た時点で液体検体 F s先端のばらつきが大きければこれを十分に抑制す るのが困難となるため、 疎水部 5 Xを流れ方向に複数並べることにより 繰り返し液体検体 F sの先端を揃えて確実に空気の抱き込みを防止でき るよ'うになるのである。
また、 第 1の親和部 5 y及び第 2の親和部 5 Xは流路 5内のどこに設 けても良く、 例えば、 図 2 6 ( a ) に示すように、 第 1の親和部 5 y及 び第 2の親和部 5 Xを流路 5の中間部に設けたり、 図 2 6 ( b ) に示す ように、 第 1の親和部 5 y及び第 2の親和部 5 を下流側の集合流路部 1 4に設けたり、 図 2 6 ( c ) に示すように、 流路 5の全長にわたって 第 1の親和部 5 y及び第 2の親和部 5 Xを交互に設けたりしてもよい。 なお、 図 2 4， 図 2 5、 図 2 6 ( a ) 〜 （ c ) に示すものは、 その他 の構成は上記第 3実施形態と同様の構成となっている。
なお、 上記実施形態では、 液体検体 F sが親水性である例を説明した が、 液体検体 F sが疎水性のものであっても良く、 この場合、 上記疎水 部を親油性部 （比較的親油性の低い部分） に置き換え、 上記親水部を、 疎油性部よりも親油性の高い親油性部に置き換えれば良い。
また、 上記の実施形態では第 1の親和部 5 yを親水部、 第 2の親和部 5 Xを疎水部でそれぞれ構成したが、 第 1の親和部 5 Xを粗面部として 形成し、 第 2の親和部 5 yを滑面部として形成してもよい。 ここで、 滑 面部は粗面部よりも表面が滑らかな部分を指す。 通常、 流路 5の表面の 塗れ性に注目すると、 表面が滑らかな面は表面が粗い面よりも液体検体 F sに対して親和性が低いので、 上述した実施形態と同様に、 気泡の滞 留を防止することができる。 なお、 第 1実施形態では流路 5の表面が粗 い場合には流路 5を流れる液体検体 F sの圧力損失が大きくなることを 述べたが、 圧力損失と固一気一液三相境界線での塗れ性 （液体検体 F s が流通していない流路 5に、 はじめて液体検体 F sが流通する際の特性 ) とは異なる概念であり、 上述した内容は第 1実施形態の内容と矛盾す るものではない。
また、 上記の実施形態では、 流路 5に第 1の親和部 5 y及び第 2の親 和部 5 Xのみが形成された例を示したが、 本発明は少なくとも第 1の親 和部 5 y及び第 2の親和部 5 Xを有していれば良く、 第 1及び第 2の親 和部とは液体検体 F sに対する親和性が異なる新たな親和部を更に備え ていてもよい。
〔 8〕 第 8実施形態
図 2 7は、 本発明の第 8実施形態を説明する模式的斜視図である。 本発明の第 8実施形態としての分析用チップユニッ ト 1 Gは、 図 2 7 に示すように、 正八角柱に形成されたユニットベース 3 0 0に、 正八角 柱の両端面それぞれの中央を貫通する回転支持軸 3 0 2が取り付けられ ている。 さらに、 ユニットべ一ス 3 0 0の正八角柱の側面には、 それぞ れ第 1 , 3〜 7実施形態の分析用チップと同様の構成を有する単位チッ プ 3 0 1が保持されている。 また、 ュニッ トベース 3 0 0は支持軸 3 0
1を回転中心として回転可能とされている。 なお、 上述の第 1実施形態 で説明した単位チップ 3 0 1の構造については、 上記の第 1、 第 3〜第
7実施形態で説明したので、 その説明を省略する。 また、 図 2 7では、 説明のために単位チップ 3 0 1の流路 5の透視して示す。 即ち、 実際は 蓋部 2やプレート 8 , 9 , 1 0が流路 5の部分を覆っている。
本発明の第 8実施形態としての分析用チップュニッ 卜 1 Gは以上のよ うに構成されているので、 使用時には、 分析用チップユニット 1 Gの所 定の位置にある単位チップ 3 0 1を用いて分析を行なう。 つまり、 所定 の位置にある単位チップ 3 0 1の注入口 2 1から流路 5に液体検体 F s を注入し、 流路 5内を流れる液体検体 F s の分析を行ない、 分析後、 液 体検体 F sは排出口 2 2から単位チップ 3 0 1の外部に排出される。 そ の単位チップ 3 0 1を用いた分析が終わると、 ュニッ トベース 3 0 0を 回転支持軸 3 0 2を中心に所定角度 （例えば、 4 5 ° の整数倍） 回転さ せ、 先ほどとは別の単位チップ 3 0 1を所定の位置に移動させて、 所定 の位置に移動させた単位チップ 3 0 1を用いて分析を行なう。 これを繰 り返して、 分析用チップユニッ ト 1 Gを用いた分析を行なうのである。 各単位チップ 3 0 1に異なる種類の特定物質 6 1 を固定しておけば、 分析用チップュニッ ト 1 Gを回転させるだけで、 簡単に異なる種類の所 定物質を検出することができ、 効率よく液体検体 F sの分析を行なうこ とができる。
なお、 本実施形態ではュニッ 卜べ一ス 3 0 0を正八角柱形状としたが 、 ユニッ トべ一ス 3 0 0の形状について特に制限はなく、 任意の形状と することができる。
また、 ュニッ 卜べ一ス 3 0 0のすベての側面に単位チップ 3 0 1 を配 置しなくても、 ユニットべ一ス 3 0 0のすベての側面のうちの一部の側 面に、 単位チップ 3 0 1 を配置することもできる。
ュニッ 卜ベース 3 0 0の 1つの面に保持する単位チップ 3 0 1の数は 1つに制限されるものではなく、 図 2 8に示すように、 ユニッ トベース 3 0 0の 1つの面に複数の単位チップ 3 0 1を保持するようにしてもよ い。
もちろん、 単位チップ 3 0 1は第 1， 3〜 7実施形態で説明したもの と同一のものでなくても良く、 他の構成を有する分析チップを単位チッ プとしてもよいことはいうまでもない。
〔9〕 第 9実施形態
図 2 9は本発明の第 9実施形態を説明する模式図である。
本発明の第 9実施形態としての分析用チップュニッ ト 1 Hは、 図 2 9 に示すように、 平板状のュニッ トベース 4 0 0に、 上記第 1 , 3〜 7実 施形態の分析用チップと同様の構成を有する単位チップ 4 0 1を複数備 えている。 なお、 上述の第 1 , 3〜 7実施形態で説明した単位チップ 4 0 1の構造については、 上記の第 1， 第 3〜第 7実施形態で詳述したの で、 その説明を省略する。
さらに、 最も上流にある単位チップ 4 0 1の注入口 2 1と最も下流に ある単位チップ 4 0 1の排出口 2 2とを除き、 各単位チップ 4 0 1の注 入口 2 1 と、 その注入口 2 1に対応する他の単位チップ 4 0 1の排出口 2 2とは、 図 2 9のようにそれぞれユニッ トべ一ス 4 0 1に設けられた 連結流路 4 0 2によって連結されている。 この例では、 1つの単位チッ プ 4 0 1の排出口 2 2と複数の単位チップ 4 0 1の注入口 2 1 とが連結 流路 4 0 2で連結されていたり （図 2 9の符号 4 0 0 a参照） 、 また、 複数の単位チップ 4 0 1の排出口 2 2と 1つの単位チップ 4 0 1の注入 口 2 1 とが連結流路 4 0 2で連結されていたり （図 2 9の符号 4 0 0 b 参照） 、 さらには、 複数の単位チップ 4 0 1の排出口 2 2と複数の単位 チップ 4 0 1の注入口 2 1 とが連結流路 4 0 2で連結されていたりする (図 2 9の符号 4 0 0 c参照） 。
本発明の第 9実施形態としての分析用チップュニッ ト 1 Hは以上のよ うに構成されているので、 最も上流にある注入口 2 1から液体検体 F s を注入し、 液体検体 F s を各単位チップ 4 0 1及び連結流路 4 0 2に流 しながら分析を行なう。 単位チップ 4 0 1及び連結流路 4 0 2を流れた 液体検体 F sは、 最も下流にある単位チップ 4 0 1の排出口 2 2から排 出される。
このように、 単位チップ 4 0 1を組み合わせた分析用チップュニッ ト 1 Hを用いれば、 液体検体 F sの分析を効率よく行なうことができる。 例えば、 各単位チップ 4 0 1に異なる種類の特定物質 6 1 を固定して おけば、 1回分析を行なうだけで異なる種類の所定物質を検出すること ができ、 効率よく液体検体 F sの分析を行なうことができる。
また、 各単位チップ 4 0 1に同じ種類の特定物質 6 1を固定しておけ ば、 各単位チップ 4 0 1にある反応部の観測や測定を行なうことができ 、 1回分析を行なうだけで多くのデ一夕を得ることができるので、 分析 結果の信頼性を高めることができる。
また、 各単位チップ 4 0 1を一体化して分析用チップュニッ ト 1 Hと したことによって、 別々の分析用チップを用いる場合に生じるデッ ドポ リュ一ムを防止することができるとともに、 分析用チップを複数用いる 場合には必要となる配管などが不要となり、 設備の準備や点検に要する コストを低減し、 また、 漏れの可能性、 チップ外部での温度や湿度など の変化、 配管、 チューブ、 コネクタなどの閉塞、 チューブやコネクター 材質との吸着など、 精密で効率的な分析の障害となるものを小さくする ことができる。
なお、 ュニッ トベース 4 0 0に保持させる単位チップ 4 0 1の配置や 組み合わせに特に制限はなく、 分析目的に応じて任意に設定することが できる。
また、 単位チップ 4 0 1は第 1、 第 3〜第 7実施形態で説明したもの と同一のものでなくても良く、 他の構成を有する分析用チップを単位チ ップ 4 0 1 としてもよいことはいうまでもない。
〔 1 0〕 第 1 0実施形態
図 3 0は、 本発明の第 1 0実施形態としての分析装置を説明する説明 図である。 図 3 0に示すように、 本発明の第 1 0実施形態としての分析 装置は、 第 1 , 第 3〜第 7実施形態で説明した分析用チップ 1 , 1 B , 1 C , 1 D , 1 E , 1 F (以下、 分析用チップとしては符号 1 を使用す る） と、 分析用チップ 1を流通する液体検体 F sの分析を行なう分析部 5 0 1 と、 分析用チップ 1 の上流に備えられ、 分析用チップ 1に液体検 体 F s を導入するに先立ち物理的及び/又は化学的な作用によって液体 検体 F s を分離する分離部 （以下適宜、 分離装置という） 5 0 2と、 分 析用チップから排出された液体検体 F s を分析する後分析部 （以下適宜 、 後分析装置という） 5 0 3とを備えている。 なお、 上述の第 1， 第 3 〜第 7実施形態で説明した分析用チップについては、 上記の第 1， 第 3 〜第 7実施形態で詳細に説明したので、 その説明を省略する。
分析部 5 0 1の種類は任意であるが、 通常、 分析部 5 0 1は表面ブラ ズモン共鳴、 化学発光、 生物発光、 電気化学発光、 蛍光、 及び R I (放 射性同位体分析） のいずれかの分析手法により分析を行なうものが好ま しい。 なお、 分析部は上記手法のうちの 1種の手法により分析を行なう ものでも良く、 2種以上の手法を組み合わせて分析を行なうものでもよ い。
分析部 5 0 1が表面プラズモン共鳴を用いて分析を行なう場合には、 その分析部 5 0 1の具体的な装置構成は、 上述した第 2実施形態と同様 に構成することができる。 また特に、 表面プラズモン共鳴を用いた分析 部 5 0 1では、 分析用チップ 1の背面から光を照射して、 分析を行なう ことも可能である。 即ち、 分析用チップ 1の基板 4側から分析用チップ
1の流路 5内に形成された反応部 6に光を照射して、 その反応部 6から の反射光を分析用チップ 1の基板 4側で観測し、 分析を行なうのである
。 ただしその場合には、 照射された光が分析用チップ 1の反応部 6にま で届く必要があることから、 当然基板 4は照射される入射光が透過でき るものでなくてはならない。 したがって、 分析用チップ 1の背面から光 を照射して分析を行なう場合には、 通常、 基板 4は入射光と同じ波長を 有する光を透過しうる素材で作製することになる。
分析部 5 0 1が蛍光により分析を行なうものである場合には、 一般的 には分析用チップの蓋部 2を透明に形成し、 蓋部 2側から励起光を照射 して蓋部 2側から蛍光の検出を行なう。 ただし、 表面プラズモン共鳴に より分析を行なう場合と同様に、 分析用チップ 1の背面側、 即ち、 基板 4側から励起光を照射し、 基板 4側で蛍光を検出し、 分析を行なうこと もできる。 なお、 この場合には基板 4を透明に形成することが必要とな る。 また、 分析用チップ 1の蓋部 2側から励起光を照射して基板 4側で 蛍光を検出したり、 逆に基板 4側から励起光を照射して蓋部 2側で蛍光 を検出することも可能である。
分析部 5 0 1が化学発光や生物発光により分析を行なうものである場 合にも、 表面プラズモン共鳴や蛍光を用いる場合と同じく、 適宜、 分析 用チップ 1の透明部 （透明に形成した部分） を通じて、 任意の方向から 化学発光の検出を行なうことができる。 よって、 例えば分析用チップ 1 の蓋部 2を透明に形成した場合には蓋部 2側から光の照射 ·検出をする ことができるし、 基板 4を透明に形成した場合には基板 4側から光の照 射 ·検出をすることができる。 なお、 化学発光や生物発光においては、 通常励起光の照射は不要である。
分析部 5 0 1が電気化学発光により分析を行なうものである場合も化 学発光により分析を行なう場合とほぼ同様であるが、 電気化学発光の場 合には、 基板 4に電極を設けることに注意すべきである。 したがって、 電極が不透明の素材で形成されている場合には、 たとえ基板 4を透明な 素材で形成していても基板 4側から電気化学発光の検出を行なうことは 難しい。 ただし、 電極が透明な素材 （例えば I T O ) で形成されている 場合や、 不透明な素材で形成されているが極薄い薄膜状に形成されてい ることによって光が透過できる場合には、 基板 4側から光の照射、 検出 を行なうことも可能である。
また、 本実施形態の分析装置では、 分析用チップ 1の上流に、 分析用 チップ 1に液体検体 F sを導入するに先立ち、 物理的及び Z又は化学的 な作用によって液体検体 F s を分離する分離装置 5 0 2が備えられてい る。
分離装置 5 0 2の種類は任意であるが、 通常、 試料の吸着性や分配係 数に応じて分離を行う液体ク ロマ トグラフィーや H P L C ( high Oerformance liquid chromatography; , 式料の ¾ 陰' I'生度に J心し 乙分 離を行うキヤビラリ一電気泳動やマイクロチップ電気泳動， マイクロチ ャネル電気泳動、 或いはフ口一インジェクションの利用などが好適であ るが、 もちろんこの他の装置を分離装置 5 0 2として分析装置に取り付 けても良く、 また、 上記の装置を組み合わせて用いてもよい。
マイクロチャネルは何らかのチップ表面に形成された試料が流れる溝 のことであり、 マイクロチャネル電気泳動は、 この溝の一部に H P L C のカラム充填材に相当するものを詰めたり、 溝表面に官能基を備えさせ たりすることで、 分離が可能となるものである。
また、 フローインジェクションは試料が流れている状態で様々な反応 を起こさせる手法であるが、 例えば錯形成反応と溶媒抽出とを行い、 試 料中の検出種以外の物質を除去する等の処理をして、 分離を行うことが できる。
なお、 もちろん上記以外の装置を分離装置 5 0 2として分析装置に取 り付けても良い。
また、 本実施形態の分析装置は、 分析用チップから排出された液体検 体 F sを分析する後分析装置 5 0 3を備えている。 後分析装置 5 0 3の 種類について特に制限はなく、 任意の分析装置を後分析装置 5 0 3とし て用いることができるが、 具体例としては、 M S (質量分析装置） 、 プ 口ティンシーケンサ、 D N Aシーケンサ、 S E M， S P M , S T M， A F Mなどが挙げられる。 後分析装置 5 0 3は液体検体 F sを分析可能な状態にするような前 処理機構を含めてもよい。 また、 上記の装置を組み合わせて用いてもよ い。
本発明の第 1 0実施形態としての分析装置は以上のように構成されて いるので分析時には、 分離装置 5 0 2、 分析用チップ 1、 後分析装置 5 0 3の順に液体検体 F sが流され、 分析が行なわれる。
分析部 5 0 1で分析を行なう際に、 分析用チップ 1を用いて分析を行 なうため、 液体検体 F s を効率よく且つ精度良く行なうことができる。 また、 分離装置 5 0 2を備えているので、 酵素やたんぱく質等の所定 物質を予め分離装置によって純粋な物質ごとに分離することができる。 このため、 純粋な物質となった所定物質を分析することができ、 より正 確な分析を行うことができる。
さらに、 後分析装置 5 0 3を備えているので、 一度の分析操作によつ て多くのデータを得ることができ、 液体検体 F sをより多面的に分析す ることが可能となる。
なお、 本実施形態では分析用チップとして第 1実施形態で説明した分 析用チップ 1を用いたが、 分析用チップはこれと同一のものでなくても 良く、 他の構成、 例えば第 3〜第 7実施形態にかかる構成を有する分析 チップを用いてもよいことは言うまでもない。
また、 図 3 1に示すように、 本実施形態で用いた分析用チップの代わ りに、 第 8実施形態又は第 9実施形態で説明した分析用チップュニッ ト
1 G , 1 Hを用いてもよい。 なお、 図 3 1において図 3 0と同じ符合の ものを示している。
このような構成により、 分析部 5 0 1で分析を行なう際に、 分析用チ ップユニッ ト 1 G， 1 Hを用いて分析を行なうため、 液体検体 F s を効 率よく且つ精度良く行なうことができる。 また、 分離装置 5 0 2を備えているので、 酵素やたんぱく質等の所定 物質を予め分離装置によって純粋な物質ごとに分離することができる。 このため、 純粋な物質となった所定物質を分析することができ、 より正 確な分析を行うことができる。
さらに、 後分析装置 5 0 3を備えているので、 一度の分析操作によつ て多くのデータを得ることができ、 液体検体 F s をより多面的に分析す ることが可能となる。
〔 1 1〕 第 1 1実施形態
図 4 8〜図 5 1は本発明の第 1 1実施形態としての分析用チップを示 すもので、 図 4 8は分析用チップを用いた S P Rセンサのシステムを、 分析用チップの一部を破断して示す模式的なシステム構成図、 図 4 9は 蓋部の一部を破断して示す分析用チップの模式的な分解斜視図、 図 5 0 ( a) は図 4 8の Y— Y断面図、 図 5 0 ( b ) は図 48の X I— X I断 面図、 図 5 0 ( c ) は図 4 8の X 2— X 2断面図、 図 5 0 ( d ) は図 5 0 (a) の L d部の拡大図、 図 5 1 ( a) は分析用チップの蓋部の上面 図、 図 5 1 ( b ) は分析用チップの第 1のプレートの下面図、 図 5 1 ( c ) は分析用チップの第 2のプレートの上面図、 図 5 1 (d) はその基 板の上面図である。 なお、 以下でいう液体検体 F sの流れ方向 Aとは、 流路における主流方向のことであり、 例えば、 図 4に示すような流路 5 ' においては、 その流れ方向は、 実線の矢印で示す方向のことをいうも のとする。 また、 従来技術および他の実施形態と実質同様のものは、 同 じ符号で示す。
S P Rセンサは、 図 4 8に示すように、 分析用チップである S P Rセ ンサチップ （以下適宜、 チップという） 1 I と、 このチップ I I に光を 照射する光源 1 0 0と、 チップ 1 Iからの反射光を検出するための検出 器 〔ここでは C C D (Charge Coupled Device) カメラ〕 1 0 1 とをそ なえて構成されている。 チップ 1 Iは、 後述するようにそれぞれ透明な 石英ガラスで形成された蓋部 2、 第 1のプレート （中間プレート。 以下 適宜、 単にプレートという） 8、 第 2のプレート （中間プレート。 以下 適宜、 単にプレートという） 9、 及び、 基板 4から構成されていて、 蓋 部 2及びプレート 8が、 光源 1 0 0からの光、 及び、 検出器 1 0 1が検 出すべき反射光を透過させることができるようになっており、 これによ り蓋部 2及びプレート 8には光透過部 7が形成されていることになる。 なお、 図 4 8では光源 1 0 0からの入射光及びセンサチップ 1 Iからの 反射光の光軸は流れ方向と垂直な方向で示しているが、 前記入射光及び 反射光の光軸の方向はこれに限定されるものでは無く、 例えば入射光の 光軸が流れ方向と平行な方向でも良く、 また、 反射光の光軸がセンサチ ップ 1 Iで反射することによって入射光の光軸の方向から変わってもよ い。 さらに、 センサチップ 1の背面 （基板 4側） から光を照射して、 セ ンサチップ 1の背面 （基板 4側） で反射光を観測し、 分析を行なうよう にしてもよいが、 その場合は、 基板 4を入射光及び反射光が透過できる 素材で形成しなくてはならない。
以下、 チップ 1 I について説明する。
図 4 9に示すように、 チップ I I は、 平板状の蓋部材である蓋部 2と 、 厚みの薄いプレート 8と、 プレート 8と同様に厚みの薄いプレート 9 と、 基板 4とをそなえて構成されている。 そして、 これらの部材 2， 8 ， 9， 4は、 分析時には、 図 4 8に示すように、 この順に上から重ねら れて図示しない接合用のホルダにより一体に組み付けられる。 したがつ て、 蓋部 2と基板 4との間に、 プレート 8 , 9が介装されることになる 。 なお、 ホルダには位置合わせや傷防止のための保護機構を設けること が好ましい。 保護機構の例としては、 例えば、 分析用チップ 1 I を係止 するためにホルダに設けられる係止部や、 分析用チップ 1 Iの観測する 部分 （後述する反応部 6 ) がホルダと接しないようにホルダに形成され るくぼみなどが挙げられる。
図 5 0 ( a ) に示すように、 後述する蓋部 2の孔 （流路 5の上流端部 の注入口） 2 1から注入された液体検体 F sは、 プレート 8の孔 8 1を 通って、 プレート 9の流路となる各スリッ ト状孔 9 aを流れ、 その後、 プレート 8の孔 8 2を通って、 後述する蓋部 2の孔 （流路 5の下流端部 の排出口） 2 2から流出するようになっており、 液体検体 F sが、 上記 のプレート 9のスリツ ト状孔 9 aを流通する際に、 基板 4の反応部 6に 固定された各特定物質 6 1に接触するようになっている。
特定物質 6 1は、 隣接する特定物質 6 1 とコンタミネーシヨンを起こ さないような間隔をあけて、 チップ 1 I に固定されている。
なお、 各特定物質 6 1に、 必ずしも相互に異なる特定物質 6 1を使用 する必要はなく、 同じ特定物質 6 1を使用しても良い。 何れにしても、 どのような特定物質 6 1を使用するかは、 その分析の目的に応じて適宜 設定されるものである。
また、 特定物質 6 1が基板 4に確実に固定されるようにするため、 基 板 4の表面には特定物質 6 1 と結合しうる固定化膜 （有機膜） が形成さ れていることが望ましい。 なお、 ここでいう固定化膜とは公知の構造を 含む。 また、 この固定化膜の機能としては、 特定物質 6 1を後述する金 属層 4 1に安定的に固定化し、 非特異吸着を抑制するものが望ましい。 例えば、 生体物質と結合するための官能基として、 ァミノ， アルデヒド , エポキシ， カルポキシル， 力ルポニル， ヒドラジド， ヒドロキシル， ビニル基のいずれかを含み、 金属層 4 1 と結合するためにィソチオシァ ネート， イソ二トリル， キサンテート， ジセレニド， スルフイ ド， セレ ニド， セレノール， チオール， チォカルバメート， 二トリル， ニトロ， ホスフィ ンのいずれかを含む直鎖高分子あるいは 2重， 3重結合を含む 炭化水素鎖を含む。 また、 マトリックスとしてハイ ド口ゲル （ァガ口一 ス， アルギン酸， 力ラゲナン， セルロース， デキストラン， ポリアクリ ルアミ ド， ポリエチレングリコール， ポリビニルアルコール等） を構成 するものでも良い。 また、 L B膜， 自己組織化単分子膜， 脂質二重膜等 の組織的構造を用いたものでも良い。
ここで、 本分析用チップ 1 Iの作製方法について説明すると、 まず、 基板 4上にプレート 9を接合する。 そして、 位置決め操作が可能なイン ジェクタゃスポッター （図示省略） 等により、 図 5に示すように、 プレ —卜 9のスリツ ト状孔 9 aを通して、 基板 4に、 互いに基準間隔を空け て特定物質 6 1を固定する。 以下適宜、 前記の特定物質 6 1を液体に分 散又は溶解させた分散液又は溶液を 「特定物質含有液」 という。 特定物 質 6 1を分散又は溶解させる液体は任意であるが、 本実施形態において は、 特定物質含有液は、 特定物質 6 1を水に溶解させた水溶液として説 明する。 なお、 図 5は、 基板 4にプレート 9を接合した後、 特定物質含 有液を滴下し、 特定物質 6 1 を固定した状態を模式的に示す上面図であ る。
その後、 プレート 9上にプレート 8を組み付け、 さらに、 プレート 8 上に蓋部 2を組み付けて、 分析用チップ 1 I を作製するのである。 また、 図 5 0 ( b ) ， 図 5 0 ( c ) に示すように、 液体検体 F sが流 通する流路 5は、 水平方向に細長いスリッ ト形状の断面 （液体検体 F s の流れ方向 Aに対して直交する断面） を有する流路、 即ち、 シ一ト状空 間内に形成された流路として構成されている。
ここで、 本発明でいう 「シート状空間内に形成された流路」 とは、 通 常、 その断面の長辺 （流路 5の流れ方向に直交する断面又は厚み方向に 直交する断面の辺のうち最長の辺。 一般的には流路 5の幅方向の距離又 は流れ方向の距離を指し、 本実施形態では、 流路 5の幅をいう） 5 aの 寸法 Wが 5 0 0 /xm〜 l 0 0 mmの範囲であり、 且つ、 上記断面の短辺 (流路 5の高さ） 5 bの寸法 Hが 5pm〜2 mmの範囲のものをいう。 また、 上記長辺 5 aと上記短辺 5 bとの寸法比率 （=長辺寸法 W/短辺 寸法 H) の範囲は、 通常 1. 5以上、 好ましくは 1 0以上、 また、 通常 2 0 0 0 0以下、 好ましくは 1 0 0以下である。 このとき、 後述するよ うに仕切壁 9 bによって、 流路 5が複数の内部流路 （スリッ ト状流路） 9 aに分割されている場合には、 その分割されたもとの流路 5、 即ち、 複数の内部流路 9 aをすベて併せた流路 5の寸法が、 上記の寸法比率の 範囲に入っていればよい。 なお、 ここでは、 上記長辺 5 aの長さ Wは 2 0mmに、 上記短辺 5 bの長さ （ X 1 — X 1断面ではプレート 8の厚さ Ηι^ X 2 _ X 2断面ではプレート 9の厚さ H2) はともに 2 5 0 μπιに 、 それぞれ設定されている。
以下、 本分析用チップ 1 I を構成する上記の各部材について詳細に説 明する。
蓋部 2， プレート 8， プレート 9， 基板 4の各材質は、 樹脂， セラミ ックス， ガラス等， その種類は特に限定されないが、 分析時に用いる波 長の光を透過しうる材質を選択しなくてはならない。 また、 透明な材料 としては、 例えば、 アクリル樹脂， ポリカーボネート， ポリスチレン， ポリジメチルシロキサン， ポリオレフイン等の樹脂や、 P y r e x (登 録商標。 ホウゲイ酸ガラス） ， 石英ガラス等のガラスがある。 なお、 本 実施形態では、 蓋部 2、 プレート 8， 9、 及び基板 4はそれぞれ石英ガ ラスで形成されているとして説明する。 したがって、 チップ I I を構成 する蓋部 2及びプレート 8， 9はそれぞれ光を透過することができ、 特 に、 本実施形態では蓋部 2及びプレート 8が光透過部 7を有しているこ とになる。 また、 基板 4には後述するように金属層 4 1が形成されるの で、 光の透過は許容されていない。 図 5 1 ( a ) に示すように、 蓋部 2の上流端部には、 1つの孔 （注入 口） 2 1が形成され、 蓋部 2の下流端部には、 1つの孔 （排出口） 2 2 が形成されている。
注入口 2 1は、 図示省略のコネクタ， チューブを介して送液ポンプ （ 例えば、 シリンジポンプ） に接続され、 また、 排出口 2 2は、 図示省略 のコネクタ， チューブを介して廃液タンクに接続されている。 そして、 上記の送液ポンプを作動させることにより、 液体検体 F sを注入口 2 1 からチップ 1 I内に注入させるとともにチップ 1 I内から排出できるよ うになつている。 - また、 図 4 8， 図 5 1 ( a ) に示すように、 蓋部 2の上側表面、 即ち 、 チップ 1 I を組み立てた場合に外側表面となる面には、 全面に亘つて 保護層 2 5が形成されている。 この保護層 2 5については、 あとで詳細 に説明する。
図 5 1 ( b ) に示すように、 プレート 8の上流側には、 孔 8 1が形成 され、 プレート 8の下流側には、 孔 8 2が形成されている。
また、 孔 8 1の上流端部 8 1 Xは、 チップ 1 I組み立て時に蓋部 2の 注入口 2 1に整合して連通するように位置設定されている。 また、 孔 8
1は、 この上流端部 8 1 Xからプレート 8の流れ方向中間部にいくにし たがって （液体検体 F sの流通方向下流側へいくにしたがって） 幅広に なるように形成されている。
一方、 孔 8 2の下流端部 8 2 Xは、 チップ 1 I組み立て時に蓋部 2の 排出口 2 2に整合して連通するように位置設定されている。 また、 孔 8
2は、 プレート 8の流れ方向中間部から下流端部 8 2 Xにいくにしたが つて （液体検体 F sの流通方向下流側へいくにしたがって〉 幅狭になる ように形成されている。
また、 チップ 1 Iが組み立てられた時に、 プレート 8の上下面が蓋部 2及びプレート 9により閉塞され、 孔 8 1， 8 2は液体検体 F sが集合 する流路を形成する。 従って、 プレート 8の孔 8 1 , 8 2により形成さ れる流路を、 集合流路部 8 1 , 8 2ともいう。 なお、 図 4 8では、 プレ ート 8の上下面がすべて蓋部 2及びプレート 9により閉塞されているが 、 少なくともプレート 8の孔 8 1 , 8 2が形成されている部分が閉塞さ れればよい。
チップ 1 Iでは、 集合流路部 8 1が、 上流端部 8 1 Xから流れ方向中 間部にいくにしたがって幅広になっているので、 液体検体 F s を流れ方 向中間部へ円滑に案内することができる。 また、 集合流路部 8 2が、 流 れ方向中間部から下流端部 8 2 Xにいくにしたがって幅狭になっている ので、 液体検体 F sを下流端部 8 2 Xへ円滑に案内することができる。 また、 図 4 8， 図 5 1 ( ) に示すように、 プレート 8の下側表面、 即ち、 チップ 1 I を組み立てた場合に流路 5側表面となる面には、 全面 に亘つて保護層 8 5が形成されている。 この保護層 8 5については、 あ とで詳細に説明する。
図 5 1 ( c ) に示すように、 プレート 9の流れ方向中間部には、 仕切 壁 9 bによって幅方向に分割形成された複数のスリッ ト状の孔 （以下、 スリッ ト状孔という） 9 aが形成されている。 チップ I Iが組み立てら れた場合には、 各スリッ ト状孔 9 aは、 流路 5の中間部を仕切壁 9 bに よって分割され、 スリッ ト状の流路 （以下適宜、 スリッ ト状流路という ) を形成する。 ここで、 内部流路とは仕切部材によって幅方向に分割さ れた流路のことをいう。 よって、 仕切壁 9 bが基板 4及びプレート 8に 直接当接しており、 仕切壁 9 bと基板 4との間、 及び、 仕切壁 9 bとプ レート 8との間には液体検体が浸入できなくなって、 流路 5が複数の流 路に分割されるのである。 なお、 チップ 1 Iが組み立てられた時に、 ス リッ 卜状孔の上下面がプレート 8及び基板 4により閉塞されてスリ ッ ト 状の流路を形成することから、 以下、 上記のスリッ ト状孔とスリット状 流路と内部流路とは同じものであるので、 これらを同じ符号 9 aで示す したがって、 図 5 0 ( a) 及び図 5 1 ( a) 〜図 5 1 (d) に示すよ うに、 蓋部 2の注入口 2 1に注入された液体検体 F sは、 プレート 8の 集合流路部 8 1を流れ、 その後、 各スリッ ト状流路 9 aの上流端部 9 1 から各スリッ ト状流路 9 aへ流れ、 特定物質 6 1 と接触する。 そして、 液体検体 F s は、 各スリッ ト状流路 9 aの下流端部 9 2から集合流路部 8 2に集合し、 蓋部 2の排出口 2 2を通してチップ 1 I外へ排出される 。
なお、 通常は、 上記スリッ ト状流路 9 aの横断面の縦横比率 （縦寸法 /横寸法） が 0. 0 0 5 (例えば縦 5μπι， 横 l mm) 〜 1 0 0 (例え ば縦 1 0 mm, 横 1 0 0 μπι) 程度の範囲内に収まるようにスリッ ト状 流路 9 aが形成されることが好ましい。 また、 一般的には、 スリッ ト状 流路 9 aは 5 mm2以下の横断面積を有するように形成されるのが好ま しい。 詳細には、 スリッ ト状流路 9 aの断面積は通常 1 0 0 μπι2以上 、 好ましくは 2 0 0 0 ^m2以上、 また、 通常 5 mm2以下、 好ましく は 0. 3 mm2以下である。
また、 チップ I I組み立て時に、 各スリッ ト状孔 9 aの上流端部 9 1 は、 プレー卜 8の孔 8 1の下流端に連通するように位置設定されている とともに、 各スリッ ト状孔 9 aの下流端部 9 2は、 プレート 8の孔 8 2 の上流端に連通するように位置設定されている。
これにより、 プレート 8の集合流路部 8 1に注入された液体検体 F s が、 各スリッ ト状流路 9 aの上流端部 9 1を通ってプレート 9の各スリ ッ ト状流路 9 aを流れた後、 各スリッ ト状流路 9 aの下流端部 9 2を通 つてプレート 8の集合流路部 8 2へ集合するようになっている。 このように、 本分析用チップ 1 Iでは、 従来のシート形状の流路 5に 、 仕切壁 9 bを設けることで、 上記流路 5をさらに微小な内部流路 9 a に分割して （即ち、 流路の横断面積を小さくして） 液体検体 F s の周り 込みを抑制できるようになつている。
さて、 図 4 9， 図 5 1 ( d ) に示すように、 チップ 1 I組立時に流路 5に面する基板 4の一方の面には、 金属層 4 1がコーティングされてい る。 また、 この金属層 4 1がコーティングされた面には、 光の照射によ りエバネッセント波を生じる回折格子 4 2が形成されている。
上記光源 1 0 0から、 透明な光透過部 7を介して、 即ち、 蓋部 2及び プレート 8を介して、 更には流路 5中を流れる液体検体 F sを通じて、 基板 4に光が照射されると、 この光によって金属層 4 1の表面に発生し た表面プラズモン波が、 回折格子 4 2により金属層 4 1に誘発されたェ バネッセント波と共鳴して、 金属層 4 1に照射された光の内、 特定の入 射角又は特定の波長の光成分のエネルギが金属層 4 1に吸収される。 し たがって、 金属層 4 1からの反射光は、 特定の入射角又は特定の波長の 光成分のエネルギが弱くなる。
金属層 4 1上で発生するエバネッセント波の角度及び波長は、 金属層 4 1に固定された特定物質 6 1により捕捉された検出種の量に応じて変 化し、 これに応じて、 吸収される反射光の角度及び波長が変化する。 し たがって、 反応部 6の各スポット 6 1からの反射光の光強度をそれぞれ C C Dカメラ 1 0 1により監視して、 かかる角度及び波長の変化を検出 することで試験流体中の検出種の濃度をリアルタイムで測定できる。 なお、 金属層 4 1の材質は、 表面プラズモン波を誘起しうるものであ れば限定はなく、 例えば金， 銀， アルミニウム等である。
また、 回折格子 4 2は、 基板 4の表面に凹凸を形成しておき、 その上 にスパッ夕リング等により金属を薄く積層して上記金属層 4 1を形成す ることで上記金属層 4 1の表面に具現できる。
また、 基板 4に回折格子 4 2を設けるべく形成される凹凸は、 例えば 基板 4を切削して形成され、 切削方法としては機械的に行なうものでも 良いし、 エッチングの技術等により化学的に行なうものでもよい。 また 、 基板 4を樹脂材により構成する場合には、 樹脂材が完全に固化しない うちに、 例えばフォ トリソグラフィ等により凹凸を形成したスタンパを 基板 4に押圧して凹凸を形成することもできるし、 射出成形によりスタ ンパから凹凸形状を転写しても良い。
また、 基板 4の流れ方向中間部には、 流路 5に面して反応部 6が設け られる。
この反応部 6は、 図 5 1 (d) に示すように、 所定の物質 （検出種） と特異的又は非特異的に反応や結合等の相互作用をする特定物質 6 1が 、 基板 4の流路 5側の表面にスポッ ト状に複数点固定されてなるもので ある。
反応部 6の （縦寸法 X横寸法） の一般的な範囲としては、 （ 3mmx 3 mm) 〜 （ 2 0mmx2 0 mm) であり、 一般的に、 この領域には、 1 0 0 μπ！〜 1 mmの間隔で縦横 3〜 2 0 0個ずつ計 9〜 4 0 0 0 0個 の特定物質 6 1が配置される。
なお、 ここでは、 各特定物質 6 1には、 相互に異なる物質に対して、 特異的又は非特異的に結合や反応などの相互作用をする特定物質 （相互 に異なる特定物質） が使用されている。
また、 所定物質、 特定物質とは、 それぞれ、 例えば抗原抗体反応， 相 補的な DN A結合， レセプ夕/リガンド相互作用， 酵素 Z基質相互作用 等の相互作用を生じさせることができる物質であり、 具体例を挙げると 、 たんぱく質， 核酸， DNA, RNA, P NA, ペプチド， ホルモン， 抗原， 抗体， リガンド， レセプ夕， 酵素， 基質， 低分子有機化合物， 細 胞、 及びこれらの複合体等である。 これらは、 必要に応じて蛍光物質、 発光物質、 放射性物質等により標識されていてもよい。
また、 チップ 1 Iでは、 基板 4上にプレート 9を固定し、 その後、 プ レート 9上方からプレート 9のスリツト状孔 9 aを通して基板 4に特定 物質 6 1を固定するので、 実際は、 図 4 9、 図 5 1 ( d ) に示すような 反応部 6 (複数の特定物質 6 1が固定された部分） は初期段階では形成 されていないが、 基板 4に対する特定物質 6 1の配置をわかりやすく説 明するため、 図 4 9、 図 5 1 ( d ) では便宜的に、 基板 4に特定物質 6 1が固定されている状態を示している。 従って、 図 4 9、 図 5 1 ( d ) では、 幅方向における特定物質 6 1の位置及びスポッ ト数が、 幅方向に おける中間プレート 9 のスリツ ト状孔 9 aの位置及びスリット状孔 9 a の数に合致するように示している。
スリッ ト状流路 9 aを流通する液体検体 F sは、 その流通過程でこれ らの特定物質 6 1 と接触することとなり、 上記流通後に各特定物質 6 1 の反応状況によって液体検体 F s についての分析を行なうことができる つまり、 上記複数の特定物質 6 1のうち何れかの特定物質 6 1の反応 を観察できれば、 この反応した特定物質 6 1に対応する所定の物質が液 体検体 F s に含まれていることを検出できるのである。
特定物質 6 1は、 隣接する特定物質 6 1 とコンタミネーシヨンを起こ さないように基準間隔をあけてチップ 1 I に固定されている。 なお、 こ こで基準間隔とは、 特定物質が固定された各スポッ トの中心間の間隔の ことをいい、 また、 仕切壁の 9 bのピッチは、 この基準間隔と略同じに 設定されている。 仕切壁 9 aを設けても特定物質 6 1の単位面積当たり のスポッ ト数を従来よりも減少させることはない。 逆に、 仕切壁 9 aを 設けることにより、 上記のコンタミネーシヨンを防止できるので、 幅方 向 （流れ方向と垂直の方向） に対する特定物質 6 1のピッチを従来より も狭めて単位面積あたりのスポッ ト数を増加することも可能となる。 なお、 各特定物質 6 1に、 必ずしも相互に異なる特定物質 6 1を使用 する必要はなく、 同じ特定物質 6 1を使用しても良い。 何れにしても、 どのような特定物質 6 1を使用するかは、 その分析の目的に応じて適宜 設定されるものである。
さて、 次いで本実施形態において特徴的な、 保護層 2 5， 8 5につい て説明する。
上記のように、 蓋部 2の上側表面、 即ち、 チップ 1 I を組み立てた場 合に蓋部 2の外側表面となる面には、 全面に亘つて保護層 2 5が形成さ れている。 また、 プレート 8の下側表面、 即ち、 チップ 1 I を組み立て た場合に流路 5側表面となる面には、 全面に亘つて保護層 8 5が形成さ れている。 なお、 本実施形態において保護層 2 5 , 8 5とは、 光の透過 を許容しながら、 光透過部 7の表面を保護する層のことをいう。
図 5 0 ( d ) に示すように、 保護層 2 5は、 蓋部 2の表面に形成され た反射防止層 2 5 aと、 反射防止層 2 5 aの表面 （これを蓋部 2の最外 側表面ということがある） に形成された傷防止層 2 5 bとから形成され ている。 また、 保護層 8 5は、 プレート 8の表面に形成された反射防止 層 8 5 aと、 反射防止層 8 5 aの表面 （これをプレート 8の最外側表面 ということがある） に形成された傷防止層 8 5 bとから形成されている 反射防止層 2 5 a , 8 5 aは、 光の透過を許容しながら、 それぞれ蓋 部 2の外側表面、 及び、 プレート 8の流路 5側表面において、 蓋部 2の 外側表面、 及び、 プレート 8の流路 5側表面を透過する光の反射を防止 することができるものであれば他に制限はなく、 例えばフッ化マグネシ ゥム、 シリカ、 樹脂など、 任意の物質で形成することができるとともに 、 反射防止層 2 5 a， 8 5 aは検出しょうとする光に応じた厚さに形成 すればよく、 通常、 反射防止層 2 5 a， 8 5 aの厚さは数十 A〜数百 A 程度である。 本実施形態では、 反射防止層 2 5 a， 8 5 aはそれぞれフ ッ化マグネシウムの単層 A R層 （単層アンチリフレクション層） として 形成されている。 このフッ化マグネシウムは、 蓋部 2及びプレート 8を 形成する石英ガラスとは異なる屈折率を有する。 なお、 反射防止層 2 5 a , 8 5 aの形成方法としては、 例えば蒸着やスパッタリングを用いる ことができる。
傷防止層 2 5 b , 8 5 bは、 光の透過を許容しながら、 光透過部 7を 構成する蓋部 2の外側表面及びプレート 8の流路 5側表面が傷つかない よう保護するために設けられた層であり、 任意の物質で任意の厚さに形 成することができる。 具体例としては、 B K 7 (商品名） 、 フューズド シリカ、 フッ化マグネシウム、 パイレックス （登録商標） など、 強度の 高い物質で形成することが好ましい。 ただし、 傷防止層 2 5 b， 8 5 b は分析時に光の光路上に位置することになるので、 この傷防止層 2 5 b , 8 5 bを透過する光が光量の低下や偏光面の変化などを生じない程度 に薄く形成することが好ましい。 通常、 傷防止層 2 5 b , 8 5 bの厚さ は数 A〜数百 A程度である。 上記の光量の低下や偏光面の変化などが生 じた場合でも、 傷防止層 2 5 b， 8 5 bの厚さが薄い場合には傷防止層 2 5 b , 8 5 bを透過することによって生じる光量の低下や偏光面の変 化などを無視することができる場合があるためである。 なお、 本実施形 態では傷防止層 8はシリカにより形成している。
本発明の第 1 1実施形態としての分析用チップ 1 I は上述したように 構成されているので、 光源 1 0 0からチップ 1 Iに向けて光を露光した 際に、 光透過部 7の外側表面及び流路 5側表面を透過する入射光の反射 を防止することができ、 また、 分析用チップ 1 Iの光透過部 7の表面に 傷がつく ことを防止することができる。
以下、 本実施形態の利点について、 従来の課題と対比して記載する。 従来、 分析に要する液体検体を少量化して、 分析を効率よく行なう技 術は種々提案されているが、 未だ分析に要する液体検体を少量化して効 率的に分析を行なう技術に対する要求は大きい。 特に、 そもそも液体検 体が極少量しか得られない場合や、 生体から液体検体を摂取する際の被 摂取者の物理的、 精神的状況により多量の液体検体を採取することが好 ましくない場合、 液体検体を得るためには多額のコストを要する場合、 ある液体検体に対して多種若しくは多くの回数の分析を行なう場合、 又 は液体検体の再検査を行なう場合など、 上記の少量化が必要とされる機 会は多い。
D N Aチップやプロテインチップなどの分析用チップは、 通常、 2次 元平面 （流路底面） に行列状に生体物質を固定するので、 必然的に反応 部を固定するための流路底面は広くなる。 したがって、 液体検体の少量 化を進めると、 流路の高さはますます小さくする必要がある。
ところで、 上述した従来の分析用チップの多くは、 特定物質の相互作 用の検出をするために光を利用する。 具体例としては、 上述した S P R や蛍光などのように励起光を用いるものや、 化学発光、 生物発光、 電気 化学発光などのように検出用の光を用いものが挙げられる。
このように光を利用して分析を行なう場合には、 光が通過する光路で 反射が生じることにより、 分析の効率や精度が低下する場合があった。 図 6 4に示すような蛍光分析を例にして、 その様子を説明する。 分析 用チップ 1 P内には流路 5が形成され、 流路 5底面には反応部 6が設け られている。 反応部 6には、 光源 1 0 0からの入射光により励起されて 蛍光を生じる特定物質が固定されており、 生じた蛍光は検出部 1 0 1で 検出される。 この分析用チップ 1 pを用いて分析を行なう際には、 光源 1 0 0から 分析用チップ 1 Pに入射光が照射される。 この入射光の一部は、 符号 a で示すように、 分析用チップ 1 Pの外側表面や、 分析用チップ 1 Pの内 側表面 （流路 5の天面） で反射する。 また、 流路 5底面の反応部 6から の生じる蛍光の一部は、 符号 bで示すように分析用チップ 1 Pの内側表 面 （流路 5の天面） や分析用チップ 1 Pの外側表面で反射を生じる。 こ のような反射が起こつた場合には、 蛍光の強度が本来の強度から低下す るほか、 検出すべき蛍光と、 分析用チップ 1 P表面での反射光とが干渉 し、 蛍光の検出結果に誤差を生じさせる原因となりうる。
この様に、 光を利用して分析を行なう場合には、 光路で反射が生じる ことにより、 分析の効率や精度が低下する虡があった。 特に、 分析に用 いる液体検体を少量化するために流路の高さを小さくすると、 上記の入 射光、 反射光、 又は蛍光が更に分析用チップの別の表面で反射して多重 反射がおこり、 光の千渉の影響が大きくなる。 したがって、 少量の液体 検体を用いて効率よく分析を行ないながら、 しかも光の反射の影響を抑 制することは、 従来難しかった。
また、 分析用チップに多種の特定物質を固定し、 液体検体を同一の条 件 （温度、 流通方式、 光量、 光軸、 光検出条件、 特定物質の固定方法、 液体検体の種類やその数など） で分析して各特定物質間の相互作用の差 異、 各特定物質と非相互作用部 （分析用チップ表面の特定物質が固定さ れていない部分） との差異、 あるいは、 各特定物質の反応前後の差異な どを検出する際に上記のような検出結果の誤差が生じると、 その誤差が 一部の特定物質に関する結果に対してのみ生じた場合であっても、 検出 すべき差異全体が不明となってしまっていた。
また、 光を用いた分析を行なう場合において、 光路となる分析用チッ プの表面に傷などがある場合には、 その傷により光の反射、 散乱、 又は 光軸の逸脱などが生じ、 液体検体を精密に分析することができなくなる 虞があり、 また、 部分的に検出できない特定物質が生じる虞があった。 この傷は、 分析用チップの製造、 組み立て、 梱包、 物流移送、 開封、 実 験前処理、 洗浄、 実験など、 予期しない様々な場面で生じる可能性があ り、 防止することが難しい。
上記のように光路上での反射や傷によって誤差などが生じた場合には 、 分析用チップを再作製して再度実験を行なうことになるため、 分析に 要する時間及びコストが大きくなるほか、 貴重な液体検体を再度用意し なくてはならなかった。
これに対して、 本実施形態の分析用チップ 1 I によれば、 反射防止層 2 5 aが蓋部 2の外側表面に形成されているため、 蓋部 2の外側表面を 透過する光の反射を防止することができ、 また、 反射防止層 8 5がプレ —ト 8の流路 5側表面に形成されているので、 プレート 8の流路 5側方 面を透過する光の反射も防止することができる。 また、 反応部 6でから 分析用チップ 1 I の外部に向けて反射する光についても、 入射光の場合 と同様に、 蓋部 2の外側及び流路 5側表面で光が反射することを防止す ることができる。 これにより、 光透過部 7表面での光の反射による誤差 などを抑制することができる。
また、 光透過部 7である蓋部 2及びプレート 8の各最外側表面に傷防 止層 2 5 b , 8 5 bが設けられているので、 分析用チップ 1 I の光透過 部 7の表面に傷がつくことを防止することができる。 したがって、 分析 用チップ 1 I を用いて分析を行なう際に光の光路上に傷が存在し得なく なるので、 光路上の傷を原因とする光の反射、 散乱、 又は光軸の逸脱な どを防止することができる。
なお、 上記反射防止層 2 5 a， 8 5 a及び傷防止層 2 5 b , 8 5 に より、 光源 1 0 0からの入射光や、 反応部から外部へ反射する光の光路 が妨げられることはない。
このように、 分析用チップ 1 Iは反射防止層 2 5 a， 8 5 a及び傷防 止層 8 5 a， 8 5 bを有しているので、 分析用チップ 1 I を用いた分析 を行なえば、 光透過部 7の表面での反射や光路上の傷による散乱などの 影響を受けず、 精密な結果を確実に得ることができる。 したがって、 分 祈のやり直しなどをする必要がなく、 効率のよい分析を行なうことがで きる。
特に本実施形態では、 光透過部 7の外側表面及ぴ流路 5側表面の両方 に保護層 2 5 , 8 5を有しているので、 外側表面及び流路 5側表面のい ずれか一方のみに保護層 2 5 , 8 5を形成する場合よりも精度のよい分 析を行なうことができる。
さらに、 本実施形態のように反射防止膜 2 5 a , 8 5 aが設けられて いる場合には、 流路 5の高さ （深さ） を小さく、 流路 5を従来よりも薄 いシート形状としても、 上述したような多重反射が生じることはない。 したがって、 流路 5の高さ （深さ） を小さくすることによる液体検体 F sの少量化を進めることができる。
また、 チップ I Iでは、 複数のスリッ ト状流路 9 aに対し共用で注入 口 2 1及び排出口 2 2が 1つずつ設けられているので、 単に複数の流路 を並列に設け、 各流路において個別に流体を注入 ·排出が行なわれる構 成に比べて、 注入 '排出に用いるコネクタやチューブを多数必要せず、 コネクタやチューブのチップ 1 Iへの取り付け作業が容易である。 なお 、 もちろん、 複数の注入口 2 1及び排出口 2 2を設けても良いことはい うまでもない。
さらに、 シート形状の空間に形成された流路 5に、 仕切壁 9 bを設け てさらに微小な （幅狭な） 内部流路 （スリッ ト状流路） 9 aとしたので
、 液体検体 F sの周り込みによる気泡の発生を抑制することができる。 つまり、 図 6 ( a ) に示すように、 従来のようなシート形状の流路で は、 固一気—液の三相境界線が長かったため、 濡れ性の不均一により一 部の液体検体 F sが進行してしまい、 結果として液体検体 F s の周り込 みによる気体の抱き込み （気泡 2 0 1 ) が生じていたが、 図 6 ( b ) に 示すように、 上記流路 5を、 独立した微小な内部流路 （スリッ ト状流路 9 a ) に分割したことにより、 流路中の主流と垂直な線分 （流路幅） L が小さくなるため、 周り込みが発生する確率が大幅に減少する。 また、 流路の横断面積が小さくなるので、 各スリッ ト状流路 9 aに効率的に背 圧が加わり気泡が滞留し難くなる。
したがって、 本実施形態の分析用チップ 1 I によれば、 気泡の滞留に よる悪影響 （液体検体 F sの流通の阻害、 特定物質 6 1 と液体検体 F s との接触の阻害、 液体 F s と気泡 2 0 1 との熱伝達率の差異による測定 系の温度の不均一、 光路上に気泡 2 0 1が滞留することによる測定の妨 害等） を排除でき、 分析の信頼性を向上させることができるという利点 がある。 さらに、 気泡 2 0 1の除去作業が不要となり、 分析作業を効率 的に行なえるといつた利点がある。
また、 ホルダによりチップ 1 I を組み付ける場合には、 チップ 1 I に 圧力がかかるが、 チップ 1 Iの幅方向に亘つて複数形成された仕切壁 9 bにより、 チップ 1 Iの耐圧性を向上させることができ、 チップ 1 Iの 形状変化、 特に、 厚み方向の形状変化を防止することができる。 これに より、 チップ 1 Iのたわみに起因する流速分布の不均一を防止できると ともに、 光学的な分析においては、 光路長のばらつきや光軸の変化を抑 制できるので、 最適な条件下で分析を行なうことができ、 分析結果の精 度を向上させることができるという利点がある。
また、 S P Rセンサの大きな特徴として、 反応部 6における相互作用 の状態を光学的に且つオンラインで検出することが挙げられ、 反応部 （ 即ち測定領域） 6に気泡 2 0 1が滞留してしまうと、 特定物質 6 1 と検 出種である所定物質との相互作用が阻害されてしまうだけでなく、 上記 の光学的な測定を行なえなくなってしまうが、 本実施形態のチップ 1 I によれば、 気泡 2 0 1の発生を抑制できるのでこのような光学的測定に よるオンラインでの分析を安定して行なえるといった利点がある。 なお、 本実施形態では、 基板 4及び蓋部 2によりプレート 8及びプレ ート 9を挟んでチップ 1 I を構成したが、 図 5 2 ( a ) 〜図 5 2 ( c ) に示すように、 集合流路部を形成するプレー卜 8の孔 8 1， 8 2を蓋部 2に形成するようにしても良い。 即ち、 この場合、 蓋部 2下面に、 孔 8 1， 8 2と同じ形状の、 集合流路部を形成する溝部 （凹部） 2 1 ' , 2 2 ' を直接形成する。 これにより、 基板 4及び盖部 2によりプレート 9 を挟むだけでよいので、 チップ 1 I を容易に作製することができる。 な お、 この場合には光透過部 7は蓋部 2のみにより構成されるので、 図 5 2 ( a ) のように、 保護層 2 5は蓋部 2の上面及び下面にそれぞれ形成 される。 そして、 各保護層 2 5は、 第 1 1実施形態と同様、 光の透過を 許容しながら光透過部 7の表面を保護しうるもので、 反射防止層 2 5 a 及び傷防止層 2 5 bからなる。 なお、 プレート 9及び基板 4は、 図 5 1 ( c ) ， ( d ) で示したプレート 9及び基板 4と同じ構成であり、 その 説明は省略する。
さらに、 図 5 3 ( a ) , ( b ) に示すように、 プレート 9を使用せず に、 シート状の流路 5の一部を構成することになるスリット状溝 4 aを 基板 4に設け、 スリッ ト状流路 4 aを基板 4に直接形成するようにして も良い。 なお、 ここでスリッ ト状溝 4 aとスリット状流路 4 aと内部流 路とは同じものを示す。 これにより、 基板 4と蓋部 2とを重ね合わせる だけでよいので、 チップ 1 I をさらに容易に作製することもできる。 な お、 この場合にも光透過部 7は蓋部 2のみにより構成されるので、 図 5 3 ( a) のように、 保護層 2 5は蓋部 2の上面及び下面にそれぞれ形成 される。 そして、 各保護層 2 5は、 第 1 1実施形態と同様、 光の透過を 許容しながら光透過部 7の表面を保護しうるもので、 反射防止層 2 5 a 及び傷防止層 2 5 bからなる。 なお、 図 5 3中、 図 4 8〜 5 2において 用いた符号と同じ符号は、 同様のものを示す。
また、 図 5 4 ( a) 〜 （ c ) に示すように、 プレート 8を使用する代 わりに、 孔 8 1 , 8 2を基板 4に形成するようにしても良い。 即ち、 こ の場合、 基板 4上面に、 孔 8 1， 8 2と同じ形状の、 集合流路部を形成 する溝部 （凹部） 4 6， 4 7を直接形成するとともに、 注入口 2 1及び 排出口 2 2を各溝部 4 6 , 4 7にそれぞれ連通させるよう、 プレート 9 に孔 9 1 ' , 9 2 ' を形成する。 これにより、 基板 4及び蓋部 2により プレ一ト 9を挟むだけでよいので、 チップ 1 I を容易に作製することが できる。 なお、 この場合にも光透過部 7は蓋部 2のみにより構成される ので、 図 5 4 ( a ) のように、 保護層 2 5は蓋部 2の上面及び下面にそ れぞれ形成される。 そして、 各保護層 2 5は、 第 1 1実施形態と同様、 光の透過を許容しながら光透過部 7の表面を保護しうるもので、 反射防 止層 2 5 a及び傷防止層 2 5 bからなる。 なお、 図 5 4中、 図 5 1にお いて用いた符号と同じ符号は、 同様のものを示す。
また、 図 5 5に示すように、 プレート 8の孔 8 1 , 8 2をプレート 9 に形成し、 このプレート 9を基板 4及び蓋部 2により挟むようにしても 良く、 このように構成することでも、 チップ 1 I を作製することができ る。 なお、 この際には仕切壁 9 bがプレート 9から離れてしまうが、 こ の場合には、 スクリーン印刷やインクジェッ トなどの印刷、 又はコーテ イングなどを用いると、 この様な方法でチップ 1 I を容易に作製するこ とができる。 なお、 この場合にも光透過部 7は蓋部 2のみにより構成さ れるので、 図 5 5のように、 保護層 2 5は蓋部 2の上面及び下面にそれ ぞれ形成される。 そして、 各保護層 2 5は、 第 1 1実施形態と同様、 光 の透過を許容しながら光透過部 7の表面を保護しうるもので、 反射防止 層 2 5 a及び傷防止層 2 5 bからなる。 なお、 図 5 5中、 図 5 1におい て用いた符号と同じ符号は、 同様のものを表わす。
なお、 上記のような凹部 2 1 ' , 2 2 ' ， 4 6， 4 7及ぴスリッ ト状 溝 9 aの形成方法としては、 機械加工、 射出成型や圧縮成型に代表され る転写技術、 ドライエッチング （R I E， I E, I B E, プラズマエツ チング， レーザーエッチング， レーザ一アブレ一シヨン， ブラスト加工 , 放電加工， L I GA， 電子ビームエッチング， FAB) 、 ウエッ トェ ツチング （化学浸食） 、 光造形やセラミックス敷詰等の一体成型、 各種 物質を層状にコート， 蒸着， スパッタリング， 堆積して部分的に除去す ることにより微細構造物を形成する S u r f a c e M i c r o - m a c i n i n g, インクジェットやディスペンサーにより流路構成材料 を滴下して形成する方法 （即ち、 凹部 2 1 ' , 2 2 ' , 46， 4 7及び 流れ方向中間部を一体に凹部として形成し、 その後、 上記中間部に流れ 方向に沿って流路構成材料を滴下し、 仕切壁 9 bを形成する方法） 、 光 造形法などを適宜選択して用いればよい。
また、 本実施形態では各部材の接合を、 チップ 1 I の分解が可能なよ 'うに、 ホルダにより物理的に組み合わせることで行なったが、 他の方法 によって各部材の接合を行なってもよい。 各部材の接合方法は任意であ り、 例えば、 接着剤による接着， プライマーによる樹脂接合， 拡散接合 , 陽極接合， 共晶接合， 熱融着， 超音波接合， レーザー溶融， 溶剤 ·溶 解溶媒等が挙げられるが、 粘着テープ， 接着テープ， 自己吸着剤を使用 して行なっても良いし、 圧着や、 各部材に凹凸を設け係合させるように しても良い。 これにより、 容易に組み付けを行なうことができる。 さら に、 これらの接合方法を任意の組み合わせて併用してもよい。 また、 このような S P Rを利用した分析では、 マイクロチャンネルチ ップ 1 I に同一の液体検体 F s を流通させて分析を行なうだけでなく、 複数の液体検体 F s を、 バッファーを挟んで連続的に流通させて、 これ らの液体検体 F sの測定対象物と特定物質との一連の結合一解離を分析 することも可能である。
また、 本実施形態では基板 4に形成した金属層 4 1のために、 基板 4 を光が透過することはできなかったが、 金属層 4 1の厚さを薄く形成す れば、 基板 4を光が透過できる場合がある。 ただし、 その場合でも金属 層 4 1は通常透明では無い。
また、 本実施形態では検出器 1 0 1として C C Dカメラを用いたが、 検出器 1 0 1はこれに限定されるものではなく、 フォ トダイオード、 光 電子増倍管、 感光紙など、 任意のものを使用することができる。
〔 1 2〕 第 1 2実施形態
図 5 6は、 本発明の第 1 2実施形態としての分析装置を説明する説明 図である。 図 5 6に示すように、 本発明の第 1 2実施形態としての分析 装置は、 第 1 1実施形態で説明した分析用チップ 1 I と同じ構成を有す る分析用チップ 1 J と、 分析用チップ 1 J を流通する液体検体 F s の分 析を行なう分析部 5 0 1 と、 分析用チップ 1 J の上流に備えられ、 分析 用チップ 1に液体検体 F s を導入するに先立ち物理的及び Z又は化学的 な作用によって液体検体 F s を分離する分離装置 5 0 2と、 分析用チッ プ 1 Jから排出された液体検体 F s を分析する後分析装置 5 0 3とを備 えている。 なお、 分析用チップ 1 Jは、 その構成は上述した分析用チッ プ 1 I と同様であり、 その説明を省略する。
分析部 5 0 1は表面プラズモン共鳴を用いて分析を行なうもので、 こ の分析部 5 0 1 の具体的な装置構成は、 上述した第 1 1実施形態と同様 に構成することができる。 また特に、 表面プラズモン共鳴を用いる分析 装置では、 分析用チップ 1 Jの背面から光を照射して、 分析を行なうこ とも可能である。 即ち、 分析用チップ 1 Jの基板 4側から分析用チップ 1 Jの流路 5内に形成された反応部 6に光を照射して、 その反応部 6か らの反射光を分析用チップ 1 Jの基板 4側で観測し、 分析を行なうので ある。 ただしその場合には、 照射された光が分析用チップ 1 Jの反応部 6にまで届く必要があることから、 当然基板 4は照射される入射光が透 過できるものでなくてはならない。 したがって、 分析用チップ 1 Jの背 面から光を照射して分析を行なう場合には、 通常、 基板 4は入射光と同 じ波長を有する光を透過しうる素材で作製することになる。
また、 分析用チップ 1 Jの背面、 即ち、 基板 4側から光を照射して分 析を行なう場合には、 基板 4が光透過部 7を構成することになる。 即ち 、 基板 4を透過して反応部 6に入射された光が、 反応部 6で反射し、 そ の反射光が基板 4を透過して分析用チップ 1 Jの外部に出て、 その反射 光が検出される。 したがって、 図 5 7に示すように、 保護層 4 5 (この 保護層 4 5は反射防止層及び傷防止層からなる） は、 第 1 1実施形態と 同様、 光の透過を許容しながら光透過部 7の表面を保護しうるもので、 入射光及び反射光が透過する、 基板 4の外側表面に形成すべきである。 なお、 図 5 7中、 図 4 8〜 5 6で用いた符号と同じ符号は、 同様のもの を示す。
また、 本実施形態の分析装置では、 分析用チップ 1 Jの上流に、 分析 用チップ 1 Jに液体検体 F sを導入するに先立ち、 物理的及び/又は化 学的な作用によって液体検体 F s を分離する分離装置 5 0 2が備えられ ている。
分離装置 5 0 2の種類は任意であるが、 通常、 試料の吸着性や分配係 数に応じて分離を行う液体ク ロマ トグラフィーや H P L C ( high performance liquid chromatography) ， Βί〔料の電 5¾陰性度に応し C分 離を行うキヤピラリー電気泳動やマイクロチップ電気泳動， マイクロチ ャネル電気泳動或いはフローインジェクションの利用などが好適である が、 もちろんこの他の装置を分離装置 5 0 2として分析装置に取り付け ても良く、 また、 上記の装置を組み合わせて用いてもよい。
マイクロチャネルは何らかのチップ表面に形成された試料が流れる溝 のことであり、 マイクロチャネル電気泳動は、 この溝の一部に H P L C のカラム充填材に相当するものを詰めたり、 溝表面に官能基を備えさせ たりすることで、 分離が可能となるものである。
また、 フロ一ィンジェクションは試料が流れている状態で様々な反応 を起こさせる手法であるが、 例えば錯形成反応と溶媒抽出とを行い、 試 料中の検出種以外の物質を除去する等の処理をして、 分離を行うことが できる。
なお、 もちろん上記以外の装置を分離装置 5 0 2として分析装置に取 り付けても良い。
また、 本実施形態の分析装置は、 分析用チップ 1 Jから排出された液 体検体 F s を分析する後分析装置 5 0 3を備えている。 後分析装置 5 0 3の種類について特に制限はなく、 任意の分析装置を後分析装置 5 0 3 として用いることができるが、 具体例としては、 M S (質量分析装置） 、 プロテインシーケンサ、 D N Aシーケンサ、 S E M， S P M , S T M ， A F Mなどが挙げられる。
後分析装置 5 0 3は液体検体 F s を分析可能な状態にするような前処 理機構を含めてもよい。 また、 上記の装置を組み合わせて用いてもよい 本発明の第 1 2実施形態としての分析装置は以上のように構成されて いるので分析時には、 分離装置 5 0 2、 分析用チップ 1 J、 後分析装置
5 0 3の順に液体検体 F sが流され、 分析が行なわれる。 分析部 5 0 1で分析を行なう際に、 分析用チップ 1 Jが反射防止膜 2
5 a， 8 5 aを備えているために分析用チップ 1 Jの光透過部 7の表面 を透過する光の反射を防ぐことができ、 また、 分析用チップ 1 Jが傷防 止膜 2 5 b , 8 5 bを備えているために分析用チップ 1 Jの光透過部 7 の表面に傷がつく ことを防止することができる。 これにより、 液体検体
F s を効率よく且つ精度良く行なうことができる。
また、 分離装置 5 0 2を備えているので、 酵素やたんぱく質等の所定 物質を予め分離装置によって純粋な物質ごとに分離することができる。 このため、 純粋な物質となった所定物質を分析することができ、 より正 確な分析を行うことができる.。
さらに、 後分析装置 5 0 3を備えているので、 一度の分析操作によつ て多くのデータを得ることができ、 液体検体 F s をより多面的に分析す ることが可能となる。
なお、 本実施形態では分析用チップとして第 1 1実施形態で説明した 分析用チップ 1 I と共通の構成を有する分析用チップ 1 Jを用いたが、 分析用チップはこれと同一のものでなくても良く、 他の構成を有する分 析チップを用いてもよいことは言うまでもない。
また、 分析部 5 0 1は、 化学発光、 生物発光、 電気化学発光、 蛍光、
R I (放射性同位体分析） など、 光透過部 7を通じて反応部 6からの光 の検出や測定を行なうことで分析を行なう分析手法であれば、 表面ブラ ズモン共鳴以外の手法により分析を行なうものであってもよい。 また、 分析部 5 0 1は上記手法のうちの 1種の手法により分析を行なうもので も良く、 2種以上の手法を組み合わせて分析を行なうものでもよい。 さ らに、 分析部 5 0 1が表面プラズモン共鳴以外の分析手法を用いて分析 を行なうものである場合でも、 適宜、 上述した分析装置と同様に、 分離 装置 5 0 2及び後分析装置 5 0 3を備えて構成することができる。 例えば、 分析部 5 0 1が蛍光により分析を行なうものである場合には 、 基板 4に金属層 4 1及び回折格子 4 2は形成されていないほかは、 上 述した第 1 1実施形態で用いた分析用チップ 1 I と同様の構成を有する 分析用チップ 1 Jを用いる。 また、 上述したように、 分析用チップ 1 J の上流側に分離装置 5 0 2を備え、 且つ、 分析用チップ 1 J の下流側に 後分析装置 5 0 3を備える。 これにより、 分析用チップ 1 Jが反射防止 膜 2 5 a， 8 5 aを備えているために分析用チップ 1 Jの光透過部 7の 表面を透過する光の反射を防ぐことができ、 また、 分析用チップ 1 Jが 傷防止膜 2 5 b , 8 5 bを備えているために分析用チップ 1 Jの光透過 部 7の表面に傷がつくことを防止することができ、 このため、 液体検体 F s を効率よく且つ精度良く行なうことができる。 さらに、 分離装置 5 0 2及び後分析装置 5 0 3を備えるので、 表面プラズモン共鳴により分 析を行なう分析部 5 0 1を用いた場合と同様、 多面的に正確な分析を行 なうことができる。
また、 分析時には通常、 蓋部 2側から励起光を照射して蓋部 2側から 蛍光の検出を行なう。 ただし、 表面プラズモン共鳴により分析を行なう 場合と同様に、 分析用チップ 1 J の背面側、 即ち、 基板 4側から励起光 を照射し、 基板 4側で蛍光を検出し、 分析を行なうこともできる。 なお 、 この場合には基板 4が光透過部 7を構成するのである。 したがって、 この場合には図 5 8に示すように、 基板 4の外側表面及び流路 5側表面 に、 第 1 1実施形態と同様、 光の透過を許容しながら光透過部 7の表面 を保護しうる保護層 4 5 (この保護層 4 5は反射防止層及び傷防止層か らなる） を形成する。 なお、 図 5 8中、 図 4 8〜 5 7で用いた符号と同 じ符号は、 同様のものを示す。
また、 分析用チップ 1 J の蓋部 2側から励起光を照射して基板 4側で 蛍光を検出したり、 逆に基板 4側から励起光を照射して蓋部 2側で蛍光 を検出することも可能である。 この場合には、 蓋部 2、 プレート 8、 及 び、 基板 4がいずれも光透過部 7を構成するので、 図 5 9に示すように 、 第 1 1実施形態と同様に、 光の透過を許容しながら光透過部 7の表面 を保護しうる保護層 2 5 , 8 5 , 4 5 (これらの保護層 2 5 , 8 5 , 4 5はそれぞれ反射防止層及び傷防止層からなる） を蓋部 2の外側表面、 プレート 8の流路 5側表面、 及び、 基板 4の外側表面及び流路 5側表面 にそれぞれ形成する。 なお、 図 5 9中、 図 5 8〜 5 8で用いた符号と同 じ符号は、 同様のものを示す。
また、 例えば、 分析部 5 0 1が化学発光や生物発光により分析を行な うものである場合には、 蛍光により分析を行なう分析部 5 0 1を用いる 場合と同様、 基板 4に金属層 4 1及び回折格子 4 2は形成されていない ほかは、 上述した第 1 1実施形態で用いた分析用チップ 1 I と同様の構 成を有する分析用チップ 1 J を用いる。 また、 上述したように、 分析用 チップ 1 Jの上流側に分離装置 5 0 2を備え、 且つ、 分析用チップ 1 J の下流側に後分析装置 5 0 3を備える。 なお、 化学発光や生物発光にお いては、 通常励起光の照射は不要である。 これにより、 分析用チップ 1 Jが反射防止膜 2 5 a , 8 5 aを備えているために分析用チップ 1 Jの 光透過部 7の表面を透過する光の反射を防ぐことができ、 また、 分析用 チップ 1 Jが傷防止膜 2 5 b， 8 5 bを備えているために分析用チップ 1 Jの光透過部 7の表面に傷がつくことを防止することができ、 このた め、 液体検体 F s を効率よく且つ精度良く行なうことができる。 さらに 、 分離装置 5 0 2及び後分析装置 5 0 3を備えるので、 表面プラズモン 共鳴により分析を行なう分析部 5 0 1を用いた場合と同様、 多面的に正 確な分析を行なうことができる。
また、 例えば、 分析部 5 0 1が電気化学発光により分析を行なうもの である場合には、 基板 4に電極を設けたほかは、 蛍光や化学発光により 分析を行なう分析部 5 0 1を備える分析装置と同様の分析用チップ 1 J を用いる。 また、 上述したように、 分析用チップ 1 Jの上流側に分離装 置 5 0 2を備え、 且つ、 分析用チップ 1 Jの下流側に後分析装置 5 0 3 を備える。 これにより、 分析用チップ 1 Jが反射防止膜 2 5 a, 8 5 a を備えているために分析用チップ 1 Jの光透過部 7の表面を透過する光 の反射を防ぐことができ、 また、 分析用チップ 1 Jが傷防止膜 2 5 b， 8 5 bを備えているために分析用チップ 1 Jの光透過部 7の表面に傷が つくことを防止することができ、 このため、 液体検体 F sを効率よく且 つ精度良く行なうことができる。 さらに、 分離装置 5 0 2及び後分析装 置 5 0 3を備えるので、 表面プラズモン共鳴により分析を行なう分析部 5 0 1を用いた場合と同様、 多面的に正確な分析を行なうことができる ただし、 電気化学発光により分析を行なう分析部 5 0 1を用いた場合 には、 基板 4に電極を設けられていることに注意すべきである。 電極が 不透明の素材で形成されている場合には、 たとえ基板 4を透明な素材で 形成していても基板 4を光透過部 7 として基板 4側から電気化学発光の 検出を行なうことは難しい。 ただし、 電極が透明な素材 （例えば I TO
) で形成されている場合や、 不透明な素材で形成されているが極薄い薄 膜状に形成されていることによって光が透過できる場合には、 基板 4側 から光の照射、 検出を行なうことも可能である。
〔 1 3〕 第 1 3実施形態
図 6 5〜図 6 7は本発明の第 1 3実施形態としての分析用チップ 1 K を示すもので、 図 6 5 ( a ) はその模式的な組立斜視図、 図 6 5 ( b ) はその模式的な分解斜視図、 図 6 6 ( a) は図 6 5 ( a) の Y— Y断面 図、 図 6 6 (b ) は図 6 5 ( a ) の X I— X I断面図、 図 6 6 ( c ) は 図 6 5 ( a) の X 2— X 2断面図、 図 6 7 ( a) はその蓋部の上面図、 図 6 7 (b) はその第 1の中間プレートの上面図、 図 6 7 ( c ) はその 第 2の中間プレートの下面図、 図 6 7 (d) はその基板の上面図である 。 なお、 以下でいう液体検体 F sの流れ方向 Aとは、 流路における主流 方向のことであり、 例えば、 図 4に示すような流路 5 ' においては、 そ の流れ方向は、 実線の矢印で示す方向のことをいうものとする。 以下、 液体検体 F sに、 p H調整用の p H調整液 F pを混合させて分析を行な う場合を例として、 本発明の第 1 3実施形態の説明を行なう。
図 6 5 ( a) ， ( b ) 及び図 6 6 ( a) 〜 （ c ) に示すように、 本分 析用チップ （単にチップともいう） 1は、 平板状の蓋部 （蓋部材） 2と 、 厚みの薄い第 1の中間プレート （以下、 単にプレートという） 8 と、 プレート 8と同様に厚みの薄い第 2の中間プレート （以下、 単にプレー トという） 9と、 基板 4とをそなえて構成されている。 そして、 これら の部材 2， 8 , 9， 4は、 分析時には、 図 6 5 ( a) に示すように、 こ の順に上から重ねられて図示しない接合用のホルダにより一体に組み付 けられる。 したがって、 蓋部 2と基板 4との間に、 プレート 8， 9が介 装されることになる。 なお、 ホルダには位置合わせや傷防止のための保 護機構を設けることが好ましい。 保護機構の例としては、 例えば、 分析 用チップ 1 Kを係止するためにホルダに設けられる係止部や、 分析用チ ップ 1 Kの観測する部分 （後述する反応部 6) がホルダと接しないよう にホルダに形成されるくぼみなどが挙げられる。
図 6 6 ( a) に示すように、 蓋部 2の孔 2 1 aから注入された液体検 体 F sは、 蓋部 2の孔 2 1 aからプレート 9の孔 9 cまでを連通するプ レート 8の孔 （液体検体 F sの注入口） 8 l aを通って、 プレート 9の 孔 9 cを流れ、 その後、 プレート 9の孔 9 cから蓋部 2の孔 2 2までを 連通するプレート 8の孔 8 2を通って、 蓋部 2の孔 2 2から流出するよ うになつており、 液体検体 F sが、 上記のプレート 9の孔 9 cを流通す る際に、 基板 4の反応部 6に固定された各特定物質 6 1に接触するよう になっている。
また、 蓋部 2の孔 2 1 bから注入された p H調整液 F pは、 プレ一ト 8に形成された凹部 （溝部） 8 l bを通り、 凹部 8 l bの下流端部に形 成された複数の孔 （ p H調整液の注入口群） 8 1 cを通ってプレート 9 の孔 9 cに流入し、 そこで液体検体 F s と合流し、 以降は液体検体 F s と混合して、 液体検体 F s とともにプレート 8の孔 8 2を通って、 プレ ート 2の孔 2 2から流出する。 なお以下図中において、 排出口 2 2から 排出される液体検体 F s と p H調整液 F pとが混合した液を、 F s + F pで表わす。
図 6 5 ( b ) ， 図 6 6 ( b ) に示すように、 プレート 8に形成された 凹部 8 l bは、 蓋部 2側にだけ開口部を有するよう形成されている。 ま た、 図 6 6 ( c ) に示すように、 プレート 9に形成された孔 9 cは、 プ レート 9の表裏両面に開口部を有するよう形成されており、 その開口部 の一方をプレート 8により閉塞され、 他方を基板 4により閉塞されて、 シ一卜状空間に形成された流路 5を形成する。 つまり、 孔 9 cは流路 5 を構成する。
ここでいう 「シート状空間に形成された流路」 とは、 通常、 その断面 の長辺 （流路 5の流れ方向に直交する断面又は厚み方向に直交する断面 の辺のうち最長の辺。 一般的には流路 5の幅方向の距離又は流れ方向の 距離を指し、 本実施形態では、 流路 5の幅をいう） 5 aの寸法 Wが 5 0 0 x m〜 1 0 0 m mの範囲であり、 且つ、 上記断面の短辺 （流路 5の高 さ） 5 bの寸法 Hが 5 μπ！〜 2 m mの範囲のものをいう。 また、 上記長 辺 5 aと上記短辺 5 bとの寸法比率 （=長辺寸法 W/短辺寸法 H ) の範 囲は、 通常 1 . 5以上、 好ましくは 1 0以上、 また、 通常 2 0 0 0 0以 下、 好ましくは 1 0 0以下である。 このとき、 後述するように仕切壁 4 bによって、 流路 5が複数の内部流路 4 aに分割されている場合には、 その分割されたもとの流路 5、 即ち、 複数の内部流路 4 aをすベて併せ た流路 5の寸法が、 上記の寸法比率の範囲に入っていればよい。 なお、 ここでは、 上記長辺 5 aの長さ Wは 2 0 m mに、 上記短辺 5 bの長さ （ X 1— X 1断面では凹部 8 1 bの高さ H 3、 X 2—X 2断面ではプレ一 ト 9の厚さ H 2) はともに 2 5 Ο μπιに、 それぞれ設定されている。
以下、 本分析用チップ 1 Κを構成する上記の各部材について詳細に説 明する。
蓋部 2， プレート 8， プレート 9 , 基板 4の各材質は、 樹脂， セラミ ックス， ガラス， 金属等， その種類は特に限定されないが、 検出種と特 定物質 6 1との相互作用を、 蛍光， 発光， 発色， 又は燐光等を利用して 光学的に測定する場合には、 チップ 1 Κを分解せずに測定を行なえるこ とから、 特に、 蓋部 2及びプレート 8， 9を透明な材料により形成する ことが好ましい。 但し、 分析用チップ 1 Κを分解して測定することが可 能な場合には、 蓋部 2及びプレート 8， 9には透明度は必要とされない 。 また、 透明な材料としては、 例えば、 アクリル樹脂， ポリ力一ポネー ト， ポリスチレン， ポリジメチルシロキサン， ポリオレフイン等の樹脂 や、 P y r e x (登録商標。 ホウケィ酸ガラス） ， 石英ガラス等のガラ スがある。 なお、 本実施形態では蓋部 2は透明なガラス、 プレート 8， 9は樹脂、 基板 4は金属で、 それぞれ形成されているとして説明する。 図 6 7 ( a ) に示すように、 蓋部 2の上流端部には、 液体検体 F s を 注入するための孔 2 1 aが形成され、 孔 2 1 aの下流側には p H調整液 F pを注入するための孔 2 1 bが形成され、 蓋部 2の下流端部には、 1 つの孔 （排出口） 2 2が形成されている。
孔 2 l a , 2 1 bは、 それぞれ図示省略のコネクタ， チュ一ブを介し て送液ポンプ （例えば、 シリンジポンプ） に接続され、 また、 排出口 2 2は、 図示省略のコネクタ， チューブを介して廃液タンクに接続されて いる。 そして、 上記の送液ポンプを作動させることにより、 液体検体 F s を孔 2 1 aから、 p H調整液 F pを孔 2 1 bからそれぞれチップ 1 K 内に注入させるとともに、 チップ 1 K内から排出口 2 2を通じて排出で きるようになつている。
図 6 7 ( b ) に示すように、 プレート 8の上流端部には、 プレート 8 の表裏を貫通する、 流路 5に液体検体 F sを注入するための孔 （注入口 ) 8 l aが形成され、 この孔 8 l aは、 チップ 1 K組み立て時に蓋部 2 の孔 2 1 aに整合して連通するように位置設定されている。
また、 プレート 8の孔 8 1 aの下流側には凹部 8 1 bが形成され、 そ の上流端部がチップ 1 Kの組み立て時に蓋部 2の孔 2 1 bに整合して連 通するよう位置設定されている。 凹部 8 l bは、 その上流端部から下流 側にいくにしたがって （液体検体 F の流通方向下流側へいくにしたが つて） 幅広になるように形成され、 下流端部の壁面は流れ方向に直交す る面として形成されている。
さらに、 凹部 8 1 bの下流端部には、 幅方向に一列に並んで、 流路 5 に ρ H調整液を注入するための複数の孔 （一列に形成された注入口群） 8 1 cが形成されており、 孔 8 1 cはそれぞれ凹部 8 1 bからプレート 8のプレート 9側の面まで貫通している。
また、 プレート 8の下流端部には、 プレ一ト 8の表裏を貫通する孔 8 2が形成され、 この孔 8 2は、 チップ 1 K組み立て時に蓋部 2の孔 2 2 に整合して連通するように位置設定されている。
図 6 7 ( c ) に示すように、 プレート 9には孔 9 cが形成されている 。 孔 9 cの上流端部及び下流端部は、 チップ 1 K組み立て時にそれぞれ プレー卜 8の孔 8 1 a及び孔 8 2に整合して連通するように位置設定さ れている。 なお、 上述したように、 チップ 1 Kが組み立てられた場合に は、 孔 9 cは流路 5を構成するのでプレート 9の孔 9 c と流路 5 とは同 じものである。
図 6 5 ( b ) , 図 6 6 ( c ) 、 及び、 図 6 7 ( d ) に示すように、 基 板 4の流れ方向中間部には、 流路 5に面して複数の仕切壁 4 bが立設さ れている。 チップ 1 Kが組み立てられて場合には、 各仕切壁 4 bは流路 5の中間部を分割し、 スリッ ト状の内部流路 （以下適宜、 スリッ ト状流 路という） 4 aを形成する。 ここで、 スリッ ト状流路 4 aとは仕切壁 4 bによって幅方向に分割された流路のことをいう。 また、 チップ 1 Kを 組み立てた場合には、 仕切壁 4 bは基板 4及びプレート 8に当接し、 仕 切壁 4 bと基板 4との間、 及び、 仕切壁 4 bとプレート 8との間には液 体検体 F sが浸入できなくなって、 流路 5が複数のスリッ ト状流路 4 a に分割されるのである。
なお、 通常は、 上記スリッ ト状流路 4 aの横断面の縦横比率 （縦寸法 Z横寸法） が 0. 0 0 5 (例えば縦 5μΐη, 横 l mm) 〜 1 0 0 (例え ば縦 1 0 m m， 横 1 0 0 μπι ) 程度の範囲内に収まるようにスリ ッ ト状 流路 4 aが形成されることが好ましい。 また、 一般的には、 スリッ ト状 流路 4 aは 5 mm2以下の横断面積を有するように形成されるのが好ま しい。 詳細には、 スリッ ト状流路 4 aの断面積は通常 1 0 Ομΐη2以上 、 好ましくは 2 0 0 0 m2以上、 また、 通常 5mm2以下、 好ましく は 0. 3 mm2以下である。
このように、 本分析用チップ 1 Kでは、 従来のシート形状の流路 5に 、 仕切壁 4 bを設けることで、 上記流路 5を微小な内部流路 4 aに分割 して （即ち、 流路の横断面積を小さく して） 液体検体 F sの周り込みを 抑制できるようになつている。
さて、 図 6 5 (a) , ( b ) 及び図 6 7 ( d ) に示すように、 基板 4 の流れ方向中間部には、 流路 5に面して反応部 6が設けられる。 この反応部 6は、 図 6 5 ( a) , (b) では簡略化して示しているが 、 図 6 7 (d) に示すように、 所定の物質 （検出種） と特異的又は非特 異的に相互作用する特定物質 6 1が、 基板 4の流路 5側の表面にスポッ ト状に複数点固定されてなるものである。 この際、 特定物質 6 1が基板 4に確実に固定されるようにするため、 基板 4の表面には特定物質 6 1 と結合しうる固定化膜 （有機膜） が形成されていることが望ましい。 反応部 6の （縦寸法 X横寸法） の一般的な範囲としては、 （ 3 mmx 3 mm) 〜 （ 2 0 mmx 2 0 mm) であり、 一般的に、 この領域には、 1 0 0 0 〜 1 11 111の間隔で縦横3〜 2 0 0個ずつ計 9〜4 0 0 0 0個 の特定物質 6 1が配置される。
なお、 ここでは、 各特定物質 6 1には、 相互に異なる物質に対して特 異的又は非特異的に反応や結合等の相互作用をする特定物質 （相互に異 なる特定物質） が使用されている。
所定物質、 特定物質とは、 それぞれ、 例えば抗原抗体反応， 相補的な DNA結合， レセプ夕/リガンド相互作用， 酵素ノ基質相互作用等の相 互作用を生じさせることができる物質であり、 具体例を挙げると、 たん ばく質， 核酸， DNA, RNA, ペプチド， ホルモン， 抗原， 抗体， リ ガンド， レセプ夕， 酵素， 基質， 低分子有機化合物， 細胞、 及びこれら の複合体等である。 これらは、 必要に応じて蛍光物質、 発光物質、 放射 性物質等により標識されていてもよい。
流路 5を流通する液体検体 F sは、 その流通過程でこれらのスポッ ト
6 1 と接触することとなり、 上記流通後に各スポッ ト 6 1の反応状況に よって液体検体 F sについての分析を行なえる。 つまり、 上記複数のス ポッ ト 6 1の内、 何れかのスポッ ト 6 1の反応を観察できれば、 この反 応したスポッ ト （特定物質） 6 1に対応する所定の物質が液体検体 F s に含まれていることを検出できるのである。 また、 本分析用チップ I Kでは、 実際は、 図 6 7 ( d ) に示すような 反応部 6 (複数の特定物質 6 1が固定された部分） は初期段階では形成 されていないが、 基板 4に対する特定物質 6 1の配置をわかりやすく説 明するため、 図 6 7 ( d ) では便宜的に、 基板 4に特定物質 6 1が固定 されている状態を示している。 従って、 図 6 7 ( d ) では、 幅方向にお ける特定物質 6 1の位置及びスポッ ト数が、 幅方向における基板 4のス リッ ト状流路 4 aの位置及びスリッ ト状流路 4 aの数に合致するように 示している。
スリッ 卜状流路 4 aを流通する液体検体 F sは、 その流通過程でこれ らの特定物質 6 1と接触することとなり、 上記流通後に各特定物質 6 1 の反応状況によって液体検体 F sについての分析を行なうことができる つまり、 上記複数の特定物質 6 1のうち何れかの特定物質 6 1の反応 を観察できれば、 この反応した特定物質 6 1に対応する所定の物質が液 体検体 F sに含まれていることを検出できるのである。
特定物質 6 1は、 隣接する特定物質 6 1 とコンタミネーシヨンを起こ さないように基準間隔をあけてチップ 1 Kに固定化されている。 なお、 ここで基準間隔とは、 特定物質が固定された各スポットの中心間の間隔 のことをいい、 また、 仕切壁 4 bのピッチは、 この基準間隔と略同じに 設定されている。 仕切壁 4 bを設けても特定物質 6 1の単位面積当たり のスポッ ト数を従来よりも減少させることはない。 逆に、 仕切壁 4 bを 設けることにより、 上記のコンタミネーシヨンを防止できるので、 幅方 向 （流れ方向と垂直の方向） に対する特定物質 6 1のピッチを従来より も狭めて単位面積あたりのスポッ ト数を増加することも可能となる。 なお、 各特定物質 6 1に、 必ずしも相互に異なる特定物質 6 1を使用 する必要はなく、 同じ特定物質 6 1を使用しても良い。 何れにしても、 どのような特定物質 6 1を使用するかは、 その分析の目的に応じて適宜 設定されるものである。
本発明の第 1 3実施形態としての分析用チップ 1 Kは上述したように 構成されているので、 液体検体 F s を流路 5に注入する注入口として孔 8 1 aを割り当て、 ？し 2 1 aから孔 8 1 aを通じて液体検体 F s を流路 5に注入する。 また、 p H調整液 F pを流路 5に注入する注入口として 孔 8 1 cを割り当て、 孔 2 1から凹部 8 1 b、 孔 8 1 cを通じて p H調 整液 F pを分析用チップ 1 Kに注入する。 これにより、 液体検体 F s と P H調整液 F pとは、 孔 8 1 cと流路 5とが連結された部分で合流する 。
液体検体 F s と p H調整液 F pとが合流すると、 合流した液体検体 F s及び p H調整液 F pは、 反応部 6に流入するまでに、 流通の過程で拡 散現象によって均一に混合され、 液体検体 F sの p Hが、 孔 2 l bから 注入した p H調整液の量に応じた値に調整される。 つまり、 液体検体 F sが流れている流路 5に、 孔 （注入口） 8 1 cから p H調整液を導入し たことによって、 液体検体 F sの p Hを調整することができるのである p Hを調整された液体検体 F sは流路 5を流れて反応部 6に到着し、 反応部 6で特定物質 6 1 と接する。 これにより、 所望の p H値で特定物 質 6 1を用いて液体検体 F sの分析を行なうことができる。
したがって、 上記の分析用チップ 1 Kによれば、 液体検体 F sの p H を簡単に調整することができ、 しかも、 流れの中で液体検体 F s と p H 調整液 F pとを混合しているので、 p Hを調整しながら連続して分析を 行なうことができる。
以下、 従来の課題と対比して、 本実施形態の利点について説明する。 従来、 分析用チップを用いて分析を行なう場合、 液体検体を何らかの 液体と混合させてから分析を行なうことがあった。 例えば、 液体検体に 溶媒を混合させて液体検体の濃度を調整してから分析を行なう場合、 液 体検体に p H調整用の液体を混合させて液体検体の p Hを調整してから 分析を行なう場合、 ある液体検体と他の液体検体とを混合させてから分 析を行なう場合などがあった。
このような場合には、 一般に、 液体検体を分析用チップに流通させる 以前に、 あらかじめ液体検体となんらかの液体あるいは固体とを別のェ 程で混合して試料 （混合後の液体検体） を準備しておく ことが行なわれ ていた。 しかし、 このような場合には、 混合に伴う効率の低下を招くこ とが多かった。 例えば、 異なる混合比率の試料を分析する場合には、 分 祈しょうとする混合比率毎に別々に試料を準備しなくてはならないため 、 操作が煩雑であった。 また例えば、 混合後の液体検体が経時変化する 場合には、 あらかじめ混合してから分析を行なうまでに時間を要するの で、 その経時変化を精密に分析することが困難であった。
また、 あらかじめ別の工程で試料を準備する方法のほかには、 例えば 分析用チップの上流に配管や混合槽などを設置し、 分析用チップに液体 検体を供給する以前に流れのなかで配管や混合槽などにおいて混合を行 なうことも考えられる。 しかし、 流れの中で混合を行なう場合には、 混 合後、 分析用チップに到着するまでの間で液体検体の濃度や P Hなどが 変化する虞があった。 具体例としては、 別種の異なる液体をシリアル状 に流す際、 それら別種の液体が拡散により混合し、 正確な分析を行なう ことができない虡があった。 また、 それら別種の液体が互いに反応する 場合には、 分析を行なっている途中で想定しない反応が生じ、 目的とす る分析を行なうことができない虞があった。 また、 連続的に P Hを変化 させながら測定を行なう場合には、 配管などを流れる途中で、 流れ方向 への拡散によって流れ方向での混合が生じてしまい、 分析用チップに到 着した時点では予定した P Hとは異なる p Hとなってしまっていること があった。
さらに、 分析用チップ上流の配管や混合槽で混合を行なう場合には、 大きなデッ ドポリュームが生じてしまっていた。 マイクロチャンネルチ ップを使用して分析される液体検体中は、 使用量が限られているものが 多く、 例えば、 D N Aチップやプロテインチップでは、 液体検体は種々 の生物から採取される物質、 又は、 生化学的に合成される各種の物質 （ D N A , R N A , P N A , ペプチド， タンパク等） であり、 採取できる 量が限定されたり、 採取するのに大きな労力を必要とされることが多い ため、 その使用量をできるだけ少量にとどめたいという要望が強い。 し たがって、 デッ ドボリュームが生じるような混合方法は、 上述したよう なマイクロチヤンネルチップのような分析用チップでは好ましくない。 さらに、 配管や混合槽を用いる場合には、 設備の準備や点検に多くのコ ストを要し、 また、 漏れの可能性、 チップ外部での温度や湿度などの変 化、 配管、 チューブ、 コネクタなどの閉塞、 チューブやコネクター材質 との吸着など、 効率よく精密な分析を行なうために解決すべき課題が数 多くあった。
これに対して、 本実施形態の分析用チップ 1 Kによれば、 液体検体 F sの p Hを簡単に調整することができ、 しかも、 流れの中で液体検体 F s と p H調整液 F pとを混合しているので、 p Hを調整しながら連続し て分析を行なうことができる。 よって、 チップ 1 Kや分析装置を組み立 てなおしたりする操作が不要であるので、 分析に要する手間を少なくす ることができる。
また、 分析用チップ 1 Kによれば、 液体検体 F s と p H調整液 F pと が反応部 6の直前で混合されるので、 液体検体 F s と p H調整液 F pと を混合した直後 （通常は混合後 1分以下、 好ましくは混合後 1秒以下） の液体検体 F sの分析を行なうことができる。 したがって、 液体検体 F sが p H調整液 F pと混合された後、 経時変化を起こす場合であっても 、 その経時変化の影響を受けることなく精密に分析を行なうことが可能 となる。
さらに、 微小に形成された流路 5内で混合を行なうために、 デッ ドポ リュームが生じたりして液体検体 F sが無駄となるようなことがなく、 少量の液体検体 F sで効率的に分析を行なうことができる。
また、 孔 8 1 cが流路 5の幅方向に一列に配置されているので、 流路 5において均一に混合を行なうことができる。
さて、 以上から分かるように、 孔 （注入口） 8 1 a , 8 1 cを設ける べき流路 5の上流部分は、 流路 5内の検出や測定を行なう部分よりも上 流の部分であれば他に制限はなく、 よって孔 （注入口） 8 1 a， 8 1 c はその上流部分の任意の位置に形成することができる。 ただし、 分析時 には反応部 6で検出 · 計測を行なうことが多いので、 通常は、 流路 5の 反応部 6よりも上流の部分に注入口 8 1 a , 8 1 cを形成する。 したが つて、 本実施形態においては、 注入口 8 1 a， 8 1 cが形成される流路 5の上流部分とは、 流路 5内の反応部 6よりも上流の部分を意味するこ ととなる。 なお、 あえて反応部 6よりも下流で液体検体 F sを検出 -観 察する場合には、 反応部 6よりも流れ方向下流側に注入口を設けてもか まわない。
また、 流路 5を、 仕切壁 4 bによって分割して微小な （幅狭な） スリ ット状流路 4 aとしたので、 液体検体 F sの周り込みによる気泡 2 0 1 の発生を抑制することができる。
つまり、 図 6 ( a ) に示すように、 従来のようなシート形状の流路で は、 固一気一液の三相境界線が長かったため、 濡れ性の不均一により一 部の液体検体 F sが進行してしまい、 結果として液体検体 F sの周り込 みによる気体の抱き込み （気泡 2 0 1 ) が生じていたが、 図 6 ( b ) に 示すように、 上記流路 5を、 独立した微小な内部流路 （スリッ ト状流路 ) 4 aに分割したことにより、 流路 5中の主流と垂直な線分 （流路幅） Lが小さくなるため、 周り込みが発生する確率が大幅に減少する。 また 、 流路 5の横断面積が小さくなるので、 各スリッ ト状流路 4 aに効率的 に背圧が加わり気泡 2 0 1が滞留し難くなる。
したがって、 本分析用チップ 1 Kによれば、 気泡の滞留による悪影響 (液体検体 F sの流通の阻害、 特定物質 6 1 と液体検体 F s との接触の 阻害、 液体 F s と気泡 2 0 1 との熱伝達率の差異による測定系の温度の 不均一、 光を用いた分析を行なう際に光路上に気泡 2 0 1が滞留するこ とによる測定の妨害等） を排除でき、 分析の信頼性を向上させることが できるという利点がある。 さらに、 気泡 2 0 1の除去作業が不要となり 、 分析作業を効率的に行なえるといった利点がある。
従来のシ一ト形状の空間内に形成された流路 5では、 大域的な流れの 不均一が生じる。 すなわち、 通常供給される液体流体の流量範囲では、 壁面での液体流体 F sの流速が零であり、 縦方向， 横方向ともに中心部 の流速が早く、 壁面に近づくにつれて流速が遅いという流速の不均一が 生じる。
しかし、 本分析用チップ 1 Kでは、 独立した微小な内部流路 （スリツ ト状流路 4 a ) を設けることで、 例えば、 スリッ ト状流路 4 aの幅方向 において 2列に特定物質 6 1を設ける場合には、 この幅方向に並ぶ特定 物質 6 1に対して、 液体検体 F sが接触する期間を均一にすることがで きるので、 分析結果の精度を向上させることができる。
また、 ホルダによりチップ 1 Kを組み付ける場合には、 チップ 1 に 圧力がかかるが、 チップ 1 K幅方向に亘つて複数形成された仕切壁 4 b により、 チップ 1 Kの耐圧性を向上させることができ、 チップ 1 Kの形 状変化、 特に、 厚み方向の形状変化を防止することができる。 これによ り、 チップ 1 Kのたわみに起因する流速分布の不均一を防止できるとと もに、 光学的な分析においては、 光路長のばらつきや光軸の変化を抑制 できるので、 最適な条件下で分析を行なうことができ、 分析結果の精度 を向上させることができるという利点がある。
さらに、 気泡 2 0 1の発生に伴って生じる分析作業のやり直し頻度が 減少するので、 分析を効率的に行なえるようになるという利点もある。 そして、 反応部 6を通過した液体検体 F s、 及び、 液体検体 F s に混 合した p H調整液 F pは、 各スリッ ト状流路 4 aの下流端部から、 プレ —ト 8の孔 8 2、 及び、 蓋部 2の排出口 2 2を通してチップ 1 K外へ排 出される。
なお、 本実施形態では液体検体 F s と p H調整液 F pとを混合させた が、 注入口から流路 5に注入する液体の種類や組み合わせは任意であり 、 本実施形態で用いたもの以外の液体を液体検体 F s と混合させてもよ い。 例えば、 液体検体 F sにその溶媒や、 液体検体 F s とは異なる濃度 の所定物質の溶液などの塩濃度調整液を混合させれば、 液体検体 F s中 の所定物質の濃度を変えながら分析を行なうことができる。 また、 例え ばある液体検体 F s 1に別の液体検体 F s 2を混合させながら分析を行 なうようにしてもよい。 さらに、 例えば、 別々の注入口から同種の液体 検体 F s を注入し、 その液体検体 F sの拡散混合 （拡散による混合） を 効率よく行なうようにしてもよい。
また、 本実施形態では液体検体 F s及び p H調整液 F pという 2種類 の液体を混合させるように分析用チップ 1 Kを構成したが、 分析用チッ プ 1 Kは 3種以上の液体を混合させるように構成してもよい。 例えば、 図 6 8 ( a ) 〜 （d ) に示すように、 蓋部 2の孔 2 1 bよりも下流に孔
2 1 cを形成し、 また、 プレート 8の凹部 8 1 bよりも下流に、 上流側 端部が孔 2 1 cと整合して連通し、 且つ、 下流側端部に流路 5に連通す る孔 8 1 eを複数形成された凹部 8 1 dを形成すれば、 液体検体 F s及 び P H調整液 F pに加え、 さらにもう 1種の液体を流路 5に注入し、 混 合を行なうことができる。 なお、 図 6 8において図 6 5〜 6 7で付した 符号と同じ符号は、 同様のものを表わす。
さらに、 蓋部 2と基板 4との間のプレー卜の数を増やして構成しても よい。 例えば、 図 6 9， 図 7 0 ( a ) 〜 （ e ) に示すように、 プレート 8に代えてプレート 8 A及びプレート 8 Bを有するようにして分析用チ ップ 1 Kを構成することができる。 以下、 この実施形態について説明す る。
蓋部 2及び基板 4は、 上述した第 1 3実施形態と同様であるので、 説 明を省略する。 プレート 8 Aには、 孔 2 1 aに整合して連通する孔 8 1 A aと、 上流端部が孔 2 1 bに整合して連通する凹部 8 1 A bと、 凹部 8 1 A bの下流端部に形成された複数の孔 8 1 A cと、 孔 2 1 cに整合 して連通する孔 8 1 A dと、 孔 2 2に整合して連通した孔 8 2 Aが形成 されている。
プレー卜 8 Bには、 上流端部が孔 8 1 A aに整合して連通した凹部 8 1 B aと、 凹部 8 1 B aの下流端部に形成された複数の孔 8 1 B bと、 上流端部が孔 8 1 A dに整合して連通した凹部 8 1 B cと、 凹部 8 1 B cの下流端部に形成された複数の孔 8 1 B dと、 孔 8 2 Aに整合して連 通した孔 8 2 Bとが形成されている。 プレート 9には、 上述した第 1 3 実施形態と同様に孔 9 cが形成されているが、 孔 9 cの上流端部は孔 8 1 B bに整合して連通しており、 また、 孔 9 cの下流端部は孔 8 2 Bに 整合して連通している。 さらに、 孔 8 1 B dは孔 9 cに連通するように 形成されている。 なお、 上述した第 1 3実施形態の分析用チップ 1 Kと 同様に、 この孔 9 cが流路 5を形成する。 以上のように形成された分析用チップ 1 Kでは、 孔 2 1 aから注入さ れた液体検体 F s と、 孔 2 1 bから注入された液体とは、 凹部 8 1 B b で合流し、 混合される。 次いで、 凹部 8 1 B aで混合された液体検体 F sは、 孔 8 1 B bから流路 5に流入する。 一方、 孔 2 1 cから注入され た液体は、 孔 8 1 A d、 凹部 8 1 B c、 孔 8 1 B dを介して流路 5に流 入し、 そこで、 液体検体 F s と合流する。
このように、 蓋部 2と基板 4との間に多数のプレートを設けて、 分析 用チップ 1 Kを作製することも可能である。 なお、 図 6 9 , 7 0中、 図 6 5〜 6 8の符号と同じ符号は、 同様のものを示す。
また、 注入口である孔 8 1 cは本実施形態のように幅方向に一列に形 成するほか、 任意の配置及び形状で形成することができる。 例えば、 図 7 1 ( a) に示すように長穴 8 1 c ' として形成したり、 あるいは、 図 7 1 (b) に示すように、 液体検体 F sの注入口 8 1 aから凹部 8 1 b ' 端部までの距離を等しくし、 その凹部 8 l b ' の下流端部に形成され た各孔 8 1 cまでの距離が等しくなるよう円弧状に配置したりしてもよ い。
なお、 図 7 1において図 6 5〜 6 7で付した符号と同じ符号は、 同様 のものを表わす。
また、 上記のような凹部 8 1 b, 8 1 a、 8 1 A b , 8 1 B a , 8 1 B e , 8 1 b ' の形成方法としては、 機械加工、 射出成型や圧縮成型に 代表される転写技術、 ドライエッチング （R I E， I E , I B E, プラ ズマエッチング， レーザーエッチング， レ一ザ一アブレ一シヨン， ブラ スト加工， 放電加工， L I GA, 電子ビームエッチング， FAB) 、 ゥ エツ トエッチング （化学浸食） 、 光造形やセラミックス敷詰等の一体成 型、 各種物質を層状にコート， 蒸着， スパッタリング， 堆積して部分的 に除去することにより微細構造物を形成する S u r f a c e M i c r o -m a c h i n i n g、 インクジエツ トゃディスペンサーにより流路 構成材料を滴下して形成する方法、 光造形法などを適宜選択して用いれ ばよい。
〔 1 4〕 第 1 4実施形態
本発明の第 1 4実施形態としての分析用チップ 1 Lは、 表面ブラズモ ン共鳴 (S P R : S u r f a c e P l a s mo n R e s o n a n c e ) を利用した S P Rセンサに使用される分析用チップ （以下、 センサ チップという） として構成されている。
以下、 図 7 2及び図 7 3を参照して S P Rセンサ及びセンサチップ 1 Lについて説明する。
図 7 2及び図 7 3は、 本発明の第 1 4実施形態について示すものであ り、 図 7 2は S P Rセンサの模式的なシステム構成図、 図 7 3はセンサ チップ 1 Lの構成を説明するための模式的な分解斜視図である。 なお、 上述の第 1 3実施形態で説明した部材については同一の符号を付し、 そ の説明を省略する。
図 7 2に示すように、 S P Rセンサは、 分析用チップであるセンサチ ップ 1 Lと、 このセンサチップ 1 Lに光を照射する光源 1 0 0 と、 セン サチップ 1 Lからの反射光を検出するための検出器 〔ここでは C CD ( Charge Coupled Device) カメラ〕 1 0 1 とをそなえて構成されている 。 なお、 図 7 2では光源 1 0 0からの入射光及びセンサチップ 1 Lから の反射光の光軸は流れ方向と垂直な方向で示しているが、 前記入射光及 ぴ反射光の光軸の方向はこれに限定されるものでは無く、 例えば入射光 の光軸が流れ方向と平行な方向でも良く、 また、 反射光の光軸がセンサ チップ 1 Lで反射することによって入射光の光軸の方向から変わっても よい。 さらに、 センサチップ 1の背面 （基板 4側） から光を照射して、 センサチップ 1の背面 （基板 4側） で反射光を観測し、 分析を行なうよ うにしてもよいが、 その場合は、 基板 4を入射光及び反射光が透過でき る素材で形成しなくてはならない。
センサチップ 1 Lは、 蓋部 2及びプレート 8 , 9が透明な材料で構成 されている。 また、 チップ 1 Kの組み立て時にプレート 9に面する基板 4の一方の面には、 金属層 4 1がコーティングされている。 さらに、 基 板 4の金属層 4 1がコーティングされている側の面には、 エバネッセン 卜波を生成する光学構造として回折格子 4 2が形成されている。 センサ チップ 1 Lのその他の構成は、 第 1 3実施形態で説明した分析用チップ 1 Kと同様の構成となっている。
なお、 金属層 4 1の材質は、 表面プラズモン波を誘起しうるものであ れば限定はなく、 例えば、 金， 銀， アルミニウム等である。
また、 反応部 6において特定物質 6 1は、 金属層 4 1に直接固定され てもよく、 あるいは金属層 4 1に固定化膜 （有機膜） を形成し、 その有 機膜に固定してもよい。 ここでいう有機膜とは公知の構造を含む。 また 、 この有機膜の機能としては、 特定物質 6 1を金属層 4 1に安定的に固 定化し、 非特異吸着を抑制するものが望ましい。 例えば、 生体物質と結 合するための官能基として、 ァミノ， アルデヒド， エポキシ， カルポキ シル， 力ルポニル， ヒドラジド， ヒ ドロキシル， ピニル基のいずれかを 含み、 金属層 4 1 と結合するためにイソチオシァネ一ト， イソ二トリル , キサンテート， ジセレニド， スルフイ ド， セレニド, セレノール， チ オール， チォカルバメート， 二トリル， ニトロ， ホスフィンのいずれか を含む直鎖高分子あるいは 2重， 3重結合を含む炭化水素鎖を含む。 ま た、 マトリックスとしてハイ ド口ゲル （ァガ口一ス， アルギン酸， カラ ゲナン， セルロース， デキストラン， ポリアクリルアミ ド， ポリエチレ ングリコール， ポリビニルアルコール等） を構成するものでも良い。 ま た、 L B膜， 自己組織化単分子膜， 脂質二重膜等の組織的構造を用いた ものでも良い。
回折格子 4 2は、 基板 4の表面に凹凸を形成しておき、 その上にスパ ッ夕リング等により金属を薄く積層して上記金属層 4 1 を形成すること で上記金属層 4 1の表面に具現できる。
また、 基板 4に回折格子 4 2を設けるべく形成される凹凸は、 例えば 、 基板 4を切削して形成され、 切削方法としては機械的に行なうもので も良いし、 エッチングの技術等により化学的に行なうものでもよい。 さらに、 基板 4を樹脂材により構成する場合には、 樹脂材が完全に固 化しないうちに、 例えばフォ トリソグラフィ等により凹凸を形成したス タンパを基板 4に押圧して凹凸を形成することもできるし、 射出成形に よりスタンパから凹凸形状を転写しても良い。
本発明の第 1 4実施形態としての分析用チップ （センサチップ） 1 A は、 上述したように構成されているので、 第 1 3実施形態と同様に、 孔 2 1 aから液体検体 F s を注入し、 孔 2 1 bから p H調整液 F pを注入 して、 液体検体 F s と p H調整液 F pとを混合することにより、 p Hを 精密に制御しながら表面プラズモン共鳴を利用して分析を行なうことが できる。
上記光源 1 0 0から透明な蓋部 2及びプレ一ト 8 , 9を介して基板 4 に光が照射されると、 この光によって金属層 4 1の表面に発生した表面 プラズモン波が、 回折格子 4 2により金属層 4 1に誘発されたエバネッ セント波と共鳴して、 金属層 4 1に照射された光のうち、 特定の入射角 又は特定の波長の光成分のエネルギーが金属層 4 1に吸収される。 した がって、 金属層 4 1からの反射光は、 特定の入射角又は特定の波長の光 成分のエネルギーが弱くなる。
金属層 4 1上で発生するエバネッセント波の角度及び波長は、 金属層
4 1もしくは金属層 4 1上に形成された有機膜に固定された特定物質 6 1により捕捉された検出種の量に応じて変化し、 これに応じて、 吸収さ れる反射光の角度及び波長が変化する。
したがって、 反応部 6の各特定物質 6 1からの反射光の光強度をそれ ぞれ C CDカメラ 1 0 1により監視して、 かかる角度及び波長の変化を 検出することで液体検体中の検出種の濃度をリアルタイムで測定できる 以上のような、 本発明の第 1 4実施形態としての分析用チップ （セン サチップ） 1 Lによれば、 上述した本発明の第 1 3実施形態と同様、 流 路 5の上流部分で F s と F pとをすばやく正確に混合することができる ので、 正確且つ効率的に分析を行なうことができる。 また、 チップ 1 L を用いた表面プラズモン共鳴では、 第 1 3実施形態と同様の効果を得る ことができる。
また、 S P Rセンサに使用される分析用チップ 1 Lの大きな特徴とし て、 反応部 6 (複数の特定物質 6 1 ) における相互作用の状態を光学的 に且つオンラインで検出することが挙げられる。
また、 このような S P Rを利用した分析では、 マイクロチャンネルチ ップに同一の液体検体を流通させて分析を行なうだけでなく、 複数の液 体検体を、 バッファーを挟んで連続的に流通させて、 これらの液体検体 の所定物質と特定物質との一連の結合一解離を分析することも可能であ る。
また、 本実施形態では検出器 1 0 1 として C CDカメラを用いたが、 検出器 1 0 1はこれに限定されるものではなく、 フォ トダイォ一ド、 光 電子増倍管、 感光紙など、 任意のものを使用することができる。
〔 1 5〕 第 1 5実施形態
図 7 4〜図 7 6は本発明の第 1 5実施形態としての分析用チップ 1 M の構成を示すもので、 図 74 (a) はその模式的な組立斜視図、 図 74 (b) は分析用チップ 1 Mの模式的な分解斜視図、 図 7 5は図 7 4 (a ) の Y— Y断面図、 図 7 6 ( a) は分析用チップ 1 Mの蓋部の上面図、 図 7 6 ( b ) は分析用チップ 1 Mの中間プレートの上面図、 図 7 6 ( c ) は分析用チップ 1 Mの基体の上面図である。 なお、 上述の第 1 3実施 形態で説明した部材については同一の符号を付し、 その説明を省略する 図 7 4 (a) ， (b) に示すように、 本分析用チップ （単にチップと もいう） 1 Bは、 蓋部 2， 中間プレート （以下、 単にプレートという）
1 0 , 基板 4をそなえて構成されている。
本分析用チップ 1 Mでは、 第 1 3実施形態の分析用チップ 1 Kに対し
、 プレート 8， 9の代わりに、 シート状空間を形成するプレート 1 0を そなえている他は第 1 3実施形態と同様に構成されている。 従って、 以 下、 特にプレート 1 0について詳細に説明する。
なお、 蓋部 2の注入口 2 1 a， 2 1 b及び排出口 2 2には、 それぞれ パイプ （図示略） が揷入されており、 外部の送液ポンプや廃液タンクへ つながるチューブとの接続を容易に行なえるようになつている。
図 7 4 ( a ) , ( b ) に示すように、 プレート 1 0には、 プレート 1
0の表裏面に開口部を有する孔 1 0 dが形成されている。 図 7 5に示す ように、 孔 1 0 dは、 チップ 1 Mを組み立てたときにはその開口部の一 方を蓋部 2により閉塞され、 他方を基板 4により閉塞されて、 シート状 の流路 5を形成する。 つまり、 孔 1 0 dが流路 5を構成する。 さらに、 孔 1 0 dは、 その上流側端部に孔 2 1 aが整合して連通し、 その下流側 端部に孔 2 2が整合して連通するよう構成されている。
そして、 本実施形態の特徴として、 図 7 6 (a) 〜 （c ) に示すよう に、 孔 1 0 dの上流、 即ち流路 5の上流に、 孔 1 0 dの他の部分よりも 流路 5の幅 （即ち、 孔 1 0 dの幅方向の距離） が小さく形成されること により、 流れ方向に直交する断面の断面積が流路 5以下より小さい狭流 路部 （上流部分） 1 0 eが設けられている。 この狭流路部 1 0 eに、 注 入口である孔 2 1 a， 2 1 bが連通するように設定されている。
本発明の第 1 5実施形態としての分析用チップ 1 Mは、 上述したよう に構成されているので、 蓋部 2の注入口 2 1 aに注入された液体検体 F sは、 狭流路部 1 0 eに流入する。 一方、 孔 2 1 bから注入された p H 調整液 F pは、 狭流路部 1 0 eで液体検体 F s と合流し、 この狭流路部 1 0 eで液体検体 F s と p H調整液 F pとが混合する。 p H調整液 F p と混合した液体検体 F sは、 、 流路 5を流通し、 反応部 6を通過して、 孔 2 2から排出される。
この本実施形態の分析用チップ 1 Mによれば、 第 1 3実施形態の分析 用チップ 1 Kと同様の効果をえることができる。
また、 分析用チップ 1 Mを用いた場合には、 液体検体 F s と p H調整 液 F pとが混合する際、 第 1 3実施形態と同様に拡散現象が起こるが、 狭流路部 1 0 eは幅が狭く形成されているので、 狭流路部 1 0 eは流れ 方向に直交する断面の断面積も小さくなり、 より速やかに拡散が完了す る。 このため、 液体検体 F s と p H調整液 F pとの混合に要する時間が 短くなるので、 効率的に分析を行なうことができる。
なお、 本実施形態では液体検体 F s と p H調整液 F pとを混合させた が、 これ以外の組み合わせで液体検体 F s と別の液体とを混合させても よい。
また、 本実施形態では液体検体 F s及び p H調整液 F pという 2種類 の液体を混合させるように分析用チップ 1 Mを構成したが、 第 1 3実施 形態と同様、 分析用チップ 1 Mの注入口の数 [図 7 7 ( a ) の例では、 ？ L 2 1 a , 2 1 b , 2 1 cの 3個] を増やして更に多種の液体を混合さ せるように構成したりしてもよい。 また、 本実施形態では狭流路部 1 0 eの幅を狭くして狭流路部 1 0 e を形成したが、 図 7 7 (b) に示すように、 流路 5の高さを低くするこ とによって狭流路部 1 0 eを形成してもよい。 なお、 図 7 7中、 図 6 5 〜 7 6において使用した符号と同じ符号は、 同様のものを表わす。
また、 本実施形態では流路 5の上流部分全体を通じて流路 5の幅を小 さくし狭流路部 1 0 eを形成したが、 例えば図 7 8 (a) 〜 （c ) に示 すように、 下流側の注入口 （本実施形態では、 孔 2 l b) の流れ方向下 流の一部のみの幅を小さくするなどして、 流路 5の反応部 6よりも上流 の上流部分の一部を狭流路部 1 0 eとして狭く形成した場合でも、 本実 施形態と同様の効果を得ることができる。
なお、 図 7 8中、 図 6 5〜 7 7において使用した符号と同じ符号は、 同様のものを表わす。
本実施形態のように、 流路 5の上部 （蓋部 2側） から複数種の液体 （ ここでは、 液体検体 F s及び p H調整液 F p) が流通させられる場合、 拡散が生じなければ、 図 8 6 ( a) に示すように、 通常のレイノルズ数 (R e < 1 0 0 ) においては、 高さ方向に層状に液体が流通する。 しか し、 シート状空間に形成された流路 5では、 流路 5の高さが小さいため 、 図 8 6 (b) に示すように、 濃度分布が生じている方向である流路 5 の高さ方向への拡散が非常に短時間で生じることが可能である。 また、 拡散は滞留時間と関連し、 完全混合していない範囲においては滞留時間 が長いほうが拡散量が多いので、 例えば、 流路 5を流れる液体の流量が 一定であれば、 幅が大きい流路ほど液体の線速が遅くなることを利用し て、 流路 5の高さを変えずに幅を広げ流路 5を流れる液体 （液体検体 F s及び p H調整液 F p) の線速を低下させることで、 更に拡散が効率的 となる。 また、 例えば液体の流量を小さくすることによつても、 更に拡 散が効率的となる。 したがって、 図 8 7 ( a) ， （b) に示すように、 狭流路部 1 0 eでは流路 5の幅を大きくし、 且つ、 高さを小さくするこ とが効果的である。 ただしこの場合でも、 上述したように流路 5の上流 部分には流れ方向に直交する断面の断面積を流路 5より小さくした狭流 路部 1 0 eを形成し、 幅方向の濃度分布を一定にしてから流路 5の幅を 大きくすることが望ましい。 なお、 図 8 6 ( a) , (13) 、 図 8 7 ( &
) , ( ) において、 図 6 5〜 7 7において使用した符号と同じ符号は
+ 、 同様のものを表わす。
なお、 拡散は互いに混合させる液体 （ここでは、 液体検体 F s及び p
H調整液 F p) の溶媒、 溶質の分子量、 拡散係数、 粘度、 動粘度、 密度 、 流量、 線速度、 温度、 あるいは流路の形状及び寸法に依存する。 また
、 これらにより導かれる無次元量レイノルズ数 R e、 及び、 ぺクレ数 P eが一般的な拡散混合の指標となる。
〔 1 6〕 第 1 6実施形態
図 7 9〜図 8 1は本発明の第 1 6実施形態としての分析用チップ 1 N の構成を示すもので、 図 7 9 (a) はその模式的な組立斜視図、 図 7 9
( b ) はその模式的な分解斜視図、 図 8 0は図 7 9 ( a) の Y— Y断面 図、 図 8 1 ( a) は分析用チップ 1 Nの蓋部の上面図、 図 8 1 ( b ) は 分析用チップ 1 Nの第 1のプレートの上面図、 図 8 1 ( c ) は分析用チ ップ 1 Nの第 2のプレートの上面図、 図 8 1 ( d ) は分析用チップ I N の基体の上面図である。 なお、 上述の第 1 3〜 5実施形態で説明した部 材については同一の符号を付し、 その説明を省略する。
本発明の第 1 6実施形態としての分析用チップ 1 Nは、 図 7 9 ( a)
， （b) に示すように、 第 1 3実施形態としての分析用チップ 1 Kのプ レート 8， 9の代わりに、 第 1の中間プレート （以下、 単にプレートと いう） 1 6及ぴ第 2の中間プレート （以下、 単にプレートという） 1 7 を備えたほかは第 1 3実施形態の分析用チップ 1 Kと同様の構成となつ ている。 したがって、 以下、 プレート 1 6， 1 7について説明する。 図 8 1 ( a) 〜 (d) に示すように、 プレート 1 6の下流部には、 分 析用チップ 1 Nを組み立てたときに蓋部 2の孔 2 2と整合して連通する 孔 1 6 dが形成され、 プレート 1 7の下流部には、 チップ 1 Nを組み立 てたときに下流端が孔 1 6 dに整合して連通するよう形成された孔 1 7 cが形成されている。
孔 1 7 cは、 図 8 0に示すように、 分析用チップ 1 Nを組み立てたと きには、 その開口部の一方をプレート 1 6により閉塞され、 他方を基板 4により閉塞されて、 シート状の流路 5の一部 （下流部分） を形成する 。 さらに、 孔 1 7 cの他方の開口部は、 分析用チップ 1 Nを組み立てた ときに反応部 6と連通するよう形成されている。
また、 孔 1 7 cには、 その上流に、 孔 1 7 cの幅 （即ち、 孔 1 7 cの 幅方向の距離） が小さく形成された狭流路部 1 7 dが形成されている。 プレート 1 6には、 流路 5の幅方向一方 [図 8 1 ( b) 中では、 上方 ] に向かって U字型に屈折した U字型孔 1 6 b及び U字型孔 1 6 cが形 成されている [図 8 1 (b) ] 。 また、 プレート 1 7には、 流路 5の幅 方向他方 （図 8 1 ( c ) 中では、 下方） に向かって U字型に屈折した U 字型孔 1 7 a及び U字型孔 1 7 bが形成されている。
そして、 U字型孔 1 6 b， 1 6 c， 1 7 a, 1 7 bは、 分析用チップ 1 Nを組み立てたときに、 U字型孔 1 6 cの下流端が狭流路部 1 7 dの 上流端 （孔 1 7 cの上流端でもある） に整合して連通し、 U字型孔 1 7 bの下流端が U字型孔 1 6 cの上流端に整合して連通し、 U字型孔 1 6 bの下流端が U字型孔 1 7 bの上流端に整合して連通し、 U字型孔 1 7 aの下流端が U字型孔 1 6 bの上流端に整合して連通するよう設定され ている。
プレート 1 6の上流端部には孔 1 6 aが形成されていて、 孔 1 6 aは 下流側の部分が流路 5の幅方向一方に向かって U字型に屈折し、 上流側 の部分が流れ方向に平行に延在する形状に形成されている。 孔 1 6 aは 、 分析用チップ 1 Nを組み立てたときに孔 1 6 aの下流端が U字型孔 1 7 aの上流端に整合して連通し、 また、 孔 1 6 aの上流端が孔 2 1 aと 整合して連通し、 さらに、 孔 1 6 aの上流側の部分が孔 2 1 bと整合し て連通するよう設定されている。
そして、 後述するように、 孔 1 6 a、 U字型孔 1 7 a, 1 6 b, 1 7 b， 1 6 c、 及び孔 1 7 cが本実施形態のチップ 1 Nの流路 5を構成し 、 孔 1 6 a及び U字型孔 1 7 a， 1 6 b, 1 7 b , 1 6 cが、 本実施形 態のチップ 1 Nのカオティ ックミキサー （chaotic mixer) 1 8を構成 する。
なお、 孔 1 6 a及び U字型孔 1 7 a， 1 6 b， 1 7 b, 1 6 cは、 そ れぞれ幅が狭流路部 1 7 dと同じに形成されている。
本発明の第 1 6実施形態としての分析用チップ 1 Nは以上のように構 成されているので、 注入口である孔 2 1 aから液体検体 F s を注入する と、 液体検体 F s は孔 1 6 a、 U字型孔 1 7 a、 U字型孔 1 6 b、 U字 型孔 1 7 b、 U字型孔 1 6 c、 及び孔 1 7 cを流通し、 孔 1 6 dを経て 排出口である孔 2 2から排出される。 したがって、 孔 1 6 a、 U字型孔
1 7 a， 1 6 b， 1 7 b , 1 6 c、 及び孔 1 7 cが本実施形態の流路 5 を構成し、 孔 1 6 a及び U字型孔 1 7 a， 1 6 b , 1 7 b, 1 6 cが、 流路 5の上流部分として、 本実施形態のチップ 1 Nのカオティックミキ サ一 1 8を構成する。
また、 p H調整液 F pが注入口である孔 2 1 bから注入されると、 p
H調整液 F pは孔 1 6 a内部の孔 2 1 aよりも下流側で流路 5に注入さ れて、 そこで液体検体 F s と合流する。
液体検体 F s及び p H調整液 F pが合流すると、 液体検体 F s及び p H調整液 F pはともにカオティックミキサー 1 8を構成する孔 1 6 a、 U字型孔 1 7 a， 1 6 b, 1 7 b， 1 6 cを流通する。 図 8 1 ( b ) 、 ( c ) に示すように、 孔 1 6 a、 及び U字型孔 1 7 a， 1 6 b , 1 7 b ， 1 6 cはそれぞれ上流から下流に流れるにしたがって幅方向に反対の 方向へ交互に屈折するよう構成されており、 さらに、 図 8 0に示すよう に、 孔 1 6 a、 及び U字型孔 1 7 a， 1 6 b, 1 7 b , 1 6 cは、 それ ぞれ上流から下流に流れるにしたがって厚み方向上下に交互に屈折する よう構成されている。 つまり、 液体検体 F s及び p H調整液 F pはカオ テイツクミキサー 1 8を構成する孔 1 6 a、 及び U字型孔 1 7 a， 1 6 b, 1 7 b , 1 6 cを流通する際に、 流れ方向に向かって上下左右に屈 折して形成された狭流路部を流れることになり、 流れの障害となる上記 の屈折によって液体検体 F s及び pH調整液 F の界面が流れと共に増 加することにより、 拡散混合が著しく効率的となる。
しかも、 図 8 1 ( b ) , ( c ) にあるように、 カオティ ックミキサ一 1 8を構成する孔 1 6 a、 U字型孔 1 7 a， 1 6 b， 1 7 b， 1 6 c、 及び孔 1 7 cの狭流路部 1 7 dは流路幅を狭く構成されている。 これに よって、 第 1 5実施形態で説明したのと同様に、 流路幅が大きく形成さ れている場合と比べ、 拡散が速やかに完了するので、 効率的に混合が進 む。
このようにして、 孔 1 6 aで合流した液体検体 F s及び p H調整液 F Pは、 効果的に混合された後、 反応部 6で検出 '測定され、 孔 1 6 dを 通じて孔 2 2から排出される。
以上のように、 本実施形態の分析用チップ 1 Nを用いればカオティ ッ クミキサーを用いたことにより、 効率的に混合を行なうことができるほ か、 第 1 3実施形態と同様の効果を得ることができる。
なお、 本実施形態では液体検体 F s と p H調整液 F pとを混合させた が、 これ以外の組み合わせで液体検体 F s と別の液体とを混合させても よい。 .
また、 本実施形態では液体検体 F s及び p H調整液 F pという 2種類 の液体を混合させるように分析用チップ 1 Nを構成したが、 蓋部 2に孔 1 6 aに連通する孔 2 1 cを更に形成して （図 8 2の例では、 2 1 a , 2 1 b、 2 1 cの 3個） 、 分析用チップ 1 Nが 3種以上の液体を混合さ せるように構成してもよい。 なお、 図 8 2中、 図 6 5〜8 1で使用した 符号と同じ符号は、 同様のものを表わす。
また、 第 1 3実施形態と同様に、 注入口である孔 2 1 a, 2 l bの数 や形状は任意であり、 分析方法に応じて適宜選択すればよい。
また、 本実施形態では流路 5の上流部分である孔 1 6' a、 及び U字型 孔 1 7 a, 1 6 b, 1 7 b, 1 6 cの配置を立体的に変えることでカオ ティ ックミキサーを構成したが、 カオティ ックミキサーは上述した構成 に限定されるものではない。
カオティ ックミキサーを流通する過程で、 カオティックミキサー内の 隣接する液体粒子が、 カオティックミキサ一内の流通流路が適当に複雑 であるために、 流通開始から一定時間流通後、 互いの隣接の度合い予想 できない状態に位置を異にしてしまうことを、 カオティックミキシング という。 本実施形態は、 このカオティ ックミキシングを利用したもので 、 図 8 0、 図 8 1 (b) , ( c ) に示したような直線状でない流路 （力 ォティ ックミキサー 1 8 ) に、 適当なレイノルズ数を有する液体を流通 させることで、 一定時間後にカオティ ックミキサ一 1 8内の液体が混合 されるのである。 よって、 本実施形態に適用できるカオティックミキサ —は本実施形態で説明したものに限られず、 公知のカオティックミキサ 一を適宜選択して用いることができる。
〔 1 7〕 第 1 7実施形態 図 8 3は本発明の第 1 7実施形態を説明する図である。
本発明の第 1 7実施形態としての分析装置は、 図 8 3に示すように、 第 1 3， 第 1 5， 第 1 6実施形態で説明した分析用チップ 1 K， 1 Μ , I N (以下、 分析用チップとしては符号 1 Kを使用する） と、 分析用チ ップ 1 Kを流通する液体検体 F sの分析を行なう分析部 5 0 1 と、 分析 用チップ 1 Kの上流に備えられ、 分析用チップ 1 Kに液体検体 F s を導 入するに先立ち物理的及び 又は化学的な作用によって液体検体 F s を 分離する分離装置 5 0 2と、 分析用チップ 1 Kから排出された液体検体 F s を分析する後分析装置 5 0 3とを備えている。 なお、 上述の各実施 形態で説明した分析用チッ.プ 1 κについては、 その説明を省略する。 分析部 5 0 1の種類は任意であるが、 通常、 分析部 5 0 1は表面ブラ ズモン共鳴、 化学発光、 生物発光、 電気化学発光、 蛍光、 及び R I (放 射性同位体分析） のいずれかの分析手法により分析を行なうものが好ま しい。 なお、 分析部 5 0 1は上記手法のうちの 1種の手法により分析を 行なうものでも良く、 2種以上の手法を組み合わせて分析を行なうもの でもよい。
分析部 5 0 1が表面プラズモン共鳴を用いて分析を行なう場合には、 その分析部 5 0 1の具体的な装置構成は、 上述した第 1 4実施形態と同 様に構成することができる。 また特に、 表面プラズモン共鳴を用いた分 析部 5 0 1では、 分析用チップ 1 Kの背面から光を照射して、 分析を行 なうことも可能である。 即ち、 分析用チップ 1 Kの基板 4側から分析用 チップ 1 Kの流路 5内に形成された反応部 6に光を照射して、 その反応 部 6からの反射光を分析用チップ 1 Kの基板 4側で観測し、 分析を行な うのである。 ただしその場合には、 照射された光が分析用チップ 1 の 反応部 6にまで届く必要があることから、 当然基板 4は照射される入射 光が透過できるものでなくてはならない。 したがって、 分析用チップ 1 Kの背面から光を照射して分析を行なう場合には、 通常、 基板 4は入射 光と同じ波長を有する光を透過しうる素材で作製することになる。 分析部 5 0 1が蛍光により分析を行なうものである場合には、 分析用 チップ 1 Κの蓋部 2を透明に形成し、 蓋部 2側から励起光を照射して蓋 部 2側から蛍光の検出を行なう。 ただし、 表面プラズモン共鳴により分 析を行なう場合と同様に、 分析用チップ 1 Κの背面側、 即ち、 基板 4側 から励起光を照射し、 基板 4側で蛍光を検出し、 分析を行なうこともで きる。 なお、 この場合には基板 4を透明に形成することが必要となる。 また、 分析用チップ 1 Κの蓋部 2側から励起光を照射して基板 4側で蛍 光を検出したり、 逆に基板 4側から励起光を照射して基板 4側で蛍光を 検出することも可能である。 なお、 化学発光や生物発光においては、 通 常励起光の照射は不要である。
分析部 5 0 1が化学発光や生物発光により分析を行なうものである場 合には、 分析用チップの透明部 （透明に形成した部分） を通じて、 任意 の方向から化学発光の検出を行なうことができる。 よって、 例えば分析 用チップ 1 Κの蓋部 2を透明に形成した場合には蓋部 2側から光の照射 -検出をすることができるし、 基板 4を透明に形成した場合には基板 4 側から光の照射 ·検出をすることができる。
分析部 5 0 1が電気化学発光により分析を行なうものである場合には 、 化学発光により分析を行なう場合とほぼ同様であるが、 電気化学発光 の場合には、 基板 4に電極を設けることに注意すべきである。 したがつ て、 電極が不透明の素材で形成されている場合には、 たとえ基板 4を透 明な素材で形成していても基板 4側から電気化学発光の検出を行なうこ とは難しい。 ただし、 電極が透明な素材 （例えば I T O ) で形成されて いる場合や、 不透明な素材で形成されているが極薄い薄膜状に形成され ていることによって光が透過できる場合には、 基板 4側から光の照射、 検出を行なうことも可能である。
また、 本実施形態の分析装置では、 分析用チップ 1 Kの上流に、 分析 用チップ 1 Kに液体検体 F s、 及び、 液体検体 F s と混合する他の液体 を導入するに先立ち、 物理的及び Z又は化学的な作用によって、 液体検 体 F s及び液体検体 F s と混合する他の液体の少なくともいずれかを分 離する分離装置 5 0 2が備えられている。
分離装置 5 0 2の種類は任意であるが、 通常、 試料の吸着性や分配係 数に応じて分離を行う液体クロマ トグラフィーゃ H P L C ( high periormance liquid chromatography) , s式料の 生度に して； ττ 離を行うキヤビラリ一電気泳動やマイクロチップ電気泳動， マイクロチ ャネル電気泳動或いはフロ一ィンジェクションを用いた分析方法などが 好適であるが、 もちろんこの他の装置を分離装置 5 0 2として分析装置 に取り付けても良く、 また、 上記の装置を組み合わせてもちいてもよい マイクロチャネルは何らかのチップ表面に形成された試料が流れる溝 のことであり、 マイクロチャネル電気泳動は、 この溝の一部に H P L C のカラム充填材に相当するものを詰めたり、 溝表面に官能基を備えさせ たりすることで、 分離が可能となるものである。
また、 フローインジェクションは試料が流れている状態で様々な反応 を起こさせる手法であるが、 例えば錯形成反応と溶媒抽出とを行い、 試 料中の検出種以外の物質を除去する等の処理をして、 分離を行うことが できる。
なお、 もちろん上記以外の装置を分離装匱 5 0 2として分析装置に取 り付けても良い。
また、 本実施形態の分析装置は、 分析用チップ 1 Κから排出された液 体検体 F sを分析する後分析装置 5 0 3を備えている。 後分析装置 5 0 3の種類について特に制限はなく、 任意の分析装置を後分析装置 5 0 3 として用いることができるが、 具体例としては、 M S (質量分析装置） 、 プロテインシーケンサ、 D N Aシーケンサ、 S E M， S P M， S T M , A F Mなどが挙げられる。
後分析装置 5 0 3は液体検体 F sを分析可能な状態にするような前処 理機構を含めてもよい。 また、 上記の装置を組み合わせて用いてもよい 本発明の第 1 7実施形態としての分析装置は以上のように構成されて いるので分析時には、 分離装置 5 0 2、 分析用チップ 1 K、 後分析装置 5 0 3の順に液体検体 F sが流され、 分析が行なわれる。
また、 分析部 5 0 1で分析を行なう際に、 分析用チップ 1 Kを用いて 分析を行なうため、 液体検体 F s に別の液体を容易に且つ効率的に混合 することができ、 分析を効率よく且つ精度良く行なうことができるほか 、 第 1 3実施形態と同様の効果を得ることが可能である。
さらに、 本実施形態の分析装置は、 後分析装置 5 0 3を備えているの で、 一度の分析操作によって多くのデ一夕を得ることができ、 液体検体 F sをより多面的に分析することが可能となる。
なお、 本実施形態では分析用チップ 1 Κとして第 1 3実施形態で説明 したものを用いたが、 分析用チップ 1はこれと同一のものでなくても良 く、 他の構成を有する分析チップ 1を用いてもよいことは言うまでもな い。
〔 1 8〕 その他
以上、 本発明の第 1〜第 1 7実施形態について説明したが、 本発明は これらの実施形態に限定されるものではなく、 本発明の趣旨を逸脱しな い範囲で種々変形して実施することができる。
例えば、 第 1〜第 1 7実施形態の構成をそれぞれ組み合わせて実施し てもよい。 特に、 上述した第 4〜第 7実施形態は、 第 3実施形態の分析 用チップの構成を中心に説明を行なったが、 第 1実施形態や第 2実施形 態など、 他の実施形態の構成に組み合わせて実施してもよい。
また、 例えば第 3実施形態に第 2実施形態を併合しても良い。 即ち、 第 3実施形態の分析用チップ 1 Bにかかる蓋部 2及びプレート 1 0を透 明な材料により構成し、 また、 基板 4の特定物質 6 1が固定される面に 回折格子 4 2及び金属層 4 1を形成してセンサチップとして構成する。 これにより、 蓋部 2及びプレート 1 0を介して基板 4に光を照射し、 反 応部 6の各特定物質 6 1からの反射光の光強度を検出することにより、 第 2実施形態の効果と同様に、 試験流体中の検出種の濃度をリアルタイ ムで測定することが可能となる。 ' また、 上記の各実施形態では、 液体検体 F sを輸送するための手段を 、 送液ポンプにより構成したが、 液体検体 F sの輸送手段はこれに限定 されず、 送液ポンプ以外の圧力式のものは勿論、 スリッ ト状流路 9 a ( 第 1 , 2実施形態） ， 1 0 a (第 3実施形態） 及び集合流路部 8 1 , 8 2 (第 1， 2実施形態） ， 1 3， 1 4 (第 3実施形態） に電場を加える ことにより液体検体 F sの流れ （電気浸透流れ） を生起させるようにし ても良いし、 さらに、 これらに毛細管現象による輸送を組み合わせても 良い。
さらに、 上述した各実施形態では、 液体検体 F sが水溶性である例を 説明したが、 液体検体 F sが油性のものであっても良い。
また、 縦横比率 （縦寸法/横寸法） 0 . 0 0 5 (例えば、 縦
横 1 m m ) 〜 1 0 0 (例えば、 縦 1 0 0 0 ^ m , 横 1 0 m ) 程度の横 断面、 且つ、 5 m m 2以下の横断面積を有する流路を、 1つの注入口と 1つの排出口との間に複数並列に設け、 上記の各流路内に、 所定物質と 特異的又は非特異的に相互作用をする特定物質をそなえるようにしても 良い。 また、 上記の横断面積は、 好ましくは 1 0 0 m2以上 5 mm2 以下、 さらに好ましくは 2 0 0 0 ms以上 0. 3 mm2以下であるの が良い。 このように構成しても、 流路内での気泡の発生を抑制すること ができ、 また、 気泡が発生しない最適な条件下で分析を行なうことがで きるので、 分析結果の精度を向上させることが可能となる。
また、 内部流路を、 複数の中間プレートに亘つて構成してもよい。 つ まり、 例えば図 3 2 ( a) 〜 （d) に示すように、 蓋部 2と基板 4との 間に、 仕切壁 8 b ' によって分割されたスリッ ト状孔 8 a ' を有する第 1のプレート 8 ' ど、 仕切壁 9 b ' によって分割されたスリッ ト状孔 9 a ' を有する第 2のプレート 9 ' とを挟み、 スリッ ト状孔 8 a ' , 8 b ' 及びスリ ッ ト状孔 9 a ' がともに内部流路を形成するように構成して もよい。
また、 スクリーン印刷やインクジェットなどの印刷、 又はコ一ティン グなどにより、 図 3 3 ( a ) に示すように基板 4上に直接仕切壁 （凸状 部材） 9 b ' を形成してもよい。 なお、 第 1実施形態でも説明したよう にして、 中間プレート 9 ' を用いて凸状部材を形成した場合には、 例え ば図 3 3 (b ) に示すように、 凸状部材 9 b ' がスリッ ト状孔 9 a ' な どによって中間プレート 9 ' から離隔してしまい、 分析用チップを組み 立てることが難しいことがある。 しかし基板 2上に直接凸状部材 9 b ' を形成すれば、 このような場合でも簡単に凸状部材 9 b ' を設けること ができる。 さらに、 この技術を上記の第 1 , 3実施形態をはじめ、 他の 実施形態に適用してもよい。
また、 図 1 7で触れたが、 図 3 4に示すように、 注入口 2 1及び排出 口 2 2を分析用チップ 1の側面に形成してもよい。 ここでは、 プレート 8の対向する側面のうち、 一方の側面に注入口として孔 2 1が形成され
、 他方の側面に排出口として孔 2 2が形成されている。 これにより、 例 えば表面プラズモン共鳴センサにより分析を行なう場合には、 分析用チ ップ 1上部の光の通過部分に液体検体 F sを供給又は排出するためのコ ネクタを設ける必要がなくなるため、 反応部 6を広くすることができ、 また、 光源や検出器などの光学系を分析用チップに近づけることができ るなどの利点を得ることができる。
また、 凸状部材の形状及び配置は上述した実施形態で説明したものに 限定されるものではなく、 任意の形状、 配置とすることができる。 以下 、 その具体例を、 流路 5の形状を模式図である図 3 5 ( a ) 〜 （ f ) に 示して説明する。
例えば、 図 3 5 ( a ) に示すように、 凸状部材 5 1として断続的に形 成された断続した壁形状に形成してもよく、 また、 図 3 5 ( b ) に示す ような、 円柱状の凸状部材 5 1を多数形成してもよい。 さらに、 図 3 5 ( c ) に示すように、 凸状部材 5 1を流路 5 の中央に 1つだけ形成する ようにしても良く、 また、 図 3 5 ( d ) に示すように、 凸状部材 （壁形 状部材） 5 1が流路 5の壁面に接するように形成してもよい。 さらに、 図 3 5 ( e ) に示すように各凸状部材 （壁形状部材） 5 1 の大きさや内 部流路 5 2の幅が異なっていてもよく、 図 3 5 ( f ) に示すように、 凸 状部材 （壁形成部材） 5 1を内部流路 5 2を流れ方向に一様な幅に形成 しなくても良く、 また、 規則性なく形成してもよい。
また、 上述した各実施形態では凸状部材を支持部材として機能する仕 切壁として形成したが、 この凸状部材は支持部材又は仕切壁以外の機能 を有していてもよい。 たとえば、 凸状部材が微細加工技術、 M E M S技 術、 半導体製造技術などにより製造されたマイクロミキサー、 マイクロ ポンプ、 熱交換器 （ヒータ一、 クーラ一） 、 マイクロインジェクタなど のマイクロ流体素子などであってもよい。
また、 上述した各実施形態では、 分析用チップの流路 5の形状を略六 角形のシート形状として説明したが、 流路 5はこれ以外の形状で形成し てもよい。 例えば、 曲線のみで構成された形状としてもよいし、 六角形 形状以外の形状でもよい。 さらには、 円筒状などのシート状以外の形状 の流路 （シート状空間に形成された流路以外の形状を有する流路） に形 成してもよい。
なお、 上記実施形態より、 上記の凸状部材 （仕切壁） は、 気泡 2 0 1 の発生を抑制する機能に注目すると気泡抑制部手段を構成するものであ る、 ということができ、 さらに、 流路 5を複数の内部流路に分割する機 能に注目すると流路 5を分割する流路分割手段を構成するものであると いうこともできる。 また、 上記の凸状部材 （仕切壁） は、 分析用チップ 1， 1 A〜 1 Hの変形を抑制する機能に注目すると変形抑制手段を構成 するものであるということができ、 使用する液体検体 F sの量を少量化 する機能に注目すると液体検体少量化手段を構成するものであるという こともできる。
また、 例えば、 上述した第 1 1、 第 1 2実施形態では、 光の透過を許 容しながら光透過部 7の表面を保護しうる保護層 2 5， 8 5 , 4 5 (こ れらの保護層 2 5， 8 5， 4 5は反射防止層及び傷防止層からなる） を 光透過部 7の外側表面及ぴ流路 5側表面の両面に設けたが、 どちらか片 面のみに設けてもよい。
また、 図 6 0に示すように、 分析用チップ 1 Iの全表面、 即ち、 蓋部 材 2、 プレート 8 , 9、 及び、 基板 4の全表面に、 光の透過を許容しな がら光透過部 7の表面を保護しうる保護層 2 5， 8 5， 9 5 , 4 5 (こ れらの保護層 2 5 , 8 5 , 9 5 , 4 5はそれぞれ反射防止層及び傷防止 層からなる） をそれぞれ設けてもよい ¾ なお、 図 6 0中、 図 4 8〜 5 9 で用いた符号と同じ符号は、 同様のものを示す。
また、 上述した第 1 1、 第 1 2実施形態では反射防止層 2 5 a， 8 5 aを単層 A R層として形成したが、 反射防止層 2 5 a， 8 5 aは他の構 成としてもよい。 例えば、 図 6 1に示すように、 反射防止層 2 5 aを屈 折率の異なる複数の層 2 4 a, 2 4 bを有する複層 AR層として形成し てもよい。 単一の層では最適な屈折率を有する素材が存在しないような 場合には、 このように屈折率の異なる複数の層 2 4 a , 2 4 bを組み合 わせて複層 A R層とすることによって、 複層 A R層全体として最適な屈 折率にすることができるという利点がある。 なお、 図 6 1中、 図 4 8 ~ 6 0で用いた符号と同じ符号は、 同様のものを示す。
また、 反射防止層 2 5 a， 8 5 aを、 単層 A R層の代わりにノンダレ ァ層として構成してもよい （図 5 0 ( d) のノングレア層 2 4 c , 8 4 c参照） 。
また、 光の透過を許容しながら光透過部 7の表面を保護しうる保護層
2 5， 8 5， 4 5を、 反射防止層 2 5 a , 8 5 a又は傷防止層 2 5 b，
8 5 bのいずれか一方のみで形成してもよい。
また、 光透過部 7の位置や大きさは任意であり、 例えば図 6 2に示す ように、 蓋部 2及びプレート 8の一部を窓状に透明に形成してその窓を 光透過部 7としてもよい。 なお、 図 6 2中、 図 4 8〜6 1で用いた符号 と同じ符号は、 同様のものを示す。
さらに、 光透過部は透明でなくても良く、 分析に用いる波長の光を透 過させることができればよい。
また、 上述した第 1 1、 第 1 2実施形態では、 流路 5を、 開口部を有 するプレート 9を蓋部 2と基板 4との間に介装して形成しているが、 蓋 部 2及び Z又は基板 4に流路 5を直接形成してもよい （図 5 3参照） 。 蓋部 2や基板 4に、 流路 5を形成する方法としては、 例えば、 機械加工 ， 射出成型や圧縮成型に代表される転写技術， ドライエッチング （R I
E， I E, I B E, プラズマエッチング， レーザ一エッチング， レーザ 一アブレーシヨン， ブラスト加工， 放電加工， L I GA， 電子ビームェ ツチング， FAB) , ウエッ トエッチング （化学浸食） 、 光造形法など がある。
また、 チップ 1 I本体を、 図 6 3に示すように、 流路 5をそなえ、 且 つ、 蓋部 2と基板 4とに分割構造とすることなく一体に形成することも
、 光造形やセラミックス敷詰等の一体成型、 各種物質を層状にコート， 蒸着， スパッタリング， 堆積し部分的に除去することにより微細構造物 を形成する S u r f a c e M i c r o— m a c h i n i n g等により 可能である。 なお、 図 6 3中、 図 4 8〜 6 2で用いられた符号と同じ符 号は、 同様の物を示す。 また、 図 6 4においては、 流路 5及び反応部 6 は、 すべて蓋部 2に形成されている。
また、 上述した第 1 1、 第 1 2実施形態では、 液体検体 F s を輸送す るための手段を、 送液ポンプにより構成したが、 液体検体 F sの輸送手 段はこれに限定されず、 送液ポンプ以外の圧力式のものは勿論、 流路 5 に電場を加えることにより液体検体 F sの流れ （電気浸透流れ） を生起 させるようにしてもよいし、 さらに、 これらに毛細管現象による輸送を 組み合わせても良い。
また、 第 1 1 , 第 1 2実施形態の説明では流路 5にスリット状流路 9 aや集合流路部 8 1 , 8 2を形成した分析用チップ 1 I , 1 Jを用いて 本発明の実施形態を説明したが、 本発明の特徴である保護層 2 5， 4 5
， 8 5は、 上記のスリッ ト状流路 9 aや集合流路部 8 1， 8 2が形成さ れていない分析用チップについても適用できる。
また、 例えば、 第 1 3〜第 1 7実施形態の構成をそれぞれ組み合わせ て実施してもよい。 具体例としては、 第 1 5実施形態に第 1 4実施形態 を併合しても良い。 即ち、 第 1 5実施形態の分析用チップ 1 Mにかかる 盖部 2及びプレート 1 0を透明な材料により構成し、 また、 基板 4の特 定物質 6 1が固定される面に回折格子 4 2及び金属層 4 1を形成してセ ンサチップとして構成する。 これにより、 蓋部 2及びプレート 1 0を介 して基板 4に光を照射し、 反応部 6の各特定物質 6 1からの反射光の光 強度を検出することにより、 第 1 4実施形態の効果と同様に、 液体検体 中の検出種の濃度をリアルタイムで測定することが可能となる。
また、 上記の第 1 3〜第 1 7実施形態では、 液体検体 F s を輸送する ための手段を、 送液ポンプにより構成したが、 液体検体 F sの輸送手段 はこれに限定されず、 送液ポンプ以外の圧力式のものは勿論、 流路 5に 電場を加えることにより液体検体 F sの流れ （電気浸透流れ） を生起さ せるようにしても良いし、 さらに、 これらに毛細管現象による輸送を組 み合わせても良い。
また、 図 8 4に示すように、 特定物質を固定する基板以外の部分 （上 述した第 1 3〜第 1 7実施形態では、 蓋部 2やプレート 8〜 1 0， 1 6 ， 1 7 ) を、 光造形法などの手法によって一体の構造として構成しても よい。 なお； 図 8 4中、 図 6 5〜 8 3で用いられた符号と同じ符号は、 同様のものを示す。
また、 スクリーン印刷やインクジェッ トなどの印刷、 又はコーティン グなどにより、 上記各実施形態におけるプレート 8〜 1 0， 1 6 , 1 7 を、 プレート基板 4上に直接形成してもよい。
また、 図 8 5に示すように、 注入口及び排出口の一部又は全部を分析 用チップ 1の側面に形成してもよい。 図 8 5では、 液体検体 F s を注入 する注入口 2 1 a、 及び、 排出口 2 2を分析用チップ 1の側面に設け、 p H調整液 F を注入する注入口 2 1 を分析用チップ 1の蓋部 2上面 に設けている。 これにより、 例えば表面プラズモン共鳴センサにより分 析を行なう場合には、 分析用チップ上部の光の通過部分に液体検体 F s を供給又は排出するためのコネクタを設ける必要がなくなるため、 反応 部及び検出面を広くすることができ、 また、 光源や検出器などの光学系 を分析用チップに近づけることができるなどの利点を得ることができる
。 なお、 図 8 5中、 図 6 5〜 84で用いられた符号と同じ符号は、 同様 のものを示す。
なお、 第 1 3〜第 1 7実施形態の説明で用いた分析用チップ 1 K〜 1 Νでは、 いずれも反応部 6では流路 5を内部流路 （スリッ ト状流路） 4 aに分割する構成を示したが、 本発明の実施の際には、 複数のスリッ ト 状流路を有さない流路を備えて構成してもよい。
また、 上述した第 1 3〜第 1 7実施形態では液体検体 F s に p H調整 液 F pを混合する例を示して説明したが、 液体検体 F sに混合する液体 は任意であり、 P H調整液の代わりに、 例えば、 塩濃度調整液、 濃度調 整液、 反応促進液、 反応抑制液、 反応停止液、 液体検体 F s と反応する 液体などを用いてもよい。
〔実施例 1〕
以下、 本発明につき実施例を挙げて具体的に説明するが、 本発明は勿 論これらの実施例に限定されるものではなく、 その要旨を越えない限り において、 種々の形態で実施することが可能である。
平板樹脂上に、 溝ピッチ約 8 7 0 nm、 溝深さ約 4 0 n mの凹凸形状 を形成し、 この凹凸形状を回折格子として、 さらにこの平板樹脂の表面 に厚さ約 8 0 nmの金で形成された薄膜層を蒸着により形成した。 この 平板樹脂を 2 5 mmx 2 5mmに切断して、 基板を形成した。
続いて、 4インチシリコンウェハ一 (フルゥチ化学社製) にフオトレ ジスト N a n o X P S U— 8 ( 5 0 ) (MicroChem Corporation 社 製） をスピンコートした後、 加熱溶媒除去を 3 0分間行ない、 室温に冷 却した後に、 フォ トフイルムマスク (ファルコム社製) を介して紫外線 露光を行なった。 この際、 フォトフィルムマスクには、 図 4 6に示すよ うに、 凸状部材を有する分析用チップとなるスリット状構造を有するパ ターン P 1 と、 従来の分析用チップとなるスリツ ト状構造を持たないパ ターン P 2 とが同一のシリコンウェハー 6 0 1上に転写されるようにパ ターンが形成されている。 なお、 これらのパターン P I , P 2は、 それ ぞれ分析用チップが完成した際に、 分析用チップの流路部分に対応する 形状となっており、 その流れ方向の最大長さが 1 0 mm、 幅方向の長さ が最大 2 1 mmとされている。 また、 スリッ ト状構造を有するパターン P 1では、 流路が幅 0. 5 mmの内部流路に分けられるようスリ ッ トの パ夕ーンが形成されている。
露光後にアフターべ一クを 3 0分間行ない、 引き続いてデベロッパー ( N a n o X P S U— 8 D e v e l o p e r , MicroChem Corporation 社製） により 1 5分間現像し、 最後にイソプロピルアルコ —ル及び水で洗诤を行なった。
さらに、 東レ ' ダウコーニング社製のシリコーンエラストマ一 P DM S (ポリジメチルシロキサン） S y 1 g a r d 1 84キッ トを用いて本 剤—硬化剤比を 1 0 ： 1 として攪拌後、 真空下で脱気を一 6 3 0 T o r r， 1 5分で行なった。
上記シリコンウェハー 6 0 1上に、 図 4 7に示すように、 厚み 1 mm の 1^11^ 製の1；字形状の型6 0 2と、 厚み 1 mmの樹脂平板 6 0 3と を重ねエラストマ一の充填部分を形成し、 充填部分の開放部から上記ェ ラストマーを充填後、 8 0 °C、 3時間で硬化させた。 硬化後に、 エラス トマ一をシリコンウェハー 6 0 1及ぴ U字形状の型 6 0 2から剥がした 。 硬化後は、 各パターン P I , P 2が形成された部分に対応した部分を シート状流路部分として切り取り、 樹脂平板 6 0 3に注入口及び排出口 となる貫通穴を形成した。 切り取った部分それぞれに、 蓋部として、 注 入口及び排出口となる貫通穴が形成された厚み 1 mmの P y r e X (登 録商標） ガラスを、 その蓋部の貫通穴とフローセルの貫通穴とが整合す るように位置合わせをして貼り合わせ、 最後に、 基板と組み合わせるこ とにより、 スリッ ト状構造を有するパターン P 1が形成された部分に対 応するものを、 凸状部材を有する分析用チップとして完成させ、 また、 スリツ ト状構造を持たないパターン P 2が形成された部分に対応するも のを、 従来の分析用チップとして完成させた。 なお、 流路部分の深さは 両分析用チップにおいて 9 0 xmとなるように作製した。
以上のように作製した、 凸状部材を有する分析用チップ、 及び、 従来 の分析用チップのそれぞれを用いて、 S P R測定装置 F L EX CH I P™ K i n e t i c A n a l y s i s S y s t e m (HTS Biosystems 社製） を用いて S P R分析を行なった。 測定は 3 0 °Cで行 ない、 純水を 6 0分間分析用チップの流路内を一定流量 5 0 0 i 1 Zm i nで流通させ、 その際に角度スキャンさせた際の共鳴角の変動を約 7 秒おきに 5 1 2点取得した。 また、 測定領域は 1 0 mm X I 0 mmの検 出領域内に 8 X 2 0 = 1 6 0個の微小測定領域 （R O I ) を設けてそれ ぞれの値を取得した。 各微小測定領域ごとの測定時間範囲 （ 6 0分） に おける最大値と最小値との差をドリフト量として定義し、 凸状部材を有 する分析用チップと、 従来の分析用チップとで比較した。 凸状部材を有 する分析用チップを用いた場合のドリフト量 （angle difference) を図 8 8 ( a ) に示し、 従来の分析用チップを用いた ドリ フ ト量 （angle difference) を図 8 8 ( b ) に示す。 各微小測定領域ごとのドリフ ト量 の平均値を、 表 1に示す。 分析用チップ 凸状部材を有する 従来の分析用チップ 分析用チップ
ドリフ ト量
( m d e g ) 7 . 2 2 1 2 . 7 7 表 1
表 1より、 凸状部材を有する分析用チップでは、 従来の分析用チップ に比べてドリフ ト量が小さいことが分かる。 これより、 凸状部材を有す る分析用チップでは、 精度の高い分析を行なうことができ、 また、 分析 作業のやり直し頻度及びそれに伴う液体検体の使用量を小さくすること ができるので、 分析を効率的に行なえることが確認された。
〔付記〕
以上のように、 本発明の分析用チップ、 分析用チップユニッ ト、 及び 、 分析装置によれば、 液体検体を効率的に且つ精度良く分析することが できるほか、 次のいずれかの効果を得ることができる。
( 1 ) 液体検体の周り込みによる気泡の発生を抑制することができる
( 2 ) 分析用チップの変形を防止することができる。
( 3 ) 光を用いた分析を行なう場合に光路上における分析に悪影響を 及ぼす反射を防止することができる。
( 4 ) 光を用いた分析を行なう場合に光路上の傷による光の散乱を防 止することができる。
( 5 ) 分析用チップを簡素でコンパクトな構成にしながら、 簡単にす ばやく混合を行なうことができる。
( 6 ) 液体検体の少量化を行なうことができる。 産業上の利用可能性
以上のように、 本発明の分析用チップ、 分析用チップユニッ ト、 分析 装置及びそれを用いた分析方法ならびにその製造方法は、 化学分析、 生 物分析、 生化学分析などの分野において用いることができ、 例えば、 小 型臨床機器や H P L C用検出器と組み合わせて用いる際に好適である。 特に、 血液や尿の分析や食品中の栄養分の分析、 或いは排水中の化学物 質の分析等、 分析対象である液体検体の少量化が好ましい場合に、 特に 好適である。

Claims

請求の範囲
1. 閉断面構造を有する流路 （ 5 ) に液体検体 （F s ) を流通させて、 所定物質と、 該流路 （ 5 ) に面して固定される特定物質 （6 1 ) との相 互作用に基づいて該液体検体 （F s ) に関する分析を行なうのに使用さ れる、 分析用チップにおいて、
該流路 （ 5 ) に、 凸状部材 （ 9 b) を有する
ことを特徴とする、 分析用チップ。
2. 該流路 （ 5 ) が、 シート状空間に形成されている
ことを特徴とする、 請求の範囲第 1項記載の分析用チップ。
3. 該流路 （ 5) の上流端部に設けられ、 該液体検体 （F s ) を注入す る 1つの注入口 （2 1 ) と、
該流路 （ 5 ) の下流端部に設けられ、 該液体検体 （F s ) を排出する 1つの排出口 （2 2) とがそなえられている
ことを特徴とする、 請求の範囲第 1項又は第 2項に記載の分析用チップ
4. 該凸状部材 （ 9 b) が、 該流路 （ 5 ) を幅方向に分割する仕切部材 ( 9 b) として構成され、
該流路 （ 5 ) が、 該仕切部材 （ 9 b) により分割された複数の内部流 路 （ 9 a) を有している
ことを特徴とする、 請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれか 1項に記載の 分析用チップ。
5. 基板 （4) と、
蓋部材 （ 2 ) と、
上記の基板 （4) と蓋部材 （ 2) との間に介装され、 上記の基板 （4
) 及び蓋部材 （2) の少なくとも一方と協働して該流路 （5) を有する シート状空間を形成する少なくとも 1枚の中間プレート （8， 9 ) とを 備えて構成されている
ことを特徴とする、 請求の範囲第 4項記載の分析用チップ。
6. 該中間プレート （9 ) に 1つ又は複数の内部孔 （9 a) が形成され 、
該基板 （4) と該蓋部材 （ 2) とが該中間プレート （ 9) を挟んで重 ね合わされ、 該内部孔 （ 9 a) により該内部流路 （9 a) が形成される ことを特徴とする、 請求の範囲第 5項記載の分析用チップ。
7. 該中間プレート （9 ) の該基板 （4) とは反対側の面が、 該中間プ レート （ 9 ) の内部孔 （ 9 a) の壁面及び/又は該基板 （4) の該流路
( 5 ) 側表面よりも、 特定物質含有液に対する親和性が低い部材により 構成されている
ことを特徴とする、 請求の範囲第 6項記載の分析用チップ。
8. 基板 （4) と、
該基板 （4) に対向して配置され、 該基板 （4) と協働して該流路 （ 5) を有するシート状空間を形成する蓋部材 （2) とを備えて構成され ている
ことを特徴とする、 請求の範囲第 4項記載の分析用チップ。
9. 該基板 （4) と該蓋部材 （2) とが互いに重なり合うように構成さ れ、 上記の基板 （4) 及び蓋部材 （ 2) の対向する面のうちの少なくと も一方の面側に該内部流路 （4 a) が形成される
ことを特徴とする、 請求の範囲第 8項記載の分析用チップ。
1 0. 該内部流路 （ 1 0 a) の下流端部に、 該内部流路 （ 1 0 a) が次 第に狭くなる縮流部 （ 1 0 c ) が形成されている
ことを特徴とする、 請求の範囲第 4項〜第 9項のいずれか 1項に記載の 分析用チップ。
1 1. 該内部流路 （ 1 0 a) が、 該注入口 （ 1 1 ) から該排出口 （ 1 2 ) にかけて形成されている
ことを特徴とする、 請求の範囲第 4項〜第 1 0項のいずれか 1項に記載 の分析用チップ。
1 2. 該仕切部材 （ 9 b) が仕切壁 （ 9 b) として構成されるとともに 、 該内部流路 （ 9 a) が、 該流路 （ 5 ) の流れ方向の中間部において該 仕切壁 （ 9 b) によって分割されたスリッ ト状流路 （ 9 a) であって、 該流路 （ 5) の流れ方向の上流端部及び下流端部に形成され、 該液体 検体 （F s ) が集合する集合流路部 （8 1 , 8 2 ) を有する
ことを特徴とする、 請求の範囲第 4項〜第 1 0項のいずれか 1 項に記 載の分析用チップ。
1 3. 該上流端部側の該集合流路部 （ 8 1 ) は、 該注入口 （ 2 1 ) から 該中間部にいくにしたがって幅広になるように形成され、
該下流端部側の該集合流路部 （ 8 2) は、 該中間部から該排出口 （2 2) にいくにしたがって幅狭になるように形成されている
ことを特徴とする、 請求の範囲 1 2項記載の分析用チップ。
1 4. 該上流端部側及び該下流端部側の該集合流路部 （ 2 1 ' , 2 2 '
， 4 3， 44) それぞれが、 該基板 （4) 又は該蓋部材 （2 ) に設けら れている
ことを特徴とする、 請求の範囲第 1 3項記載の分析用チップ。
1 5. 該スリツ ト状流路 （ 9 a) は、 5mm2以下の横断面積を有して いることを特徴とする、 請求の範囲第 1 2項〜第 1 4項のいずれか 1項 に記載の分析用チップ。
1 6. 該横断面の縦横比率が、 0. 0 0 5〜 1 0 0程度である ことを特徵とする、 請求の範囲第 1 5項記載の分析用チップ。
1 7. 該特定物質 （ 6 1 ) が、 該内部流路 （9 a) に面して互いに基準 間隔を空けてスポッ ト状に複数点固定されている
ことを特徴とする、 請求の範囲第 4項〜第 1 6項の何れか 1項に記載の 分析用チップ。
1 8. 該凸状部材 （ 9 b) が、 該流路 （ 5) の対向する面の間に介装さ れた支柱部材 （9 b) であることを特徴とする、 請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれか 1項に記載の分析チップ。
1 9. 基板 （4) と、
蓋部材 （2 ) と、
上記の基板 （4) と蓋部材 （2) との間に介装され、 上記の基板 （4 ) 及び蓋部材 （2 ) の少なくとも一方と協働して該流路 （ 5 ) を有する シート状空間を形成する少なくとも 1枚の中間プレート （8， 9 ) とを 備え、
該支柱部材 （9 b) が： 上記シート状空間における該流路 （ 5 ) にお いて該中間プレート （ 8) と上記の基板 （4) 及び蓋部材 （2 )' の少な くとも一方との相互に対向する面間に介装されていることを特徴とする 、 請求の範囲第 1 8項記載の分析用チップ。
2 0. 基板 （4) と、
該基板 （4) に対向して配置され、 該基板 （4) と協働して該流路 （ 5 ) を有するシート状空間を形成する蓋部材 （2) とを備え
該支柱部材 （4 b) が、 上記シート状空間内における該流路 （ 5 ) に おいて上記の基板 （4) と蓋部材 （2) との相互に対向する面間に介装 されていることを特徴とする、 請求の範囲第 1 8項記載の分析用チップ
2 1. 該流路 （5) を構成する、 床面及び天井面に加え、 左側側面、 右 側側面、 上流側端面、 及び、 下流側端面で、 上記シート状空間を形成し 上記支持部材 （ 9 b) が、 上記の左側側面と右側側面との間、 及び、 上記の上流側端面と下流側端面との間の少なくともいずれか一方に介装 されている
ことを特徴とする、 請求の範囲第 1 9項又は第 2 0項に記載の分析用チ ップ。
2 2. 該支柱部材 （ 9 b) が、 上記対向する面に直接当接されているこ とを特徴とする、 請求の範囲第 1 8項〜第 2 1項のいずれか 1項に記載 の分析チップ。
2 3. 該支柱部材 （ 1 0 b) の一部が上記対向する面の一方に直接当接 されるとともに、
該支柱部材 （ 1 0 b) の他端が、 該流路 （ 5 ) に流体 （F s ) を流通 させた場合に、 上記対向する面の他方に、 該流体 （F s ) を介して当接 されることを特徵とする、 請求の範囲第 1 8項〜第 2 1項のいずれか 1 項に記載の分析チップ。
24. 該支柱部材 （ 1 0 b) の表面に、 密着性低減層 （ 1 0 t ) が形成 されている
ことを特徴とする、 請求の範囲第 2 3項記載の分析用チップ。
2 5. 該流路 （ 5 ) に、 該特定物質 （ 6 1 ) が固定されている ことを特徴とする、 請求の範囲第 1項〜第 1 6項， 第 1 8項〜第 2 4項 のいずれか 1項に記載の分析用チップ。
2 6. 該流路 （ 5 ) に、 第 1の親和部 （ 5 y ) と、 該第 1の親和部 （ 5 y ) よりも該液体検体 （F s ) に対する親和性が低い第 2の親和部 （ 5 X ) とがそれぞれ設けられていることを特徴とする、 請求の範囲第 1項 〜第 2 5項のいずれか 1項に記載の分析用チップ。
2 7. 該流路 （ 5 ) の表面に該特定物質 （ 6 1 ) が固定化され、 該特定物質 （ 6 1 ) が固定化された部分よりも該流路 （ 5) の流れ方 向上流に、 該第 1の親和部 （ 5 y) 及び該第 2の親和部 （ 5 x) が設け られていることを特徴とする、 請求の範囲第 2 6項記載の分析用チップ
2 8. 該第 1の親和部 （ 5 y) 及び該第 2の親和部 （ 5 x) が、 それぞ れ該流路 （ 5 ) の流れ方向と交差する向きに延在する帯状に形成されて いることを特徴とする、 請求の範囲第 2 6項又は第 2 7項に記載の分析 用チップ。
2 9. 該第 1の親和部 （ 5 y ) 及び該第 2の親和部 （ 5 x ) が、 交互に 且つそれぞれ複数並べて形成されていることを特徵とする、 請求の範囲 第 2 6項〜第 2 8項のいずれか 1項に記載の分析用チップ。
3 0. 該第 1の親和部 （ 5 y) が親水性部であり、 該第 2の親和部 （ 5 X ) が疎水性部であることを特徴とする、 請求の範囲第 2 6項〜第 2 9 項のいずれか 1項に記載の分析用チップ。
3 1. 該第 1の親和部 （ 5 y ) が粗面部であり、 該第 2の親和部 （ 5 X ) が滑面部であることを特徴とする、 請求の範囲第 2 6項〜第 3 0項の いずれか 1項に記載の分析用チップ。
3 2. 該流路 （ 5 ) に該特定物質 （ 6 1 ) が固定される面を備え、 該面に、
光の照射によりエバネッセント波を生じさせる回折格子 （42) と、 表面プラズモン波を誘起しうる金属層 （4 1 ) とがそなえられている ことを特徴とする、 請求の範囲第 1項〜第 3 1項の何れか 1項に記載の 分析用チップ。
3 3. 該分析用チップが、 ヤング率が 6 0 G P a以上 l O O O GP a以 下の材料により構成されていることを特徵とする、 請求の範囲第 1項〜 第 3 2項のいずれか 1項に記載の分析用チップ。
34. 流路 （ 9 a) に特定物質 （6 1 ) をそなえ、 該流路 （ 9 a) に液体検体 （F s ) を流通させて、 該液体検体 （F s ) 中の該所定物質と該特定物質 （ 6 1 ) との相互作用に基づいて該液体 検体 （F s ) に関する分析を行なうのに使用される、 分析用チップにお いて、
該液体検体 （F s ) を注入する 1つの注入口 （ 2 1 ) と、
該液体検体 （F s ) を排出する 1つの排出口 （ 2 2 ) とをそなえ、 該流路 （ 9 a) が、 縦横比率 0. 0 0 5〜 1 0 0程度の横断面、 且つ 、 5 mm2以下の該横断面積を有し、 該注入口 （ 2 1 ) と該排出口 （ 2 2 ) との間に複数並列に設けられている
ことを特徴とする、 分析用チップ。
3 5. 複数の面を有するユニットべ一ス （ 3 0 0 ) を有し、 該ユニッ ト ベース （ 3 0 0 ) の面上に、 請求の範囲第 1項〜第 3 4項のいずれか 1 項に記載の分析用チップを単位チップ （ 3 0 1 ) として備えている ことを特徴とする分析用チップュニッ ト。
3 6. ユニッ トベース （40 0) を備え、
該ユニッ トベース （4 0 0 ) 上に、 請求の範囲第 1項〜第 3 4項のい ずれか 1項に記載の分析用チップを単位チップ （4 0 1 ) として複数備 え、
該複数の単位チップ （40 1 ) のうちの対応した単位チップ （40 1 ) 間を連結する連結流路 （4 0 2 ) が設けられている
ことを特徴とする、 分析用チップユニッ ト。
3 7. 上記請求の範囲第 7項記載の分析用チップに該特定物質 （ 6 1 ) を固定し、 該特定物質 （ 6 1 ) が固定された分析用チップを作製する、 分析用チップの作製方法であって、
該基板 （4) 上に該中間プレート （ 9 ) を固定し、
次いで、 該中間プレート （ 9) の該内部孔 （ 9 a) を通して該基板 （ 4) に該特定物質含有液を滴下し、 該特定物質 （ 6 1 ) を該基板 （4) にスポッ 卜状に固定させた後、
該中間プレート （ 9 ) 上に該蓋部 （ 2 ) を固定する
ことを特徴とする、 分析用チップの作製方法。
3 8. 流路 （ 5 ) に液体検体 （F s ) を流通させて、 所定物質と、 該流 路 （ 5) に固定される特定物質 （ 6 1 ) との相互作用に基づいて該液体 検体 （F s ) に関する分析を行なうのに使用される分析用チップにおい て、
該分析用チップの少なく とも一部が、 該分析用チップの外側表面と、 該分析用チップの流路 （ 5 ) 側表面との間を光が透過することができる 光透過部 （ 7 ) として形成され、
該光透過部 （ 7 ) の表面に、 光の透過を許容しながら該光透過部 （ 7 ) の表面を保護しうる保護層 （2 5 ) が形成されていることを特徴とす る、 分析用チップ。
3 9. 該保護層 （2 5) が、 該外側表面及び該流路側表面の少なく とも 一方に形成されていることを特徴とする、 請求の範囲第 3 8項記載の分 析用チップ。
4 0. 基板 （4) と、
蓋部材 （ 2) と、
上記の基板 （4) と蓋部材 （2) との間に介装され、 上記の基板 （4 ) 及び蓋部材 （2) の少なくとも一方と協働して上記流路 （ 5 ) を有す るシート状空間を形成する少なくとも 1枚の中間プレート （ 8， 9 ) と を備え、
該光透過部 （ 7) が、 上記の蓋部材 （ 2) 及び中間プレート （ 8 ) に 形成されていることを特徴とする、 請求の範囲第 3 8項又は第 3 9項に 記載の分析用チップ。
4 1. 基板 （4) と、
該基板 （4) に対向して配設され、 該基板 （4) と協働して上記流路 ( 5) を有するシート状空間を形成する蓋部材 （ 2) とを備え、 該光透過部 （ 7 ) が、 該蓋部材 （ 7 ) に形成されていることを特徴と する、 請求の範囲第 3 8項又は第 3 9項に記載の分析用チップ。
4 2. 該保護層 （ 2 5 ) が、 光の反射を防止する反射防止層 （ 2 5 a) を含んで構成されていることを特徴とする、 請求の範囲第 3 8項〜第 4 1項のいずれか 1項に記載の分析用チップ。
4 3. 該反射防止層 （ 2 5 a) が、 該光透過部 （ 7) と異なる屈折率を 有する層 （ 2 5 a) からなることを特徴とする、 請求の範囲第 4 2項記 載の分析用チップ。
44. 該反射防止層 （2 5 a) が、 屈折率の異なる複数層 （ 2 4 a , 2 4 b) から構成されたことを特徴とする、 請求の範囲第 42項又は第 4 3項記載の分析用チップ。
4 5. 該反射防止層 （ 2 5 a) が、 ノングレア層 （2 4 c ) であること を特徴とする、 請求の範囲第 4 2項〜第 44項のいずれか 1項に記載の 分析用チップ。
4 6. 該保護層 （ 2 5 ) が、 傷防止層 （2 5 b) を有して構成されてい ることを特徴とする、 請求の範囲第 3 8項〜第 4 5項のいずれか 1項に 記載の分析用チップ。
4 7. 該保護層 （ 2 5 ) が、 該分析用チップの表面に形成された該反射 防止層 （2 5 a) と、 該反射防止層 （2 5 a ) の表面に形成された該傷 防止層 （2 5 b) とを有して構成されていることを特徴とする、 請求の 範囲第 4 6項記載の分析用チップ。
4 8. 該流路 （ 5 ) に該特定物質 （ 6 1 ) が固定される面を備え、 該面に、 光の照射によりエバネッセント波を生じさせる回折格子 （4 2 ) と、 表面プラズモン波を誘起しうる金属層 （4 1 ) とがそなえられている ことを特徵とする、 請求の範囲第 3 8項〜第 47項のいずれか 1項に記 載の分析用チップ。
49. 流路 （5) に液体検体 （F s ) を流通させて、 所定物質と、 該流 路 （ 5 ) に固定される特定物質 （ 6 1 ) との相互作用に基づいて該液体 検体 （F s ) に関する分析を行なうのに使用される分析用チップにおい て、
該流路 （ 5) の上流部分に、 該流路 （ 5 ) に液体を注入する複数の注 入口 （ 8 1 a， 8 1 c ) が形成されていることを特徴とする、 分析用チ ップ。
5 0. 該注入口 （ 8 1 a, 8 1 c ) が、 該流路の幅方向に一列に形成さ れた注入口群 （ 8 1 c ) を含んで構成されていることを特徴とする、 請 求の範囲第 49項記載の分析用チップ。
5 1. 該注入口 （ 8 1 c ' ) が、 該流路 （ 5) の幅方向に連続的に形成 されている長穴 （ 8 1 c ' ) を含んで構成されていることを特徵とする 、 請求の範囲第 4 9項又は第 5 0項に記載の分析用チップ。
5 2. 該上流部分 （ 1 0 e ) の少なくとも一部の流路幅が、 該流路 （ 5 ) よりも小さく形成されていることを特徴とする、 請求の範囲第 4 9項 〜第 5 1項のいずれか 1項に記載の分析用チップ。
5 3. 該上流部分 （ 1 8) が、 カオティ ックミキサ一 （ 1 8 ) として構 成されていることを特徴とする、 請求の範囲第 4 9項〜第 5 2項のいず れか 1項に記載の分析用チップ。
54. 該流路 （ 5 ) に該特定物質 （ 6 1 ) が固定される面を備え、 該面に、
光の照射によりエバネッセント波を生じさせる回折格子 （4 2) と、 表面プラズモン波を誘起しうる金属層 （4 1 ) とがそなえられている ことを特徴とする、 請求第 4 9項〜第 5 3項の何れか 1項に記載の分析 用チップ。
5 5. 請求の範囲第 4 9項〜第 5 4項'のいずれか 1項に記載の分析用チ ップを用いた分析方法であって、
該複数の注入口 （8 1 a, 8 1 c ) を該液体検体 （F s ) に割り当て 、 該液体検体 （F s ) それぞれに対応する該注入口 （ 8 1 a， 8 1 c ) から該上流部分に該液体検体 （F s ) を注入して、 該上流部分で該液体 検体 （F s ) を混合した後、
混合後の該液体検体 （F s ) を該流路 （ 5 ) に流通させて分析を行な うことを特徴とする、 分析方法。
5 6. 請求の範囲第 1項〜第 3 4項、 第 3 8項〜第 54項のいずれか 1 項に記載の分析用チップ （ 1， I I， 1 K) 、 又は、 請求の範囲第 3 5 項若しくは第 3 6項に記載の分析用チップユニッ ト （ 1 G， 1 H) と、 液体検体 （F s ) の分析を行なう分析部 （ 5 0 1 ) とを備えることを 特徴とする、 分析装置。
5 7. 該分析部 （ 5 0 1 ) が、 表面プラズモン共鳴、 化学発光、 生物発 光、 電気化学発光、 蛍光、 及び放射性同位体分析からなる群より選ばれ る少なくともいずれか 1種の手法を用いた分析手法により分析を行なう ことを特徴とする、 請求の範囲第 5 6項記載の分析装置。
5 8. 該分析用チップ （ 1， I I , 1 K) 又は該分析用チップユニッ ト ( 1 G, 1 H) に該液体検体 （F s ) を導入するに先立ち、 物理的及び Z又は化学的な作用によって該液体検体 （F s ) を分離する分離部 （ 5 0 2 ) を備えることを特徴とする、 請求の範囲第 5 6項又は第 5 7項に 記載の分析装置。
5 9. 該分析用チップ （ 1， I I， 1 K) 又は該分析用チップユニッ ト ( 1 G， 1 H) から排出された該液体検体 （F s ) を分析する後分析部 ( 5 0 3 ) を備えることを特徴とする、 請求の範囲第 5 6項〜第 5 8項 のいずれか 1項に記載の分析装置。
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