BR112012012787B1 - biossensor para a detecção de difusão de biomoléculas fluorescentes, arranjo, conjunto e método para a detecção e medição de difusão de biomoléculas fluorescentes - Google Patents

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Abstract

biossensor fluídico e seu uso para rápida medição das interações biomoleculares nos métodos e soluções. a presente invenção refere-se a um método e a um dispositivo para a rápida detecção das biomoléculas (320) a difusão em uma fenda confinada no nanômetro (204) é reivindicada. em particular, a presente invenção se refere a um novo conceito de aberturas laterais fluídicas (205) que facilita o carregamento do dispositivo, o revestimento da superfície com as biomoléculas e que mede a afinidade entre as biomoléculas fluorescentemente rotuladas na solução aquosa com outras biomoléculas imobilizadas nas superfícies.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para BIOSSENSOR PARA A DETECÇÃO DE DIFUSÃO DE BIOMOLÉCULAS FLUORESCENTES, ARRANJO, CONJUNTO E MÉTODO PARA A DETECÇÃO E MEDIÇÃO DE DIFUSÃO DE BIOMOLÉCULAS FLUORESCENTES.
Campo da Invenção [0001] A presente invenção refere-se aos métodos e dispositivos para a detecção das biomoléculas fluorescentemente rotuladas nos biossensores fluídicos, empregando uma estrutura óptica. A presente invenção pode ser vantajosamente empregada para a análise biomédica e biológica.
Antecedentes da Invenção [0002] Os nanofluídicos são definidos como sistemas fluídicos com canais no nanômetro variando de tamanho, e têm sido aplicados nos sistemas de microfluídicos, permitindo a manipulação do DNA, separação de proteína e pré-concentração da amostra. A maioria dos desenvolvimentos atuais do nanofluídico é destinada a aplicações de bioengenharia e de biotecnologia.
[0003] As práticas atuais para a detecção das biomoléculas específicas podem ser divididas em duas categorias: (a) as técnicas rotuladas e (b) a as técnicas livres de rótulos.
[0004] Entre as técnicas rotuladas, as amplamente empregadas são fluorescência, calorimetria, radioatividade, fosforescência, bioluminescência e quimioluminescência. As contas magnéticas funcionalizadas podem ser também consideradas como técnicas de rotulagem. As suas vantagens são a sensibilidade em comparação aos métodos livres de rótulos e ao reconhecimento molecular devido a rotulação específica.
[0005] Entre as técnicas livres de rótulo, as amplamente empregadas são biossensores eletroquímicos, referindo-se aos sensores amPetição 870190091517, de 13/09/2019, pág. 6/18
2/7 perimétricos, capacitivos, condutométricos ou impedimétricos, que têm vantagem de ser rápidos e baratos. Eles medem a modificação das propriedades elétricas das estruturas do eletrodo como biomoléculas que ficam presas ou imobilizadas sobre ou perto do eletrodo, mas todos esses conceitos perdem o contraste específico molecular, sensibilidade e confiabilidade.
[0006] A ressonância de plasma de superfície (SPR) é também uma técnica óptica livre de rótulo para monitorar as interações biomoleculares ocorrendo na vizinhança muito próxima de uma superfície de outro transdutor, e tem levado a grande potencial para interações da afinidade confinadas na superfície para estudo em tempo real sem enxague dos reagentes em excesso ou não reagidos nas soluções da amostra.
[0007] O ensaio imunossolvente ligado à enzima (ELISA) é uma importante técnica bioquímica principalmente empregada para detectar a presença de anticorpos e antígenos, e assim é amplamente empregado como ferramenta de diagnóstico na medicina e verificação do controle de qualidade em várias indústrias. A análise por ELISA é, no entanto, onerosa, requer grandes quantidades de solução e um longo tempo para se obter os resultados.
Objetivos [0008] É um objeto desta invenção fornecer um biossensor econômico e rápido com base nos micro- e nanofluídicos, que não necessitam de manipulações complexas.
[0009] Ainda outro objeto da invenção é para geometricamente cofinar o volume da medição óptica empregando os nanofluídicos e assim para se obter uma elevada sensibilidade do biossensor.
[00010] Ainda outro objeto da Invenção é para simplificar os revestimentos da superfície comparados aos biossensores existentes.
[00011] Estes e outros objetos da presente invenção devem tornarPetição 870190091517, de 13/09/2019, pág. 7/18
3/7 se altamente evidentes com referência aos desenhos que seguem e as modalidades preferidas.
Sumário da Invenção [00012] Esta invenção é baseada na descoberta de que as aberturas podem ser projetadas aos lados dos sistemas de micro- e nanofluídicos, evitando, assim ligações complexas entre os reservatórios dos sistemas fluídicos e tubagem externa. O dispositivo é preenchido por simples imersão dentro de uma solução contendo as biomoléculas para o ensaio. Isto dá a possibilidade de medir a interação entre a difusão das biomoléculas e outras biomoléculas imobilizadas nas superfícies.
[00013] Esta invenção é também com base na descoberta de que a água de imersão geralmente empregada como objetos de imersão em água podem ser também substituídos por uma solução contendo uma pequena concentração de biomoléculas fluorescentes para o ensaio se necessário.
[00014] Finalmente, esta invenção destaca a possibilidade de funcionalizar cada matriz única com diferentes biomoléculas e para eliminar estas matrizes em uma configuração do arranjo a fim de realizar testes rápidos multiplexados.
[00015] No escopo desta invenção, os nanofluídicos são empregados devido a sua relação de superfície para volume elevado, o que significa que as superfícies estão incluídos no volume de detecção, maximizando a detecção de interações entre a difusão das biomoléculas e outras biomoléculas imobilizadas em superfícies.
Breve Descrição dos Desenhos [00016] A figura 1A é um diagrama esquemático do sistema composto de um suporte 100 no qual está ligado um conjunto de biossensores fluídicos 200. Uma solução contendo as biomoléculas fluorescentes 300 é depositada nos dispositivos e um sistema óptico 500, coPetição 870190091517, de 13/09/2019, pág. 8/18
4/7 berto com um filtro de contaminação 400, é empregado para a medição.
[00017] A figura 1B é um diagrama esquemático de uma alternativa do sistema biossensoriamento composto de um suporte 100 no qual está ligado um conjunto de dispositivos nanofluídicos 200. Uma solução contendo as biomoléculas fluorescentes 300 é depositada nos dispositivos e um sistema óptico 500, é empregado na epidetecção.
[00018] A figura 2 mostra uma secção transversal da nanofenda definida por dois substratos 201 e 202. A intersecção entre o volume óptico 510 e a nanofenda 204 delimita a zona de detecção das biomoléculas fluorescentes 331. A difusão das biomoléculas fluorescentes 320 pode interagir com as biomoléculas imobilizadas 310, e assim criar os complexos moleculares 330 quando uma ligação específica existe.
[00019] A figura 3 é uma vista em perspectiva de uma matriz do dispositivo microfabricado composta de uma estrutura de fundo 202, sobre a qual é depositada uma camada de silício amorfo 203 definindo uma ou várias nanofendas 204. Uma cobertura de substrato 201 é afixada por meio da ligação anódica. O liquido entra no dispositivo a partir das aberturas laterais nos lados 205.
[00020] A figura 4 representa uma vista de topo de um suporte 100, sobre o qual é fixado um conjunto de dispositivos nanofluídicos 200. (A) ilustra um arranjo retangular mostrando, por exemplo, uma disposição de 2 matrizes 210 e uma disposição de 3 matrizes 220, e (B) ilustra um arranjo hexagonal mostrando por exemplo uma disposição de 3 matrizes 230 ou uma disposição de 4 matrizes 240.
Descrição Detalhada da Invenção [00021] Como empregado aqui, o termo biomoléculas é entendido ser um termo genérico, que inclui, por exemplo, (mas não limitado a) anticorpos policlonais, fragmentos de Fab, anticorpos recombinantes,
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5/7 proteínas globulares, aminoácidos, ácidos nucleicos, enzimas, moléculas lipídicas, polissacarídeos e vírus.
[00022] Tal como aqui utilizado, o nanofenda termo pretende ser um termo genérico, o que significa bem definida estrutura microfabricados com uma altura nanométrica de tamanho, de que a largura eo comprimento são maiores. A altura nanométrica de tamanho do nanofenda é definido para ser maior do que 2nm por causa do tamanho das menores proteínas de detectar, que têm de entrar na fenda e são da mesma ordem de magnitude. A presente invenção está limitada a nanofendas com uma altura menor do que o micron, por causa da amplitude do volume de detecção do sistema óptico que estão tipicamente na mesma ordem de magnitude.
[00023] Como empregado aqui, o termo nanocanal pretende ser um termo genérico, o que significa bem definida estrutura microfabricados com um nanómetro de tamanho altura e largura, em que o comprimento é maior.
[00024] A presente invenção tem por objectivo simplificar a medição da presença e da interacção de biomoléculas específicas difusão com superfícies, ou com outras biomoléculas imobilizadas em superfícies. Como mostrado na figura 1, uma matriz de dispositivos nanofluídico 200 é fixada sobre um suporte 100, tal como o vidro padrão microscópio tampa ou cápsula de plástico, por exemplo. Uma solução aquosa contendo biomoléculas marcadas por fluorescência é disposta sobre o suporte, de modo que pelo menos uma das aberturas laterais 205 do dispositivo de nanofluídico está incluído na solução de 300, o que resulta no enchimento seus canais. Se necessário, e tal como salientado na figura 1A, um objectivo microscópio de imersão em água500, em que um filtro de contaminação 400 é previamente fixado, pode ser posto em contacto com a solução. Caso contrário, como representado na figura 1B, o sistema óptico é usado em epidetecção.
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6/7 [00025] A figura 2 ilustra o princípio da detecção e figura 3 ilustra a estrutura de uma forma de realização de um biossensor de acordo com a invenção. Em primeiro lugar, biomoléculas 310 são fixados sobre as superfícies de substratos 201 e 202. O volume de detecção 510 tem de ser focada no interior de um nanofenda 204 de uma maneira que o volume definido pela intersecção do volume do 204 nanofenda e do volume de detecção 510 é máxima. Em seguida, a solução 300 contendo as biomoléculas marcadas por fluorescência 320 é utilizado para encher o sistema por capilaridade. A 320 biomoléculas difusa e interagir com os 310 fixada no interior do nanofenda 204 e pode criar um complexo molecular 330, 331. A imobilizada fluorescentemente complexos emissores 331 e a difusão das biomoléculas fluorescentemente emissores de 320 difusão através do volume de detecção óptica são ambos detectada pelo sistema óptico.
[00026] A presente invenção é distinguível de biossensores actualmente a ser usados para detectar interações moléculas. O desenho único de aberturas laterais permite que a solução líquida para introduzir directamente o sistema fluídica. Isto é diferente de biossensores actuais com base em micro-reservatórios e nanofluídicos, que têm de ser ligadas mecanicamente com tubos flexíveis. Estas soluções requerem a injecção da solução contendo as biomoléculas para analisar, e requerem levando-os através de micro-ou nanocanais, aumentando a complexidade manipulação do sistema.
[00027] O biossensor ilustrado na figura 3 pode ser fabricado como se segue: Primeiro, as aberturas laterais de uma bolacha 202 são gravado por ataque químico húmido ou seco. Em seguida, uma camada de silício amorfo 203 de espessura de 2 a 1.000 nm é depositada e estruturada utilizando técnicas de fotolitografia padrão, permitindo definição da geometria nanofenda 204. Uma segunda bolacha 201 é anodicamente colados sobre a primeira bolacha 202. A altura desta
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7/7 segunda bolacha 201 tem de ser compatível com o objective de microscópio. Em seguida, os 201 bolachas, 202 são cortados em moldes individuais. A 204 nanofenda é ligar as duas aberturas laterais 205 e é definida pelo espaço entre as duas placas 201, 202. A camada de silício amorfo 203 está a actuar como espaçador para definir a altura nanofenda 204 [00028] A figura 4 mostra uma matriz de biossensores 200 que são fixados sobre o suporte microscópio montável 100. A disposição dos biossensores 200 pode ser (a) retangular ou (B) hexagonal, mas qualquer outra forma pode ser contemplada.
[00029] O manuseamento do dispositivo de acordo com a presente invenção mostra uma grande promessa para a detecção, enumeração, identificação e caracterização das biomoléculas que interagem ou não com outras biomoléculas imobilizadas. Aplicações da presente invenção podem cobrir análise, biomédica biológica e alimentar, bem como estudos fundamentais em química analítica e bioanalíticos.

Claims (9)

1. Biossensor (200) para a detecção e medição de difusão de biomoléculas fluorescentes (320) e das interações biomoleculares (310, 320), o referido biossensor (200) sendo projetado para estar localizado na frente de um sistema óptico (500) compreendendo um substrato tendo uma parte superior (201), uma parte inferior (202) e faces laterais, o referido biossensor (200), além disso, compreendendo um espaço adaptado para uma solução (300) contendo as biomoléculas (320); caracterizado pelo fato de que o referido espaço é uma nanofenda (204), o qual é definido entre as referidas partes superior e inferior (201, 202) e que se comunica com as aberturas laterais (205) as quais estão localizadas nas referidas faces laterais, e as paredes da nanofenda (204) são revestidas com substância interagindo com as referidas moléculas da dita solução.
2. Biossensor (200), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância, tal como, as biomoléculas (310), biologicamente ou quimicamente interagem com as ditas biomoléculas (320) da referida solução (300).
3. Biossensor (200), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o substrato é produzido de um material selecionado a partir do grupo constituído de silício, vidro, plástico e compostos óxidos.
4. Biossensor (200), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que as aberturas laterais (205) têm uma área de 100 nm2 a 20 mm2 e a nanofenda (204) de uma altura entre 2 nm e 1000 nm, uma largura entre 2 nm e 20 mm, e um comprimento entre 2 nm e 20 mm.
5. Arranjo caracterizado pelo fato de compreender diversos biossensores (200), como definidos em qualquer uma das reivindicações anteriores, os referidos biossensores (200) sendo fixados em um
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2/2 suporte comum (100).
6. Conjunto, caracterizado por consistir em um ou diversos biossensores (200)3 como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e compreendendo os meios ópticos para excitação e detecção.
7. Conjunto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o referido meio óptico é uma unidade de medição de fluorescência compreendendo um detector que é um detector de fóton único, tal como, um arranjo detector (CMOS ou CCD), um fotodiodo de avalanche (APD) ou um tubo fotomultiplicador (PMT).
8. Método para a detecção e medição de difusão de biomoléculas fluorescentes (320) e das interações biomoleculares (310, 320), caracterizado pelo fato de que compreende:
a) fornecer pelo menos um biossensor (200) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4;
b) carregar o referido biossensor (s) (200) a partir das aberturas laterais (205) por meio do depósito no biossensor (s) (200) de uma solução aquosa (300) contendo as biomoléculas fluorescentes (320);
c) colocar um sistema óptico (500), protegido por um filtro de contaminação (400) se em contato com a referida solução aquosa (300);
d) determinar a presença e os cinéticos da difusão de biomoléculas fluorescentes (320) e aquelas passando através de um volume de detecção óptica que pode ser parcialmente ou totalmente confinada no interior da referida nanofenda (204).
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que as referidas biomoléculas (320) são proteínas, DNA, RNA, anticorpos, aminoácidos, ácidos nucleicos, enzimas, moléculas lipídicas, polissacarídeos ou vírus.
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