WO2003099327A1

WO2003099327A1 - Inhibiteur de la parakeratose, agent de resserrement des pores et preparation de la peau aux fins d'utilisation externe

Info

Publication number: WO2003099327A1
Application number: PCT/JP2003/006467
Authority: WO
Inventors: Yuji Katsuta; Shinji Inomata
Original assignee: Shiseido Company, Ltd.
Priority date: 2002-05-28
Filing date: 2003-05-23
Publication date: 2003-12-04
Also published as: JP2003342195A; KR20050014825A; EP1550459B1; US20050152930A1; EP1550459A1; KR101012679B1; CN101675922B; US20080269304A1; CN1655813A; CN101675922A; EP1550459A4; JP4473491B2

Description

明細不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び皮膚外用剤技術分野

本発明は、皮脂が原因の不全角化を抑制する不全角化抑制剤に関する。特に、毛穴周囲の皮脂中の刺激成分による不全角化を抑制し、毛穴周囲の皮膚を正常に保ち、毛穴のすり鉢状構造の目立ちを抑える毛穴縮小剤に関する。さらに、これらの機能を発揮する化合物を含有する、不全角化抑制用皮膚外用剤及び毛穴縮小用皮膚外用剤に関する。背景技術

従来、毛穴の目立ちに対する悩みは大きく、これを改善する皮膚外用剤が必要とされてきた。しかし毛穴が目立つメカニズムは明らかでなく、収斂化粧水や角栓除去による対応が一般的となっている。しかし、収斂化粧水は肌を引き締めることを目的にしており、アルコールにより一時的に皮膚表面温度を下げたり、有機酸などによりタンパク質を凝固させたりする作用による。従って一時的に肌を引き締めるものであるため、皮膚への負荷が大きまた毛穴の目立ちの根本的な解決となっておらず、その効果も充分ではなかった。

また、角栓除去は毛穴につまった角栓を物理的に除去する方法である。この方法では物理的な力が肌にダメージになることもあり、皮膚への副作用が問題となることがあった。またその効果も一時的で角栓がすぐに再生してしまうことや、角栓を除去すると逆に毛穴が大きくなつてしまうこともあり、必ずしも効果は充分ではなかった。

これらのことから皮膚への負荷が小さく安全であり、毛穴の目立ちを改善する効果が大きい皮膚外用剤の開発が求められてきた。

本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、毛穴が目立つメカニズムを解明して、毛穴を縮小する機能を持った物質、さらに前記機能を発揮して毛穴の目立ちを改善する皮膚外用剤等の組成物を提供することにある。発明の開示

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った。本発明者らは、まず毛穴の目立つメカニズムについて検討を行った。

表皮角化細胞は基底層で増殖し、上層に移行して成熟し角層となる角層に変化する際には細胞内の核が消失して、細胞が扁平化する。ところが表皮角化細胞が細胞内に核を有した未熟な状態で角層中に存在することがあり、これを不全角化という。不全角化が起こると角層重層剥離を起こし、これが原因で毛穴が拡大されるようになる。また、毛穴の目立ちはその導管部のみならず、毛孔部（導管部の角栓を有する部位）周囲のすり鉢状構造にも起因している。また、毛孔部周囲のすり鉢状構造部位では皮膚状態が悪く、不全角化を引き起こし、これが原因で毛穴が拡大されるようになる。

したがって、毛穴の目立つメカニズムに関しては、皮脂が原因でおこる不全角化が原因であり、不全角化を抑制する物質が毛穴の縮小に有効である。すなわち、不全角化を改善することにより、毛孔部周囲のすり鉢状構造を縮小する作用が生じる、すなわち不全角化を抑制すれば毛穴が縮小され、毛穴の目立ちを改善できることが明らかになった。一方、皮脂中の刺激成分であり、不全角化を惹起するォレイン酸に、表皮角化細胞などの細胞を興奮させる（カルシウム濃度を上昇させる）作用があること、また、興奮性細胞受容体のァゴニストおょぴ抑制性細胞受容体のアンタゴニストに不全角化を増悪させる作用があることを本発明者らは見出した。

本発明者らは、以上の知見から、この段階で不全角化抑制機能、毛穴縮小機能を有する新規な不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤を提供することにより前記課題が解決されることを見出し、さらに研究を進めた。そこで、本発明者らは、不全角化を抑制し、毛穴を縮小する作用を有する化合物を探索したところ、興奮性細胞受容体のアンタゴニストおよび抑制性細胞受容体のァゴニストが前記作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

前記物質に不全角化を抑制する作用があることは本発明者の知りうる限りにおいて知られていない。また、これらの物質が毛孔部周囲のすり鉢状構造を縮小する作用についても本発明者の知りうる限りにおいて知られていない。

すなわち、本発明は、興奮性細胞受容体のアンタゴニスト又は抑制性細胞受容体のァゴニストからなる不全角化抑制剤である。また、本発明は、興奮性細胞受容体のアンタゴニスト又は抑制性細胞受容体のァゴニストを含有する不全角化抑制用皮膚外用剤である。

さらに、本発明は、興奮性細胞受容体のアンタゴニスト又は抑制性細胞受容体のァゴニストからなる毛穴縮小剤である。また、本発明は、興奮性細胞受容体のアンタゴニスト又は抑制性細胞受容体のァゴニストを含有する毛穴縮小用皮膚外用剤である。

本発明の前記不全角化抑制剤、不全角化抑制用皮膚外用剤、毛穴縮小剤及び毛穴縮小用皮膚外用剤に用いられる興奮性細胞受容体のアンタゴ-ストおょぴ抑制性細胞受容体のァゴニストに関しては、以下のものが好ましいものとして挙げられる。すなわち、前記興奮性細胞受容体は、 N—メチルー D—ァスパラギン酸受容体等のグルタミン酸受容体または P2X受容体等の ATP受容体が好ましい。

そして、前記 N—メチル一D—ァスパラギン酸受容体のアンタゴニストは- ジゾシルビンまたは D—グルタミン酸、前記 ATP受容体のアンタゴニストは, スラミン、ピリドキサルホスフェート一 6—ァゾフエ二ルー 2 ' , 4 ' _ジスノレホン酸またはトリニトロフエュル一 ATPであることが好ましい。

次に、前記抑制性細胞受容体は、 C1一チャネル内蔵型ビククリン感受性受容体等の γ —ァミノ酪酸受容体またはグリシン受容体が好ましい。そして、前記 C1—チャネル内蔵型ビククリン感受性受容体のァゴ-ストは、 y—ァミノ酪酸、ムシモールまたはイソグバシン、前記グリシン受容体のァゴニストは、グリシンであることが好ましい。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明の実施形態について詳述する。

本発明における前記不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、不全角化抑制用皮膚外用剤及び毛穴縮小用皮膚外用剤には、興奮性細胞受容体のアンタゴ-ストおよび抑制性細胞受容体のァゴ-ストが用いられる。

本発明でいう「興奮性細胞受容体」とは、皮膚細胞、即ち、角層、表皮、基底膜、真皮等を構成する細胞、例えば表皮角化細胞の表層において存在する、細胞を興奮状態へと誘導する興奮性受容体をいう。かかる興奮は、上記受容体にそのァゴニストが結合することで C a^{2 +}や N a +ィオンが細胞内に流入することにより引き起こされる。このような興奮性細胞受容体としては、例えばグルタミン酸受容体、 A TP受容体、アセチルコリン 'ニコチン酸様受容体、セロトユン受容体等が、現在皮膚細胞に見出されているので、これらが本発明の対象興奮性細胞受容体となるが、必ずしもこれらに限定されるものではなく、その他の受容体や将来その存在が見出される受容体にも及ぶものと理解されるべきである。

本発明においては、上記興奮性細胞受容体のうちで、グルタミン酸受容体及び ATP受容体が好ましい。さらに、グルタミン酸受容体としては、 N—メチルー D—ァスパラギン酸受容体（以下、 NMDA受容体という。）が好ましい。また、 ATP受容体としては、 P 2X受容体（変力性プリノレセプター）が好ましい。

本発明においては、前記興奮性細胞受容体の各々固有のアンタゴ- ストが用レヽられる。例えば、 NMDA受容体のアンタゴ-ストとしては、ジゾシルピン（以下、 MK— 80 1という。）、 D—グルタミン酸、 D— AP 7、コナントキン（Conantokin T)、（R)— C P P等が挙げられる。また、 ATP受容体のアンタゴニストとしては、スラミン、ピリドキサルホスフェート一 6—ァゾフェニル一 2，， 4，一ジスルホン酸（以下、 P PAD Sとレ、う。）、トリニトロフエ二ルー ATP (以下、 TNP— ATPという。）等が挙げられる。また、ァセチルコリン.ニコチン酸様受容体のアンタゴニストとしては、ベンゾキノユウム、コンデノレフィン（C ondelphine)、 CKーコノトキシン一E l ( α— Conotoxin— E 1 )等が挙げられる。また、セロトニン受容体のアンタゴニストとしては、 MD L一 72222、Y— 25 1 30、メトクロブラミド（Meto clopramide )等カ挙げ' られる。

本発明において好ましい興奮性細胞受容体のアンタゴニストは、 NM DA受容体のアンタゴニストである MK—80 1または D—グルタミン酸、また- ATP受容体のアンタゴニストであるスラミン、 PPAD Sまたは TNP— ATP である。本発明においては、前記のアンタゴニストや現在皮膚細胞において存在する興奮性細胞受容体のアンタゴニストに限定されず、その他および将来その存在が見出されるアンタゴニストにも及ぶものと理解されるべきである。

本発明でいう「抑制性細胞受容体」とは、皮膚細胞を構成する細胞、即ち、角層、表皮、基底膜、真皮等を構成する細胞、例えばケラチノサイトの表層において存在する、細胞を興奮状態から抑制状態へと誘導する抑制性受容体をいう。かかる抑制は、上記受容体にそのァゴニストが結合することで C1—イオンが細胞内に流入することにより引き起こされる。

このような抑制性細胞受容体としては、例えば γ—ァミノ酪酸受容体 (以下、 GABA受容体という。 )、グリシン受容体等が、現在皮膚細胞に見出されているので、これらが本発明の対象抑制性細胞受容体となるが、必ずしもこれらに限定されるものではなく、その他の受容体や将来その存在が見出される受容体にも及ぶものと理解されるべきである。

本発明においては、上記抑制性細胞受容体のうちで、 GABA受容体、グリシン受容体が好ましい。さらに、 GABA受容体としては、 C1一チャネル内蔵型ビククリン感受性受容体（以下、 A型一 GABA受容体という。）が好ましい。

本発明においては、前記抑制性細胞受容体の各々固有のァゴニストが用いられる。例えば、 A型一 GABA受容体のァゴニストとしては、 γ—ァミノ酪酸（以下、 GABAという。）、ムシモール、イソグバシン、 TACA、 TH IP等が挙げられる。また、グリシン受容体のァゴニストとしては、グリシン、 β—ァラニン、ヒポタウリン、セリン、タウリン等が挙げられる。

本発明において好ましい抑制性細胞受容体のァゴニストは、 Α型一 G ABA受容体のァゴニストである GABA、ムシモール、イソグバシン、また、グリシン受容体のァゴ-ストであるグリシンである。本発明においては、前記のァゴニストや現在皮膚細胞において存在する抑制性細胞受容体のァゴニストに限定されず、その他および将来その存在が見出されるァゴニストにも及ぶものと理解されるべきである。

本発明に係る興奮性細胞受容体のアンタゴニスト及ぴ抑制性細胞受容体のァゴニストは、後に証明するように優れた不全角化を抑制する機能、毛穴縮小機能を有する。したがって、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤として有用である。

さらに、前記本発明の興奮性細胞受容体のアンタゴ-スト又は抑制性細胞受容体のァゴニストを含有した組成物は、前記本発明の興奮性細胞受容体のアンタゴニスト及び抑制性細胞受容体のァゴニストが持つ不全角化を抑制する機能、毛穴縮小機能が発現されるので、不全角化抑制用皮膚外用剤、毛穴縮小用皮膚外用剤等の組成物（以下、外用組成物ともいう。）に応用することができる。

すなわち、本発明の外用組成物は、毛穴縮小剤をはじめ、鼻、頰などの毛穴の目立ちを改善する顏用化粧料や、足などの脱毛処理後における毛穴の目立ちを改善するボディー用皮膚外用剤等外皮に適用される医薬品、医薬部外品、化粧品、特に好適には化粧品等として、活用され、健康な肌の状態維持に貢献するものである。

興奮性細胞受容体のアンタゴニスト又は抑制性細胞受容体のァゴニストが本発明に係る外用組成物に配合される場合、前記化合物の 1種又は 2種以上が任意に選択され用いられる。また、本発明の興奮性細胞受容体のアンタゴ-スト又は抑制性細胞受容体のァゴニストの含有量は、前記外用組成物全量中 0 . 00 1〜20質量％カ^好ましく、さらに好ましくは 0. 01 - 10. 0質量⁰ /₀である。特に、 0. 1〜5. 0質量％が好ましい。含有量が 0. 001質量％未満であると、本発明の効果が充分に発揮されず、一方 20. 0質量％を越えると製剤化が難しいのであまり好ましくない。また、 10. 0質量％を越えて配合してもさほど大きな効果の向上はみられない。本発明の前記外用組成物は、常法に従って製造すればよく、また外用組成物を構成する成分として、前記本発明の興奮性細胞受容体のァンタゴ二スト又は抑制性細胞受容体のァゴニスト単独でも調製可能であるが、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、油分、界面活性剤、粉末、色材、水、保湿剤、増粘剤、アルコール類、各種皮膚栄養剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、香料、防腐剤等が必要に応じて適宜配合される。

その他、ェデト酸ニナトリウム、ェデト酸三ナトリウム、クェン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、ダルコン酸等の金属封鎖剤、力フェイン、タンニン、ベラパミル、およびその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、火棘の果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフロール、グリチルリチン酸おょぴその誘導体またはその塩等の薬剤、ビタミン c、ァスコルビン酸リン酸マグネシウム、ァスコルビン酸ダルコシド、アルブチン、コウジ酸等の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類、レチノール、レチノイン酸、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなどのビタミン A類なども適宜配合することができる。

本発明の前記組成物の剤型としても、水溶液系、可溶化系、乳化系- 粉末系、油液系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水一油 2層系、水— 油一粉末 3層系等の幅広い剤型を採り得る。すなわち、基礎化粧品であれば、洗顔料、化粧水、乳液、クリーム、ジエル、エッセンス（美容液）、パック、マスク等の形態に、上記の多様な剤型において広く適用可能である ₍ また、メーキャップ化粧品であれば、ファンデーション等、トイレタリー製品としてはボディソープ、石けん等の形態に広く適用可能である。さらに、医薬部外品であれば、各種の軟膏剤等の形態に広く適用が可能である。そして、これらの剤型及び形態に、本発明の外用組成物の採り得る形態が限定されるものではない。

[実施例]

以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。配合量についての記載は、特に断りのない限り質量％である。

[ォレイン酸による細胞の興奮化作用試験]

表皮角化細胞を適当な培地、例えば KGM培地で常法に従い培養した。カルシウムイオンの測定をする前日にこの培養細胞を力パーグラスチヤンバー上に播種し培養した。翌日、適当な緩衝液、例えば B S S (Bala need S alt Solution)及びカルシウム感受性蛍光色素、 fura 2— AM を約 2 μ Mで上記培養細胞に添加し、適当な条件下（例えば 37°Cで 30 分）でインキュベーションを行い、この蛍光色素を細胞内に取り込ませた。取り込み終了後、新鮮な同緩衝液（B S S )を力 Πえた。その後被験物質 (ォレイン酸）を溶解した同緩衝液（BS S )を添カ卩し、細胞内のカルシウムイオン濃度を測定した。また対照として同緩衝液（B S S )のみを添加し、同様の測定を行った。この結果を表 1に示す。なおカルシウム濃度としては、常法に従い、 340nmでの蛍光値を 360nmの蛍光値で割った値を用いた。細胞内カルシウム濃度変化

試料濃度 (蛍光値の比の変化）

平均土 SE

対照緩衝液 0. 051 + 0. 007 才レイン酸 (50 μ Μ) 0. 304±0. 038

表 1の結果から、皮脂中の刺激成分であるォレイン酸に表皮角化細胞などの細胞を興奮させる（カルシウム濃度を上昇させる）作用が見出された。このこと力ら、興奮性細胞受容体のアンタゴニストや抑制性細胞受容体のァゴニストにより、皮脂による細胞の興奮を抑制することが、不全角化の抑制や毛穴の縮小に有用な手段であると考えられる。

[試料の調製]

GABA、グリシン、 D—グルタミン酸、 L—グルタミン酸の各 3%水溶液を作成し、必要に応じて pHを中性に調整した。また、 GABA、ビククリンメトブロミド（A型一 GABA受容体アンタゴニスト）、 MK— 801、ムシモール、イソグバシン、 ATP、スラミン、 PPADS、 TNP—ATPの、 10mM水溶液を作成した。

[不全角化抑制作用に関する試験]

ヘアレスマウス背部に 3%または 30。/₀ォレイン酸（溶媒：エタノール）を 1 OO/^L塗布する。この後試料溶液または対照水溶液を lOO^L塗布する _c この操作を 3日間繰り返し、背部の角層をテープを用いて剥離する。このときの角層をへマトキシリンで核を染色し、顕微鏡下で観察して有核角層細胞の数を観察し、 1〜4の 4段階で評価した。 30%ォレイン酸塗布試験の結果を表 2に、 3%ォレイン酸塗布試験の結果を表 3に示した。なお、 3 %ォレイン酸塗布と 30%ォレイン酸塗布では評価基準が異なり、それぞれの相対評価である。

表 2 30%ォレイン酸塗布試験

表 3 3%ォレイン酸塗布試験

試料（各 10mM) 不全角化度（4匹の平均）対照水溶液 2.0

GABA 1. 5

GAB A +ビククリンメトブロミド 2. 5

MK-801 1. 0

ムシモール 1. 3

イソグバシン 1. 3

ATP 2. 3

スラミン 1. 5

PPADS 1. 8

TNP-ATP 1. 5 表 2、 3の結果で示す通り、興奮性細胞受容体であるグルタミン酸受容体（NMDA受容体）のァゴニストである L一グルタミン酸はォレイン酸による不全角化を悪化させ、グルタミン酸受容体（NMDA受容体）のアンタゴニストである MK— 80 1および D—グルタミン酸はォレイン酸による不全角化を改善した。

また、興奮性細胞受容体である ATP受容体（P 2X受容体）のァゴニストである ATPはォレイン酸による不全角化を悪化させ、 ATP受容体（P 2 X受容体）のアンタゴニストであるスラミン、 PPAD S及ぴ TNP— ATPはォレイン酸による不全角化を改善した。

さらに、抑制性細胞受容体である GABA受容体（A型一 GABA受容体）のァゴ-ストである GABA、ムシモールおよびイソグバシンはォレイン酸による不全角化を改善し、 GABA受容体（A型一 GABA受容体）のアンタゴ-ストであるビククリンメトブ口ミドは GABAのォレイン酸による不全角化抑制作用を阻害した。

また、抑制性細胞受容体であるグリシン受容体のァゴニストであるダリシンはォレイン酸による不全角化を改善した。

以上に示したように、興奮性細胞受容体のアンタゴニストや抑制性細胞受容体のァゴニストにォレイン酸による不全角化を抑制する作用があることが明らかになった。

[毛穴縮小作用に関する試験]

健常人男性の頰部を用い、 1ヶ月間 1日 2回試料溶液を塗布する試験を行った。試料溶液（グリシン、 GABA、 D—グルタミン酸）は、各 3 %である。試験終了前後にレプリカを採取し、同一部位の毛穴の形状変化を 3次元レーザースキャン顕微鏡下で観察した。毛穴の大きさは視観判定で 1〜1 3の 1 3段階で評価した。試験前後の評点の差を算出し、各薬剤の判定とした。この結果を表 4に示す。表 4

表 4の結果から、興奮性細胞受容体のアンタゴニストや抑制性細胞受容体のァゴニストである、グリシン、 GABA、 D—グルタミン酸に優れた毛穴縮小効果が確認された。以下、本発明の外用組成物を実施例として示す。なお、実施例のいずれのタイプの組成物も、不全角化抑制用皮膚外用剤、毛穴縮小用皮膚外用剤としての優れた効果を有していた。

[実施例クリーム]

(処方）配合量（質量％)

5.0

ステアリルアルコール 4.0

イソプロピルミリステート 18.0

グリセリンモノステアリン酸エステル 3.0

プロピレングリコーレ 10.0

グリシン 0. 5 苛性カリ 0.3

亜硫酸水素ナトリウム 0.01

防腐剤

香料

イオン交換水残余

(製法）

イオン交換水にプロピレングリコールとグリシンと苛性カリを加え溶解し、加熱して 70°Cに保った（水相）。他の成分を混合し加熱融解して 70°Cに保った（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち分散させた。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら 30°Cまで冷却した。

[実施例 2 クリーム]

(処方）配合量（質』 % )

固形ノ 5.0

ミツロウ 10.0

ワセリン 15.0

流動ノ 41.0

酸エステル 2.0

ホ。リオキシエチレン（20モル）ソルヒ"タンモノラウリン酸エステル

2.0

石けん粉末 0. 1

硼砂 0.2

PPADS ' 4ナトリウム塩 0.05

亜硫酸水素ナトリウム 0.03 ェチルパラベン 0.3

香料週重

イオン交換水残余

(製法）

イオン交換水に石けん粉末と硼砂と PPADS' 4ナトリウム塩を加え、加熱溶解して 70°Cに保った（水相）。他の成分を混合し加熱融解して 70°C に保った（油相）。水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行った _t 反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら 30 °Cまで冷却した。

[実施例 3 乳液]

(処方）配合量（質量％)

ステアリン酸 2.5

セチルアルコール 1.5

ワセリン 5.0

10.0

ホ。リオキシエチレン（10モル)モノォレイン酸エステル 2.0

ポリエチレングリコール 1500 3.0

トリエタノールァミン 1.0

カルボキシビ二ルポリマー 0,05

(商品名：カ一ホホ一ル 941、B.F.Goodrich Chemical company) GABA 0.5

苛性カリ 0.4

亜硫酸水素ナトリウム 0.01

ェチノレパラベン 0.3 香料

イオン交換水残余

(製法)

少量のイオン交換水にカルボキシビ二ルポリマーと GABAと苛性カリを溶解した（相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール 1500とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して 70°Cに保った（水相）。他の成分を混合し加熱融解して 70°Cに保った（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、 A相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら 30°Cまで冷却した。

[実施例 4 ゼリー]

(処方）配合量（質量％)

95%エチルアルコール 10.0

ジプロピレングリコーノレ 15.0

ホ。リオキシエチレン（50モル）ォレイルアルコールエーテル 2.0

力ルポキシビ二ルポリマー 1.0

(商品名：カーホ Φ°—ル 940，B. F.Goodrich Chemical company) 苛性ソーダ 1.0

L—アルギニン 0.1

グリシン 5.0

ジモルホリノピリダジノン 0.05

エチレンシ'アミンテトラアセテート · 3ナトリウム · 2水 0.05

メチノレパラベン 0.2

香料 M ^

イオン交換水残余 (製法）

イオン交換水にカーボポール 940を均一に溶解し、一方、 95%ェタノールにポリオキシエチレン（50モル）ォレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に添加した。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソーダ、 Lーァルギニンで中和させ增粘した。

[実施例 5 美容液]

(処方）配合量（質量％)

(A相）

エチルアルコール（95%) 10. .0

ホ。リオキシエチレン（20モル)オタチルドテ'力ノール 1, .0

ノントテニーノレエチノレエーテノレ 0, .1

メチノレパラベン 0. .15

(B相)

水酸化カリウム 0. .1

(C相)

グリセリン 5. ,0

ジプロピレングリコール 10. ,0

MK-801 0. ,03

カルボキシビ二ルポリマー 0. ,2

( f口名：力一ホホ一ル 940，B.F.Goodricn Chemical company) 精製水残余

(製法）

A相、 C相をそれぞれ均一に溶解し、 C相に A相を加えて可溶化した, 次いで B相を加えたのち充填を行った。 [実施例 6 化粧水]

(処方）配合量（質量％)

グリセリン 5.0

1， 3—ブチレングリコール 3.0

ジプロピレングリコーノレ 2.0

コハク酸ナトリウム 0. 1

コノヽク酸 0.07

スラミン 0.01

エタノーノレ 5.0

メチノレ/くラベン 0. 1 5

香料

エチレンシ"アミンテトラアセテート · 3ナトリウム · 2水 0. 1

精製水

(製法）

エタノールにメチルパラベンと香料を加え、溶解した（アルコール相）。精製水にこのアルコール相おょぴその他の成分を加え可溶化し、充填した。

[実施例 7 化粧水]

(処方）配合量（質量％)

グリセリン 2.0

ジプロピレングリコーノレ 5.0

クェン酸ナトリウム 0.08

クェン酸 0.02

D—グルタミン酸 0.5 KOH 0.01 イチャクソゥ抽出液（エタノール抽出） 0.05 ァケビ抽出液（1， 3—フ、 'チレンク'リコール抽出） 0.05 エタノール 2.0 フエノキシエタノーノレ 0.05 ホ。リオキシエチレンホ。リオキシフ。ロヒ。レンテ"シルテトラテ"シルエーテル

0.02 香料適量エチレンシ"アミンテトラアセテート' 3ナトリウム · 27 0. 1 精製水残余

(製法）

精製水に他の成分を加えて可溶化し、充填した。

[実施例 8

(処方）配合量（質量％)

1 , 3—ブチレングリコール 6.0 グリセリン 5.0 ポリエチレングリコール 4000 3.0 ォリーブ油 0.5 ホ。リオキシエチレン（20モル）ソルヒ"タンモノステアリン酸エステル

1.5 ホ。リオキシェ 'コールエーテル 0.3 エタノーノレ 1.0 ムシモール 0.05 クェン酸 0.07 クェン酸ナトリウム 0.03

メチルパラベン 0.15

香料

精製水

(製法)

精製水に 1, 3—ブチレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール 4000、ムシモール、クェン酸、クェン酸ナトリウムを加え、溶解した（水相） c 一方エタノールにォリーブ油、ポリオキシエチレン（20モル）ソルビタンモノステアリン酸アステル、ポリオキシエチレン（5モル）ォレイルモノアルコールエーテル、メチルパラベン、香料を加え溶解した（アルコール相）。このアルコール相を前述の水相に添加しマイクロエマルジヨンを調整し、充填した。

[実施例 9 粉末化粧水]

(処方）配合量（質』 %)

エタノーノレ 15. .0

グリセリン 2. .0

1, 3—ブチレングリコーノレ 2. .0

TNP-ATP 0. .01

L—アルギニン 0. .1

酸化鉄 0. .15

酸化亜鉛 0. .5

カオリン 2. .0

HEDTA3Na 0, .2

メントール 0, .2 香料適量

精製水残余

(製法）

精製水にグリセリン、 1, 3—ブチレングリコール、 TNP— ATP、 L—アルギニンを加えて溶解した（水相）。一方、エタノールにメントール、香料を加え溶解した（アルコール相）。このアルコール相に水相を添加し溶解し、酸化鉄、酸化亜鉛、カオリンを添加した。これをホモミキサー処理した後、容器に充填した。 [実施例 10 乳化型ファンデーション]

(処方）配合量（質量％)

(粉体部）

二酸化チタン 10.3

セリサイト 5.4

カオリン 3.0

黄色酸化鉄 0.8

ベンガラ 0.3

黒色酸化鉄 0.2

(油相）

デカメチルシクロペンタシロキサン 11.5

流動パラフィン 4.5

ホ°リオキシエチレン変†生シ'メチルホ。リシロキサン 4,0

(水相）

精製水

1, 3—ブチレングノレコーノレ 4.5 0.01 ソノレビタンセスキォレイン酸エステル 3.0

防腐剤適量

香料遍量

(製法）

水相を加熱撹拌後、十分に混合粉碎した粉体部を添加してホモミキサー処理した。更に加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、撹拌しながら香料を添加して室温まで冷却した。産業上の利用可能性

以上説明したように、本発明によれば、興奮性細胞受容体のアンタゴ二ストおよび抑制性細胞受容体のァゴ-ストは、特に毛孔部周囲の皮脂の影響を受けやすい部位における皮脂中の刺激成分による不全角化を抑制することで、毛孔部周囲のすり鉢状化を防止し、すり鉢状構造の目立ちを抑え、毛穴を縮小し、毛穴の目立たない健康な肌の状態を維持するといつた優れた効果を奏する、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤としての機能を有し、前記化合物を有効成分として含むことにより、優れた不全角化抑制用皮膚外用剤及び毛穴縮小用皮膚外用剤が得られる。

Claims

請求の範囲興奮性細胞受容体のアンタゴニスト又は抑制性細胞受容体のァゴニストからなる不全角化抑制剤。前記興奮性細胞受容体がグルタミン酸受容体または ATP受容体である請求の範囲第 1項に記載の不全角化抑制剤。前記グルタミン酸受容体が N—メチル一D—ァスパラギン酸受容体である請求の範囲第 2項に記載の不全角化抑制剤。前記 N—メチル一D—ァスパラギン酸受容体のアンタゴニストがジゾシルピンまたは D—グルタミン酸である請求の範囲第 3項に記載の不全角化抑制剤。前記 ATP受容体が P 2X受容体である請求の範囲第 2項に記載の不全角化抑制剤。前記 ATP受容体のアンタゴニストがスラミン、ピリドキサルホスフエ一トー 6—ァゾフエ二ルー 2 ' , 4，—ジスルホン酸またはトリニトロフエ二ルー ATPである請求の範囲第 5項に記載の不全角化抑制剤。前記抑制性細胞受容体が _Ίーァミノ酪酸受容体またはグリシン受容体である請求の範囲第 1項に記載の不全角化抑制剤。

8 . 前記 γ —ァミノ酪酸受容体が CI一チャネル内蔵型ビククリン感受性受容体である請求の範囲第 7項に記載の不全角化抑制剤。

9 . 前記 Cl_チャネル内蔵型ビククリン感受性受容体のァゴニストが、 γ—ァミノ酪酸、ムシモールまたはイソグバシンである、請求の範囲第 8項に記載の不全角化抑制剤。

10. 前記グリシン受容体のァゴ-ストがグリシンである、請求の範囲第 7項に記載の不全角化抑制剤。

1 1 . 興奮性細胞受容体のアンタゴニスト又は抑制性細胞受容体のァゴニストを含有する不全角化抑制用皮膚外用剤。

1 2. 前記請求の範囲第 2項乃至第 1 0項のいずれか一項に記載の興奮性細胞受容体のアンタゴニスト又は抑制性細胞受容体のァゴニストを含有する請求の範囲第 1 1項に記載の不全角化抑制用皮膚外用剤。

1 3. 興奮性細胞受容体のアンタゴニスト又は抑制性細胞受容体のァゴニストからなる毛穴縮小剤。

14. 前記請求の範囲第 2項乃至第 10項のいずれか一項に記載の興奮性細胞受容体のアンタゴニスト又は抑制性細胞受容体のァゴニストからなる請求の範囲第 1 3項に記載の毛穴縮小剤。

15. 興奮性細胞受容体のアンタゴニスト又は抑制性細胞受容体のァゴニストを含有する毛穴縮小用皮膚外用剤。

16. 前記請求の範囲第 2項乃至第 10項のいずれか一項に記載の興奮性細胞受容体のアンタゴニスト又は抑制性細胞受容体のァゴニストを含有する請求の範囲第 1 5項に記載の毛穴縮小用皮膚外用剤。