WO2003070698A1 - Procede de preparation de carotenoides - Google Patents

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WO2003070698A1
WO2003070698A1 PCT/JP2003/001520 JP0301520W WO03070698A1 WO 2003070698 A1 WO2003070698 A1 WO 2003070698A1 JP 0301520 W JP0301520 W JP 0301520W WO 03070698 A1 WO03070698 A1 WO 03070698A1
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Shinzo Seko
Naoto Konya
Toshiya Takahashi
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Sumitomo Chemical Company, Limited
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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    • C07B2200/09—Geometrical isomers
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing carotenoids, which are important in the fields of medicines, feed additives, food additives and the like, and intermediates thereof.
  • carotenoids which are symmetrical C40 compounds, have been synthesized by force coupling between two molecules of C19 compounds and C2 compounds, or by force coupling between two molecules of C15 compounds and C10 compounds.
  • a method of force coupling between two C13 compounds and a C14 compound see, for example, Helv. Chim. Acta, Vol. 39, 249 (1956)
  • a method for force coupling two C20 compounds There are methods (see, for example, Pure & Appl. Chem., Vol. 63, 35 (1991), Japanese Patent No. 2506495 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-3111020), which require multiple steps and require intermediates. The method was not always industrially practical, as it was unstable. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to develop an industrially superior method for producing carotenoid without passing through an unstable intermediate, and as a result, have found that relatively inexpensive C10 compounds such as myrcene and linalool.
  • a method of inducing a carotenoid by allowing a basic compound to act on a relatively stable C40 disulfone compound obtained by coupling a C15 compound and a C10 compound, which can be easily synthesized from The present invention has been reached. That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (8):
  • Ar represents an aryl group which may have a substituent
  • a N-halogeno compound is reacted with a cyclic sulfone compound represented by the formula:
  • Ha represents a halogen
  • R ' represents a linear or branched lower alkyl group
  • a wavy line represents one of the E / Z geometric isomers or a mixture thereof.
  • Ar represents an aryl group which may have a substituent
  • X ′ represents a hydroxyl group or a halogen
  • Y represents a hydrogen atom or an oxo group
  • a wavy line represents the E / Z geometric isomer.
  • a r ' represents an aryl group which may have a substituent
  • R ′′ represents an aryl group which may have a substituent, a linear or branched lower alkyl group or a trifluoromethyl group
  • Y and wavy lines have the same meanings as described above.
  • a disulfone compound represented by the general formula (4) is obtained by reacting the disulfone compound with a basic compound:
  • R ' represents a straight-chain or branched lower alkyl group, and a wavy line represents one of the E / Z geometric isomers or a mixture thereof.
  • Ar Ar 'represents an even better Ariru groups have a substituent
  • X is halogen or - OS 0 2
  • R' represents a 'group
  • R'' is have a substituent Represents a aryl group, a linear or branched lower alkyl group or a trifluoromethyl group
  • Y represents a hydrogen atom or an oxo group
  • a wavy line represents one of the E / Z geometric isomers or A mixture of these]
  • Ar represents an aryl group which may have a substituent
  • Y represents a hydrogen atom or an oxo group
  • a wavy line represents one of the E / Z geometric isomers or a mixture thereof.
  • fenoni naphchinore, 0-trinore, m-trinore, ⁇ -trinore, o-methoxyphenyore, m-methoxyphenyore, p-methoxyphenyore, o-cloth fenery Nore, m—black mouth, p—black mouth, 0—bromopheno, m—bromopheno, p—promo, o_odofueno, m—odohueno, p Examples include rhodofenole, 0-phenylene, m-phenylene, p-phenylene, o-nitrophenyl, m-nitrophenyl, and ⁇ -nitrophenyl.
  • the straight-chain or branched lower alkyl group represented by the substituents R ′ and R ′ in the compounds represented by the general formulas (1), (2), (10) and (11) is defined as From 1
  • the range is 5 and specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n_butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, and an n-pentyl group.
  • halogen represented by the substituents X, X ', and Ha1 in the compounds represented by the general formulas (2), (6), (10), and (13) include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the cyclic ketosulfone compound (9) in this effort can be obtained by subjecting the cyclic sulfone compound (8) to an oxidation reaction.
  • the oxidizing agent metal oxidizing agents such as chromium, manganese, and selenium (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-80073) are known.
  • An N-noperogeno compound can be used as an oxidizing agent in the presence of water. it can.
  • the N-halogeno compound include N-noperogenosuccinic acid imide, trihalogenoisocyanoic acid, 1,3-dihalogeno-5,5-dimethylhydantoin and the like.
  • N-bromosuccinimide N-chlorosuccinimide, N-odosuccinimide, tribromoisocyanuric acid, trichloroisocyanuric acid, triodoisocyanuric acid, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, 1,3-dichloromethane
  • Examples include 5,5-dimethinorehita, ⁇ ⁇ into, 1,3-jode—5,5-dimethinolehida, intoin, chloroamine, chloramine T, chloramine ⁇ , ⁇ -chlorourea, and ⁇ -bromoacetic acid amide.
  • the amount of the ⁇ -nodulogen compound used is generally per mole of the cyclic sulfone compound (8). It is usually 1 to 10 mol, preferably 1 to 4 mol.
  • An organic solvent is generally used for the above oxidation reaction, and examples of such a solvent include acetate nitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, and the like.
  • Aprotic polar solvent 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and other aethenole solvents, n-hexane, cyclohexane, n-pentane, n-heptane, tonoleene, xylene and other hydrocarbon solvents
  • halogen-based solvents such as form, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, benzene mono- mouth, and benzene zero-dimethyl benzene. These may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the oxidation reaction is performed by adding water to the organic solvent.
  • the amount of water to be added is 1 equivalent or more based on the cyclic sulfone compound (8), and is usually 5 to 50% by weight of the solvent used.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on the type of the oxidizing agent used in the reaction and the reaction temperature, but is usually in the range of about 1 to 24 hours.
  • a cyclic ketosulfone compound (9) can be obtained by performing ordinary post-treatment operations. In addition, if necessary, it can be purified by lithography.
  • the ester compound (11) in the present invention can be obtained by reacting the cyclic ketosulfone compound (9) with an aryl halide (10) in the presence of a base.
  • a base examples include anolequinolelithium, Grignard reagent, hydroxide of alkaline metal, hydroxide of alkaline earth metal, hydride of alkali metal, alkaline earth metal.
  • Metal hydrides alkaline metal alkoxides, alkaline earth metal alkoxides, and the like, specifically, n-butyllithium, s-butyllithium, t-butyllithium, methylmagnesium bromide, methyl Magnesium chloride, ethynolemagnesium bromide, ethynolemagnesium chloride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, hydrogenation hydride, sodium methoxide, power methoxide, sodium t-but And calcium t-butoxide.
  • the amount of the base to be used is generally about 0.1 to 20 monoles per 1 mol of the cyclic ketosulfone compound (9).
  • phase transfer catalyst it may be preferable to use a phase transfer catalyst to promote the reaction.
  • Powerful phase transfer catalysts include quaternary ammonium salts, quaternary phosphonium salts, sulfonium salts, and the like.
  • Examples of the quaternary ammonium salt include an ammonium halide having an alkyl group and / or an aralkyl group having 1 to 24 carbon atoms, such as tetramethylammonium chloride, tetraethylammonium chloride, and tetrachloride.
  • quaternary phosphonium salts include, for example, triptylmethylphosphonium chloride, triethylmethylphosphonium chloride, shiridani methyltriphenoxyphosphonium chloride, butynoletriphenylphosphonium chloride, tetrabutylphosphonium chloride, and benzyl chloride.
  • sulfonium salt examples include dibutylmethylsulfonium chloride, trimethylsulfonium chloride, triethylsulfonyl chloride, dibutylmethylsulfonium bromide, trimethylsulfonium bromide, and triethyl bromide bromide.
  • quaternary ammonium salts are preferable, and in particular, ammonium halides having an alkyl group having 1 to 24 carbon atoms and / or an arylene group are more preferable.
  • the amount of the phase transfer catalyst to be used is generally 0.01 to 0.2 mol, preferably 0.02 to 0.1 mol, per 1 mol of the cyclic ketosulfone compound (9).
  • an organic solvent is usually used, and examples of such a solvent include ethynol-based solvents such as dimethyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and anisol mono-ole, n-hexane, cyclohexane, and n-pentane. , N-heptane, tonolene, xylene and other hydrocarbon solvents or N, N-dimethylformamide, dimethyl PC monster hiring 520
  • Non-protic polar solvents such as noresnorreoxide, N, N-dimethinoleacetamide and hexamethylphosphoric triamide.
  • the reaction temperature is usually in a range of from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on the base used in the reaction, the type of catalyst and the reaction temperature, but is usually in the range of about 0.5 to 24 hours.
  • the ester compound (11) can be obtained by performing ordinary post-treatment operations. At this time, the alcohol compound (12) may be generated in the post-treatment step.
  • the obtained ester compound (1 1) can be easily converted to the alcohol compound (1 2) by ordinary hydrolysis with water.
  • the hydrolysis reaction is not particularly limited, and examples thereof include a method described in Comprehensive Organic Transformation, RC C. arock, VCH publishers Inc., p. 981 (1988).
  • the obtained alcohol compound (12) can be purified by silica gel chromatography, if necessary.
  • the halogen compound (13) of the present invention can be obtained by subjecting the alcohol compound (12) to a halogenation reaction.
  • halogenation reaction examples include a halogenation reaction using a halide of a Group 4 transition metal, a halogenation reaction using a halide of sulfur, phosphorus, or boron, or an acid chloride. And a halogenation reaction using hydrogen chloride, hydrochloric acid, hydrogen bromide, or hydrobromic acid.
  • halides of the Group 4 transition metals include titanium tetrachloride, titanium tetrabromide, titanium tetraiodide, dichlorotitanium isopropoxide, chlorotitanium triisopropoxide, tetrachloride zirconium, and hafnium tetrachloride. And so on.
  • titanium tetrachloride is preferable, and when using tetrachloride titanium, it is preferable to coexist with a ketone compound such as ether compound ⁇ acetone ⁇ methyl isobutyl ketone such as ethylene glycol dimethyl ether.
  • halides of sulfur, phosphorus, or boron include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, pentachloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, Picture 20
  • Phosphorus, boron trichloride, boron tribromide, and the like, and acid chlorides include phosgene, oxalyl chloride, and the like.
  • halogenating agents can be used alone.However, a Vilsmeier reagent is formed in the presence of formamides such as N, N-dimethinolephonoremamide and used as the halogenating agent. You can also.
  • an organic solvent is usually used, and examples of such a solvent include ether solvents such as getyl ether, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, and anisol monole, n- hexane, and cyclohexane, Hydrocarbon solvents such as n-pentane, n-heptane, toluene and xylene; halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and monochlorobenzene; ketone solvents such as acetone and methynoleisobutyl ketone; Alternatively, non-protonic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide and the like can be mentioned.
  • ether solvents such as getyl ether, 1,4-dioxane,
  • the reaction temperature can be arbitrarily selected in the range of usually from 178 ° C to the boiling point of the solvent, and is preferably in the range of about 120 to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the halogenating agent and the reaction temperature, but is usually in the range of about 0.5 to 24 hours.
  • the halogen compound (13) can be obtained by a usual post-treatment operation.
  • the phosphonium salt (2) of the present invention can be obtained by reacting the sulfone compound (6) with a triarylphosphine (7) or a hydrohalide or sulfonate thereof.
  • triarylphosphine used in the above triarylphosphination reaction examples include, for example, triphenylphosphine, tri-0-tolylphosphine, tri-m-trinolephosphine, tri- ⁇ -trinolephosphine, tris (3-methylphosphine).
  • Toxifeninole) phosphine, tris (4-methoxypheninole) phosphine, and the like, and the halogenated hydrochloride or sulfonate includes hydrochloride, hydrobromide, and hydroiodide.
  • the amount of the triarylphosphine or its hydrohalide or sulfonate to be used is generally about 0.7 to 2 monoles per 1 mol of the sulfone compound (6).
  • An organic solvent is usually used in the triarylphosphination reaction, and examples of such a solvent include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, dimethyloxane, 1,4-dioxane, and anisol; Aprotic polar organic solvents such as -dimethyl honolemamide, dimethinoresnorreoxide, N, N-dimethinoleacetamide, snoreholane, hexamethylphosphoric triamide, n-hexane, cyclohexane, Hydrocarbon solvents such as n-pentane, n-heptane, benzene, tonolene, and xylene; ketone solvents such as acetone, diisopropylpropyl ketone, and methyl isobutyl ketone; chloroform; dichloromethane; 1,2-dichloroethane; Monoc mouth benzene, 0-dic mouth
  • the reaction temperature is usually in the range of about 10 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time is usually in the range of 1 hour to 24 hours.
  • the resulting phosphonium salt (2) can be isolated and used in the next reaction without isolation.
  • the sulfone compound represented by the general formula (6) can be produced by the method described in EP 1 199 303 A1.
  • the compound can be produced by subjecting a sulfonated compound in which Y is a hydrogen atom and X' is a hydroxyl group to the same halogenation reaction as described above.
  • the disulfone compound (3) of the present invention can be obtained by reacting the phosphonium salt (2) with the C10 dialdehyde (5) in the presence of a base.
  • the amount of the phosphonium salt (2) used is about 2 to 3 mol based on 1 mol of the C10 dialyzide (5).
  • the base used in the above reaction is not particularly limited as long as it is a base used in a usual Wittig reaction, and specifically, for example, potassium methoxide, potassium methoxide, potassium n-butoxide, potassium t-butoxide , Sodium PT / JP03 / 01520
  • Alkyli metal alkoxides such as methoxide, sodium methoxide, sodium n-butoxide, sodium t-butoxide, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc. Is mentioned.
  • epoxides such as ethylene oxide and 1,2-butenoxide can be used in place of the base.
  • the amount of the base or epoxide used is usually about 1 to 5 mol per 1 mol of the phosphonium salt (2).
  • an organic solvent is generally used, and examples of such a solvent include hydrocarbon solvents such as n-hexane, cyclohexane, n-pentane, n-heptane, toluene, and xylene, and dimethyl ether.
  • Athenole solvents such as tetrahydrofuran, dimethoxetane, and anisole; halogen solvents such as chlorophonolem, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, monochrome benzene and o-dichloro mouth benzene; or N, N- Aprotic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; and in some cases, a mixed solvent system of these organic solvents and water. Can also be used.
  • the reaction temperature is generally in the range of about 110 ° C. to 150 ° C., preferably in the range of about 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature depending on the type of base used in the reaction, but is usually in the range of about 5 to 48 hours.
  • the disulfone compound (3) can be obtained by performing ordinary post-treatment operations. If necessary, it can be purified by extraction, washing, various types of chromatography and the like.
  • the resulting disulfone compound (3) can be derivatized to a potassium tenoxide (4) by reacting with a basic compound.
  • the basic compound used in the above reaction include an alkali metal hydroxide, an alkali metal hydride and an alkali metal alkoxide.
  • the amount of the basic compound used is usually 2 to 30 mol per 1 mol of the disulfone compound (3). Degree, preferably about 4 to 25 mol.
  • an organic solvent is usually used.
  • strong solvents include ether solvents such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and anisol, n-hexane, cyclohexane, and the like.
  • Hydrocarbon solvents such as n-pentane, 11-heptane, toluene and xylene, alcohol solvents such as methanol, ethanol, isoprononol, and t-butanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide.
  • the reaction temperature is usually in the range of 178 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time varies depending on the type of the basic compound used in the reaction and the reaction temperature, but is usually in the range of about 1 hour to 24 hours.
  • carotenoid (4) can be obtained by performing ordinary post-treatment operations. If necessary, it can be purified by crystallization, various types of chromatography, etc., but since carotenoid (4) is a compound that is easily oxidized, these operations are performed in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon. It is preferable to add the antioxidant such as BHT to the solvent used.
  • the starting cyclic sulfone compound (8) can be synthesized from minorecene or linalool by a known method (for example, Chem. Lett., 479 (1975), Japanese Patent No. 2558275, etc.).
  • Allyl halide (10) can be prepared by a known method (for example, see JP-A-6-345689,
  • the cyclic sulfone compound (XIV) 18.2.8 g (62.5 mmo 1) was added to acetone nitrile 3 This was dissolved in a mixed solvent of 00 ml and 30 ml of water, and 16.7 g (93.8 mmol) of N-bromosuccinic acid imide was added at room temperature. After stirring at the same temperature for 30 minutes, N-bromosuccinic acid imidium l.lg (62.4 mmol) was further added, and the mixture was stirred for 7 hours. After addition of 25 ml of N, N-Jetylaniline, 5 ° /.
  • Nono port Gen compound (VIII) 883 mg (2 mm o 1) was dissolved in anhydrous Aseton 15 m 1, PP h 3 524. 6 mg (2 mm o 1) , and the mixture was stirred for 5 h 1. at room temperature. Thereafter, the temperature was raised to 40 ° C., and the mixture was stirred for 15 hours, and further heated and refluxed for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, washed with hexane, and further added with getyl ether. After separating into two layers, the getyl ether layer was separated, and the remaining solution was concentrated to obtain a crude product. g was obtained. According to NMR analysis, it was a phosphonium salt (IX) containing some impurities.
  • IX phosphonium salt

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Description

明 細 書 カロテノィドの製造方法 技術分野
本発明は、 医薬、 飼料添加物、 食品添加物の分野などで重要なカロテノイドの 製造方法およびその中間体に関する。 背景技術
従来、 対称な C 4 0化合物であるカロテノィドの合成法としては、 C 1 9化合 物二分子と C 2化合物を力ップリングさせる方法や C 1 5化合物二分子と C 1 0 化合物を力ップリングさせる方法、 C 1 3化合物二分子と C 1 4化合物を力ップ リングさせる方法 (例えば、 Helv. Chim. Acta, Vol. 39， 249 (1956)を参照）や C 2 0化合物二分子を力ップリングさせる方法 (例えば、 Pure & Appl. Chem. , Vol. 63， 35 (1991)、 特許第 2506495号公報、 特開平 8- 311020号公報を参照）があ るが、 多段工程を要したり中間体が不安定であるなど、 工業的に実用性の高い方 法とは必ずしも言い難いものであつた。 発明の開示
本発明者らは、 不安定な中間体を経由することのない、 工業的に優位なカロテ ノィドの製造方法を開発すべく鋭意検討した結果、 比較的安価な C 1 0化合物で あるミルセンやリナロールから容易に合成できる C 1 5化合物二分子と C 1 0化 合物をカツプリングさせて得られる比較的安定な C 4 0ジスルホン化合物に塩基 性化合物を作用させて、 カロテノイドへ誘導する方法を見出し、 本発明に至った。 すなわち、 本発明は、 一般式（8 )
(8)
Figure imgf000003_0001
[式中、 A rは置換基を有していてもよいァリール基を表す] で示される環状スルホン化合物を N -ハロゲノ化合物とを水の存在下に反応させ、 一般式（9)
Figure imgf000004_0001
[式中、 A rは前記と同じ意味を表す]
で示される環状ケトスルホン化合物を得、 該環状ケトスルホン化合物と一般式 (10)
Figure imgf000004_0002
[式中、 Ha lはハロゲンを表し、 R'は直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基 を表し、 波線は E/ Z幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物である ことを表す]
で示されるァリルノヽライドとを塩基の存在下に反応させ、 一般式（11)
Figure imgf000004_0003
[式中、 Ar、 R'および波線は前記と同じ意味を表す]
で示されるエステル化合物を得、 該エステル化合物を加水分解し、 -般式（12)
(12)
Figure imgf000004_0004
03 01520
3
[式中、 A rおよび波泉は前記と同じ意味を表す]
で示されるアルコール化合物を得、 該アルコ一ルイヒ合物をノ、口ゲン化剤と反応さ せ、 一般式（1 3 )
Figure imgf000005_0001
[式中、 A r、 H a 1および波線は前記と同じ意味を表す]
で示されるハロゲン化合物の製造方法；およぴ一般式（ 6 )
Figure imgf000005_0002
[式中、 A rは置換基を有していてもよいァリーノレ基を表し、 X 'は水酸基また はハロゲンを表し、 Yは水素原子またはォキソ基を表し、 波線は E / Z幾何異性 体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを表す]
で示されるスルホン化合物と一般式（ 7 )
PAr'3 (7)
[式中、 A r 'は置換基を有していてもよいァリ一ル基を表す]
で示されるトリァリールホスフィンまたはそのハロゲン化水素酸塩もしくはスル ホン酸塩とを反応させ、 一般式（2 )
Figure imgf000005_0003
[式中、 A rおよび A r 'および波線は前記と同じ意味を表し、 Xはハロゲンま たは _OS〇2 R''基を示す。 ここで、 R''は置換基を有していてもよいァリー ノレ基、 直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基またはトリフルォロメチル基を表し、 Yおよび波線は前記と同じ意味を表す] .
で示されるホスホニゥム塩を塩基の存在下に式（5)
Figure imgf000006_0001
で示される C 10ジアルデヒドと反応させ、 一般式（3)
Figure imgf000006_0002
[式中、 Ar、 Yおよび波線は前記と同じ意味を表す]
で示されるジスルホン化合物を得、 該ジスルホン化合物を塩基性化合物と反応さ せることを特徴とする一般式（4)
Figure imgf000006_0003
[式中、 Yおよび波線は前記と同じ意味を表す]
で示されるカロテノィドの製造方法；および一般式（1)
Figure imgf000006_0004
[式中、 A rは前記と同じ意味を表し、 Rは水酸基、 - OCOR'基またはハロゲ JP03/01520
5 ンを表す；ここで、 R'は直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基を表し、 波線は E/Z幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混合物であることを表す] で示されるケトスルホン化合物；および一般式（2)
Figure imgf000007_0001
[式中、 Ar、 Ar'はそれぞれ置換基を有していてもよいァリール基を表し、 Xはハロゲンまたは- OS 02 R''基を表す；ここで、 R''は置換基を有してい てもよぃァリール基、 直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基またはトリフルォロ メチル基を表し、 Yは水素原子、 ォキソ基を表し、 波線は E/Z幾何異性体のい ずれか一方もしくはそれらの混合物であることを表す]
で示されるホスホ-ゥム塩；および一般式（3)
Figure imgf000007_0002
[式中、 A rは置換基を有していてもよいァリール基を表し、 Yは水素原子また はォキソ基を表し、 波線は E/Z幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混 合物であることを表す]
で示されるジスルホン化合物を提供するものである。 発明を実施するための形態
以下、 本発明について詳細に説明する。
本発明の一般式（1)、 （2)、 （3)、 （6)、 （7)、 （8)、 （9)、 （11)、 （12)、 (1 3)で示される化合物における置換基 A r、 Ar'および R''が示す置換基を 有してもよいァリール基を例示すると、 ァリール基としてはフエニル基、 ナフチ ル基などが挙げられ、 置換基としては、 C 1から C 5のアルキル基、 C 1から C 5のァノレコキシ基、 ハロゲン、 ニトロ基などが挙げられる。 具体的には、 フエ二 ノレ、 ナフチノレ、 0—トリノレ、 m—トリノレ、 ρ—トリノレ、 o—メ トキシフエ二ノレ、 m- メ トキシフエ二ノレ、 p-メ トキシフエ二ノレ、 o -クロ口フエ二ノレ、 m—クロ口フエ 二ノレ、 p—クロ口フエ二ノレ、 0—ブロモフエ二ノレ、 m -ブロモフエ二ノレ、 p—プロモ フエ二ノレ、 o_ョードフエ二ノレ、 m -ョードフエ二ノレ、 p ョードフエ二ノレ、 0—フ ノレ才ロフエ二ノレ、 m—フノレオロフェニノレ、 p—フノレ才口フエ二ノレ、 o -ニトロフエ ニル、 m-ニトロフエニル、 ρ -ニトロフエニルなどが挙げられる。
また、 一般式（1)、 （2)、 （10)、 （1 1)で示される化合物における置換基 R'および R'，が示す直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基とは、 炭素数 1から
5の範囲であり、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプロピ ル基、 n_ブチル基、 イソブチル基、 t -プチル基、 n -ペンチル基などが挙げら れる。
一般式（2)、 （6)、 （10)、 （13)で示される化合物における置換基 X、 X'、 Ha 1が示すハロゲンとして具体的には、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙 け'られる。
本努明における環状ケトスルホン化合物（9)は、 環状スルホン化合物（8)を酸 化反応に供することによって得ることができる。 酸化剤としては、 これまでクロ ム、 マンガン、 セレンなどの金属酸化剤（特開 2000-80073号公報）が知られている 力 水の存在下に N -ノヽロゲノ化合物を酸化剤として用いることもできる。 該 N - ハロゲノ化合物としては N -ノヽロゲノコハク酸イミ ド、 トリハロゲノイソシァヌ ル酸、 1， 3-ジハロゲノ- 5， 5-ジメチルヒダントインなどが挙げられ、 具体的 には、 N-ブロモコハク酸イミド、 N -クロロコハク酸イミド、 N-ョードコハク 酸イミド、 トリブロモイソシァヌノレ酸、 トリクロロイソシァヌル酸、 トリョード イソシァヌル酸、 1， 3-ジブロモ- 5， 5-ジメチルヒダントイン、 1， 3-ジクロ 口 5， 5—ジメチノレヒタ、 'ントイン、 1, 3—ジョード— 5， 5—ジメチノレヒダ、ントイン、 クロロアミン、 クロラミン T、 クロラミン Β、 Ν-クロ口尿素、 Ν-ブロモ酢酸ァ ミ ドなどが挙げられる。
Ν -ノヽロゲノ化合物の使用量は、 環状スルホン化合物（8) 1モルに対して、 通 常、 1〜 1 0モルであり、 好ましくは 1〜4モルである。
上記酸化反応には、 通常、 有機溶媒が用いられ、 かかる溶媒としては、 ァセト 二トリル、 N， N -ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルスルホキシド、 N, N-ジメチ ルァセトアミド、 へキサメチルホスホリック トリアミドなどの非プロトン性極性 溶媒、 1， 4 -ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテノレ系溶媒、 n -へキ サン、 シクロへキサン、 n -ペンタン、 n -ヘプタン、 トノレエン、 キシレンなどの 炭化水素系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1， 2 -ジクロロェタン、 モノ ク口口ベンゼン、 0 -ジク口口ベンゼンなどのハロゲン系溶媒などが挙げられる。 これらは単独であっても 2種以上混合して使用してもよい。
上記酸化反応は、 上記有機溶媒に水を添加して行なわれる。 水の添加量は、 環 状スルホン化合物（8 )に対して、 1当量以上であり、 通常、 使用する溶媒の 5〜 5 0重量％である。
反応温度は、 通常、 0 °Cから使用する溶媒の沸点の範囲である。 また、 反応時 間は、 反応で用いる酸化剤の種類ならびに反応温度によって異なるが、 通常、 1 時間から 2 4時間程度の範囲である。
反応後、 通常の後処理操作をすることにより、 環状ケトスルホン化合物（9 )を 得ることができる。 また、 必要に応じて、 シリ力ゲノレク口マ トグラフィ一などに より精製することができる。
本発明におけるエステル化合物（1 1 )は、 環状ケトスルホン化合物（9 )とァリ ルハライド（1 0 )とを塩基の存在下に反応させることにより得ることができる。 上記反応に用いられる塩基としては、 ァノレキノレリチウム、 グリニヤーノレ試薬、 アル力リ金属の水酸化物、 アル力リ土類金属の水酸化物、 アルカリ金属の水素化 物、 アル力リ土類金属の水素化物、 アル力リ金属のアルコキサイド、 アル力リ土 類金属のアルコキサイドなどが挙げられ、 具体的には、 n-ブチルリチウム、 s - ブチルリチウム、 t -プチルリチウム、 メチルマグネシウムブロマイド、 メチル マグネシゥムクロライド、 ェチノレマグネシゥムブロマイド、 ェチノレマグネシゥム クロライド、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水素化ナトリゥム、 水素化力 リゥム、 ナトリゥムメ トキサイド、 力リゥムメ トキサイド、 ナトリゥム t -ブト キサイド、 カリゥム t -プトキサイドなどが挙げられる。 かかる塩基の使用量は、 環状ケトスルホン化合物（9 ) 1モルに対して、 通常、 0 . 1 - 2 0モノレ程度である。
上記反応には、 反応を促進させるために相間移動触媒を用いるのが好ましい場 合がある。
力かる相間移動触媒としては、 第 4級アンモユウム塩、 第 4級ホスホユウム塩、 スルホニゥム塩などが挙げられる。
第 4級アンモニゥム塩としては、 炭素数 1〜2 4のアルキル基および/または ァラルキル基を有するァンモニゥムハライドが挙げられ、 例えば、 塩化テトラメ チルアンモニゥム、 塩化テトラェチルアンモニゥム、 塩化テトラプロピルアンモ 二ゥム、 塩化テトラプチルアンモニゥム、 塩化テトラペンチルアンモニゥム、 塩 化テトラへキシルアンモニゥム、 塩化テトラへプチルアンモニゥム、 塩化テトラ 才クチノレアンモニゥム、 塩化テトラへキサデシルアンモニゥム、 塩化テトラオタ タデシルアンモニゥム、 塩化べンジノレトリメチルアンモニゥム、 塩化ベンジルト リエチルアンモニゥム、 塩化べンジルトリブチルアンモニゥム、 塩化 1 -メチル ピリジニゥム、 塩ィ匕 1 -へキサデシノレピリジニゥム、 塩化ジメチルピリジニゥム、 塩化トリメチルシクロプロピルアンモニゥム、 臭化テトラメチノレアンモユウム、 臭化テトラェチルアンモニゥム、 臭化テトラプロピルアンモニゥム、 臭化テトラ プチルアンモニゥム、 臭化テトラペンチルアンモニゥム、 臭化テトラへキシルァ ンモニゥム、 臭化テトラヘプチルァンモニゥム、 臭化テトラオクチルアンモニゥ ム、 臭化テトラへキサデシノレアンモニゥム、 臭化テトラオクタデシルアンモニゥ ム、 臭化べンジルトリメチルアンモ-ゥム、 臭化べンジルトリェチルアンモニゥ ム、 臭ィヒベンジルトリプチルアンモ-ゥム、 臭化 1 -メチルピリジェゥム、 臭化 1 -へキサデシノレピリジニゥム、 臭化ジメチルピリジニゥム、 臭化トリメチルシ クロプロピルアンモニゥム、 ヨウ化テトラメチルアンモニゥム、 ヨウ化テトラブ チルアンモニゥム、 ョゥ化テトラオクチルアンモニゥム、 ョゥ化 t -ブチノレエチ ノレジメチノレアンモニゥム、 ヨウ化テトラデシルトリメチルアンモニゥム、 ヨウ化 へキサデシノレトリメチノレアンモニゥム、 ョウイヒォクタデシノレトリメチノレアンモニ ゥム、 ョゥ化べンジルトリメチルァンモニゥム、 ヨウ化べンジルトリェチルアン モニゥム、 ヨウ化べンジルトリブチルァンモニゥムなどが挙げられる。 4級ホスホニゥム塩としては、 例えば、 塩化トリプチルメチルホスホユウム、 塩化トリェチルメチルホスホニゥム、 塩ィ匕メチルトリフエノキシホスホニゥム、 塩化ブチノレトリフエ二ノレホスホニゥム、 塩化テトラブチルホスホニゥム、 塩化べ ンジルトリフエニルホスホニゥム、 塩化へキサデシルトリメチルホスホ-ゥム、 塩ィヒへキサデシルトリプチルホスホニゥム、 塩化へキサデシルジメチルェチルホ スホニゥム、 塩化テトラフェニルホスホニゥム、 臭化トリブチルメチルホスホニ ゥム、 臭化トリエチノレメチノレホスホニゥム、 臭化メチノレトリフエノキシホスホニ ゥム、 臭化プチルトリフエニルホスホニゥム、 臭化テトラブチノレホスホニゥム、 臭化ベンジルトリフエニルホスホユウム、 臭化へキサデシルトリメチルホスホニ ゥム、 臭化へキサデシノレトリブチルホスホニゥム、 臭化へキサデシルジメチルェ チルホスホユウム、 臭化テトラフェニルホスホニゥム、 ヨウィヒトリプチルメチノレ ホスホニゥム、 ヨウ化トリェチルメチルホスホ-ゥム、 ヨウ化メチルトリフエノ キシホスホニゥム、 ヨウ化プチ^/トリフェニ^/ホスホユウム、 ヨウ化テトラプチ ノレホスホニゥム、 ヨウ化べンジノレトリフエニルホスホニゥム、 ヨウ化へキサデシ ルトリメチルホスホニゥムなどが挙げられる。
スルホニゥム塩としては、 例えば、 塩化ジブチルメチルスルホ-ゥム、 塩ィ匕ト リメチルスルホニゥム、 塩化トリェチルスルホ-ゥム、 臭化ジプチルメチルスル ホニゥム、 臭化トリメチルスルホニゥム、 臭化トリェチルスルホニゥム、 ヨウ化 ジプチルメチルスルホニゥム、 ヨウ化トリメチルスノレホニゥム、 ヨウ化トリェチ ルスルホニゥムなどが挙げられる。
なかでも好ましくは、 第 4級アンモニゥム塩であり、 特に、 炭素数 1〜2 4の アルキル基および/またはァリーノレ基を有するアンモニゥムハライドがより好ま しい。
かかる相間移動触媒の使用量は、 環状ケトスルホン化合物（9 ) 1モルに対して、 通常 0. 0 1〜0 . 2モルであり、 好ましくは 0 . 0 2〜0 . 1モルである。
上記反応には、 通常、 有機溶媒が用いられ、 かかる溶媒としては、 ジェチルェ ーテノレ、 1 , 4 -ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ァニソ一ノレなどのエーテノレ系 溶媒、 n-へキサン、 シクロへキサン、 n -ペンタン、 n -ヘプタン、 トノレェン、 キシレンなどの炭化水素系溶媒、 もしくは N, N-ジメチルホルムァミド、 ジメチ PC蒙雇 520
10 ノレスノレホキシド、 N, N -ジメチノレアセトアミ ド、 へキサメチルホスホリックトリ アミ ドなどの非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
反応温度は、 通常、 _ 7 8 °Cから使用する溶媒の沸点の範囲である。 また、 反 応時間は、 反応で用いる塩基、 触媒の種類および反応温度によって異なるが、 通 常、 0 . 5時間から 2 4時間程度の範囲である。
反応後、 通常の後処理操作をすることにより、 エステル化合物（1 1 )を得るこ とができる。 このときアルコール化合物（1 2 )が、 後処理工程において生成する こともある。
得られたエステル化合物（1 1 )は、 通常の力 ί!水分解により、 容易にアルコール 化合物（1 2 )に誘導することができる。 該加水分解反応は特に限定されず、 例え fま、、 Comprehensive Organic Transformation, R. C. し arock, VCH publishers Inc. , p. 981 (1988)に記載されている方法などが挙げられる。 得られたアルコ ール化合物 ( 1 2 )は、 必要に応じて、 シリカゲルクロマトグラフィ一により精製 することもできる。
本発明のハロゲン化合物（1 3 )は、 アルコール化合物（ 1 2 )をハロゲン化反応 に供することによつて得ることができる。
上記ハロゲン化反応としては、 例えば、 第 4族遷移金属のハロゲン化物を用い るハロゲン化反応、 硫黄、 リンもしくはホウ素のハロゲン化物または酸クロライ ドを用いるハロゲン化反応、 これらのハロゲン化剤にホルムアミド類を共存させ て行なうハロゲン化反応、 塩化水素、 塩酸、 臭化水素、 臭化水素酸を用いるハロ ゲン化反応などが挙げられる。
第 4族遷移金属のハロゲン化物としては、 例えば、 四塩化チタン、 四臭化チタ ン、 四ヨウ化チタン、 ジクロロチタニウムイソプロポキシド、 クロロチタニウム トリイソプロポキシド、 四塩ィ匕ジルコニウム、 四塩化ハフニウムなどが挙げられ る。 なかでも四塩化チタンが好ましく、 四塩ィ匕チタンを用いる場合は、 エチレン グリコールジメチルエーテルなどのエーテル化合物ゃァセトンゃメチルイソブチ ルケトンなどのケトン化合物を共存させることが好ましい。
硫黄、 リンもしくはホウ素のハロゲン化物としては、 塩化チォニル、 臭化チォ ニル、 三塩化リン、 五塩ィ匕リン、 ォキシ塩化リン、 三臭化リン、 五臭化リン、 三 画聽 20
11 ヨウィ匕リン、 三塩化ホウ素、 三臭化ホウ素などが挙げられ、 酸クロライドとして は、 ホスゲン、 ォキサリルクロライドなどが挙げられる。 これらのハロゲン化剤 は、 単独でも用いることができるが、 N， N -ジメチノレホノレムアミドなどのホルム アミ ド類を共存させてビルスマイヤー試薬を生成させ、 それをハロゲン化剤とし て利用することもできる。
上記反応には、 通常、 有機溶媒が用いられ、 かかる溶媒としては、 ジェチルェ 一テル、 1， 4 -ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァニソ一ノレなどのエーテル系 溶媒、 n -へキサン、 シク口へキサン、 n -ペンタン、 n -ヘプタン、 トルエン、 キシレンなどの炭化水素系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2 -ジクロ ロェタン、 モノクロ口ベンゼンなどのハロゲン系溶媒、 アセトン、 メチノレイソブ チルケトンなどのケトン系溶媒、 もしくはァセトニトリノレ、 N， N-ジメチルホル ムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 N, N -ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチル ホスホリックトリアミドなどの非プロ トン性極性溶媒が挙げられる。
反応温度は、 通常、 一 7 8 °Cから溶媒の沸点までの範囲内で任意に選択できる ,、 好ましくは一 2 0〜8 0 °C程度の範囲である。 また、 反応時間は、 ハロゲン 化剤の種類およぴ反応温度によつて異なるが、 通常、 0 . 5時間から 2 4時間程 度の範囲である。
反応後、 通常の後処理操作をすることにより、 ハロゲン化合物（1 3 )を得るこ • とができる。
本発明のホスホニゥム塩（2 )は、 スルホン化合物（6 )と トリアリールホスフィ ン（7 )またはそのハロゲン化水素酸塩もしくはスルホン酸塩と反応させることに より得ることができる。
上記トリァリールホスフィン化反応に用いられるトリァリールホスフィンとし ては、 例えば、 トリフエニルホスフィン、 トリ - 0 -トリルホスフィン、 トリ- m - トリノレホスフィン、 トリ- ρ -トリノレホスフィン、 トリス（3 -メ トキシフエ二ノレ） ホスフィン、 トリス（4 -メ トキシフエ二ノレ）ホスフィンなどが挙げられ、 そのハ ロゲンィヒ水素酸塩もしくはスルホン酸塩としては、 塩化水素酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン 酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩などが挙げら れる。
かかるトリアリールホスフィンまたはそのハロゲン化水素酸塩もしくはスルホ ン酸塩の使用量は、 スルホン化合物（6) 1モルに対して、 通常、 0. 7〜2モノレ 程度である。
上記トリァリールホスフィン化反応には、 通常、 有機溶媒が用いられ、 かかる 溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェ タン、 1， 4-ジォキサン、 ァニソールなどのエーテル系溶媒、 N， N-ジメチルホ ノレムアミ ド、 ジメチノレスノレホキシド、 N， N-ジメチノレアセトアミ ド、 スノレホラン、 へキサメチルホスホリック トリアミドなどの非プロトン性極个生溶媒、 n -へキサ ン、 シクロへキサン、 n-ペンタン、 n-ヘプタン、 ベンゼン、 トノレエン、 キシレ ンなどの炭化水素系溶媒、 ァセトン、 ジィソプロピルケトン、 メチルイソブチル ケトンなどのケトン系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1, 2 -ジクロロェ タン、 モノク口口ベンゼン、 0-ジク口口ベンゼン、 a, a, ひ—トリフノレ才口 トノレ ェンなどのハロゲン系溶媒、 メタノール、 ェタノールなどのアルコール系溶媒が 挙げられる。
反応温度は、 通常、 1 0°C〜5 0°C程度の範囲である。 また、 反応時間は、 通 常、 1時間から 24時間の範囲である。 反応後、 得られたホスホニゥム塩（2)は、 単離することもできる力 単離することなく次の反応で用いることもできる。 前記一般式（6)で示されるスルホン化合物は、 Yが水素原子かつ X'が水酸基 の場合、 EP 1 199 303 A1に記載の方法により製造することができる。 Yが水素 原子かつ X'がハロゲンである場合、 Yが水素原子かつ X'が水酸基のスルホンィ匕 合物を前述と同様のハロゲン化反応に付すことにより製造することができる。 本発明のジスルホン化合物（ 3 )は、 上記ホスホユウム塩（2)と C 1 0ジアルデ ヒド（5)とを塩基の存在下に反応させることにより得られる。 ホスホニゥム塩 (2)の使用量は、 C 1 0ジアルデヒ ド（ 5 ) 1モルに対して、 2〜 3モル程度であ る。
上記反応に用いる塩基としては、 通常のヴィティヒ（Wittig)反応に使用される 塩基であれば特に制限されず、 具体的には、 例えば、 カリウムメ トキシド、 カリ ゥムェトキシド、 カリウム n-ブトキシド、 カリウム t-ブトキシド、 ナトリウム P T/JP03/01520
13 メ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 ナトリゥム n -ブトキシド、 ナトリウム t - ブトキシドなどのアル力リ金属アルコキシド、 水酸化力リウム、 水酸化ナトリウ ム、 水酸ィ匕リチウムなどのアルカリ金属水酸化物などが挙げられる。 また、 塩基 の代わりに、 エチレンォキシド、 1 , 2 -ブテンォキシドなどのエポキシドを用い ることもできる。
かかる塩基またはエポキシドの使用量は、 ホスホニゥム塩（2 ) 1モルに対して、 通常、 1〜 5モル程度である。 上記反応には、 通常、 有機溶媒が用いられ、 かか る溶媒としては、 n -へキサン、 シクロへキサン、 n-ペンタン、 n-ヘプタン、 トルエン、 キシレンなどの炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフ ラン、 ジメ トキシェタン、 ァニソ一ノレなどのエーテノレ系溶媒、 クロロホノレム、 ジ クロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 モノクロ口ベンゼン、 o -ジクロ口ベン ゼンなどのハロゲン系溶媒、 または N， N -ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルスル ホキシド、 N， N-ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホリックトリアミド などの非プロトン性極性溶媒が挙げられ、 場合によってこれらの有機溶媒と水と の混合溶媒系も用いることができる。
反応温度は、 通常、 一 1 0 °C〜 1 5 0 °C程度の範囲であり、 好ましくは 0 °C〜 1 0 0 °C程度の範囲である。 また、 反応時間は、 反応で用いる塩基の種類ならぴ に反応温度によって異なるが、 通常、 5時間から 4 8時間程度の範囲である。 反 応後、 通常の後処理操作をすることにより、 ジスルホン化合物（3 )を得ることが できる。 必要に応じて、 抽出、 洗浄、 各種クロマトグラフィーなどにより精製す ることができる。
得られたジスルホン化合物（3 )は、 塩基性化合物と反応させることにより、 力 口テノィド（4 )に誘導することができる。 上記反応に用いられる塩基性化合物と しては、 例えば、 アルカリ金属水酸化物、 アルカリ金属水素化物、 アルカリ金属 アルコキシドが挙げられ、 具体的には、 例えば、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリ ゥム、 水酸化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ナトリウムメ トキ シド、 カリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウムエトキシド、 ナト リウム t -ブトキシド、 カリウム t -ブトキシドなどが挙げられる。 かかる塩基 '性 化合物の使用量は、 ジスルホン化合物（3 ) 1モルに対して、 诵常、 2〜 3 0モル 程度、 好ましくは 4〜 2 5モル程度である。
上記反応には、 通常、 有機溶媒が用いられ、 力かる溶媒としては、 例えば、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4 -ジォキサン、 ァニソールなどのェ ーテノレ系溶媒、 n-へキサン、 シクロへキサン、 n -ペンタン、 11 -ヘプタン、 ト ルェン、 キシレンなどの炭化水素系溶媒、 メタノ一ノレ、 エタノール、 イソプロノ ノール、 t -ブタノールなどのアルコール系溶媒、 ァセトニトリル、 N, N-ジメ チルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 N， N-ジメチルァセトアミ ド、 へキ サメチルホスホリックトリアミドなどの非プロトン性極性溶媒が挙げられる。 反応温度は、 通常、 一 7 8 °Cから使用する溶媒の沸点の範囲である。 また、 反 応時間は、 反応で用いる塩基性化合物の種類ならびに反応温度によって異なるが、 通常、 1時間から 2 4時間程度の範囲である。 反応後、 通常の後処理操作をする ことにより、 カロテノイド（4 )を得ることができる。 また、 必要に応じて、 晶析、 各種クロマトグラフィーなどにより精製することができるが、 カロテノィド（4 ) は酸化されやすい化合物であるので、 これらの操作は窒素、 アルゴンなどの不活 性ガスの雰囲気下で行い、 使用する溶媒に B HTなどの酸化防止剤を添加してお くことが望ましい。
上記出発原料の環状スルホン化合物（8 )は、 公知の方法 (例えば、 Chem. Lett. , 479 (1975)、 日本特許第 2558275号公報など）により、 ミノレセンやリナロールから 合成することができる。
ァリルハラィド（1 0 )は、 公知の方法 (例えば、 特開平 6 - 345689号公報、 ΕΡ 1
231 197 A1など）により合成することができる。
C 1 0ジアルデヒド（5 )は、 公知の反応（DE 1 092 472、 Pure & Appl. Chem. Vol. 47, 173 (1976)など）により合成することができる。 実施例
以下、 実施例により、 本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらによ り限定されるものではない。
実施例 1
環状スルホン化合物（XIV) 1 8 . 2 8 g ( 6 2 . 5 mm o 1 )をァセトニトリノレ 3 00m l, 水 30m 1の混合溶媒に溶解し、 室温下、 N-ブロモコハク酸ィミ ド 16. 7 g (93.8mmo l)を添加した。 同温度で 30分間撹拌した後、 さらに N -プロモコハク酸ィミド l l. l g (62.4mmo 1 )を添加し、 7時間撹拌し た。 N， N-ジェチルァニリン 25 m 1を添加した後、 5 °/。亜硫酸ナトリゥム水溶 液 1 50 m 1を加え、 ジェチルエーテルで 3回抽出後、 有機層を 1 M塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 Mg S04を加えて乾燥後、 濃縮し、 粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリ力ゲノレ力ラムクロマトグラフィ一で精製して、 環状ケト スルホン化合物（ I )を収率 49。/。で得た。
実施例 2
ナトリウム t—ブトキシド 0.59 g (6mmo 1)を DMF 15mlに溶力、し、 一
20°Cで環状ケトスルホン化合物（ I) 1.532 g (5mmo 1 )の DMF 10m 1溶液を一度に添加した。 1分後、 ァリルハライド（II) 1. 2983 g (6mmo 1 )の DM F 10 m 1溶液を 1分間で滴下し、 同温で 2時間撹拌した。 反応終了 後、 飽和 NH4C 1水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄後、 Mg S〇4で乾燥後、 濃縮し、 粗生成物を得た。 これをシリカゲル カラムクロマトグラフィー）で精製し、 エステル化合物（III) 1.414 g (3. 2 7 mm o 1、 収率 65.4 %)を得た。
- NMR： δ (CDC 13) 0.98 (3H)' 1. 27 ( 3 Η) , 1.34 ( 3 Η) , 1. 70-2. 10 (2 Η), 2.04 (3Η), 2. 17 (3Η), 2.47 (3 Η), 2. 40 - 2.65 ( 2 Η), 2.65 - 2.85 (1 Η)' 2. 95- 3. 20(1 Η), 4.0
0-4.20 (1H), 4.20-4.60 ( 2 Η) , 5. 30-5. 50 (1 Η), 7. 30- 7. 50 (2Η), 7. 70-7. 90 (2 Η)
実施例 3
エステル化合物（III) 1. 3715 g ( 3.2mmo 1 )をメタノール 20 m 1に 溶かし、 2M N a〇H水溶液 2m 1 (6 mm o 1ノを ¾aで添カロし、 そのまま 5 時間半撹拌した。 反応終了後、 水、 E t20を加えて抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 Mg S04で乾燥後、 濃縮し、 アルコール化合物（IV) 1. 1366 g ( 2.91 mm o K 収率 91 %)を得た。
!H-NMR： 5 (CDC 13) 1.00 (3H), 1. 26 ( 3 Η) , 1. 33 ( 3 Η) , 1.60-2.05 (3 H), 2. 17 (3 H), 2.46 (3 H), 2. 30-2. 60 (2 H), 2.65-2.75 (1 H), 2.95-3. 10 (1 H), 4.00-4. 10 ( 1 H) , 4. 10-4.30 (2H), 5.30-5. 60(1 H), 7. 30-7.40(2 H), 7. 70-7. 90 ( 2 H)
実施例 4
アルコーノレ化合物（IV) 1.0790 g (2. 76mmo 1)をジェチルエーテル 9 m 1に溶解し、 氷水で 0°Cに冷却後、 ピリジン 15mgおよび PB r 3 92 / L(263mg、 0.97mmo 1)を加え、 2時間半撹拌した。 反応終了後、 水、 Ac OE tを加えて抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 Mg S04で乾燥後 濃縮し、 ハロゲン化合物（V) 1. 1869 g (2.62mmo 1、 収率 95 %)を得
^-NMR： 5 (CDC 13) 1.00 (3H), 1. 26 (3H), 1.33 ( 3 H) , 1.60-2. 10 (2 Η), 2. 17 (3 Η), 2.47 (3Η), 2. 30-2. 60 (2 Η), 2.65-2.75 (1 Η), 2.95- 3. 20 (1 Η)， 3. 75- 3. 90 (2 Η), 4.00-4.25 (1 Η), 5.30-5.65 (1 Η), 7. 30- 7.45 ( 2 Η) , 7.
70-7. 90 (2Η)
実施例 5
ハロゲン化合物（V) 1. 1200 g (2.47mmo 1 )を無水ァセトン 2 Oml に溶解し、 PPh3 647.9mg (2.47mmo 1 )を加え、 7. 5時間加熱還 流した。 反応終了後、 反応溶液を濃縮し、 ホスホニゥム塩 (VI) 1.8891 gを 得た。
^-NMR： 8 (CDC 13)0. 90-1. 10(3 H), 1. 10-1. 20 (3H), 1. 25 (31-1), 1.20-1.40 (2 H), 1.60-1. 90 (2 H)， 2. 10-2. 20 (3 H), 2.46 (3 H), 2.30- 2.60 (1 H), 2.90- 3. 20(1 H)， 4.00 - 4.20 (1 H), 4.30 - 4. 90 ( 2 H) ' 5. 10- 5.60 ( 1 H)， 7.
20-7. 90 (19 H)
参考例 1
アルコール化合物（VII) 1.8945 g (5mmo 1 )をジェチルエーテル 5 m 1に 溶解し、 氷水で 0 °Cに冷却後、 ピリジン 25mgおよび PB r , 158 μ L(4 51 m g、 1.67 mm o 1 )を加え、 3時間半撹袢した。 P B r 3 をピペット で 2滴追加し、 さらに 4時間撹拌した。 反応終了後、 水、 E t 2〇を加えて抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後 Mg S〇4で乾燥後、 濃縮し、 ハロゲン化合物 (VIII) 2.083 g (4. 53 mm o 1、 収率 95 %)を得た。
実施例 6
ノヽ口ゲン化合物（VIII) 883 m g ( 2 mm o 1 )を無水ァセトン 15 m 1に溶解 し、 P P h 3 524. 6 m g ( 2 mm o 1 )を加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 その後、 40 °Cに昇温して 15時間撹拌した後、 さらに 5時間加熱還流した。 反 応終了後、 反応溶液を濃縮し、 へキサンを加えて洗浄、 さらにジェチルエーテル を加え、 2層に分離した後、 ジェチルエーテル層を分離し、 残溶液を濃縮して粗 生成物 1.4572 gを得た。 NMR分析によれば、 若干の不純物を含むホスホ 二ゥム塩（IX)であった。
XH-NMR： S (CDC 13) 0.72-0. 87 (6 H), 1.26 ( 3 H) , 1. 1 5-1.60 (5 H), 1.80-2. 10 (1 H), 2. 17- 2. 19 ( 3 H)， 2.44 (3H), 2.30-2. 50(1 H), 3.00-3.20 ( 1 H) , 3.80-3. 90 (1
H), 4.30-4. 90 (2H), 5. 10-5. 50(1 H), 7. 20-7. 90 (19 H)
実施例 7
C 10ジアルデヒ (X) 172.4mg (1.05 mm o 1 )を CH2C 12 3m 1に溶解し、 室温で 2 M N a〇 H水溶液 2 m 1を加えた。 溶液中にホスホニゥ ム塩（VI) 2.29mm o 1相当量を CH2C 12に溶解した溶液を滴下し、 その後、 7時間撹拌した。 反応終了後、 水層を分離し、 有機層を水で数回洗浄した。 Mg so4で乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 ジス ノレホン化合物（XI) 625. 5 m g ( 68 %)とモノアルデヒド体（XII) 108.0m g (20 %)を得た。
ジスルホン化合物（XI)
!H-NMR： δ (CDC 13) 0.90 (6H), 1. 28 (6Η), 1. 30-2.0 0 (18 H)' 2.05 (6 Η), 2. 20 (6 Η), 2.45 (6Η), 2. 35-2. 60 (4Η), 2.60-2. 80 (2 Η), 3.00— 3. 20 ( 2 Η)， 5.80— 6.00 (1 H), 6. 10-6.30 (2 H), 6.30-6. 70 (1 H), 7. 20-7.40 (4H), 7.60-7. 90 (4 H)
実施例 8
C 10ジアルデヒド（X) 82mg (0. 5mmo 1)を CH2C 12 1. 5m 1に 溶解し、 室温で 2 M N a O H水溶液 1.5 m 1を加えた。 溶液中にホスホユウム 塩 (IX) lmmo 1相当量の C H 2 C 12溶液を滴下し、 その後、 10時間撹拌し た。 反応終了後、 水層を分離し、 有機層を水で数回洗浄した。 Mg S〇4で乾燥 後、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離'精製し、 ジスルホン 化合物 (XIII) 0.4158 g ( 98 %)を得た。
XH-NMR： 6 (CDC 13) 0.80-0. 83 (6 H), 1.05-1.09 (6 H),
1. 30-1. 70(16 H), 1.80-2. 20 (18 H), 2.43-2.44(6 H), 2.60-2.80 (2 H), 2. 90- 3. 20 (2 H)， 3.60- 4.00 (4 H), 5. 80-6.00 (1 H), 6. 10-6.80 ( 3 H) , 7. 20- 7.40 (4 H)， 7.6 0-7. 90 (4H)
実施例 9
ジスルホン化合物（XI)とモノアルデヒド体（XII)の混合物 343.6mg (ジス ルホン化合物（XI) 273. 9mg、 0.3 lmmo 1含有）を THF 2mlに溶解 し、 KOM e 137mg (1. 95 mm o 1 )を加え、 40°Cで 7時間半撹拌した。 反応終了後、 THFを減圧留去し、 濃縮物に CHC 13 、 水を加え、 抽出し、 M g S O 4で乾燥後、 濃縮した。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 カンタキサンチン 72.8mg (0. 129mmo 1、 収率 41. 3 %)を得た。
実施例 10
ジスノレホン化合物（XIII) 346.9mg (0.4mmo 1 )を THF 2m 1に溶解 し、 KOM e l l 2mg (1. 6 mm o 1 )を加え、 40でで 4. 5時間半撹拌した。 反応終了後、 THFを減圧留去し、 濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で単離し、 ]3-カロチン 141. 1mg (0. 263 mm o 1、 収率 66 %)を得 た。
以下に、 実施例で用いた化合物の構造式を示す。
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
産業上の利用の可能性
本究明の製造方法を用いることにより、 医薬、 飼料添加物、 食品添加物の分野 で重要なカロテノィドを入手容易なミルセンやリナロールから比較的安定な中間 体を経て、 工業的有利に製造することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
• 一般式（3)
Figure imgf000023_0001
[式中、 A rは置換基を有していてもよいァリール基を表し、 Yは水素原子また はォキソ基を表し、 波線は E/Z幾何異性体のいずれか一方もしくはそれらの混 合物であることを表す]
で示されるジスルホン化合物。
2. 一般式（1)
Figure imgf000023_0002
[式中、 Rは水酸基、 -〇C〇R'基またはハロゲンを表す；ここで、 R'は直鎖 もしくは分枝状の低級アルキル基を表 ·し、 A rおよび波線は前記と同じ意味を表 す]
で示されるケトスルホン化合物。
3. 一般式（2)
Figure imgf000023_0003
[式中、 A rおよび A r 'はそれぞれ置換基を有していてもよいァリ一ル基を表 し、 Xはハロゲンまたは- OS〇2R''基を表す； ここで、 は置換基を有し ていてもよいァリール基、 直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基またはトリフル ォロメチノレ基を表し、 Yおよび波,線は前記と同じ意味を表す]
で示されるホスホニゥム塩。
4. 前記一般式（2)で示されるホスホニゥム塩と式（5)
Figure imgf000024_0001
で示される C 10ジアルデヒドとを塩基の存在下に反応させることを特徴とする 前記一般式（ 3 )で示されるジスルホン化合物の製造方法。
5. —般式（6)
Figure imgf000024_0002
[式中、 X'は水酸基またはハロゲンを示し、 Ar、 Yおよび波線は前記と同じ 意味を表す]
で示されるスルホン化合物と一般式 ( 7 )
PAr'3 (7)
[式中、 Ar'は前記と同じ意味を表す]
で示されるトリアリールホスフィンまたはそのハロゲン化水素酸塩もしくはスノレ ホン酸塩とを反応させ、 得られた前記一般式（2)で示されるホスホニゥム塩と前 記式（5)で示される C 10ジァノレデヒドとを塩基の存在下に反応させることを特 徴とする前記一般式 (3)で示されるジスルホン化合物の製造方法。
6. 前記一般式（6)で示されるスルホン化合物と前記一般式（7)で示されるト リアリールホスフィンまたはそのハロゲン化水素酸塩もしくはスルホン酸塩とを 反応させることを特徴とする前記一般式（2)で示されるホスホニゥム塩の製造方 法。
7. 一般式（8)
Figure imgf000025_0001
[式中、 A rは前記と同じ意味を表す]
で示される環状スルホン化合物を N -ハロゲノ化合物とを水の存在下に反応させ ることを特徴とする一般式（9)
Figure imgf000025_0002
[式中、 A rは前記と同じ意味を表す]
で示される環状ケトスルホン化合物の製造方法。
8. N -ノヽロゲノ化合物が、 N-ノ、ロゲノコハク酸イミ ドである請求項 7に記載 の前記一般式（ 9；)で示される環状ケトスルホン化合物の製造方法。
9. 前記一般式（9)で示される環状ケトスルホン化合物と一般式（10)
Figure imgf000025_0003
[式中、 Ha lはハロゲンを表し、 R'は直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基 を表し、 波線は前記と同じ意味を表す]
で示されるァリルハライドとを塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般 式（1 1)
(11)
Figure imgf000025_0004
[式中、 Ar、 R 'および波線は前記と同じ意味を表す]
で示されるエステル化合物の製造方法。
10. 前記一般式（1 1)で示されるエステノレ化合物を加水分角军することを特徴 とする一般式（12)
Figure imgf000026_0001
[式中、 A rおよび波線は前記と同じ意味を表す]
で示されるアルコール化合物の製造方法。
1 1. 前記一般式（9)で示される環状ケトスルホン化合物と前記一般式（10) で示されるァリルノ、ライドとを塩基の存在下に反応させ、 得られた前記一般式
(11)で示されるエステル化合物を加水分解することを特徴とする前記一般式
( 12)に記載のアルコール化合物の製造方法。
1 2. 前記一般式（12)で示されるアルコール化合物とハロゲン化剤とを反応 させることを特徴とする一般式（13)
Figure imgf000026_0002
[式中、 Ar、 Ha 1および波線は前記と同じ意味を表す]
で示されるハロゲン化合物の製造方法。
13. 前記一般式（1 1)で示されるエステル化合物を加水分解して得られた前 記一般式（ 12 )で示されるアルコール化合物とハロゲン化剤とを反応させること を特徴とする前記一般式（ 13 )で示されるハロゲン化合物の製造方法。
14. 前記一般式（1 1)で示されるエステルィヒ合物が、 前記一般式（9)で示さ れるケトスルホン化合物を塩基の存在下に前記一般式（10)で示されるァリノレノヽ ライ ドと反応させて得られた化合物である請求項 13に記載のハロゲン化合物の 製造方法。
15. 前記一般式（3)で示されるジスルホン化合物を塩基性化合物と反応させ ることを特徴とする一般式（4)
Figure imgf000027_0001
[式中、 Yおよび波線は前記と同じ意味を表す]
で示されるカロテノィドの製造方法。
16. 前記一般式（2)で示されるホスホニゥム塩を塩基の存在下に前記式（5) で示される C 10ジアルデヒドと反応させ、 得られた前記一般式（3)で示される ジスルホン化合物と塩基性化合物とを反応させることを特徴とする前記一般式 (4)で示されるカロテノィ ドの製造方法。
17. 前記一般式（ 6 )で示されるスルホン化合物と前記一般式（ 7 )で示される トリァリールホスフィンまたはそのハロゲン化水素酸塩もしくはスルホン酸塩と を反応させ、 得られた前記一般式（2)で示されるホスホニゥム塩を塩基の存在下 に前記式（5)で示される C 10ジアルデヒドと反応させ、 得られた前記一般式
( 3 )で示されるジスルホン化合物と塩基性化合物とを反応させることを特徴とす る前記一般式（4)で示されるカロテノィドの製造方法。
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