WO2003048111A1 - Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound - Google Patents

Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound Download PDF

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cyanophenyl
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Masayasu Tabe
Toru Minoshima
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    • C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 5- (3-cyanophenyl) -13-formylbenzoic acid compound. More specifically, the present invention relates to a method for producing a 5- (3-cyanophenyl) -3-formylbenzoic acid compound at a high yield and a low cost by an industrially easy process. Things.
  • antithrombin agents have been used as thrombostatic agents.
  • antithrombin agents have both an anticoagulant effect and an effect of suppressing the thrombin coagulation of platelets. Therefore, it is known that anti-thrombin may tend to promote bleeding, and it is not easy to control the blood coagulation inhibitory effect of conventional antithrombin. .
  • W099 / 26918 discloses a biphenyl amidine derivative having an anticoagulant action. ing.
  • biphenylamidine derivatives useful as FXa inhibitors As a method for synthesizing a compound having a useful biphenyl skeleton, W-992 / 26918 synthesizes 3-cyanophenylboric acid from 3-bromobenzonitrile, and prepares 3-cyanophenylboric acid and 5-ododo. It describes a method for producing a 5- (3-cyanophenyl) _3-hydroxymethylbenzoic oxide compound by performing a coupling reaction with 3- (hydroxymethyl) benzoic acid compound. However, this method requires that the reaction be carried out at a very low temperature of ⁇ 178 ° C. when synthesizing 3-cyanophenyl boric acid. The use of expensive iodine compounds in the coupling reaction, and the use of an industrially difficult column purification method to purify the target compound. There are business problems. Furthermore, each reaction step of the above method has a problem that is difficult to solve.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 000-No. 69811 discloses that the reaction can be completed in a short time by using tetraptyl ammonium bromide.
  • An object of the present invention is to provide a method capable of producing a 5- (3-cyanophenyl) -13-formylbenzoic acid compound with high yield and low cost by a process which is easy to carry out. is there.
  • the above object can be achieved by the method of the present invention for producing a 5- (3-cyanophenyl) _3-formylbenzoic acid compound.
  • the method for producing a 5- (3-cyanophenyl) -13-formylbenzoic acid compound according to the present invention comprises:
  • R represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group containing 1 to L0 carbon atoms.
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the organomagnesium compound is preferably obtained by reacting the organomagnesium compound with a trialkyl borate compound.
  • the 5-promo 31-(hydroxymethyl) benzoic acid compound represented by the above formula (I) is represented by the following formula (VII). 5—Promoy sophthalic acid compound:
  • the method comprises reacting a 5-bromoisophthalic acid 'compound of the above formula (VII) with sodium borohydride.
  • the obtained 5-promo 3- (hydroxymethyl) benzoic acid compound of the formula (I) is preferably purified using a mixed solvent containing an alcohol and a benzene derivative.
  • a method for producing a 5- (3-cyanophenyl) _3-formylbenzoic acid compound according to the present invention comprises:
  • R represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group containing 1 to 10 carbon atoms
  • the 5-promo 3- (hydroxymethyl) benzoic acid compound of the formula (I) is 5-promo 3_ (hydroxymethyl) benzoic acid and one thereof.
  • the reaction of the 5-bromo-3- (hydroxymethyl) benzoic acid compound of formula (I) with manganese dioxide is preferably carried out in an organic solvent such as toluene, xylene, ethyl acetate, acetate, methylethyl ketone (MEK) and It is performed in an organic solvent consisting of one or more of tetrahydrofuran (THF).
  • the reaction temperature at this time is preferably from 30 to 180 ° C, more preferably from 80 to 150 ° C.
  • This reaction may be performed under any of normal pressure, reduced pressure, and pressurized pressure, but is generally preferably performed under normal pressure.
  • the reaction time can be appropriately set according to the reaction temperature, but is generally preferably 0.5 to 10 hours.
  • the amount of manganese dioxide used in the step (A) is preferably 2 to 15 times the molar amount of the 5-bromo-13- (hydroxymethyl) benzoic acid compound of the formula (I), and is preferably 4 to 8 times. More preferably, it is twice the molar amount. If the amount of manganese dioxide used is less than 2 times the molar amount, the reaction may not be completed within the practical reaction time and the raw materials may remain, and if it exceeds 15 times the molar amount, new by-products may be generated. Produce Sometimes.
  • the hydroxymethyl group of the 5-bromo-3- (hydroxymethyl) benzoic acid compound of the general formula (I) is oxidized to a formyl group by manganese dioxide to form a compound of the general formula (II) 5-Peptidic acid 3-Formylbenzoic acid compound is formed.
  • the reaction solution is cooled to room temperature, filtered, and the filtrate is concentrated to obtain 5-bromo-3-formylbenzoic acid.
  • step (B) of the method of the present invention a 5-bromo-3-formylbenzoic acid compound of the general formula (II) obtained in the step (A) and a 3-cyanophenyl borate of the general formula (III) are obtained. Is reacted in the presence of a palladium complex (catalyst) to give the target compound, that is, 5_ (3-cyanophenyl) -13-formylbenzoic acid compound of the general formula (IV). To manufacture.
  • the palladium complex may be selected from, for example, a zero-valent palladium complex such as tetraxtriphenylphosphine palladium and a divalent palladium complex such as palladium acetate, palladium chloride, bistriphenylphosphine palladium dichloride. Of these, it is preferable to use palladium acetate. Presence of palladium complexes, based on the molar concentration of the reaction volume of step (B) 5-bromo-3-formyl benzoic acid compound, 0.001 to 50 mol 0 /. Is more preferable, and more preferably 0.1 to 5 mol%.
  • the abundance of the palladium catalyst is less than 0.001 mol% based on the amount of the 5-formol 3-formylbenzoic acid compound, the time required for completing the reaction may be prolonged, and it may be 50 mol%. If it exceeds this, purification of the target compound may become difficult.
  • a basic compound neutralizing agent
  • the basic compound include sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, and potassium carbonate. And at least one selected from the group consisting of potassium phosphate hydrate is preferred. Of these, hydrogen carbonate It is more preferable to use a tritium and / or bicarbonate rim.
  • the amount of the basic compound is preferably 2 to 5 times, more preferably 2 to 4 times, the molar amount of 3-cyanophenylboric acid.
  • the reaction solvent in the step (B) is at least one selected from hydrated dimethylformamide, hydrated dimethylacetamide, hydrated N-methylpyrrolidone, hydrated N, N-dimethylimidazolidinone, hydrated THF, and the like. And particularly preferably hydrated dimethylformamide.
  • reaction in the step (B) is preferably performed in an atmosphere of an inert gas, for example, an argon gas or a nitrogen gas.
  • the reaction temperature in the step (B) is preferably 30 to 150 ° C, more preferably 50 to 100 ° C, and the reaction pressure may be any of normal pressure, reduced pressure, and increased pressure. Pressure is preferred.
  • the reaction time is appropriately set according to the reaction temperature. To 24 hours, more preferably 0.5 to 10 hours.
  • the reaction solution is filtered while warm, the filtrate is heated to 50 to 100 ° C, water is added thereto, and the resulting precipitate is filtered, for example.
  • the target compound can be obtained, if necessary, by heating and dissolving the collected precipitate in hydrated tetrahydrofuran (THF) at 50 to 100 ° C.
  • an alkyl alcohol having 1 to 3 carbon atoms may be added thereto for purification by recrystallization.
  • the water content of the above-mentioned water-containing THF is preferably 0.5 to 10%, more preferably 1 to 5%.
  • the amount of the aqueous THF used is preferably 1 to 6 times the mass of the collected precipitate.
  • Alcohols include methanol, ethanol and 2-prono ⁇ . No-nore, 1 prono, 0 no 1
  • 2-propanol is preferably used.
  • the amount of the alcohol used is preferably 1 to 10 times the mass of the aqueous THF.
  • the 5-promo 3- (hydroxymethyl) benzoic acid compound of the general formula (I) used in the step (A) of the method of the present invention may be one produced by an appropriate method.
  • the compound is obtained by reacting a 5-bromoisophthalic acid compound represented by (VI I) with sodium borohydride (NaBH 4 ).
  • the sodium borohydride used for this reaction is preferably used in a molar amount of 0.5 to 2 times the molar amount of the 5-bromo-isophthalic acid compound of the formula (VII). More preferably, it is used in a molar amount of 0.8 to 1.4 times.
  • the reaction may not be completed within the practical reaction time, and if it exceeds 2 times the molar amount, the proportion of by-products may increase.
  • the reaction pressure may be any of normal pressure, reduced pressure, and increased pressure, but is generally preferably normal pressure.
  • the 5-bromo-3- (hydroxymethyl) benzoic acid compound obtained by the above reaction can be separated from the reaction mixture by, for example, an extraction method.
  • the extractant include: acetate solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, and isopropyl acetate; aromatic solvents such as toluene and xylene; ether solvents such as THF and getyl ether; and methyl ethyl ketone.
  • ketone-based solvents such as ketones can be used.
  • crude 5-promo-3- (hydroxymethyl) benzoic acid compound separated from the reaction mixture by the above method is a reaction by-product.
  • the crude product of 5-bromo-1- (hydroxymethyl) benzoic acid compound was obtained.
  • the product is further purified using a mixed solvent containing an alcohol and a benzene derivative.
  • the alcohol methanol, ethanol, and ethylene glycol can be used, but methanol having excellent solubility in water and benzene derivatives and the solubility of the by-products can be used.
  • the benzene derivative for the mixed solvent alkylated benzene such as xylene and toluene can be used, but xylene having excellent alcohol solubility is preferably used.
  • a crude product of 5-bromo-3- (hydroxymethyl) benzoic acid compound is dissolved in an alcohol (eg, methanol), water is added thereto, and a benzene derivative (eg, toluene or xylene) is added to the mixture.
  • an alcohol eg, methanol
  • a benzene derivative eg, toluene or xylene
  • the extract is washed, dried, and concentrated to collect the purified 5-promo 3- (hydroxymethyl) benzoate.
  • the 3-cyanophenylboric acid of the general formula (III) used in the step (B) of the method of the present invention can be produced by an appropriate method, and in particular, the 3-formylphenylborate of the general formula (V) And hydroxamine hydrochloride are preferably produced.
  • the reaction of 3-formylphenylboric acid with hydroxylamine hydrochloride is carried out in an organic solvent, preferably one comprising at least one of Z formic acid, acetic acid and propionic acid, more preferably formic acid.
  • the amount of the organic solvent used is The amount is preferably 5 to 15 times the mass of the 3-formylphenylboric acid used in the reaction.
  • This reaction is preferably carried out at a temperature of 90 ° C. to a heating reflux temperature, and the reaction time is preferably 0.5 to 24 hours, more preferably 5 to 8 hours.
  • the target compound ie, 3-cyanophenyl boric acid of formula (III)
  • the target compound ie, 3-cyanophenyl boric acid of formula (III)
  • the above-mentioned method for producing 3-cyanophenylboric acid does not require a reaction at an extremely low temperature, and has the advantage of simple reaction operation.
  • the 3-cyanophenylboric acid obtained by this method has the advantage of high purity.
  • the 3-formylphenylboric acid (formula (V)) used as a starting compound in the reaction for producing 3-cyanophenylboric acid may be produced by an appropriate method, in particular, the general formula (VI) 3 - (di ⁇ Bruno record carboxymethyl methylcarbamoyl Honoré) alkyl groups in the alkoxy groups of bromobenzene ( ⁇ Bruno record alkoxy methylol Honoré group, d _ C 4 linear or branched al kill group , And particularly preferably a methyl group or an ethyl group.) Is reacted with metallic magnesium to prepare an organomagnesium compound, and the organomagnesium compound is reacted with a trialkyl borate compound.
  • the organic solvent dissolves 31- (dialkoxymethyl) bromobenzene, but as long as it is inert to the reaction with metal magnesium, there is no particular limitation, but in general, it is generally used for gelation. It is preferable to use ethers such as tinoleate ether, tetrahydrofuran, tert-butynolemethyl ether, and diisopropyl ether, or a mixed solvent thereof. It is more preferable to use tert-hydrofuran, tert-ptinolemethinoleate or a mixed solvent thereof.
  • the amount of metallic magnesium used in this reaction is 3— (dialkoxy). It is preferably 0.6 to 3 times the molar amount of the bromobenzene compound.
  • the metal-magnesium reaction is carried out at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 24 hours, and at 10 to 80 ° C. for 0.5 to 10 hours. More preferred. In addition, this reaction may be carried out under any of normal pressure, reduced pressure and pressurized pressure conditions, but is generally preferably carried out at normal pressure.
  • the organomagnesium compound obtained by the above reaction is subjected to a reaction with a trialkyl borate compound.
  • a trialkyl borate compound examples include trimethyl borate, triethyl borate, triisopropyl borate, and n_butyl borate. Of these, trimethyl borate It is preferable to use.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 70 ° C. to 20 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.5 to 24 hours, and 10 to 20 ° C. More preferably, it is 0.5 to 12 hours at C.
  • the reaction mixture was extracted with 380 ml of ethyl acetate and further with 200 ml of ethyl acetate.
  • the obtained organic extract was mixed, and the mixed extract was washed with 380 ml of water, and further washed with 80 ml of saturated saline, and the obtained extract was dried over anhydrous magnesium sulfate (desiccant). ).
  • the dried extract was filtered to separate the desiccant by filtration, and the filtrate was concentrated to obtain 96.5 g of a crude product of the target compound 5-methyl-13- (hydroxymethyl) benzoate.
  • the mass ratio of the target compound, 5-bromo-3- (hydroxymethyl) benzoate, and by-product, 5-bromo-3- (hydroxymethyl) benzyl alcohol, in the crude product was 88: 10 Met.
  • the above crude product was dissolved in 160 ml of methanol, and this solution was put into a separating funnel having a capacity of 2 liters, and further, 160 ml of water and 1000 ml of xylene were mixed and separated.
  • the organic phase formed by the separation was collected, washed with a solution of 160 ml of methanol-Z water at a volume ratio of 1: 1, then washed with 160 ml of water, and further washed with 160 ml of water.
  • the washed organic phase which was washed with saturated saline, was dried over anhydrous magnesium sulfate (desiccant) And dried.
  • the dried solution was subjected to filtration, the desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to obtain 81.98 g of a purified product of the target compound 5-methyl 3- (hydroxymethyl) benzoate.
  • the yield was 83.3%.
  • the mass ratio by NMR measurement of the target compound 5-bromo-3- (hydroxymethyl) benzoate and by-product 5-bromo-3- (hydroxymethyl) benzyl alcohol in the purified product was 96: 1.8. Met.
  • the purified product 1H- ⁇ R (200MHz, ⁇ ppm, CDC 1 3) measurement results were as follows.
  • 253.16 g of the 5-bromo-3- (hydroxymethyl) obtained in Production Example 1 was prepared.
  • Methyl benzoate was added, and 2,000 ml of toluene was added thereto and stirred to dissolve.
  • 449 g of manganese dioxide was added, and the resulting reaction mixture was heated to 105 ° C and stirred for 7 hours.
  • the resulting reaction mixture was allowed to cool to room temperature, filtered to remove solids, and the filtrate was concentrated. 236.79 g of the target compound 5-methyl-3-bromo-3-formylbenzoate was obtained.
  • the yield was 94.3%.
  • step (A) In a 3 liter flask with a capacity of 2 liters, 67.65 g of 3-cyanophenol boric acid and 116.0 g of sodium hydrogencarbonate were added, and further prepared in step (A). A solution prepared by dissolving 9 g of methyl 5-bromo-3-formylbenzoate in 142 ml of dimethylformamide (DMF) was added. To this mixture, 592 ml of DMF and 149 ml of water were further added, the flask was sealed, the air inside was replaced with argon gas, and 0.2231 g of palladium acetate was further added. The resulting reaction mixture was heated to a temperature of 80 ° C. and stirred for 6.5 hours.
  • DMF dimethylformamide
  • the process for producing a 5- (3-cyanophenyl) -13-formylbenzoic acid compound according to the present invention is useful as a pharmaceutical intermediate, particularly as an intermediate for a selectively activated blood coagulation factor X inhibitor.
  • Cyanophenyl A compound that enables the production of 1-3-formylbenzoic acid compounds at high yields and at low cost by a process that is industrially easy to carry out, without subjecting them to the purification process of dimethyl chloride. High industrial practicality It has the ability

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Description

明 細 書
5— ( 3 —シァノ フエニル） 一 3〜ホルミル安息香酸化合物の製造 方法 技術分野
本発明は、 5 — （ 3 —シァノフエニル） 一 3 —ホルミル安息香酸 化合物の製造方法に関するものである。 更に詳しく述べるならば本 発明は、 5— （ 3 —シァノフエニル） — 3 —ホルミル安息香酸化合 物を、 工業的に実施の容易な工程によ り、 高い収率及び低いコス ト をもって製造する方法に関するものである。
5— （ 3 —シァノ フエニル） — 3 —ホルミル安息香酸化合物は、 臨床応用可能な選択的活性化血液凝固第 X因子 （以下 FXaと記す） 抑制剤の中間体と して有用なものである。 背景技術
従来血栓抑制剤と して、 抗ト ロ ンビン剤が用いられている。 しか し、 抗ト ロンビン剤は、 抗血液凝固作用と ともに、 ト ロンビンによ る血小板の凝固作用を抑制する作用を併有している。 このため、 抗 ト口ンビンが出血を促進する傾向を示すことがあることが知られて おり、 従って、 従来の抗トロ ンビン剤による血液凝固抑制作用をコ ントロールすることは容易なことではなかった。
このため、 近年トロンビンの血液凝固阻害作用とは異なる作用桟 序に基づく抗血液凝固剤の開発が行われるよ うになり、 例えば W099 /26918には、 抗血液凝固作用を有するビフヱニルアミ ジン誘導体が 開示されている。
FXa阻害剤と して有用なビフエニルァミ ジン誘導体の中間体と し て有用なビフエニル骨格を有する化合物の合成法と しては、 W099/2 6918に、 3 —プロモベンゾニ ト リルから、 3 —シァノ フエニルほう 酸を合成し、 この 3—シァノ フエニルほう酸と、 5—ョードー 3 — (ヒ ドロキシメチル） 安息香酸化合物とをカップリ ング反応させて 、 5 — （ 3 —シァノフエニル） _ 3—ヒ ドロキシメチル安息香酸化 合物を製造する方法が記載されている。 しかし、 この方法には、 3 ーシァノ フヱニルほう酸を合成する際に、 一 78°Cという極低温にお いて反応させることが、 必要であるが、 このような極低温反応の実 施は、 工業的に困難であること、 また前記カップリ ング反応には高 価なよう素化合物を用いなければならないこと、 さらに、 目的化合 物の精製に、 工業的に困難なカラム精製法を用いること、 などのェ 業的問題点がある。 さらに上記方法の各反応工程には、 それぞれ解 決の困難な問題点がある。
一般に、 フエニルほう酸化合物の合成法と して、 ハロゲン化ベン ゼン誘導体から、 その有機金属化合物を調製し、 この有機金属化合 物と、 ほう酸ト リ アルキルとを反応させる方法が知られている。 （ 例 は、 he Chemistry of Boron ； Academic： New York, 1961 Methods of El emento-Organi c Chemistry ； "North - Holand : Amste rdam , 1976； Vol.1、 及び Organoborane Chemstry ； Academic： Ne w York, 1975.等） 。
上記有機金属化合物を用いる方法において、 この有機金属化合物 が、 リチウム化合物である場合、 それと前記ほう酸ト リアルキルと の反応には一 78°Cという極低温が必要であるという問題があり、 ま た有機金属化合物として、 グリ ニャール試薬を用いる場合、 かつ、 前記ハロゲン化べンゼル誘導体が、 置換基と してシァノ基を有する 場合には、 このグリ二ヤール試薬からほう酸化合物を製造するこ と は困難である。 また、 例えば、 特開平 7- 17937号公報には、 芳香族ジエステル化 合物の 2個のエステル基の一方のみを還元する方法が知られている 。 しかし、 この方法を利用して、 5—プロモイ ソフタル酸誘導体よ り、 5—プロモー 3 —ヒ ドロキシメチル安息香酸誘導体を合成する 際には、 その副反応により、 イ ソフタル酸ジエステル基の両方が還 元されて、 5—ブロモ— 3—ヒ ドロキシメチノレべンジルアルコーノレ が、 約 10モル％の収率で副生し、 この副生成物を除去するためには 、 その後のいずれかの工程において、 工程生成物を工業的困難を伴 う力ラム精製工程に供することが必要になるという問題がある。 ほう酸化合物とハロゲン化芳香族化合物とのカツプリ ング反応は 、 一般に鈴木カップリ ング法として知られている （参考文献 ： Acva vces in Metai-Organi c Chemistry； JAI Pr es Inc： Vol.6 , page 1 87 - 243、 及び、 Organic Lettes. , Vol.1. No. 7. page965-967 (19 99)等） 。 このカップリ ング反応において、 ¥000ノ69811 号公報で は、 テ トラプチルアンモニゥムブロ ミ ドを使用すると反応が短時間 に完結することが開示されている。 しかし、 テ トラプチルアンモニ ゥムブロ ミ ドを使用せずに、 前記カップリ ング反応の効率を高める ことができる方法の開発も望まれている。
さらにヒ ドロキシメチル基を有する芳香族化合物を、 塩化メチレ ンからなる反応媒体中において安価な二酸化マンガンを用いて酸化 して、 前記ヒ ドロキシメチル基をホルミル基に転換する種々の方法 が知られている。 （参考文献 ： Polish J. Chem. , 53, 1889 (1979 )及び実験化学講座 ； Vol. 23. Page. 21)この方法においても、 塩 化メチレンの使用は、 それが低沸点を有するため回収が困難である こと、 及び人体に対して有害であることなどの不都合があるので、 これを、 上記不都合のない他の溶媒によ り代替する方法の開発が望 まれている。 発明の開示
本発明は、 5— （ 3—シァノフヱニル） 一 3 _ホルミル安息香酸 化合物を、 実施の容易な工程により、 高い収率及び低コス トをもつ て製造することができる方法を提供しょう とするものである。
上記目的は、 本発明の 5— （ 3—シァノフエニル） _ 3—ホルミ ル安息香酸化合物の製造方法により達成するこ とができる。
本発明に係る 5— （ 3—シァノフエニル） 一 3—ホルミル安息香 酸化合物の製造方法は、
下記式 （ I ) で表される 5—ブロモ一 3— （ヒ ドロキシメチ^/) 安息香酸化合物 ：
Figure imgf000006_0001
C00R
〔但し、 式 （ I ) 中、 Rは水素原子、 或は 1〜： L0個の炭素原子を含 む直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表す〕
を、 二酸化マンガンとを反応させて、 下記式 （II) で表される 5 _ プロモー 3—ホルミル安息香酸化合物 ：
Figure imgf000006_0002
C00R
〔伹し、 式 （II) 中、 Rは前記定義のとおり〕
を製造し、
この 5—プロモー 3—ホルミル安息香酸化合物と、 下記式 （III) で表される 3—シァノフヱニルほう酸 ：
Figure imgf000007_0001
とを、 パラジウム錯体の存在下に反応させて、 下記式 （IV) で表さ れる 5— （ 3—シァノ フエニル） 一 3—ホルミル安息香酸化合物 ：
Figure imgf000007_0002
〔但し、 式 （IV)中、 Rは前記定義のとおり〕
を製造することを特徴とするものである。
本発明の 5— （ 3—シァノフエ-ル） — 3—ホルミル安息香酸化 合物の製造方法において、 前記式 （III)で表される 3 _シァノ フエ ニルほう酸が、 下記式 ( V) で表される 3—ホルミルフエニルほ う
Figure imgf000007_0003
を、 塩酸ヒ ドロキシァミ ンと反応させて製造したものであることが 好ましい。
本発明の 5— （ 3—シァノ フエニル） 一 3—ホルミル安息香酸化 合物の製造方法において、 前記式 （V) で表される 3 —ホルミルフ ヱニルほう酸が、 下記式 （VI) で表される 3— （ジアルコキシメチ ノレ) ブロモベンゼン ： ·
Figure imgf000008_0001
〔伹し、 式 （Ή) 中、 R1 は、 1〜 4個の炭素原子を有する直鎖又 は分岐鎖のアルキル基を表す〕
を、 金属マグネシウムと反応させて、 その有機マグネシウム化合物 を調製し、 この有機マグネシウム化合物を、 ほう酸ト リ アルキル化 合物と反応させることによって得られたものであることが好ましい 本発明の 5— （ 3 —シァノ フエニル） 一 3 —ホルミル安息香酸化 合物の製造方法において、 前記式 （ I ) で表される 5—プロモー 3 一 （ヒ ドロキシメチル） 安息香酸化合物が、 下記式 （VII)で表され る 5 —プロモイ ソフタル酸化合物 ：
Br
Figure imgf000008_0002
C00R
〔但し、 式 （VII)中、 Rは前記定義のとおり〕
を、 水素化ほう素ナ ト リ ゥムと反応させて得られたものであること が好ましい。
本発明の 5— ( 3 —シァノ フエニル） 一 3 —ホルミル安息香酸化 合物の製造方法において、 前記式 （VII)の 5—ブロモイ ソフタル酸 '化合物と水素化ほう素ナト リ ウムとの反応によ り得られた、 前記式 ( I ) の 5—プロモー 3— （ヒ ドロキシメチル） 安息香酸化合物を 、 さらに、 アルコール及びベンゼン誘導体を含有する混合溶媒を用 いて精製することが好ましい。 発明を実施するための形態
本発明に係る 5— ( 3—シァノフエニル） _ 3—ホルミル安息香 酸化合物の製造方法は、
( A) 下記式 （ I ) で表される 5—プロモー 3— （ヒ ドロキシメチ ル） 安息香酸化合物 ：
Figure imgf000009_0001
C00R
〔但し、 式 （ I ) 中、 Rは水素原子、 或は 1〜10個の炭素原子を含 む直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表す〕
を、 二酸化マンガンとを反応させて、 下記式 （II) で表される 5— ブロモ— 3—ホルミル安息香酸化合物 ：
Br
Figure imgf000009_0002
C00R
〔但し、 式 （Π) 中、 Rは前記定義のとおり〕
を製造する工程と、
( B ) この式 （II) の 5—プロモー 3—ホルミル安息香酸化合物と 、 下記式 （III)で表される 3—シァノフエニルほう酸 ：
Figure imgf000009_0003
とを、 パラジウム錯体の存在下に反応させて、 下記式 （IV) で表さ れる 5— （ 3—シァノ フ ニル） 一 3—ホルミル安息香酸化合物 ：
Figure imgf000010_0001
C00R
〔但し、 式 （IV)中、 Rは前記定義のとおり〕
を製造する工程とを含むものである。
前記工程 （A) において、 式 （ I ) の 5—プロモー 3— （ヒ ドロ キシメチル） 安息香酸化合物とは、 5—プロモー 3 _ (ヒ ドロキシ メチル） 安息香酸及び、 その 一 。直鎖又は分岐鎖アルキルェ ステルを包含する。 すなわち式 （ I ) において、 Rは H原子又は C ！ 一 。直鎖又は分岐鎖アルキル基を表す。 式 （ I ) の 5—ブロモ - 3 - (ヒ ドロキシメチル） 安息香酸化合物と二酸化マンガンとの 反応は、 好ましくは有機溶媒、 例えばトルエン、 キシレン、 酢酸ェ チル、 アセ トン、 メチルェチルケ ト ン (MEK ) 及びテ トラヒ ドロフ ラン （THF ) の 1種以上からなる有機溶媒中において、 行われる。 このときの反応温度は 3 0〜 1 8 0 °Cであることが好ましく、 8 0 〜 1 5 0 °Cであることがより好ましい。 この反応は常圧、 減圧、 加 圧下のいずれにおいて行われてもよいが一般に常圧下で行われるこ とが好ましい。 また反応時間は、 反応温度に応じて適宜に設定でき るが、 一般に 0. 5〜 1 0時間であることが好ましい。
工程 （A) において用いられる二酸化マンガンの量は、 式 （ I ) の 5—ブロ ロ一 3— （ヒ ドロキシメチル） 安息香酸化合物の量の 2 〜 15倍モル量であることが好ましく、 4〜 8倍モル量であることが よ り好ましい。 二酸化マンガンの使用量が 2倍モル量未満であると 、 実用的反応時間内において反応が完結せず、 原料が残存すること があり、 またそれが 15倍モル量をこえると、 新たに副生物を生ずる ことがある。
本発明の工程 （A) において、 一般式 （ I ) の 5—ブロモ— 3— (ヒ ドロキシメチル） 安息香酸化合物のヒ ドロキシメチル基が、 二 酸化マンガンによりホルミル基に酸化されて一般式 （II) の 5—プ 口モー 3—ホルミル安息香酸化合物が生成する。 反応終了後反応液 を室温に冷却して濾過し、 濾液を濃縮して、 5—ブロモ _ 3—ホル ミル安息香酸を得ることができる。 本発明方法の工程 （B) におい て、 前記工程 （A) によ り得られた一般式 （II) の 5—プロモー 3 一ホルミル安息香酸化合物と、 一般式 （III)の 3—シァノ フエニル ほう酸とを、 パラジウム錯体 （触媒） の存在下において反応させる こ とによ り、 目的化合物、 すなわち、 一般式 （IV) の 5 _ ( 3—シ ァノ フ ニル） 一 3—ホルミル安息香酸化合物を製造する。 パラジ ゥム錯体は、 例えばテ トラキス ト リ フエニルホスフィ ンパラジウム 等の 0価パラジウム錯体、 及び酢酸パラジウム、 塩化パラジウム、 ビス ト リ フエニルホスフィ ンパラジウムジク 口 リ ド等の 2価パラジ ゥム錯体等から選ぶことができ、 これらの中でも酢酸パラジウムを 用いることが好ましい。 パラジウム錯体の存在量は、 工程 （B) の 反応量において 5—ブロモー 3—ホルミル安息香酸化合物のモル量 に対して、 0.001 〜 50モル0 /。であることが好ましく、 0. 1〜 5モ ル％であることがよ り好ましい。 パラジウム触媒の存在量が 5—ブ 口モー 3—ホルミル安息香酸化合物に対して 0· 001 モル％未満であ る と、 反応完結に要する時間が長くなることがあり、 またそれが 50 モル％をこえると、 目的化合物の精製が困難になることがある。 ェ 程 （B) の反応系には、 塩基性化合物 （中和剤） が存在することが 好ましく、 塩基性化合物と しては、 炭酸水素ナト リ ウム、 炭酸水素 カ リ ウム、 炭酸力リ ウム、 及びりん酸カ リ ゥム水和物から選ばれた 1種以上を用いることが好ましい。 これらのなかでも、 炭酸水素ナ ト リ ウム及び/又は炭酸水素力 リ ゥムを用いることがより好ましい
。 また、 塩基性化合物の存在量は 3 —シァノフエニルホウ酸のモル 量に対し、 2倍〜 5倍であることが好ましく、 より好ましく は 2倍 〜 4倍である。 工程 （B ) の反応溶媒は、 含水ジメチルホルムアミ ド、 含水ジメチルァセ トアミ ド、 含水 N—メチルピロ リ ドン、 含水 N， N—ジメチルイ ミダゾリ ジノ ン、 含水 THFなどから選ばれた 1 種以上からなるものが用いられ、 特に含水ジメチルホルムアミ ドが 好ましく用いられる。
また、 工程 （B ) の反応は不活性ガス、 例えばアルゴンガス、 又 は窒素ガスなどの雰囲気中で行われることが好ましい。
工程 （B ) における反応温度は 30〜 150°Cであることが好ましく、 50〜 100°Cであることがより好ましく、 反応圧力は、 常圧、 減圧、 加圧のいずれでもよいが、 一般に常圧であることが好ましい。 反応 時間は反応温度に応じて適宜設定されるが、 一般に 0.：！〜 24時間で あることが好ましく、 0. 5 ~ 10時間であることがよ り好ましい。 工程 （B ) の反応が完了したならば、 反応液を温時濾過し、 この 濾液を 5 0 〜 1 0 0 °Cに加熱してこれに水を添加し、 生成する析出 物を、 例えば濾過によ り捕集して、 目的化合物を得ることができる また必要により、 前記捕集した析出物を、 含水テ トラヒ ドロフラ ン （THF ) 中に、 50〜 100°Cにおいて加熱溶解し、 この溶液に 1 〜 3個の炭素原子を有するアルキルアルコールを添加して再結晶によ る精製を施してもよい。
上記含水 THFの含水量は、 0. 5 〜10%であることが好ましく、 1 〜 5 %であることがよ り好ましい。 含水 THFの使用量は、 捕集した 析出物の質量の 1 〜 6倍量であることが好ましい。 アルコールと し ては、 メ タノール、 エタノール、 2—プロノヽ。ノーノレ、 1 一プロ ノ、0ノ 1
—ルなどが用いられ、 特に 2—プロパノールを用いることが好まし い。 アルコールの使用量は、 含水 THFの質量の 1〜10倍量であるこ とが好ましい。
本発明方法の工程 （A ) において用いられる一般式 （ I ) の 5— プロモー 3 — （ヒ ドロキシメチル） 安息香酸化合物は、 適宜の方法 により製造されたものであってもよいが、 特に、 一般式 （VI I )で表 される 5—プロモイソフタル酸化合物を、 水素化ほう素ナト リ ウム (NaBH4 )と反応させて得られたものであることが好ましい。 この反 応に用いられる水素化ほう素ナト リ ウムは、 式 （VI I )の 5 —ブロモ 一イソフタル酸化合物のモル量に対して、 0 . 5〜 2倍モル量で用 いられることが好ましく、 0 . 8〜 1 . 4倍モル量で用いられるこ とがよ り好ましい。 この量が 0 . 5倍モル量未満では、 実用的反応 時間内に反応が完結しないことがあり、 またそれが 2倍モル量をこ えると、 副生物の割合が増大することがある。 また、 反応圧力は常 圧、 減圧、 加圧のいずれであってもよいが、 一般に常圧であること が好ましい。 また上記反応は、 反応溶媒として、 例えばテトラヒ ド 口フラ ン ( THF ) 、 及びジェチルエーテル、 及びジォキサンの 1種 以上を用いることが好ましい。
上記反応により得られた 5—ブロモー 3— （ヒ ドロキシメチル） 安息香酸化合物は、 反応混合液から、 例えば抽出法により分離する こ とができ る。 抽出剤と しては、 例えば酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸イ ソプロ ピル等の酢酸エステル系溶媒 ； トルエン、 キシレン等 の芳香族系溶媒 ； THF、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒 ； 並 びにメチルェチルケ ト ン等のケ ト ン系溶媒などを用いることができ る。
一般に、 上記方法によ り反応混合液から分離された 5—プロモー 3 - (ヒ ドロキシメチル） 安息香酸化合物粗製物は、 反応副生成物 として 5 —ブロモー 3— （ヒ ドロキシメチル） ベンジルアルコール を含有している。 この副生成物を分離除去して、 5—ブロモ一 3— (ヒ ドロキシメチル) 安息香酸化合物を精製するために、 上記反応 から得られた、 5—プロモー 3 — （ヒ ドロキシメチル） 安息香酸化 合物粗成物を、 さらに、 アルコール及びベンゼン誘導体を含有する 混合溶媒を用いて、 精製処理する。 上記アルコールと しては、 メタ ノール、 エタノール及びエチレングリ コールを用いることができる が、 水、 及びベンゼン誘導体中への溶解度、 及び前記副生成物の溶 解度にすぐれているメタノールを用いることが好ましい。 また前記 混合溶媒用ベンゼン誘導体と しては、 キシレン、 トルエンな どのァ ルキル化ベンゼンを用いることができるが、 アルコールの溶解性に すぐれているキシレンを用いることが好ましい。
上記精製方法において、 5—ブロモ _ 3— （ヒ ドロキシメチル） 安息香酸化合物粗製物を、 アルコール （例えばメタノール） に溶解 し、 これに水を加え、 この混合液にベンゼン誘導体 （例えばトルェ ン又はキシレン） を加えて、 有機相に 5—ブロモ— 3— (ヒ ドロキ シメチル） 安息香酸化合物を抽出する。 この抽出液を洗浄し、 乾燥 し、 濃縮して、 精製 5—プロモー 3 — （ヒ ドロキシメチル） 安息香 酸化合物を捕集する。
本発明方法の、 工程 （B ) において用いられる、 一般式 （I I I )の 3—シァノフエニルほう酸は、 適宜の方法によ り製造することがで きるが、 特に一般式 （V ) の 3 —ホルミルフヱニルほう酸と、 塩酸 ヒ ドロキシァミンとを反応して製造したものであることが好ましい
。 この製造方法において、 3—ホルミルフエニルほう酸と塩酸ヒ ド ロキシルァミ ンとの反応は、 有機溶媒、 好ましくは Zギ酸、 酢酸、 及びプロ ピオン酸の 1種以上からなるもの、 より好ましくはギ酸、 中においてなされることが好ましく、 この有機溶媒の使用量は、 反 応に供される 3—ホルミルフエニルほう酸の質量の 5〜 15倍量であ ることが好ましい。 この反応は 90°C〜加熱還流温度においてなされ ることが好ましく、 反応時間は、 0. 5 〜24時間であることが好まし く、 よ り好ましく は 5〜 8時間である。 反応完了の後目的化合物、 すなわち式 （I I I )の 3 —シァノフヱニルほう酸は、 再結晶するこ と によって、 反応混合物から捕集することができる。 上記 3—シァノ フェニルほう酸の製造方法は極低温において反応させる必要がなく 、 反応操作が簡単という利点を有し、 この方法により得られた 3— シァノフエニルほう酸は、 純度が高いという利点を有する。
前記 3 —シァノ フエニルほう酸の製造反応に原料化合物と して用 レ、られる、 3—ホルミルフエニルほう酸 （式 （V ) ) は、 適宜の方 法によ り製造されたものであってもよいが、 特に、 一般式 （VI ) の 3 ― (ジァノレコキシメチノレ） ブロモベンゼン (ァノレコキシメチノレ基 のアルコキシ基中のアルキル基は、 d _ C 4 直鎖又は分岐鎖アル キル基から選ばれ、 特に、 メチル基、 ェチル基であることが好まし い。 ） を、 金属マグネシウムと反応させて、 その有機マグネシウム 化合物を調製し、 この有機マグネシウム化合物を、 ほう酸ト リ アル キル化合物と反応させることによって得られたものであることが好 ましい。 上記の有機マグネシウム化合物調製反応は、 有機溶媒は 3 一 （ジアルコキシメチル） ブロモベンゼンを溶解するが、 金属マグ ネシゥムとの反応に対し、 不活性である限り、 格別の制限はないが 、 一般にジェチノレエーテノレ、 テ トラヒ ドロフラン、 t er t—ブチノレメ チルエーテル、 及びジイソプロ ピルエーテル等のェ一テル類、 もし くはこれらの混合溶媒を用いるこ とが好ましく、 これらの中でもジ ェチノレエーテノレ、 テ トラヒ ドロフラン、 tert—プチノレメチノレエ一テ ルもしく はこれらの混合溶媒を用いることがより好ましい。 また、 この反応に用いられる金属マグネシウムの量は、 3— (ジアルコキ シメチル） ブロモベンゼン化合物の 0.6〜 3倍モル量であることが 好ましい。
金属マグネシゥムの使用量が 0.6倍モル量未満では目的物の収量 が低下することがあり、 また、 それが 3倍モル量をこえると、 副生 物が発生し、 後処理が困難になることがある。 上記金属マグネシゥ ム反応は、 0〜 1 0 0 °Cにおいて、 0. 5〜 2 4時間行われること が好ましく、 1 0〜 8 0 °Cにおいて、 0. 5〜 1 0時間行われるこ とがよ り好ましい。 また、 この反応は常圧、 減圧、 加圧のいずれの 圧力条件下に行われてもよいが、 一般に常圧において行われること が好ましい。
上記反応によ り得られた有機マグネシウム化合物は、 ほう酸ト リ アルキル化合物との反応に供される。 この反応に供されるほう酸ト リ アルキル化合物としては、 例えばほう酸ト リ メチル、 ほう酸ト リ ェチル、 ほう酸ト リイソプロ ピル、 及びほう酸 n _ブチル等を挙げ ることができ、 これらの中でもほう酸ト リ メチルを用いることが好 ましい。
有機マグネシウム化合物をほう酸ト リ アルキル類と反応させる際 に、 その反応温度が— 70°C〜20°Cで、 反応時間が 0.5〜24時間であ ることが好ましく、 一 1 0〜 2 0 °Cで 0. 5〜 1 2時間であること がよ り好ましい。
上記 3—ホルミルフヱニルほ う酸の調製方法は、 低温を必要と し ないという利点を有し、 この方法によ り得られた 3—ホルミルフエ ニルほう酸は、 純度が高いという利点を有する。 実施例
本発明を、 下記実施例によ り さらに説明する。 但し、 下記実施例 は、 本発明の範囲を限定するものではない。 製造例 1 5—ブロモ— 3— (ヒ ドロキシメチル） 安息香酸メチル (一般式 （ I ) ) の合成及び精製
容量 2 リ ッ トルの三ッロフラスコに 109. 2 gの 5 —ブロモ一イ ソ フタル酸ジメチルを入れ、 これに 400mlの THFを添加して 5 _プロ モーィ ソフタル酸ジメチルの溶液を調製し、 この溶液中に 16. 6 gの 水素化ほう素ナ ト リ ウムを添加混合して、 この混合液を氷冷しなが ら撹拌した。 別に、 40. 5mlのメタノールを、 150mlの THFに溶解し 、 この溶液を、 前記氷冷された混合液に添加し、 得られた反応混合 液を氷冷しながら、 5時間撹拌した。 この反応混合液に 380mlの水 を添加して反応を停止させ、 これに 1 モル塩酸を添加して反応混合 液の pH値を 7. 0に調整した。 この反応混合液に 380mlの酢酸ェチル による抽出を施し、 さらに 200mlの鲊酸ェチルによる抽出を施した 。 得られた有機抽出液を混合しこの混合抽出液に、 380mlの水によ る洗浄を施し、 さ らに 80mlの飽和食塩水による洗浄を施し、 得られ た抽出液を無水硫酸マグネシウム （乾燥剤） により乾燥した。
乾燥抽出液を濾過して前記乾燥剤を濾過分別し、 濾液を濃縮して 、 目的化合物 5 _ブロモ一 3— （ヒ ドロキシメチル) 安息香酸メチ ルの粗製物 96. 5 gを得た。 この粗製物中の目的化合物 5—ブロモー 3 — （ヒ ドロキシメチル） 安息香酸メチルと、 副生成物 5 —ブロモ - 3 - (ヒ ドロキシメチル） ベンジルアルコールとの、 瞧測定値 による質量比は、 88 : 10であった。
上記粗製物を、 160mlのメタノールに溶解し、 この溶液を容量 2 リ ッ トルの分液漏斗に入れ、 それにさ らに 160mlの水及び 1000mlの キシレンを混合して分液した。 前記分液によ り形成された有機相を 捕集し、 これを、 160mlのメタノール Z水の容積比 1 ： 1の溶液で 洗浄し、 次に 160mlの水で洗浄し、 さ らに 160mlの飽和食塩水によ り洗浄した、 洗浄後の有機相を、 無水硫酸マグネシウム （乾燥剤） によ り乾燥した。 この乾燥溶液を濾過に供して、 乾燥剤を濾過除去 し、 濾液を濃縮して、 目的化合物 5—プロモー 3— （ヒ ドロキシメ チル） 安息香酸メチルの精製物 81. 98 gを得た。 その収率は 83. 3 % であった。 この精製物中の目的化合物 5—プロモー 3— （ヒ ドロキ シメチル） 安息香酸メチルと副生物 5—ブロモ— 3— （ヒ ドロキシ メチル） ベンジルアルコールとの NMR測定値による質量比は 96： 1. 8 であった。 この精製物の 1H-丽 R ( 200MHz , δ ppm ， CDC 13 ) 測定 結果は下記の通りであった。
3. 93 ( s， 3H) ， 4. 74 ( d , J = 5. 6Hz , 2H)
7. 73 ( s , 1H) ， 7. 95 ( s， 1H) ， 8. 09 ( s， 1H) .
製造例 2 3 —ホルミルフエニルほう酸 （一般式 （V ) ) の合成 容量 2 リ ッ トルの三ッロフラスコ中に、 24. 9 gの金属マグネシゥ ムを入れた。 別に 215. 34 gの 3 — (ジメ トキシメチル) プロモベン ゼンを、 1095mlの THFに溶解して溶液を調製した。 金属マグネシゥ ムを収容している前記三ッロフラスコ中に、 前記 THF溶液の 75mlを 注下し、 さ らに 1. 07mlの 1， 2 —ジブロモェタン (反応開始剤） を 添加した。 前記フラスコ中の反応混合物において、 発熱が開始され たとき、 前記 THF溶液の残量を、 前記フラスコ中に、 反応液が穩か に還流する程度にゆっく り滴下した。 滴下終了の後、 フラスコ中の 反応混合液を、 室温において 1時間撹拌した。 グリニャール試薬 （ 3― (ジメ トキシメチル) ブロモベンゼンのマグネシウム化合物） が得られた。
別に容量 3 リ ッ トルの三ッロフラスコに 154. 8mlのほう酸ト リ メ チルを入れ、 これに 915mlの THFを加えて溶解し、 この溶液を、 窒 素気流下、 氷冷しながら撹拌した。 氷冷された THF溶液中に前記グ リ 二ヤール試薬を、 ステンレスパイプを介して注入混合した。 この 反応混合液を、 氷冷しながら 1時間撹拌し、 この反応混合液に 30ml の濃硫酸と、 480mlの水とからなる硫酸水溶液を添加し、 室温まで 昇温させて、 2時間撹拌した。 その後、 撹拌を停止し、 反応混合物 を一夜静置した。
反応混合液中に生成した析出物を濾過によ り分別除去し、 濾液を 濃縮した。 この濃縮残査に同容量の水を混合し、 この混合液を室温 で 1時間撹拌し、 生成した固体を混合液から濾過により捕集して乾 燥した。 目的化合物 3—ホルミルフエエルほう酸 123.46 gが得られ た。 その収率は 88%であった。 この目的化合物の 1H- NMR (200MHz， δ ppm ， CDC13 ) 測定結果は下記のとおりであった。
7.54 ( t , J =7.5Hz, 1H) ， 7.93 ( d， J =6.1Hz, 1H) ,
7.9〜8.1 (br. d， 1H) ， 8.2〜8.3 (br. s， 1H) ，
10.04 ( s , 1H)
製造例 3 3 —シァノフエニルほう酸 （一般式 （III)) の合成
容量 2 リ ッ トルの三ッロフラスコ中に、 123.4 gの、 製造例 2に おいて得られた 3 _ホルミルフエニルほう酸.と、 68.6 gの塩酸ヒ ド ロキシルァミ ンと、 1050mlのギ酸と、 112.1 gのギ酸ナト リ ウムを 入れて混合し、 この混合液を 8時間加熱還流した。 得られた反応混 合液を 1夜間静置し、 その後、 反応混合液に析出物が認められたと きは、 それを水冷撹拌し、 析出物が認められないときは、 反応混合 液に少量の析出用種粒子を混合して撹拌した。 得られた反応混合物 から、 生成した固体析出物を濾過によ り捕集し、 乾燥した。 目的化 合物 3 —シァノフェニルほう酸 82.0gを得た。 その収率は 68%であ つた。 目的化合物の 1H-NMR (200MHz, δ ppm ， CDC13 ) 測定結果は 下記のとおりであった。
7.47 ( t , J =7.7Hz, 1H) ， 7.69 ( d , J =7.9Hz, 1H) , 7.9〜8.0 (br. d , 1H) ， 8.0〜8.1 (br. s， 1H)
実施例 5 — （ 3 —シァノフエニル） 一 3 —ホルミル安息香酸メチ ルの合成
工程 （A ) 5—ブロモー 3 _ホルミル安息香酸メチルの合成 容量 3 リ ッ トルの三ッロフラスコ中に、 253. 16 gの、 製造例 1 に おいて得られた 5—ブロモ— 3 — (ヒ ドロキシメチル） 安息香酸メ チルを入れ、 これに 2000mlの トルエンを注加して撹拌して溶解した 。 この溶液中に、 449 gの二酸化マンガンを添加し、 得られた反応 混合液を 105°Cに加熱して 7時間撹拌した。 得られた反応混合液を 、 室温まで放冷し、 濾過して固形分を除去し、 濾液を濃縮した。 目 的化合物 5 —ブロモ— 3ホルミル安息香酸メチル 236. 79 gを得た。 その収率は 94. 3%であった。
この生成化合物の 1H-匪 R ( 200MHz, δ ppm ， CDC13 ) 測定結果は下 記のとおりであった。
3. 98 ( s , 3H) ， 8. 1〜8. 3 ( m , 1H) ，
8. 3〜8. 6 ( m , 2H) ， 10. 0 ( s， 1H)
工程 （B ) 5 - ( 3 _シァノフエニル) — 3—ホルミル安息香 酸メチルの合成
容量 2 リ ッ トルの三ッロフラスコ中に、 67. 65 gの 3 —シァノ フ ヱ-ルほう酸と、 116. 0 gの炭酸水素ナト リ ウムとを入れ、 さらに 、 工程 （A ) において調製した 111. 9 gの 5 _ブロモ _ 3—ホルミ ル安息香酸メチルを、 142mlのジメチルホルムアミ ド （DMF ) に溶 解して調製した溶液を入れた。 この混合液に、 さらに 592mlの DMF と、 149mlの水とを添加し、 フラスコ中を封止し、 内部の空気をァ ルゴンガスにより置換し、 さ らに 0. 2231 gの酢酸パラジウムを添加 した。 得られた反応混合液を 80°Cの温度に加熱し、 6. 5時間撹拌し た。
得られた反応混合液を、 温時濾過に供して、 不溶解分を除去した 。 濾液を、 再度 80°Cに加熱し、 撹拌した。 次にこの加熱撹拌された 濾液に、 585mlの水を徐々に添加し、 室温まで放冷した。 濾液中に 生成した析出物を濾過により捕集し、 これを 590mlの水によ り洗浄 した後乾燥した。 目的化合物 5— （ 3—シァノフエニル） 一 3—ホ ルミル安息香酸メチルの粗製物 103· 15 gが得られた。 その収率は 84 .5%であった。
この粗製物を下記精製工程に供した。
前記乾燥された粗製物 50 gを、 容量 2 リ ッ トルの三ッロフラスコ 中に入れ、 これに、 150mlの 3 %含水 THFを混合し、 この混合物を 80°Cに加熱して溶解した。 この溶液を温時濾過に供した。 得られた 濾液を、 再度 8 0 °Cに加熱し、 これに 750mlの 2—プロパノールを 混合し、 この混合液を室温まで放冷して目的化合物を再結晶させた 。 冷却した混合液から析出物を、 濾過によ り捕集して、 目的化合物 5— ( 3—シァノ フ ニル） 一 3—ホルミル安息香酸メチルの精製 物 45.19gを得た。 その再結晶収率は 90%であった。 この精製物の 1H-NMR (200MHz, δ ppm ， CDC13 ) 測定結果は下記のとおりであつ た。
4.02 ( s , 3H) ， 7.5〜7.8 ( m , 2H) ，
7.8〜8.0 (m， 2H) ， 8.2〜8.3 (m, 1H) ,
8.4〜8.6 (m, 2H) , 10.2 ( s , 1H) 産業上の利用可能性
本発明に係る 5— ( 3—シァノフエニル） 一 3—ホルミル安息香 酸化合物の製造方法は、 医薬品中間体、 特に選択的活性化血液凝固 第 X因子抑制剤の中間体として有用な 5— （ 3—シァノフエニル） 一 3—ホルミル安息香酸化合物を、 力ラム精製工程等に供すること なく工業的に実施の容易な工程によ り、 高い収率及び低いコス トを もって製造するこ とを可能にするものであって、 高い工業的実用可 能性を有するものである

Claims

1. 下記式 （ I ) で表される 5—プロモー 3— （ヒ ドロキシメチ ル） 安息香酸化合物 ：
胄
Figure imgf000023_0001
G00R
〔但し、 式 （ I ) 中、 Rは水素原の子、 或は 1〜10個の炭素原子を含 む直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表す〕
を、 二酸化マンガンとを反応させて、 下記囲式 （II) で表される 5— ブロモー 3—ホルミル安息香酸化合物 ：
B CH0
Figure imgf000023_0002
C00R
〔但し、 式 （II) 中、 Rは前記定義のとおり〕
を製造し、
この 5—ブロモー 3—ホルミル安息香酸化合物と、 下記式 （III) で表される 3—シァノフエニルほう酸 ：
Figure imgf000023_0003
とを、 パラジウム錯体の存在下に反応させて、 下記式 （IV) で表さ れる 5— （ 3—シァノ フヱニル） 一 3—ホルミル安息香酸化合物 ：
Figure imgf000024_0001
C00R
〔但し、 式 （IV)中、 Rは前記定義のとおり〕
を製造するこ とを特徴とする、 5— （ 3—シァノ フヱニル） - 3 ホルミル安息香酸化合物の製造方法。
2. 前記式 （III)で表される 3—シァノ フエエルほう酸が 下記 式 （V) で表される 3 _ホルミルフェニ^/ほう酸 ：
Figure imgf000024_0002
を、 塩酸ヒ ドロキシァミ ンと反応させて製造したものである、 請求 の範囲第 1項に記載の 5 _ ( 3—シァノ フエニル） — 3—ホルミル 安息香酸化合物の製造方法。
3. 前記式 （V) で表される 3—ホルミルフエニルほう酸が、 下 記式 (VI) で表される 3— (ジアルコキシメチル) ブロモベンゼン
Figure imgf000024_0003
〔伹し、 式 （VI) 中、 R1 は、 1 ~ 4個の炭素原子を有する直鎖又 は分岐鎖のアルキル基を表す〕
を、 金属マグネシウムと反応させて、 その有機マグネシウム化合物 を調製し、 この有機マグネシウム化合物を、 ほう酸ト リ アルキル化 合物と反応させることによって得られたものである、 請求の範囲第
2項に記載の 5 — （ 3—シァノフエ-ル） 一 3—ホルミル安息香酸 化合物の製造方法。
4. 前記式 （ I ) で表される 5—プロモー 3— (ヒ ドロキシメチ ル） 安息香酸化合物が、 下記式 （VII)で表される 5 —プロモイ ソフ タル酸化合物 ：
Figure imgf000025_0001
C00R
〔但し、 式 （VII)中、 Rは前記定義のとおり〕
を、 水素化ほう素ナ ト リ ウムと反応させて得られたものである、 請 求の範囲第 1項に記載の 5— （ 3—シァノフヱニル） 一 3—ホルミ ル安息香酸化合物の製造方法。
5. 前記式 （VII)の 5—ブロモイ ソフタル酸化合物と水素化ほう 素ナト リ ウムとの反応により得られた、 前記式 （ I ) の 5 _ブロモ 一 3 _ (ヒ ドロキシメ チル） 安息香酸化合物を、 アルコール及びべ ンゼン誘導体を含有する混合溶媒を用いて、 精製される、 請求の範 囲第 4項に記載の 5 _ ( 3—シァノフエニル） _ 3 —ホルミル安息 香酸化合物の製造方法。
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