WO2003041698A1

WO2003041698A1 - Comprimes contenant des acides amines se desintegrant rapidement dans la cavite buccale et procede de fabrication de ces comprimes

Info

Publication number: WO2003041698A1
Application number: PCT/JP2002/011769
Authority: WO
Inventors: Motohiro Ohta; Hirokazu Yoshimoto; Naohiro Saito; Yasushi Watanabe; Kiyoshi Morimoto
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 2001-11-13
Filing date: 2002-11-12
Publication date: 2003-05-22
Also published as: JPWO2003041698A1; JP4108605B2; EP1444978A1; US20040047904A1

Description

明細書

アミノ酸含有口腔内速崩壊錠及びその製造方法技術分野

本発明は、アミノ酸を多量に含有する口腔内纖定およびその s¾i^法に閧する。背景技術

難、アミノ酸を主成分として含む «^品または栄觀助食品としては、ァミノ酸を水に溶解したスポーツドリンク、アミノ酸を含んだゼリー、水と共に飲むァミノ酸混合顆粒等が知られている。

アミノ酸を含有する口腔内避壊剤としては、医薬品の分野では、健胃作用を持つ水溶性ァズレン、 L—グルタミン、崩職 ij、炭酉び有嫌からなる経口用錠剤が既に提案されている（特開 2 0 0 0 - 2 6 2 8 6号公報)。しかしながら、特開 2 0 0 0— 2 6 2 8 6号公報に開示されているグル夕ミン含有口腔内 l灘は、口腔内で、唾液とすると、炭^ S塩が分解し、炭酸ガス（C 0 2ガス）を発生することにより、繊 IJの崩壊を霞するヽいわゆる発泡錠であるため、口腔内への刺激がある。また、特閧 2 0 0 0— 2 6 2 8 6号公報に開示されているグル夕ミン含有口腔内速崩灘には、 ¾性の炭酉纖塩や酸性の有羅を加えるためアミノ酸の安定性にも問題があり、更には、味覚の調整も行いがたい、という問題もある。従って、このような発の口腔内速崩壊錠は、栄養食品としての口腔内速崩壊錠としては好ましいとは言えない。また、特開 2 0 0 0— 2 6 2 8 6号公報に開示されているグル夕ミン含有口腔内翻灘は、打^ « ί料中に、有効成分や！ g¾剤の他にステアリン酸マグネシゥム、ラウリル酸硫 L!変ナトリウム、タルク等の滑沢剤を混練し、これを ffi縮成型することを TOとする、いわゆる内部滑沢法により S¾§されており、実質的に、 ^^中に含まれる有効成分 (^ ) の含有量が少ないため、運動直後に必要とされる大量のァミノ酸を g師するためには;^ のま iJを摂取しなければならな。一方、スポーツドリンクは、持ち運びに不便であり、多量の水分摂取から飲んだ後に膨満感を感じたり、汗や尿を ^if!lに排泄したりするという欠点がある。また、ゼリーや顆粒剤は運動,纖中に飲みにくい。また、織幅したとしても通常の経口投与織 IIでは、水と共に飲むことを必要とし、ジョギング動中に飲むことが困難であるため、スポーヅ用品として不便である。その上に、経口投与鍵剤にするためには、料をかなりの圧力で圧縮成形しなければならず、グル夕ミン等の一部のアミノ酸の安定性に問題がある。

このような問題を^ ¾するために、アミノ酸を栄養糸誠物のとして大量に含む口腔内で迅速に崩壊する口腔内速崩壊錠の開発が望まれている。発明の開示

本発明は、錢として、アミノ酸を含有する製剤であって、口腔内で唾液と接触することで、速やかに崩壊する、服用時に水を必要としない口腔内

びその製造方法を提供することを目的としている。

また本発明は、各種アミノ酸が、録剤中に均一に分散している口腔内速崩 « 及びその製造方法を提供することを目的としている。

また本発明は、錢としてアミノ酸を含有する製剤であって、アミノ酸の安定性に優れた口腔内^. m¾びその法をすることを目的としている。また本発明は、としてアミノ酸を含有する製剤であって、口腔内において崩壊時間が短い口腔内びその S¾g方法を ^することを目的としている。

また本発明は、主薬としてアミノ酸を含有する纖 iJであって、保存^搬中に外部から力が加わつても,に欠けが生じ難、、口腔内鍋¾¾びその S¾i方法を提供することを目的としている。

また本発明は、錠剤中に発泡成分を含んでおらず、口腔内への刺激が少ないァミノ酸を含有する口腔内びその S¾i方法をすることを目的としている。

請求の範囲第 1項に記載の口腔内翻職は、乳糖、マルトース、トレハロース、ソルビトーノレ、ラクチトーノレ、マンニトール、エリスリトール、キシリトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる糖化^ Jとアミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む。請求の範囲第 2項に記載の口腔内速崩 «は、アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混合物を、結合剤水激夜を用いて造粒し乾燥して得られる造粒物を圧縮して得られる。

請求の範囲第 3項に記載の口腔内速崩灘は、アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混^ )を^剤水激夜を用いて造粒し讓して得られる造粒物と、添加剤との混合物からなる) ^謝料を圧縮して得られる。

請求の範囲第 4項に記載の口腔内速崩壊錠は、請求の範囲第 2項又は請求の範囲第 3項に記載の口腔内速崩驗定の、結合剤水 ί鎌が水鎌である口腔内速崩壊錠である。

請求の範囲第 5項に記載の口腔内速崩ま、請求の範囲第 2項又は請求の範囲第 3項に記載の口腔内翻職の、結合剤水激夜がマルト一ス水激夜、トレハロース水溶液、ソルビトール水溶液、エリスリトール水溶液、キシリトール水溶液、ラクチトール水夜、マンニト一ル水夜及びマルチトール水辯夜からなる群より選ばれる水溶液である口腔内速崩壊錠である。

請求の範囲第 6項に記載の口腔内^ «は、請求の範囲第 3項〜第 5項のいずれかに記載の口腔内種の、添加剤がトレハロース、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、ラクチトール、キシリトール、マルチトールおよび乳糖からなる群より選ばれる KB剤を含むものである。

請求の範囲第 7項に記載の口腔内速崩壊錠は、請求の範囲第 1項〜第 6項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠が、外部滑纖である口腔内速崩觀である。請求の範囲第 8項に記載の口腔内速崩灘は、請求の範囲第 1項〜第 7項のいずれかに記載の口腔内速崩霞が、医薬品、栄餘品または栄觀助食品である口腔内速崩壊錠である。

請求の範囲第 9項に記載の口腔内速崩難の觀方法は、？ ϋϋ、マルト一ス、トレノヽロース、ソルビトール、エリスリトール、ラクチトール、マンニトール、キシリトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる糖化^ )とアミノ酸と崩壊剤とを含む混^ ¾を準備する工程と、該混^ )を ffi縮離する工程とを備える。請求の範囲第 1 0項に記載の口腔内鶴職の難方法は、アミノ酸およびァミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩職 Uとを含む混^ )を準備するェ程と、該混合物を結合剤水激夜を用いて造粒し乾燥して造粒物を i¾tする ¾と、該造粒物を圧縮成形する工程とを備える。

請求の範囲第 1 1項に記載の口腔内避鍵の方法は、アミノ酸およびァミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと、崩壊剤とを含む混^ 1)を準備すると、該混^ )を剤水鎌を用いて造粒し慰桑して造粒物を i¾tする Π¾ と、 i¾t粒物と添加剤とを混合して戯爾料を準備すると、該礙謝料を圧縮する工程とを備える。

請求の範囲第 1 2項に記載の口腔内翻難の $¾t方法は、請求の範囲第 1 0 項又は請求の範囲第 1 1項に記載の口腔内 ίϋϋ難の iSi方法で用いる、結合剤水溶液が乳糖水溶液である口腔内速崩壊錠の製造方法である。

請求の範囲第 1 3項に記載の口腔内 i難の難方法は、請求の範囲第 1 0 項又は請求の範囲第 1 1項に記載の口腔内速崩難の製法で用いる、結合剤水§?夜力マルト一ス水 ί 夜、トレハロ一ス水夜、ソルビトール水 ί 夜、エリスリトール水碰、キシリトール水溶液、ラクチトール水溶液、マンニトール水辯夜及びマルチトール水夜からなる群より選ばれる水 ¾夜である口腔内速崩壊錠の製造方法である。

請求の範囲第 1 4項に記載の口腔内灘の SSg方法は、請求の範囲第 1 1 項〜第 1 3項のいずれかに記載の口腔内繊»の S^g方法で用いる、添加剤が、トレノ、ロース、マンニトール、エリスリトール、ラクチトーノレ、マルチトール、キシリトール、ソルビトールおよび ¾ϋからなる群より選ばれる匿剤を含むものである口腔内速崩壊錠の製造方法である。

請求の範囲第 1 5項に記載の口腔内 l«の S¾g方法は、請求の範囲第 9項〜第 1 4項のいずれかに記載の口腔内翻難の S¾g方法の、圧縮膨する工程が、滑沢剤を »した杵、臼を用いることをとする口腔内 «の！ ¾i方法である。

請求の範囲第 1 6項に記載の口腔内懇難の S¾g方法は、請求の範囲第 9項〜第 1 5項のいずれかに記載の口腔内 ¾H種の！^方法により i^tされる、口腔内が、医薬品、栄«品または栄助食品である口腔内速崩 «の製造方法である。

請求の範囲第 1 7項に記載の口腔内灘は、 ¾ϋ、マルト一ス、トレハロース、ソルビトールおよびマルチト一ルからなる群より選ばれる糖化合物とアミノ酸およびァミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む。請求の範囲第 1 8項に記載の口腔内速崩灘は、アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩嫌 IJとを含む混合物を、結合剤水夜を用、て造粒し乾燥して得られる造粒物を圧縮成形して得られる。

請求の範囲第 1 9項に記載の口腔内翻難は、アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩職 IJとを含む混^ を結合剤水激夜を用いて造粒し鶴して得られる造粒物と、添加剤との混^)からなる離材料を圧縮成形して得られる。

請求の範囲第 2 0項に記載の口腔内速崩灘は、請求の範囲第 1 8項又は第 1 9項に記載の口腔内速崩壊錠の、結合剤水溶液が乳糖水溶液である。

請求の範囲第 2 1項に記載の口腔内速崩種は、請求の範囲第 1 8項又は第 1 9項に記載の口腔内翻職の、結合剤水嫌がマルト一ス水激夜、トレハロース水激夜、ソルビトール水夜及びマルチト一ル水激夜からなる群より選ばれる水溶液である。

請求の範囲第 2 2項に記載の口腔内速崩壊錠は、請求の範囲第 1 9〜第 2 1項のいずれかに記載の口腔内の、添加剤がトレハロース、マンニトールおよび乳糖からなる群より選ばれる匿剤を含むものである。

請求の範囲第 2 3項に記載の口腔内^ «は、請求の範囲第 1 7項〜第 2 2 項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠が、外部滑沢錠である。

請求の範囲第 2 4項に記載の口腔内は、請求の範囲第 1 7項〜第 2 3 項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠が、医薬品、栄養食品または栄養補助食品である。

請求の範囲第 2 5項に記載の口腔内鶴難の方法は、？ L 、マルトース、トレノヽロース、ソルビトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる糖化合物とアミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩職 IJとを含む混合物を準備する工程と、前記混合物を圧縮成形する工程とを備える。請求の範囲第 2 6項に記載の口腔内懇職の S¾t方法は、アミノ酸およびァミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩^^とを含む昆^ Jを準備するェ程と、混^ )を!^剤水激夜を用いて造粒し乾燥して造粒物をする： π呈と、造粒物を圧縮成形する工程とを備える。

請求の範囲第 2 7項に記載の口腔内速崩難の S¾t¾法は、アミノ酸およびァミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと、崩壊剤とを含む混^ ¾を準備する

： 1¾と、混^ )を結合剤水激夜を用いて造粒し乾燥して造粒物を S¾tすると、造粒物と添加剤とを混合して劍料を準備する π¾と、該料を ffi縮腿する工程とを備える。

請求の範囲第 2 8項に記載の口腔内懇疆の鶴方法は、請求の範囲第 2 6 項又は第 2 7項に記載の口腔内翻種の S¾t方法で用いる、剤水鎌が乳糖水溶液である。

請求の範囲第 2 9項に記載の口腔内翻灘の離方法は、請求の範囲第 2 6 項又は第 2 7項に記載の口腔内翻霞の S ^方法で用いる、結合剤水激夜が、マルトース水 ί 夜、トレノヽロ一ス水辯夜、ソルビト一ル水概びマルチト一ル水溶液からなる群より選ばれる水溶液である。

請求の範囲第 3 0項に記載の口腔内翻職の SSt^法は、請求の範囲第 2 7 項〜第 2 9項の、ずれかに記載の口腔内邏灘の方法で用いる、添加剤が、トレハロース、マンニトールおよひ ¾ϋからなる群より選ばれる賺剤を含むものである。

請求の範囲第 3 1項に記載の口腔内翻灘の S ^方法は、請求の範囲第 2 5 項〜第 3 0項のいずれかに記載の口腔内翻難の觀方法の、圧縮離するェ程が、滑沢剤を塗布した杵、日を用いることを特徴とする。

請求の範囲第 3 2項に記載の口腔内避職の！ ^方法は、請求の範囲第 2 5 項〜第 3 1項のいずれかに記載の口腔内腿 «の方法によりされる、口腔内速崩壊錠が、医薬品、栄養食品または栄養補助食品である。発明を実施するための最良の形態本発明において用いられるアミノ酸としては、例えばグリシン、ァラニン等の旨«アミノ酉変、ノリン、ロイシン、イソロイシン等の分岐ま貞ァミノ酉変、セリン、スレオニン等のヒドロキシアミノ酸、ァスパラギン酸、グル夕ミンの酸性ァミノ酸、ァスパラギン、グルタミン等のアミド、リジン、ヒドロキシリジン、ァルギニン、オル二チン等の塩基性アミノ酸、システィン、シスチン、メチォニン等の含硫アミノ酸、フエ二ルァラニン、チロシン等の芳香族アミノ酸、トリブトファン、ヒスチジン等のアミノ酸またはプロリン、 4—ヒドロキシプロリン等のィミノ酸等があげられる。

ァミノ酸誘導体としては、例えば、ァセチルグル夕ミン、ァセチルシスティン、カルボキシメチルシスティン、ァセチルチロシスァセチルヒドロキシプロリン、 5—ヒドロキシプロリン、グル夕チオン、クレアチン、 S—アデニルメチォニン、グリシルグリシン、グリシルグルタミン、 D O PA、ァラニルグルタミン、カル二チン等があげられる。

本発明に用いられるアミノ酸においては、ノリン、ロイシン、イソロイシン等の分幌アミノ酸、ァスパラギン、グルタミン等のアミド、または、リジスヒドロキシリジン、アルギニスオル二チン等の驢 f生アミノ酸が好ましバリン、ロイシン、イソロイシン等の分岐アミノ酸またはァスパラギン、グルタミン等のアミドがより好ましい。特に好ましいアミノ酸としては、バリスロイシン、イソロイシン、グルタミン、アルギニンがあげられる。

バリン、ロイシン、イソロイシン等の分岐鎖アミノ酸またはァスパラギン、グルタミン等のァミドは、 2 5 °Cの水に対して 0. 5 %以上 1 0 %以下の溶解度を持つ。

本発明の口腔内速崩種中には、アミノ酸またはアミノ酸誘 # (本が職または ^6組み合わさって含有されていてもよい。アミノ酸またはアミノ酸誘導体の組 ^^は特に制限が無前述のアミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群より選ばれる 2つ以上を任意に組合せて用いることができる。

アミノ酸の組合わせに関しては、分嶋貞アミノ酸、アミドおよび驗性ァミノ酸からなる群より選ばれる二つ以上のアミノ酸の組合せが好ましい。

霞なアミノ酸の組合せとしては、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる 3種類の分岐ァミノ酸の組^:、グル夕ミンと 1種以上の分 ίι纖ァミノ酸の組^、アルギニンと 1種以上の分アミノ酸の組合せ、グルタミン、ァノレギニンおよび 1種以上の分纖貞アミノ酸の組^:等があげられる。これら組^:には、更に他の種類のァミノ酸を組合わせてもよい。

口腔内速崩驗定中のアミノ酉給量には特に制限はないが 2 0〜9 8重量％が好ましく、 3 5〜9 5重量％がょり好ましく、 5 0〜 9 3重量％が特に好ましい。崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置 ¾S ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルス夕一チナトリウムが好ましい。また、プロリン、アルギニスオル二チン、リシン、グリシン等の ijfcR性アミノ酸を中 5 ~ 1 5 %配合させることにより崩として使用することができる。

崩壊剤は、 S¾gされる口腔内聽«中に、 1〜3 0重量％、好ましくは：！〜 1 5重量％、より好ましくは 1〜： L 0重量％となるように配合する。

本願発明において崩壊剤は 2種類以上含まれていてもよい。

結合剤水激夜としては、特に制限はな teK等の水を単独で使用することもできるが、讓を含有する水鎌が好ましい。讓としては、特に制限はないが、例えば、乳糖、マルト一ス、トレノヽロース、ソルビトール、ラクチトール、マン二トール、エリスリトール、キシリトール又はマルチトールがあげられる。本発明において ^剤として用いる、マルトース、トレハロース、ソルビトール、ラクチトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール又はマルチトールの量は、口腔内 l灘 1錠中、 1〜3 0重量％が好ましく、 1 ~2 0重量％がより好ましく、 1〜1 0重量％が特に好ましい。

これらの «は粉末で添加することができるが、水に溶解して得られる含有水溶液を結合剤として使用して鍵剤に添加することが好ましい。

^^剤水激夜中の麵のは、特に制限はないが、 0. 5〜2 0重量％が好ましく、 2〜1 5重量％がより好ましく、 5〜1 0重量％が特に好ましい。学 I は、それ自身が、

水に溶けるが、水に溶けても粘性が低いという性質を有する。また、この口腔内速崩難中には、添加剤が添加されていても良い。添加剤は、本発明の口腔内速崩職の iii 程のいずれに添加されてもよ例えば、アミノ酸と崩壊剤とを含む混^ iに混合して使用されてもよく、またアミノ酸と崩壊剤とを含む混合物を造粒して得られる造粒物に混合して使用してもよい。添加剤としては、医薬品、栄難品、栄翻助食品に添加することができる成分で有れば特に制限はないが、

コ一ティング剤、 m 甘味剤、矯味剤、

流動化剤、 m i 剤があげられる。これらの口腔内鶴種中のは、特に制限はないが各々觸〜 2 0重量％が好まし 0. 1〜1 0重量％が特に好ましい。

例えば、栄養^ κ化物としては、 ί應量性の糖質である還元鼓糖、デキストリン糖のォリゴ糖、苦み矯正剤であるシクロデキストリン、ベータ一カロチン等の食用色素、ナイァシン、ビタミン Ε、ァスコルビン酸、ビタミン B l、ビ夕ミン Β 2、ビタミン; Β 6、ビタミン Β 1 2等のビタミン Β類、ビタミン Α、ビ夕ミン D等のビ夕ミン類、ナトリゥム等のミネラル類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、葉酸等があげられる。

また、上述したアミノ酸の中、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン等は苦みを有する。このような苦みを有するアミノ酸が口腔内中に含まれる：^には、その表面を、セルロース系（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート (HPMCP),アクリル系 (例えば、メタアクリル酸コポリマー)、天然系 (例えば、セラヅク）のようなコ一ティング剤でコ一ティングし、苦みをマスキングするようにしても良い。

また、香料としては、例えば、 Wt 系のフレーバ一、メントール等のような医薬品、食品で■されるものを用いることができ、甘味剤及び矯味剤としては、例えば、スクラロース、アスパルテーム、グルコース、フルクトース、サヅカリン等があげられる。

剤としては、例えば、ペータカロチン等の食用色素や黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄等をあげることができる。

また、流動化剤または滑沢剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ナ夕ネ油脂末、タルク、軽質 ifckケィ酸、ケィ酸カルシウム、合成ケィ酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリゥム等をあげることができる。

賺剤としては、例えばトレハロース、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、ラクチトール、キシリトール、マルチトール、乳糖等をあげる事がでぎる。

本発明に係る口腔内速崩職は、織吶部に滑滅 IJを含んでいても良いが、錠剤内部に滑滿 |Jが含まれていると、滑沢剤の ¾K性が原因となって、織 IJの水に対する濡れ性が、

低下するという現象が生じるので、錠剤の内部に滑沢剤を含有しないものが好ましい。滑沢剤は、錠剤化する材料の流動性を改善するためや、 iされる織！]に、スティヅキングや、ラミネ一シヨンや、キヤヅビング等の打錠障害や、打錠工程における杵ゃ日のギシツキを防止するために、通常、礙谢料中に添加される成分であり例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムゃステアリン酸カルシゥム等のステアリン^ )8塩、フマル酸ステアリルナトリゥム、ショ糖脂肪酸、タルク、ナタネ油脂末等があげられる。栄« ^品または栄助食品に使用する滑 ilとしては、安全性の観点から、日本鶴方、食品添加物公定書等に記載の滑沢剤を用いるのが好ましい。

本発明の、口腔内擺灘は、乳糖、マルト一ス、トレハロース、ラクチトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる糖化^とアミノ酸と崩職 IJとを含む混^ )を圧縮離することにより S¾gされる。また、本発明の口腔内速崩難は、アミノ酸と崩職 |Jとを含む混^ を^剤水激夜を用いて造粒し ¾ϋして得られる造粒物を圧縮することにより製造される。

造粒方法としては、特に制限はないが、流動層造粒、転動流動層造粒、攪拌造粒、押出造粒等の湿式造粒よる調製が好ましいが、乾式造粒により造粒することもできる。これら造粒物の ¾J や比表面積は打錠に差し支えな、流動性があれば特に限定されず任意に設定することができる。

結合剤水激夜は、結合剤をteK等の水に溶解して i¾tすることができ、溶角显度は特に制限がないが、 4 0- 1 0 0 °Cが好ましく、 5 0〜 9 5 °Cが好ましく、 6 0〜9 0 °Cが特に好ましい。造粒は特に制限はないが、 4 0- 1 0 0°Cが好ましく、 4 0〜9 5°Cがより好まし 5 0〜9 0°Cが特に好ましい。例えば、 ¾ 1を結合剤として用いた^は、これによりアミノ酉魏立子一アミノ^!立子間、崩職 |J粒子一崩棚粒子間、アミノ酉魏立子一崩壊剤粒子間を！^している結合剤 (乳糖）中に ^晶が形成されやすくなり、これが、外部からの物理的な力に対して、形態保持性を発揮していると考えられる。

なお、本発明の水激夜を用いた口腔内舰職中には、無冰乳艦晶が存在しているが、該存在は例えば薬剤 4 8 ( I 1 ( 1 9 8 8年）に記載の X 線回折方法等で確認することができる。

乾燥方法としては特に制限はないが、例えば流動層乾通雕燥、概難 · 等があげられる。誦驢は特に制限はないが、 4 0〜1 0 0°(が好ましく、 5 0〜 9 5 °Cが好ましく、 6 0〜 9 0 °Cが特に好ましい。

本発明において、 ^¾の製法は特に制限はなぐ例えば口一夕リー 5»丁錠機を用いて行うことができる。打 «としては、杵および日に滑沢剤を^^する装置を備えないものも使用できるが、杵および曰に滑沢剤を魏する装置を備えたものを用いることが好ましい。圧縮形成は、滑沢剤を^?した杵ぉょぴ日または滑沢剤を塗布していない杵および日を用いて行うことができる。麵列 1

グル夕ミン 2 6 2 0 g、パリン 1 3 1 0 gヽイソロイシン 1 3 1 0 gからなるアミノ隨昆 ^1) 5 2 4 0 gと、カルボキシメチルセルロース 5 0 0 gとを酉己合したものを攪拌造米立機（商品名：バ一チカルグラ二ユレ一夕一 VG— 2 5型、パゥレックス社製）に投入し、この配^ )が均一なものとなるまで混合して混^ 13 を得た。

マンニトール 3 0 0 gを 1 5 0◦ gの精 S¾Kに 6 5 °Cで加温溶解して得た結合剤水激夜を攪拌造粒機（商品名：バーチカルグラ二ユレ一ター VG— 2 5型、 Λ ウレヅク社製）に投入し、約 3分間練合した。

その後、以上のようにして練合したものを、 0. 8 mm口径のスクリーンを装着した押出造米機（商品名：: D GL— 1型、不二バウダル社製）に投入し、造粒した。

その後、以上のようにして造粒したものを、流動層 ¾β (商品名： FLO— 5、フロント産對土製）を用いて、約 50°Cので 15分間碰させることで、造粒物を得た。

次に、得られた造粒物を 28号金網を用いて整粒して、打錠用顆粒とした。次に、 φ 12 mmの平面杵を装着した口一夕リ型打纖（商品名： AP-15 型、畑鉄工所製）を用い、上記の打翻顆粒を日内に充填する前に、この口一夕リ型打塵の日の内周面、下杵の上面及び上杵の下面の各々に、滑、糊を歸し、内周面に滑沢剤が飾された日、上面に滑猫 Uが飾された下杵、下面に滑滿 IJ が塗布された上杵を用いて、上記した打顆粒を、'- 20 kNの打 |¾ΕΕで圧縮成形して、錠剤重量が 54 Omgの口腔内速崩壊錠を製造した。

尚、この例では、 S¾iした口腔内翻職が、栄難品または栄誦助食品の用途であることを考慮して、滑減 Uとして、安全性のから、ショ糖脂肪酸ェステルを用いた。

以下に打鍵された錠剤の概要を示す。

錠剤物性錠剤重量 542mg

錠剤径 12 mm

錠剤厚み 4. lmm

錠剤硬度 5 ON

口腔内崩壊時間約 29秒

本口腔内速崩灘は、流や打錠後の包装工程中、錠剤の損傷がない実用的硬度を保有し、口腔内で速やかに崩壊した。麵列 2

デキストリン 2400g、ロイシン 550 g、イソロイシン 450 g、ノリン 3 70g、グレ夕ミン 620g、ビタミンミックス 100g [ビタミン A (180 0IU/g) 1. 10重量％、ビタミン B10. 42重量％、ビタミン B60. 6◦重量％、ビタミン: B 120. 10重量％、ニコチン酸アミド 0.56重量％、パントテン酸カルシウム 0.31重量％、葉酸 0.01重量％、ビタミン D30. 20重量％、ビタミン C96. 02重量％]およびクロスポビドン 360 gを攪拌造繊（VG— 25型、ノゥレック製）に投入し、約 3分間混合した。その後、 20 %トレハロース水夜 400 gをカロえ造粒し、流動層乾'謹 (F L 0— 5型、フロイント産 ¾fcM)を用い 80°Cの吸で 30分間乾燥した。得られた造粒 «物を 20·¾網で整粒し、アミノ^ g粒物を得た。そのアミノ酉趟粒物 2 415 g、クロスポビドン 90 g ?[ϋ1095 gを加え昆合し打翻顆粒とした。次に、滑沢剤飾装置を装着した口一タリ一型打纖（ΑΡ— 15型、畑鉄ェ所製)に 13 mm0の平型の麵を装着し、臼内に打翻顆粒を充填する前に、ステアリン酸マグネシウムを件表面、日壁にする装置を装着したロー夕リー型打餘機を用い、内周面にステアリン酸マグネシウムが塗布された曰、'上面にス - テアリン酸マグネシウムが塗布された下杵、下面にステアリン酸マグネシウムが塗布された上杵を用いて、上記した打自顆粒を、 1¾¾重量約 720mg、 20 kNの打で圧縮して、口腔内速崩壊錠を製造した。

以下に打錠された錠剤の概要を示す。

錠剤物性錠剤重量 721mg

錠剤径 13mm

錠剤厚み 4. 5 mm

錠剤硬度 59N

口腔内崩壊時間約 32秒

本口腔内速崩職は、 ¾® 程や打錠後の包装 ®中、錠剤の損傷がない実用的硬度を保有し、口腔内で速やかに崩壊した。実施例 3

ロイシン 1240g、イソロイシン 900 g、ノリン 1180g、ァゾレギニン 700g ^例 2と同じビタミンミックス 100g、クロスポビドン 180g を攪拌造粒機（VG-25型、パウレヅク社製）に投入し、約 3分間混合した。

その後、 20 %マルトース水激夜 400 gを加え造粒し、流動層乾纖 (FLO 一 5型、フロイント産穀土製）を用い 80°Cの吸^ ¾で 30分間維した。得られた造粒乾燥物を 20号金網で整粒し、アミノ酉 ¾ϋ粒物を得た。そのアミノ酸造粒物 2 1 9 0 g、クロスポビドン 9 0 g、 D-マンニトール 1 3 2 0 g、 Lーメントール 2 gを加え混合し打删顆粒とした。次に、滑猫 U魏装置を装着した口—夕リー型打纖 (AP - 1 5型、畑鉄工所製）に 1 3 mm0の平型の^を装着し、日内に打細顆粒を充填する前に、ステアリン酸マグネシウムを杵表面、臼壁に塗布する装置を装着したロー夕リー型打鍵機を用い、内周面にステアリン酸マグネシウムが塗布された日、上面にステアリン酸マグネシウムが塗布された下杵、下面にステアリン酸マグネシウムが塗布された上杵を用いて、上記した打自頼粒を、！]重量約 7 2 0mg、 2 0 kNの打錠圧で圧縮して、口腔内速崩壊旋を製造した。

以下に打鍵された錠剤の概要を示す。 - 錠剤物性錠剤重量 7 2 0 mg

錠剤径 1 3 mm

鍵剤厚み 4. 5 mm

錠剤硬度 5 2N

口腔内崩壊時間約 2 7秒

本口腔内は、程や打繊麦の包装中、錠剤の損傷がない実用的硬度を保有し、口腔内で速やかに崩壊した。難例 4

まず、 L—グルタミン（協和発酵工^ *式会社製） 5 0 0 0 gとカルボキシメチルセルロースカルシウム（CMC— C a) 2 7 0 gを攪拌造繊（商品名：バ —チカルグラ二ユレ一夕一 VG— 2 5型、パゥレック社製）に投入し、約 3分間混合した。その後、攪拌造粒機（商品名：バーチカルグラ二ユレ一夕一 VG— 2 5型、パウレヅクス社製）に、 2 0 %乳糖水を8 0 0 加し、練合したものを、 θ . 8 mm口径のスクリーンを装着した押出造 « (商品名： D GL—

1型、不二パゥダル社製）に投入し、造粒した。その後、 mim m (商品名：

F L O— 5、フロント産製）を用いて、約 8 0°Cの温風で 1 5分間乾燥させることで、造粒物を得た。

次に、得られた造粒物を、 2 0号金網で整粒し打錠用顆粒とした。次に、臼内に打翻顆粒を充填する前に、ショ糖脂肪酸エステルを杵表面、日壁に^ ίする装置を装着したロー夕リー型打!^を用い、内周面にショ糖脂肪酸エステルが塗布された曰、上面にショ糖脂肪酸エステルが塗布された下杵、下面にショ糖脂肪酸エステルが塗布された上杵を用いて、上言己した inm顆粒を、 2

O kNの打 |¾王で圧縮して、口腔内速崩壊淀を製造した。

以下に打錠された錠剤の概要を示す。

錠剤物性

5 4 4 mg

1 2 mm

錠剤厚み 4. l mm

錠剤硬度約 4 O N

口腔内崩壊時間約 3 0秒

本口腔内速崩灘は、や打錠後の包装工程中、錠剤の損傷がない実用的硬度を保有し、口腔内で速やかに崩壊した。難例 5

L—クレ夕ミン（協和発酵ェ式会社製） 5 0 0 0 _g、オレンジフレーバー 5 5 g及びクロスポビドン 2 7 0 gを攪拌造繊（製品名：ノーチカルグラニュレ一夕一 VG— 2 5型、ノゥレック社製）に投入し、約 3分間練合した。その後、攪拌造粒機（製品名：バーチカルグラ二ユレ一夕一 VG— 2 5型、パゥレックス社製）に、 2 0%¾1水溶液を8 0 0 ¾加し、練合したものを、 00. 8 mm 口径のスクリーンを装着した押出造繊（商品名： D GL - 1型、不二パゥダル社製）に投入し、造粒した。その後、 »層乾鍾（商品名： F L O— 5、フロント産對土製）を用いて、約 8 0°Cの観で 1 5分間乾燥させることで、造粒物を得た。

次に、得られた造粒物を、 2 0号金網で整粒し打錠用顆粒とした。

次に臼内に打綱顆粒を充填する前に、ショ糖脂肪酸エステルを ft¾面、日壁に塗布する装置を装着した口一夕リー型打餘機を用い、内周面にショ糖脂肪酸エステルが塗布された臼、上面にショ糖脂肪酸エステルが塗布された下杵、下面にショ籠旨肪酸エステルが塗布された上杵を用いて、上記した顆粒を、 2 O kNの打錠圧で圧縮)¾して、口腔内速崩壊錠を製造した。

以下に打錠された錠剤の概要を示す。

錠剤物性 5 4 2 mg

1 2 mm

錠剤厚み 4. 0 mm

5 9N

口腔内崩壊時間約 2 2秒

本口腔内速崩職は、程や打錠後の包装工程中、翻の損傷がない麵的硬度を保有し、口腔内で速やかに崩壊した。 · · 雄例 6

難例 4とは、剤の成分をトレハロースに変える以外は、難例 4と同様にして口腔内速崩壊錠を製造した。

以下に打錠された錠剤の概要を示す。

錠剤物性錠剤重量 5 4 6 mg

錠剤径 1 2 mm

錠剤厚み 4. 0 mm

錠剤硬度 4 3N

口腔内崩壊時間約 3 2秒

その結果、実験例 4とほぼ同様の、 ^E 程や打錠後の包装中、錠剤の損傷がない実用的^ Sを保有し、口腔内で速やかに崩壊する口腔内が得られることが判った。実施例 7

»例 4とは、結合剤の成分をマルトースに変える以外は、 «例 4と同様にして口腔内速崩壊錠を製造した。

以下に打錠された錠剤の概要を示す。

錠剤物性錠剤重量 5 4 5 mg 錠剤径 1 2 mm

錠剤厚み 4 . l mm

錠剤硬度 4 7N

口腔内崩壊時間約 2 9秒

その結果、実験例 4とほぼ同様の、や打錠後の包装工程中、錠剤の損傷がない実用的^ gを保有し、口腔内で速やかに崩壊する口腔内翻職が得られることが判った。赚例 8

難例 4とは、結合剤の成分をソルビトールに変える以外は、難例 4と同様にして口腔内速崩壊錠を製造した。

以下に打錠された錠剤の概要を示す。

錠剤物性 5 4 4mg

1 2 mm

錠剤厚み . 0 mm

4 8N

口腔内崩壊時間約 2 8秒

その結、果実験例 4とほぼ同様の、 ¾i 程や打錠後の包装工程中、錠剤の損傷がない実用的^ Sを保有し、口腔内で速やかに崩壊する口腔内が得られることが半 IJつた。実施例 9

難例 4とは、剤の成分をマルチトールに変える以外は、難例 4と同様にして口腔内速崩壊鍵を製造した。

以下に打錠された錠剤の概要を示す。

錠剤物性錠剤重量 5 4 3 mg

錠剤径 1 2 mm

錠剤厚み 4. l mm

4 9 N 口腔内崩壊時間約 3 0秒その結果、実験例 4とほぼ同様の、程ゃ打繊麦の包装工程中、 m 傷がな Lヽ実用的を保有し、口腔内で速やかに崩壊する口腔内が得られることが判った。実施例 1 0

鎌例 2とは、剤を精 zKに代える以外は、建例 2と同様にして口腔内速崩壊 1¾を製造した。

以下に打錠された錠剤の概要を示す。

錠剤物性 - 7 2 0 mg

1 3 mm

錠剤厚み 4 . 5 0 mm

4 ON

口腔内崩壊時間約 2 5秒

結合剤として、精を用いたであっても、得られる口腔内鶴職は、実用的な硬度を有しており、且つ、口腔内で速やかに崩壊する口腔内が得られることが判った。実施例 1 1

赚例 4とは、結合剤の成分をエリスリトールに変える以外は、難例 4と同様にして口腔内速崩壊旋を製造した。

以下に打錠された錠剤の概要を示す。

錠剤物性 ΰ 4 b mg

1 2 mm

錠剤厚み 4 . 0 mm

4 7N

口腔内崩壊時間約 2 9秒

その結果、実験例 4とほぼ同様の、 ¾ ^や打雄の包装工程中、錠剤の損傷がな Lヽ実用的^ gを保有し、口腔内で速やかに崩壊する口腔内速崩糧が得られることが判った。実施例 1 2

»ί列 4とは、崩壊剤としてのカルボキシメチルセルロースカルシウム（CM C- C a) をプロリンに変える以外は、難例 4と同様にして口腔内速崩職を製造した。

以下に打錠された錠剤の概要を示す。

錠剤物性錠剤重量 5 4 5 mg

錠剤径 1 2 mm

錠剤厚み 4. 1 mm

錠剤硬度 4 2N

口腔内崩壊時間約 2 9秒

その結果、実験例 4とほぼ同様の、や打纖の包装工程中、

傷がな、実用的 ¾J¾を保有し、口腔内で速やかに崩壊する口腔内 l霞が得られることが判った。産業上の利用の可能性

本発明により、として、アミノ酸を含有する製剤であって、口腔内で唾液と翻虫することで、速やかに崩壊する、月園時に水を必要としない口腔内翻壊錠及びその製造方法が提供される。

また、本発明により、各種アミノ酸が、鍵剤中に均一に分散している口腔内速崩壊鍵及びその製造方法が提供される。

また、本発明により、錢として、アミノ酸を含有する製剤であって、ァミノ酸の安定に優れた口腔内速崩壊錠及びその製造方法が提供される。

また、本発明により、錢として、アミノ酸を含有する製剤であって、口腔内において崩壊時間が短い口腔内速崩壊錠及びその製造方法が提供される。また、本発明により、として、アミノ酸を含有する製剤であって、保存や運搬中に、外部から力が加わっても 1¾¾に欠けが生じ難い、口腔内びその製造方法が提供される。また、本発明により、織!]中に、発分を含んでおらず、口腔内への刺激が少ないァミノ酸を含有する口腔内速崩壊錠及びその製造方法が提供される。

Claims

請求の範囲

1. lM マルトース、トレハロース、ソルビトール、ラクチトール、マンニト —ル、エリスリト一ル、キシリトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる糖化合物とアミノ酸およびアミノ酸誘からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む、口腔内速崩壊錠。

2. アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩聊 Jとを含む混^を、結合剤水辯夜を用いて造粒し慰喿して得られる造粒物を圧縮) ¾して得られる、口腔内速崩壊錠。

3. アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混^！を結合剤水激夜を用いて造粒し «して得られる造粒物と、添加剤との混合物からなる離材料を圧縮離して得られる、口腔内速崩壊錠。

4. 編 3結合剤水 ί嫌が、乳糖水激夜である、請求の範囲第 2項又は請求の範囲第 3項に記載の口腔内速崩壊錠。

5. 1013結合剤水激夜が、マルト一ス水激夜、トレハロース水激夜、ソルビトール水夜、エリスリトール水夜、キシリトール水辯夜、ラクチトール水辯夜、マンニト一ル水及びマルチトール水^夜からなる群より選ばれる水辯夜である、請求の範囲第 2項又は請求の範囲第 3項に記載の口腔内速崩壊錠。

6. friffi忝加剤が、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、エリスリト一ル、ラクチトール、キシリトール、マルチトールおよび ¾ϋからなる群より選ばれる賺剤を含むものである、請求の範囲第 3項〜第 5項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。

7. 外部滑:^である、請求の範囲第 1項〜第 6項のいずれかに記載の口腔内速

8. 医薬品、栄 ft 品または栄鍾助食品である、請求の範囲第 1項〜第 7項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。

9. ¾ϋ、マルト一ス、トレハロース、ソルビトール、エリスリトール、ラクチトール、マンニト一ル、キシリト一ルぉよびマルチトールからなる群より選ばれる糖化^ Jとアミノ酸と崩嫩 I化を含む混^ lを準備する工程と、編昆合物を圧縮 β¾¾する工程とを備える、口腔内速崩壊錠の製造方法。

1 0. アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩職 IJとを含む混合物を準備する工程と、

■3混合物を! ^剤水鎌を用いて造粒し難して造粒物を觀すると、前記造粒物を圧縮 β ^する工程とを備える、口腔内速崩壊錠の製造方法。

1 1 . アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと、崩職 IJとを含む混合物を準備する工程と、

編混^ 1)を結合剤水激夜を用いて造粒し麵して造粒物を! ^する ¾と、前記造粒物と添加剤とを混合して成形材料を準備する工程と、

前記材料を圧縮^ ¾する工程とを備える、口腔内速崩,の 3i方法。

1 2. 編 3結合剤水溜夜が、 ¾ϋ水厳である、請求の範囲第 1 0項または請求の範囲第 1 1項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法。

1 3. 己結合剤水^ t夜が、マルト一ス水夜、トレハロース水 ί辯夜、エリスリトール水夜、キシリトール水溶液、ラクチトール水溶液、マンニトール水溶液、ソルビトール水«¾びマルチトール水激夜からなる群より選ばれる水 ί辯夜である、請求の範囲第 1 0項又は請求の範囲第 1 1項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法。

1 4. 編己添加剤が、トレハロース、マンニトール、エリスリトール、ラクチト

—ル、マルチトール、ソルビトール、キシリトールおよび乳糖からなる群より選ばれる剤を含むものである、請求の範囲第 1 1項〜第 1 3項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠の製造方法。

1 5 . 編 3戯謝料を圧縮離する ®が、滑滅 IJを飾した杵、臼を用いることを ϋとする、請求の範囲第 9項〜第 1 4項のいずれかに記載の口腔内ϋϋ壊錠の製造方法。

1 6 . 製される口腔内速崩壊錠が、医薬品、栄»品または栄養補助食品である、請求の範囲第 9項〜第 1 5項のいずれかに記載の口腔内速崩驗定の製造方法。

1 7. ヽマルト一ス、トレハロース、ソルビトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる糖化^とアミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む、口腔内速崩壊錠。

1 8. アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混^ Jを、齢剤水 ί嫌を用いて造粒し乾燥して得られる造粒物を圧縮離して得られる、口腔内速崩壊錠。

1 9. アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混を結合剤水激夜を用いて造粒し碰して得られる造粒物と、添加剤との混合物からなる雌材料を圧縮成形して得られる、口腔内速崩壊錠。

2 0. 籠 3 剤氷鎌が、 ¾ 水辯夜である、請求の範囲第 1 8項又は請求の範囲第 1 9項に記載の口腔内速崩壊錠。

2 1 . 編 3 剤水激夜が、マルト一ス水激夜、トレハロース水激夜、ソルビトール水夜およびマルチトール水激夜からなる群より選ばれる水激夜である、請求の範囲第 1 8項又は請求の範囲第 1 9項に記載の口腔内速崩壊錠。' ' ·· ·' · 2 2. 備 3添加剤が、トレハロース、マンニトールおよび乳糖からなる群より選ばれる賺剤を含むものである、請求の範囲第 1 9項〜第 2 1項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。

2 3. 外部 f骨沢錠である、請求の範囲第 1 7項〜第 2 2項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。

2 4. 医薬品、栄難品または栄鍾助食品である、請求の範囲第 1 7項〜第 2 3項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。

2 5 . 鎌、マルト一ス、トレハロース、ソルビトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる糖化^ )とアミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩職 ijとを含む混を準備する: L¾と、編 3混^ )を圧縮赫する工程とを備える、口腔内速崩壊錠の製造方法。

2 6. アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混合物を準備する工程と、

籠 3混^ を結合剤水激夜を用いて造粒し乾燥して造粒物を離する工程と、前記造粒物を圧縮する工程とを備える、口腔内速崩壊錠の製造方法。

2 7. アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと、崩鶴 IJとを含む混合物を準備する工程と、

編 3混^ i)を^"剤水激夜を用いて造粒し難して造粒物を ¾¾tする: egと、前記造粒物と添加剤とを混合して^ B材料を準備する工程と、前記成形材料を圧縮成形する工程とを備える、口腔内速崩壊錠の製造方法。 2 8. 編己! ^剤水激夜が、 ¾H水激夜である、請求の範囲第 2 6項または請求の範囲第 2 7項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法。

2 9. 編 3 ^^剤水嫌が、マルトース水夜、トレハロース水激夜、ソルビト —ル水激夜及びマソレチト一ル水激夜からなる群より選ばれる水激夜である、請求の範囲第 2 6項又は請求の範囲第 2 7項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法。

3 0. 擺 3添加剤が、トレハロース、マンニトールおよび乳糖からなる群より選ばれる賺剤を含むものである、請求の範囲第 2 7項〜第 2 9項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠の製造方法。

3 1. 編 3觸細を圧縮離する：^が、滑減 Uを飾した杵、'曰を用いることを纖とする、請求の範囲第 2 5項〜第 3 0項のいずれかに記載の口腔内 l 壊錠の製造方法。

3 2. される口腔内 l«が、医薬品、栄«品または栄觀助食品である、請求の範囲第 2 5項〜第 3 1項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠の製造方法。