WO2002100825A2 - Anthranilsäureamide mit heteroarylsulfonyl-seitenkette und ihre verwendung als antiarrhythmische wirkstoffe - Google Patents

Anthranilsäureamide mit heteroarylsulfonyl-seitenkette und ihre verwendung als antiarrhythmische wirkstoffe Download PDF

Info

Publication number
WO2002100825A2
WO2002100825A2 PCT/EP2002/005956 EP0205956W WO02100825A2 WO 2002100825 A2 WO2002100825 A2 WO 2002100825A2 EP 0205956 W EP0205956 W EP 0205956W WO 02100825 A2 WO02100825 A2 WO 02100825A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
heteroaryl
phenyl
alkyl
naphthyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2002/005956
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2002100825A3 (de
Inventor
Joachim Brendel
Thomas Böhme
Stefan Peukert
Heinz-Werner Kleemann
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to SK1522-2003A priority Critical patent/SK15222003A3/sk
Priority to AU2002316939A priority patent/AU2002316939B2/en
Priority to NZ530081A priority patent/NZ530081A/en
Priority to DE50211213T priority patent/DE50211213D1/de
Priority to PL02364371A priority patent/PL364371A1/xx
Priority to SI200230657T priority patent/SI1399423T1/sl
Priority to IL15924702A priority patent/IL159247A0/xx
Priority to MXPA03010875A priority patent/MXPA03010875A/es
Priority to JP2003503594A priority patent/JP4422477B2/ja
Priority to UA2004010206A priority patent/UA75412C2/uk
Priority to EP02745333A priority patent/EP1399423B9/de
Priority to CA2450076A priority patent/CA2450076C/en
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority to DK02745333T priority patent/DK1399423T3/da
Priority to EEP200300558A priority patent/EE05196B1/xx
Priority to YU97703A priority patent/RS97703A/sr
Priority to HU0400159A priority patent/HUP0400159A3/hu
Priority to KR1020037016206A priority patent/KR100863924B1/ko
Priority to BR0210374-5A priority patent/BR0210374A/pt
Publication of WO2002100825A2 publication Critical patent/WO2002100825A2/de
Priority to BG108415A priority patent/BG108415A/xx
Priority to NO20035450A priority patent/NO20035450D0/no
Priority to IL159247A priority patent/IL159247A/en
Priority to HR20031028A priority patent/HRP20031028A2/hr
Publication of WO2002100825A3 publication Critical patent/WO2002100825A3/de
Priority to HK04108195A priority patent/HK1065316A1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Anthranilic acid amides with a heteroarylsulfonyl side chain process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent and pharmaceutical preparations containing them
  • the invention relates to compounds of the formula I
  • R (1), R (2), R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) have the meanings given below, and their use, in particular in medicaments,
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • D is a bond or -O-
  • R (8) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or C p H2p-R (14); p 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R (14) phenyl, naphthyl or heteroaryl, where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , OCF 3 , NO2, CN, COOMe, CONH 2 , COMe, NH 2 , OH, alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, alkoxy with 1, 2,
  • R (9) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms
  • R (10) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, phenyl, naphthyl or heteroaryl, phenyl, naphthyl and heteroaryl being unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl , Br, I, CF 3 , OCF3, NO2, CN,
  • R (11) cycloalkyl having 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, phenyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl or cinnolinyl, where Phenyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl or cinnolinyl are
  • heteroaryl where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO 2 , CN,
  • R (2) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO 2 , CN,
  • COOMe CONH 2 , COMe, NH 2 , OH, alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, alkoxy with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, dimethylamino, sulfamoyl, methylsulfonyl and
  • E -C m H 2r ⁇ r ; m 0, 1, 2 or 3;
  • R (8) is hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms or C p H 2p -R (14); p 0, 1, 2, or 3;
  • R (14) phenyl, naphthyl or heteroaryl, where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe,
  • R (9) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • R (10) is hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms, phenyl, naphthyl or heteroaryl, where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe,
  • R (2) is hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms; R (3) heteroaryl, where heteroaryl is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3,
  • R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
  • R (8) is hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms or C p H 2p -R (14); p 0 or 1;
  • R (14) phenyl, naphthyl or heteroaryl, where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
  • R (9) is hydrogen, methyl or ethyl;
  • R (10) is hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms, phenyl, naphthyl or heteroaryl, where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
  • CN COMe, alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, methoxy, ethoxy, dimethylamino, sulfamoyl, methylsulfonyl and methylsulfonylamino;
  • R (2) hydrogen, methyl or ethyl;
  • R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
  • R (8) is hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms or C p H 2p -R (14); p 0 or 1;
  • R (14) phenyl, naphthyl or heteroaryl, where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
  • R (9) is hydrogen, methyl or ethyl;
  • R (10) is hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms, phenyl, naphthyl or heteroaryl, where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
  • R (6) is hydrogen, F, Cl, CF3, methyl, methoxy or OH;
  • R (7) is hydrogen, F, Cl, CF 3 , methyl, ethyl, methoxy or OH; as well as their pharmaceutically acceptable salts.
  • R (8) is hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms or C p H 2p -R (14) p is 0, 1, 2 or 3; R (14) phenyl, naphthyl or heteroaryl, where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3,
  • R (9) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • R (11) phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl,
  • R (2) is hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms; R (3) heteroaryl, where heteroaryl is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH 2 , COMe, NH 2 , OH, alkyl with 1 , 2, 3 or
  • R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
  • D is a bond or -O-
  • R (8) is hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms or CH 2p -R (14) p 0 or 1;
  • R (14) phenyl, naphthyl or heteroaryl, where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
  • R (9) is hydrogen, methyl or ethyl;
  • R (11) phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl,
  • CN COMe, alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, methoxy, ethoxy, dimethylamino, sulfamoyl, methylsulfonyl and methylsulfonylamino;
  • R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
  • D is a bond or -O-
  • R (8) is hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms or C p H p -R (14) p 0 or 1;
  • R (14) phenyl, naphthyl or heteroaryl, where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
  • R (9) is hydrogen, ethyl or methyl
  • R (11) phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl or cinnolinyl, whereby phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazylol, indylolylol , Isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl or cinnolinyl are unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3,
  • CN COMe, methyl, methoxy, ethoxy, dimethylamino, sulfamoyl and methylsulfonyl;
  • R (6) is hydrogen, F, Cl, CF3, methyl or methoxy or OH;
  • R (7) is hydrogen, F, Cl, CF3, methyl, ethyl, methoxy or OH; and their pharmacologically acceptable salts.
  • a -C n H 2n - n 0, 1, 2 or 3;
  • D is a bond or -O-
  • R (9) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms
  • R (10) is hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms, phenyl, naphthyl or
  • Heteroaryl where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH 2 , COMe, NH 2 , OH, alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms,
  • Phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl or cinnolinyl are unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , OCF 3 , CN, COMe, NH 2 , OH, alkyl with 1, 2, 3 or 4 C atoms, alkoxy with 1, 2, 3 or 4 C atoms,
  • R (13) C p H 2 pR (14); p 0, 1, 2 or 3; R (14) phenyl, naphthyl or heteroaryl, where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe,
  • R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another hydrogen, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
  • D is a bond or -O-
  • R (9) is hydrogen, methyl or ethyl
  • R (10) is hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms, phenyl, naphthyl or heteroaryl, where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
  • CN COMe, alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, methoxy, ethoxy, dimethylamino, sulfamoyl and methylsulfonyl and methylsulfonylamino;
  • R (13) C p H 2p -R (14); p 0 or 1;
  • R (14) phenyl, naphthyl or heteroaryl, where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
  • R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
  • D is a bond or -O-
  • R (9) is hydrogen, ethyl or methyl
  • R (10) is hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms, phenyl, naphthyl or heteroaryl, where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
  • CN COMe, methyl, methoxy, ethoxy, dimethylamino, sulfamoyl, methylsulfonyl;
  • R (13) C p H 2p -R (14); p 0 or 1;
  • R (14) phenyl, naphthyl or heteroaryl, where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, methyl, methoxy, ethoxy,
  • R (6) hydrogen, F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy, OH
  • R (7) hydrogen, F, Cl, CF 3 , methyl, ethyl, methoxy, OH; as well as their pharmaceutically acceptable salts.
  • a -C n H 2n -; n 0, 1, 2 or 3 R (8) hydrogen, alkyl with 1, 2 or 3 C atoms or C p H p -R (14); p 0, 1, 2, or 3; R (14) phenyl, naphthyl or heteroaryl, where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe,
  • R (2) is hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms
  • R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
  • R (8) is hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms or C p H 2p -R (14); p 0 or 1;
  • R (14) phenyl, naphthyl or heteroaryl, where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
  • R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
  • R (8) is hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms or C p H 2p -R (14); p 0 or 1; R (14) phenyl, naphthyl or heteroaryl, where phenyl, naphthyl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
  • R (6) is hydrogen, F, Cl, CF3, methyl, methoxy or OH
  • R (7) is hydrogen, F, Cl, CF 3 , methyl, ethyl, methoxy or OH
  • Heteroaryl means in particular residues which are derived from phenyl or naphthyl, in which one or more CH groups have been replaced by N and / or in which at least two adjacent CH groups (to form a five-membered aromatic ring) by S, NH or O are replaced. Furthermore, one or both atoms of the condensation site of bicyclic radicals (as in indolizinyl) can also be N atoms.
  • Heteroaryl includes, in particular, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, quinolyl, quinolylolinyl, isolinolinyl, isolazinyl, quinolylolinyl, isolazinyl.
  • Alkyl residues and alkylene residues can be straight-chain or branched. This also applies to the alkylene radicals of the formulas C m H 2m , C n H 2n , and CpH 2 p. Alkyl residues and
  • Alkylene radicals can also be straight-chain or branched if they are substituted or contained in other radicals, e.g. B. in an alkoxy radical or in a fluorinated alkyl radical.
  • alkyl radicals are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3,3-dimethylbutyl, heptyl, octyl, Nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl.
  • the divalent residues derived from these residues e.g. B. methylene, 1, 1-ethylene, 1, 2-ethylene, 1, 1-propylene, 1, 2-propylene, 2,2-propylene, 1, 3-propylene, 1, 1-butylene, 1, 4- Butylene, 1, 5-pentylene, 2,2-dimethyl-1, 3-propylene, 1, 6-hexylene, etc. are examples of alkylene radicals.
  • the compounds of the formula I contain one or more acidic or basic groups or one or more basic or acidic heterocycles, the corresponding physiologically or toxicologically tolerable salts also belong to the invention, in particular the pharmaceutically usable salts.
  • the acidic groups, for. B. carry one or more COOH groups, for example as alkali metal salts, preferably sodium or Potassium salts, or as alkaline earth metal salts, e.g. B. calcium or magnesium salts, or as ammonium salts, e.g. B. as salts with ammonia or organic amines or amino acids.
  • Compounds of the formula I which carry one or more basic, ie protonatable, groups or contain one or more basic heterocyclic rings can also be used in the form of their physiologically tolerable acid addition salts with inorganic or organic acids, for example as hydrochlorides, phosphates, sulfates, methanesulfonates , Acetates, lactates, maleinates, fumarates, malates, gluconates etc. If the compounds of the formula I contain acidic and basic groups in the molecule at the same time, in addition to the salt forms described, internal salts, so-called betaines, also belong to the invention. Salts can be obtained from the compounds of the formula I by customary processes, for example by combining them with an acid or base in a solvent or dispersant or else by anion exchange from other salts.
  • the compounds of the formula I can be present in stereoisomeric forms. If the compounds of the formula I contain one or more centers of asymmetry, these can have the S configuration or the R configuration independently of one another.
  • the invention includes all possible stereoisomers, e.g. B. enantiomers or diastereomers, and mixtures of two or more stereoisomeric forms, e.g. B. enantiomers and / or diastereomers, in any ratio.
  • Enantiomers e.g. B. therefore belong to the invention in enantiomerically pure form, both as left-handed and right-handed antipodes, and also in the form of mixtures of the two enantiomers in different ratios or in the form of racemates.
  • the preparation of individual stereoisomers can be carried out by separating a mixture by customary methods or, for. B. done by stereoselective synthesis.
  • the present invention also encompasses all tautomeric forms of the compounds of the formula I.
  • the compounds of formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts can on animals, preferably on mammals, and in particular on People can be used as medicines on their own, in mixtures with each other or in the form of pharmaceutical preparations.
  • the present invention also relates to the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts for use as medicaments, their use in the therapy and prophylaxis of the clinical pictures mentioned and their use for the manufacture of medicaments therefor and medicaments with a K + channel-blocking action.
  • the present invention furthermore relates to pharmaceutical preparations which, as an active ingredient, contain an effective dose of at least one compound of the formula I and / or a physiologically tolerable salt thereof, in addition to customary, pharmaceutically perfect excipients and auxiliaries.
  • the pharmaceutical preparations normally contain 0.1 to 90 percent by weight of the compounds of the formula I and / or their physiologically tolerable salts.
  • the pharmaceutical preparations can be prepared in a manner known per se.
  • the compounds of the formula I and / or their physiologically tolerable salts together with one or more solid or liquid galenic carriers and / or auxiliaries and, if desired, in combination with other active pharmaceutical ingredients are brought into a suitable administration form or dosage form, which then as Medicines can be used in human medicine or veterinary medicine.
  • Medicaments containing compounds of the formula I according to the invention and / or their physiologically tolerable salts can be administered orally, parenterally, for.
  • B can be administered intravenously, rectally, by inhalation or topically, the preferred application depending on the individual case, e.g. B. the respective appearance of the disease to be treated is dependent.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulation on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers,
  • Flavoring agents preservatives, solubilizers, agents for achieving a depot effect, buffer substances or colorants are used.
  • the compounds of formula I can also be combined with other active pharmaceutical ingredients in order to achieve an advantageous therapeutic effect. In the treatment of cardiovascular diseases, advantageous combinations with cardiovascular active substances are possible.
  • Possible combination partners of this type which are advantageous for cardiovascular diseases, are, for example, other antiarrhythmics, such as class I, class II or class III antiarrhythmics, such as, for example, IK S or IK r channel blockers, for example dofetilide, or further blood pressure-lowering substances such as ACE inhibitors (for example enalapril, captopril, ramipril), angiotensin antagonists, K + channel activators, as well as alpha and beta receptor blockers, but also sympathomimetic and adrenergic
  • the active compounds are mixed with the suitable additives, such as carriers, stabilizers or inert diluents, and brought into the suitable dosage forms by conventional methods, such as tablets, dragées, capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • suitable additives such as carriers, stabilizers or inert diluents
  • inert carriers such as gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, milk sugar, glucose or starch, especially corn starch, can be used.
  • the preparation can take place both as dry and as moist granules.
  • Vegetable or animal oils such as sunflower oil or cod liver oil, are suitable as oily carriers or as solvents.
  • the active compounds for subcutaneous or intravenous administration, the active compounds, if desired with the usual substances such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries, are in solution, suspension or emulsion brought.
  • the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can also be lyophilized and the resulting lyophilizates z.
  • B. can be used for the production of injection or infusion preparations.
  • solvents such.
  • B. water, physiological saline or alcohols, e.g. As ethanol, propanol, glycerol, in addition, also sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or mixtures of the various solvents mentioned.
  • Suitable pharmaceutical formulations for administration in the form of aerosols or sprays are, for. B. solutions, suspensions or emulsions of the active compounds of the formula I or their physiologically tolerable salts in a pharmaceutically acceptable solvent, such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents.
  • a pharmaceutically acceptable solvent such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents.
  • the formulation can also contain other pharmaceutical auxiliaries such as surfactants, emulsifiers and stabilizers and a propellant.
  • Such a preparation usually contains the active ingredient in a concentration of approximately 0.1 to 10, in particular approximately 0.3 to 3 percent by weight.
  • the dosage of the active ingredient of formula I to be administered or the physiologically tolerable salts thereof depends on the individual case and, as usual, is to be adapted to the circumstances of the individual case for an optimal effect. So of course it depends on the frequency of administration and the potency and duration of action of the compounds used for therapy or prophylaxis, but also on the type and potency of the disease to be treated as well as the gender, age, weight and individual responsiveness of the person to be treated or Animal and whether it is being treated acutely or prophylactically.
  • the daily dose of a compound of the formula I when administered to a patient weighing approximately 75 kg is 0.001 mg / kg body weight to 100 mg / kg body weight, preferably 0.01 mg / kg body weight to 20 mg / kg body weight.
  • the dose can be administered in the form of a single dose or in several, e.g. B. two, three or four single doses.
  • a single dose or in several, e.g. B. two, three or four single doses.
  • parenteral administration by injection or infusion, e.g. B. by an intravenous continuous infusion, be advantageous.
  • the compounds of the formula I according to the invention act on the so-called Kv1.5 potassium channel and inhibit a potassium flow in the human auricle called "ultra-rapidly activating delayed rectifier".
  • the compounds are therefore very particularly suitable as novel antiarrhythmic active ingredients, in particular for treatment and prophylaxis of atrial arrhythmias, eg atrial fibrillation (atrial fibrillation, AF) or atrial flutter (atrial flutter).
  • Atrial fibrillation and atrial flutter are the most common persistent cardiac arrhythmias.
  • AF affects approximately 1 million Americans annually and results in more than 80,000 strokes each year in the United States.
  • Class I and III antiarrhythmic drugs currently in use reduce the recurrence rate of AF, but are used only to a limited extent due to their potential proarrhythmic side effects. Therefore, there is a high medical need to develop better ones.
  • Medications for the treatment of atrial arrhythmias S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094-1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation").
  • Action potentials is a recognized mechanism for ending arrhythmias or preventing their occurrence (TJ Colatsky et al, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140; "Potassium Channels as targets for antiarrhythmic drug action”).
  • the length of the Action potential is essentially determined by the extent of repolarizing K + currents that flow out of the cell via various K + channels. Particularly important is attributed to the so-called “delayed rectifier" I, which consists of 3 different components: IK r , IK S and IK ur .
  • Most known class III antiarrhythmics e.g.
  • dofetilide, E4031 and d-sotalol block predominantly or exclusively the rapidly activating potassium channel IK r , which can be detected both in cells of the human ventricle and in the atrium.
  • these compounds have an increased proarrhythmic risk at low or normal heart rates, arrhythmias, in particular, which are referred to as “torsades de pointes" being observed (DM Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B - 49B; "Current Status of Class III antiarrhythmic drug therapy").
  • the lRB'ocker has shown a decrease in effectiveness under the conditions of tachycardia in which the effect is just is required ("negative use-dependence").
  • Kv1.5 antiarrhythmics that act via a selective blockade of the IK ur current or Kv1.5 channel are not yet available on the market.
  • a blocking effect on the Kv1.5 channel has been described for numerous active pharmaceutical ingredients (e.g. Tedisamil, Bupivacaine or Sertindole), but the Kv1.5 blockade is only a side effect in addition to other main effects of the substances.
  • WO 98 04 521 claims aminoindanes as potassium channel blockers which block the Kv1.5 channel.
  • the applications WO 98 18 475 and WO 98 18 476 claim the use of various pyridazinones and phosphine oxides as antiarrhythmics which are said to act by blocking the IK ur . The same
  • heteroarylsulfonyl-anthranilic acid amides described here are potent blockers of the human Kv1.5 channel. They can therefore be used as new antiarrhythmic drugs with a particularly advantageous safety profile.
  • the compounds are particularly suitable for the treatment of supraventricular arrhythmias, eg atrial fibrillation or atrial flutter.
  • the compounds of the invention are not yet known. Some structurally related compounds are described in WO 0002851, EP 0 686 625 A1 and EP 0 947 500 A1. However, no potassium channel blocking activity is known for the anthranilic acid derivatives described there.
  • compounds according to the invention can be prepared, for example, by first reacting an aminocarboxylic acid of the formula VI in a solvent such as water, pyridine or an ether in the presence of a base with a sulfonyl chloride of the formula R (3) -SO 2 -CI or a sulfonic anhydride becomes.
  • Suitable bases are inorganic bases such as sodium carbonate or organic bases such as pyridine or triethylamine.
  • the resulting sulfonylaminocarboxylic acid of formula VII can then be activated, for example by reaction with a chlorinating agent such as, for example, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or thionyl chloride in an inert solvent, to give an acid chloride of formula VIII and then with an amine HR (1) to give the title compounds of formula I implemented.
  • a chlorinating agent such as, for example, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or thionyl chloride in an inert solvent
  • the activation of the carboxylic acid group in the compound of formula VII can, however, also be carried out in another way, for example by one of the numerous methods known to the person skilled in the art which are used in peptide chemistry to form amide bonds, for example by conversion into a mixed anhydride or an activated ester or using a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide.
  • the reaction of the activated sulfonylaminocarboxylic acid with an amine HR (1) is advantageously carried out in an inert solvent such as, for example, pyridine, tetrahydrofuran or toluene without addition or with the addition of an inert auxiliary base, for example a tertiary amine or pyridine.
  • an inert solvent such as, for example, pyridine, tetrahydrofuran or toluene
  • an inert auxiliary base for example a tertiary amine or pyridine.
  • Precursor 1 a 4-fluoro-2- (quinoline-8-sulfonylamino) benzoic acid
  • Precursor 1 b 6-chloro-2- (quinoline-8-sulfonylamino) benzoic acid
  • Precursor 1 c 3-chloro-2- (quinoline-8-sulfonylamino) benzoic acid
  • the mixture is stirred at 50 ° C. for 3 hours, cooled to 0 ° C., the acid chloride is filtered off with suction, washed with a little toluene and dried at 45 ° C. in a vacuum drying cabinet.
  • Precursor 3a benzyl- (1-methyl-1 H-imidazol-2-ylmethyl) amine
  • Precursor 3 b benzyl-pyridin-3-ylmethylamine
  • the secondary amine (2.8 g) was prepared from 4.32 g of 3-pyridylmethylamine and 2.12 g of benzaldehyde after bulb tube distillation at 0.1 mbar and 130 ° C.
  • MS (ES +): m / z 199 (M + 1).
  • Precursor 3 c benzyl- (3-imidazol-1-yl-propyl) amine
  • the secondary amine (3.5 g) was prepared from 12.5 g of 3-imidazol-1-yI-propylamine and 5.3 g of benzaldehyde after bulb tube distillation at 0.1 mbar and 130 ° C.
  • MS (ES +): m / z 216 (M + 1).
  • a solution of 67 mmol of the corresponding ketone in 120 ml of ethanol is added dropwise to a solution of 200 mmol of hydroxylammonium chloride and 200 ml of sodium acetate in 120 ml of water at 30 ° C. and the mixture is brought to 60 ° C. until the reaction is complete (1-3 h) heated. After cooling, the reaction mixture is diluted with water and the oxime which has precipitated is filtered off with suction or, if necessary, isolated by extraction. The product obtained is dissolved in 100 ml of methanol, 100 ml of THF and 10 ml of concentrated ammonia solution and hydrogenated in the presence of Raney nickel at RT and normal pressure until the end of the hydrogen uptake. After filtering off the catalyst and concentrating the reaction mixture, the corresponding amine is obtained, which, if necessary, is purified by chromatography.
  • Precursor 3o 1-cyclopropyl-1-phenylmethylamine hydrochloride
  • Precursor 3s 1-phenyl-prop-2-ynylamine hydrochloride
  • the compound was prepared in accordance with Björn M. Nilsson et al J. Heterocycl. Chem. (1989), 26 (2), 269-75 starting from 1-phenyl-2-propynyl alcohol by Ritter reaction and subsequent hydrochloric acid hydrolysis.
  • Precursor 3t C-cyclopropyl-C- (6-methoxy-pyridin-2-yl) methylamine
  • the corresponding 2-nitrobenzoic acid is first reacted with the respective amine to give a 2-nitrobenzoic acid amide in accordance with general instructions 2 and 5. Then 4 mmol of the 2-nitrobenzoic acid amide in 50 ml of THF and 50 ml of methanol are hydrogenated in the presence of a spatula tip of 10% palladium on carbon at RT and normal pressure. The catalyst is filtered off with suction, the reaction mixture is concentrated and the corresponding 2-aminobenzoic acid amide is obtained. The following preliminary stage was synthesized in this way:
  • a solution of 20 mmol of isatoic anhydride and 22 mmol of the corresponding amine in 75 ml of DMF is heated to 60 ° C. until the reaction is complete.
  • the reaction mixture is mixed with 100 ml of water and the product is filtered off or isolated by extraction.
  • the title compound was obtained from 2- (quinoline-8-sulfonylamino) benzoyl chloride (Example 1b) and 1-benzylpropylamine (precursor 31).
  • Example 48 2- (Benzo [1,2,5] oxadiazole-4-sulfonylamino) -N- (1-phenyl-propyl) benzamide
  • Example 65 5-Fuor-N- (1-phenyl-prop-2-ynyl) -2- (quinoline-8-sulfonylamino) benzamide
  • Example 70 5-Methyl-N- [1 - (5-methylfuran-2-yl) propyl] -2- (pyridin-2-sulfonylamino) benzamide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Verbindungen der Formel (I), in der R(1) bis R(7) die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, wirken auf den Kv1.5-Kalium-Kanal und inhibieren einen als "ultra-rapidly activating delayed rectifier" bezeichneten Kaliumstrom im humanen Herzvorhof. Sie sind deshalb ganz besonders geeignet als neuartige antiarrhythmische Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Vorhof-Arrhythmien, z. B. Vorhofflimmern (atriale Fibrillation, AF) oder Vorhofflattern (atriales Flattern).

Description

Beschreibung
Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000002_0001
worin R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) die im folgenden angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren Verwendung, insbesondere in Arzneimitteln,
Figure imgf000002_0002
-cn 2n_; n = 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5;
D eine Bindung oder -O-;
E _cmH2nr; m = 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5;
R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CpH2p-R(14); p 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2,
3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN,
COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino,
Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(11 ) Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F,
Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 ,
2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(12) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkinyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder
Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN,
COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino,
Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(13) CpH2p-R(14); p 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5;
R(15) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO , CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff , F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN,
COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und
Methylsulfonylamino; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten: R(1 )
Figure imgf000004_0001
A -cnH2n-; n 0, 1 , 2 oder 3;
E -CmH2rτr; m 0, 1 , 2 oder 3; R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen oder CpH2p-R(14); p 0, 1 , 2, oder 3;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe,
CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe,
CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(11 ) Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl,
Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl , Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4
C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino,
Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff , F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten: R(1)
Figure imgf000006_0001
A -CnH2n-; n 0 oder 1 ;
E -cm 2m_; m 0 oder 1 ; R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen oder CpH2p-R(14); p 0 oder 1 ;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(9) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(11) Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3,
CN, COMe, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(2) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COMe, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und
Methylsulfonylamino; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff , F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen I, worin bedeuten:
R9 R10 R(1) ^W X, : "11
A -CnH2n-; n 0 oder 1 ; E -CmH2m-; m 0 oder 1 ;
R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen oder CpH2p-R(14); p 0 oder 1 ;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl; R(9) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl; R(11) Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl; R(2) Wasserstoff; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COMe, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino,
Sulfamoyl oder Methylsulfonyl; R(4) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; R(5) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, COMe, OCF3, CN oder OH;
R(6) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder OH;
R(7) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Ethyl, Methoxy oder OH; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten: R(1)
Figure imgf000009_0001
A -CnH2n-; n 0, 1 , 2 oder 3; D eine Bindung oder -O-;
E -CmH2rrn m 0, 1 , 2 oder 3;
R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen oder CpH2p-R(14) p 0, 1 , 2, oder 3; R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(11 ) Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl,
Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl wobei Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4
C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und
Methylsulfonylamino; R(12) Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Alkinyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe,
CONH , COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder
4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff , F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen I, worin bedeuten: R(1)
1
Figure imgf000011_0001
A -CnH2rr; n 0 oder 1 ;
D eine Bindung oder -O-;
E -cmH2rτr; m 0 oder 1 ; R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen oder C H2p-R(14) p 0 oder 1 ;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(9) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(11 ) Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl,
Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3,
CN, COMe, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(12) Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Ethinyl, Cyclopropyl, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(2) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COMe, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy,
Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff , F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten: R(1)
1
Figure imgf000012_0001
A -CnH2n-; n 0 oder 1 ;
D eine Bindung oder -O-;
E -cmH2ιτn m 0 oder 1 ; R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen oder CpH p-R(14) p 0 oder 1 ;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(9) Wasserstoff, Ethyl oder Methyl;
R(11) Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3,
CN, COMe, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl und Methylsulfonyl; R(12) Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Ethinyl, Cyclopropyl, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(2) Wasserstoff; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COMe, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino,
Sulfamoyl und Methylsulfonyl; R(4) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(5) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, COMe, OCF3, CN oder OH;
R(6) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy oder OH;
R(7) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Ethyl, Methoxy oder OH; und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
Desgleichen bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten: R(1)
Figure imgf000014_0001
A -CnH2n- n = 0, 1 , 2 oder 3;
D eine Bindung oder -O-;
E -CmH2m- m 0, 1 , 2 oder 3;
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder
Heteroaryl wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(11) Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furanyl , Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl,
Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(13) CpH2p-R(14); p 0, 1 , 2 oder 3; R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe,
CONH2, COMe, NH , OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino,
Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder
4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Desgleichen besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
R(1)
Figure imgf000016_0001
A -CnH2n-; n O oder l ;
D eine Bindung oder -O-;
E -CmH2m- m 0 oder 1 ; R(9) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(11 ) Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3,
CN, COMe, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl und Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(13) CpH2p-R(14); p 0 oder 1 ;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl und Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(2) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COMe, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy,
Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl und Methylsulfonyl oder Methylsulfonylamino;
R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff , F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Desgleichen ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten: R(1 )
Figure imgf000017_0001
A -CnH2n-; n 0 oder 1 ;
D eine Bindung oder -O-;
E -CmH2m-; m 0 oder 1 ;
R(9) Wasserstoff, Ethyl oder Methyl;
R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl; R(11 ) Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl wobei Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3,
CN, COMe, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl; R(13) CpH2p-R(14); p 0 oder 1 ;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, Methyl, Methoxy, Ethoxy,
Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl; R(2) Wasserstoff;
R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino,
Sulfamoyl, Methylsulfonyl; R(4) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy;
R(5) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, COMe, OCF3, CN, OH;
R(6) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, OH; R(7) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Ethyl, Methoxy, OH; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Desgleichen bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
R.8. Δ R(1) N' -R15
A -CnH2n-; n = 0, 1 , 2 oder 3 R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen oder CpH p-R(14); p 0, 1 , 2, oder 3; R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe,
CONH , COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino,
Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder
4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff , F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino,
Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(15) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Desgleichen besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
Figure imgf000020_0001
A -CnH2n-; n O oder l ;
R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen oder CpH2p-R(14); p 0 oder 1 ;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(2) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COMe, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und
Methylsulfonylamino; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(15) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Desgleichen ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
R8 .A^ R(1) N R15
A -cnH2rr; n 0 oder 1 ;
R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen oder CpH2p-R(14); p 0 oder 1 ; R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(2) Wasserstoff; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino,
Sulfamoyl oder Methylsulfonyl; R(4) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(5) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, COMe, OCF3; CN oder OH;
R(6) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder OH; R(7) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Ethyl, Methoxy oder OH; R(15) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Unter Heteroaryl werden insbesondere Reste verstanden, die sich von Phenyl oder Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sind und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH-Gruppen (unter Bildung eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind. Des weiteren können auch ein oder beide Atome der Kondensationsstelle bicyclischer Reste (wie im Indolizinyl) N-Atome sein.
Als Heteroaryl gelten insbesondere Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl. Alkylreste und Alkylenreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch für die Alkylenreste der Formeln CmH2m, CnH2n, und CpH2p. Alkylreste und
Alkylenreste können auch geradkettig oder verzweigt sein, wenn sie substituiert sind oder in anderen Resten enthalten sind, z. B. in einem Alkoxyrest oder in einem fluorierten Alkylrest. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 3,3- Dimethylbutyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Eicosyl. Die von diesen Resten abgeleiteten zweiwertigen Reste, z. B. Methylen, 1 ,1-Ethylen, 1 ,2-Ethylen, 1 ,1- Propylen, 1 ,2-Propylen, 2,2-Propylen, 1 ,3-Propylen, 1 ,1 -Butylen, 1 ,4-Butylen, 1 ,5- Pentylen, 2,2-Dimethyl-1 ,3-propylen, 1 ,6-Hexylen, usw. sind Beispiele für Alkylenreste.
Enthalten die Verbindungen der Formel I eine oder mehrere saure oder basische Gruppen bzw. einen oder mehrere basische oder saure Heterocyclen, so gehören auch die entsprechenden physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze zur Erfindung, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. So können die Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen, z. B. eine oder mehrere COOH- Gruppen, tragen, beispielsweise als Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalze, oder als Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze, oder als Ammoniumsalze, z. B. als Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen oder Aminosäuren, verwendet werden. Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere basische, d. h. protonierbare, Gruppen tragen oder einen oder mehrere basische heterocyclische Ringe enthalten, können auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden, beispielsweise als Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate usw. Enthalten die Verbindungen der Formel I gleichzeitig saure und basische Gruppen im Molekül, so gehören neben den geschilderten Salzformen auch innere Salze, sogenannte Betaine, zu der Erfindung. Salze können aus den Verbindungen der Formel I nach üblichen Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Vereinigung mit einer Säure bzw. Base in einem Lösungs- oder Dispergiermittel oder auch durch Anionenaustausch aus anderen Salzen.
Die Verbindungen der Formel I können bei entsprechender Substitution in stereoisomeren Formen vorliegen. Enthalten die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander die S- Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören alle möglichen Stereoisomeren, z. B. Enantiomere oder Diastereomere, und Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, z. B. Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in beliebigen Verhältnissen. Enantiomere z. B. gehören also in enantiomerenreiner Form, sowohl als links- als auch als rechtsdrehende Antipoden, und auch in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in unterschiedlichen Verhältnissen oder in Form von Racematen zu der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden oder z. B. durch stereoselektive Synthese erfolgen. Bei Vorliegen von beweglichen Wasserstoffatomen umfasst die vorliegende Erfindung auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung als Arzneimittel, ihre Verwendung in der Therapie und Prophylaxe der genannten Krankheitsbilder und ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten dafür und von Medikamenten mit K+-Kanal- blockierender Wirkung. Weiterhin sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon neben üblichen, pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Hilfsstoffen enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise 0,1 bis 90 Gewichtsprozent der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze. Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu werden die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen und, wenn gewünscht, in Kombination mit anderen Arzneimittelwirkstoffen in eine geeignete Darreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.
Arzneimittel, die erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten, können oral, parenteral, z. B intravenös, rektal, durch Inhalation oder topisch appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation vom Einzelfall, z. B. dem jeweiligen Erscheinungsbild der zu behandelnden Erkrankung, abhängig ist.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer,
Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Puffersubstanzen oder Farbstoffe verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I können zur Erzielung einer vorteilhaften therapeutischen Wirkung auch mit anderen Arzneiwirkstoffen kombiniert werden. So sind in der Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen vorteilhafte Kombinationen mit herz-kreislaufaktiven Stoffen möglich. Als derartige, für Herz- Kreislauferkrankungen vorteilhafte Kombinationspartner kommen beispielsweise andere Antiarrhythmika, so Klasse I-, Klasse II- oder Klasse Ill-Antiarrhythmika, in Frage, wie beispielsweise IKS- oder IKr-Kanalblocker, z.B. Dofetilid, oder weiterhin blutdrucksenkende Stoffe wie ACE-Inhibitoren (beispielsweise Enalapril, Captopril, Ramipril), Angiotensin-Antagonisten, K+-Kanalaktivatoren, sowie alpha- und beta- Rezeptorenblocker, aber auch sympathomimetische und adrenerg wirkende
Verbindungen, sowie Na+/H+-Austausch-lnhibitoren, Calciumkanalantagonisten, Phosphodiesterasehemmer und andere positiv inotrop wirkende Stoffe, wie z. B. Digitalisglykoside, oder Diuretika.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel, vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Lösungsmittel für wässrige oder alkoholische
Lösungen kommen z. B. Wasser, Ethanol oder Zuckerlösungen oder Gemische davon, in Betracht. Weitere Hilfsstoffe, auch für andere Applikationsformen, sind z. B. Polyethylenglykole und Polypropylenglykole.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittlern, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen, in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können auch lyophilisiert werden und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektions- oder Infusionspräparaten verwendet werden. Als Lösungsmittel kommen z. B. Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, in Betracht, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch Mischungen aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Wirkstoffe der Formel I oder ihrer physiologisch verträglichen Salze in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gewichtsprozent.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I bzw. der physiologisch verträglichen Salze davon hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich für eine optimale Wirkung den Gegebenheiten des Einzelfalls anzupassen. So hängt sie natürlich ab von der Häufigkeit der Verabreichung und von der Wirkstärke und Wirkdauer der jeweils zur Therapie oder Prophylaxe eingesetzten Verbindungen, aber auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres und davon, ob akut oder prophylaktisch therapiert wird. Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei Verabreichung an einem etwa 75 kg schweren Patienten 0.001 mg/kg Körpergewicht bis 100 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt 0.01 mg/kg Körpergewicht bis 20 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis kann in Form einer Einzeldosis verabreicht werden oder in mehrere, z. B. zwei, drei oder vier Einzeldosen aufgeteilt werden. Insbesondere bei der Behandlung akuter Fälle von Herzrhythmusstörungen, beispielsweise auf einer Intensivstation, kann auch eine parenterale Verabreichung durch Injektion oder Infusion, z. B. durch eine intravenöse Dauerinfusion, vorteilhaft sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wirken auf den sogenannten Kv1.5-Kalium-Kanal und inhibieren einen als „ultra-rapidly activating delayed rectifier" bezeichneten Kaliumstrom im humanen Herzvorhof. Die Verbindungen sind deshalb ganz besonders geeignet als neuartige antiarrhythmische Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Vorhof-Arrhythmien, z.B. Vorhofflimmern (atriale Fibrillation, AF) oder Vorhofflattern (atriales Flattern).
Vorhofflimmern (AF) und Vorhofflattern sind die häufigsten anhaltenden Herzarrhythmien. Das Auftreten erhöht sich mit zunehmenden Alter und führt häufig zu fatalen Folgeerscheinungen, wie zum Beispiel Gehirnschlag. AF betrifft ca. 1 Millionen Amerikaner jährlich und führt zu mehr als 80.000 Schlaganfällen jedes Jahr in den USA. Die zur Zeit gebräuchlichen Antiarrhythmika der Klasse I und III reduzieren die Wiederauftrittsrate von AF, finden aber wegen ihrer potentiellen proarrhythmischen Nebenwirkungen nur eingeschränkte Anwendung. Deshalb besteht eine hohe medizinische Notwendigkeit für die Entwicklung besserer. Medikamente zur Behandlung atrialer Arrhythmien (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 - 1106; „Newer developments in the management of atrial fibrillation").
Es wurde gezeigt, dass den meisten supraventrikulären Arrhythmien sogenannte „Reentry" Erregungswellen unterliegen. Solche Reentries treten dann auf, wenn das Herzgewebe eine langsame Leitfähigkeit und gleichzeitig sehr kurze Refraktärperioden besitzt. Das Erhöhen der myokardialen Refraktärzeit durch Verlängerung des
Aktionspotentials ist ein anerkannter Mechanismus, um Arrhythmien zu beenden bzw. deren Entstehen zu verhindern (T. J. Colatsky et al, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 - 140; „Potassium Channels as targets for antiarrhythmic drug action"). Die Länge des Aktionspotentials wird im wesentlichen bestimmt durch das Ausmaß repolarisierender K+-Ströme, die über verschiedene K+-Kanäle aus der Zelle herausfließen. Eine besonders große Bedeutung wird hierbei dem sogenannten "delayed rectifier" I« zugeschrieben, der aus 3 verschiedenen Komponenten besteht: IKr, IKS und IKur. Die meisten bekannten Klasse III- Antiarrhythmika (z.B. Dofetilide, E4031 und d- Sotalol) blockieren überwiegend oder ausschließlich den schnell aktivierenden Kaliumkanal IKr, der sich sowohl in Zellen des menschlichen Ventrikel als auch im Vorhof nachweisen lässt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass diese Verbindungen bei geringen oder normalen Herzfrequenzen ein erhöhtes proarrhythmisches Risiko aufweisen, wobei insbesondere Arrhythmien, die als "Torsades de pointes" bezeichnet werden, beobachtet wurden (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B - 49B; „Current Status of class III antiarrhythmic drug therapy"). Neben diesem hohen, zum Teil tödlichen Risiko bei niedriger Frequenz, wurde für die l rB'ocker ein Nachlassen der Wirksamkeit unter den Bedingungen von Tachykardie, in der die Wirkung gerade benötigt wird, festgestellt („negative use-dependence").
Während einige dieser Nachteile durch Blocker der langsam aktivierenden Komponente (IKS) möglicherweise überwunden werden können, wurde deren
Wirksamkeit bisher nicht bewiesen, da keine klinischen Untersuchungen mit IKS-
Kanalblockem bekannt sind.
Die „besonders schnell" aktivierende und sehr langsam inaktivierende Komponente des delayed Rectifier IKur (=ultra-rapidly activating delayed rectifier), die dem Kv1.5-
Kanal entspricht, spielt eine besonders große Rolle für die Repolarisationsdauer im menschlichen Vorhof. Eine Inhibierung des IKur-Kaliumauswärtsstroms stellt somit im
Vergleich zur Inhibierung von IKr bzw. IKS eine besonders effektive Methode zur
Verlängerung des atrialen Aktionspotentials und damit zur Beendigung bzw. Verhinderung von atrialen Arrhythmien dar. Mathematische Modelle des menschlichen Aktionspotentials legen nahe, dass der positive Effekt einer Blockade des IKur gerade unter den pathologischen Bedingungen einer chronischen atrialen Fibrillation besonders ausgeprägt sein sollte (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: „lonic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model"). Im Gegensatz zu IKr und IKS, die auch im menschlichen Ventrikel vorkommen, spielt der IKur zwar eine bedeutende Rolle im menschlichen Vorhof, jedoch nicht im Ventrikel. Aus diesem Grunde ist bei Inhibierung des IKur-Stroms im Gegensatz zur Blockade von IKr oder IKS das Risiko einer proarrhythmischen Wirkung auf den Ventrikel von vornherein ausgeschlossen. (Z. Wang et al, Circ. Res. 73, 1993, 1061 - 1076: „Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes"; G.-R. Li et al, Circ. Res. 78, 1996, 689 - 696: „Evidence for Two Components of
Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes"; G. J. Arnos et al, J. Physiol. 491 , 1996, 31 - 50: „Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").
Antiarrhythmika, die über eine selektive Blockade des IKur-Stroms bzw. Kv1.5-Kanals wirken, sind auf dem Markt bisher jedoch nicht verfügbar. Für zahlreiche pharmazeutische Wirkstoffe (z.B. Tedisamil, Bupivacaine oder Sertindole) wurde zwar eine blockierende Wirkung auf den Kv1.5-Kanal beschrieben, doch stellt die Kv1.5- Blockade hier jeweils nur eine Nebenwirkung neben anderen Hauptwirkungen der Substanzen dar.
In WO 98 04 521 werden Aminoindane als Kaliumkanalblocker beansprucht, die den Kv1.5-Kanal blockieren. In den Anmeldungen WO 98 18 475 und WO 98 18 476 wird die Verwendung verschiedener Pyridazinone und Phosphinoxide als Antiarrhythmika beansprucht, die über eine Blockade des IKur wirken sollen. Die gleichen
Verbindungen wurden ursprünglich jedoch auch als Immunsuppressiva beschrieben (WO 96 25 936). Die in diesen genannten Anmeldungen beschriebenen Verbindungen sind strukturell völlig andersartig als die erfindungsgemäßen Verbindungen dieser Anmeldung.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die hier beschriebenen Heteroarylsulfonyl-Anthranilsäureamide potente Blocker des humanen Kv1.5-Kanals sind. Sie können deshalb verwendet werden als neuartige Antiarrhythmika mit besonders vorteilhaftem Sicherheitsprofil. Insbesondere eignen sich die Verbindungen zur Behandlung supraventrikulärer Arrhythmien, z.B. Vorhofflimmern oder Vorhofflattern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bisher nicht bekannt. Einige strukturell verwandte Verbindungen sind beschrieben in WO 0002851 , EP 0 686 625 A1 und EP 0 947 500 A1. Für die dort beschriebenen Anthranilsäure-Derivate ist jedoch keine Kaliumkanal blockierende Aktivität bekannt.
Gemäß dem Schema 1 können erfindungsgemäße Verbindungen beispielsweise hergestellt werden, indem zunächst eine Aminocarbonsäure der Formel VI in einem Lösungsmittel wie Wasser, Pyridin oder einem Ether in Gegenwart einer Base mit einem Sulfonylchlorid der Formel R(3)-SO2-CI oder einem Sulfonsäureanhydrid umgesetzt wird. Als Base kommen anorganische Basen wie zum Beispiel Natriumcarbonat oder organische Basen wie zum Beispiel Pyridin oder Triethylamin in Betracht. Die erhaltene Sulfonylaminocarbonsäure der Formel VII kann dann zum Beispiel durch Umsetzung mit einem Chlorierungsagenz wie zum Beispiel Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel zu einem Säurechlorid der Formel VIII aktiviert werden und dann mit einem Amin H-R(1 ) zu den Titelverbindungen der Formel I umgesetzt, werden. Die Aktivierung der Carbonsäuregruppe in der Verbindung der Formel VII kann aber auch auf andere Art erfolgen, zum Beispiel durch eine der zahlreichen, dem Fachmann geläufigen Methoden, die in der Peptidchemie zur Knüpfung von Amidbindungen angewandt werden, zum Beispiel durch Überführung in ein gemischtes Anhydrid oder einen aktivierten Ester oder unter Verwendung eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid.
Die Umsetzung der aktivierten Sulfonylaminocarbonsäure mit einem Amin H-R(1) wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Pyridin, Tetrahydrofuran oder Toluol ohne Zusatz oder unter Zusatz einer inerten Hilfsbase, zum Beispiel eines tertiären Amins oder von Pyridin, durchgeführt.
Figure imgf000031_0001
VI
VII
Figure imgf000031_0002
VIII
Schema 1
Liste der Abkürzungen
BuLi Butyllithium CDI Carbonyldiimidazol DIC Diisopropylcarbodiimid DIP Diisopropylether DIPEA Diisopropylethylamin DMAP 4-Dimethylaminopyridin DMF N,N-Dimethylformamid
EDAC N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid EE Essigsäureethylester
Fp. Schmelzpunkt (Wenn nicht anders angegeben sind die Schmelzpunkte der ungereinigten Rohprodukte angegeben; die Schmelzpunkte der jeweiligen Reinsubstanzen können durchaus deutlich höher liegen) HOBT 1 -Hydroxy-1 H-benzotriazol LM Lösungsmittel Me Methyl MTB t-Butylmethylether RT Raumtemperatur THF Tetrahydrofuran TOTU 0-[(Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)amino]-1 , 1 ,3,3-tetramethyluronium- tetrafluoroborat
Allgemeine Vorschrift 1 : Umsetzung von Anthranilsäuren mit Sulfonylchloriden zu o- Sulfonylaminobenzoesäuren (analog Organic Syntheses 1952, 32, 8)
Zu einer Lösung von 260 g (2,4 mol) Natriumcarbonat und 1 mol der entsprechenden Anthranilsäure in 1 ,5 I Wasser werden bei 60°C 1 ,2 mol des entsprechenden
Sulfonsäurechlorids portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung (ca. 1 - 6 h) bei 60 - 80°C erhitzt, wobei falls erforderlich weiteres Sulfonsäurechlorid nachgesetzt wird. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in 500 ml 6 molare Salzsäure gegossen und der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und im Trockenschrank bei 45°C im Vakuum getrocknet. Falls das Produkt nicht kristallin anfällt wird es durch Extraktion mit Essigsäureethylester isoliert.
Vorstufe 1 a: 4-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure
Figure imgf000032_0001
Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1 wurden aus 5,0 g 2-Amino-4-Fluorbenzoesäure und 8,8 g 8-Chinolinsulfonylchlorid 7,6 g der Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten.
Fp.: 248°C; MS (ES): 347 (M+1).
Vorstufe 1 b: 6-Chlor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure
Figure imgf000033_0001
Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1 wurden aus 5,0 g 2-Amino-6-Chlorbenzoesäure und 8,0 g 8-Chinolinsulfonylchlorid 8,3 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten. Fp.: 88°C; MS (ES): 363 (M+1).
Vorstufe 1 c: 3-Chlor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure
Figure imgf000033_0002
Gemäß der allgemeinen Vorschrift 1 wurden aus 5,0 g 2-Amino-6-Chlorbenzoesäure und 8,0 g 8-Chinolinsulfonylchlorid 4,1 g der Titelverbindung erhalten. MS (ES): 363 (M+1).
Gemäss der allgemeinen Vorschrift 1 wurden unter anderem folgende weitere Vorstufen synthetisiert:
Figure imgf000034_0001
Allgemeine Vorschrift 2: Umsetzung von Sulfonylaminobenzoesäuren zu den entsprechenden Säurechloriden
A) mit Phosphorpentachlorid
8 mmol der Sulfonylaminobenzoesäure werden in 15 ml trockenem Toluol suspendiert und bei Raumtemperatur langsam 9,6 mmol Phosphorpentachlorid eingetragen. Die
Mischung wird 3h bei 50°C gerührt, auf 0°C abgekühlt, das Säurechlorid abgesaugt, mit wenig Toluol gewaschen und bei 45°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
B) mit Thionylchlorid
8 mmol der Sulfonylaminobenzoesäure werden in 6 ml Thionylchlorid 3 h auf 60°C erhitzt, eingeengt und der Rückstand zweifach mit Toluol koevaporiert.
Allgemeine Vorschrift 3 A: Darstellung sekundärer Amine durch reduktive Aminierung 0,18 mol primäres Amin werden in 200 ml Methanol gelöst, mit 0,09 mol Aldehyd, 0,18 mol Natriumcyanborhydrid sowie 0,18 mol Eisessig versetzt und 6h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingeengt, mit Essigester aufgenommen und zweimal mit NaHCθ3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Bei schwer flüchtigen sekundären Aminen werden flüchtige Bestandteile abdestilliert und der Rückstand in Ether/THF gelöst und mit etherischer HCI-Lösung versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Die hergestellten sekundären Amine wurde ohne weitere Reinigung für die Umsetzungen mit den Sulfonylaminobenzoylchloriden oder Sulfonylaminobenzoesäuren eingesetzt.
Vorstufe 3 a: Benzyl-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-ylmethyl)-amin
Figure imgf000035_0001
Gemäss allgemeiner Arbeitsvorschrift 3 A wurde aus 19,4 g Benzylamin und 10 g 2- Formyl-1 -methylimidazol das Hydrochlorid (20,5 g) hergestellt. MS (ES+): m/z = 202 (M+1).
Vorstufe 3 b: Benzyl-pyridin-3-ylmethylamin
Figure imgf000035_0002
Gemäss allgemeiner Arbeitsvorschrift3 A wurde aus 4,32 g 3-Pyridylmethylamin und 2,12 g Benzaldehyd nach Kugelrohrdestillation bei 0,1 mbar und 130°C das sekundäre Amin (2,8 g) hergestellt. MS(ES+):m/z=199(M+1).
Vorstufe 3 c: Benzyl-(3-imidazol-1-yl-propyl)-amin
Figure imgf000036_0001
Gemäss allgemeiner Arbeitsvorschrift 3 A wurden aus 12.5 g 3-lmidazol-1-yI- propylamin und 5.3 g Benzaldehyd nach Kugelrohrdestillation bei 0.1 mbar und 130°C das sekundäre Amin (3.5 g) hergestellt. MS(ES+):m/z = 216(M+1).
Gemäss der allgemeinen Arbeitsvorschrift 3A wurden unter anderem folgende weitere Vorstufen hergestellt:
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
Allgemeine Vorschrift 3 B: Darstellung von α-verzweigten Aminen aus Ketonen
Zu einer Lösung von 200 mmol Hydroxylammoniumchlorid und 200 ml Natriumacetat in 120 ml Wasser wird bei 30°C eine Lösung von 67 mmol des entsprechenden Ketons in 120 ml Ethanol zugetropft und es wird bis zur vollständigen Umsetzung (1 - 3 h) auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und das ausgefallene Oxim wird abgesaugt oder falls erforderlich durch Extraktion isoliert. Das erhaltene Produkt wird in 100 ml Methanol, 100 ml THF und 10 ml konzentrierter Ammoniaklösung gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei RT und Normaldruck bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen der Reaktionsmischung erhält man das entsprechende Amin, das falls erforderlich, chromatographisch gereinigt wird.
Vorstufe 3 I: 1 -Benzyl-propylamin
Figure imgf000037_0002
Gemäß der allgemeinen Vorschrift 3 B wurden aus 10 g 1 -Phenyl-2-butanon 4,5 g der Titelverbindung erhalten. Vorstufe 3 m: 1-Pyridin-4-yl-propylamin
Figure imgf000038_0001
Gemäß der allgemeinen Vorschrift 3 B wurden aus 10 g 4-Propionylpyridin 10,2 g der Titelverbindung erhalten.
Vorstufe 3 n : 1-Pyridin-3-yl-propylamin
Figure imgf000038_0002
Gemäß der allgemeinen Vorschrift 3 B wurden aus 1 g 1 -Pyridin-3-yl-propan-1 -on 0,9 g der Titelverbindung erhalten.
Vorstufe 3o: 1-Cyclopropyl-1-phenylmethylamin Hydrochlorid
Figure imgf000038_0003
a) N-(Cyclopropylphenylmethyl)-formamid
14,8 g (0,1 mol) Cyclopropylphenylketon, 11 ,4 ml (0,3 mol) Ameisensäure und 20 ml (0,5 mol) Formamid wurden 18 h auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 100 ml Wasser versetzt und 2x mit je 50 ml Ether extrahiert. Die etherische Phase wurde mit 50 ml 10 % Na2Cθ3 - Lösung gewaschen, über Na2Sθ4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 13,6 g (77,4 mmol) eines gelben Öls.
b) 1-Cyclopropyl-1-phenylmethylamin Hydrochlorid 13,6 g (77,4 mmol) N-(Cyclopropylphenylmethyl)-formamid (siehe a) wurden 18 h in 100 ml 2N HCI zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde 2x mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert und die wässrige Phase eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml 2-Propanol aufgenommen, zum Sieden erhitzt und über Nacht im Kühlschrank abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle an 1-Cyclopropyl-1 -phenylmethylamin Hydrochlorid (3,85 g, 21 mmol) wurden abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Vorstufe 3p: Cyclopropylpyridin-2-yl-methylamin Hydrochlorid
Figure imgf000039_0001
a) Cyclopropylpyridin-2-yl-methylenamin
Zu 100 ml (160 mmol) n-Buü-Lösung in 300 ml Diethylether wurden bei -70°C 25 g (157,5 mmol) 2-Brompyridin in 100 ml Diethylether innerhalb von 20 min zugetropft. Die dunkelrote Lösung wurde 5 h gerührt und dann mit 8,8 g (131 mmol)
Cyclopropancarbonsäurenitril in 100 ml Ether versetzt. Die Mischung wurde bei -70°C 30 min gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 30 min gerührt. Anschliessend wurden 15 g Na S04 x 10 H20 zugesetzt und 1 h weitergerührt. Die rote Lösung wurde mit Na Sθ4 versetzt, abfiltriert und eingeengt. In der Kugelrohrdestille wurde das Produkt bei 75°C - 120°C /0.3 mbar als hellgelbes Öl (18,6 g, 127 mmol) destilliert und bei -18°C aufbewahrt.
b) Cyclopropylpyridin-2-yl-methylamin Hydrochlorid
2,72 g (18,6 mmol) Cyclopropylpyridin-2-yl-methylenamin (siehe a) wurden in 35 ml trockenem Methanol gelöst. Bei 0°C wurde portionsweise 0,69 g (18,6 mmol) NaBH4 zugesetzt. Nach 30 min bei 0°C wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 M HCI auf pH 3 gestellt, das Methanol am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand gefriergetrocknet. Man erhielt 8,8 g Cyclopropylpyridin-2-yl-methylamin Hydrochlorid das mit anorganischen Salzen und Borsäure vermischt ist.
Vorstufe 3 q: Cyclopropylpyridin-3-yl-methylamin Hydrochlorid
Figure imgf000040_0001
a) Cyclopropylpyridin-3-yl-methylenamin
Entsprechend der Vorschrift für Vorstufe 3p wurden aus 8,8 g (131 mmol) Cyclopropancarbonsäurenitril, 25 g (157,5 mmol) 3-Brompyridin und 173 mmol n-BuLi- Lösung nach Kugelrohrdestillation (130°C/0,2 mbar) 7,5 g (51 mmol) des Imins als gelbes Öl isoliert.
b) Cyclopropylpyridin-3-yl-methylamin Hydrochlorid
Entsprechend der Vorschrift für Vorstufe 3p wurden aus 7,5 g (51 ,5 mmol) Imin (siehe a) und 1 ,9 g (51 ,4 mmol) NaBH4 16,6 g Cyclopropylpyridin-3-yl-methylamin Hydrochlorid erhalten die mit anorganischen Salzen und Borsäure vermischt ist.
Vorstufe 3 r: 1-(5-Methyl-furan-2-yl)-propylamin
Figure imgf000040_0002
Zu 5 g (36 mmol) 2-Methyl-5-propionylfuran und 28,2 g (366 mmol) Ammoniumacetat in 300 ml Methanol wurde portionsweise 11 ,35 g (180 mmol) Natriumcyanborhydrid unter Rühren eingetragen und 18 h bei RT reagieren gelassen. Die Mischung wurde weitgehend eingeengt, mit 200 ml Dichloromethan versetzt und die organische Phase 3x mit je 50 ml NaHC03-Lösung gewaschen, über Na2Sθ4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 3,9 g (28 mmol) des Amins in Form eines hellgelben Öls.
Vorstufe 3s: 1 -Phenyl-prop-2-ynylamin Hydrochlorid
Figure imgf000041_0001
Die Verbindung wurde entsprechend der Vorschrift von Björn M. Nilsson et al J. Heterocycl. Chem. (1989), 26(2), 269-75 ausgehend von 1-Phenyl-2-propynylalkohol durch Ritter-Reaktion und anschliessende salzsaure Hydrolyse hergestellt.
Vorstufe 3t: C-Cyclopropyl-C-(6-methoxy-pyridin-2-yl)-methylamin
Figure imgf000041_0002
a) Cyclopropancarbaldehyd- O-benzyloxim
6,7 g (95,6 mmol) Cyclopropancarbaldehyd wurde zusammen mit 15,3 g (95,6 mmol) O-Benzylhydroxylamin und 15,7 g (191 ,2 mmol) Natriumacetat in 250 ml Ethanol bei Raumtemperatur 18h gerührt, eingeengt und mit Na2SÜ4 versetzt. Der Rückstand wurde 3x mit je 50 ml Dichloromethan extrahiert, die organische Phase eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhielt 5 g (28,6 mmol) einer farblosen Flüssigkeit.
b) O-Benzyl-N-[cyclopropyl-(6-methoxypyridin-2-yl)-methyl]-hydroxylamin 3,76 g (20 mmol) 2-Bromo-6-methoxypyridin wurden in 20 ml THF bei -78°C mit 8,8 ml (22 mmol) n-BuLi (2,5 M in Toluol) versetzt. Nach 30 min wurde diese dunkelrote Lösung zu einer Lösung von 1 ,4 g (8 mmol) Cyclopropancarbaldehyd- O-benzyloxim (siehe a) und 2,52 ml (20 mmol) BF3-Etherat in 40 ml Toluol, die bei -78°C 15 min gerührt wurde, zugegeben. Es wurde 4 h bei -78°C gerührt, langsam auf RT erwärmt, mit Wasser versetzt und dann mit gesättigter Na2C03-Lösung alkalisch gestellt.
Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2Sθ4 getrocknet und eingeengt. Das
Rohprodukt wurde in 12 ml Acetonitril aufgenommen, unlösliche Bestandteile abgetrennt und das Produkt mittels präparativer HPLC isoliert (650 mg, rotes Öl).
c) C-Cyclopropyl-C-(6-methoxy-pyridin-2-yl)-methylamin
650 mg (2,3 mmol) O-Benzyl-N-[cyclopropyl-(6-methoxypyridin-2-yl)-methyl]- hydroxylamin (siehe a) wurden in 18 ml Eisessig gelöst und mit 18 ml Wasser verdünnt. 3,3 g Zinkstaub wurden dazugegeben und die Suspension 24 h im Ultraschallbad zur Reaktion gebracht Die Mischung wurde über Kieselgur filtriert, mit halbkonzentrierter Essigsäure nachgewaschen , das Filtrat teilweise eingeengt und mit gesättigter Na2C03-Lösung auf pH 11 gebracht. Es wurde 3x mit je 100 ml Dichloromethan extrahiert, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 0,4 g
(2,2 mmol) des Produkts in Form eines dunkelroten Öls.
Allgemeine Vorschrift 4 A: Darstellung von 2-Aminobenzoesäureamiden aus 2- Nitrobenzoesäuren
Die entsprechende 2-Nitrobenzoesäure wird zunächst analog der allgemeinen Vorschriften 2 und 5 mit dem jeweiligen Amin zu einem 2-Nitrobenzoesäureamid umgesetzt. Anschließend werden 4 mmol des 2-Nitrobenzoesäureamids in 50 ml THF und 50 ml Methanol in Gegenwart einer Spatelspitze 10 % Palladium auf Kohle bei RT und Normaldruck hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, engt die Reaktionsmischung ein und erhält das entsprechende 2-Aminobenzoesäureamid. Auf diese Weise wurde u.a. folgende Vorstufe synthetisiert:
Figure imgf000043_0002
Allgemeine Vorschrift 4 B: Darstellung von 2-Aminobenzoesäureamiden aus Isatosäureanhydrid
Eine Lösung von 20 mmol Isatosäureanhydrid und 22 mmol des entsprechenden Amins in 75 ml DMF wird bis zur vollständigen Umsetzung auf 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml Wasser versetzt und das Produkt wird abgesaugt oder durch Extraktion isoliert.
Vorstufe 4 b: (S)-2-Amino-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid
Figure imgf000043_0001
Gemäß der allgemeinen Vorschrift 4 B wurden aus 3 g (S)-I-Phenylpropylamin und 3,2 g Isatoanhydrid nach 2 h bei 60°C 3,4 g der Titelverbindung erhalten.
Allgemeine Vorschrift 5: Umsetzung von Sulfonylaminobenzoylchloriden mit Aminen
Zu einer Lösung von 0,66 mmol des jeweiligen Amins und 0,9 mmol Triethylamin in 3 ml Methylenchlorid werden 0,6 mmol des jeweiligen Sulfonylaminobenzoylchlorids hinzugefügt und der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 5 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid verdünnt und die organische Phase wird nacheinander mit 1 M Salzsäurelösung und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung im Vakuum eingeengt und das Produkt, falls erforderlich, über präparative HPLC oder Säulenchromatographie gereinigt.
Allgemeine Vorschrift 6: Umsetzung von Sulfonylaminobenzoesäuren mit Aminen
Zu einer Lösung von 0,42 mmol der entsprechenden Sulfonylaminobenzoesäure, 0,44 mmol HOBT und 0,44 mmol EDAC in 5 ml THF werden bei 0°C 0,44 mmol des jeweiligen Amins zugetropft und es wird 4 bis 12 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit EE verdünnt und mit verdünnter Salzsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen im Vakuum erhält man das entsprechende Amid, das falls erforderlich über präparative HPLC gereinigt wird.
Allgemeine Vorschrift 7: Umsetzung von 2-Aminobenzoesäureamiden mit Sulfonylchloriden
Zu einer Lösung von 0,2 mmol des entsprechenden 2-Aminobenzoesäureamids (Vorstufe 4) und 0,6 mmol Pyridin in 5 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 0,3 mmol des entsprechenden Sulfonylchlorids in 2 ml Methylenchlorid bei 0°C zugetropft, und es wird über Nacht bei RT gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und das erhaltene Rohprodukt wird, falls erforderlich, über präparative HPLC gereinigt.
Beispiel 1 : (S)-N-(1 -Phenyl-propyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid a) 2-(Chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure
Figure imgf000045_0001
Zu einer Lösung aus 1.32 g Na Cθ3 in 10 ml Wasser wurden bei 60°C 690 mg
Anthranilsäure portionsweise zugegeben. 10 Minuten wurde bei dieser Temperatur gerührt, anschließend bei 70°C portionsweise 1.25 g 8-Chinolinsulfonylchlorid zugegeben. 5 Stunden wurde bei 70°C gerührt, anschließend weitere 230 mg 8- Chinolinsulfonylchlorid zugegeben. 2 Stunden wurde bei 70°C gerührt, anschließend ließ man das Reaktionsgemisch auf RT abkühlen. Mit einer 2N wässrigen HCI-Lösung wurde auf pH 1 gestellt und die Suspension eine weitere Stunde bei RT gerührt. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert, unter Feinvakuum bei 60°C getrocknet und man erhielt 1.57 g eines farblosen, amorphen Feststoffs.
MS (ESI): 329 (M+H)-
b) 2-(Chinolin-8-sulfonylamino)-benzoylchlorid
100 mg 2-(Chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure wurden in 1 ml SOCI2 gelöst und
41/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die flüchtigen Bestandteile wurden anschließend im Vakuum entfernt, der Rückstand in 10 ml Toluol aufgenommen und anschließend erneut die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Man erhielt 120 mg des Säurechlorids, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
c) (S)-N-(1-Phenyl-propyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
120 mg 2-(Chinolin-8-sulfonylamino)-benzoylchlorid wurden in 4 ml CH CI2 suspendiert und bei RT 85 μl Triethylamin zugegeben. Anschließend wurde eine Lösung von 41 mg (S)-I -Phenylpropylamin in 2 ml CH2CI2 zugegeben und 18
Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml CH2CI2 verdünnt und
2 mal mit je 20 ml einer gesättigten wäßrigen Na2Cθ3-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde anschließend mit weiteren 20 ml CH2CI2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2Sθ4 getrocknet und das Solvens im
Vakuum entfernt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit MTB/DIP 1 :1 lieferte 77 mg eines amorphen Feststoffs.
Rf (MTB/DIP 1 :1 ) = 0.31 MS (ES) : 446 (M+H)+
Die Titelverbindungen der Beispiele 2-11 wurden analog Beispiel 1 synthetisiert:
Beispiel 2: (R)-N-(1 -Phenyl-propyl)-2-(chinolin-8-sulfonyIamino)-benzamid
Figure imgf000046_0001
Rf (MTB/DIP 1 :1) = 0.31 MS (ES) : 446 (M+H) +
Beispiel 3: (R)-N-(1 -Phenyl-ethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000046_0002
Rf (MTB/DIP 1 :1) = 0.25 MS (ES) : 432 (M+H) +
Beispiel 4: (S)-N-(1 -Phenyl-ethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000047_0001
Rf (MTB/DIP 1 :1) = 0.25 MS (ES) : 432 (M+H)+
Beispiel 5: (S)-N-[1 -(4-Chlor-phenyl)-ethyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000047_0002
Rf (MTB/DIP 1 :1)= 0.23 MS (ES): 466 (M+H^
Beispiel 6: (R)-N-[1 -(4-Chlor-phenyl)-ethyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000048_0001
Rf (MTB/DIP 1 :1) 0.23 MS (ES): 466 (M+H) +
Beispiel 7: 4-Chlor-N-pyrazin-2-ylmethyl-2-(Chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000048_0002
Rf (EE)= 0.10 MS (ES): 454 (M+H)+
Beispiel 8: N-(2-Benzyloxy-ethyl)-5-fluoro-2-(Chinolin-8-suIfonylamino)-benzamid
Figure imgf000049_0001
Rf (MTB/DIP 1 :1) = 0.24 MS (ES) : 480 (M+H) +
Beispiel 9: N-(2-Benzyloxy-ethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000049_0002
Rf (MTB) = 0.36 MS (ES) : 462 (M+H) +
Beispiel 10: N-(2-Benzyloxy-ethyl)-5-methoxy-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000049_0003
MS (ES) : 492 (M+H) +
Beispiel 11 : 5-Fluor-N-(2-phenoxy-ethyl)-2-(Chinolin-8-sulfonylamino)-benzamide
Figure imgf000050_0001
Rf (MTB/DIP 1 :1) = 0.29 MS (ES) : 466 (M+H) +
Beispiel 12: N-Benzyl-5-methoxy-N-(1-methyl-1 H-imidazol-2-ylmethyl)-2-(chinolin-8- sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000050_0002
a) Benzyl-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-ylmethyl)-amin
19.4 g (0.18 mol) Benzylamin wurden in 200 ml Methanol gelöst, mit 10 g (0.09 mol) 2- Formyl-1 -methylimidazol , 11.4 g Natriumcyanborhydrid (0.18 mol) sowie 10.9 g (0.18 mol) Eisessig versetzt und 16 h bei RT gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, mit EE aufgenommen und zweimal mit NaHC03-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, eingeengt und noch vorhandenes Benzylamin im Feinvakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diethylether/THF 1 :1 gelöst und mit einer gesättigten Lösung von HCI in Diethylether versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid (20.5 g) wurde abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
MS (ES) : 202 (M+H)+
b) N-Benzyl-5-methoxy-N-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-ylmethyl)-2-(chinolin-8- sulfonylamino)-benzamid
66 mg Benzyl-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-ylmethyl)-amin wurden wie unter 1c) beschrieben umgesetzt und man erhielt 78 mg der Titelverbindung als amorphen
Feststoff.
Rf (EE) = 0.09 MS (ES) : 542 (M+H)"
Beispiel 13: N-(Phenyl-pyridin-3-yl-methyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000051_0001
Analog Beispiel 1 wurden 120 mg Phenyl-pyridin-3-yl-methylamin (Synthesis 1976, 593) mit 450 mg 2-(Chinolin-8-sulfonylamino)-benzoylchlorid umgesetzt und man erhielt 130 mg eines amorphen Feststoffs.
Rf (EE) = 0.29 MS (ES) : 495 (M+H)+
Beispiel 14: N-Benzyl-N-pyridin-3-ylmethyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000052_0001
Analog Beispiel 1 wurden 99 mg N-Benzyl-N-(3-pyridylmethyl)amin (Vorstufe 3b) mit 87 mg 2-(Chinolin-8-sulfonylamino)-benzoylchlorid umgesetzt und man erhielt 66 mg eines amorphen weißen Feststoffs.
MS (ES) : 509 (M+H)+
Beispiel 15: N-Cyclohexyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000052_0002
Analog Beispiel 1 wurden 50 mg Cyclohexylamin mit 87 mg 2-(Chinolin-8- sulfonylamino)-benzoylchlorid umgesetzt und man erhielt 59 mg eines amorphen weißen Feststoffs.
MS (ES) : 410 (M+H)+
Die Titelverbindungen der Beispiele 16 - 44 wurden analog Beispiel 1 synthetisiert:
Beispiel 16: N-(1 -Benzyl-propyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000053_0001
Die Titelverbindung wurde erhalten aus 2-(Chinolin-8-sulfonylamino)-benzoylchlorid (Beispiel 1 b) und 1-Benzylpropylamin (Vorstufe 31).
MS (ES) : 460 (M+H)+
Beispiel 17: (S)-5-ChIor-2-(5-chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(1 -phenyl-propyl)- benzamid
Figure imgf000053_0002
MS (ES) : 469 (M+H)
Beispiel 18: N-(1 -Pyridin-3-yl-propyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000054_0001
Die Titelverbindung wurde erhalten aus 2-(Chinolin-8-sulfonylamino)-benzoylchlorid (Beispiel 1 b) und 1-Pyridin-3-yl-propylamin (Vorstufe 3n). MS (ES) : 447 (M+H)+
Beispiel 19: N-Benzyl-N-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-ylmethyl)-2-(chinolin-8- sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000054_0002
MS (ES) : 512 (M+H)+
Beispiel 20: N-Benzyl-N-furan-2-ylmethyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000055_0001
MS (ES) : 498 (M+H) +
Beispiel 21 : N-Cyclopropyl-N-pyridin-3-ylmethyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000055_0002
MS (ES) : 459 (M+H)+
Beispiel 22: N-Benzyl-N-cyclopropyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000055_0003
MS (ES) : 458 (M+H)+
Beispiel 23: N-Benzyl-N-pyήdin-2-ylmethyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000056_0001
MS (ES) : 509 (M+H)+
Beispiel 24: (R)- 2-(Chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1 -p-tolyl-ethyl)-benzamid
Figure imgf000056_0002
MS (ES) : 446 (M+H)+
Beispiel 25: N-[1 -(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000057_0001
MS (ES) : 450 (M+H) +
Beispiel 26: (R)- N-[1-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000057_0002
MS (ES) : 462 (M+H) +
Beispiel 27: N-(1 -Methyl-1 -phenyl-ethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000057_0003
MS (ES) : 446 (M+H)
Beispiel 28: N-lndan-1-yl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000058_0001
MS (ES) : 444 (M+H)+
Beispiel 29: Chinolin-8-sulfonsäure [2-(3,4-dihydro-1 H-isoquinoline-2-carbonyl)- phenyl]-amid
Figure imgf000058_0002
MS (ES) : 444 (M+H)
Beispiel 30: N-[2-(4-Fluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- benzamid
Figure imgf000058_0003
MS (ES) : 478 (M+H)+ Beispiel 31 : N-(1 -PhenyI-butyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000059_0001
MS (ES) : 460 (M+H)+
Beispiel 32: (S)- 2-(Chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-p-tolyl-ethyl)-benzamid
Figure imgf000059_0002
MS (ES) : 446 (M+H)-
Beispiel 33 (S)- N-[1-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000059_0003
MS (ES) : 462 (M+H)+ Beispiel 34: (S)-N-[1 -(3-Methoxy-phenyl)-ethyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000060_0001
MS (ES) : 462 (M+H) +
Beispiel 35 (R)-N-(2-Hydroxy-1 -phenyl-ethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000060_0002
MS (ES) : 448 (M+H) +
Beispiel 36: (S)- N-(1-Cyclohexyl-ethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000060_0003
MS (ES) : 438 (M+H) +
Beispiel 37: N-(2-Phenyl-cyclopropyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000061_0001
MS (ES) : 444 (M+H) +
Beispiel 38: N-[1 -(2-Fluor-phenyl)-propyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000061_0002
MS (ES) : 464 (M+H)
Beispiel 39: N-(2-Methoxy-1 -phenyl-ethyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000061_0003
MS (ES) : 462 (M+H^ Beispiel 40: N-[1 -(4-Chloro-phenyl)-propyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000062_0001
MS (ES) : 480 (M+H)+
Beispiel 41 : N-Cyclopropyl-N-phenyl-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000062_0002
MS (ES) : 444 (M+H)+
Beispiel 42: N-(2-lsopropyl-5-methyl-cyclohexyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- benzamid
Figure imgf000063_0001
MS (ES) : 466 (M+H)
Beispiel 43: N-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000063_0002
MS (ES) : 458 (M+H)
Beispiel 44: N-[1 -(4-Fluoro-phenyl)-propyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000064_0001
MS (ES) : 464 (M+H) +
Die Titelverbindungen der Beispiele 45 - 51 wurden aus (S)-2-Amino-N-(1 -phenyl- propyl)-benzamid (Vorstufe 4b) nach der allgemeinen Vorschrift 7 hergestellt:
Beispiel 45: (S)-N-(1 -Phenyl-propyl)-2-(thiophen-2-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000064_0002
MS (ES) : 401 (M+H)+
Beispiel 46: 2-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-sulfonylamino)-N-(1 -phenyl-propyl)-benzamid
Figure imgf000064_0003
MS (ES) : 414 (M+H)"
Beispiel 47: (S)-2-(lsochinolin-5-sulfonylamino)-N-(1 -phenyl-propyl)-benzamid
Figure imgf000065_0001
MS (ES) : 446 (M+H)J
Beispiel 48: 2-(Benzo[1 ,2,5]oxadiazol-4-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid
Figure imgf000065_0002
MS (ES) : 437 (M+H)^
Beispiel 49: 2-(5-Chlor-thiophen-2-sulfonylamino)-N-(1 -phenyl-propyl)-benzamid
Figure imgf000065_0003
MS (ES) : 435 (M+H)+ Beispiel 50: 2-(2-Methyl-chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1 -phenyl-propyl)-benzamid
Figure imgf000066_0001
MS (ES) : 460 (M+H) +
Beispiel 51 : (S)-2-(4-Chlor-chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1 -phenyl-propyl)-benzamid
Figure imgf000066_0002
MS (ES) : 480 (M+H)+
Beispiel 52: (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1 -phenyl-propyl)-benzamid
Figure imgf000067_0001
a) 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure
Eine Reaktionsmischung aus 10,0 g (64 mmol) 5-Fluor-2-amino-benzoesäure, 16,3 g (193 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 16,3 g 8-Chinolinsulfonylchlorid in 325 ml Wasser und 325 ml Essigester wurde über Nacht bei RT gerührt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und 1 -mal mit 50 ml Essigester extrahiert. Anschließend wurde die wässerige Phase mit konz. Salzsäure sauer gestellt und 2 h gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, im Vakuum getrocknet und man erhielt 19,5 g 5-Fluor- 2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure.
b) 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1 -phenyl-propyl)-benzamid
Aus 5,5 g (15,9 mmol) 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure und 2,3 g (16,7 mmol) (S)-Phenylpropylamin wurden gemäß der allgemeinen Vorschrift 6 5,7 g der Titelverbindung erhalten.
Fp.: 163°C; MS (ES) : 464 (M+H)+
(S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1 -phenyl-propyl)-benzamid- Natriumsalz
Zu einer Lösung von 5 g der Verbindung des Beispiels 52 in 120 ml Essigester wurden 2 ml einer 30-prozentigen Natriummethanolatlösung gegeben. Das ausgefallene Natriumsalz wurde abgesaugt und aus 25 ml Ethanol umkristallisiert und man erhielt 3,3 g der Titelverbindung.
Die Titelverbindungen der Beispiele 53 - 58 wurden aus den entsprechenden Vorstufen 1 und (S)-Phenylpropylamin gemäß der allgemeinen Vorschrift 6 hergestellt:
Beispiel 53: (S)-5-Methoxy-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1 -phenyl-propyl)-benzamid
MS (ES) : 476 (M+H)+
Beispiel 54: (S)-4-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1 -phenyl-propyl)-benzamid
Figure imgf000068_0002
MS (ES) : 464 (M+H) +
Beispiel 55: (S)-6-Chlor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1-phenyl-propyl)-benzamid
Figure imgf000069_0001
MS (ES) : 480 (M+H) +
Beispiel 56: (S)-6-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1 -phenyl-propyl)-benzamid
Figure imgf000069_0002
MS (ES) : 464 (M+H)-
Beispiel 57: (S)-3-Chlor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1-phenyl-propyl)-benzamid
Figure imgf000069_0003
MS (ES) : 480 (M+H) Beispiel 58: (S)-5-Chlor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1 -phenyl-propyl)-benzamid
Figure imgf000070_0001
MS (ES) : 480 (M+H) +
Die Titelverbindungen der Beispiele 59 - 60 wurden aus den entsprechenden Vorstufen 1 und α-Cyclopropylbenzylamin (Vorstufe 3o) gemäß der allgemeinen Vorschrift 6 hergestellt:
Beispiel 59: N-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-5-fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- benzamid
Figure imgf000070_0002
MS (ES) : 476 (M+H)+
Beispiel 60: N-(Cyclopropyl-phenyl-methyl)-5-methoxy-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- benzamid
Figure imgf000071_0001
MS (ES) : 488 (M+H) +
Beispiel 61 : (R)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1 -phenyl-propyl)-benzamid
Figure imgf000071_0002
Die Titelverbindung wurde analog Beispiel 52 aus (R)-Phenylpropylamin erhalten. MS (ES) : 464 (M+H)+
Die Titelverbindungen der Beispiele 62 - 63 wurden aus den entsprechenden Vorstufen 1 und 1 -(5-Methyl-furan-2-yl)-propylamin (Vorstufe 3r) gemäß der allgemeinen Vorschrift 5 hergestellt:
Beispiel 62: N-[1 -(5-Methyl-furan-2-yl)-propyl]-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000072_0001
MS (ES) : 450 (M+H)+
Beispiel 63: 5-Fluor-N-[1 -(5-methyl-furan-2-yl)-propyl]-2-(chinolin-8-sulfonyIamino)- benzamid
Figure imgf000072_0002
MS (ES) : 468 (M+H)+
Die Titelverbindungen der Beispiele 64 - 66 wurden aus den entsprechenden Vorstufen 1 und 1-Phenyl-prop-2-ynylamin (Vorstufe 3s) gemäß der allgemeinen Vorschrift 5 hergestellt:
Beispiel 64: N-(1 -Phenyl-prop-2-ynyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000073_0001
MS (ES) : 442 (M+H) +
Beispiel 65: 5-FIuor-N-(1 -phenyl-prop-2-ynyl)-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000073_0002
MS (ES) : 460 (M+H) +
Beispiel 66: 5-Methoxy-N-(1 -phenyl-prop-2-ynyl)-2-(chinolin-8-su!fonylamino)- benzamid
Figure imgf000073_0003
MS (ES) : 472 (M+H) + Beispiel 67: N-(1 -Phenyl-propyl)-2-(pyridin-2-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000074_0001
a) Pyridin-2-sulfonsäurechlorid (analog J. Org. Chem. 54, 2, 1989, 389-393).
60.4 mmol 2-Mercaptopyridin werden in 100 mL Salzsäure (20 %) gelöst und auf 2 - 5 °C abgekühlt. Anschließend wird Chlorgas 30 min. so durch die Lösung geleitet, dass die Temperatur 5 °C nicht übersteigt. Dann werden weitere 50 mL Wasser zugegeben. Die wässerige Phase wird mit Ether (3 x 100 mL) extrahiert, mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Na S04) und konzentriert.
Ausbeute: 4,52 g (42 %).
b) Gemäß der allgemeinen Vorschrift 7 wurden aus 100 mg (S)-2-Amino-N-(1-phenyl- propyl)-benzamid und 70 mg Pyridin-2-sulfonsäurechlorid 11 mg N-(l-Phenyl-propyl)- 2-(pyridin-2-sulfonylamino)-benzamid als weisser Feststoff erhalten.
MS (ES) : 396 (M+H)+
Beispiel 68: 5-Methoxy-N-(1 -phenyl-propyl)-2-(pyridin-2-sulfonylamino)-benzamid
Figure imgf000074_0002
Gemäß der allgemeinen Vorschrift 7 wurden aus 100 mg (S)-2-Amino-5-methoxy-N-(1 ■ phenyl-propyl)-benzamid und 62 mg Pyridin-2-sulfonsäurechlorid 30 mg der Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten.
MS (ES) : 426 (M+H)+
Beispiel 69: 5-Methoxy-2-(6-methyl-pyridin-3-sulfonylamino)-N-(1 -phenyl-propyl)- benzamid
Figure imgf000075_0001
a) 6-Methyl-pyridin-3-sulfonsäure (analog J. Amer. Chem. Soc. 65, 1943, 2233-2236). Zu 0,408 mol Oleum (20 % freies Schwefeltrioxid) werden tropfenweise innerhalb von 10 min. unter Eiskühlung 0.1 mol 2-Picolin gegeben. Anschließend wird 0.843 mmol Quecksilbersulfat hinzugefügt und 24 h bei 230 °C gerührt. Dann wird die Schwefelsäure unter Vakuum abdestilliert. Unter Zugabe von 200 mL Acetonitril fällt das Produkt aus. Es wird abgesaugt, mit etwas Acetonitril nachgewaschen und bei 100 °C getrocknet. Ausbeute: 8.16 g (48 %).
b) 6-Methyl-pyridin-3-sulfonsäurechlorid (analog J. Org. Chem. 54, 2, 1989, 389-393).
Figure imgf000075_0002
Das Gemisch aus 47.1 mmol 6-Methyl-pyridin-3-sulfonsäure und 56.5 mmol Phosphorpentachlorid wird in 80 mL Phosphoroxidchlorid suspendiert und 24 h bei 120 °C gerührt. Die Lösung wird unter Vakuum konzentriert und unter Kühlung vorsichtig Wasser hinzugegeben. Die wässerige Phase wird dann mit Ether (3 x 100 mL) extrahiert, getrocknet (Na2S04) und konzentriert. Ausbeute: 0.6 g (7 %).
c) Gemäß der allgemeinen Vorschrift 7 wurden aus 445 mg (S)-2-Amino-5-methoxy-N- (l-phenyl-propyl)-benzamid und 300 mg 6-Methyl-pyridin-3-sulfonsäurechlorid 67 mg 5-Methoxy-2-(6-methyl-pyridin-3-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid als weisser Feststoff erhalten.
MS (ES) : 440 (M+H)+
Beispiel 70: 5-Methyl-N-[1 -(5-methylfuran-2-yl)-propyl]-2-(pyridin-2-sulfonylamino)- benzamid
Figure imgf000076_0001
a) 5-Methyl-N-[1 -(5-methylfuran-2-yl)-propyl]-2-nitrobenzamid
2 g (10 mmol) 2-Nitro-5-methylbenzoesäurechlorid und 1 ,39 g (10 mmol) 1-(5-Methyl- furan-2-yl)-propylamin (= Vorstufe 3r) wurden zusammen mit 1 ,3 ml DIPEA in 20 ml Dichloromethan 18 h bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, gewaschen, über Na2S04 getrocknet und an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhielt 1 ,14g (3,8 mmol) eines hellgelben Feststoffs.
b) 2-Amino-5-methyl-N-[1 -(5-methylfuran-2-yl)-propyl]-benzamid
1 ,14 g (3,8 mmol) 5-Methyl-N-[1 -(5-methylfuran-2-yl)-propyl]-2-nitro-benzamid (siehe a) wurden in 20 ml Methanol gelöst, mit 1g Palladium auf Kohle (10 %) bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Nach Filtrieren und Einengen erhielt man 0.9 g (3,3 mmol) Feststoff.
c) 5-Methyl-N-[1 -(5-methylfuran-2-yl)-propyl]-2-(pyridin-2-sulfonylamino)- benzamid 100 mg (0,37 mmol) 2-Amino-5-methyl-N-[1-(5-methylfuran-2-yl)-propyl]-benzamid (siehe b) und 117 mg (0,66 mmol) 2-Pyridinsulfonylchlorid Hydrochlorid wurden in 1 ml Pyridin gelöst und 18 h bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und mittels präparativer HPLC die Beispielverbindung 70 (61 mg, 0,12 mmol) als Trifluoracetat nach Gefriertrocknung isoliert.
Analog den zuvor beschriebenen Beispielen wurden auch folgende Verbindungen erhalten:
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000081_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000081_0002
A -CnH2n-; n = 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5; D eine Bindung oder -O-;
E -CmH m-; m = 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5; R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CpH2p-R(14); p 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2,
OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN,
COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino,
Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(11 ) Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F,
Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 ,
2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(12) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkinyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO , CN,
COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(13) CpH2p-R(14); p 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5; R(15) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit
1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff , F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, NO , CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin bedeuten: R(1)
Figure imgf000083_0001
A -CnH2rr; n 0, 1 , 2 oder 3; E -CmH2m-; m 0, 1 , 2 oder 3;
R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen oder CpH p-R(14); p 0, 1 , 2, oder 3;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe,
CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino,
Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, Naphthyl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe,
CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(11) Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl,
Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 , 2 oder 3
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder
4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
3. Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1 oder 2, worin bedeuten: R(1 )
1
Figure imgf000085_0001
A -CnH2rr; n 0 oder 1 ; E -CmH2m-; m 0 oder 1 ;
R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen oder CpH2p-R(14); p 0 oder 1 ;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(9) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(11) Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl,
Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3,
CN, COMe, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(2) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy,
Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff , F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino,
Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
4. Verbindungen I nach Ansprüchen 1 bis 3, worin bedeuten R(1) R9 R10
R8-N A-°-E-R1 1
A -CnH2n-; n 0 oder 1 ;
E -CmH m-; m 0 oder 1 ;
R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen oder CpH2p-R(14); p 0 oder 1 ;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Methyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl; R(9) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder
Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl oder
Methylsulfonyl; R(11) Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl; R(2) Wasserstoff; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COMe, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino,
Sulfamoyl oder Methylsulfonyl; R(4) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; R(5) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, COMe, OCF3, CN oder OH;
R(6) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(7) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Ethyl, Methoxy oder OH; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin bedeuten: R(1)
1
Figure imgf000088_0001
A -CnH2n-; n 0, 1 , 2 oder 3; D eine Bindung oder -O-;
E -CmH2m-; m 0, 1 , 2 oder 3;
R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen oder C H2p-R(14) p 0, 1 , 2, oder 3; R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(11 ) Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl,
Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl wobei Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4
C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und
Methylsulfonylamino; R(12) Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Alkinyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe,
CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder
4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
6. Verbindungen I nach Ansprüchen 1 und/oder 5, worin bedeuten: R(1 )
1
Figure imgf000090_0001
A -CnH2rr; n 0 oder 1 ;
D eine Bindung oder -O-;
E -CmH2m-; m 0 oder 1 ; R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen oder CpH2p-R(14) p 0 oder 1 ;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(9) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(11 ) Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl,
Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3,
CN, COMe, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(12) Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Ethinyl, Cyclopropyl, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(2) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COMe, alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy,
Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff , F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
7. Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1 , 5 und/oder 6, worin bedeuten: R(1)
Figure imgf000091_0001
A -CnH2rr; n O oder l ; D eine Bindung oder -0-;
E - mH2nri m 0 oder 1 ;
R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen oder CpH2p-R(14); p 0 oder 1 ;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, Methyl, Methoxy, Ethoxy,
Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(9) Wasserstoff, Ethyl oder Methyl;
R(11) Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3,
CN, COMe, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl und Methylsulfonyl; R(12) Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Ethinyl, Cyclopropyl, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(2) Wasserstoff; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COMe, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl und Methylsulfonyl;
R(4) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(5) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, COMe, OCF3, CN oder OH;
R(6) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(7) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder OH; und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin bedeuten: R(1 )
Figure imgf000093_0001
worin bedeuten:
A -CnH2n- n = 0, 1 , 2 oder 3; D eine Bindung oder -O-;
E -CmH2m- m 0, 1 , 2 oder 3;
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe,
CONH2, COMe, NH , OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(11 ) Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl,
Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(13) CpH2p-R(14); p 0, 1 , 2 oder 3; R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe,
CONH , COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino,
Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2i OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder
4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff , F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
9. Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1 und /oder 8, worin bedeuten: R(1)
Figure imgf000095_0001
A -CnH2rr; n O odeM ;
D eine Bindung oder -0-;
E -CmH m- m 0 oder 1 ;
R(9) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder
Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(11) Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(13) CpH2p-R(14); p 0 oder 1 ;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy,
Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(2) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COMe, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy,
Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff , F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
10. Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1 , 8 und/oder 9, worin bedeuten R(1)
Figure imgf000096_0001
A -CnH2n-; n 0 oder 1 ; D eine Bindung oder -O-;
E -CmH2rτr m 0 oder 1 ;
R(9) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(10) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder
Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl,
Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(11 ) Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl, wobei Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino,
Sulfamoyl und Methylsulfonyl; R(13) CpH2p-R(14); p 0 oder 1 ;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COMe, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl und Methylsulfonyl; R(2) Wasserstoff; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COMe, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl und
Methylsulfonyl; R(4) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; R(5) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, COMe, OCF3, CN oder OH; R(6) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder OH R(7) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Ethyl, Methoxy oder OH; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
11. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin bedeuten: R(1)
R8N ^ N R15
A -CnH2n-; n = 0, 1 , 2 oder 3
R(8) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen oder CpH2p-R(14); p 0, 1 , 2, oder 3;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COOMe,
CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(2) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, NH2, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino,
Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(15) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
12. Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1 und/oder 11 , worin bedeuten:
R(1)
R8 ^ N R15
A -CnH2n-; n 0 oder 1 ; R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen oder C H2p-R(14); p 0 oder 1 ;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(2) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COMe, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy,
Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino;
R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff , F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe, OH,
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino; R(15) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
13. Verbindungen der Formel I nach Ansprüchen 1 , 11 und/oder 12, worin bedeuten:
R(1)
R8χ ^ N R15 A -CnH2rr; n 0 oder 1 ;
R(8) Wasserstoff , Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen oder CpH2p-R(14); p 0 oder 1 ;
R(14) Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, wobei Phenyl, Naphthyl und Heteroaryl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, CN, COMe,
Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl und Methylsulfonyl; R(2) Wasserstoff; R(3) Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3,
OCF3, CN, COMe, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl oder Methylsulfonyl;
R(4) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy;
R(5) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, COMe, OCF3; CN oder OH;
R(6) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder OH;
R(7) Wasserstoff, F, Cl, CF3, Methyl, Ethyl, Methoxy oder OH; R(15) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
14. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Anwendung als Arzneimittel.
15. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon als Wirkstoff, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen und gegebenenfalls noch einem oder mehreren anderen pharmakologischen Wirkstoffen.
16. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur
Herstellung eines Medikaments mit K+-Kanal-blockierender Wirkung zur Therapie und Prophylaxe von K+-Kanal mediierten Krankheiten.
17. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Herzrhythmusstörungen, die durch Aktionspotential-Verlängerung behoben werden können.
18. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Reentry- Arrhythmien.
19. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von supraventrikulären Arrhythmien.
20. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern.
21. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon sowie eines Beta-blockers als Wirkstoffe, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen.
PCT/EP2002/005956 2001-06-12 2002-05-31 Anthranilsäureamide mit heteroarylsulfonyl-seitenkette und ihre verwendung als antiarrhythmische wirkstoffe WO2002100825A2 (de)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK02745333T DK1399423T3 (da) 2001-06-12 2002-05-31 Anthranilsyreamider med heteroarylsulfonyl-sidekæde og deres anvendelse som antiarrhytmiske aktive bestanddele
AU2002316939A AU2002316939B2 (en) 2001-06-12 2002-05-31 Anthranilic acid amides with a heteroarylsulfonyl side chain, and use thereof as antiarrhythmic active substances
EEP200300558A EE05196B1 (et) 2001-06-12 2002-05-31 Heteroarlsulfonlklgahelaga antraniilamiidid, nende valmistamine ja kasutamine ravimina ning neid sisaldavad ravimpreparaadid
PL02364371A PL364371A1 (en) 2001-06-12 2002-05-31 Anthranilic acid amides with a heteroarylsulfonyl side chain, method for the production thereof, use thereof as a medicament or diagnostic agent and pharmaceutical preparations containing said compounds
SI200230657T SI1399423T1 (sl) 2001-06-12 2002-05-31 Amidi antranilne kisline s heteroarilsulfonilno stransko verigo in njihova uporaba kot antiaritmicne ucinkovine
IL15924702A IL159247A0 (en) 2001-06-12 2002-05-31 Anthranilic acid amides with a heteroarylsulfonyl side chain, method for the production thereof, use thereof as a medicament or diagnostic agent and pharmaceutical preparations containing said compounds
MXPA03010875A MXPA03010875A (es) 2001-06-12 2002-05-31 AMIDAS DE ACIDOS ANTRANILICOS CON CADENA LATERAL DE HETEROARILSULFONILO, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIoN SU EMPLEO COMO MEDICAMENTO O AGENTE DE DIAGNOSTICO ASI COMO PREPARADOS FARMACeUTICOS QUE LAS CONTIENEN.
JP2003503594A JP4422477B2 (ja) 2001-06-12 2002-05-31 ヘテロアリールスルホニル側鎖を有するアントラニル酸アミド、その製造方法、その医薬または診断助剤としての使用、およびこの化合物を含有する医薬製剤
UA2004010206A UA75412C2 (en) 2001-06-12 2002-05-31 Anthranilic acid amides with heteroarylsulfonyl lateral chain, their use as medical and diagnostic agent and pharmaceutical composition containing them
EP02745333A EP1399423B9 (de) 2001-06-12 2002-05-31 Anthranilsäureamide mit heteroarylsulfonyl-seitenkette und ihre verwendung als antiarrhythmische wirkstoffe
CA2450076A CA2450076C (en) 2001-06-12 2002-05-31 Anthranilic acid amides with a heteroarylsulfonyl side chain, method for the production thereof, use thereof as a medicament or a diagnostic agent and pharmaceutical preparations containing said compounds
SK1522-2003A SK15222003A3 (sk) 2001-06-12 2002-05-31 Amidy kyseliny antranilovej s heteroarylsulfonylovým postranným reťazcom, ich použitie ako liečiv alebo diagnostík a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
NZ530081A NZ530081A (en) 2001-06-12 2002-05-31 Anthranilamides with a heteroarylsulfonyl side chain, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and pharmaceutical preparations containing them
DE50211213T DE50211213D1 (de) 2001-06-12 2002-05-31 Anthranilsäureamide mit heteroarylsulfonyl-seitenkette und ihre verwendung als antiarrhythmische wirkstoffe
YU97703A RS97703A (en) 2001-06-12 2002-05-31 Anthranilic acid amides with a heteroarylsulfonyl side chain, method for the production thereof, use thereof as a medicament or diagnostic agent and pharmaceutical preparation containing said compounds
HU0400159A HUP0400159A3 (en) 2001-06-12 2002-05-31 Anthranilic acid amides with a heteroarylsulfonyl side chain, method for the production thereof, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR1020037016206A KR100863924B1 (ko) 2001-06-12 2002-05-31 헤테로아릴설포닐 측쇄를 갖는 안트라닐산 아미드 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 제제
BR0210374-5A BR0210374A (pt) 2001-06-12 2002-05-31 Amidas de ácido antranìlico com cadeia lateral de heteroarilsulfonila, processos para produção das mesmas, uso das mesmas como medicamento ou agente de diagnóstico, bem como preparações farmacêuticas que contêm as mesmas
BG108415A BG108415A (en) 2001-06-12 2003-12-04 Anthranilic acid amides with a heteroarylsulphonyl side chain, method for the preparation thereof, their use as medicamentous or diagnostical form and pharmaceutical preparations containing the said compounds.
NO20035450A NO20035450D0 (no) 2001-06-12 2003-12-08 Antranilsyreamider med en heteroarylsulfonyl sidekjede, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse som et legemiddel eller diagnostiske-og farmas degree ytiske preparater som inneholder nevnte forbindelser
IL159247A IL159247A (en) 2001-06-12 2003-12-08 Enthranilic acid amides, with the troarylsulfonyl side chain, their use in the preparation of a drug or diagnostic preparation, and pharmaceutical preparations containing these compounds
HR20031028A HRP20031028A2 (en) 2001-06-12 2003-12-11 Anthranilic acid amides with a heteroarylsulfonyl side chain, method for the production thereof, use thereof as a medicament or diagnostic agent and pharmaceutical preparations containing said compounds
HK04108195A HK1065316A1 (en) 2001-06-12 2004-10-20 Anthranilic acid amides with a heteroarylsulfonyl side chain, and use thereof as antiarrhythmic active substances

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10128331A DE10128331A1 (de) 2001-06-12 2001-06-12 Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10128331.8 2001-06-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2002100825A2 true WO2002100825A2 (de) 2002-12-19
WO2002100825A3 WO2002100825A3 (de) 2003-12-11

Family

ID=7687941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2002/005956 WO2002100825A2 (de) 2001-06-12 2002-05-31 Anthranilsäureamide mit heteroarylsulfonyl-seitenkette und ihre verwendung als antiarrhythmische wirkstoffe

Country Status (41)

Country Link
US (2) US6903216B2 (de)
EP (1) EP1399423B9 (de)
JP (1) JP4422477B2 (de)
KR (1) KR100863924B1 (de)
CN (1) CN1247544C (de)
AR (1) AR036045A1 (de)
AT (1) ATE378318T1 (de)
AU (1) AU2002316939B2 (de)
BG (1) BG108415A (de)
BR (1) BR0210374A (de)
CA (1) CA2450076C (de)
CO (1) CO5540283A2 (de)
CR (1) CR7140A (de)
CY (1) CY1107427T1 (de)
CZ (1) CZ20033361A3 (de)
DE (2) DE10128331A1 (de)
DK (1) DK1399423T3 (de)
EC (1) ECSP034883A (de)
EE (1) EE05196B1 (de)
ES (1) ES2295360T3 (de)
HK (1) HK1065316A1 (de)
HR (1) HRP20031028A2 (de)
HU (1) HUP0400159A3 (de)
IL (2) IL159247A0 (de)
MA (1) MA27037A1 (de)
MX (1) MXPA03010875A (de)
MY (1) MY138341A (de)
NO (1) NO20035450D0 (de)
NZ (1) NZ530081A (de)
OA (1) OA12631A (de)
PE (1) PE20021066A1 (de)
PL (1) PL364371A1 (de)
PT (1) PT1399423E (de)
RS (1) RS97703A (de)
RU (1) RU2293727C2 (de)
SK (1) SK15222003A3 (de)
TN (1) TNSN03134A1 (de)
TW (1) TWI304400B (de)
UA (1) UA75412C2 (de)
WO (1) WO2002100825A2 (de)
ZA (1) ZA200308520B (de)

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10312061A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
EP1489071A1 (de) * 2003-06-18 2004-12-22 4Sc Ag N-Substituierten, 3,4-Dihydro-1H-Isochinolin Derivate als Kaliumkanal-Modulatoren
EP1500650A1 (de) * 2002-04-26 2005-01-26 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pyridinverbindungen und deren salze sowie herbizide mittel, die diese enthalten
WO2005084675A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kv1.5-blocker zur selektiven steigerung der vorhofkontraktilität und behandlung der herzinsuffizienz
WO2007066127A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Xention Limited Thieno ( 3 , 2-c) pyridine compounds
US7297816B2 (en) * 2004-09-24 2007-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonamide compounds
US7304051B2 (en) 2003-08-08 2007-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoxaline compounds
US7456187B2 (en) 2004-06-10 2008-11-25 Xention Limited Furanopyrimidine compounds as potassium ion channel inhibitors
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
US8022076B2 (en) 2003-06-11 2011-09-20 Xention Limited Substituted thieno[2,3-d]pyrimidines as potassium channel inhibitors
US8258138B2 (en) 2008-08-29 2012-09-04 Xention Limited Potassium channel blockers
WO2012131379A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Xention Limited Thieno [2, 3 -d] pyrimidine derivatives and their use to treat arrhythmia
US8372840B2 (en) 2008-08-29 2013-02-12 Xention Limited Potassium channel blockers
TWI398432B (zh) * 2006-04-27 2013-06-11 Sanofi Aventis Deutschland Ｔａｓｋ-１及ｔａｓｋ-３離子通道之抑制劑
WO2013112932A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
US8673901B2 (en) 2008-08-29 2014-03-18 Xention Limited Potassium channel blockers
US9695192B2 (en) 2011-07-01 2017-07-04 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10128331A1 (de) * 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US7119112B2 (en) * 2002-02-28 2006-10-10 Icagen, Inc. Sulfonamides as potassium channel blockers
EP1388535A1 (de) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylierte Arylcycloalkylamine und ihre Anwendung als Arzneimittelwirkstoff
DE10341233A1 (de) * 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
WO2008124524A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Aryl sulfonamide compounds as modulators of the cck2 receptor
SG10201403696UA (en) 2009-06-29 2014-10-30 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
DK2448909T3 (da) * 2009-06-29 2013-07-15 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Fremgangsmåde til fremstilling af 1-amino-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan
WO2011010132A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Astrazeneca Ab Sustained-release composition comprising compound 600
FR2967674B1 (fr) 2010-11-23 2012-12-14 Pf Medicament Derives d'heteroarylsulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
US9701627B2 (en) * 2014-06-16 2017-07-11 University Of Maryland, Baltimore LRRK2 GTP binding inhibitors for treatment of Parkinson's disease and neuroinflammatory disorders
EP3680232A4 (de) * 2017-08-07 2021-08-11 Hiroshima University Neue verbindung auf der basis von anthranilsäure und pin1-inhibitor, therapeutikum für entzündliche erkrankungen und therapeutikum für krebs damit

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6150356A (en) * 1998-09-01 2000-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
DE19947457A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5716993A (en) 1993-12-27 1998-02-10 Eisai Co., Ltd. Anthranilic acid derivatives
US5670504A (en) 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
DK173062B1 (da) 1996-10-11 1999-12-13 Krueger As I Fremgangsmåde til fjernelse af opløste metaller og/eller metalloider fra et vandigt medium indeholdende samme og med et sto
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
DE69928260T2 (de) * 1998-07-08 2006-07-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Schwefel-substituierte sulfonylaminocarbonsäure n-arylamide, ihre herstellung, ihre anwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
BR0011571A (pt) * 1999-06-24 2002-03-05 Smithkline Beecham Corp Antagonistas do receptor de limpeza de macrófago
US6531495B1 (en) * 1999-10-02 2003-03-11 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2′-Substituted 1,1′-biphenyl-2-carboxamides, processes for their preparation, their use as medicaments, and pharmaceutical preparations comprising them
DE10128331A1 (de) * 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6150356A (en) * 1998-09-01 2000-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel inhibitors and method
DE19947457A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1500650A1 (de) * 2002-04-26 2005-01-26 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pyridinverbindungen und deren salze sowie herbizide mittel, die diese enthalten
EP1500650A4 (de) * 2002-04-26 2006-08-23 Ishihara Sangyo Kaisha Pyridinverbindungen und deren salze sowie herbizide mittel, die diese enthalten
JP2006520342A (ja) * 2003-03-18 2006-09-07 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング フェニルカルボン酸アミドおよびＩＫｒチャンネル遮断剤の組み合わせならびに心房性不整脈を処置するためのその使用
WO2004082716A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh KOMBINATION VON PHENYLCARBONSÄUREAMIDEN MIT BLOCKERN DES IKr-KANALS UND DEREN VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNG VON VORHOFARRHYTHMIEN
DE10312061A1 (de) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit Blockern des IK-Kanals und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien
US8022076B2 (en) 2003-06-11 2011-09-20 Xention Limited Substituted thieno[2,3-d]pyrimidines as potassium channel inhibitors
EP1489071A1 (de) * 2003-06-18 2004-12-22 4Sc Ag N-Substituierten, 3,4-Dihydro-1H-Isochinolin Derivate als Kaliumkanal-Modulatoren
US7563895B2 (en) 2003-08-08 2009-07-21 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinoxaline compounds
US7304051B2 (en) 2003-08-08 2007-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoxaline compounds
WO2005084675A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kv1.5-blocker zur selektiven steigerung der vorhofkontraktilität und behandlung der herzinsuffizienz
DE102004009931A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung der Vorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
US7456187B2 (en) 2004-06-10 2008-11-25 Xention Limited Furanopyrimidine compounds as potassium ion channel inhibitors
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
US7855292B2 (en) 2004-09-24 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonamide compounds
US7297816B2 (en) * 2004-09-24 2007-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonamide compounds
US7576212B2 (en) 2004-12-09 2009-08-18 Xention Limited Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors
US8193215B2 (en) 2004-12-09 2012-06-05 Xention Limited Thieno[2 3-b]pyridines as potassium channel inhibitors
WO2007066127A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Xention Limited Thieno ( 3 , 2-c) pyridine compounds
US9216992B2 (en) 2005-12-09 2015-12-22 Xention Limited Thieno[3,2-c]pyridine potassium channel inhibitors
TWI398432B (zh) * 2006-04-27 2013-06-11 Sanofi Aventis Deutschland Ｔａｓｋ-１及ｔａｓｋ-３離子通道之抑制劑
US8258138B2 (en) 2008-08-29 2012-09-04 Xention Limited Potassium channel blockers
US8372840B2 (en) 2008-08-29 2013-02-12 Xention Limited Potassium channel blockers
US8673901B2 (en) 2008-08-29 2014-03-18 Xention Limited Potassium channel blockers
US9073834B2 (en) 2008-08-29 2015-07-07 Xention Limited Potassium channel blockers
WO2012131379A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Xention Limited Thieno [2, 3 -d] pyrimidine derivatives and their use to treat arrhythmia
US9695192B2 (en) 2011-07-01 2017-07-04 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2013112932A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers

Also Published As

Publication number Publication date
ES2295360T3 (es) 2008-04-16
ATE378318T1 (de) 2007-11-15
TWI304400B (en) 2008-12-21
BG108415A (en) 2004-07-30
EP1399423B9 (de) 2008-02-27
DE10128331A1 (de) 2002-12-19
HUP0400159A2 (hu) 2004-07-28
HRP20031028A2 (en) 2005-10-31
MA27037A1 (fr) 2004-12-20
CO5540283A2 (es) 2005-07-29
KR100863924B1 (ko) 2008-10-17
US7235664B2 (en) 2007-06-26
HK1065316A1 (en) 2005-02-18
MY138341A (en) 2009-05-29
IL159247A0 (en) 2004-06-01
KR20040030668A (ko) 2004-04-09
CA2450076C (en) 2010-11-30
PT1399423E (pt) 2008-02-07
NZ530081A (en) 2005-07-29
CY1107427T1 (el) 2012-12-19
CN1529695A (zh) 2004-09-15
RS97703A (en) 2006-12-15
EE05196B1 (et) 2009-08-17
CR7140A (es) 2004-04-15
TNSN03134A1 (en) 2005-12-23
US20030114499A1 (en) 2003-06-19
JP4422477B2 (ja) 2010-02-24
EP1399423A2 (de) 2004-03-24
DK1399423T3 (da) 2008-03-17
DE50211213D1 (de) 2007-12-27
EP1399423B1 (de) 2007-11-14
MXPA03010875A (es) 2004-02-17
AU2002316939B2 (en) 2006-11-23
BR0210374A (pt) 2004-07-13
CN1247544C (zh) 2006-03-29
WO2002100825A3 (de) 2003-12-11
CZ20033361A3 (cs) 2004-05-12
UA75412C2 (en) 2006-04-17
HUP0400159A3 (en) 2008-10-28
ZA200308520B (en) 2004-09-06
US20050137200A1 (en) 2005-06-23
SK15222003A3 (sk) 2004-06-08
AR036045A1 (es) 2004-08-04
OA12631A (fr) 2006-06-14
PL364371A1 (en) 2004-12-13
ECSP034883A (es) 2004-01-28
JP2004533464A (ja) 2004-11-04
EE200300558A (et) 2004-02-16
IL159247A (en) 2010-06-16
US6903216B2 (en) 2005-06-07
RU2293727C2 (ru) 2007-02-20
NO20035450D0 (no) 2003-12-08
CA2450076A1 (en) 2002-12-19
PE20021066A1 (es) 2003-01-21
RU2004100302A (ru) 2005-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1399423B1 (de) Anthranilsäureamide mit heteroarylsulfonyl-seitenkette und ihre verwendung als antiarrhythmische wirkstoffe
EP1385820B1 (de) Anthranilsäureamide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als antiarrhythmika sowie pharmazeutische zubereitungen davon
WO2001000573A1 (de) Indanylsubstituierte benzolcarbonamide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP1339675A1 (de) Ortho, meta-substituierte bisarylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
WO2002046162A1 (de) Ortho-substituierte stickstoffhaltige bisarylverbindungen zur verwendung als kalium-kanal-inhibitoren
WO2001025189A1 (de) 2'-substituierte 1,1'-biphenyl-2-carbonamide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE102005028845A1 (de) Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE19636689A1 (de) Neue Benzamidinderivate
WO2002087568A1 (de) Verwendung von anthranilsäureamiden als medikament zur behandlung von arrhythmien sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP1317430B1 (de) (2-azabicyclo [2.2.1]hept-7-yl)methanol-derivate als nikotinische acetylcholinrezeptor agonisten
WO2005084675A1 (de) Kv1.5-blocker zur selektiven steigerung der vorhofkontraktilität und behandlung der herzinsuffizienz
EP0857724A1 (de) Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum
EP0816359B1 (de) 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE2854341C2 (de)
EP0199323A2 (de) 4-Aminoalkylidensubstituierte 3-Aryl-5(4H)-isoxazolone, Verfahren zur ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
WO2004082716A1 (de) KOMBINATION VON PHENYLCARBONSÄUREAMIDEN MIT BLOCKERN DES IKr-KANALS UND DEREN VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNG VON VORHOFARRHYTHMIEN
EP0054672A1 (de) Lactamverbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel
EP0462150B1 (de) Neue aryloxy-alkylamine, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE19624064A1 (de) Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19731328A1 (de) Imidazol-Derivate mit Biphenylsulfonylcyanamid-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1200301121

Country of ref document: VN

Ref document number: P-977/03

Country of ref document: YU

AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG UZ VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1-2003-501105

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003/08520

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200308520

Country of ref document: ZA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2002EP 200205956

Country of ref document: KE

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002EP200205956

Country of ref document: KE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2003/010875

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002745333

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 10841502

Country of ref document: BG

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 350.03

Country of ref document: BZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 159247

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2450076

Country of ref document: CA

Ref document number: PV2003-3361

Country of ref document: CZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 530081

Country of ref document: NZ

Ref document number: 1965/CHENP/2003

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002316939

Country of ref document: AU

Ref document number: 2003503594

Country of ref document: JP

Ref document number: 15222003

Country of ref document: SK

Ref document number: P20031028A

Country of ref document: HR

Ref document number: 1020037016206

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 028118502

Country of ref document: CN

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 350.03

Country of ref document: BZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 350.03

Country of ref document: BZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2002745333

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV2003-3361

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 530081

Country of ref document: NZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 530081

Country of ref document: NZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2002745333

Country of ref document: EP