WO2002076935A1 - Nouveau derive de l'acide lipoique et son utilisation - Google Patents

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Takahiro Sakaue
Kazuhiko Ito
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    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel polylipoic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof and a use thereof.
  • Hilipoic acid also known as thioctic acid or 6,8-dithiooctanoic acid
  • thioctic acid or 6,8-dithiooctanoic acid is a coenzyme present in mitochondria that has antioxidant activity and treats various pathological conditions by oxidative stress, such as the treatment of arteriosclerosis and cataract. It is attracting attention as a therapeutic drug.
  • the reduced form of dimercaptooctanoic acid has the effect of reducing and regenerating oxidized forms of daltathione and vitamin C.
  • a lipoic acid derivative As a lipoic acid derivative, a riboyl amino acid in which glycine, methionine, glyceric acid, valine and the like are respectively bonded to lipoic acid is known (Japanese Patent Publication No. 42-1286, corresponding US Pat. No. 3,238,224).
  • JP-A-2000-169371 discloses an imidazole salt of hiriboylaminoethyl sulfonic acid, and describes its use as a glutathione reductase activity enhancer.
  • N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid metal chelate compound represented by the formula: Salts (hereinafter, referred to as the present compound),
  • N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino acid metal chelate compound is N- (6,8-dimercaptooctanoyl) - ⁇ -amino acid metal chelate, ⁇ — (6, 8—Dimercaptoctanoyl) _ ⁇ 8—Amino acid metal chelate, ⁇ _ (6,8-dimercaptoctanoyl) One amino acid metal chelate, ⁇ — (6,8-Dimercaptoctanoyl) 0 0-amino acid metal chelate and ⁇ — (6,8-dimercaptooctanoyl) - ⁇ -amino acid metal chelate selected from the group consisting of ⁇ — (6,8 —Dimercaptooctanoyl) amino acid metal chelate compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • ⁇ - (6,8-dimercaptoctanoyl) amino acid metal chelate compound is ⁇ - (6,8-dimercaptoctanoyl) aminoethanesulfonic acid metal chelate, ⁇ - (6,8— Dimercaptoctanoyl) Glycine metal chelate, ⁇ — (6,8-dimercaptoctanoyl) Aspartate metal chelate, ⁇ — (6,8-dimercaptoctanoyl) _6-—Aminohexanoic acid Metal chelates, ⁇ — (6,8-dimercaptooctanoyl) monoamino ⁇ -butyrate metal chelate, ⁇ — (6,8-dimercaptooctanoyl) phenylalanine metal chelate, ⁇ — (6,8-dimercaptoctanoyl) Anthranilic acid metal chelate, ⁇ — (6,8-
  • tyrosinase inhibitor comprising the compound according to any of the above (1) to (4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a melanin production inhibitor comprising the compound according to any one of (i) to (4) or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • a preventive / therapeutic agent for skin spots, freckles or sunburn containing the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (i) to (4) above;
  • an anti-inflammatory agent comprising the compound according to any of the above (1) to (4) or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • a method for inhibiting tyrosinase which comprises administering to a human an effective amount of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (i) to (4) above,
  • a method for skin beautiful skin comprising: administering to a human an effective amount of the compound according to any of (i) to (4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for inhibiting elastase comprising administering to a human an effective amount of the compound according to any one of (i) to (4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, ) To (4) comprising administering to a human an effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above, comprising:
  • This compound has a structure in which ⁇ -lipoic acid and an amino acid are bound by an amide bond and a metal is bound by a chelate bond.
  • an amino acid has a carboxyl group and an amino group in the same molecule, that is, a so-called ⁇ -amino acid, / 3-amino acid, ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid, and amino acid. It refers to tylcyclohexanecarboxylic acid and anthranilic acid, and aminoenesulfonic acid (taurine) having a sulfonate group and an amino group in the same molecule.
  • ⁇ -amino acids examples include glycine, alanine, norin, leucine, isoleucine, serine, threonine, tyrosine, cystine, methionine, aspartic acid, asparagine, glutamic acid, glutamine, arginine, lysine, histidine, and pheniralanine.
  • ⁇ -amino acids include monoalanine;
  • ⁇ -amino acids include ⁇ -amino- ⁇ -butyric acid (GABA) and carnitine; and one amino acid includes 5-aminolevulinic acid and 5-aminolevulinic acid.
  • amino acids and ⁇ -monoamino acid include 6-aminohexanoic acid.
  • amino acids preferred are anthranilic acid, aminoenosulfonic acid, methionine, phenylalanine, amino- ⁇ -butyric acid, and 6-aminohexanoic acid.
  • zinc or cobalt which is a divalent metal, iron which is a divalent or trivalent metal, or germanium which is tetravalent.
  • zinc which is a divalent metal, is particularly preferred. This compound is easy to purify and stable.
  • Pharmacologically acceptable salts of the compound include alkaline metal salts such as sodium salt and potassium salt and alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt. Any salt, as long as it is a pharmacologically acceptable salt, can be appropriately used for the purpose of the present invention.
  • the synthesis method of the intermediate ⁇ -riboyl amino acid is generally to esterify the carboxylic acid of the amino acid with carboxylic acid as a protecting group, form an acid amide with ⁇ -lipoic acid and a dehydrating condensing agent, and finally saponify. It is a target.
  • aminoethanesulfonic acid it is difficult to synthesize by this method.
  • the present compound can be appropriately synthesized, for example, by the following synthesis method or according to the method.
  • a mixed acid anhydride reagent such as halogenated carbonate (ethyl chloride, butyl carbonate, etc.), isobutyloxycarbonyl chloride, getyl acetyl chloride or trimethyl acetyl chloride.
  • a mixed acid anhydride of an acid The reaction time is about 1-2 minutes to several tens of minutes.
  • the amino acids are further reacted in the presence of a base (tertiary amines such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, and triptylamine) in a solvent such as alcohol, water, or a mixture thereof, and then reacted.
  • the metal chelate compound of the present invention can be obtained in a high yield via a dihydric mouth.
  • Acids used for reducing stable a-riboylamino acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid and organic acids such as acetic acid and citric acid.
  • zinc chelate compounds it is considered that two SH groups (mercapto groups) in the molecule are bonded to one atom of zinc.
  • tyrosinase has long been known as the only rate-limiting enzyme as the enzyme that controls melanin production.
  • Tyrosine synthase catalyzes tyrosine hydroxylase, 3,4-dihydroxypheniralanine (DOPA) oxidase, and 5,6-dihydroxyindole (DHI) oxidase, the early and late stages of melanin production. Plays an important role in the reaction.
  • DOPA 3,4-dihydroxypheniralanine
  • DHI 5,6-dihydroxyindole
  • the present compound inhibits tyrosine hydroxylase, thereby inhibiting the rate-limiting enzyme tyrosinase and suppressing melanin production.
  • Erasase is a structural protein found in extensible tissues such as skin, and is an elastin-degrading enzyme with many crosslinks between peptides and rich elasticity. Therefore, the extensibility and elasticity of the skin can be maintained by inhibiting the elastase of the skin, which is useful for preventing skin and maintaining beautiful skin. As is clear from the test examples described later, the present compound also has elastase inhibitory activity.
  • the present compound has a melanin production inhibitory action and an elastase inhibitory action.
  • this compound is useful as an agent for preventing and treating skin spots, freckles, and sunburn, as a whitening agent, a skin beautifying agent, and an anti-skin agent.
  • this compound has an antioxidant action and a radical-suppressing action (eliminates the stable radical of 1,1-diphenyl-2-picrylhydroradical (DPPH)). That the present compounds have such effect, for example, the compound in order to reduced bleaching iodine (1 2) 1 mole is required 1 mole, which is consistent with the theoretical values, Honka compound is oxidized From the original a-riboyl amino acid. JP02 / 02577
  • the compound is useful for various diseases caused by oxidative stress in mammals (eg, pests, pests, peas, mice, rats, humans, etc.), such as ischemic heart disease, cerebral ischemia, arteriosclerosis, diabetes, cataract, etc.
  • mammals eg, pests, pests, peas, mice, rats, humans, etc.
  • ischemic heart disease e.g., cerebral ischemia, arteriosclerosis, diabetes, cataract, etc.
  • the present compound When the present compound is used as a medicament, one or more of the present compounds can be appropriately combined and contained, if necessary.
  • the present compound is appropriately used orally or parenterally as a medicament for treating the above-mentioned diseases.
  • the form of the preparation can be prepared by any known method such as a solid preparation such as tablets, granules, powders and capsules or a liquid preparation such as injections and eye drops. These preparations contain commonly used excipients, binders, thickeners, dispersants, resorption promoters, buffers, surfactants, solubilizers, preservatives, emulsifiers, isotonic agents, Various additives such as an agent and a pH adjuster may be appropriately used.
  • the dosage of the compound when used as a medicament depends on the type of the compound used, the weight and age of the patient, the type and condition of the disease to be treated, the method of administration, and the like.
  • the dose of an injection to an adult is about lmg to about 30mg once a day, and the dose of an oral dose to an adult is several times a day.
  • the dose is about lmg to about lOOmg.
  • the medicament containing the present compound may appropriately contain other same or different kinds of active ingredients as long as the object of the present invention is not adversely affected.
  • This compound can be appropriately added to creams, packs, powders, lotions, lotions, etc. for the purpose of preventing or treating skin spots, freckles, sunburn, whitening, beautiful skin or anti-skin.
  • ingredients normally used in cosmetics such as excipients, stabilizers, pigments, fragrances, ultraviolet absorbers, antioxidants, preservatives, sequestering agents, and organic acids May be appropriately blended.
  • this compound when used as cosmetics, it varies depending on the type of the compound, the type of cosmetic to be blended, the purpose of blending, etc., but is usually about 0.001 to 5 (w / w) ° / 0 , preferably about 0.005 to 5 It is good to mix about 2 (w / w)%.
  • the reaction treatment was carried out in the same manner as in Reference Example 1 except that the sodium hydroxide in Reference Example 1 was replaced with 4.0 g of the hydroxylating medium, and this was recrystallized from water / ethanol, and the power of the target compound was reduced. 6.5 g of white crystals of a salt were obtained. 240-242.
  • the sodium salt obtained in Reference Example 1 was dissolved in water, desalted with a sulfonic acid resin to form a free acid, and neutralized with calcium carbonate or basic magnesium carbonate, respectively. Calcium or magnesium salts were obtained. Each has a melting point of 300 or more.
  • reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 using 4.2 g of DL-lipoic acid and 1.9 g of glycine, and recrystallized from methanol / ethanol.
  • Example 10 (6,8-dimercaptoctanoyl) cysteine zinc chelate compound To 5.7 g of the compound obtained in Reference Example 11, 100 ml of 50% methanol, 3.5 g of zinc dust, 10 ml of acetic acid and 40 ml of 2N-hydrochloric acid were added. After stirring for 50 and 3 hours, unreacted zinc was filtered off. The filtrate was concentrated to about 1/2, and white crystals precipitated with 2N sodium hydroxide to pH 3-4 were collected by filtration and washed with 3% acetic acid and water.
  • the compound was tested for its tyrosine hydroxylase inhibitory effect.
  • Tyrosine hydroxylase from rat brain was subjected to the test.
  • the 3 H 2 0 made from 3,4-dihydroxy-phenylene Ruaranin (DOPA) was determined by liquid thin Chireshiyon.
  • the value indicates the inhibition rate (%).
  • the present compound exhibited tyrosine hydroxylase inhibitory activity. In contrast, no tyrosine hydroxylase inhibitory activity was observed for ⁇ -lipoic acid. This indicates that the present compound inhibits tyrosinase, an enzyme that controls melanin production.
  • a mouse-derived B16-F0 melanoma cell line purchased from Dainippon Pharmaceutical was used for the experiment. 200,000 cells were seeded in 60 petri dishes and cultured in a medium (D-MEM * + 10% FBS *) supplemented with 0.D-Glucosamine Hydrochloride, a sugar synthesis inhibitor, for 5 days. Was stopped and whitened. After culturing for 5 days, the cells are washed with PBS (-) * to remove D-Glucosamine Hydrochloride, and then the intracellular cAMP is increased by adding hosphodiesterase inhibitor Theophyl line 2 mM (250 times concentrated solution / distilled water) This accelerated the recovery of tyrosinase biosynthesis.
  • a test substance 250-fold concentrated solution / PBS (-) was added.
  • Cells were harvested with trypsin 3 days after addition of Theophylline and test substance.
  • the cell pellet was suspended in 1 ml of PBS (-), of which 0.1 ml was used for cell count measurement and the remaining 0.9 ml was used for melanin measurement.
  • the amount of melanin was measured by washing the cell pellet once with trichloroacetic acid, ethanol / getyl ether (3: 1), and once each with getyl ether, air-drying, and adding 2NNa0H1 ml to dissolve it.
  • the amount of melanin was measured and determined from a calibration curve using a standard product.
  • FBS Fetal Bovine Serum Certified, Origin: United States Baby serum
  • Zn indicates zinc chelate
  • Na'Zn indicates zinc chelate of sodium salt (the same applies hereinafter).
  • N- (6,8-dimercaptooctanoyl) amino sulfonic acid Na ⁇ Zn N— (6,8-dimercaptooctanoyl) amino aminohexanoic acid Zn, N- (6,8-dimercaptoctanoyl) —a-amino—n'Zn n-butyrate, N- (6,8-dimercaptoctanoyl) methionine Zn, TJP02 / 02577
  • N- (6,8-dimercaptoctanoyl) phenylalanine Na'Zn, N- (6,8-dimercaptoctanoyl) anthranilate Na / Zn showed strong inhibition of melanin production
  • the action is considerably stronger than the algin and kojic acid which have been conventionally used as a whitening agent.
  • N) Na-Zn, N- ⁇ - (6,8-dimercaptooctyl) methionine ⁇ , ⁇ - ⁇ - (6,8-dimercaptoctanoyl) Zn, N-hiichi (6,8-dimercaptooctanoyl) anthranilate Na'Zn showed the same elastase inhibitor activity as Elastinal.
  • ⁇ -lipoic acid had no inhibitory effect on elastase.
  • the above components are made into injections by a conventional method.
  • the above components are prepared by a conventional method to prepare eye drops.
  • the above is formed into tablets by a conventional method as a material for one tablet.
  • the metal chelate compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a tyrosinase inhibitory action, a melanin production inhibitory action and an elastase inhibitory action, it causes skin spots, freckles, It is useful as an agent for preventing and treating sunburn, as a whitening agent, skin beautifying agent, and antioxidant.
  • the metal chelate compound of the present invention is also useful for prevention and treatment of various diseases caused by oxidative stress, for example, ischemic heart disease, cerebral ischemia, arteriosclerosis, diabetes, cataract and the like. While certain aspects of the invention have been described in detail, those skilled in the art will recognize that certain embodiments illustrated and modified in various ways without departing substantially from the novel teachings and advantages of the invention. Since it is possible for changes to be made, all such modifications and changes are intended to be included within the spirit and scope of the invention as defined by the following claims.

Description

明細書
新規 α—リポ酸誘導体およびその用途 技術分野
本発明は、 新規なひ—リポ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩およ びその用途に関する。 背景技術
ひ一リポ酸 （別名：チォクト酸または 6 , 8—ジチォオクタン酸） はミトコン ドリアに存在する補酵素で、 抗酸化能を有し、 酸化ストレスによる種々の病態 の治療、 たとえば動脈硬化症および白内障の治療薬として注目されている。 ま た、 その還元型のジメルカプトオクタン酸は酸化型のダルタチオンやビタミン Cなどを還元再生させる作用がある。
ひ—リポ酸誘導体として、 ひーリポ酸にグリシン、 メチォニン、 グ>レタミン 酸、 バリンなどがそれぞれ結合したひーリボイルアミノ酸が知られている （特 公昭 42-1286号，対応米国特許 No. 3,238,224)。 また、特開 2000-169371号公 報にはひーリボイルアミノェチルスルホン酸のィミダゾール塩が記載され、 グ ルタチオン還元酵素活性増強剤としての用途が記載されている。
上記のような状況下、 本発明者らは種々検討を重ねた結果、 新規のひ—リポ ィルアミノ酸の還元体 （ジハイド口体） の金属キレート化合物およびそれらの 薬理学的に許容される塩を効率的に合成することに成功し、 これら化合物がチ ロシナーゼ阻害作用、 メラニン産生抑制作用およびエラスターゼ阻害作用を有 することを見出し、 さらに研究を進めて本発明を完成させた。 発明の開示
すなわち、 本発明は、
(1)次の式 （I) の
Figure imgf000004_0001
(式中、 Mは金属を示し、 Aは N結合したアミノ酸残基を示す。）で表される N 一 （6,8—ジメルカプトォクタノィル） アミノ酸金属キレート化合物またはそ の薬理学的に許容できる塩 （以下、 本化合物という。）、
(2) N- (6,8—ジメルカプトォクタノィル）アミノ酸金属キレート化合物が N 一（6,8—ジメルカプトォクタノィル）一 α—アミノ酸金属キレ一ト， Ν— (6， 8—ジメルカプトォクタノィル） _ι8—アミノ酸金属キレート， Ν_ (6,8 - ジメルカプトォクタノィル） 一ァ一アミノ酸金属キレート， Ν— (6,8—ジメ ルカプトォクタノィル） _ 0—アミノ酸金属キレートおよび Ν— (6,8—ジメ ルカプトォクタノィル） 一 ε—アミノ酸金属キレートからなる群から選ばれる ものである、 上記 (1)記載の Ν— （6,8—ジメルカプトォクタノィル） アミノ酸 金属キレート化合物またはその薬理学的に許容できる塩、
(3) Ν- (6,8—ジメルカプトォクタノィル）アミノ酸金属キレート化合物が Ν 一 （6,8—ジメルカプトォクタノィル） アミノエタンスルホン酸金属キレート、 Ν- (6,8—ジメルカプトォクタノィル） グリシン金属キレート、 Ν— (6, 8—ジメルカプトォクタノィル） ァスパラギン酸金属キレート、 Ν— (6,8 - ジメルカプトォクタノィル） _6—ァミノへキサン酸金属キレート， Ν— (6, 8—ジメルカプトォクタノィル） 一ァ一ァミノ一 η—酪酸金属キレート， Ν— (6,8—ジメルカプトォクタノィル）フエ二ルァラニン金属キレート， Ν— (6, 8—ジメルカプトォクタノィル） アントラニル酸金属キレート， Ν— (6,8- ジメルカプトォクタノィル） メチォニン金属キレートおよび Ν— (6,8—ジメ ルカプトォクタノィル） システィン金属キレートからなる群から選ばれるもの である、 上記 (1)記載の Ν— （6, 8—ジメルカプトォクタノィル） アミノ酸金属 キレート化合物またはその薬理学的に許容できる塩、
(4)金属が亜鉛である上記 (1)記載の Ν— (6,8—ジメルカプトォクタノィル） ァミノ酸金属キレート化合物またはその薬理学的に許容できる塩、
(5)上記ひ)〜 (4) のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる 塩を含有する医薬、
(6) 上記 (1)〜(4) のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる 塩を含有するチロシナ一ゼ阻害剤、
(7) 上記ひ)〜 (4) のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる 塩を含有するメラニン産生抑制剤、
(8) 上記ひ)〜 (4) のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる 塩を含有する皮膚のしみ、 そばかすまたは日焼けの予防 ·治療剤、
(9) 上記ひ)〜 (4) のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる 塩を含有する美白剤、
(10) 上記 (1)〜(4) のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容でき る塩を含有する美肌剤、
(11) 上記ひ)〜 (4) のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容でき る塩を含有するエラスターゼ阻害剤、
(12) 上記 (1)〜(4) のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容でき る塩を含有する抗シヮ剤、
(13) 上記 (1)〜(4) のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容でき る塩を含有する化粧品、
(14)上記ひ)〜 (4)のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる 塩の有効量をヒ卜に投与することを含む、 チロシナ一ゼを阻害する方法、
(15)上記ひ)〜 (4)のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる 塩の有効量をヒトに投与することを含む、 メラニン産生を抑制する方法、
(16)上記 (1)〜(4)のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる 塩の有効量をヒトに投与することを含む、 皮膚のしみ、 そばかすまたは日焼け の予防 ·治療方法、
(17)上記ひ)〜 (4)のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる 塩の有効量をヒトに投与することを含む、 皮膚の美白方法、 P T/JP02/02577
(18)上記ひ)〜 (4)のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる 塩の有効量をヒトに投与することを含む、 皮膚の美肌方法、
(19)上記ひ)〜 (4)のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる 塩の有効量をヒ卜に投与することを含む、 エラスターゼを阻害する方法、 (20)上記ひ)〜 (4)のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる 塩の有効量をヒトに投与することを含む、 シヮの予防 ·治療方法、
(21)医薬製造のための上記 (1)〜(4)のいずれかに記載の化合物またはその薬理 学的に許容できる塩の使用、
(22)チロシナ一ゼ阻害剤の製造のための上記 (1)〜(4)のいずれかに記載の化合 物またはその薬理学的に許容できる塩の使用、
(23)メラニン産生抑制剤の製造のための上記 (1)〜(4)のいずれかに記載の化合 物またはその薬理学的に許容できる塩の使用、
(24)皮膚のしみ、 そばかすまたは日焼けの予防 ·治療剤の製造のための上記 (1) 〜(4)のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用、 (25)美白剤の製造のための上記ひ)〜 (4)のいずれかに記載の化合物またはその 薬理学的に許容できる塩の使用、
(26)美肌剤の製造のための上記ひ)〜 (4)のいずれかに記載の化合物またはその 薬理学的に許容できる塩の使用、
(27)エラスターゼ阻害剤の製造のための上記ひ)〜 (4)のいずれかに記載の化合 物またはその薬理学的に許容できる塩の使用、
(28)抗シヮ剤の製造のための上記ひ)〜 (4)のいずれかに記載の化合物またはそ の薬理学的に許容できる塩の使用、 および
(29)化粧品の製造のための上記ひ)〜 (4)のいずれかに記載の化合物またはその 薬理学的に許容できる塩の使用に関する。
本化合物は α—リポ酸とアミノ酸がアミド結合し、 さらに金属がキレート結 合した構造を有し、 文献未載の新規化合物である。 本発明において、 アミノ酸 とは同一分子内にカルボキシル基とアミノ基を有する、いわゆる α—アミノ酸、 /3—アミノ酸、 ァーアミノ酸、 δ—アミノ酸、 ε—アミノ酸、 並びにアミノメ チルシクロへキサンカルボン酸およびアントラニル酸、 並びに同一分子内にス ルホン酸基とアミノ基を有するアミノエ夕ンスルホン酸 （タウリン） をいう。 α—アミノ酸としては、 たとえばグリシン、 ァラニン、 ノ リン、 ロイシン、 ィ ソロイシン、 セリン、 卜レオニン、 チロシン、 システィン、 メチォニン、 ァス パラギン酸、 ァスパラギン、 グルタミン酸、 グルタミン、 アルギニン、 リジン、 ヒスチジン、 フエ二ルァラニン、 トリブトファンなどが挙げられ、 β -了ミノ 酸としては 一ァラニンが挙げられ、 ァーアミノ酸としてはァ一アミノー η— 酪酸 （GABA) やカルニチンが挙げられ、 一アミノ酸としては 5—アミノレ ブリン酸や 5—アミノ吉草酸、 ε 一アミノ酸としては 6—ァミノへキサン酸が 挙げられる。 これらアミノ酸のうち、 アントラニル酸、 アミノエ夕ンスルホン 酸、 メチォニン、 フエ二ルァラニン、 ァーァミノ一 η—酪酸、 6—ァミノへキ サン酸が好ましい。
本願の金属キレ一ト化合物の金属としては、 2価の金属である亜鉛やコバルト、 2価または 3価の金属である鉄または 4価のゲルマニウムを用いるのが好まし い。 このうち特に 2価の金属である亜鉛が好ましい。本化合物は精製も簡単で安 定な化合物である。
本化合物の薬理学的に許容できる塩としては、ナトリゥム塩や力リゥム塩など のアル力リ金属塩およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアル力リ土類金 属塩が挙げられるが、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であれ ばいずれのものであっても本発明の目的のため適宜に用いることができる。
さらに、 これらの 1水和物、 2水和物、 1/2水和物、 1/3水和物、 1/4水和物、 2/3水和物、 3/2水和物、 6/5水和物も本発明に含まれる。
中間体の α—リボイルアミノ酸の合成法としては、 アミノ酸の酸性基のカル ボン酸を保護基としてエステル化し、 α—リポ酸と脱水縮合剤で酸アミドとし、 最後にケン化するのが一般的である。 しかし、 アミノエタンスルホン酸などの 場合、 この方法では合成するのが困難である。
本化合物は、 例えば次の合成法により、 またはこれに準じて適宜合成するこ とができる。
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
ひ)
Figure imgf000008_0003
(式中の Aおよび Mは前記と同義である。）
本化合物の中間体 α—リボイルアミノ酸の効率的な製造方法について検討の 結果、 混合酸無水物法 （ΜΑ法） により合成すると目的ィヒ合物のひーリボイル アミノ酸を高収率で得ることができることがわかった。 すなわち、 ひ一リポ酸 を有機溶媒 （たとえばクロ口ホルム、 テ卜ラヒドロフラン、 ァセトニトリルな ど） に溶かし、 これに 3級ァミン （トリェチルァミン、 トリプチルァミンや Ν 一メチルモルホリン （ΝΜΜ) など） の存在下一 15で〜一 5ででハロゲン化炭酸 エステル（クロル炭酸ェチル、 クロル炭酸ブチルなど）、 イソブチルォキシカル ボニルク口リド、 塩化ジェチルァセチルまたは塩化トリメチルァセチルなどの 混合酸無水物化試薬を反応させて α—リポ酸の混合酸無水物とする。 反応時間 は 1〜2分から数 10分程度である。 さらにアミノ酸を塩基（水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムゃトリエチルァミン、 トリプチルァミンなどの 3級ァミン） 存 在下でアルコール、 水またはそれらの混液などの溶媒に溶かしたものを加えて 反応させた後、適当な溶媒、たとえば水またはアルコールから再結晶させると、 高収率で α—リボイルアミノ酸を得る。 このようにして得られた a _リポィルァミノ酸を金属と酸で還元することに より、 ジハイド口体を経て、 本発明の金属キレート化合物を高収率で得ること ができる。安定な a—リボイルァミノ酸を還元する際に用いられる酸としては、 塩酸や硫酸などの無機酸および酢酸やクェン酸などの有機酸が挙げられる。 亜 鉛キレート化合物の場合、 分子内の 2個の SH基 （メルカプト基） が 1原子の 亜鉛と結合していると考えられる。
皮膚におけるメラニンの産生はメラノサイ卜で行われ、 メラニン産生を制御 する酵素として、 チロシナーゼが唯一の律速酵素として長い間知られてきた。 チロシナ一ゼを触媒するものとしてはチロシンハイドロキシラーゼ、 3,4—ジヒ ドロキシフエ二ルァラニン （DOPA) ォキシダーゼ、 5，6—ジハイドロキシーィ ンドール （DHI) ォキシダーゼの 3つがあり、 メラニン産生の初期および後期 の反応において重要な役割を果たす。 後記の試験例から明らかなように、 本化 合物は、 チロシンハイドロキシラーゼを阻害することにより、 律速酵素である チロシナ一ゼを阻害しメラニンの産生を抑制する。
一方、 エラス夕一ゼは皮膚などの伸展性に富んだ組織にみられる構造タンパ ク質であり、ペプチド間に架橋が多く弾性に富むエラスチンの分解酵素である。 従って、 皮膚のエラス夕ーゼを阻害することにより皮膚などの伸展性、 弾力を 維持できるので、 シヮの予防、 美肌の維持に有用である。 後記の試験例から明 らかなように、 本化合物はエラス夕ーゼ阻害活性も有する。
このように、 本化合物はメラニン産生抑制作用とエラス夕一ゼ阻害作用を有 するという特長がある。
したがって、 本化合物は皮膚のしみ、 そばかす、 日焼けの予防 ·治療剤、 美 白剤、 美肌剤および抗シヮ剤として有用である。
また、 本化合物は抗酸化作用およびラジカル抑制作用 （1 , 1ージフエ二ルー 2—ピクリルヒドロラジカル （DPPH) の安定ラジカルを消去する） を示す。 本化合物にこのような作用があることは、 たとえばヨウ素 （1 2) 1モルを還元 脱色させるために本化合物は 1モル必要であり、 これは理論値に一致し、 本化 合物は酸化されて元の a—リボイルアミノ酸となることからわかる （下記の式 JP02/02577
参照)。
Figure imgf000010_0001
(式中の Aは前記と同義である。）
本化合物は哺乳動物 （たとえば、 ゥシ、 ゥマ、 ゥサギ、 マウス、 ラット、 ヒ トなど） の酸化ストレスによる種々の疾患、 たとえば虚血性心疾患、 脳虚血、 動脈硬化症、 糖尿病、 白内障などの予防 ·治療に有用である。
本化合物を医薬として用いる場合、 目的と必要に応じて、本化合物のうち 1種 または 2種以上を適宜組み合せて含有させることもできる。
本化合物は上記のような疾患の治療のための医薬として経口的にあるいは非 経口的に適宜に使用される。製剤の形態としては、 たとえば錠剤、顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等の固形製剤または注射剤や点眼剤等の液剤などいずれの形にも公 知の方法により調製することができる。これらの製剤には通常用いられる賦形剤、 結合剤、 増粘剤、 分散剤、 再吸収促進剤、 緩衝剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 保 存剤、 乳化剤、 等張化剤、 安定化剤、 pH調整剤等の各種添加剤を適宜使用して もよい。
本化合物を医薬として使用する際の投与量は、使用する本化合物の種類、患者 の体重や年齢、対象とする疾患の種類やその状態および投与方法などによっても 異なるが、虚血性心疾患、脳虚血、動脈硬化症または糖尿病に適応する場合は、 たとえば注射剤の成人への投与量は 1日 1回約 lmg〜約 30mg程度、 内服剤の成人 への投与量は、 1日数回、 1回量約 lmg〜約 lOOmg程度である。 また、抗白内障剤 として用いる場合、 1日数回、 1回数滴、濃度が約 0.01〜5(w/v)%の点眼剤を成人に 投与するのがよい。
本化合物を含有する医薬には、本発明の目的に反しない限り、その他の同種ま' たは別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。 本化合物は皮膚のしみ、 そばかす、 日焼けの予防'治療、 美白、 美肌または 抗シヮを目的として、 クリーム剤、 パック剤、 パウダー、 ローション剤や化粧 水などに適宜配合することができる。 また、 本化合物を化粧品に配合させると きは、 通常化粧品に用いられる成分、 たとえば賦形剤、 安定化剤、 顔料、 香料、 紫外線吸収剤、 酸化防止剤、 防腐剤、 金属封鎖剤、 有機酸などを適宜配合して もよい。
本化合物を化粧品として用いる場合は、 その化合物の種類、 配合しようとす る化粧品の種類や配合目的などによっても異なるが、 通常約 0.001〜5(w/w)°/0、 好ましくは約 0.005〜2(w/w)%程度配合するのがよい。
実施例
次に、 参考例、 実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する が、 本発明の範囲はこれらに限定されない。
参考例 1 N— α—リボイルアミノエ夕ンスルホン酸ナトリゥム
DL— α—リポ酸 6.2gをクロロホルム 60mlに溶かし、トリェチルァミン 3.2g を加えてー5¾：に冷却して置き、これにクロル炭酸ェチル 3.3gを徐々に滴下し、 滴下終了 15分後にこれにァミノエタンスルホン酸 4.5gおよび水酸化ナトリウ ム 1.5gをメタノール 60mlに溶かしたものを一挙に加えて、 その温度で 15分 間、さらに室温に戻して 1時間攪拌させた。次に、これに水酸化ナトリゥム 1.5g をメタノール 50mlに溶かした溶液を加えて、 減圧下で溶媒を 1/3になるまで 濃縮させ、 これにエタノール 60mlを加えて析出した結晶を濾取した。 これを 水一メタノールから再結晶させて、 目的化合物のナトリゥム塩の白色結晶 5.8g を得た。融点 235〜237で。 TLC、 Rf=0.53 ( n—ブタノール：酢酸：水 =4:1:2) 元素分析： C10H17NO4S3Na · H20として
理論値： C, 34.08 H, 5.43 N, 3.97
実測値： C， 34.23 H， 5.54 N， 3.80
参考例 2 N—ひ—リボイルアミノエ夕ンスルホン酸力リウム
参考例 1の水酸化ナトリゥムを水酸化力リゥム 4.0gに代えて参考例 1と同 様に反応処理してこれを水/メ夕ノールから再結晶させて、目的化合物の力リゥ ム塩の白色結晶 6.5gを得た。 融点 240〜242 。
参考例 3 N— α—リボイルアミノエタンスルホン酸カルシウムおよびマグネ シゥム
参考例 1で得られたナトリゥム塩を水に溶かし、 スルホン酸樹脂で脱塩して 遊離酸として、 これらに炭酸カルシウムまたは塩基性炭酸マグネシウムで、 そ れぞれ中和させて、 それぞれ水溶性のカルシウム塩またはマグネシウム塩を得 た。 それぞれ融点 300 以上。
参考例 4 Ν—α—リボイル— 6—ァミノへキサン酸ナトリウム
DL—ひ—リポ酸 4.2gおよび 6—ァミノへキサン酸 3.0gを用いて、参考例 1と 同様に反応させエタノールから再結晶させて、 目的化合物の黄色がかった白色 結晶 3.0gを得た。 融点 200〜202°C (分解)。 TLC、 Rf=0.84 (クロ口ホルム： メタノール：水 =5:4:1)
参考例 5 N— α—リボイルァスパラギン酸ジナトリウム
DL— α—リポ酸 4.2gおよび Lーァスパラギン酸 2.9gを用いて、参考例 1と 同様に反応処理して、 水/メタノールから再結晶させて、 目的化合物の白色結晶 4.5gを得た。 融点 300 以上。 TLC、 Ri=0.47 (クロ口ホルム：メタノール： 水 =4: 1:2)
参考例 6 N—Q!—リポィルーァ—アミノー n—酪酸ナトリウム
DL- α—リポ酸 4.2gおよびァーァミノ— n—酪酸 2.3gを用いて、参考例 1 と同様に反応処理して、 エタノールから再結晶させて、 目的化合物のナトリウ ム塩 4.0gを得た。 融点 235°C付近から徐々に分解。 TLC、 R 0.76 (クロロホ ルム：メタノール：水 =4:1:2)
参考例 7 N—ひーリボイルダリシンナトリウム
DL—ひ—リポ酸 4.2gおよびグリシン 1.9gを用いて、参考例 1と同様に反応 処理して、 メタノール /エタノールから再結晶させて、 目的化合物の淡黄色結晶
4.5gを得た。 融点 218〜220 （分解)。 TLC、 Rf=0.64 (クロ口ホルム：メタ ノール： 7j<=4:l:2)
参考例 8 N—ひ—リボイルフエ二ルァラニン DL- a—リポ酸 4.2gおよび L—フエ二ルァラニン 3.5gを用いて、参考例 1 と同様に反応させ、溶媒を留去させた後、塩酸酸性として酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、酢酸ェチルを留去させた。残渣結晶をエタノール/イソプロピルェ一テ ルから再結晶させて、 淡黄色結晶 5.4g を得た。 融点 ΙδΑ Ιδβ ：。 TLC、 11 0.86 ( ]1—ブ夕ノ一ル：酢酸：水=4:1:2)。
参考例 9 N _ a _リポィルアントラニル酸ナトリウム
DL- a—リポ酸 4.2gおよびアントラニル酸 2.9gを用いて、参考例 1と同様 にして白色結晶 3.6gを得た。 融点 300 以上。 TLC、 Rf=0.89 ( n—ブタノ一 ル：酢酸：水 =4:1:2)。
参考例 10 N— a—リボイルメチォニン
DL— a—リポ酸 4.2gおよび L—メチォニン 3.5gを用いて、参考例 8と同様 にして淡黄色結晶 4.0gを得た。 融点 108°C〜109°C。 TLC、 R 0.81 ( n—ブ 夕ノール：酢酸：水 =4:1:2)。
参考例 11 N— a—リボイルシスティンナトリウム
DL—Q!—リポ酸 4.2gおよびトリェチルァミン 2.2gをテトラハイドロフラン 60mlに溶かして— 5°Cに冷却して置き、攪拌下、 これにクロル炭酸ェチル 2.3g を徐々に滴下し、滴下終了後、 さらに 6分後に L—システィン 2.6gおよびトリ ェチルァミン 2.5gを水 20mlに溶かした溶液を加えて、参考例 1と同様に反応 させた後、 塩酸酸性として酢酸ェチルで抽出し水洗後、 酢酸エヂルを留去させ 残渣をエタノールに溶かし、これに水酸化ナトリウム/メタノール溶液を徐々に 加えて pH7として析出する白色結晶 4.3gを得た。 融点 150 :付近から徐々に 分解。 TLC、 R 0.72 ( n—ブ夕ノール：酢酸：水 =4:1:2)。 また、 N—ェチル マレイン酸イミドを添加したものは 1^=0.69を示した。
参考例 12 N— a—リポィルー 5—ハイドロキシトリブトファン
DL-ひ一リポ酸 4.2gおよび L—5—ハイドロキシトリプトファン 5.0gを用 いて、 参考 f<l 8と同様にして白色結晶 6.4gを得た。 融点 118 ：〜 12(ΤΟ。 TLC、 R 0.85 ( n—ブタノール：酢酸：水 =4:1:2)。
実施例 1 N— (6, 8—ジメルカプトォクタノィル） アミノエ夕ンスルホン酸 ナトリウム亜鉛キレート化合物
参考例 1で得られた化合物のナトリゥム塩 5.0gを水 100mlに溶かし、 これ に酢酸 10mlおよび亜鉛末 1.3gを加えて 50 、 1時間攪拌後、未反応の亜鉛を 濾別し、 濾液を減圧下で濃縮して、 これにエタノールを加えて析出する白色結 晶を濾取した後、 さらにこれを水に溶かし、炭酸水素ナトリウムで約 pH8とし て濃縮し、 メタノールを加えて析出する白色結晶を濾取し、 これを水/メタノー ルから再結晶させると、 目的化合物 4.3gを得た。 融点 293^付近から分解。
TLC、 Rf^0.51 ( n—ブ夕ノール：酢酸：水 =4:1:2)
元素分析：
Figure imgf000014_0001
として
理論値： C， 28.75 H, 4.58 N， 3.35
実測値： C, 28.56 H, 4.69 N, 3.13
実施例 2 N— （6, 8—ジメルカプトォクタノィル） アミノエタンスルホン酸 カリウム亜鉛キレート化合物
参考例 2で得られた化合物 6.5gを実施例 1と同様に反応処理して目的化合 物 5.0 gを得た。
元素分析： C10H17NO4S3KZn' l/2H2Oとして
理論値： C, 28.27 H, 4.27 N, 3.30
実測値： C, 28.38 H, 4.52 N, 3.10
実施例 3 N - (6, 8—ジメルカプトォクタノィル） グリシンナトリウム亜鉛 キレート化合物
参考例 7で得られた化合物 4.5gを実施例 1と同様に反応処理して、目的化合 物 3.9gを得た。 融点 297t付近から分解。 TLC、Rf=0.64 (クロ口ホルム：メ 夕ノール： 7Κ=4:1:2)
元素分析： 〇1()Η16Ν0382Ν&Ζη·Η20として
理論値： C， 32.57 H, 4.92 N， 3.80
実測値： C, 32.43 H, 4.83 N, 3.74
実施例 4 N— (6, 8_ジメルカプトォクタノィル） ァスパラギン酸ナトリウ ム亜鉛キレート化合物 参考例 5で得られた化合物 3.0gを用いて、実施例 1と同様に還元し、析出し た白色結晶を濾取し、 これを水にサスペンドしておき、 水酸化ナトリウムで pH7〜8 として溶解させ、 不溶物を濾別後、 濾液を濃縮し、 さらにメタノール を加えて析出する白色結晶を濾取して、 目的化合物 2.3gを得た。融点 295 付 近から分解。 TLC, Rf=0.53 (クロ口ホルム：メタノール： 7 =5:4:1) 元素分析： C12H17N05S2NaZn · H20として
理論値： C， 32.11 H, 4.29 N, 3.12
実測値： C， 32.09 H, 4.44 N， 3.10
実施例 5 N - (6, 8—ジメルカプトォクタノィル） —6—ァミノへキサン酸 ナトリゥム亜鉛キレート化合物
参考例 4で得られた化合物 3.0gを 50%のテトラハイドロフラン 70mlに溶 かし、 実施例 1と同様に還元し、 溶媒を留去し析出した白色結晶を濾取する。 融点 215〜217t。 これを水にサスペンドしておき、 水酸化ナトリウムで pH7
〜8 として溶解させ、 溶液を濃縮し、 さらにメタノールを加えて析出する白色 結晶を濾取して、 目的化合物 2.0gを得た。 融点 295°C付近から分解。 TLC、
R 0.84 (クロ口ホルム：メタノール：水 =5:4:1)
元素分析： C14H24N03S2NaZn ' H2Oとして
理論値： C， 39.58 H， 6.17 N， 3.30
実測値： C， 39.38 H， 6.02 N， 3.13
実施例 6 N— (6, 8—ジメルカプトォク夕ノィル） —ァーァミノ— n—酪酸 ナトリゥム亜鉛キレート化合物
参考例 6で得られた化合物 4.0gを、実施例 1と同様に還元、処理して、 目的 化合物の白色結晶 2.1gを得た。 融点 297でから分解。 TLC> Rf=0.70 (クロ口 ホルム：メタノール：水 =5:4:1)
元素分析： C12H2。N03S2NaZn'H20として
理論値： C， 36.32 H, 5.59 N, 3.53
実測値： C， 36.08 H, 5.81 N， 3.29
実施例 7 N - (6, 8—ジメルカプトォクタノィル） フエ二ルァラニンナトリ PC漏 2/02577
ゥム亜鉛キレート化合物
参考例 8で得られた化合物 5.4gに 30%メタノール 80ml、 亜鉛末 2.0g、 酢 酸 10mlおよび 2N—塩酸 20mlを加えて、 50 、 3時間攪拌後、 未反応の亜鉛 を濾別した後、 濾液を濃縮し、 水を加えて析出する油状物を集めた。 これをナ トリウム塩にするため、 メタノールに溶かし、水酸化ナトリウム /メタノールで ρΗ7として析出結晶を濾取して 3.9gを得た。 融点 270で付近から徐々に分解。 TLC> R^0.82 (n-ブ夕ノール：酢酸：水 =4:1:2)
元素分析： C17H23N03S2NaZn · 1/2H20として
理論値： C， 45.39 H, 5.15 N， 3.11
実測値： C， 45.55 H, 5.33 N， 3.23
実施例 8 N - (6, 8—ジメルカプトォクタノィル） アントラニル酸ナトリウム 亜鉛キレート化合物
参考例 9で得られた化合物 3.6gを用いて、実施例 7と同様にして白色結晶 2 . 1 gを得た。 融点 290で付近から分解。 TLC. R 0.88 (n-ブ夕ノール：酢酸： 水 =4:1:2)
元素分析： C15H18N03S22 NaZn · H2Oとして
理論値： C, 41.81 H, 4.68 N, 3.25
実測値： C, 41.98 H, 4.64 N， 3.26
実施例 9 N— (6， 8—ジメルカプトォクタノィル） メチォニン亜鉛キレート化 合物
参考例 10で得られた化合物 4.0gを用いて、 実施例 7と同様にして遊離酸の 目的化合物 2.8gを得た。 融点 260°C付近から徐々に分解。 TLC、Ri=0.82 (n- ブ夕ノール：酢酸：水 =4:1:2)
元素分析： C13H23N03S3Zir 1.5H20として
理論値： C, 36.32 H, 6.10 N, 3.26
実測値： C， 36.17 Η， 5.78 Ν， 3.34
実施例 10 Ν— （6, 8—ジメルカプトォクタノィル） システィン亜鉛キレート 化合物 参考例 11で得られた化合物 5.7gに 50%メタノール 100ml、 亜鉛末 3.5g、 酢酸 10mlおよび 2 N—塩酸 40mlを加えて、 50 、 3時間攪拌した後、 未反 応の亜鉛を濾別し、 濾液を約 1 / 2まで濃縮し、 これに 2N_水酸化ナトリウム で pH3〜4 として析出する白色結晶を濾取し、 3%酢酸および水で洗った。 こ れに 1%水酸化ナトリウム液に溶かし、酢酸酸性として析出する結晶を濾取し、 水およびメタノールで洗って乾燥させた。融点 280で付近から分解。 TLC, (ァ ンモニァ水で中和して溶かしたもの） R 0.71 (クロ口ホルム：メタノール： 水 =5:4:1)
元素分析： C22H36N206S6Zn · 3H20として
理論値： C, 31.79 H， 4.61 N， 3.37
実測値： C, 31.98 H, 4.77 N, 3.14
試験例 1 本化合物のチロシン八ィドロキシラーゼ阻害作用
本化合物のチロシンハイドロキシラーゼ阻害作用について試験した。
(試験方法）
ラット脳由来のチロシンハイドロキシラーゼを試験に供した。
L— [3,5-3H]チロシン （0.5 Ci/assay) を含む 100 Mチロシンとチロシン ハイドロキシラーゼ lmg、 0.2mM (6R) —5,6,7,8—テトラハイドロ一 L—バイ ォプテリン、 力タラ一ゼ 1.8mg/mL、 5mMジチォセレイトール （MES緩衝液 中、 pH6.0) および試験物質を加えて 37t：、 40分間でインキュベートした。 反応は 1 M塩酸に入った 7.5%炭 （Charcoal) により停止させた。
3,4—ジヒドロキシフエ二ルァラニン （DOPA) からできた3 H20を液体シン チレーシヨンにより測定した。
(試験物質）
参考例 1の化合物， 実施例 1の化合物、 a—リポ酸 （0.1mM、 ImM、最終濃 度）
(試験結果）
その結果を表 1に示す。
表 1 本化合物のチロシンハイドロキシラーゼ阻害作用 濃度 (%) 0. ImM ImM
参考例 1の化合物 11 10
実施例 1の化合物 15 53
α—リポ酸 2 1
値は抑制率 （％) を示す。
表 1から明らかなように、 本化合物にチロシンハイドロキシラ一ゼ阻害活性 が認められた。 これに対し、 α—リポ酸にチロシンハイドロキシラーゼ阻害活 性は認められなかった。 このことから、 本化合物はメラニン産生を制御する酵 素であるチロシナーゼを阻害することがわかった。
試験例 2 本化合物のメラニン産生抑制作用
試験方法
大日本製薬より購入のマウス由来 B16-F0メラノーマ細胞株を実験に用いた。 60画のシャーレに 20万個の細胞を藩種し、糖合成阻害剤である D-Glucosamine Hydrochlorideを 0. 加えた培地 (D- MEM*+10%FBS*)で 5日間培養し、 メラニン 合成を停止させ白色化した。 5日間培養後に細胞を PBS(- )*で洗浄して D- Glucosamine Hydrochlorideを除去した後、 hosphodiesterase阻害剤である Theophyl line 2mM(250倍濃縮液/蒸留水）を加えて細胞内 cAMPを増加させるこ とによりチロシナーゼの生合成の回復を促進した。 これと同時に試験物質（250 倍濃縮液/ PBS( -))を添加した。 Theophyllineおよび試験物質添加 3日後に細胞 をトリプシンにより回収した。細胞ペレットを lmlの PBS (-)に懸濁させ、 この うち 0. lmlを細胞数計測に、 残りの 0.9mlをメラニン量測定に用いた。 メラ二 ン量の測定は細胞ペレツトを^トリクロ口酢酸、 エタノール/ジェチルエーテ ル（3:1)、 ジェチルエーテルで一回ずつ洗浄し風乾した後、 2NNa0H lmlを加え て溶解させ、 420nmにおける吸光度を測定してメラニン量を標準品による検量 線より求めた。
* (注）
D-MEW: Dulbecco's Modified EAGLE MEDIUM "Nissui"②（ダルベッコ変法ィーグ ル培地 "ニッスィ"②）
FBS: Fetal Bovine Serum Certified, Origin: United States (非働化ゥシ胎 児血清）
PBS (-) ： Dulbecco's PBS (-) "Nissui" (ダルベッコ PBS (-) "ニッスィ" )
その結果を表 2に示す。
表 2 本化合物のメラニン産生抑制作用
Figure imgf000019_0001
表中、 Znは亜鉛キレート、 Na'Znはナトリウム塩の亜鉛キレートを示す（以下 同じ)。
表 2から明らかなように、 N— (6, 8—ジメルカプトォクタノィル） ァミノ エタンスルホン酸 Na · Zn、 N— (6, 8—ジメルカプトォクタノィル） ァミノ へキサン酸 Na ' Zn、 N- (6, 8—ジメルカプトォクタノィル） —ァ—ァミノ — n—酪酸 Na'Zn、 N- (6, 8—ジメルカプトォクタノィル） メチォニン Zn、 TJP02/02577
N- (6, 8ージメルカプトォクタノィル）フエ二ルァラニン Na'Zn、 N— (6, 8—ジメルカプトォクタノィル）アントラニル酸 Na · Znに強いメラニン産生抑 制作用が認められ、 その作用は従来から美白剤として使用されているアルプチ ン、 コウジ酸よりかなり強いことがわかった。
試験例 3 本化合物のエラス夕一ゼ阻害活性
試験方法
96穴のプレートを用いて行った。 Sue (Ome)- Ala-Ala-Pro- Va卜 MCA lmM 、 検 体 30 1、 Tris - NaCl Buffer(25 ，pH7.5) 210 1および Elastase 1 unit/ml 30 1を加えて 1分ごとに蛍光 (Ex.360/40nm Em.460/40nm)を測定し、 エラス 夕ーゼ阻害率を A C (7-Am i ηο-4-Me t hy 1 -Coumar i n)標準品による検量線より求 めた。
その結果を表 3に示す。
表 3 本化合物のエラス夕ーゼ阻害活性
Figure imgf000020_0001
表 3より明らかなように、 N— α— （6,8—ジメルカプトォクタノィル） ― 6—ァミノへキサン酸 Na · Ζη、 Ν— α— ( 6 , 8—ジメルカプトォク夕ノィ 02577
ル） ーァ一アミノー n—酪酸 Na · Zn、 N— α— （ 6 , 8—ジメルカプトォク夕 ノィル） メチォニン Ζη、 Ν - α - ( 6 , 8—ジメルカプトォクタノィル） フエ 二ルァラニン Na ' Zn、 N—ひ一 （6 , 8—ジメルカプトォクタノィル） アント ラニル酸 Na ' Znは Elastinalと同等のエラス夕一ゼ阻害活性を示した。一方、 α—リポ酸には全くエラス夕ーゼ阻害作用は認められなかつた。
本結果から本化合物は抗シヮ剤として有用であることがわかつた。
製剤実施例 1 注射剤
実施例 1の化合物 2.0mg
D _マンニ! ル 5.0g 注射用蒸留水 全量 100ml
以上の成分を常法により注射剤とする。
【0 0 5 4】
製剤実施例 2 点眼剤
実施例 2の化合物 0.5g
塩化ナトリウム 0.5g
ホウ酸 0.7g
ホウ砂 0.3g
P—ォキシ安息香酸メチル 0.026g
一ォキシ安息香酸プロピル 0.014g
滅菌精製水 全量 100ml
以上の成分を常法により調製し点眼剤とする。
製剤実施例 3 錠剤
実施例 1の化合物 50mg 乳糖 80mg 馬鈴薯デンプン 17mg ポリエチレングリコール 3mg
以上を 1錠剤分の材料として常法により錠剤に成型する。
製剤実施例 4 化粧用クリーム剤 実施例 7> 8または 9の化合物 0.5g ステアリン酸 2.0g ステアリルアルコール 7.0g スクヮラン 5.0g ォクチルデカノール 6.0g ポリォキシェチレンセチルエーテル 3.0g グリセリンモノステアレート 2.0g プロピレングリコール 5.0g
P—ォキシ安息香酸メチル 0.2g p—ォキシ安息香酸プロピル O.lg 滅菌精製水 73.7g
以上の成分を混和して化粧用クリーム剤とする t 産業上の利用可能性
本発明の金属キレート化合物またはそれらの薬理学的に許容できる塩はチロ シナ一ゼ阻害作用、 メラ二ン産生抑制作用およびエラス夕ーゼ阻害作用を有し ているので、 皮膚のしみ、 そばかす、 日焼けの予防 ·治療薬、 美白剤、 美肌剤 および抗シヮ剤などとして有用である。
さらに、 本発明の金属キレート化合物は酸化ストレスによる種々の疾患、 た とえば虚血性心疾患、 脳虚血、 動脈硬化症、 糖尿病、 白内障などの予防 '治療 にも有用である。 以上、 本発明の態様のいくつかを詳細に説明したが、 当業者であれば示され た特定の態様には、 本発明の新規な教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で 色々な修正と変更をなし得ることは可能であるので、 そのような修正および変 更も、 全て後記の特許請求の範囲で定義される本発明の精神と範囲内に含まれ るものである。
本出願は日本で出願された特願 2 0 0 1— 0 7 8 5 7 1を基礎としており、 その内容は本願明細書に全て包含するものとする。

Claims

請求の範囲
次の式 (I)
Figure imgf000024_0001
(式中、 Mは金属を示し、 Aは N結合したアミノ酸残基を示す。） で表される N - (6,8—ジメルカプトォクタノィル） アミノ酸金属キレート化合物またはそ の薬理学的に許容できる塩。
2. N- (6,8—ジメルカプトォクタノィル） アミノ酸金属キレ一ト化合物が N— （6,8—ジメルカプトォクタノィル） _α—アミノ酸金属キレート， Ν—
(6, 8—ジメルカプトォクタノィル） 一 i3_アミノ酸金属キレート， N— (6， 8—ジメルカプトォクタノィル） 一ァ一アミノ酸金属キレ一ト， N— (6,8- ジメルカプトォクタノィル） 一 δ—アミノ酸金属キレートおよび N— (6,8— ジメルカプトォクタノィル） 一 ε—アミノ酸金属キレートからなる群から選ば れるものである、 請求項 1記載の Ν— （6,8—ジメルカプトォクタノィル） ァ ミノ酸金属キレート化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
3. Ν- (6, 8 _ジメルカプトォクタノィル） アミノ酸金属キレート化合物が Ν— （6,8—ジメルカプトォクタノィル） アミノエタンスルホン酸金属キレ一 ト、 Ν— (6，8—ジメルカプトォクタノィル）グリシン金属キレート、 Ν- (6, 8—ジメルカプトォクタノィル） ァスパラギン酸金属キレート、 Ν— （6,8— ジメルカプトォクタノィル） 一6—ァミノへキサン酸金属キレート， Ν— (6, 8—ジメルカプトォクタノィル） 一ァ一ァミノ一 η—酪酸金属キレート， Ν—
(6, 8—ジメルカプトォクタノィル）フエ二ルァラニン金属キレート， Ν—（6, 8—ジメルカプトォクタノィル） アントラニル酸金属キレート， Ν— （6,8— ジメルカプトォクタノィル） メチォニン金属キレートおよび Ν— （6,8—ジメ ルカプトォクタノィル） システィン金属キレートからなる群から選ばれるもの である、 請求項 1記載の Ν— （6,8—ジメルカプトォクタノィル） アミノ酸金 属キレート化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
4.金属が亜鉛である請求項 1記載の N—（ 6 , 8—ジメルカプトォクタノィル） アミノ酸金属キレート化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
5 . 請求項 1〜 4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる 塩を含有する医薬。
6 . 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる 塩を含有するチロシナーゼ阻害剤。
7 . 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる 塩を含有するメラニン産生抑制剤。
8 . 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる 塩を含有する皮膚のしみ、 そばかすまたは日焼けの予防 ·治療剤。
9. 請求項 1〜 4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる 塩を含有する美白剤。
1 0. 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容でき る塩を含有する美肌剤。
1 1 . 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容でき る塩を含有するエラスターゼ阻害剤。
1 2. 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容でき る塩を含有する抗シヮ剤。
1 3 . 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容でき る塩を含有する化粧品。
1 4. 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容でき る塩の有効量をヒトに投与することを含む、 チロシナーゼを阻害する方法。
1 5 . 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容でき る塩の有効量をヒトに投与することを含む、 メラニン産生を抑制する方法。
1 6. 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容でき る塩の有効量をヒトに投与することを含む、 皮膚のしみ、 そばかすまたは日焼 けの予防 ·治療方法。
1 7 . 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容でき る塩の有効量をヒトに投与することを含む、 皮膚の美白方法。
1 8 . 請求項 1 ~ 4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容でき る塩の有効量をヒトに投与することを含む、 皮膚の美肌方法。
1 9 . 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容でき る塩の有効量をヒトに投与することを含む、 エラス夕一ゼを阻害する方法。
2 0 . 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容でき る塩の有効量をヒ卜に投与することを含む、 シヮの予防 ·治療方法。
2 1 . 医薬製造のための請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬 理学的に許容できる塩の使用。
2 2 . チロシナーゼ阻害剤の製造のための請求項 1〜4のいずれかに記載の化 合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用。
2 3 . メラニン産生抑制剤の製造のための請求項 1〜4のいずれかに記載の化 合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用。
2 4. 皮膚のしみ、 そばかすまたは日焼けの予防 ·治療剤の製造のための請求 項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用。
2 5 . 美白剤の製造のための請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはそ の薬理学的に許容できる塩の使用。
2 6 . 美肌剤の製造のための請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはそ の薬理学的に許容できる塩の使用。
2 7 . エラス夕ーゼ阻害剤の製造のための請求項 1〜4のいずれかに記載の化 合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用。
2 8. 抗シヮ剤の製造のための請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物または その薬理学的に許容できる塩の使用。
2 9 . 化粧品の製造のための請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはそ の薬理学的に許容できる塩の使用。
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