WO2002040479A1 - Agents de traitement des infections a helicobacter - Google Patents

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WO2002040479A1
WO2002040479A1 PCT/JP2001/009929 JP0109929W WO0240479A1 WO 2002040479 A1 WO2002040479 A1 WO 2002040479A1 JP 0109929 W JP0109929 W JP 0109929W WO 0240479 A1 WO0240479 A1 WO 0240479A1
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WO
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substituted
alkyl
group
independently
heterocyclic group
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/009929
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English (en)
French (fr)
Inventor
Giichi Sugimori
Toshikazu Ohtsuka
Moriyasu Masui
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Shionogi & Co., Ltd. filed Critical Shionogi & Co., Ltd.
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Priority to US10/416,718 priority patent/US20040116493A1/en
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Priority to EP01982772A priority patent/EP1340755A4/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a compound having an anti-helicopter activity and a pharmaceutical composition containing the compound.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful, for example, as an anti-ulcer agent, an anti-digestive inflammatory agent.
  • the high rate of recurrence of ulcers after discontinuation of any of these drugs has been a problem.
  • H. pylori is susceptible to antibiotics such as penicillin, cephalosporin, macrolides, and nitroimidazole in in vitro tests, but in in vivo experiments, these antibiotics alone are effective at eliminating bacteria. Can not be obtained.
  • Combination therapy as described above has problems of side effects such as nausea and diarrhea, and may cause a significant decrease in compliance. Therefore, there is a need for the development of a lycopactant agent for a new pile that is sufficiently effective alone.
  • new antibiotics obtained by improving conventional antibiotics have many problems in overcoming resistance. Therefore, there is a need to develop an entirely new antibacterial agent.
  • 1 and 12 are independently a heterocyclic group, a substituted heterocyclic group, an alkyl or a substituted alkyl
  • X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 can be a substituent independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, and hydrogen.
  • R 1 and R 2 can be independently substituted alkyl, wherein the substituted alkyl substituent is pyridyl, hydroxy, substituted propyloxy, alkoxy or substituted. was be a Amino, X 1, X ⁇ 1 Oyobi ⁇ 2 may be all hydrogen.
  • R 1 and R 2 are independently a heterocyclic group, a substituted heterocyclic group, an alkyl or a substituted alkyl, and X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 are All can be hydrogen.
  • ! ⁇ ⁇ Can be independently selected from the group consisting of pyridyl, substituted pyridyl, pyrimidyl, substituted pyrimidyl, virazyl, substituted virazyl, quinolyl, substituted quinolyl, isoquinolyl, and substituted isoquinolyl.
  • compositions of the present invention may also contain other antimicrobial agents, mucosal defense factor enhancing agent, an anti-gastrin agent, H 2 receptions evening one antagonist, a proton pump inhibitor evening one is selected from the group consisting of bismuth preparations Contact and gastrointestinal drugs It may further comprise at least one drug.
  • the compounds or compositions of the present invention are also used for the purpose of enhancing the efficacy of these drugs.
  • a variety of diseases can be treated using the compositions of the present invention.
  • the compositions of the present invention are preferably useful for treating gastric ulcer, duodenal ulcer or gastritis, but other diseases
  • the composition of the present invention includes helicopters.
  • a specific example of a helicopter may be Helic obacter py lori or Helicobacter terfelis.
  • the present invention provides a method for treating, preventing or preventing recurrence of a disease caused by helicopter. The method comprises:
  • X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 are independently hydrogen, halogen, alkoxy, substituted alkoxy, amino, substituted amino, alkylthio, substituted alkylthio, arylthio, substituted aryl
  • a formulation comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, selected from the group consisting of monothio, nitro, carboxy, substituted alkoxy, acyl, substituted acyl and substituted sulfonyl.
  • R 1 and R 2 can be independently a heterocyclic group, a substituted heterocyclic group, an alkyl or a substituted alkyl, and X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 can all be hydrogen.
  • I ⁇ and R 2 are independently a heterocyclic group, a substituted heterocyclic group, an alkyl or a substituted alkyl, and X 1 , X 2 , Y 1 And Y 2 can be independently a substituent selected from the group consisting of alkyl, halogen, and hydrogen.
  • R 1 and R 2 can be independently substituted alkyl, wherein the substituent of the substituted alkyl is pyridyl, hydroxy, substituted propyloxy, alkoxy or X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 can be all hydrogens.
  • R 1 and R 2 are independently a heterocyclic group, a substituted heterocyclic group, an alkyl or a substituted alkyl, and X 1 , X 2 , Y 1 And Y 2 can all be hydrogen.
  • R 1 and R 2 are independently pyridyl, substituted pyridyl, pyrimidyl, substituted pyrimidyl, pyrazyl, substituted pyrazyl, quinolyl, substituted quinolyl, It may be selected from the group consisting of isoquinolyl and substituted isoquinolyl.
  • R 1 and R 2 are independently substituted alkyl, wherein the substituted alkyl substituent is pyridyl, hydroxy, substituted ethoxy, alkoxy, or alkoxy. It can be a substituted amino.
  • the formulation may include a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the formulation, antimicrobial agents, mucosal defense factor enhancing agent, anti-gas Trinh agent, H 2 receptions evening one en evening agonist, a proton pump inhibitor is selected from the group consisting of bis mass formulation and gastrointestinal drugs And at least one other drug. More preferably, this further agent may be comprised of at least two.
  • the disease can be gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis or gastric cancer.
  • the helicobacter is Helic0 bacter py lori or He 1 icobacterfe 1 is.
  • the present invention provides the use of a compound of the present invention for treating, preventing or preventing recurrence of a disease caused by helicobacter.
  • Alkyl can be straight or branched.
  • substituted alkyl refers to an alkyl in which H of the alkyl is substituted by a substituent defined below. Specific examples of these include C1-C2 alkyl, C1-C3 alkyl, C1-C4 alkyl, C1-C5 alkyl, C1-C6 alkyl, C1-C7 alkyl, C1-C8.
  • C1-C10-substituted alkyl refers to C1-C10 alkyl in which one or more hydrogen atoms are substituted with a substituent.
  • Cycloalkyl refers to an alkyl having a cyclic structure. “Substituted cycloalkyl” refers to cycloalkyl in which H of cycloalkyl is substituted by a substituent defined below.
  • C3-C4 cycloalkyl C3-C5 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C9 cycloalkyl, C3-C10 cycloalkyl, C3-C11 cycloalkyl, C3-C12 cycloalkyl, C3-C4-substituted cycloalkyl, C3-C5-substituted cycloalkyl, C3-C6-substituted Cycloalkyl, C3-C7 substituted cycloalkyl, C3-C8 substituted cycloalkyl, C3-C9 substituted cycloalkyl, C3- (: 10-substituted cycloalkyl, C3-C It may be 11-substituted cycloalkyl or C3-C12-substituted cycl
  • Alkenyl refers to a monovalent group formed by the loss of one hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon having one double bond in the molecule, such as ethylene and propylene, and is generally C n H 2n — i— (where n is a positive integer greater than or equal to 2).
  • Substituted alkenyl refers to alkenyl in which H of alkenyl is substituted by a substituent defined below.
  • Cycloalkenyl refers to alkenyl having a cyclic structure. “Substituted cycloalkenyl” refers to cycloalkenyl in which H of cycloalkenyl is substituted by a substituent defined below. Specific examples include C3-C4 cycloalkenyl, C3-C5 cycloalkenyl, C3-C6 cycloalkenyl, C3-C7 cycloalkenyl, C3-C8 cycloalkenyl, C3-C9 cycloalkenyl.
  • N C3-C10 cycloalkenyl, C3-C11 cycloalkenyl, C3-C12 cycloalkenyl, C3-C4-substituted cycloalkenyl, C3-C5-substituted cycloalkenyl, C3-C 6 substituted cycloalkenyl, C3-C7 substituted cycloalkenyl, C3-C8 substituted cycloalkenyl, C3-C9 substituted cycloalkenyl, C3-C10 substituted cycloalkenyl , C3-C11 substituted cycloalkenyl or C3-C12 substituted cycloalkenyl.
  • preferred cycloalkenyl includes 11-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl and the like.
  • Alkynyl refers to a monovalent group, such as acetylene, generated by the loss of one hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon having one triple bond in the molecule, and is generally C n Ii 2n — 3 — (Where n is a positive integer greater than or equal to 2).
  • Substituted alkynyl refers to alkynyl in which H of alkynyl is substituted by a substituent defined below.
  • C 2 -C 10 alkynyl means straight-chain or branched alkynyl containing 2 to 10 carbon atoms, for example. Means ethynyl (CH ⁇ G-), 1-propynyl (CH 3 C ⁇ C—), etc.
  • C2-C10-substituted alkynyl refers to C2-C10 alkynyl in which one or more hydrogen atoms are substituted with a substituent.
  • “Alekoxy” refers to a monovalent group generated by the loss of the hydrogen atom of a hydroxy group of alcohols, and is generally represented by C n H 2n + 1 ⁇ — (where n is 1 or more) Is an integer).
  • Substituted alkoxy refers to alkoxy in which H of alkoxy is substituted by a substituent defined below. Specific examples include C1-C2 alkoxy, C1-C3 alkoxy, C1-C4 alkoxy, C1-C5 alkoxy, C1-C6 alkoxy, C1-C7 alkoxy, C1-C8 alkoxy, Cl-C9 alkoxy, C1 ⁇ C10 alkoxy, C1 ⁇ (: 11 alkoxy, C1 ⁇ C12 alkoxy, C1 ⁇ C2 substituted alkoxy, C1 ⁇ C3 substituted alkoxy, C1 ⁇ C4 substituted alkoxy, C1 ⁇ C5 substituted C1-C6-substituted alkoxy, C1-C7-substituted alkoxy, C1-C8-substituted alkoxy, C1-C9-substituted alkoxy, C1-C10-substituted alk
  • C1-C10 alkoxy means a straight or branched chain containing 1 to 10 carbon atoms.
  • means Jo alkoxy, methoxy (CH 3 ⁇ -), et Carboxymethyl (C 2 H 5 0-), n- propoxy (CH 3 CH 2 CH 2 O- ) and the like are exemplified.
  • the “carbocyclic group” is a group containing a cyclic structure containing only carbon, and is other than the above “cycloalkyl”, “substituted cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, and “substituted cycloalkenyl J”.
  • a carbocyclic group can be aromatic or non-aromatic, and can be monocyclic or polycyclic.
  • a “substituted carbocyclic group” is a substituent as defined below.
  • a carbocyclic group in which H of the carbocyclic group is substituted by Specific examples include a C3-C4 carbocycle, a C3-C5 carbocycle, a C3-C6 carbocycle, a C3-C7 carbocycle, a C3-C8 carbocycle, a C3-C9 carbocycle, and a C3-C 10 carbocyclic group, C3-C11 carbocyclic group, C3-C12 carbocyclic group, C3-C4 substituted A carbocyclic group, a C3-C5-substituted carbocyclic group, a C3-C6-substituted carbocyclic group, a C3-C7 substituted carbocyclic group, a C3-C8 substituted carbocyclic group, It may be a C3-C9 substituted carbocyclic group, a C3-C10 substituted carbocyclic group, a C3-C11 substituted carbocyclic
  • the hydrogen deletion position may be any position chemically possible, and may be on an aromatic ring or on a non-aromatic ring.
  • Heterocyclic group refers to a group having a cyclic structure that also contains carbon and heteroatoms.
  • the heteroatom is selected from the group consisting of 0, S and N, and may be the same or different, and may include one or two or more.
  • Heterocyclic groups can be aromatic or non-aromatic, and can be monocyclic or polycyclic.
  • “Substituted heterocyclic group” refers to a heterocyclic group in which H of a heterocyclic group is substituted by a substituent defined below.
  • C3-C4 carbocycle C3-C5 carbocycle, C3-C6 carbocycle, C3-C7 carbocycle, C3-C8 carbocycle, C3-C9 carbocycle, C3-C C10 carbocycle, C3-C11 carbocycle, C3-C12 carbocycle, C3-C4-substituted carbocycle, C3-C5-substituted carbocycle, C3-C6 Substituted carbocyclic group, C3-C7 substituted carbocyclic group, C3-C8 substituted carbocyclic group, C3-C9 substituted carbocyclic group, C3-C10 A substituted carbocyclic group, a C3-C11 substituted carbocyclic group or a C3-C12 substituted carbocyclic group may have one or more carbon atoms replaced with a heteroatom.
  • a heterocyclic group can also be a C4-C7 carbocyclic group or a C4-C7 substituted carbocyclic group in which one or more carbon atoms have been replaced with one or more heteroatoms.
  • Examples of the heterocyclic group include a phenyl group, a pyrrolyl group, a furyl group, an imidazolyl group, and a pyridyl group.
  • Preferred heterocyclic groups are as follows:
  • the hydrogen deletion position is It may be at any position that is chemically possible, on an aromatic ring or on a non-aromatic ring.
  • a carbocyclic or heterocyclic group may be substituted with a divalent substituent in addition to being substituted with a monovalent substituent as defined below.
  • a substituted heterocyclic group is, for example,
  • Oxidogen refers to a monovalent group of elements such as fluorine (F), chlorine (C 1), bromine (Br), and iodine (I) belonging to Group 17 of the periodic table.
  • Haldroxy refers to a group represented by 10H.
  • Substituted hydroxy J refers to one in which the H of the hydroxy is substituted with a substituent as defined below.
  • Thiol is a group in which the oxygen atom of a hydroxy group is replaced with a sulfur atom (mercapto group), and is represented by —SH.
  • Substituted thiol refers to a group in which H in mercapto has been substituted with a substituent as defined below.
  • “Siano” refers to a group represented by —CN. “Nitro” refers to the group represented by N 2 . The "Amino” refers to a group represented by -NH 2. “Substituted amino” refers to an amino in which H is substituted with a substituent as defined below.
  • Carboxy refers to a group represented by COOH.
  • Substituted carboxyl refers to a carboxy in which H is substituted with a substituent as defined below.
  • Substituted thiocarpoxy refers to thiocarpoxy in which H is substituted with a substituent as defined below.
  • acyl refers to a monovalent group formed by removing ⁇ H from a carboxylic acid. Representative examples of the acryl group include acetyl (CH 3 CO—) and benzoyl (C 6 H 5 CO—). “Substituted acyl” refers to the hydrogen of an acyl substituted with a substituent as defined below. .
  • amide is obtained by substituting the hydrogen of the ammonia group (Ashiru group), preferably represented by a CONH 2. “Substituted amide” refers to an amide substituted.
  • Raponyl is a characteristic group of aldehydes and ketones. Is a generic term that includes “Substituted carbonyl” refers to a carbonyl group substituted with a substituent selected below.
  • Thiocarbonyl includes thioketones and thioaldehydes.
  • Substituted thiocarponyl means thiocarponyl substituted with a substituent selected as described below.
  • “Sulfonyl” is a generic term for those containing the characteristic group —S 0 2 —. "Substituted sulfonyl” means sulfonyl substituted with a substituent selected as described below.
  • “Sulfinyl” is a generic term for those containing the characteristic group —S O—. "Substituted sulfinyl” means sulfinyl substituted with a substituent selected as described below.
  • Alkylthio refers to a group in which a sulfur atom is bonded to an alkyl group, and is generally represented by one S—R (where R is a group in which one hydrogen has been deleted from alkyl).
  • Arylthio refers to a group in which a sulfur atom is bonded to an aryl group, and is generally represented by —S—R (where R is a group in which one hydrogen has been deleted from aryl).
  • Aryl refers to a group generated by the removal of one hydrogen atom bonded to the ring of an aromatic hydrocarbon, and is included in the present specification as a carbocyclic group. In this specification, unless stated otherwise, substitutions may refer to certain organic compounds or Replacement of one or more hydrogen atoms in a substituent with another atom or atomic group. It is also possible to remove one hydrogen atom and substitute with a monovalent substituent, and it is also possible to remove two hydrogen atoms and substitute with a divalent substituent.
  • the substituents herein are preferably defined as follows.
  • R 1 is, R 1A - is represented by (R 1B) n
  • R 2 is, R 2A - is represented by (R 2B) n, in here, Oyobi 1 ⁇ 2 or, independently, each , R 1 and R 2 are (n + 1) -valent groups in which n hydrogens have been eliminated;
  • R 1B or R 2B is alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, alkoxy, substituted Alkoxy, carbocyclic group, substituted carbocyclic group, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, halogen, hydroxy, substituted hydroxy, thiol, substituted thiol, cyano, nitro, amino, substituted Substituted amino, substituted alkoxy, substituted thiocarboxy, substituted thiocarboxy, amide, substituted amide, substituted carbonyl, substituted thioca / ponyl, substituted Sulfonyl and substituted sulfini Tona Ru may be selected from the group.
  • R 1B is represented by R 1C — (R 1D ) n
  • R 2B is represented by R 2C — (R 2D ) n
  • R 1C and R 2C are each independently R A (n + 1) -valent group in which n hydrogens have been eliminated from 1B and R 2B ;
  • R 1D or R 2D is alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkenyl, Substituted cycloalkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, alkoxy, substituted alkoxy, carbocyclic group, substituted carbocyclic group, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, halogen, hydroxy, substituted Hydroxy, thiol, substituted thiol, cyano, nitro, amino, substituted amino, carbonyl, substituted carbonyl, carbonyl, substituted thiol, substituted thiocarboxy, substituted thiocarboxy, amide, substituted It can be selected from the group consisting of an amide, a substituted carbonyl, a substituted thiocarbonyl, a substituted sulfonyl, and a substituted sulfiny
  • R 1D is represented by R 1E — (R 1F ) n
  • R 2D is represented by R 2E — (R 2F ) n
  • R 1E and R 2E are each independently R A (n + 1) -valent group in which n hydrogens have been eliminated from 1D and R 2D ;
  • R 1F or R 2F is alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, alkoxy, substituted Alkoxy, carbocyclic group, substituted carbocyclic group, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, halogen, hydroxy, substituted hydroxy, thiol, substituted thiol, cyano, nitro, amino, substituted Substituted amino, substituted alkoxy, substituted acyl, thiocarboxy, substituted thiocarboxy, amide, substituted amide, substituted carbonyl, substituted thiocarbonyl, substituted sulfonyl And substituted sulfini Tona Ru may be selected from the group.
  • R 1F or R 2 F is substituted,
  • R 1F is represented by R 1G — (R 1H ) n
  • R 2F is represented by R 2G _ (R 2H ) n
  • R 1G and R 2G are independently (n + 1) -valent groups in which n hydrogens have been eliminated from R 1F and R 2F , respectively;
  • R 1H or R 2H is alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, alkynyl, substituted alkiel, alkoxy, substituted Alkoxy, carbocyclic group, substituted carbocyclic group, heterocyclic group, substituted heterocyclic group, halogen, hydroxy, substituted hydroxy, thiol, substituted thiol, cyano, nitro, amino, substituted Amino, carboxy, substituted carboxy, acyl, substituted acyl, thiocarpoxy, substituted thiocarpoxy, amide, substituted amide, substituted carbonyl, substituted thiocarbonyl, substituted sulfonyl and substituted sulfonyl Sulfini Tona Ru may be selected from the group.
  • R 1H or R 2H when substituted, it may be substituted in the same manner as the substitution for R 1F or R 2F , and the subsequent substituents may also be substituted.
  • the above-mentioned numbers n of the substituents are not all the same, and each can be independently selected.
  • n is 2 or more, each substituent represented by () n may be the same or different.
  • preferred substituents for R 1 and R 2 include methyl, ethyl, n-butyl, benzyl, 100COCH 3 , or the following groups:
  • X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 may each independently be any of the substituents described above.
  • X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 are independently hydrogen, halogen, alkoxy, substituted alkoxy, amino, substituted amino, alkylthio substituted alkylthio, arylthio, substituted ⁇ It may be selected from the group consisting of thiolthio, nitro, hydroxyl, substituted carboxy, acyl, substituted acyl and substituted sulfonyl.
  • substituent include R 1B and R 2B described above.
  • X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 are each independently hydrogen, one Cl, —Br, one OCH 3 , —OCF 3 , —N (CH 3 ) 2 , — NH 2 , one SC 2 H 5 , — S (n-propyl), one N 0 2 , — C ⁇ 2 H, — SCH 2 CH 2 ⁇ H, — SPh, S 0 2 N (CH 2 CH 2 OH) 2 , COCH 3 , COP h (where Ph is a phenyl group),
  • R 1 and R 2 may be independently the following substituents: Preferably, R 1 and R 2 can be simultaneously the following substituents:
  • Z 1 is a hydrogen, an alkyl, a substituted alkyl, a halogen, a hydroxy, a substituted hydroxy, an alkoxy, a substituted alkoxy, an acyl, a substituted acyl, a carbocyclic group, a substituted carbocyclic group A heterocyclic group, a substituted heterocyclic group, an amino, a substituted amino, a nitro, a cyano, a carboxy, a substituted hydroxyl group, an amide, and a substituted amide.
  • Z 2 is hydrogen, alkyl, carbocyclic group, substituted carbocyclic group, heterocyclic group, substituted Selected from the group consisting of heterocyclic groups.
  • n is an integer of 1 to 4.
  • W 2 and W 3 are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, halogen, hydroxy, substituted hydroxy, alkoxy, substituted alkoxy, acyl, substituted acyl, carbocyclic group, Selected from the group consisting of substituted carbocyclic groups, heterocyclic groups, substituted heterocyclic groups, amino, substituted amino, nitro, cyano, carboxyl, substituted carbonyl, amide, substituted amide Is performed. Further, two substituents may be taken together to form imino, substituted imino, hydroxyimino, or alkylimino.
  • R 1 and R 2 may be independently the following substituents:
  • R 1 and R 2 may be, independently, the following substituents:
  • R 1 and R 2 may independently be: In another embodiment, R 1 and R 2 can be, independently, the following substituents: 0 N,
  • R 1 and R 2 can be, independently, the following substituents: i N - (CH 2) 3 OH one (CH 2) 2 CN - ( CH 2) 2 OAc
  • R 1 and R 2 can be, independently, the following substituents:
  • R 1 and R 2 can be, independently, the following substituents:
  • R 1 and R 2 can be, independently, the following substituents:
  • the compounds of the present invention can be synthesized using combinations of methods known in the art. Examples of such a method include, but are not limited to, reaction routes shown below.
  • X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 can be introduced by appropriately constructing the basic skeleton of the compound (I) according to the above-mentioned reaction and utilizing a reaction well known to those skilled in the art. here,
  • R 1 — NH 2 and / or R 2 — NH 2 in the presence or absence of Ac ⁇ H, dimethylsulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • DMF N-dimethylformamide
  • NMP 1-methyl-2-pyrrolidone
  • DI 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone
  • the reaction can be carried out by mixing a base such as sodium acetate and potassium acetate.
  • the term “bactericidal” generally refers to the reduction, or the substantial elimination or complete elimination of a bacterium from a certain tissue or organ, or a partial region thereof.
  • "Eradication activity” refers to its activity.
  • the eradication or eradication activity is to eliminate bacteria of the genus Helicobacter.
  • the eradication or eradication activity is to eradicate H. py10 ri.
  • the eradication activity can be measured by in vitro or in vivo atsay.
  • the eradication activity is determined by administering a sample such as a drug or candidate compound under investigation using an H.
  • py 1 ori infected mouse model and administering the sample to a gastrointestinal tract such as the stomach or duodenum after administration. It can be evaluated using a method for counting the number of bacteria. Examples of the bactericidal activity of the assay include a method described in Examples described later in this specification.
  • the compounds of the present invention can be used alone.
  • the compounds of the present invention may also be used with other medicaments or excipients.
  • any medicament used together with a conventional anti-helicopac agent can be used.
  • antimicrobial agents include, but are not limited to.
  • any antibacterial agent used in combination with the compound of the present invention any antibacterial agent used together with a conventional anti-helicopaque agent can be used.
  • antibiotics for example, benicillin antibiotics, cefm antibiotics, tetracycline antibiotics, aminoglycoside antibiotics, chloramphenicol, polypeptide antibiotics, macrolides
  • Antibiotics, polyene antibiotics, etc. antifungal agents, antiviral agents, sulfa drugs or quinolone antibacterial agents, but are not limited thereto.
  • Mucosal protective factor enhancers include any of the viscosities used with conventional anti-helicopter agents.
  • Membrane defense factor enhancers can be used. Specific examples include, but are not limited to, sodium chloride hydrochloride, braunitol, and sofacalcon.
  • any anti-gastrin agent used with a conventional anti-helicopter agent can be used. Specific examples include, but are not limited to, proglumide and oxesazein. Anti ⁇ 1 2 receptor antagonists, any anti-H 2 receptions for use with conventional anti-to Rikopakuta agent evening one en evening Gonisu Bok is available. Specific examples include, but are not limited to, cimetidine, famotidine, ranitidine and the like. As the proton pump inhibitor, any proton pump inhibitor used with a conventional anti-helicopter agent can be used.
  • any bismuth preparation used together with a conventional anti-helicopter agent can be used.
  • Specific examples include, but are not limited to, colloidal bismuth, bismuth hyposalicylate, and bismuth subnitrate.
  • As the gastrointestinal drug any gastrointestinal drug used together with a conventional pile helicopter agent can be used.
  • Specific examples include, but are not limited to, various drugs exhibiting effects such as antacid, analgesia, and stomachic.
  • the compound of the present invention acts specifically on bacteria belonging to the genus Helicopagus, it reduces or avoids killing benign bacteria in the gastrointestinal tract, which has been a problem with administration of conventional antibiotics. As a result, the side effects of killing benign bacteria can be reduced or avoided. Since the compound or composition of the present invention acts specifically on a bacterium of the genus Helicobacter, even its component alone may be sufficiently effective as a lypactor agent for piles. If used alone, it can be used for other medicines that were used in combination with conventional helicopter. There is no worry about side effects.
  • composition of the present invention can treat various diseases associated with Helicobacter bacteria.
  • disease caused by helicobacter refers to a disease or disorder or a medical condition caused by the direct or indirect involvement of a bacterium of the genus Helicobacter. Examples of diseases caused by helicopters include gastrointestinal diseases.
  • the compositions of the present invention are useful for treating gastric ulcers, duodenal ulcers or gastritis as examples of diseases caused by helicopters, but other diseases which are diseases caused by helicopters (eg, gastric It may also be useful in treating other gastrointestinal disorders such as cancer, indigestion and the like.
  • Pathogens targeted by the composition of the present invention include bacteria of the genus Helicobacter.
  • the helicopaque enzyme of particular interest to the composition of the invention may be He1 icobacterpy1 ori or He1 icobacterfelis.
  • "formulation" refers to a product prepared by including a compound of the present invention for treatment with a drug.
  • Formulations can be produced in varying quantities, forms, etc., by medical professionals, such as physicians, or pharmaceutical practitioners, in a variety of therapeutic, prophylactic, or relapse prevention situations.
  • the present invention provides a method for treating or treating a disease caused by a helicopter by administering a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, or a pharmaceutical composition containing the same to a subject.
  • the subject can be a patient suffering from a disease caused by helicopter, or a subject suspected of having the disease or having the possibility of having the disease or relapsing in the future.
  • the method of administration can generally be determined by considering the latest Japanese Pharmacopoeia, United States Pharmacopeia, or equivalents in other countries. Such methods of administration include, but are not limited to, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, subcutaneous, intranasal, epidural, and oral routes.
  • the compounds, compositions or formulations of the present invention can be administered by any convenient route (eg, by infusion or porous injection, epithelial or mucocutaneous skin (eg, oral, rectal and intestinal mucosa). And can be administered with other biologically active agents.
  • oral preparations include various dosage forms such as solid preparations such as tablets, capsules, granules, and powders, and liquid preparations such as syrups, solutions, and suspensions.
  • Parenteral preparations can be used as solutions or suspensions for injection such as intravenous injection, intramuscular injection and subcutaneous injection. Also, it can be used as a preparation for transdermal administration such as ointment and a parenteral preparation such as suppository.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the subject's age, body weight, symptoms, administration method and the like, and is not particularly limited.In general, the dose is 0.01 lmg to 10 g per day for an adult per oral administration.
  • Naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic dianhydride (1) A solution of 10.73 g (40. Ommo 1) in DMF 4 Om 1 and 11.29 g of 2-aminopyridine (120. Ommo 1) And 25.4 m 1 (200. Ommo 1) of chlorotrimethylsilane, and the mixture was heated at 160 ° C. for 6 hours. After cooling to room temperature, the solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate. After drying, the obtained solid (6.36 g) was washed with 2 Oml of IN sodium hydroxide aqueous solution. After repeating this washing operation four times, recrystallization was performed with DMSO: water to obtain Compound 2 (0.78 g).
  • the agar plate dilution method is a method well known in the art. Specifically, a test compound containing the compound of the present invention was dissolved in dimethyl sulfoxide, and an antibacterial activity sample of the test compound containing the compound of the present invention was prepared by 2-fold serial dilution with sterile distilled water. The culture medium was prepared using BHI (Brain He artinfusion) agar supplemented with 7% ⁇ blood for the investigation of antimicrobial activity against H. pylori and H. fe1is.
  • BHI Brain He artinfusion
  • Antimicrobial activity sample of test compound containing compound of the present invention 1 ml of medium was added to 9 ml of medium, and mixed to prepare an agar plate for measuring antibacterial activity.
  • MH Mo 11 er H inton
  • agar medium was used for investigating the antibacterial activity against Pse ud omo nasaer ug i no s as E scherichiacoli> K 1 ebsie 11 a pn e umon iae and S tap hy lococcusaureus. For investigation of antibacterial activity against S.
  • treptococcus pne umo niae and Enterococcus faecalis use MH agar medium supplemented with 10% sera
  • H. pylori H. ⁇ e1is Agar plates for measuring antibacterial activity were prepared in the same manner as described above.
  • 9 ml of BHI liquid medium supplemented with 7% fetal bovine serum was inoculated with 1 ml of each cryopreserved bacterial solution for H. pylori and H. fe 1 is The cells were cultured in a 10% carbon dioxide incubator for 48 hours.
  • Each culture was prepared to 10 6 CF U / m 1 (colony forming unit / milliliter) using the same medium, and the prepared culture 51 was inoculated on an agar medium for antibacterial activity measurement, at 37 ° C, 10% The cells were cultured in a carbon dioxide incubator for 4 days.
  • Each culture solution was prepared in the same medium 10 6 CFUZm l as that used for the culture, the bacterial solution 5 microswitch liter of prepared inoculate each of antibacterial activity measured for the agar medium, cultured overnight at 37 ° C for did.
  • the antibacterial activity against the test bacteria (MIC; Minimum Inhibitory Concentration, minimum inhibitory concentration) was defined as the highest dilution of the compound in which the growth of the inoculated bacteria was not observed visually. The results are shown by MIC (minimum inhibitory concentration).
  • MIC Minimum Inhibitory Concentration, minimum inhibitory concentration
  • mice Five-week-old ICR strains derived from CLEA Japan were used for mice. The mice were infected with H. pylori ATCC43504 strain (day 0). After confirming that the mice were infected with H. py 1 ori, the doses shown in Table 3 below were administered to each mouse twice daily (at 9 am and 5 pm) from day 20 to day 22. Was administered. On day 23, the day after the last day of administration, mice were dissected and the number of bacteria in the stomach was measured.
  • the bacterial count was determined by adding a phosphate buffer to the collected stomach to form an emulsion, and adding this emulsion to a 7% agar-containing agar supplemented with various drugs to inhibit the growth of bacteria other than Heic acid bacter.
  • the medium was inoculated and cultured in a 10% CO2 incubator at 37 ° C for 7 days, and the eradication activity was determined by the presence or absence of bacterial growth. Table 3 shows the test conditions and the results.
  • Example 1 According to the procedure described in Example 1, the compound of the present invention was further synthesized. Melting points and 1 H-NMR were measured for some of the synthesized compounds. NMR was performed using the following conditions:
  • R 1 and R 2 are as shown in Table 4 below. The melting point and NMR results of the measured compounds are shown. 2f
  • test compound The antibacterial activity of the test compound was examined by a microfluidic dilution method using a 96-well microplate. Briefly, 1 mg / ml of a compound of the present invention dissolved in dimethyl sulfoxide is prepared. A 1 mg / ml solution of this test compound, 100, was previously dispensed into microplates. Growth medium () 3-cyclodextrin; Columbia liquid medium containing 0.1% and fetal bovine serum; 5% ) After adding to 100 l of the 1st hole and mixing, prepare a diluted mixed solution of the test compound using the 2-fold serial dilution method as appropriate from the 2nd hole.
  • R 1 and R 2 are a heterocyclic group, a substituted heterocyclic group, an alkyl or a substituted alkyl, and X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 are all Hydrogen, and especially wherein R 1 and R 2 are independently Or an independently substituted alkyl, wherein the substituent for the substituted alkyl is pyridyl, hydroxy, substituted propyloxy, alkoxy or substituted amino. It has been demonstrated to have favorable helicopter bactericidal activity. This compound has no toxicity and can be used as a safe drug.
  • the present invention provides an anti-helicopactic compound having a novel structure.
  • the present invention provides an anti-helicopter agent comprising a compound of the present invention as a sole component. By being able to be used as a single component, side effects in the treatment of diseases such as peptic ulcer with the combination can be significantly reduced.
  • the compounds or compositions of the present invention can specifically kill and eradicate helicopters and can effectively treat peptic disorders, including, for example, gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis.

Description

明 細 書 杭へリコパク夕一剤 技 術 分 野 本発明は、 抗ヘリコパクター活性を有する化合物およびそれを含有する抗ヘリ コパクター医薬組成物に関する。 本発明の医薬組成物は、 例えば、 抗潰瘍剤、 抗 消化器炎症剤として有用である。 背 景 技 術 胃潰瘍および十二指腸潰瘍などに対する潰瘍治療剤としては、 抗ガストリン剤、 ヒスタミン H2レセプターアン夕ゴニスト、 プロトンポンプィンヒビ夕一など 種々の型の薬剤が開発されている。 しかし、 このような薬剤はいずれも、 投薬を 中止した後の潰瘍の再発率の高さが問題視されている。 一方で、 He l i c ob ac t e r py l o r iは、 へリコパク夕一属に属 する細菌で、 強酸性の胃内においても生息し得る菌として同定された。 この菌は、 へリコパクター属に属するグラム陰性らせん菌であり、 ヒ卜の胃潰瘍および十二 指腸潰瘍等の原因の一つであることが確認されている （C amp y 1 ob a c t e r py l o r i and p e p t i c u l c e r d i s e a s e. Ga s t r o en t e r o l o gy 96 ： 615-625 (1989) ) 。 H e l i c ob ac t e r py l o r iはまた、 1994年には、 世界保健機構 (WHO) から胃ガンの危険因子としても承認されている。 そして臨床試験において、 このへリコパクター属に属するグラム陰性らせん菌 を上部消化器組織より根絶すると潰瘍が治り、 さらに潰瘍の再発率が低くなるも のと示唆されている （Gr aham DYら、 Ann. In t e rn. Med. 116 : 705 - 708 (1992) ； Mar sha l l BJら、 Lanc e t 2 : 1437—1442 (1988) ;木平 （Ki h i r a, K. ) ら、 臨 床と微生物、 Vo l. 24, No. 3, 335 - 339 (1997) ；佐藤 （S a t oh, K. ) ら、 He l i cobac t e r py l o r iの最新知見 （日 本消化器病学会編、 中山書店） 、 265— 273 ;瀧本 （Tak imo t o, T) ら、 He l i cobac t e r py l or iの最新知見 （日本消化器病学 会編、 中山書店） 、 287— 293) 。 そういった中、 消化性潰瘍治療において、 抗菌剤を使用をすることが開始され、 現在では、 その適応範囲は、 消化性潰瘍の みならず、 慢性胃炎、 早期の胃ガン （例えば、 胃ガンの処置において切除後に使 用される） 、 消化不良を含む消化器の疾患または障害に拡大されている （木平 (Kih i r a, K. ) ら、 臨床と微生物、 Vo l. 24、 No. 3、 335 - 339 (1997) ) 。 しかし、 既存の抗菌剤を含むこれまでに使用される化合物は、 単独では、 効果 が十分でないか、 または全くなく、 充分な除菌効果は得られない。 実際、 H. p y l o r iは、 インビトロ試験で、 ペニシリン、 セファロスポリン、 マクロライ ド、 ニトロイミダゾールなどの抗生物質に感受性があるが、 インビポでの実験で は， これらの抗生物質は、 単独では除菌効果が得られない。 C h i b aらの除菌 についての合剤効果の報告によると、 単剤での平均除去率は 18. 6%、 2剤で 48. 5%、 および 3剤では 82%となっている （Ch i ba Nら、 Am J Gas t oen t e ro l 87 : 1716-1727 (1992) ) 。 単剤 で充分な除菌効果が得られないことの原因としては、 経口投与された抗生物質の 抗菌活性が胃酸により減弱され、 消失すること、 粘液層内に存在する菌体に対し て有効な濃度の抗生物質が到達しないこと、 H. py 1 o r iが薬剤耐性を獲得 することなどが考えられている （Axon, AT、 S c a n d J Ga s t r o en t e r l 29 : 16- 23 (1994) ) 。 こういった理由から、 消化性潰瘍治療では、 現時点では単剤の抗生物質による 除菌治療は行われていない。 例えばビスマス製剤と 2種の抗生物質 （例：メトロ 二タゾ'一 (me t r on i d a z o l e) /ァモキシリン (amox i c i l 1 i n) およびメトロニダゾール /テトラサイクリン （ t e t r a c y c 1 i n e) ) による三剤併用療法が行われている （Am. J. Ga s t r o e n t e r o l . (1992) ) 。 またへリコパクタ一ピロリ除菌のガイドラインでは、 プロトンポンプインヒビター （オメプラゾール （ome p r a z 01 e) 等） と 抗生物質 （例えば、 ァモキシリン等） の併用が第一選択であると提唱されている (N I H c on s en s u s d eve l opmen t c on f e r e n c e . 1994. He l i c ob a c t e r py l o r i i n p e p t i c u l c e r d i s e a s e s. JAMA 272 : 65— 69) 。
(発明が解決しょうとする課題）
上記のような併用療法では、 悪心、 下痢等の副作用の問題があり、 またコンプ ライアンスの著しい低下を招く恐れもある。 よって、 単独でも十分に有効な新規 杭へリコパクター剤の開発が求められている。 また、 従来の抗生物質を改良する 方法で得られた新規の抗生物質は、 耐性克服の面で問題が多い。 このため、 全く 新しい系の抗菌剤の開発を行う必要が存在する。 発 明 の 要 旨 上記目的を達成するために、 本発明は以下を提供する。 本発明は、 以下の式
Figure imgf000006_0001
(Ί )
で示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物を提供するこ とにより上記課題を解決した。 ここで、 上記式中、
R 1および R 2は、 独立して、 水素、 アルキル、 置換されたアルキル、 シクロ アルキル、 置換されたシクロアルキル、 アルケニル、 置換されたァルケニル、 シ クロアルケニル、 置換されたシクロアルケニル、 アルキエル、 置換されたアルキ ニル、 アルコキシ、 置換されたアルコキシ、 炭素環基、 置換された炭素環基、 へ テロ環基、 置換されたへテロ環基、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 置換されたヒドロキ シ、 チオール、 置換されたチオール、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 置換されたアミ ノ、 力ルポキシ、 置換された力ルポキシ、 ァシル、 置換されたァシル、 チォカル ポキシ、 置換されたチォカルポキシ、 アミド、 置換されたアミド、 置換された力 ルポニル、 置換されたチォカルポニル、 置換されたスルホニルおよび置換された スルフィエルからなる群より選択される。
X1、 X2、 Y1および Y2は、 独立して、 水素、 八ロゲン、 アルコキシ、 置換 されたアルコキシ、 ァミノ、 置換されたァミノ、 アルキルチオ、 置換されたアル キルチオ、 ァリールチオ、 置換されたァリ一ルチオ、 ニトロ、 力ルポキシ、 置換 された力ルポキシ、 ァシル、 置換されたァシルおよび置換されたスルホニルから なる群より選択される。 好ましい実施形態において、 R1および R2は、 独立して、 ヘテロ環基、 置換 されたヘテロ環基、 アルキルまたは置換されたアルキルであり得、 X1、 X2、 丫ェぉょび丫^ま、 すべて水素であり得る。 さらに好ましい実施形態において、 1^ぉょび1 2は、 独立して、 ヘテロ環基、 置換されたへテロ環基、 アルキルまたは置換されたアルキルであり、 X1、 X2、 Y1および Y2は、 独立して、 アルキル、 ハロゲンおよび水素からなる群より選 択される置換基であり得る。 さらに好ましい実施形態において、 R1および R2は、 独立して置換されたァ ルキルであり得、 該置換されたアルキルの置換基は、 ピリジル、 ヒドロキシ、 置 換された力ルポキシ、 アルコキシまたは置換されたァミノであり得、 X1、 X ¥1ぉょび丫2は、 すべて水素であり得る。 さらに好ましい実施形態において、 R1および R2は、 独立して、 ヘテロ環基、 置換されたへテロ環基、 アルキルまたは置換されたアルキルであり、 X1、 X2、 Y1および Y2は、 すべて水素であり得る。 さらに好ましい実施形態において、 ！^ぉょび！^は、 独立して、 ピリジル、 置換されたピリジル、 ピリミジル、 置換されたピリミジル、 ビラジル、 置換され たビラジル、 キノリル、 置換されたキノリル、 イソキノリルおよび置換されたィ ソキノリルからなる群より選択され得る。 さらに好ましい実施形態において、 R 1および R 2は、 独立して、 置換された アルキルであり、 該置換されたアルキルの置換基は、 ピリジル、 ヒドロキシ、 置 換された力ルポキシ、 アルコキシまたは置換されたァミノであり得る。 1つの実施形態において、 本発明はまた、 上記化合物またはその薬学的に受容 可能な塩もしくは水和物、 および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、 医薬 組成物を提供する。 別の実施形態において、 本発明は、 上記化合物またはその薬学的に受容可能な 塩もしくは水和物、 および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、 抗へリコパ クタ一医薬組成物を提供する。 本発明の組成物はまた、 他の抗菌剤、 粘膜防御因子増強剤、 抗ガストリン剤、 H 2レセプ夕一アンタゴニスト、 プロトンポンプインヒビ夕一、 ビスマス製剤お よび胃腸薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤をさらに含み得る。 本発明の化合物または組成物はまた、 これらの薬 の薬効を増強させる目的でも 使用される。 本発明の組成物を用いて、 種々の疾患を処置し得る。 本発明の組成物は、 好ま しくは胃潰痠、 十二指腸潰瘍または胃炎を処置するのに有用であるが、 他の疾患
(例えば、 胃ガン、 消化不良などの他の消化器疾患） を処置することにおいても 有用であり得る。 本発明の組成物が対象とする病原体としては、 へリコパクターが挙げられる。 ヘリコパクターの具体例は、 He l i c obac t e r py l o r iまたは H e l i cobac t e r f e l i sであり得る。 別の局面において、 本発明は、 へリコパクターに起因する疾患を処置、 予防ま たは再発を予防するための方法を提供する。 該方法は、
a) 以下の式
Χΐ X2
Figure imgf000009_0001
(I) で示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であって、 こ こで、 R1および R2は、 独立して、 水素、 アルキル、 置換されたアルキル、 シ クロアルキル、 置換されたシクロアルキル、 アルケニル、 置換されたァルケニル、 シクロアルケニル、 置換されたシクロアルケニル、 アルキニル、 置換されたアル キニル、 アルコキシ、 置換されたアルコキシ、 炭素環基、 置換された炭素環基、 ヘテロ環基、 置換されたへテロ環基、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 置換されたヒドロ キシ、 チオール、 置換されたチオール、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 置換されたァ ミノ、 カルボキシ、 置換された力ルポキシ、 ァシル、 置換されたァシル、 チ才力 ルポキシ、 置換されたチォカルポキシ、 アミド、 置換されたアミド、 置換された カルボニル、 置換されたチォカルポニル、 置換されたスルホニルおよび置換され たスルフィニルからなる群より選択され、 そして
X1、 X2、 Y1および Y2は、 独立して、 水素、 ハロゲン、 アルコキシ、 置換 されたアルコキシ、 ァミノ、 置換されたァミノ、 アルキルチオ、 置換されたアル キルチオ、 ァリールチオ、 置換されたァリ一ルチオ、 ニトロ、 カルボキシ、 置換 された力ルポキシ、 ァシル、 置換されたァシルおよび置換されたスルホニルから なる群より選択される、 化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物 を含む処方物を、 該疾患に罹患する被験体に投与する工程、
を包含する。 好ましい実施形態において、 上記方法では、 R1および R2は、 独立して、 へ テロ環基、 置換されたへテロ環基、 アルキルまたは置換されたアルキルであり得、 X1、 X2、 Y1および Y2は、 すべて水素であり得る。 さらに好ましい実施形態において、 上記方法では、 I ^および R2は、 独立し て、 ヘテロ環基、 置換されたへテロ環基、 アルキルまたは置換されたアルキルで あり、 X1、 X2、 Y1および Y2は、 独立して、 アルキル、 ハロゲンおよび水素 からなる群より選択される置換基であり得る。 さらに好ましい実施形態において、 上記方法では、 R1および R2は、 独立し て置換されたアルキルであり得、 該置換されたアルキルの置換基は、 ピリジル、 ヒドロキシ、 置換された力ルポキシ、 アルコキシまたは置換されたァミノであり 得、 X1、 X2、 Y1および Y2は、 すべて水素であり得る。 さらに好ましい実施形態において、 上記方法では、 R 1および R 2は、 独立し て、 ヘテロ環基、 置換されたへテロ環基、 アルキルまたは置換されたアルキルで あり、 X 1、 X 2、 Y 1および Y 2は、 すべて水素であり得る。 さらに好ましい実施形態において、 上記方法では、 R 1および R 2は、 独立し て、 ピリジル、 置換されたピリジル、 ピリミジル、 置換されたピリミジル、 ピラ ジル、 置換されたピラジル、 キノリル、 置換されたキノリル、 イソキノリルおよ び置換されたイソキノリルからなる群より選択され得る。 さらに好ましい実施形態において、 上記方法では、 R 1および R 2は、 独立し て、 置換されたアルキルであり、 該置換されたアルキルの置換基は、 ピリジル、 ヒドロキシ、 置換された力ルポキシ、 アルコキシまたは置換されたァミノであり 得る。 別の実施形態において、 前記処方物は、 薬学的に受容可能なキャリアを含有し 得る。 他の実施形態において、 前記処方物は、 抗菌剤、 粘膜防御因子増強剤、 抗ガス トリン剤、 H 2レセプ夕一アン夕ゴニスト、 プロトンポンプインヒビター、 ビス マス製剤および胃腸薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤をさらに 含み得る。 より好ましくは、 このさらなる薬剤は、 少なくとも 2種含まれ得る。 別の実施形態において、 上記疾患は、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 胃炎または胃癌 であり得る。 別の実施形態において、 前記へリコパクターは、 H e l i c 0 b a c t e r py l o r iまたは He 1 i c o b a c t e r f e 1 i sであり得る。 他の局面において、 本発明は、 へリコパクターに起因する疾患を処置、 予防ま たは再発を防止するための、 本発明の化合物の使用を提供する。 発 明 の 詳 細 な 説 明 本明細書の全体にわたり、 単数形の冠詞 （例えば、 英語の場合は 「a」 、 [a n J 、 Γ t h e J など、 独語の場合の 「e i n」 、 「d e r」 、 「d a sj 、 「d i e」 などおよびその変化形、 仏語の場合の 「un」 、 「une」 、 「d e sj 、 「1 e」 、 他の言語における対応する冠詞、 形容詞など） は、 特に言及し ない限り、 その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。 また、 本明 細書において使用される用語は、 特に言及しない限り、 当該分野で通常用いられ る定義で用いられることが理解されるべきである。
「アルキル」 とは、 メタン、 ェタン、 プロパンのような脂肪族炭化水素から水 素原子が一つ失われて生ずる 1価の基をいい、 一般に CnH2n+1—で表される
(ここで、 ' nは正の整数である） 。 アルキルは、 直鎖または分枝鎖であり得る。 本明細書において 「置換されたアルキル」 とは、 以下に規定する置換基によって アルキルの Hが置換されたアルキルをいう。 これらの具体例は、 C 1〜C2アル キル、 C 1〜C3アルキル、 C 1〜C4アルキル、 C1〜C 5アルキル、 C l〜 C 6アルキル、 C 1 ~ C 7アルキル、 C 1 ~ C 8アルキル、 C 1 ~ C 9アルキル、 C 1〜C 10アルキル、 C 1〜C 11アルキルまたは C 1〜C 12アルキル、 C
1~C 2置換されたアルキル、 C 1~C 3置換されたアルキル、 C 1〜C4置換 されたアルキル、 C 1~C 5置換されたアルキル、 C 1〜C 6置換されたアルキ ル、 C 1〜C 7置換されたアルキル、 C 1~C 8置換されたアルキル、 C 1〜C 9置換されたアルキル、 C 1〜C 10置換されたアルキル、 C1〜(： 11置換さ れたアルキルまたは C 1〜C 12置換されたアルキルであり得る。 ここで、 例え ば C 1〜(： 10アルキルとは、 炭素原子を 1〜 10個有する直鎖または分枝状の アルキルを意味し、 メチル （CH3— ) 、 ェチル （C2H5—） 、 n—プロピル (CH3CH2CH2— ) 、 イソプロピル （ （CH3) 2CH—) 、 n—ブチル （C
H3CH2CH2CH2—） 、 n—ペンチル （C H3 CH2 CH2 CH2 CH2—） 、 n—へキシル （CH3CH2CH2CH2CH2CH2—） 、 n—ヘプチル （CH3 CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) 、 n—ォクチル （CH3 CH2 CH2 CH2 CH2CH2CH2CH2-) 、 n—ノニル （CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 C H2CH2CH2— ) 、 n—デシ Jレ （CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH 2CH2CH2— ) 、 — C (CH3) 2CH2CH2CH (CH3) 2、 一 CH2CH (CH3) 2などが例示される。 また、 例えば、 C 1〜C 10置換されたアルキ ルとは、 C 1〜C 10アルキルであって、 そのうち 1または複数の水素原子が置 換基により置換されているものをいう。
「シクロアルキル」 とは、 環式構造を有するアルキルをいう。 「置換されたシ クロアルキル」 とは、 以下に規定する置換基によってシクロアルキルの Hが置換 されたシクロアルキルをいう。 具体例としては、 C 3〜C4シクロアルキル、 C 3〜C 5シクロアルキル、 C 3〜C 6シクロアルキル、 C3〜C7シクロァルキ ル、 C 3 ~C 8シクロアルキル、 C 3〜C 9シクロアルキル、 C3〜C 10シク ロアルキル、 C 3〜C 11シクロアルキル、 C 3〜C 12シクロアルキル、 C 3 〜C4置換されたシクロアルキル、 C 3〜C 5置換されたシクロアルキル、 C3 〜C 6置換されたシクロアルキル、 C 3〜C 7置換されたシクロアルキル、 C3 〜C 8置換されたシクロアルキル、 C3〜C 9置換されたシクロアルキル、 C3 〜(： 10置換されたシクロアルキル、 C 3~C 11置換されたシクロアルキルま たは C 3~C 12置換されたシクロアルキルであり得る。 例えば、 シクロアルキ ルとしては、 シクロプロピル、 シクロへキシルなどが例示される。
「ァルケニル」 とは、 エチレン、 プロピレンのような、 分子内に二重結合を一 つ有する脂肪族炭化水素から水素原子が一つ失われて生ずる 1価の基をいい、 一 般に CnH2n— i—で表される （ここで、 nは 2以上の正の整数である） 。 「置換 されたアルケニル」 とは、 以下に規定する置換基によってアルケニルの Hが置換 されたアルケニルをいう。 具体例としては、 C2〜C 3アルケニル、 C2〜C4 アルケニル、 C2〜C5アルケニル、 C2〜C6アルケニル、 C2〜C7アルケ ニル、 C 2〜C 8アルケニル、 C2〜C9アルケニル、 C 2〜C 10アルケニル、 C 2〜C 1 1アルケニルまたは C 2〜(： 12アルケニル、 C2〜C3置換された アルケニル、 C 2 ~C 4置換されたァルケニル、 C2〜C5置換されたァルケ二 ル、 C 2〜C 6置換されたァルケニル、 C 2〜C 7置換されたァルケニル、 C2 〜C 8置換されたァルケニル、 C 2〜C 9置換されたァルケニル、 C2〜C 10 置換されたァルケニル、 C2〜C 11置換されたアルケニルまたは C 2〜C 12 置換されたアルケニルであり得る。 ここで、 例えば C 2〜C 10アルキルとは、 炭素原子を 2〜10個含む直鎖または分枝状のアルケニルを意味し、 ビエル （C H2 = CH— ) 、 ァリル （CH2 = CHCH2— ) 、 CH3 CH=CH—などが例 示される。 また、 例えば、 C 2〜C 10置換されたアルケニルとは、 C2〜C 1 0アルケニルであって、 そのうち 1または複数の水素原子が置換基により置換さ れているものをいう。
「シクロアルケニル」 とは、 環式構造を有するアルケニルをいう。 「置換され たシクロアルケニル」 とは、 以下に規定する置換基によってシクロアルケニルの Hが置換されたシクロアルケニルをいう。 具体例としては、 C3〜C4シクロア ルケニル、 C 3〜C 5シクロアルケニル、 C 3〜C 6シクロアルケニル、 C3〜 C 7シクロアルケニル、 C 3〜C 8シクロアルケニル、 C3〜C9シクロアルケ ニル、 C 3〜C 10シクロアルケニル、 C 3〜C 11シクロアルケニル、 C3〜 C 12シクロアルケニル、 C 3〜C 4置換されたシクロアルケニル、 C3〜C 5 置換されたシクロアルケニル、 C 3〜C 6置換されたシクロアルケニル、 C3〜 C 7置換されたシクロアルケニル、 C 3〜C 8置換されたシクロアルケニル、 C 3〜C 9置換されたシクロアルケニル、 C 3〜C 10置換されたシクロアルケ二 ル、 C3〜C 1 1置換されたシクロアルケニルまたは C3〜C 12置換されたシ クロアルケニルであり得る。 例えば、 好ましいシクロアルケニルとしては、 1一 シクロペンテニル、 2—シクロへキセニルなどが例示される。 「アルキニル」 とは、 アセチレンのような、 分子内に三重結合を一つ有する脂 肪族炭化水素から水素原子が一つ失われて生ずる 1価の基をいい、 一般に CnIi 2n— 3—で表される （ここで、 nは 2以上の正の整数である） 。 「置換されたァ ルキニル」 とは、 以下に規定する置換基によってアルキニルの Hが置換されたァ ルキエルをいう。 具体例としては、 C2〜C3アルキニル、 C2~C4アルキニ ル、 C 2〜C 5アルキニル、 C2〜C6アルキニル、 C2〜C7アルキニル、 C 2〜C 8アルキニル、 C2〜C9アルキニル、 C2〜C10アルキニル、 C2〜 C 1 1アルキニル、 C 2〜C 12アルキニル、 C 2〜C 3置換されたアルキニル、 C 2〜C 4置換されたアルキニル、 C 2〜C 5置換されたアルキニル、 C2〜C 6置換されたアルキニル、 C 2〜C 7置換されたアルキニル、 C2~C8置換さ れたアルキニル、 C 2〜C 9置換されたアルキニル、 C2〜C 10置換されたァ ルキニル、 C2〜C 1 1置換されたアルキニルまたは C 2〜(： 12置換されたァ ルキニルであり得る。 ここで、 例えば、 C 2〜C 10アルキニルとは、 例えば炭 素原子を 2〜10個含む直鎖または分枝状のアルキニルを意味し、 ェチニル （C H≡G-) 、 1—プロピニル （CH3C≡C—） などが例示される。 また、 例え ば、 C 2〜C 10置換されたアルキニルとは、 C 2~C 10アルキニルであって、 そのうち 1または複数の水素原子が置換基により置換されているものをいう。 「アレコキシ」 とは、 アルコール類のヒドロキシ基の水素原子が失われて生ず る 1価の基をいい、 一般に CnH2n+1〇—で表される （ここで、 nは 1以上の整 数である） 。 「置換されたアルコキシ」 とは、 以下に規定する置換基によってァ ルコキシの Hが置換されたアルコキシをいう。 具体例としては、 C 1〜C 2アル コキシ、 C1~C3アルコキシ、 C1〜C4アルコキシ、 C1〜C5アルコキシ、 C1〜C6アルコキシ、 C1〜C7アルコキシ、 C1〜C8アルコキシ、 Cl〜 C 9アルコキシ、 C1〜C10アルコキシ、 C1〜(： 11アルコキシ、 C1〜C 12アルコキシ、 C 1〜C2置換されたアルコキシ、 C1〜C3置換されたアル コキシ、 C 1〜C4置換されたアルコキシ、 C 1〜C 5置換されたアルコキシ、 C 1~C 6置換されたアルコキシ、 C 1〜C 7置換されたアルコキシ、 C1〜C 8置換されたアルコキシ、 C 1〜C 9置換されたアルコキシ、 C1〜C10置換 されたアルコキシ、 C1〜C11置換されたアルコキシまたは C 1〜(： 12置換 されたアルコキシであり得る。 ここで、 例えば、 C 1~C 10アルコキシとは、 炭素原子を 1〜10個含む直鎖または分枝状のアルコキシを意味し、 メトキシ (CH3〇—） 、 エトキシ （C2H50— ) 、 n—プロポキシ （CH3CH2CH2 O— ) などが例示される。
「炭素環基」 とは、 炭素のみを含む環状構造を含む基であって、 前記の 「シク 口アルキル」 、 「置換されたシクロアルキル」 、 「シクロアルケニル」 、 「置換 されたシクロアルケニル J 以外の基をいう。 炭素環基は芳香族系または非芳香族 系であり得、 そして単環式または多環式であり得る。 「置換された炭素環基」 と は、 以下に規定する置換基によって炭素環基の Hが置換された炭素環基をいう。 具体例としては、 C3〜C4炭素環基、 C3~C5炭素環基、 C3〜C6炭素環 基、 C3~C7炭素環基、 C3〜C8炭素環基、 C3〜C9炭素環基、 C3〜C 10炭素環基、 C3〜C11炭素環基、 C3〜C12炭素環基、 C3~C4置換 された炭素環基、 C 3〜C 5置換された炭素環基、 C3〜C6置換された炭素環 基、 C3〜C7置換された炭素環基、 C 3〜C 8置換された炭素環基、 C3〜C 9置換された炭素環基、 C3〜C 10置換された炭素環基、 C3〜C 11置換さ れた炭素環基または C3〜C12置換された炭素環基であり得る。 炭素環基はま た、 C4〜C7炭素環基または C4〜C 7置換された炭素環基であり得る。 炭素 環基としては、 フエニル基、 および以下、
Figure imgf000017_0001
から水素原子が 1偭欠失したものが例示される。 ここで、 水素の欠失位置は、 化 学的に可能な任意の位置であり得、 芳香環上であってもよく、 非芳香環上であつ てもよい。
「ヘテロ環基」 とは、 炭素およびへテロ原子をも含む環状構造を有する基をい う。 ここで， ヘテロ原子は、 0、 Sおよび Nからなる群より選択され、 同一であ つても異なっていてもよく、 1つ含まれていても 2以上含まれていてもよい。 へ テロ環基は、 芳香族系または非芳香族系であり得、 そして単環式または多環式で あり得る。 「置換されたへテロ環基」 とは、 以下に規定する置換基によってへテ 口環基の Hが置換されたへテロ環基をいう。 具体例としては、 C3〜C4炭素環 基、 C3〜C5炭素環基、 C3〜C6炭素環基、 C3〜C7炭素環基、 C3〜C 8炭素環基、 C3〜C9炭素環基、 C3〜C 10炭素環基、 C3〜C 11炭素環 基、 C3〜C 12炭素環基、 C 3〜C 4置換された炭素環基、 C3~C5置換さ れた炭素環基、 C 3〜C 6置換された炭素環基、 C 3〜C 7置換された炭素環基、 C 3〜C 8置換された炭素環基、 C 3〜C 9置換された炭素環基、 C3〜C 10 置換された炭素環基、 C 3〜C 1 1置換された炭素環基または C 3〜C 1 2置換 された炭素環基の 1つ以上の炭素原子をへテロ原子で置換したものであり得る。 ヘテロ環基はまた、 C 4〜C 7炭素環基または C 4〜C 7置換された炭素環基の 炭素原子を 1つ以上へテロ原子で置換したものであり得る。 ヘテロ環基としては、 チェニル基、 ピロリル基、 フリル基、 イミダゾリル基、 ピリジル基などが例示さ れる。 好ましいヘテロ環基としては以下、
Figure imgf000018_0001
入
、。ノ
Figure imgf000018_0002
ヽノ
から水素原子が 1個欠失したものが例示される。 ここで、 水素の欠失位置は、 化 学的に可能な任意の位置であり得、 芳香環上であってもよく、 非芳香環上であつ てもよい。 本明細書において、 炭素環基またはへテロ環基は、 下記に定義されるように 1 価の置換基で置換され得ることに加えて、 2価の置換基で置換され得る。 そのよ うな二価の置換は、 ォキソ置換 (=0) またはチォキソ置換 （= S ) であり得る。 置換されたへテロ環基は、 例えば、
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
であり得る。
「八ロゲン」 とは、 周期表 1 7族に属するフッ素 （F) 、 塩素 （C 1 ) 、 臭素 (B r ) 、 ヨウ素 （I ) などの元素の 1価の基をいう。 「ヒドロキシ」 とは、 一〇Hで表される基をいう。 「置換されたヒドロキシ J とは、 ヒドロキシの Hが下記で定義される置換基で置換されているものをいう。 「チオール」 とは、 ヒドロキシ基の酸素原子を硫黄原子で置換した基 （メルカ ブト基） であり、 — SHで表される。 「置換されたチオール」 とは、 メルカプト の Hが下記で定義される置換基で置換されている基をいう。
「シァノ」 とは、 —CNで表される基をいう。 「ニトロ」 とは、 一 N02で表 される基をいう。 「ァミノ」 とは、 —NH2で表される基をいう。 「置換された ァミノ」 とは、 ァミノの Hが以下で定義される置換基で置換されたものをいう。
「カルボキシ」 とは、 — COOHで表される基をいう。 「置換されたカルポキ シ」 とは、 カルボキシの Hが以下に定義される置換基で置換されたものをいう。
「チォカルボキシ」 とは、 カルポキシ基の酸素原子を硫黄原子で置換した基を いい、 — C (=S) OH、 — C ( = 0) SHまたは— C S SHで表され得る。 「置換されたチォカルポキシ」 とは、 チォカルポキシの Hが以下に定義される置 換基で置換されたものをいう。
「ァシル」 とは、 カルボン酸から〇Hを除いてできる 1価の基をいう。 ァシル 基の代表例としては、 ァセチル （CH3CO— ) 、 ベンゾィル （C6H5CO—） などが挙げられる。 「置換されたァシル」 とは、 ァシルの水素を以下に定義され る置換基で置換したものをいう。 .
「アミド」 とは、 アンモニアの水素を酸基 （ァシル基） で置換した基であり、 好ましくは、 一 CONH2で表される。 「置換されたアミド」 とは、 アミドが置 換されたものをいう。
「力ルポニル」 とは、 アルデヒドおよびケトンの特性基である— （C =〇） 一 を含むものを総称したものをいう。 「置換されたカルボニル」 は、 下記において 選択される置換基で置換されているカルボ二ル基を意味する。
「チォ力ルポニル」 とは、 カルボニルにおける酸素原子を硫黄原子に置換した 基であり、 特性基一 （C = S ) —を含む。 チォカルポニルには、 チオケトンおよ びチォアルデヒドが含まれる。 「置換されたチォカルポニル」 とは、 下記におい て選択される置換基で置換されたチォカルポニルを意味する。
「スルホニル」 とは、 特性基である— S 02—を含むものを総称したものをい う。 「置換されたスルホニル」 とは、 下記において選択される置換基で置換され たスルホニルを意味する。
「スルフィニル」 とは、 特性基である— S O—を含むものを総称したものをい う。 「置換されたスルフィニル」 とは、 下記において選択される置換基で置換さ れているスルフィニルを意味する。
「アルキルチオ」 とは、 アルキル基に硫黄原子が結合した基をいい、 一般に一 S— Rで表される （ここで、 Rはアルキルから水素が 1個欠失した基である） 。
「ァリ一ルチオ」 とは、 ァリール基に硫黄原子が結合した基をいい、 一般に— S— Rで表される （ここで、 Rはァリールから水素が 1個欠失した基である） 。
「ァリール」 とは、 芳香族炭化水素の環に結合する水素原子が 1個離脱して生 ずる基をいい、 本明細書において、 炭素環基に包含される。 本明細書においては、 特に言及がない限り、 置換は、 ある有機化合物または置 換基中の 1または 2以上の水素原子を他の原子または原子団で置き換えることを いう。 水素原子を 1つ除去して 1価の置換基に置換することも可能であり、 そし て水素原子を 2つ除去して 2価の置換基に置換することも可能である。 本明細書 における置換基は、 好ましくは、 以下のように定義される。
R1または R 2が置換されている場合、
R1は、 R1A— (R1B)nで表され、 そして R2は、 R2A— (R2B)nで表され、 こ こで、 ぉょび1^2 ま、 独立して、 それぞれ、 R1および R 2から n個の水素 が脱離した （n+ 1) 価の基であり ；
R1Bまたは R2Bは、 アルキル、 置換されたアルキル、 シクロアルキル、 置換 されたシクロアルキル、 アルケニル、 置換されたァルケニル、 シクロアルケニル、 置換されたシクロアルケニル、 アルキニル、 置換されたアルキニル、 アルコキシ、 置換されたアルコキシ、 炭素環基、 置換された炭素環基、 ヘテロ環基、 置換され たへテロ環基、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 置換されたヒドロキシ、 チオール、 置換 されたチオール、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 置換されたァミノ、 力ルポキシ、 置 換された力ルポキシ、 ァシル、 置換されたァシル、 チォカルポキシ、 置換された チォカルボキシ、 アミド、 置換されたアミド、 置換されたカルボニル、 置換され たチオカ^/ポニル、 置換されたスルホニルおよび置換されたスルフィニルからな る群より選択され得る。
R1Bまたは R2Bが置換されている場合、
R1Bは、 R1C— (R1D)nで表され、 そして R2Bは、 R2C—(R2D)nで表され、 ここで、 R1Cおよび R2Cは、 独立して、 それぞれ、 R1Bおよび R2Bから n個の 水素が脱離した （n+ 1) 価の基であり ；
R1Dまたは R2Dは、 アルキル、 置換されたアルキル、 シクロアルキル、 置換 されたシクロアルキル、 アルケニル、 置換されたァルケニル、 シクロアルケニル、 置換されたシクロアルケニル、 アルキニル、 置換されたアルキニル、 アルコキシ、 置換されたアルコキシ、 炭素環基、 置換された炭素環基、 ヘテロ環基、 置換され たへテロ環基、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 置換されたヒドロキシ、 チオール、 置換 されたチオール、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 置換されたァミノ、 力ルポキシ、 置 換された力ルポキシ、 ァシル、 置換されたァシル、 チォカルポキシ、 置換された チォカルボキシ、 アミド、 置換されたアミド、 置換された力ルポニル、 置換され たチォカルボニル、 置換されたスルホニルぉよび置換されたスルフィニルからな る群より選択され得る。 R1Dまたは R2Dが置換されている場合、
R1Dは、 R1E—(R1F)nで表され、 そして R2Dは、 R2E—(R2F)nで表され、 ここで、 R1Eおよび R2Eは、 独立して、 それぞれ、 R1Dおよび R2Dから n個の 水素が脱離した （n+1) 価の基であり ；
R1Fまたは R2Fは、 アルキル、 置換されたアルキル、 シクロアルキル、 置換 されたシクロアルキル、 アルケニル、 置換されたァルケニル、 シクロアルケニル、 置換されたシクロアルケニル、 アルキニル、 置換されたアルキニル、 アルコキシ、 置換されたアルコキシ、 炭素環基、 置換された炭素環基、 ヘテロ環基、 置換され たへテロ環基、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 置換されたヒドロキシ、 チオール、 置換 されたチオール、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 置換されたァミノ、 力ルポキシ、 置 換された力ルポキシ、 ァシル、 置換されたァシル、 チォカルボキシ、 置換された チォカルポキシ、 アミド、 置換されたアミド、 置換された力ルポニル、 置換され たチォカルポニル、 置換されたスルホニルおよび置換されたスルフィニルからな る群より選択され得る。 ここで、 R 1Fまたは R 2 Fが置換されている場合は、
R1Fは、 R1G— (R1H)nで表され、 そして R2Fは、 R2G_(R2H)nで表され、 ここで、 R1Gおよび R2Gは、 独立して、 それぞれ、 R1Fおよび R2Fから n個の 水素が脱離した （n+1) 価の基であり ；
R1Hまたは R2Hは、 アルキル、 置換されたアルキル、 シクロアルキル、 置換 されたシクロアルキル、 アルケニル、 置換されたァルケニル、 シクロアルケニル、 置換されたシクロアルケニル、 アルキニル、 置換されたアルキエル、 アルコキシ、 置換されたアルコキシ、 炭素環基、 置換された炭素環基、 ヘテロ環基、 置換され たへテロ環基、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 置換されたヒドロキシ、 チオール、 置換 されたチオール、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 置換されたァミノ、 カルボキシ、 置 換されたカルボキシ、 ァシル、 置換されたァシル、 チォカルポキシ、 置換された チォカルポキシ、 アミド、 置換されたアミド、 置換された力ルポニル、 置換され たチォカルポニル、 置換されたスルホニルおよび置換されたスルフィニルからな る群より選択され得る。 ここで、 R1Hまたは R2Hが置換されている場合は、 R1Fまたは R2Fについて の置換と同様に置換され得、 その後の置換基についても同様に置換され得る。 なお、 いうまでもなく、 上述した置換基の数 nは、 すべて同一ではなく、 それ ぞれ独立して選択され得る。 nが 2以上の場合、 （） nで示される各置換基は同 一であってもよく、 異なっていてもよい。 1つの実施形態において、 R1および R2の好ましい置換基としては、 メチル、 ェチル、 n—プチル、 ベンジル、 一〇COCH3、 または以下の基が挙げられる。
Figure imgf000025_0001
、N 、N'
2
Figure imgf000025_0002
H3 T .
Ο
02Ν"
Figure imgf000026_0001
.Ν(¾Η5)2 へ N(CH3)2
Figure imgf000026_0002
H3C S02C2H5
o 、NH2
H -O0 t
Cl CI
Figure imgf000026_0003
CF3
— ^- HCOCHg s
-6 -Q や
Figure imgf000026_0004
N02 -HN
H2NSO;、 0 -
NH, N(CH3)2
Figure imgf000027_0001
X1、 X2、 Y1および Y2は、 それぞれ独立して、 上記の任意の置瘓基であり 得る。 好ましくは、 X1、 X2、 Y1および Y2は、 独立して、 水素、 ハロゲン、 アルコキシ、 置換されたアルコキシ、 ァミノ、 置換されたァミノ、 アルキルチオ 置換されたアルキルチオ、 ァリールチオ、 置換されたァリ一ルチオ、 ニトロ、 力 ルポキシ、 置換されたカルボキシ、 ァシル、 置換されたァシルおよび置換された スルホニルからなる群より選択され得る。 X1、 X2、 Y1または Y2が置換され ている塲合、 置換基としては上記 R1Bまたは R2Bなどが例示される。 より好ま しくは、 X1、 X2、 Y1および Y2は、 それぞれ独立して、 水素、 一 C l、 — B r、 一 OCH3、 — OCF3、 — N (CH3) 2、 — NH2、 一 S C2H5、 — S (n—プロピル） 、 一 N02、 — C〇2H、 — SCH2CH2〇H、 — SPh、 S 02N (CH2CH2OH) 2、 COCH3、 COP h (ここで、 Phはフエニル基 である） 、
-N 0 -N S
> _ f および - o からなる群より選択される基を有する。 X 1および X 2、 または Y 1および Y 2は また、 一緒になつて環を形成して、 炭素環基、 置換された炭素環基、 ヘテロ環基 または置換されたへテロ環基を形成し得る。 本発明の化合物のさらに好ましい実施形態において、 R 1および R 2は、 独立 して、 以下の置換基であり得る。 好ましくは、 R 1および R 2は同時に以下の置 換基であり得る。
Figure imgf000028_0001
上記において、 Z 1は水素、 アルキル、 置換されたアルキル、 ハロゲン、 ヒド 口キシ、 置換されたヒドロキシ、 アルコキシ、 置換されたアルコキシ、 ァシル、 置換されたァシル、 炭素環基、 置換された炭素環基、 ヘテロ環基、 置換されたへ テロ環基、 ァミノ、 置換されたァミノ、 ニトロ、 シァノ、 カルボキシ、 置換され た力ルポキシ、 アミド、 置換されたアミドからなる群から選択される。
Z 2は水素、 アルキル、 炭素環基、 置換された炭素環基、 ヘテロ環基、 置換され たへテロ環基からなる群から選択される。 nは 1〜4の整数である。 、 W2および W3は、 独立して、 水素、 アルキル、 置換されたアルキル、 ハ ロゲン、 ヒドロキシ、 置換されたヒドロキシ、 アルコキシ、 置換されたアルコキ シ、 ァシル、 置換されたァシル、 炭素環基、 置換された炭素環基、 ヘテロ環基、 置換されたへテロ環基、 ァミノ、 置換されたァミノ、 ニトロ、 シァノ、 カルポキ シ、 置換された力ルポキシ、 アミド、 置換されたアミドからなる群から選択され る。 また、 2つの置換基が一緒になつてィミノ、 置換されたィミノ、 ヒドロキシ ィミノ、 アルキルイミノを形成していてもよい。
mは 1以上の整数である。 本発明の化合物のさらに好ましい実施形態において、 R 1および R 2は、 独立 して、 以下の置換基であり得る。
Figure imgf000030_0001
本発明の化合物の別の好ましい実施形態において、 R1および R2は、 独立し て、 以下の置換基であり得る。
"(CH2)2OH -CH2CHO
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
-(CH2)2OMe -CHC02Et -CHC0NHCH2C02Me
一 (CH2)3OMe -CH2C02Pr 一 (CH2)2NH2 - - ¾
Figure imgf000031_0003
本発明の化合物のさらにより好ましい実施形態において、 R1および R2は、 独立して、 以下の置換基であり得る。
Figure imgf000031_0004
別の実施形態において、 R1および R2は、 独立して、 以下の置換基であり得 る。 0 N、
-CH2CH=N~OMe 一 (CH2)2OH - (CH2)2NH2
S 1八 Me
別の実施形態において、 R1および R2は、 独立して、 以下の置換基であり得 る。
Figure imgf000032_0001
i N -(CH2)3OH 一 (CH2)2CN -(CH2)2OAc
別の実施形態において、 R1および R2は、 独立して、 以下の置換基であり得 る。
-CH2C02Me -CH2CH(OMe)2 - (CH2)2NM QH -CH^
-N N- /
別の実施形態において、 R1および R2は、 独立して、 以下の置換基であり得 る'
Figure imgf000032_0002
別の実施形態において、 R1および R2は、 独立して、 以下の置換基であり得 る <
Figure imgf000032_0003
本発明の化合物は、 当該分野で公知の方法を組合せを用いて合成され得る。 そ のような方法としては、 以下に示すような反応ルー卜が挙げられるがそれらに限 定されない。
(1 ) R') (および/ (0
または
(2) + R1-NH2および Z (I)
または [¾2—NH2
Figure imgf000033_0001
なお、 X1、 X2、 Y1および Y2は、 上記反応に準じて、 化合物 （I) の基本 骨格を構築した後に、 適宜当業者に周知な反応を利用して導入し得る。 ここで、
R1— NH2および/または R2— NH2は Ac〇H中の存在下または非存在下、 ジメチルスルホキシド （DMSO) , N, N—ジメチルホルムアミド （DMF) 、 N, N—ジメチルァセトアミド （DMA) 、 1—メチルー 2—ピロリドン （NM P) 、 1， 3—ジメチル—2—イミダゾリジノン （DMI) 中で反応させること ができる。 また、 R1— NH2および Zまたは R3— NH2の塩を原料として用い る場合には、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウムなどの塩基を混在させて反応を行い 得る。 本明細書において、 「除菌」 とは、 一般に、 ある組織もしくは器官、 またはそ の一部領域からある細菌を減少させるか、 または実質的に消失もしくは完全に消 失させることをいう。 「除菌活性」 とは、 その活性をいう。 本明細書の 1つの実 施形態において、 除菌または除菌活性は、 H e l i c o b a c t e r属の細菌を 除去することである。 好ましくは、 除菌または除菌活性は、 H. p y 1 0 r iを 除菌することである。 除菌活性は、 インビトロまたはインビポでのアツセィによ り測定され得る。 1つの実施形態において、 除菌活性は、 H. p y 1 o r i感染 マウスモデルを用いて、 調査対象となる薬剤または候補化合物のようなサンプル を投与し、 投与後に胃または十二指腸のような消化器における菌数を計数する方 法を用いて評価し得る。 除菌活性のアツセィの例示としては、 本明細書において 後述する実施例に記載される方法が挙げられる。 本発明の化合物は、 単独で使用され得る。 本発明の化合物はまた、 他の医薬も しくは賦形剤とともに使用され得る。 本発明の化合物と共に用いられ得る医薬と しては、 例えば、 従来の抗へリコパク夕一剤と共に用いられる任意の医薬が使用 可能である。 具体的には、 抗菌剤、 粘膜防御因子増強剤、 抗ガストリン剤、 H 2 レセプ夕一アン夕ゴニスト、 プロトンポンプインヒビ夕一、 ビスマス製剤および 胃腸薬が挙げられるがそれらに限定されない。 本発明の化合物と併用される抗菌 剤としては、 従来の抗ヘリコパク夕一剤と共に用いられる任意の抗菌剤が使用可 能である。 具体的には、 従来の天然もしくは合成の抗生物質 （例えば、 ベニシリ ン系抗生物質、 セフエム系抗生物質、 テトラサイクリン系抗生物質、 アミノグリ コシド系抗生物質、 クロラムフエ二コール、 ポリペプチド系抗生物質、 マクロラ イド系抗生物質、 ポリェン系抗生物質など） 、 抗真菌剤、 抗ウィルス剤、 サルフ ァ剤またはキノロン系抗菌剤などが挙げられるがそれらに限定されない。 粘膜防 御因子増強剤としては、 従来の抗へリコパクター剤とともに用いられる任意の粘 膜防御因子増強剤が使用可能である。 具体的には、 塩酸べネキサ一卜、 ブラウノ トール、 ソファルコンなどが挙げられるがそれらに限定されない。 抗ガストリン 剤としては、 従来の抗へリコパクター剤と共に用いられる任意の抗ガストリン剤 が使用可能である。 具体的には、 プログルミド、 ォキセサゼインなどが挙げられ るがそれらに限定されない。 抗^12レセプターアンタゴニストとしては、 従来の 抗へリコパクター剤と共に用いられる任意の抗H2レセプ夕一アン夕ゴニス卜が 使用可能である。 具体的には、 シメチジン、 ファモチジン、 ラニチジンなどが挙 げられるがそれらに限定されない。 プロトンポンプインヒビ夕一としては、 従来 の抗へリコパクター剤と共に用いられる任意のプロトンポンプインヒビターが使 用可能である。 具体的には、 オメブラゾール、 ランソプラゾ一ル、 パントブラソ ール、 パリプラゾ一ル、 レノミブラゾールが挙げられるがそれらに限定されない。 ビスマス製剤としては、 従来の抗へリコパクター剤と共に用いられる任意のビス マス製剤が使用可能である。 具体的には、 コロイダルビスマス、 次サリチル酸ビ スマス、 次硝酸ビスマスなどが挙げられるがそれらに限定されない。 胃腸薬とし ては、 、 従来の杭へリコパクター剤と共に用いられる任意の胃腸薬が使用可能で ある。 具体的には、 制酸、 鎮痛、 健胃などの効果を示す種々の薬剤が挙げられる がそれらに限定されない。 本発明の化合物は、 へリコパク夕一属の細菌に特異的に作用することから、 従 来の抗生物質の投与の際に問題であった消化管内の良性細菌を殺傷することを低 減または回避し得、 その結果、 良性細菌を殺傷することによる副作用を低減また は回避し得る。 本発明の化合物または組成物は， ヘリコパクター属の細菌に特異的に作用する ことから、 その成分単独でも杭へリコパクター剤として充分有効であり得る。 単 独で用いれば、 従来の杭へリコパク夕一剤において併用されていた他の医薬品に よる副作用の心配がない。 具体的には、 用いられる抗菌剤として、 ペニシリン系 抗生物質， マクロライド系抗生物質、 テトラサイクリン系抗生物質、 ニトロイミ ダゾール系およびキノロン系抗菌剤などを併用する際には、 消化器内の良性細菌 を殺傷することによる下痢などの副作用が報告されていたが、 そのような副作用 の心配がなくなる。 これは、 従来の抗生物質では達成されていない効果であり、 本発明の格別の効果の 1つである。 本発明の組成物は、 へリコパクター属の細菌に関連する種々の疾患を処置し得 る。 本明細書において、 「へリコパクターに起因する疾患」 とは、 へリコパク夕 ー属の細菌が直接または間接的に関与して引き起こす疾患または障害、 あるいは 医学的状態をいう。 へリコパクターに起因する疾患の例としては、 消化器疾患が 挙げられる。 好ましくは、 本発明の組成物は、 へリコパクターに起因する疾患の 例として胃潰瘍、 十二指腸潰瘍または胃炎を処置するに有用であるが、 ヘリコパ クタ一に起因する疾患である他の疾患 （例えば、 胃ガン、 消化不良などの他の消 化器疾患） を処置することにおいても有用であり得る。 本発明の組成物が対象とする病原体としては、 ヘリコパクター属の細菌が挙げ られる。 本発明の組成物が特に対象とするへリコパク夕一は、 H e 1 i c o b a c t e r p y 1 o r iまたは H e 1 i c o b a c t e r f e l i sであり得 る。 本明細書において用いられる 「処方物」 とは、 薬物を用いて治療するために本 発明の化合物を含有させることによって調製された物をいう。 処方物は、 治療、 予防または再発防止の種々の状況において、 医師などの医療従事者または製薬従 事者が分量、 形態などを変えて生産することができる。 本発明は、 本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、 あるいはそれらを含む医薬組成物を、 被験体に投与することによって、 ヘリコノ クタ一に起因する疾患を処置、 治療、 予防およびンまたは再発を防止するための 方法を提供する。 ここで、 その被験体は、 へリコパクターに起因する疾患に罹患 した患者または、 その疾患に罹患すると疑われるかもしくはその疾患に罹患もし くは将来再発する可能性を有する被験体であり得る。
投与方法は、 一般に、 最新の日本薬局方、 米国薬局方、 または他の国における 等価物を参酌して決定することができる。 そのような投与方法としては、 皮内、 筋肉内、 腹腔内、 静脈内、 皮下、 鼻内、 硬膜外、 および経口経路以下が挙げられ るがそれらに限定されない。 本発明の化合物、 組成物または処方物は、 任意の簡 便な経路によって投与され得 （例えば、 注入またはポーラス注射、 上皮または粘 膜皮膚 （例えば、 経口粘膜、 直腸粘膜および腸粘膜など） 内膜を介した吸収、 そ して他の生物学的に活性な薬剤とともに投与され得る。
経口投与製剤としては例えば錠剤、 力プセ'ル剤、 顆粒剤、 散剤等の固形剤、 シ ロップ剤、 液剤、 懸濁剤等の液体製剤等、 種々の剤形が挙げられる。 非経口投与 製剤の場合は、 静脈注射、 筋肉内注射、 皮下注射などの注射用溶液または懸濁液 として用いることが出来る。 また、 軟膏などの経皮投与用製剤、 坐剤等の非経口 製剤として用いることもできる。 本発明の化合物の投与量は、 被験体の年齢、 体重、 症状または投与方法などに より異なり、 特に限定されないが、 通常成人 1日あたり、 経口投与の場合、 0. 0 lmg〜 10 gであり、 好ましくは、 0. lmg〜： L g、 lmg~l 00mg> 0. lmg〜 1 Omgなどであり得る。 非経口投与の場合、 0. O lmg〜； l g であり、 好ましくは、 0. 01mg〜100mg、 0. lmg〜100mg、 1 mg〜： I 00mg、 0. 1 mg〜 10 mgなどであり得る。 以上のように、 本発明について、 その詳細を種々の形態で記載したが、 本明細 書における具体的な実施形態および実施例は、 単なる例示であって、 本発明の範 囲は、 例示される特定の実施形態または実施例には決して限定されないことが理 解される。 実 施 例
(実施例 1 ：化合物 2の製造）
(N, Ν'—ビス一 （2—ピリジル） ナフタレン一 1, 4， 5， 8—テトラ力 ルボン酸ジイミド （2) の合成）
ナフタレン— 1， 4， 5, 8—テトラカルボン酸二無水物 （1) 10. 73 g (40. Ommo 1 ) の DMF溶液 4 Om 1に、 2—ァミノピリジン 11. 29 g (120. Ommo 1 ) と、 クロロトリメチルシラン 25. 4 m 1 (200. Ommo 1) を加え、 160°Cで 6時間加熱した。 室温まで放冷後、 固体を濾取 し、 酢酸ェチルで洗浄した。 乾燥後、 得られた固体 （6. 36 g) に IN水酸化 ナトリウム水溶液 2 Omlを加えて洗浄した。 この洗浄操作を 4回繰り返した後、 DMSO：水にて再結晶し化合物 2 (0. 78 g) を得た。
Figure imgf000038_0001
化合物 2
化合物 1 物理的データは以下のとおりである。 融点 （mp) >300。C 注記： 2000— 5041 - 024— 01。 ifi— NMR (DMSO-d 6) δ p pm： 7. 60 (d d d, 1 = 7. 8， 4. 9, 1. 0, 2H) 、 7. 67 (d d, J = 7. 8, 1. 0, 2 H) , 8. 1 0 (d d d, J = 7. 8, 7. 8, 2. 0， 2 H) , 8. 68 - 8. 70 (m， 2 H) , 8. 76 (s, 4H) 。
(実施例 2 ：インビトロ試験）
まず、 上記で合成した本発明の化合物 （2) の活性をインビトロにおいて調べ た。 抗菌活性については、 寒天平板希釈法を用いた。 寒天平板希釈法は当該分野 において周知の方法である。 具体的には、 本発明の化合物を含む試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解 し、 滅菌蒸留水で 2倍段階希釈により本発明の化合物を含む試験化合物の抗菌活 性サンプルを調製した。 培地には、 H. py l o r iおよび H. f e 1 i sに対 する抗菌活性調査用には、 7%ゥマ血液を添加した BH I (B r a i n He a r t i n f u s i on) 寒天を用い、 調製しておいた本発明の化合物を含む試 験化合物の抗菌活性サンプル 1ミリリットルの培地を 9ミリリットルを加え、 混 和することにより抗菌活性測定用寒天平板を作製した。 また、 P s e ud omo n a s a e r ug i no s as E s c h e r i c h i a c o l i > K 1 e b s i e 1 1 a pn e umon i a eおよび S t a p hy l o c o c c u s a u r e u sに対する抗菌活性調査用には MH (Mu e 1 1 e r H i n t o n) 寒天培地を、 S t r e p t o c o c c u s p n e umo n i a eおよび E n t e r o c o c c u s f a e c a l i sに対する抗菌活性調査用には、 1 0 %ゥ マ血清を添加した MH寒天培地を用い、 H. py l o r i, H. ί e 1 i sのと きと同様の方法で抗菌活性測定用寒天平板を作製した。 供試した被験菌の内、 H. py l o r i, H. f e 1 i sについては 7 %牛胎児血清添加 BH I液体培地 9 ミリリットルに、 各々の冷凍保存菌液 1ミリリットルを接種し、 37 °C、 10% 炭酸ガス培養器中で 48時間培養した。 各々の培養菌液は同培地で 106 CF U/m 1 (コロニー形成単位/ミリリットル） に調製し、 調製した菌液 5 1を 抗菌活性測定用寒天培地に接種し、 37°C， 10%炭酸ガス培養器中で 4日間培 養した。 P s eudomon a s ae rug i no s a, Es c he r i c h i a c o l i， K l e b s i e l l a pne umon i a eと S t aphy l o c oc c u s au r eu sについては MH液体培地、 S t r e p t oc o e cu s p n e umo n i a eおよび Έ n t e r o c o c c u s f a e c a 1 i sについては 10 %ゥマ血清添加 MH液体培地 9ミリリットルに、 各々の冷 凍保存菌液 1ミリリットルを接種し、 37 °Cで一夜培養した。 各々の培養菌液は 培養に用いたのと同じ培地で 106 CFUZm lに調製し、 調製した菌液 5マ イクロリットルを各々の抗菌活性測定用寒天培地に接種し、 37°Cで一夜培養し た。 被験菌に対する抗菌活性 （M I C； M i n i mum I nh i b i t o ry Conc e n t r a t i on, 最小発育阻止濃度） は、 接種した菌の発育が肉眼 的に観察されなかつた化合物の最高希釈濃度とした。 結果を MI C (最小阻止濃度） により示す。 化合物 MIC ( g ml)
\ 化合物 2 ァモキシ メトロニダ クラリス卜 亍トラサ 細菌 リン ゾ一ル マイシン イクリン
(AMPG) (MNI) (CAM) (TO
Helicobacter pylori ATCC 43054 0.2 0.025 >25.0 0.025 0.39
Helicobacter pylori ATCC 43629 0.2 0.1 3.13 0.1 0.39
Helicobacter pylori SR - 9043 0.39 0.39 >25.0 >25.0 0.39
Helicobacter pylori Sb1 0.1 0.39 0.78 0.025 試験せず
Helicobacter felis ATCC 49179 0.1 0.1 0.78 く 0.025 0.025
Pseudomonas aeruginosa ATCC 25619 >25.0 >25.0 >25.0 >25.0 >25.0
Escherichia coli NIHJ JC-2 >25.0 6.25 >25.0 12.5 1.56
Klebsiella pneumoniae ATCC27736 >25.0 0.2 >25.0 〉25.0 3.13
Staphylococcus aureus FDA 209P >25.0 0.05 >25.0 0.05 0.39
Strepcococcus pneumoniae SR— 1003 >25.0 0.05 >25.0 0.0125 0.39
Enterococcus faecalis ATCC 19433 >25.0 0.39 >25.0 >25.0 >25.0 本実施例の結果、 本発明の 1つの化合物の抗菌スぺクトルは、 H e 1 1 c 0 b a c t e r属菌に選択的であり、 H. p y l o r iに対する M I Cは、 -0 . 1 μ. g /m l〜0 . 3 9 g Zm lであった。 また、 ァモキシシリン、 クラリスロマ イシン、 メトロニダゾ一ルなどの薬剤とは交叉性を示さない特徴を有していた。 次に、 本発明の他の化合物についても、 同様に M I Cを調べた。 結果を次の表 2にまとめる。 なお、 ここで使用した化合物の構造は以下のとおりである。 H3C
Figure imgf000042_0001
化合物 3 化合物 4
化合物 5
Figure imgf000042_0002
化合物 7 表 2
Figure imgf000042_0003
上記の表 2のように、 本発明の化合物は、 いずれも、 H. py l o r iに対し て有効であり、 その他の細菌に対しては調べた濃度において効果を有しないこと が明らかになった。 従って、 本発明の化合物は、 一般に、 H. py 1 o r i選択 的な抗菌剤であると考えられる。 (実施例 3：本発明の化合物のインピポ試験）
次に、 本発明に化合物がインビポにおいて除菌活性を有するか調べた。 マウス に日本クレア （株） 由来の I CR系 5週齢を用いた。 このマウスに H. py l o r i ATCC43504株を感染させた （0日目とする） 。 マウスが H. p y 1 o r iに感染したことを確認した後、 20日目〜 22日目にかけて 1日 2回 (午前 9時および午後 5時） 、 以下の表 3に示す投与量を各マウスに投与した。 投与最終日の翌日の 23日目に、 マウスを解剖して、 胃内の菌数を測定した。 菌 数測定は、 採取した胃にリン酸緩衝液を加え乳剤とし、 この乳剤を He 1 i c 0 b a c t e r属以外の菌の増殖を抑制する目的で各種薬剤を添加した 7 %ゥマ血 液添加寒天培地に接種し、 37°C、 10%炭酸ガス培養器で 7日間培養し、 菌の 発育の有無で除菌活性を判定した。 表 3に試験条件およびその結果を示す。
表 3
Figure imgf000043_0001
註:投与量:表示数値を"!日 2回 (9時および Ί7時)、 3日間連続経口投与
検出限界： 20(log.1.3)CFUZ胃 このインビポ実験の結果、 本発明の化合物 （化合物 2) は、 20mgZkg投 与において試験した全例 （3 3) で除菌効果が認められた。 他方、 対象薬剤と して用いたァモキシシリンおよびクラリスロマイシンは、 4 OmgZk g投与に おいても除菌効果は観察されなかった。
(実施例 4：種々の合成実施例）
実施例 1に記載の手法に従って、 本発明の化合物をさらに合成した。 合成した 化合物のうちいくつかについて、 融点および1 H— NMRを測定した。 NMRは、 以下の条件を用いて行った：
— NMR値は、 重ジメチルスルホキシド （DMS〇— d6) 、 重クロロホ ルム CDC 13) 、 重ピリジン （py r i d i n— d5) 、 重トリフルォロ酢酸 (CF3COOD) 溶媒中テトラメチルシランを内部標準として測定した。 値 は、 ppmで、 結合定数 （J) は Hzで表記した。 データ中、 sは一重線、 dは 二重線、 tは三重線、 qは四重線、 qu i n tは五重線、 s e x tは六重線、 m は多重線、 b rは、 幅広線を意味する。 ここで合成した化合物は、 以下の一般式を有し、 1
Figure imgf000044_0001
R1および R2は、 以下の表 4に示されるとおりである。 各化合物について、 測定されたものについて、 融点および N M Rの結果を示す。 2f
Figure imgf000045_0001
6Z660/T0df/X3d 6 0 OAV
Figure imgf000046_0001
6Z660/T0df/X3d 6 0 OAV
Figure imgf000047_0001
6Z660/T0df/X3d 6 0 OAV 9
Figure imgf000048_0001
6Z660/T0df/X3d 6 0 OAV
Figure imgf000049_0001
6i660/T0df/X3d 6 0 OAV
Figure imgf000050_0001
6Z660/T0df/X3d 6 0 OAV
Figure imgf000051_0001
6i660/T0df/X3d 6 0 OAV
Figure imgf000052_0001
IS
Figure imgf000053_0001
6Z660/T0df/X3d 6 0 OAV Z9
Figure imgf000054_0001
6Z660/l0df/13d 89
Figure imgf000055_0001
6Z660/T0df/X3d 6 0 OAV
Oさ isAV
Figure imgf000056_0001
2.93-3.02(m, 2H), 3.31-3.40(m, 2H), 3.63(s, 6H), 3.65(s, 6H), 6.09-6.14(m,
^-CQ2Me
257-261 2H , 8.76(s， 4H).
C02Me
2.93-3.02(m, 2H), 3.31-3.40(m, 2H , 3.63(s, 6H), 3.65(s, 6H), 6.09-6.14(m, -C02H
257-261 2H), 8.76(s, 4H).
C02H
(実施例 5 ：さらなる化合物のインビ卜ロ試験）
実施例 4において製造した化合物のうち R 1および R 2が同時に以下の置換基 のものについてィンビト口試験を行った。
Figure imgf000057_0001
(ここで、 ！^ぉょび1 2は、 同時 (
Figure imgf000058_0001
のいずれかであるか、 または
Figure imgf000059_0001
のいずれかである。 ） 試験化合物の抗菌活性は、 96穴マイクロプレ一卜を用いた微量液体希釈法によ つて調べた。簡潔に説明すると、 ジメチルスルホキシドに溶解した本発明の化合 物の 1 mg/mlを調製する。 この試験化合物の 1 mg/ml溶液 100 を, 前もつ てマイクロプレートに分注しておいた増殖用培地 （)3 -シクロデキストリン； 0. 1 %と牛胎児血清； 5 %を含むコロンビア液体培地） の 1穴目の 100 lに加え混 和後， 2穴目以降適時 2倍段階希釈法により試験化合物の希釈混和液を調製する。 この希釈混和液に 106 CFU/mlに調製した H. pylor i (ATCC43629株） 菌液 100 ul を加え混和後， 37°C, 10%炭酸ガス培養器中で 48時間培養した。 被検菌に対する抗菌活性 （MIC) は波長 660 Mでの吸光度で判定した。 つまり 抗菌活性試験用培地の吸光度を基準に， 抗菌活性試験用培地の吸光度を超えなか つた試験化合物の最高希釈濃度とした。 インビトロで活性を測定した結果を、 以下の表に MI C (/ g/ml) で表す。 表から明らかなように、 R1および R2がへテロ環基、 置換されたへテロ環基、 アルキルまたは置換されたアルキルであり、 X1、 X2、 Y1および Y2は、 すべ て水素であり、 特に、 R1および R2が独立して、 ピリジル、 置換されたピリジ ル、 ピリミジル、 置換されたピリミジル、 ピラジル、 置換されたピラジル、 キノ リル、 置換されたキノリル、 イソキノリルおよび置換されたイソキノリルである ときに、 または独立して置換されたアルキルであり、 該置換されたアルキルの置 換基は、 ピリジル、 ヒドロキシ、 置換された力ルポキシ、 アルコキシまたは置換 されたァミノであるときに、 好ましいへリコパクター殺菌活性を有することが実 証された。 この化合物は、 毒性もなく、 安全な医薬品として使用することができ る。
Figure imgf000061_0001
09
Figure imgf000062_0001
60/T0df/X3d 6 0 OAV 産業上の利用可能性 本発明によって、 新規な構造の抗へリコパク夕一性の化合物が提供される。 本 発明は、 単独の成分として本発明の化合物を含む抗ヘリコパクター剤を提供する。 単独成分として使用し得ることにより、 合剤での消化性潰瘍などの疾患処置にお ける副作用を著しく減少させることができる。 本発明の化合物または組成物は、 へリコパクターを特異的に殺傷し、 除菌し得、 効果的に消化性疾患 （例えば、 胃 潰瘍、 十二指腸潰瘍、 胃炎を含む) を処置し得る。

Claims

さ
Figure imgf000064_0001
の
囲
( I ) で示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であって、 こ こで、
R 1および R 2は、 独立して、 水素、 アルキル、 置換されたアルキル、 シクロ アルキル、 置換されたシクロアルキル、 アルケニル、 置換されたァルケニル、 シ クロアルケニル、 置換されたシクロアルケニル、 アルキニル、 置換されたアルキ ニル、 アルコキシ、 置換されたアルコキシ、 炭素環基、 置換された炭素環基、 へ テロ環基、 置換されたへテロ環基、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 置換されたヒドロキ シ、 チオール、 置換されたチオール、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 置換されたアミ ノ、 力ルポキシ、 置換された力ルポキシ、 ァシル、 置換されたァシル、 チォカル ポキシ、 置換されたチォカルポキシ、 アミド、 置換されたアミド、 置換された力 ルポニル、 置換されたチォカルボニル、 置換されたスルホニルおよび置換された スルフィニルからなる群より選択され、 そして
X 1、 X 2、 Y 1および Y 2は、 独立して、 水素、 ハロゲン、 アルコキシ、 置換 されたアルコキシ、 ァミノ、 置換されたァミノ、 アルキルチオ、 置換されたアル キルチオ、 ァリールチオ、 置換されたァリールチオ、 ニトロ、 力ルポキシ、 置換 されたカルボキシ、 ァシル、 置換されたァシルおよび置換されたスルホニルから なる群より選択される、 化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物。
2. R1および R2は、 独立して、 ヘテロ環基、 置換されたへテロ環基、 アルキ ルまたは置換されたアルキルである、 請求項 1に記載の化合物またはその薬学的 に受容可能な塩もしくは水和物。
3. 1^ぉょび112は、 独立して、 ヘテロ環基、 置換されたへテロ環基、 アルキ ルまたは置換されたアルキルであり、 X1、 X2、 Y1および Y2は、 独立して、 ァレキル、 ハロゲンおよび水素からなる群より選択される置換基である、 請求項 1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物。
4. 1^ぉょび1^2は、 独立して、 ヘテロ環基、 置換されたへテロ環基、 アルキ ルまたは置換されたアルキルであり、 X1、 X2、 Y1および Y2は、 すべて水素 である、 請求項 1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和 物。
5. 1^ぉょび1^2は、 独立して、 ピリジル、 置換されたピリジル、 ピリミジル、 置換されたピリミジル、 ビラジル、 置換されたピラジル、 キノリル、 置換された キノリル、 イソキノリルおよび置換されたイソキノリルからなる群より選択され る、 請求項 1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物。
6. R1および R2は、 独立して、 置換されたアルキルであり、 該置換された アルキルの置換基は、 ピリジル、 ヒドロキシ、 置換された力ルポキシ、 アルコキ シまたは置換されたァミノである、 請求項 1に記載の化合物またはその薬学的に 受容可能な塩もしくは水和物。
Figure imgf000066_0001
( I ) で示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であって、 こ こで、
R 1および R 2は、 独立して、 水素、 アルキル、 置換されたアルキル、 シクロ アルキル、 置換されたシクロアルキル、 アルケニル、 置換されたァルケニル、 シ クロアルケニル、 置換されたシクロアルケニル、 アルキニル、 置換されたアルキ ニル、 アルコキシ、 置換されたアルコキシ、 炭素環基、 置換された炭素環基、 へ テロ環基、 置換されたへテロ環基、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 置換されたヒドロキ シ、 チォ一ル、 置換されたチオール、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 置換されたアミ ノ、 力ルポキシ、 置換された力ルポキシ、 ァシル、 置換されたァシル、 チォカル ポキシ、 置換されたチォカルポキシ、 アミド、 置換されたアミド、 置換された力 ルポニル、 置換されたチォカルポニル、 置換されたスルホニルおよび置換された スルフィニルからなる群より選択され、 そして
X 1、 X 2、 Y 1および Y 2は、 独立して、 水素、 ハロゲン、 アルコキシ、 置換 されたアルコキシ、 ァミノ、 置換されたァミノ、 アルキルチオ、 置換されたアル キルチオ、 ァリ一ルチオ、 置換されたァリールチオ、 ニトロ、 力ルポキシ、 置換 された力ルポキシ、 ァシル、 置換されたァシルおよび置換されたスルホニルから なる群より選択される、 化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和 物；ならびに
薬学的に受容可能なキヤリアを含有する、
医薬組成物。
8. R1および R2は、 独立して、 ヘテロ環基、 置換されたへテロ環基、 アルキ ルまたは置換されたアルキルである、 請求項 7に記載の医薬組成物。
9. R1および R2は、 独立して、 ヘテロ環基、 置換されたへテロ環基、 アルキ ルまたは置換されたアルキルであり、 X1、 X2、 Y1および Y2は、 独立して、 アルキル、 ハロゲンおよび水素からなる群より選択される置換基である、 請求項 7に記載の医薬組成物。
10. R1および R2は、 独立して、 ヘテロ環基、 置換されたへテロ環基、 アル キルまたは置換されたアルキルであり、 X1、 X2、 Y1および Y2は、 すべて水 素である、 請求項 7に記載の医薬組成物。
1 1. R1および R2は、 独立して、 ピリジル、 置換されたピリジル、 ピリミジ ル、 置換されたピリミジル、 ビラジル、 置換されたピラジル、 キノリル、 置換さ れたキノリル、 イソキノリルおよび置換されたイソキノリルからなる群より選択 される、 請求項 7に記載の医薬組成物。
12. R1および R2は、 独立して、 置換されたアルキルであり、 該置換され たアルキルの置換基は、 ピリジル、 ヒドロキシ、 置換されたカルボキシ、 アルコ キシまたは置換されたァミノである、 請求項 7に記載の医薬組成物。
13. 杭へリコパク夕一医薬組成物である、 請求項 7に記載の医薬組成物。
14. 抗菌剤、 粘膜防御因子増強剤、 抗ガストリン剤、 H2レセプ夕一アン夕 ゴニスト、 プロトンポンプインヒビ夕一、 ビスマス製剤および胃腸薬からなる群 より選択される少なくとも 1種の薬剤をさらに含む、 請求項 7に記載の医薬組成 物。
15. 対象疾患が、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍または胃炎である、 請求項 7に記載の 医薬組成物。
16. 前記へリコパクターが、 He 1 i c o b a c t e r p y 1 o r iまたは He l i c ob a c t e r f e l i sである、 請求項 13に記載の抗ヘリコパ クタ一医薬組成物。 17. 抗菌剤、 粘膜防御因子増強剤、 抗ガス卜リン剤、 H2レセプ夕一アン夕ゴ 二スト、 プロトンポンプインヒビ夕一、 ビスマス製剤および胃腸薬からなる群よ り選択される少なくとも 1種の薬剤の薬効を増強するための、 請求項 7に記載の 医薬組成物。 18. へリコパクターに起因する疾患を処置、 予防または再発を予防するための 方法であって、 該方法は、
a) 以下の式
Figure imgf000069_0001
( I ) で示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であって、 こ こで、 R 1および R 2は、 独立して、 水素、 アルキル、 置換されたアルキル、 シ クロアルキル、 置換されたシクロアルキル、 アルケニル、 置換されたァルケニル、 シクロアルケニル、 置換されたシクロアルケニル、 アルキニル、 置換されたアル キニル、 アルコキシ、 置換されたアルコキシ、 炭素環基、 置換された炭素環基、 ヘテロ環基、 置換されたへテロ環基、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 置換されたヒドロ キシ、 チオール、 置換されたチオール、 シァノ、 ニトロ、 ァミノ、 置換されたァ ミノ、 カルボキシ、 置換された力ルポキシ、 ァシル、 置換されたァシル、 チォカ ルポキシ、 置換されたチォカルポキシ、 アミド、 置換されたアミド、 置換された 力ルポニル、 置換されたチォカルポニル、 置換されたスルホニルおよび置換され たスルフィエルからなる群より選択され、 そして
X 1、 X 2、 Y 1および Y 2は、 独立して、 水素、 ハロゲン、 アルコキシ、 置換 されたアルコキシ、 ァミノ、 置換されたァミノ、 アルキルチオ、 置換されたアル キルチオ、 ァリ一ルチオ、 置換されたァリールチオ、 ニトロ、 カルボキシ、 置換 された力ルポキシ、 ァシル、 置換されたァシルおよび置換されたスルホニルから なる群より選択される、 化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物 を含む処方物を、 該疾患に罹患する被験体に投与する工程、
を包含する、 方法。
19. R1および R2は、 独立して、 ヘテロ環基、 置換されたへテロ環基、 アル キルまたは置換されたアルキルである、 請求項 18に記載の方法。
20. R1および R2は、 独立して、 ヘテロ環基、 置換されたへテロ環基、 アル キルまたは置換されたアルキルであり、 X1、 X2、 Y1および Y2は、 独立して、 アルキル、 ハロゲンおよび水素からなる群より選択される置換基である、 請求項 18に記載の方法。
21. R1および R2は、 独立して、 ヘテロ環基、 置換されたへテロ環基、 アル キルまたは置換されたアルキルであり、 X1、 X2、 Y1および Y2は、 すべて水 素である、 請求項 18に記載の方法。
22. R1および R2は、 独立して、 ピリジル、 置換されたピリジル、 ピリミジ ル、 置換されたピリミジル、 ピラジル、 置換されたピラジル、 キノリル、 置換さ れたキノリル、 イソキノリルおよび置換されたイソキノリルからなる群より選択 される、 請求項 18に記載の方法。
23. R1および R2は、 独立して、 置換されたアルキルであり、 該置換され たアルキルの置換基は、 ピリジル、 ヒドロキシ、 置換された力ルポキシ、 アルコ キシまたは置換されたァミノである、 請求項 18に記載の方法。
24. 前記処方物は、 薬学的に受容可能なキヤリアを含有する、 請求項 18に 記載の方法。 25. 前記処方物は、 抗菌剤、 粘膜防御因子増強剤、 抗ガストリン剤、 ^12レ セプターアン夕ゴニスト、 プロトンポンプインヒピ夕一、 ビスマス製剤および胃 腸薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤をさらに含む、 請求項 18 に記載の方法。
26. 前記疾患は、 胃潰瘍、 十二指腸潰'瘍または胃炎である、 請求項 18に記載 の方法。
27. 前記ヘリコバクタ一は、 He l i cobac t e r py l o r iまたは He l i cobac t e r f e l i sである、 請求項 18に記載の方法。 28. へリコパクターに起因する疾患を処置、 予防または再発を防止するための、 請求項 1〜 6に記載の化合物の使用。
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