KR20210017026A - 설폰아마이드 유도체 화합물 및 이의 우레아제 억제제로서의 용도 - Google Patents

설폰아마이드 유도체 화합물 및 이의 우레아제 억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명에 따른 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우레아제 활성 억제에 우수한 효과를 통해 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염 등의 다양한 질환의 치료 및 예방에 우수한 효과를 보인다.

Description

설폰아마이드 유도체 화합물 및 이의 우레아제 억제제로서의 용도 {SULFONAMIDE DERIVATIVES COMPOUND AND THEIR USE AS UREASE INHIBITORS}
본 발명은 우레아제를 억제하는 설폰아마이드 유도체 화합물, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
우레아제(Urease)는 식물, 박테리아, 진균류, 조류 및 무척추동물에 널리 분포하는 니켈을 함유하고 있는 금속 효소이다. 이는 생체 촉매이고, 요소를 미촉매반응에 비해 1014배의 암모니아와 이산화탄소로 가수분해하여 pH를 증가시키고 인간의 건강과 농업을 악화시킨다. NH3의 축적에 의한 pH의 증가 때문에 우레아제는 의학적으로도 중요하다. 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암(Helicobacter pylori의 경우), 요로 결석증 및 신우 신염과 같은 질병이 세균성 우레아제와 관련이 있다.
최근, 만성 위염, 위ㆍ십이지장 궤양 등의 위장 질환의 발병에 헬리코박터ㆍ필로리균(Helicobacter pylori)이 생산하는 우레아제가 깊이 관여한다는 것이 밝혀졌다. 관련된 우레아제에 의한 위점막 장애 메카니즘은 다음과 같이 생각된다. 즉, 위벽으로부터 분비된 요소는 우레아제에 의해 가수분해되어, 암모니아와 이산화탄소가 생성된다. 당해 암모니아는 강한 점막 장애 작용을 가져, 위점막 혈류 장애를 야기시킴과 동시에 위산을 중화하여, 강한 산성 환경인 위내에서 헬리코박터ㆍ필로리균의 생식을 가능하게 한다. 한편, 헬리코박터ㆍ필로리균이 위점막에 점착하면, 위점막 상피 세포는 사이토킨의 일종인 인터류킨-8(IL-8)을 생산하고, 당해 IL-8은 호중구에 작용하여, 이를 유주화 및 활성화시킨다. 이러한 활성화된 호중구는 빈식(貧食) 및 빈식 공포를 형성함과 동시에, 활성 산소의 생성 및 탈과립을 일으킨다. 생성된 활성 산소는 그 자체가 점막 장애를 일으킴과 동시에, 위내에 존재하는 염소와 미엘로퍼옥시다제의 작용에 의해 차아염 소산으로 유도되고, 또한 상기 암모니아에 의해 모노클로라민으로 변환되고, 이렇게 하여 세포 장애를 일으킨다. 또한, 상기 암모니아는 활성 산소의 소거제인 환원 글루타치온을 감소시켜, 활성 산소의 생성을 항진시킨다고도 생각된다.
상기 위점막 장애 등의 위장 질환의 발병의 예방 내지 치료에는 헬리코박터ㆍ필로리균이 생산하는 우레아제의 활성을 저해하는 작용을 갖는 물질, 즉 우레아제 활성 저해제가 효과적이며, 관련된 우레아제 활성 저해제가 계속 주목받고 있 다. 이의 예로는, 예를 들면, 아세토하이드록삼산(A), 벤조하이드록삼산(B), 니코틴하이드록삼산(C) 등의 하이드록삼 산류; 2,2'-디피리딜 디설파이드, 시스틴, 디설피람 등의 디설파이드류; 하이드로키논, p-니트로페놀, p-아미노페놀 등의 페놀류를 들 수 있다. 상기 하이드록삼산류(A) 내지 (C)는 고바야시 등에 의한 문헌[참조: K. Kobayashi et al., Biochem. Biophys. Act a.,65, 380-383(1962)] 및 상기 문헌[참조: K. Kobayashi et al., Biochem. Biophys. Acta., 227, 429-441(19 71)]에 보고되어 있다. 디설파이드류는 노리스 등에 의한 문헌[참조: R. Norris et al., Biochem. J., 159, 245-257(1976)] 및 토드 등에 의한 문헌[참조: Matthew J. Todd, Robert P. Hausinger, J. Biol. Chem., 266, 10260-10267(1991)]에 보고되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 상술한 헬리코박터ㆍ필로리균의 우레아제 활성 저해 작용에서 여전히 불충분한 점이 있어, 이들 대신에 신규한 우레아제 저해 작용을 갖는 물질의 연구, 개발이 당업계에서 요망되고 있다. 본 발명의 목적은 당업계에서 요망되는 우레아제 활성 저해 작용을 갖는 물질을 제공하는데 있다.
설폰아마이드는 여러 약물의 기초가 된다. 치료학적으로 설폰아마이드는 의학 및 수의학 분야에서 사용되고 있다. 설폰아마이드는 알레르기, 기침, 요로, 내장 및 안과 감염, 화상, 궤양성 대장염, 류마티스 관절염 및 비만 치료에 사용된다. 이 기능을 포함하는 30개가 넘는 약물이 항균제, 항원충제, 항곰팡이제, 항염증제, 비펩티드성 바소프레신 수용체 길항제 및 번역 개시 억제제로서 사용되고 있다. 최근에는 항암제나 항바이러스 HIV 프로테아제 억제제 amprenavir 및 알츠하이머병에 사용되고 있다.
Abbasi MA., et al(2014), 13(1): 87-94.
본 발명의 하나의 목적은, 우레아제 억제제로서의 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
화학식 I의 화합물
본 발명은 전술한 기술적 과제를 해결하기 위해, 하기 화학식 1의 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R은 비치환되거나, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7알킬, 비치환되거나 하나 이상의 할로겐 또는 -C1-C4알킬로 치환된 C7-10아릴알킬이다.
상기 R에서 C1-C7알킬은 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸,　t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 헵틸, 5-메틸헥실, 4-메틸헥실, 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 1-메틸헥실, 4,4-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 1,1-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 3,4-디메틸펜틸, 1-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 1-프로필부틸일 수 있다.
상기 할로겐은 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다
상기 -C1-C4알킬은 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다.
'아릴알킬'은, 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴기로 대체된 비환형 알킬 라디칼을 지칭한다. 본 발명에 있어서 아릴알킬은 C7-10아릴알킬이다. 즉, 아릴은 페닐이며 이에 따라 C1-C4의 알킬기에 공유결합된 아릴알킬이다.
아릴알킬기의 예는 벤질, 페닐에탄일, 페닐프로판일 등일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
상기 R은 바람직하게 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헵틸이다.
상기 R은 바람직하게 페닐프로판일, 또는 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 메틸 또는 에틸로 치환된 벤질이다.
구체적 실시양태에 따르면, R은 하기로 이루어진 그룹 중 선택되는 어느하나일수 있다:
Figure pat00002
,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
, 및
Figure pat00014
.
또한, 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
Figure pat00015
Figure pat00016
본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용되는 염"은 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 제조방법
본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조는 하기 반응식 1의 반응 경로를 통해 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00017
상기 반응식에서 X는 할로겐, 예컨대 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.
반응식 1에 따르면, 예컨대, 수성 탄산나트륨과 같은 염기성 용액에 2-(4-메톡시페닐)-1-에탄아민과 4-(아세틸아미노)벤젠설포닐 클로라이드의 친핵성 치환 반응으로 합성이 이루어진다. 모분자인, N-(4-{[(4-메톡시펜에틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드를 얻기 위해 위 반응에서 수집된 침전물을 세척 및 건조한다. 그 후, 이 모분자는 활성제로서 수소화리튬 등을 사용하고, 상이한 알킬/아랄킬 할라이드와 반응하여 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 N-(4-{[(4-메톡시펜에틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드 및 화학식 1의 설폰아마이드 유도체 화합물의 합성경로는 상기 반응식에 기재된 순서에 따라 제조될 수 있으나, 이에 제시되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 하기 반응식의 순서로 제한되지 않는다. 출발 물질은 시판되거나, 하기 제시되는 방법과 유사한 방법으로 제조되는 것일 수 있다.
상기 방법으로 제조된 설폰아마이드 유도체 화합물 또는 중간체의 단리 및 정제는, 제약업계에서 사용되는 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합으로 달성될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00018
상기 화학식 1에서,
R은 비치환되거나, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7알킬, 비치환되거나 하나 이상의 할로겐 또는 -C1-C4알킬로 치환된 C7-10아릴알킬이다.
상기 R에서 C1-C7알킬은 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸,　t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 헵틸, 5-메틸헥실, 4-메틸헥실, 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 1-메틸헥실, 4,4-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 1,1-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 3,4-디메틸펜틸, 1-에틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 1-프로필부틸일 수 있다.
상기 할로겐은 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다
상기 -C1-C4알킬은 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다.
'아릴알킬'은, 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴기로 대체된 비환형 알킬 라디칼을 지칭한다. 본 발명에 있어서 아릴알킬은 C7-10아릴알킬이다. 즉, 아릴은 페닐이며 이에 따라 C1-C4의 알킬기에 공유결합된 아릴알킬이다.
아릴알킬기의 예는 벤질, 페닐에탄일, 페닐프로판일 등일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
상기 R은 바람직하게 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헵틸이다.
상기 R은 바람직하게 페닐프로판일, 또는 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 메틸 또는 에틸로 치환된 벤질이다.
구체적 실시양태에 따르면, R은 하기로 이루어진 그룹 중 선택되는 어느하나일수 있다:
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
, 및
Figure pat00031
.
본 발명은 상기 화학식 1의 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우레아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
우레아제는 식물, 박테리아, 진균류, 조류 및 무척추동물에 널리 분포하는 니켈을 함유하고 있는 금속 효소이다. 이는 생체 촉매이고, 요소를 암모니아와 이산화탄소로 가수분해하여 pH를 증가시켜 건강을 악화시킨다. NH3의 축적에 의한 pH의 증가 때문에 우레아제는 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암(Helicobacter pylori의 경우), 요로 결석증 및 신우 신염과 같은 질병과 관계있다.
이에 따라, 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 위 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 위 관련 질환은 예컨대, 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암등이 있으며, 이에 제한되지 않는다.
상기 위궤양 또는 위암은 예를 들어 헬리코박테 파일로리에 의한 위궤양 또는 위암일 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 요로 결석증 또는 신우 신염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우레아제 활성 억제 등을 통해 질환의 치료에 우수한 효과를 보인다. 따라서 우레아제 활성 억제를 통해 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암(Helicobacter pylori의 경우), 요로 결석증 및 신우 신염의 치료 및 예방에 이용될 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 화학식 1의 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암(Helicobacter pylori의 경우), 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나의 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나의 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 상기 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 것 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 말토덱스트린, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 필요한 경우, 부형제, 희석제, 항산화제, 완충액 또는 정균제 등 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제들을 첨가하여 사용할 수 있으며, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 조성물의 전체의 중량을 기준으로 0.00001중량％ 내지 99.99중량％ 로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 90중량%, 보다 바람직하게는 0.1중량% 내지 70중량%, 더욱 바람직하게는 0.1중량% 내지 50중량%로 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않으며 투여 대상의 상태, 구체적인 병증의 종류, 진행 정도 등에 따라 다양하게 변경될 수 있다. 필요한 경우, 약학적 조성물의 전체 함량으로도 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 적합하고 다양한 제형으로 제제화되어 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 이용한 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다. 나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 이용한 비경구용 제제의 비제한적인 예로는, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 비경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있으며, 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 주사액으로 제제화하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial)의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 에어로졸제로 제제화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 연고, 크림, 도포용 파우더, 오일, 피부 외용제 등으로 제제화하는 경우에는, 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등을 담체로 사용하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 약학적 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물의 일일 투여량은 0.01 내지 1000mg/kg이고, 바람직하게는 0.1 내지 100mg/kg이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수도 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양으로 투여할 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 목적하는 해당 부위에 상기 약학적 조성물이 도달할 수 있는 한, 특별한 제한 없이 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 상기 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 비경구 투여 방법으로는, 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 경피 투여 또는 피하 투여 등을 이용할 수 있으며, 상기 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무, 흡입하는 방법 또한 이용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나의 질환을 예방 또는 치료하기 위하여 추가적으로 호르몬 치료, 약물 치료 등의 다양한 방법들과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명은 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나의 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어, "개선"이란, 본 발명의 조성물의 투여로 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나의 질환이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "식품학적으로 허용되는 염"은, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 식품학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 그 종류에 대한 구체적인 예는 상술한 "약학적으로 허용되는 염"의 예를 포함한다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 디히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨루엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 첨가할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에 있어서, 설폰아마이드 유도체 화합물의 함량은 특별히 제한되지 않으며, 투여 대상의 상태, 구체적인 병증의 종류, 진행 정도 등에 따라 다양하게 변경될 수 있다. 필요한 경우, 식품의 전체 함량으로도 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물, 용도, 치료방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우레아제를 억제함으로써 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염 등과 같은 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염 등의 예방 또는 개선용 식품 조성물 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
이하 본 발명에 있어서, 분석용 등급 용매와 마찬가지로 모든 화학 물질은 Sigma Aldrich, Alfa Aesar (독일) 또는 현지 공급자를 통해 Merck에서 구입하였다. 예비 코팅된 실리카겔 Al-플레이트를 용매계로 에틸 아세테이트와 n-헥산을 사용하면서 TLC에 사용하였다. UV254에 의해 스팟을 감지하였다. Gallonkamp 장치는 모세관에서 용융점을 검출하는데 사용하였다. Jasco-320-A 분광광도계에서 KBr 펠렛 방법으로 IR 스펙트럼 (ν/cm-1)을 기록하였다. BBO 탐침을 사용하는 Bruker Advance III 600 Ascend 분광기를 사용하여 DMSO-d6에서 600 MHz (13C-NMR 스펙트럼, 150 MHz)에서 1H-NMR 스펙트럼 (δ, ppm)을 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼의 해석에 사용된 약어는 다음과 같다 : s, singlet; d, doublet; dd, doublet of doublets; t, triplet; br.t, broad triplet; q, quartet; quint, quintet; sex, sextet; sep, septet; m, multiplet. EI-MS 스펙트럼은 데이터 처리 시스템을 갖춘 JEOL JMS600 H 기기에서 측정하였다.
실시예 1. 설폰아마이드 유도체 화합물의 제조
이의 구체적 반응은 반응식 1에서 설명으로 나타내었다.
설폰아마이드 유도체 화합물을 합성하기에 앞서 N-(4-{[(4-메톡시펜에틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드 합성을 수행하였다. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 2 mL의 2-(4-메톡시페닐)-1-에탄아민 (0.002 mol)을 실온에서 40 mL의 증류수에 첨가하고 용액을 30분 동안 교반하였다. 10% Na2CO3 수용액을 반응 혼합물에 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조정하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후, 반응 혼합물에 4-(아세틸아미노)벤젠설포닐 클로라이드 (0.002 mol) 3.17 g을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2 내지 3시간 동안 다시 교반하였다. 반응이 완료되었음을 나타내는 단일 스팟이 나타날 때까지 진행을 TLC로 검사했다. TLC에서 n-헥산과 에틸 아세테이트의 서로 다른 조합을 이동상으로 사용하였다. 반응 완결 후, 농축된 HCl을 적가하여 침전이 일어날 때까지 pH 5로 만들었다. 용액 혼합물을 여과하고, 침전물을 증류수로 완전히 세척하여 불순물을 제거하고, 건조시켜 N-(4-{[(4-메톡시펜에틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드를 백색 분말로서 91% 수율로 수득하였다.
완전히 세정된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 0.2 g의 N-(4-{[(4-메톡시펜에틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드를 취하고 5 mL의 N,N-디메틸 포름아미드 (DMF) 용매에 용해시켰다. 수소화 리튬의 핀치를 활성제로서 반응 혼합물에 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 계산된 양의 상이한 알킬/아랄킬 할로겐화물 (R-X)을 첨가하고 반응 혼합물을 4 내지 5시간 동안 교반하였다. 단일 스팟이 얻어질 때까지 반응을 TLC로 모니터링 하였다. TLC에서 n-헥산과 에틸 아세테이트의 조성물 (8:2)을 이동상으로 사용하였다. 반응이 완결되었을 때, 얼린 증류수를 반응 혼합물에 붓고 침전물이 형성될 때까지 완전히 흔들었다. 이 침전물을 여과하고, 세척하고, 건조하여 순수한 생성물인 실시예 1 내지 13의 화합물을 얻었다.
1. N-(4-{[에틸(4-메톡시펜에틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드 [N-(4-{[Ethyl(4-methoxyphenethyl)amino]sulfonyl}phenyl) acetamide]
연한 노란색 젤; 수율 : 69%; m.p.: 86-87℃; molecular formula: C19H24N2O4S; molecular mass: 376 g/mol; Rf = 0.68; IR (υ/cm 1): 3046 (C-H str. of aromatic ring), 2857 (C-H str. of aliphatic), 1537 (C = C aromatic str.), 1249 (C-O-C stretching of aromatic ether), 1037 (C-N), 3399 (Secondary amide N-H stretching);
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.32 (s, 1 H, -NHCO), 7.77 (br.d, J = 10.56 Hz, 2 H, H-3′ & H-5′), 7.71 (br.d, J = 10.56 Hz, 2 H, H-2′ & H-6′), 7.11 (br.d, J = 10.2 Hz, 2 H, H-2 & H-6), 6.84 (br.d, J = 10.2 Hz, 2 H, H-3 & H-5), 3.72 (s, 3 H, CH3-9), 3.21 (br.t, J = 8.7 Hz, 2 H, CH2-8), 3.15 (q, J = 8.5 Hz, 2 H, CH2-1″), 2.7 (br.t, J = 8.7 Hz, 2 H, CH2-7), 2.08 (s, 3 H, CH3-8′), 0.99 (t, J = 8.5 Hz, 3 H, CH3-2˝).
13CNMR (DMSO-d6, 150 MHz, δ/ppm): 169.44 (C-7′), 158.34 (C-4), 143.44 (C-1′), 133.66 (C-4′), 130.9 (C-1), 130.14 (C-2 & C-6), 128.39 (C-3′ & C-5′), 119.21 (C-2′ & C-6′), 114.31 (C-3 & C-5), 55.47 (C-9), 49.24 (C-8), 42.99 (C-1˝), 34.41 (C-7), 24.5 (C-8′), 14.24 (C- 2″); Anal. Calc. for C19H24N2O4S (376.15): Calculated: C, 60.62; H, 6.43; N, 7.44. Found: C, 60.55; H, 6.39; N, 7.40. EI-MS (m/z): 376 [M]+, 311 [M-(SO2 + H)]+, 255 [C11H15N2O3S] +, 241 [C10H13N2O3S]+, 212 [C8H8N2O3S]+, 198 [C8H8NO3S]+, 164 [C11H16O]+, 134 [C8H8NO]+, 121 [C8H9NO]+, 108 [C7H8O]+, 92 [C6H4O]+, 77 [CHO2S]+, 43 [C2H3O]+.
2. N-(4 -{[(4-메톡시펜에틸)(1-프로필)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드 [N-(4-{[(4-Methoxyphenethyl)(1-propyl)amino]sulfonyl}phenyl) acetamide]
황백색 고체; 수율 : 78%; m.p.: 102-103℃; molecular formula: C20H26N2O4S; molecular mass: 390 g/mol; Rf = 0.66; IR (υ/cm 1): 3086 (C-H str. of aromatic ring), 2890 (C-H str. of aliphatic), 1554 (C = C aromatic str.), 1255 (C-O-C stretching of aromatic ether), 1051 (C-N), 3400 (Secondary amide N-H stretching);
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.33 (s, 1 H, -NHCO), 7.77 (br.d, J = 10.02 Hz, 2 H, H-3′ & H-5′), 7.72 (br.d, J = 10.02 Hz, 2 H, H-2′ & H-6′), 7.11 (br.d, J = 9.42 Hz, 2 H, H-2 & H-6), 6.84 (br.d, J = 9.54 Hz, 2 H, H-3 & H-5), 3.71 (s, 3 H, CH3-9), 3.21 (br.t, J = 8.7 Hz, 2 H, CH28), 3.03 (br.t, J = 8.03 Hz, 2 H, CH2-1˝), 2.68 (br.t, J = 8.94 Hz, 2 H, CH27), 2.08 (s, 3 H, CH3- 8′), 1.45 (dist.sextet, J = 8.46 Hz, 2 H, CH2-2˝), 0.79 (br.t, J = 8.3 Hz, 3 H, CH3-3˝).
13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz, δ/ ppm): 169.44 (C-7′), 158.31 (C-4), 143.44 (C-1′), 133.53 (C-4′), 130.88 (C-1), 130.11 (C-2 & C-6), 128.42 (C-3′ & C-5′), 119.21 (C-2′ & C-6′), 114.30 (C-3 & C-5), 55.47 (C-9), 50.06 (C-8), 49.95 (C-1″), 34.42 (C-7), 24.55 (C-8′), 21.84 (C-2″), 11.45 (C-3″); Anal. Calc. for C20H26N2O4S (390.16): Calculated: C, 61.51; H, 6.71; N, 7.17. Found: C, 61.49; H, 6.21; N, 7.08. EI-MS (m/z): 390 [M]+ , 325 [M-(SO2 + H)]+ , 269 [C12H17N2O3S]+, 255 [C11H15N2O3S]+, 240 [C10H12N2O3S]+, 212 [C8H8N2O3S]+, 198 [C8H8NO3S]+, 164 [C11H16O]+, 134 [C8H8NO]+, 121 [C8H9NO]+ , 108 [C7H8O]+ , 92 [C6H4O]+ , 77 [CHO2S]+ , 43 [C2H3O]+.
3. N-(4-{[(4-메톡시펜에틸)(2-프로필)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드 [N-(4-{[(4-Methoxyphenethyl)(2-propyl)amino]sulfonyl}phenyl)acetamide]
백색 고체; 수율 : 85%; m.p.: 145-146℃; molecular formula: C20H26N2O4S; molecular mass: 390 g/mol; Rf = 0.67; IR (υ/cm 1): 3088 (C-H str. of aromatic ring), 2895 (C-H str. of aliphatic), 1580 (C = C aromatic str.), 1259 (C-O-C stretching of aromatic ether), 1060 (C-N), 3409 (Secondary amide N-H stretching);
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.33 (s, 1 H, -NHCO), 7.76 (m, 4 H, H-2′, H-3′, H-5′ & H-6′), 7.16 (d, J = 8.16 Hz, 2 H, H-2 & H-6), 6.87 (d, J = 8.16 Hz, 2 H, H-3 & H-5), 3.95(Septet, J = 6.6 Hz, 1 H, CH2-2˝), 3.72 (s, 3 H, CH3-9), 3.18 (br.t, J = 7.4 Hz, 2 H, CH2-8), 2.82 (br.t, J = 7.9 Hz, 2 H, CH2-7), 2.08 (s, 3 H, CH3- 8′), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6 H, CH2-1˝ & CH3-3˝).
13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz, δ/ppm): 169.48 (C-7′), 158.33 (C-4), 143.37 (C-1′), 134.67 (C-4′), 131.27 (C-1), 130.27 (C-2 & C-6), 128.35 (C-3′ & C-5′), 119.20 (C-2′ & C-6′), 114.31 (C-3 & C-5), 55.49 (C-9), 49.56 (C-8), 44.75 (C-2″), 37.57 (C-7), 20.92 (C-1″& C-3˝); Anal. Calc. for C20H26N2O4S (390.49): Calculated: C, 61.51; H, 6.71; N, 7.17. Found: C, 61.46; H, 6.35; N, 7.01. EI-MS (m/z): 390 [M] +, 325 [M-(SO2 + H)]+, 269 [C12H17N2O3S]+, 255 [C11H15N2O3S]+, 240 [C10H12N2O3S]+, 212 [C8H8N2O3S]+, 198 [C8H8NO3S]+, 164 [C11H16O]+, 134 [C8H8NO]+, 121 [C8H9NO]+, 108 [C7H8O]+, 92 [C6H4O]+, 77 [CHO2S]+, 43 [C2H3O]+.
4. N-(4-{[(1-부틸)(4-메톡시펜에틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드 [N-(4-{[(1-butyl)(4-methoxyphenethyl)amino]sulfonyl}phenyl) acetamide]
탁한 노란색 젤; 수율 : 62%; m.p.: 73-74℃; molecular formula: C21H28N2O4S; molecular mass: 404 g/mol; Rf = 0.64; IR (υ/cm 1): 3089 (C-H str. of aromatic ring), 2899 (C-H str. of aliphatic), 1585 (C = C aromatic str.), 1261 (C-O-C stretching of aromatic ether), 1065 (C-N), 3415 (Secondary amide N-H stretching);
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.34 (s, 1 H, -NHCO), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, H-3′ & H-5′), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, H-2′ & H-6′), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, H-2 & H-6), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, H-3 & H-5), 3.71 (s, 3 H, CH3-9), 3.21 (t, J = 8.1 Hz, 2 H, CH2-8), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2 H, CH2-1˝), 2.70 (br.t, J = 8.1 Hz, 2 H, CH2-7), 2.09 (s, 3 H, CH3- 8′), 1.40 (quintet, J = 7.6 Hz, 2 H, CH2-2˝), 1.22 (sextet, J = 7.4 Hz, 2 H, CH2-3˝), 0.83 (br.t, J = 7.4 Hz, 3 H, CH3-4˝).
13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz, δ/ppm): 169.43 (C-7′), 158.32 (C-4), 143.46 (C-1′), 133.45 (C-4′), 130.89 (C-1), 130.10 (C-2 & C-6), 128.42 (C-3′ & C-5′), 119.20 (C-2′ & C-6′), 114.29 (C-3 & C-5), 55.45 (C9), 49.95 (C-8), 48.11 (C-1″), 34.44 (C-7), 24.55 (C-8′), 30.61 (C-2″), 19.75 (C-3″), 13.97 (C-4″); Anal. Calc. for C21H28N2O4S (404.52): Calculated: C, 62.35; H, 6.98; N, 6.93. Found: C, 62.11; H, 6.75; N, 6.54. EI-MS (m/z): 404 [M]+, 339 [M-(SO2 + H)]+, 283 [C13H19N2O3S]+, 254 [C11H14N2O3S]+, 241 [C10H13N2O3S] +, 212 [C8H8N2O3S]+, 198 [C8H8NO3S]+, 164 [C11H16O]+, 134 [C8H8NO]+, 121 [C8H9NO] +, 108 [C7H8O]+, 92 [C6H4O]+, 77 [CHO2S]+.
5. N-(4-{[(4-메톡시펜에틸)(1-펜틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드 [N-(4-{[(4-Methoxyphenethyl)(1-pentyl)amino]sulfonyl}phenyl)acetamide]
끈적한 황백색; 수율 : 81%; m.p.: 69-70℃; molecular formula: C22H30N2O4S; molecular mass: 418 g/mol; Rf = 0.62; IR (υ/cm 1): 3091 (C-H str. of aromatic ring), 2902 (C-H str. of aliphatic), 1587 (C = C aromatic str.), 1263 (C-O-C stretching of aromatic ether), 1068 (C-N), 3418 (Secondary amide N-H stretching);
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.33 (s, 1 H, -NHCO), 7.78 (dist.d, J = 7.1 Hz, 2 H, H-3′ & H-5′), 7.71 (dist.d, J = 6.8 Hz, 2 H, H-2′ & H-6′), 7.10 (dist.d, J = 5.8 Hz, 2 H, H-2 & H-6), 6.84 (dist.d, J = 5.2 Hz, 2 H, H-3 & H-5), 3.71 (s, 3 H, CH3-9), 3.21 (dist.s, 2 H, CH2-8), 3.04 (m, 2 H, CH2-1˝), 2.69 (dist.s, 2 H, CH2-7), 2.08(s, 3 H, CH3- 8′), 1.40 (m, 2 H, CH2-3˝), 1.21(m, 2 H, CH2-4˝), 1.16 (m, 2 H, CH2-2˝), 0.81 (dist.t, J = 6.54 Hz, 3 H, CH3-5˝).
13CNMR (DMSO-d6, 150 MHz, δ/ppm): 169.43 (C-7′), 158.31 (C-4), 143.46 (C-1′), 133.43 (C-4′), 130.90 (C-1), 130.12 (C-2 & C-6), 128.51 (C-3′ & C-5′), 119.19 (C-2′ & C-6′), 114.28 (C-3 & C-5), 55.45 (C-9), 49.97 (C-8), 48.40 (C-1″), 34.46 (C-7), 28.66 (C-2″), 28.71 (C-3″), 24.55 (C-8′), 22.16 (C-4″), 14.21 (C-5″); Anal. Calc. for C22H30N2O4S (418.54): Calculated: C, 63.13; H, 7.22; N, 6.69. Found: C, 63.01; H, 7.13; N, 6.27. EI-MS (m/z): 418 [M]+, 353 [M-(SO2 + H)]+, 297 [C14H21N2O3S]+, 283 [C13H19N2O3S]+, 241 [C10H13N2O3S]+, 212 [C8H8N2O3S]+, 198 [C8H8NO3S]+, 164 [C11H16O]+, 134 [C8H8NO] +, 121 [C8H9NO]+, 108 [C7H8O]+, 92 [C6H4O]+, 77 [CHO2S]+.
6. N-(4-{[(1-헵틸)(4-메톡시펜에틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드 [N-(4-{[(1-Heptyl)(4-methoxyphenethyl) amino]sulfonyl}phenyl)acetamide]
황백색 젤; 수율 : 65%; m.p.: 85-86℃; molecular formula: C24H34N2O4S; molecular mass: 446 g/mol; Rf = 0.58; IR (υ/cm 1): 3094 (C-H str. of aromatic ring), 2905 (C-H str. of aliphatic), 1590 (C = C aromatic str.), 1266 (C-O-C stretching of aromatic ether), 1070 (C-N), 3420 (Secondary amide N-H stretching);
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.33 (s, 1 H, -NHCO), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2 H, H-3′ & H-5′), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2 H, H-2′ & H-6′), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, H-2 & H-6), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, H-3 & H-5), 3.71 (s, 3 H, CH2-9), 3.22 (t, J = 7.6 Hz, 2 H, CH2-8), 3.04 (t, J = 7.32 Hz, 2 H, CH2-1˝), 2.69 (br.t, J = 7.9 Hz, 2 H, CH2-7), 2.08 (s, 3 H, CH3- 8′), 1.38 (quintet, J = 7.14 Hz, 2 H, CH2-2˝), 1.25-1.14(m, 8 H, CH2-3˝, CH3-4˝, CH2-5˝, CH2-6˝), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3- 7˝).
13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz, δ/ppm): 169.44 (C-7′), 158.29 (C-4), 143.46 (C-1′), 133.43 (C-4′), 130.89 (C-1), 130.13 (C-2 & C-6), 128.44 (C-3′ & C-5′), 119.15 (C-2′ & C-6′), 114.26 (C-3 & C-5), 55.43 (C-9), 49.93 (C-8), 48.38 (C-1″), 34.46 (C-7), 31.63(C-5″), 28.73 (C-4″), 28.41 (C-2″), 26.47 (C-3″), 24.56 (C-8′), 22.46 (C-6″), 14.36 (C-7″); Anal. Calc. for C24H34N2O4S (446.602): Calculated: C, 64.54; H, 7.67; N, 6.27. Found: C, 64.21; H, 7.31; N, 6.17. EI-MS (m/z): 446 [M]+, 381 [M-(SO2 + H)]+, 325 [C13H19N2O3S]+, 311 [C15H23N2O3S]+, 241 [C10H13N2O3S]+, 212 [C8H8N2O3S]+, 198 [C8H8NO3S]+, 164 [C11H16O]+, 134 [C8H8NO]+, 121 [C8H9NO]+, 108 [C7H8O]+, 92 [C6H4O]+, 77 [CHO2S]+.
7. N-(4-{[(4-메톡시펜에틸)(3-페닐프로필)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드 [N-(4-{[(4-Methoxyphenethyl)(3-phenylpropyl)amino]sulfonyl} phenyl)acetamide]
황백색 고체; 수율 : 88%; m.p.: 89-90℃; molecular formula: C26H30N2O4S; molecular mass: 466 g/mol; Rf = 0.51; IR (υ/cm 1): 3095 (C-H str. of aromatic ring), 2925 (C-H str. of aliphatic), 1605 (C = C aromatic str.), 1267 (C-O-C stretching of aromatic ether), 1105 (C-N), 3435 (Secondary amide N-H stretching);
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.34 (s, 1 H, -NHCO), 7.77 (dist.d, J = 8.3 Hz, 2 H, H-3′ & H-5′), 7.69 (dist.d, J = 8.4 Hz, 2 H, H-2′ & H-6′), 7.27 (m, 2 H, H-2″ & H-6″), 7.18-7.14 (m, 3 H, H-3″, H-4″ & H-5˝), 7.09 (br.d, J = 7.8 Hz, 2 H, H-2 & H-6), 6.84 (br.d, J = 7.8 Hz, 2 H, H-3 & H-5), 3.71 (s, 3 H, CH3-9), 3.23 (dist.br.s, 2 H, CH2-8), 3.09 (dist.br.s, 2 H, CH2-9˝), 2.67 (dist.br.s, 2 H, CH2-7), 2.51 (dist.br.s, 2 H, CH2-7˝), 2.09 (s, 3 H, CH3- 8′), 1.69 (dist.br.s, 2 H, CH28˝).
13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz, δ/ppm): 169.45 (C-7′), 158.32 (C-4), 143.50 (C-1′), 141.78 (C-1″), 133.32 (C-4′), 130.84 (C-1), 130.12 (C-2 & C-6) 128.72 (C-3″ & C-5″), 128.67 (C-2″ & C-6″), 128.45 (C-3′ & C-5′), 126.24 (C-4″), 119.22 (C-2′ & C-6′), 114.30 (C-3 & C-5), 55.46 (C-9), 49.95 (C-8), 47.96 (C-9″), 34.32 (C-7), 32.69 (C-7″), 30.45 (C-8″), 24.57 (C-8′); Anal. Calc. for C26H30N2O4S (466.59): Calculated: C, 66.93; H, 6.48; N, 6.00. Found: C, 66.72; H, 6.31; N, 5.91. EI-MS (m/z): 466 [M]+, 401 [M-(SO2 + H)]+, 345 [C18H21N2O3S]+, 254 [C11H14N2O3S]+, 240 [C10H12N2O3S]+, 212 [C8H8N2O3S]+, 198 [C8H8NO3S]+, 164 [C11H16O]+, 134 [C8H8NO]+, 121 [C8H9NO]+, 107 [C7H7O]+, 91 [C7H7]+, 77 [CHO2S]+.
8. N-(4-{[벤질(4-메톡시펜에틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드 [N-(4-{[benzyl(4-methoxyphenethyl)amino]sulfonyl}phenyl) acetamide]
끈적한 탁한 백색; 수율 : 59%; m.p.: 82-83℃; molecular formula: C24H26N2O4S; molecular mass: 438 g/mol; Rf = 0.53; IR (υ/cm - 1): 3094 (C-H str. of aromatic ring), 2915 (C-H str. of aliphatic), 1600 (C = C aromatic str.), 1263 (C-O-C stretching of aromatic ether), 1100 (C-N), 3430 (Secondary amide N-H stretching);
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.49 (s, 1 H, -NHCO), 7.83-7.20 (m, 4 H, H-2′, H-3′, H-5′& H-6′), 7.5-7.34 (m, 5 H, H-2˝, H-3″, H-4″, H-5″ & H-6″), 6.81 (dist.d, J = 7.16 Hz, 2 H, H-2 & H-6), 6.77 (dist.d, J = 7.2 Hz, 2 H, H-3 & H-5), 4.95 (s, 2 H, CH27˝), 3.68 (s, 3 H, CH3-9), 3.21 (br.d, J = 7.26 Hz, 2 H, CH2-8), 2.46 (br.d, J = 7.26 Hz, 2 H, CH2-7), 2.11 (s, 3 H, CH3- 8′).
13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz, δ/ppm): 169.64 (C-7′), 158.27 (C-4), 143.68 (C1′), 137.75 (C-1″), 133.41 (C-4′), 130.59 (C-1), 129.92 (C-2 & C-6) 129.89 (C-3″ & C-5″), 128.67 (C-2″ & C-6″), 127.55 (C-3′ & C-5′), 127.34 (C-4″), 119.31 (C-2′ & C-6′), 114.29 (C-3 & C-5), 55.44 (C9), 51.81 (C-7˝), 49.98 (C-8), 33.87 (C-7), 24.57 (C-8′); Anal. Calc. for C24H26N2O4S (438.53): Calculated: C, 65.73; H, 5.98; N, 6.39. Found: C, 65.32; H, 5.62; N, 6.15. EI-MS (m/z): 438 [M]+, 401 [M-(SO2 + H)]+, 373 [C16H17N2O3S]+, 303 [C15H15N2O3S]+, 226 [C9H10N2O3S]+, 212 [C8H8N2O3S]+, 198 [C8H8NO3S]+, 164 [C11H16O]+, 134 [C8H8NO]+, 121 [C8H9NO]+, 107 [C7H7O]+, 91 [C7H7]+, 77 [CHO2S]+ /[C6H5]+.
9. N-(4-{[(2-클로로벤질)(4-메톡시펜에틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드 [N-(4-{[(2-chlorobenzyl)(4-methoxyphenethyl)amino]sulfonyl} phenyl)acetamide]
탁한 백색 액체; 수율 : 73%; m.p.: 81-82℃; molecular formula: C24H25ClN2O4S; molecular mass: 472 g/mol; Rf = 0.43; IR (υ/cm - 1): 3096 (C-H str. of aromatic ring), 2940 (C-H str. of aliphatic), 1625 (C = C aromatic str.), 1268 (C-O-C stretching of aromatic ether), 1125 (C-N), 3445 (Secondary amide N-H stretching);
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.44 (s, 1 H, -NHCO), 7.82 (m, 1 H, H-3˝), 7.53 (br.d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-4″), 7.44 (m, 1 H, H-5˝) 7.43 (br.d, J = 9.0 Hz, 2 H, H-3′ & H-5′), 7.37 (br.d, J = 8.6 H, 1 H, H-6″), 7.38 (br.d, J = 9.0 Hz, 2 H, H-2′ & H-6′), 6.90 (br.d, J = 8.6 Hz, 2 H, H-2 & H-6), 6.76 (br.d, J = 8.6 Hz, 2 H, H-3 & H-5), 4.42 (br.s, 2 H, CH2-7˝), 3.68 (s, 3 H, CH3-9), 3.23 (br.t, J = 8.4 Hz, 2 H, CH2-8), 2.47 (br.t, J = 8.4 Hz, 2 H, CH2-7), 2.10 (s, 3 H, CH3- 8′).
13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz, δ/ppm): 169.61 (C-7′), 158.29 (C-4), 143.76 (C-1′), 135.19 (C-1″), 134.37 (C-4′), 132.88(C-2″), 130.66 (C-1), 130.33 (C-6″), 129.97 (C-2 & C-6) 129.71 (C-3˝), 128.59 (C-5″), 127.72 (C-3′ & C-5′), 127.68 (C-4″), 119.34 (C-2′ & C-6′), 114.30 (C-3 & C-5), 55.42 (C-9), 50.78 (C-7″), 49.06 (C-8), 34.03 (C-7), 24.54 (C-8′); Anal. Calc. for C24H25ClN2O4S (472.98): Calculated: C, 60.94; H, 5.33; N, 5.92. Found: C, 60.57; H, 5.18; N, 5.74. EI-MS (m/z): 472 [M]+, 407 [M-(SO2 + H)]+, 351 [C16H16N2O3SCl]+, 337 [C15H14N2O3SCl]+, 212 [C8H8N2O3S]+, 198 [C8H8NO3S]+, 164 [C11H16O]+, 134 [C8H8NO]+, 121 [C8H9NO]+, 105 [C8H9]+ , 91 [C7H7]+ , 77 [CHO2S] +.
10. N-(4-{[(4-클로로벤질)(4-메톡시펜에틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드 [N-(4-{[(4-chlorobenzyl)(4-methoxyphenethyl)amino]sulfonyl}phenyl)acetamide]
백색 고체; 수율 : 90; m.p.: 99-100℃; molecular formula: C24H25ClN2O4S; molecular mass: 472 g/mol; Rf = 0.41; IR (υ/cm - 1): 3095 (C-H str. of aromatic ring), 2941 (C-H str. of aliphatic), 1630 (C = C aromatic str.), 1267 (C-O-C stretching of aromatic ether), 1150 (C-N), 3450 (Secondary amide N-H stretching);
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.37 (s, 1 H, -NHCO), 7.79 (dist. br.s, 4 H, H-2″, H-5″ & H-6″), 7.41(br.d, J = 7.7 Hz, 2 H, H-3′ & H-5′), 7.36 (br.d, J = 7.6 Hz, 2 H, H-2′ & H-6′), 6.92 (br.d, J = 7.7 Hz, 2 H, H-2 & H-6), 6.77 (br.d, J = 7.7 Hz, 2 H, H-3 & H-5), 4.31 (br.s, 2 H, CH2-7˝), 3.69 (s, 3 H, CH3-9), 3.18 (br.t, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2-8), 2.47 (br.t, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2-7), 2.10 (s, 3 H, CH3- 8′).
13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz, δ/ppm): 169.50 (C-7′), 158.31 (C-4), 143.69 (C-1′), 136.74 (C-1″), 133.14 (C-4′), 132.56 (C-4″), 130.53 (C-1), 130.41 (C-3˝ & C-5″), 130.04 (C-2 & C-6), 128.65 (C-2″ & C-6″), 128.60 (C-3′ & C-5′), 119.29 (C-2′ & C-6′), 114.27 (C-3 & C-5), 55.43 (C-9), 51.16 (C-7″), 50.27 (C-8), 33.86 (C-7), 24.59 (C-8′); Anal. Calc. for C24H25ClN2O4S (472.98): Calculated: C, 60.94; H, 5.33; N, 5.92. Found: C, 60.71; H, 5.08; N, 5.55. EI-MS (m/z): 472 [M]+, 407 [M-(SO2 + H)]+, 351 [C16H16N2O3SCl]+, 337 [C15H14N2O3SCl]+, 212 [C8H8N2O3S]+, 198 [C8H8NO3S]+, 164 [C11H16O]+, 134 [C8H8NO]+, 121 [C8H9NO]+, 105 [C8H9]+, 91 [C7H7]+, 77 [CHO2S]+, 43 [C2H3O]+.
11. N-(4-{[(4-메톡시펜에틸)(2-메틸벤질)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드 [N-(4-{[(4-Methoxyphenethyl)(2-methylbenzyl)amino]sulfonyl} phenyl)acetamide]
탁한 백색 젤; 수율 : 77%; m.p.: 90-91℃; molecular formula: C25H28N2O4S; molecular mass: 452 g/mol; Rf = 0.45; IR (υ/cm - 1): 3097 (C-H str. of aromatic ring), 2945 (C-H str. of aliphatic), 1650 (C = C aromatic str.), 1266 (C-O-C stretching of aromatic ether), 1160 (C-N), 3465 (Secondary amide N-H stretching);
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.42 (s, 1 H, -NHCO), 7.83 (br.s, 4 H, H-2′, H-5′ & H-6′), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-4″), 7.33 (br.d, J = 7.03 Hz, 1 H, H-5″), 6.81 (dist.d, J = 8.34 Hz, 1 H, H-2 & H-6),), 6.79 (dist.d, J = 9.0 Hz, 2 H, H-3 & H-5), 6.74 (dist.d, J = 8.8 Hz, 1 H, H-3″), 6.73 (dist.d, J = 9.16 Hz, H-6″), 4.31 (s, 2 H, CH2-7˝), 3.67 (s, 3 H, CH3-9), 3.08 (br.t, J = 8.8 Hz, 2 H, CH2-8), 2.32 (t, J = 7.03 Hz, 2 H, CH2-7), 2.25 (s, 3 H, H-7˝), 2.10 (s, 3 H, CH3- 8′).
13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz, δ/ppm): 169.54 (C-7′), 158.28 (C-4), 146.77 (C-2˝), 143.71 (C-1′), 136.93 (C-1″), 135.02 (C-4′), 130.78 (C-1), 130.53 (C-2 & C-6), 130.40 (C-3″), 128.26 (C-6″), 127.57 (C-3′ & C-5′), 127.44 (C-5″), 126.23 (C-4″), 119.32 (C-2′ & C-6′), 114.28 (C-3 & C-5), 55.42 (C-9), 50.92 (C-7″), 49.07 (C-8), 34.23 (C-7), 24.57 (C-8′), 19.12 (C-8″); Anal. Calc. for C25H28N2O4S (452.56): Calculated: C, 66.35; H, 6.24; N, 6.19. Found: C, 66.10; H, 6.18; N, 6.04. EI-MS (m/z): 452 [M]+, 387 [M-(SO2 + H)]+, 331 [C17H19N2O3S]+, 289 [C14H13N2O3S]+, 198 [C8H8NO3S]+, 164 [C11H16O]+, 134 [C8H8NO]+, 121 [C8H9NO]+, 105 [C8H9]+, 91 [C7H7]+, 77 [CHO2S]+.
12. N-(4-{[(4-메톡시펜에틸)(3-메틸벤질)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드 [N-(4-{[(4-Methoxyphenethyl)(3-methylbenzyl)amino]sulfonyl} phenyl)acetamide]
백색 고체; 수율 : 76%; m.p.: 71-72℃; molecular formula: C25H28N2O4S; molecular mass: 452 g/mol; Rf = 0.48; IR (υ/cm - 1): 3097 (C-H str. of aromatic ring), 2946 (C-H str. of aliphatic), 1652 (C = C aromatic str.), 1267 (C-O-C stretching of aromatic ether), 1165 (C-N), 3466 (Secondary amide N-H stretching);
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.37 (s, 1 H, -NHCO), 7.79 (m, br. s, 4 H, H-2′, H-5′ & H-6′), 7.23 (dist.d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-2″),7.10-7.04 (m, 3 H, H-4″, H-5″ & H-6″), 6.91 (d, J = 9.7 Hz, 2 H, H-2 & H-6), 6.76 (d, J = 9.7 Hz, 2 H, H-3 & H-5), 4.28 (s, 2 H, CH2-7˝), 3.69 (s, 3 H, CH3-9), 3.18 (br.t, J = 9.0 Hz, 2 H, CH2-8), 2.47 (br.t, J = 9.4 Hz, 2 H, CH2-7), 2.26 (s, 3 H, H-8˝), 2.10 (s, 3 H, H-8′).
13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz, δ/ppm): 169.48 (C7′), 158.26 (C-4), 143.61 (C-1′), 138.02 (C-1˝), 137.16 (C-3″), 133.55 (C-4′), 130.64 (C-1), 129.91 (C-2 & C-6), 129.23 (C-2″), 128.76 (C-4″), 128.74 (C-3′ & C-5′), 128.53 (C-6″), 125.79 (C-5″), 119.28 (C-2′ & C-6′), 114.27 (C-3 & C-5), 55.43 (C-9), 51.68 (C-7″), 49.84 (C-8), 33.82 (C-7), 24.57 (C-8′), 21.40 (C-8″); Anal. Calc. for C25H28N2O4S (452.56): Calculated: C, 66.35; H, 6.24; N, 6.19. Found: C, 66.21; H, 6.12; N, 6.08. EI-MS (m/z): 452 [M]+, 387 [M-(SO2 + H)] +, 331 [C17H19N2O3S]+, 289 [C14H13N2O3S]+, 198 [C8H8NO3S]+, 164 [C11H16O]+, 134 [C8H8NO]+, 121 [C8H9NO]+, 105 [C8H9]+, 91 [C7H7]+, 77 [CHO2S]+.
13. N-(4-{[(4-메톡시펜에틸)(4-메틸벤질)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드 [N-(4-{[(4-Methoxyphenethyl)(4-methylbenzyl)amino]sulfonyl} phenyl)acetamide]
백색 고체; 수율 : 89%; m.p.: 104-105℃; molecular formula: C25H28N2O4S; molecular mass: 452 g/mol; Rf = 0.47; IR (υ/cm - 1): 3097 (C-H str. of aromatic ring), 2947 (C-H str. of aliphatic), 1655 (C = C aromatic str.), 1268 (C-O-C stretching of aromatic ether), 1168 (C-N), 3469 (Secondary amide N-H stretching);
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.36 (s, 1 H, -NHCO), 7.76 (br.s, 4 H, H-2′, H-5′ & H-6′), 7.16 (m, 4 H, H-2″, H-3″, H-5″ & H-6″), 6.91 (d, J = 5.5 Hz, 2 H, H-2 & H-6), 6.7 (d, J = 6.0 Hz, 2 H, H-3 & H-5), 4.28 (s, 2 H, CH2-7.69 (s, 3 H, CH39), 3.15 (br.s, 2 H, CH2-8), 2.49 (br.s, 2 H, CH2-7), 2.29 (s, 3 H, H-8˝), 2.10 (s, 3 H, H-8′).
13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz, δ/ppm): 169.48 (C-7′), 158.25 (C-4), 143.58 (C-1′), 137.21 (C-1″), 133.54 (C-4˝), 133.48 (C-4′), 130.62 (C-1), 129.89 (C-2 & C-6), 129.46 (C-3″ & C-5″), 128.69 (C-2″ & C-6″), 128.52 (C-3′ & C-5′), 119.27 (C-2′ & C-6′), 114.28 (C-3 & C-5), 55.42 (C-9), 51.45 (C-7″), 49.74 (C-8), 33.86 (C-7), 24.58 (C-8′), 21.15 (C-8″); Anal. Calc. for C25H28N2O4S (452.56): Calculated: C, 66.35; H, 6.24; N, 6.19. Found: C, 66.19; H, 6.07; N, 6.01. EI-MS (m/z): 452 [M]+, 387 [M-(SO2 + H)] +, 331 [C17H19N2O3S]+, 289 [C14H13N2O3S]+, 198 [C8H8NO3S]+, 164 [C11H16O]+, 134 [C8H8NO]+, 121 [C8H9NO]+, 105 [C8H9]+, 91 [C7H7]+, 77 [CHO2S]+, 43 [C2H3O]+.
실시예 14. 시험관내 우레아제 억제 활성
작두콩 우레아제 활성은 (Weatherburn MW(1967), Channer PA., et al(2017), Raza H., et al(2017))에 기술된 indophenols방법으로 생산된 암모니아의 양을 측정하여 결정하였다. 50 μL 인산 칼륨 완충액 (100 mM 요소, 10 mM K2HPO4, 1 mM EDTA 및 10 mM LiCl, pH 8.2)에 20 μL의 효소 (작두콩 우레아제, 5 U/mL)와 20 μL의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 96-웰 플레이트에서 30분 동안 37℃에서 배양하였다. 간단히 말하면, 각 페놀 시약 50 μL (1 %, 페놀 w/v 및 0.005 %, w/v 니트로푸르시드 나트륨) 알칼리 시약 50 μL (0.5 %, w/v 수산화 나트륨 및 0.1 % 차아염소산 나트륨 )을 각 웰에 첨가하였다. 마이크로 플레이트 판독기 (OPTIMax, Tunable)를 사용하여 625 nm에서의 흡광도를 10분 후에 측정하였다. 모든 반응은 3중으로 수행되었다. 우레아제 억제 활성은 하기 식에 따라 계산하였다 :
우레아제 억제 활성 (%) = (ODcontrol - ODsample Х 100) / ODcontrol
여기서 ODcontrol과 ODsample은 각각 샘플이 없을 때와 존재할 때의 광학 밀도를 나타낸다. 싸이오요소는 우레아제의 표준 억제제로 사용하였다.
그 결과를 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure pat00032
위 표 1에서 확인되는 바와 같이, 새로 합성된 모든 설폰아미드 유도체 화합물은 Canavalia ensiformis (작두콩)의 잠재적인 우레아제 억제제로 밝혀졌다. 실시예 6은 0.0171 ± 0.0070 μM의 IC50 값을 가져 상기 화합물들 중에서 가장 강력한 것으로 밝혀졌다. 이 분자에서 탁월한 활성은 질소 원자에서 1-헵틸기의 치환 때문이었다. 이 분자는 지방족 유사체들 중에서 가장 긴 사슬을 지니고 있어서 더 친유성적인 성질을 나타냈다. 모노클로로 유도체 중에서 2-클로로 벤질기가 결합된 실시예 9는 4-클로로벤질기가 결합된 10 (0.0674 ± 0.0142 μM)와 비교하여 IC50 값이 0.0439 ± 0.0076 μM으로 우수한 억제능을 보였다. 모노메틸 함유 분자 중에서, 각각 2-메틸벤질 및 4-메틸벤질기를 갖는 실시예 11 및 13은 각각 IC50 값이 0.0297 ± 0.0039 및 0.0209 ± 0.0059 μM로 거의 유사한 생체 활성을 나타냈다. 이들 분자 모두는 4.79455 ± 0.0546 μM의 IC50 값을 갖는 표준, 티오 우레아에 비해 강력한 활성을 보유하고 있었다.
실시예 15. 생화학적 특성과 Lipinski의 5 가지 법칙 (RO5)의 확인
합성된 실시예들은 ACD/ChemSketch에서 스케치하여 몰 토폴로지 포맷으로 변경하였다. 모든 합성된 실시예의 기본적인 생화학적 특성 및 Lipinski의 5가지 규칙 (RO5) 은 각각 Molsoft (http://www.molsoft.com/) 및 Molinspiration(http://www.molinspiration.com/)과 같은 온라인 계산 툴을 통해 보였다.
그 결과를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure pat00033
위 표 2에서 확인되는 바와 같이, 합성된 모든 실시예의 생화학적 특성은 전산 도구를 사용하여 예측했다. 기본적인 예측값은 표 2에 나와있다. 모든 화합물의 분자량, 모든 화합물의 질량 및 HBA 및 HBD는 표준값에 필적하였다. 문헌 데이터는 HBA 및 HBD의 초과값은 투과성이 불량하다는 것을 보여준다. 수소 결합 능력은 약물 투과성에 대한 중요한 매개 변수이다. 모든 합성된 실시예가 <10 HBA 및 <5 HBD 값과 >500 g/mol의 분자량을 가지고 있어 표준값에 필적하였다. 그러나, 모든 실시예의 logP는 표준값 (> 5)을 초과한다. 그러나 기존 약물의 RO5 위반 사례가 여러 있다. Drug score는 소수성, 전자 분포, 수소 결합, 분자 크기 및 굽힘성과 같은 다양한 분자 특성의 복잡한 균형이다. 이러한 약물특이분자적 특성의 존재는 살아있는 유기체의 분자의 행동에 영향을 미친다. 이 합성 실시예의 예측된 양성 점수 값은 약물 유사 행동을 보여준다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00034

    상기 화학식 1에서,
    R은 비치환되거나, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C7알킬, 비치환되거나 하나 이상의 할로겐 또는 -C1-C4알킬로 치환된 C7-10아릴알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R은 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헵틸인 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R은 페닐프로판일, 또는 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 메틸 또는 에틸로 치환된 벤질인 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R은 하기로 이루어진 그룹 중 선택되는 어느 하나인 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00035
    ,
    Figure pat00036
    ,
    Figure pat00037
    ,
    Figure pat00038
    ,
    Figure pat00039
    ,
    Figure pat00040
    ,
    Figure pat00041
    ,
    Figure pat00042
    ,
    Figure pat00043
    ,
    Figure pat00044
    ,
    Figure pat00045
    ,
    Figure pat00046
    , 및
    Figure pat00047
    .
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-(4-{[에틸(4-메톡시펜에틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드;
    N-(4 -{[(4-메톡시펜에틸)(1-프로필)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드;
    N-(4-{[(4-메톡시펜에틸)(2-프로필)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드;
    N-(4-{[(1-부틸)(4-메톡시펜에틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드;
    N-(4-{[(4-메톡시펜에틸)(1-펜틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드;
    N-(4-{[(1-헵틸)(4-메톡시펜에틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드;
    N-(4-{[(4-메톡시펜에틸)(3-페닐프로필)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드;
    N-(4-{[벤질(4-메톡시펜에틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드;
    N-(4-{[(2-클로로벤질)(4-메톡시펜에틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드;
    N-(4-{[(4-클로로벤질)(4-메톡시펜에틸)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드;
    N-(4-{[(4-메톡시펜에틸)(2-메틸벤질)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드;
    N-(4-{[(4-메톡시펜에틸)(3-메틸벤질)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드;
    N-(4-{[(4-메톡시펜에틸)(4-메틸벤질)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우레아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제8항에 있어서, 우레아제 관련 질환은 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나인 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 설폰아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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