WO2002020037A1

WO2002020037A1 - Composition pharmaceutique a administration orale liberee au niveau colique

Info

Publication number: WO2002020037A1
Application number: PCT/CN2001/000920
Authority: WO
Inventors: Junshou Zhang
Original assignee: Zhang, Hao
Priority date: 2000-06-07
Filing date: 2001-06-07
Publication date: 2002-03-14
Also published as: AU2001289521A1; CN1326784A; US20030166508A1; CN1141974C; US6949258B2

Description

结肠定位释放的口服生物制剂发明领域

本发明涉及结肠定位释放的口服生物制剂，尤其是结肠定位释放的口服胰岛素制剂。

背景技术

生物类药物如蛋白或多肽类药物，尤其是胰岛素的口服制剂一直是制药领域寻求解决的主题，这是因为生物类药物如胰岛素通过口服给药时通常不能吸收且生物利用度很低。目前生物类药物如胰岛素主要是通过注射给药，这不仅给患者长期使用带来不便而且也给患者带来不必要痛苦。因此，开发蛋白或多肽类药如胰岛素的口服制剂是十分需要的。

美国专利 5， 840， 332披露了胃肠道给药系统，该系统包括药物和芯材，芯材由水不溶性或相对水不溶性包衣材料围绕。该文献中谈到芯材包括果胶钙且果胶钙中钙浓度为 2 % - 4 %重量（见栏 15, 第 4行），胃肠道包括结肠，所用药物包括蛋白质或多肽类药物如胰岛素。但该文献没有给出任何一个适于结肠释放的蛋白质或多肽类药物的口服制剂的具体实施方案。另外，据报道，人们曾尝试借助作为促吸剂的蛋白酶抑制剂来提高胰岛素口服生物利用度，但由此得到的胰岛素口服制剂的生物利用度也仅在 5.73 - 7.58 % , 达不到临床使用要求，同时长期使用蛋白酶抑制剂可能会引起胃肠功能紊乱。

发明目的

本发明的目的是寻找并开发蛋白或多肽类药物尤其是胰岛素的口服制剂。

发明简述

本发明人经研究现已发现通过将蛋白或多肽类药物与促吸剂及稳定剂混合，得到油包水乳剂或水 /油 /水复乳或水溶液，然后将上迷乳剂或水溶液填充到本发明特定的胶嚢壳中得到结肠定位释放的口服生物制剂。当该口服生物制剂为口 JJgJ夷岛素制剂时，其口服生物利用度为 18 - 21 % (大鼠）。另外以水溶液制剂为例，其结肠给药 0.5小时的降糖率为 72.7 %。上述发现使本发明得以成。

本发明第一方面涉及结肠定位释放的口服生物制剂，其包括； a)选自蛋白或多肽类的药物，及促吸剂和稳定剂和 b)特定的胶嚢壳，其中该胶嚢壳特征在于其含金属含量为 5 - 12重量％的果胶金属盐且含水量为 6 - 10重量％。

本发明另一方面涉及结肠定位释放的口服胰岛素制剂，其包括； a)胰岛素，及促吸剂和稳定剂和 b)特定的胶嚢壳，其特征在于其含金属含量为 5 - 12重量％的果胶金属盐且含水量为 6 - 10 重量％。

本发明另一方面涉及用于药物结肠定位释放的胶嚢壳，其特征在于：其含有金属含量 5 - 12重量％的果胶金属盐及且含水量为 6 - 10重量％。

本发明另一方面涉及特定胶嚢壳的制备方法，其包括： i)将低甲氧基果胶与选自甲醛、戊二醛，海藻酸钠，明胶，阿拉伯胶，挑胶，甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙甲基纤维素，壳聚糖或丙烯酸树酯的交联剂，选自丙二醇、甘油、苯二甲酸二乙酯，癸二酸二丁酯，拧檬酸三丁酯或蓖麻油的增塑剂及水混合， 50 保温脱气，形成胶液；

ii) 往洁净模棒上涂作为润滑剂的液体石蜡，然后浸入 i)胶液 15秒至 1分钟后从胶液提出

iii)将 ii)中模棒浸入 0.1 - 10重量％金属盐如 CaCl₂乙醇溶液中钙化，于 40 - 80 X保温 10分钟至 5小时； iv)将 iii)中钙化模棒于 30 - 60 °C , 相对温度 30 - 40%条件下吹风干燥，控制含水量在 6- 10重量％;

V)如需要，将 iv)所得模棒浸入 1 - 10% (重量 /体积）聚乙烯吡咯烷酮溶液片刻后取出热风吹干，再浸入 1-10% (重量 /体积）丙烯酸树脂片刻后，取出热风吹干，脱模、按所需大小分割为所要胶嚢壳。

本发明另一方面涉及制备结肠定位释放的口服生物制剂，尤其是口服胰岛素制剂的方法，其包括将选自如胰岛素的蛋白或多肽药物与药用促吸剂及稳定剂混合，然后装入特定胶嚢壳中。根据本发明，本发明中所用的胰岛素意指天然胰岛素，合成胰岛素或基因工程得到的胰岛素。

发明详述

根据本发明，本发明中所用胰岛素的量为 llu/kg至 20Iu/kg。根据本发明，本发明中所用的促吸剂和稳定剂选自：胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠、癸酸、癸酸钠、辛酸，油酸、 β环糊精、 DETA- Na₂、羟丙基 β-环糊精、聚羧乙烯二醇、十二烷基硫酸钠、苄泽、吐温、司盘、桉叶油醇、薄荷脑、冰片、麝香酮、甘草次酸、甘草亭酸、氮酮、丙二醇、甘油、乙醇、枸橡酸、水杨酸钠、 PEG、褐霉酸、吡咯烷酮、苯甲醇、亚油酸、苯甲酸苄酯、肉豆蔻十四醇酯或油酸乙酯、及尿素等。

根据本发明，本发明所用的果胶金属盐选自果胶钙、果胶铁或果胶锌等，优选果胶钙。

根据本发明，本发明特定酸嚢壳优选含有钙含量为 5- 12% 的果胶钙。

根据本发明，本发明的口服生物制剂优选为胶嚢形式。

根据本发明，本发明口服生物制剂包括 0.05- 20% (w/w) 药物， 5-50% (w/w)促吸剂， 0.1-30% (w/w)稳定剂及特定的胶嚢壳。

根据本发明，本发明优选口服胰岛素胶嚢制剂。在该胶嚢制剂中，当胰岛素量为 llu/kg时，其生物利用度为 18.6% (大鼠.），当胰岛素量为 5Iu/kg, 其生物利用度为 20.3 % (大鼠）。

根据本发明，本发明不含蛋白酶抑制剂，因此本发明口服胰岛素制剂不会引起胃肠功能紊乱，且与对照药吲哚美辛相比，不会引起结肠粘膜损伤，即使是在 10Iu/kg 的高剂量下。因此，本发明的口服胰岛素制剂是安全、有效的口服生物制剂。

本发明因此还涉及口服胰岛素胶嚢制剂，其包括 1 - lOIu胰岛素，促吸剂，稳定剂及特定的胶嚢壳，其中该特定胶嚢壳特征在于该胶嚢壳含有钙含量 5 - 12重量％的果胶钙且水含量为 6 - 10重量％。

下面的实施例用于进一步说明本发明，但这并不意味着本发明仅限于此。实施例 1

胰岛素微乳（W/O型，油包水型）

油相：

成分量

油醇 8g

油酸 2g

卵磷酯 lg

吐温 80 4g

水相

成分量

胰岛素 6mg

水杨酸钠 3g 去氧胆酸钠

嶙酸盐緩冲液

稀盐酸适量

将上迷胰岛素加到嶙酸盐緩冲液中，加适量稀盐酸致全溶，往其中再加入上述所述水杨酸钠和去氧胆酸钠得水相。将所述卵磷脂溶于油醇，然后加入上述油酸和吐温 80, 搅拌均勾得油相。在不断搅拌一下，将水相滴加到油相中得所要胰岛素微乳。

实施例 2

胰岛素复乳

胰岛素复乳由油相、内水相和外水相组成，其中油相与实施例 1 中的油相相同，内水相由 6mg胰岛素，适量稀盐酸及 30ml 磷酸盐緩冲液組成，外水相由 2g去氧胆酸钠， 3g水杨酸钠和 50ml 磷酸盐緩冲液组成。首先依实施例 1 中方法制得油相与内水相制成的胰岛素微乳，然后在不断搅拌下，将该微乳滴加到外水相中，得半透明状所要复乳。实施例 3

胰岛素水溶液

成分量

胰岛素 6mg

去氧胆酸钠 2g

水杨酸钠 3g

稀盐酸适量

碑酸盐緩冲液 50ml

将 6mg胰岛素溶于适量稀盐酸，往其中加入上迷其它成分, 得所要胰岛素水溶液。实施例 4 口服胰岛素制剂的嚢芯内容物制备

( 1 )成分组成：

胰岛素 20U

桉叶油醇 0.2ml

SLS 50mg

Carbopol 971P 40mg

甘露醇 300mg

( 2 )制备工艺:

将 Carbopol 971过 80目筛，称取所述量溶于蒸馏水中，然后加入胰岛素、桉叶油醇、 SLS、甘露醇，搅拌使溶解，在- 20 t: ~ 条件下冷冻干燥 48小时，得到结肠定位胶嚢的嚢芯内容物。实施例 5 口服胰岛素制剂的嚢芯内容物制备

( 1 )成分组成：

20u

癸酸钠 200mg

水杨酸钠 120mg

HPMC( 40PC ) 250mg

( 2 )制备工艺：

将 HPMC过 80目筛，称取所述量溶于蒸馏水中，然后加入胰岛素、癸酸钠、水杨酸钠、搅拌使溶解，在- 20°C - 60°C条件下冷冻干燥 48小时，得到结肠定位胶嚢的嚢芯内容物。实施例 6 口服胰岛素制剂的嚢芯内容物制备

( 1 )成分組成：

胰岛素 20u 甘草次酸 i_50mg

EDTA a₂ 50mg

Carbopol 974P 50mg

( 2 )制备工艺：

将 Carbopol 974P过 80目筛，称取所述量溶于蒸镏水中，然后加入胰岛素、甘草次酸、 EDTA - Na₂，搅拌使溶解，用 CaHP0₄, ( 2.4 ) , 海藻酸钠 ( l.Og ) 吸收上述溶液，得到结肠定位胶嚢的嚢芯内容物。实施例 7 口服胰岛素制剂的嚢芯内容物制备

( 1 )成分组成：

胰岛素 20u

甘氨胆酸钠 200ml

薄荷醇 0.4mg

Tween - 20 0.2mg

( 2 )制备工艺：

称取所述量胰岛素、甘氨胆酸钠，溶于蒸馏水中搅拌使溶解，然后加入薄荷醇、 Tween - 20, 用 CMC - Ca ( 2.4g ) , 海藻酸钠 ( 1.6g ) 吸收上述溶液，得到结肠定位胶嚢的嚢芯内容物。

在制备工艺中，亦可用冷冻干燥、真空干燥、喷雾干燥、固体吸收剂吸收等方法，将胰岛素溶液制成可灌装的固体。一般所选择的吸收剂应具备下列特点：可增加胰岛素的稳定性，改善膜透过性，具有较好的水分散性。常用的有 CaHP0₄, CMC - Ca, 海藻酸钠， HPC, 明胶， PVP, 表面活性剂等，通常吸收剂是由上迷一种或几种材料共同组成的。成分

15%低甲氧基果胶（LMP) 水溶液 100ml

5 % CaCl₂乙醇-水（7:3)溶液 100ml

5%PVP乙醇液 100ml

8%丙烯酸 II号树脂醇液 100ml

往洁净模棒上涂液状石蜡，然后浸入 15%LMP液 30秒后提出，再浸入 5% CaCl₂乙醇（ 70% ) 液，钙化（ ) 1小时，置于 35%、 RH35%条件下吹干，再浸入 5%PVP乙醇液 2分钟，提出置 35°C、 RH35%条件下吹至近干，后浸入 8%再烯酸 Π号树脂醇液 1分钟，提出吹干即成果胶钙胶嚢壳。实施例 9 含果胶下的胶嚢壳制备

成分量

15%低甲氧基果胶（ LMP) 水溶液 100ml

阿拉伯胶或挑胶 2g

丙二醇 2ml

5 % CaCl₂乙醇-水（ 7:3 )溶液 100ml

5%PVP乙醇液 100ml

8%丙烯酸 II号树脂醇液 100ml

将阿拉伯胶或挑胶溶于 LMP液或分别将 LMP与阿拉伯胶或挑胶溶于适量水中后混匀，加丙二醇混匀作胶液，其余操作与实施例 8相同。实施例 10 含果胶钙的胶嚢壳制备

成分量

15 %低甲氧基果胶（ LMP ) 水溶液 100ml 明胶或甲基纤维素或羟丙甲纤维素或海藻酸钠 2g 甘油 2g

5 % CaCl₂乙醇-水（ 7:3 )溶液 100ml 5%PVP乙醇液 100ml 8%丙烯酸 II号树脂醇液 100ml 制法同实施例 9 实施例 11 含果胶钙的胶嚢壳制备

成分量

15 %低甲氧基果胶 ( LMP ) 水溶液 100ml

5%乙基纤维素乙醇液 100ml

笨二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯 i.25g

5% CaCl₂乙醇-水（ 7:3)溶液 100ml

5%PVP乙醇液 100ml

往洁净模棒上涂液状石蜡，然后浸入 15% LMP液 1分钟后取出，再浸入 5%CaCl₂乙醇（70% )液，钙化 1小时，置于 30°C、 RH75%条件下吹干，浸入 5%PVP乙醇液 2分钟，提出置 35 V RH35 %条件下吹至近干，再浸入加有苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯的乙基纤维素乙醇液 30 秒，提出吹干即成果胶钙胶嚢壳。实施例 12

实施例 1-3 的胰岛素制剂在大鼠结肠给药后对大鼠血糖的影响

雄性的大鼠 12 只，体重 250±50g, 随机分成两组，每组 6 只。禁食 12 - 16小时后，实验組按 20Iu/kg剂量分别结肠给予实施例 1-3的胰岛素制剂，对照組给予等剂量的仅含胰岛素的水溶液。于给药后 0， 0.5， 1.0， 2.0, 3.0，和 4.0小时于大鼠眼底静脉丛取血，通过葡萄糖氧化法测定血清血糖值。结果见下表。

( h ) 0 0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 剂型

对照血糖 120.5 120.2 135.3 141.1 126.4 117.2

±15.7 ±27.2 +37.6 +30.8 +30.5 +20.4 降糖⁰ /₀ 1 0 -12.3 -17.1 -4.9 -2.6 微乳血糖 103.7 92.4 90.1 91.6 110.7 133.4

±17.1 +21.2 ±24.8 ±16.8 +25.9 ±12.2 降糖％ 1 10.9 22.8 11.7 -6.8 -28.5 复乳血糖 121.3 46.9 32.5 64.1 87.2 120.7

±29.2 +22.7 +28.1 +29.4 ±34.9 +30.8 降糖％ / 69.6 73.2 47.2 28.9 0.5 水溶液血糖 109.0 29.8 21.1 49.4 89.8 104.6

±21.4 ±19.7 ±16.4 +23.3 +31.6 +27.7 降糖％ 1 72.7 80.6 54.5 17.5 4.0

Claims

1. 结肠定位释放的口服生物制剂，其包括选自蛋白或多肽类药物的药物，促吸收剂，稳定剂，和特定的胶嚢壳，其中特定胶嚢壳的特征在于其含有金属含量 5- 12%的果胶金属盐且水含量为 6-10%。

2. 权利要求 1 的口服生物制剂，其中蛋白或多肽类药物是胰岛素。

3. 权利要求 1的口服生物制剂，其中促吸收剂和稳定剂选自：胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠、癸酸、癸酸钠、辛酸，油酸、 β-环糊精、 DETA- Na₂、羟丙基 β-环糊精、聚羧乙烯二醇、氧乙醇、十二烷基硫酸钠、苄泽、吐温、司盘、桉叶油醇、薄荷脑、冰片、麝香酮、甘草次酸、甘草亭酸、氮酮、丙二醇、甘油、乙醇、枸橡酸、水杨酸钠、 PEG、褐霉酸、聚乙烯吡咯烷酮、苯甲醇、亚油酸、苯甲酸苄酯、肉豆蔻十四醇酯或油酸乙酯及尿素等。

4. 权利要求 1的口服生物制剂，其中果胶金属盐选自果胶钙，果胶铁或果胶锌。

5. 权利要求 1的口服生物制剂，其中果胶金属盐是果胶钙。

6. 结肠定位释放的口服胰岛素制剂，其包括胰岛素，促吸收剂，稳定剂和特定胶嚢壳，其中特定胶嚢壳的特征在于其含有钙含量 5-12 %的果胶钙且水含量为 6-10重量％。

7. 权利要求 6的口服胰岛素制剂，其中胰岛素的量为 llu/kg - 10Iu/kg。

8. 权利要求 6 的口服胰岛素制剂，其中促吸收剂和稳定剂选自胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠、癸酸、癸酸钠、辛酸，油酸、 β-环糊精、 DETA-Na₂、羟丙基 β-环糊精、聚羧乙烯二醇、十二烷基硫酸钠、苄泽、吐温、司盘、桉叶油醇、薄荷脑、冰片、麝香酮、甘草次酸、甘草亭酸、氮酮、丙二醇、甘油、乙醇、枸椽酸、水杨酸钠、卵磷脂、豆磷脂 PEG、褐霉酸、聚乙烯吡咯烷酮、苯甲醇、亚油酸、苯甲酸苄酯、肉豆蔻十四醇酯或油酸乙酯及尿素等。

9. 用于结肠定位释放胰岛素的胶嚢壳，其特征在于：该胶嚢壳含有钙含量 5 - 12重量％的果胶钙且其水含量为 6 - 10重量％。

10. 制备权利要求 9的胶嚢壳的方法，其包括，

i)将低甲氧基果胶与选自甲醛、戊二醛，海藻酸钠，明胶，阿拉伯胶，挑胶，甲基纤维素，乙基纤维素， PVP, HPMC, 壳聚糖或丙烯酸树酯的交联剂，选自丙二醇、甘油、苯二甲酸二乙酯，癸二酸二丁酯，柠檬酸三丁酯或蓖麻油的增塑剂及水混合， 50 °C保温脱气，形成胶液；

ii) 往洁净模棒上涂作为润滑剂的液体石蜡，然后浸入 i)胶液 15秒至 1分钟后从胶液提出；

iii)将 ii)中模棒浸入 0.1 - 10 % CaCl₂ (重量 /体积）乙醇溶液中钙化，于 40 - 80Ό保温 10分钟至 5小时；

iv)将 iii)中钙化模棒于 30 - 60 C , 相对湿度 30 - 40 %条件下吹风干燥，控制含水量在 6 - 10重量％;

V)如需要，将 iv)所得模棒浸入 1 - 10 % (重量 /体积）聚乙烯吡咯烷酮溶液片刻后取出热风吹干，再浸入 1 - 10 % (重量 /体积）丙烯酸树脂片刻后，取出热风吹干，脱模、按所需大小分割为所要胶嚢壳。