CN113952301A - 中链脂肪酸作为促吸收剂制备药物组合物乳剂的应用 - Google Patents
中链脂肪酸作为促吸收剂制备药物组合物乳剂的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了中链脂肪酸作为促吸收剂制备药物组合物乳剂的应用，属于药物口服吸收技术领域，所述中链脂肪酸是饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸，所述药物组合物中的药物是第Ⅲ类药物，所述第Ⅲ类药物是水溶性好、细胞膜渗透性差的小分子化合物药物或多肽药物。所述中链脂肪酸和所述第Ⅲ类药物可以和乳化剂、助乳化剂、油相成分、稳定剂、水混合制得粒径为纳米级别的油包水型口服药物组合物乳剂，药物组合物乳剂中的中链脂肪酸作为促吸收剂可以有效提高第Ⅲ类药物的口服生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于药物口服吸收技术领域，具体涉及中链脂肪酸作为促吸收剂制备药物组合物乳剂的应用和一种以中链脂肪酸作为促吸收剂的药物组合物乳剂及其制备方法。
背景技术
服用口服制剂与患者日常饮食习惯最为贴近，因此口服给药途径是临床上最受欢迎的传统给药方式，也是药物给药方式的首选。然而，很多药物口服吸收率很低，限制了这些药物的口服制剂的开发与应用。生物药剂学分类系统根据药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合将药物分为四类：第I类是高水溶解性、高渗透性的两亲性分子药物，其体内吸收取决于胃排空速率，如普萘洛尔、依那普利、地尔硫
等；第Ⅱ类是低水溶解性、高渗透性的亲脂性分子药物，其体内吸收取决于溶解速率，如双氯芬酸、卡马西平、匹罗昔康等；第Ⅲ类是高水溶解性、低渗透性的水溶性分子药物，其体内吸收受渗透效率影响，如雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔等；第IV类是低水溶解性、低渗透性的疏水性分子药物，其体内吸收比较困难，如特非那定、酮洛芬、呋塞米等。除了第I类高水溶解性、高渗透性的药物有较高的口服吸收率以外，其它三类药物口服吸收率都很低。很多药剂学领域研究工作以前一直致力于提高第Ⅱ类药的溶解度，来增强其口服吸收率，这方面也取得了较大的进展，有很多技术已经成功应用于临床，例如环糊精包裹难溶性药物、固体分散技术、晶型改造等。对于第Ⅲ类高溶解性、低渗透性的药物，如果进行口服给药开发，需要克服胃肠道的生物屏障。虽然也有一些技术尝试应用于此，例如对药物进行化学修饰，将药物包裹在聚合物纳米粒中，使用胆酸盐类、磷酯类、皂苷类等促吸收剂，其已经改善了某些药物的口服生物利用度，但是，对药物进行化学修饰，将药物包裹在聚合物纳米粒中等方法操作较为复杂，且对药物生物利用度的提高有限，因此并不常用。使用促吸收剂的方法是较为常用的提高药物口服生物利用度的方式，但是现有的促吸收剂对第Ⅲ类药物的口服生物利用度的提高效果仍然很低，甚至无法达到最低的治疗目标。例如最近上市的口服索玛鲁肽片剂，是利用N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠作为促吸收剂来增强索玛鲁肽的口服吸收率，然而其吸收率仍然相当不理想，在狗模型动物上的口服吸收率约为1-2.5％，在临床人体上更是难以检测到吸收率。且目前已知的大部分促吸收剂还存在用量大、具有一定的毒性会损伤消化道粘膜上皮细胞或引起人体内免疫反应、价格昂贵等缺陷，采用片剂等固体剂型也一定程度上限制了药物有效成分的吸收。因此，对于第Ⅲ类药物的口服制剂开发，仍然需要寻找新的有效的突破点，寻找相对低毒、价廉且高效的促吸收剂以及更易于人体吸收的剂型，解决第Ⅲ类药物口服吸收率低的问题。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提出了将中链脂肪酸作为促吸收剂制备药物组合物乳剂的应用，并提供了一种以中链脂肪酸作为促吸收剂的药物组合物乳剂及其制备方法，旨在通过将毒性作用小的中链脂肪酸作为促吸收剂来增强水溶解性好、细胞膜渗透性差的第Ⅲ类药物的口服生物利用度。为了进一步加强中链脂肪酸促进药物口服吸收的效果，本发明提出通过中链脂肪酸配合油相溶剂、乳化剂、助乳化剂等形成粒径为纳米级别的较为稳定的纳米乳剂，优选形成热力学稳定的粒径在100纳米以下的纳米乳剂来加强药物的口服吸收。口服纳米乳剂具有增强药物胃肠道黏膜渗透性、避免药物在胃肠道的首过代谢从而达到提高生物利用度的特点。同时，乳剂制备工艺简单、易于大规模生产，口服给药的顺应性较其它口服固体制剂高。因此本发明提出首先将促吸收剂中链脂肪酸溶于油相中，然后再与水相中的药物在乳化剂的作用下形成热力学稳定的油包水型的纳米乳。这样的体系的特点在于能够结合促吸收剂中链脂肪酸和纳米乳载体的优势来加强对第Ⅲ类药物的口服生物利用度的提高。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明的技术方案之一，提供中链脂肪酸作为促吸收剂制备药物组合物乳剂的应用，所述中链脂肪酸为饱和中链脂肪酸或不饱和中链脂肪酸，所述药物组合物中的药物为第Ⅲ类药物，所述中链脂肪酸的用量占药物组合物乳剂总质量的1％-40％。
进一步地，所述中链脂肪酸为己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、十二酸中的一种。
进一步地，所述中链脂肪酸的优选用量为10％-40％。
进一步地，所述第Ⅲ类药物为小分子化合物药物或者多肽药物。
进一步地，所述小分子化合物药物为单磷酸阿糖胞苷、帕拉米韦、阿卜吗啡中的一种，所述多肽药物为胰岛素、艾塞那肽、特立帕肽、亮丙瑞林、降钙素中的一种。
本发明的技术方案之二，提供一种以中链脂肪酸作为促吸收剂的药物组合物乳剂，包括以下重量百分比的成分组成：
第Ⅲ类药物成分：0.1％-10％；
促吸收剂：1％-40％；
油相成分：30％-85％；
乳化剂：1％-40％；
助乳化剂：1％-40％；
稳定剂：0-10％；水余量。
进一步地，所述促吸收剂是饱和中链脂肪酸或不饱和中链脂肪酸。
进一步地，所述中链脂肪酸为己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、十二酸中的一种。
进一步地，所述中链脂肪酸的优选用量为10％-40％。
进一步地，所述第Ⅲ类药物成分是小分子化合物药物或者多肽药物。
进一步地，所述小分子化合物药物为单磷酸阿糖胞苷、帕拉米韦、阿卜吗啡中的一种，所述多肽药物为胰岛素、艾塞那肽、特立帕肽、亮丙瑞林、降钙素中的一种。
进一步地，所述油相成分为蓖麻油或油酸，所述乳化剂为油包水型非离子表面活性剂，所述助乳化剂为短链醇，所述稳定剂为胃蛋白酶抑制剂或胰蛋白酶抑制剂。
进一步地，所述油相成分是生物安全性高的有机溶剂，在乳剂中的优选用量为40％-60％。
进一步地，所述油包水型非离子表面活性剂为司盘20、司盘40、司盘60、司盘80中的一种。
进一步地，所述乳化剂的优选用量为12-15％。
进一步地，所述短链醇为正丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油中的一种。
进一步地，所述助乳化剂的优选用量为8％-10％。
进一步地，所述乳化剂与助乳化剂的含量按重量比例为0.5：1到10：1之间。
进一步地，乳化剂与助乳化剂的比例优选为0.5：1到1.5：1之间。
进一步地，所述稳定剂为胃蛋白酶抑制剂或胰蛋白酶抑制剂。
进一步地，包含稳定剂的药物组合物乳剂中稳定剂与药物的含量按重量比为1：1到10：1之间。
进一步地，稳定剂与药物的比例优选为1：1到3：1之间。
进一步地，所述药物组合物乳剂为油包水型乳剂，粒径为纳米级别。
进一步地，所述药物组合物乳剂为油包水型乳剂，优选为粒径在1～100nm的纳米乳。
进一步地，所述药物组合物乳剂可以以乳剂的形式直接口服给药，也可以装载进软胶囊中口服给药。
进一步地，所述药物组合物乳剂可以用于开发一种有效降低糖尿病患者血糖的口服制剂。
本发明的技术方案之三，以中链脂肪酸作为促吸收剂的药物组合物乳剂的制备方法，包括以下步骤：
先将第Ⅲ类药物成分和稳定剂溶解于水中，促吸收剂、乳化剂和助乳化剂溶解于油相成分中，然后将水相滴加进油相，涡旋混匀。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明选用中链脂肪酸作为第Ⅲ类高水溶解性、低渗透性的药物的促吸收剂，中链脂肪酸毒性作用小，可以增加经细胞途径和细胞旁路途径的转运，是一类安全性较高的吸收促进剂，在模型动物上产生了显著疗效，有效地提高了第Ⅲ类高水溶解性、低渗透性药物的口服吸收率，使其能以口服的形式应用于临床。
(2)本发明包含促吸收剂的药物组合物乳剂中可以添加胃胰蛋白酶抑制剂等稳定剂，这些稳定剂可以帮助药物抵抗胃肠道液体的降解，增强药物在胃肠道中的稳定性，从而有助于提高活性药物的口服生物利用度。
(3)本发明提出首先将促吸收剂中链脂肪酸溶于油相中，然后再与水相中的药物在乳化剂和助乳化剂的作用下形成粒径为纳米级别的较为稳定的油包水型的药物组合物纳米乳剂，优选形成热力学稳定的粒径在100纳米以下的纳米乳，利用纳米乳作为载体来输送促吸收剂和药物，进而进一步加强了中链脂肪酸促进药物口服吸收的效果。溶解于纳米乳外部油相的促吸收剂会进一步加强纳米乳在小肠粘膜的渗透，从而增加药物的吸收率。活性药物以分子形式溶解于纳米乳内水相，更有利于制得的纳米乳维持在小粒径范围，从而加强纳米乳的稳定性。另外，药物的分子状态也更加利于药物在小肠细胞内的扩散和吸收。口服纳米乳具有增强药物胃肠道黏膜渗透性、避免药物在胃肠道的首过代谢从而达到提高生物利用度的特点。这样的体系能够结合促吸收剂中链脂肪酸和纳米乳载体的优势来加强对第Ⅲ类药物的口服生物利用度的提高。同时,乳剂制备工艺简单、易于大规模生产,口服给药的顺应性较其它口服固体制剂高。
(4)本发明提供的包含促吸收剂的药物组合物乳剂可以以乳剂的形式直接口服给药，也可以以液体形式装载进胶囊中口服给药用于治疗或者预防各种疾病，剂型多样，服用方便，口服利用度高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为形成艾塞那肽澄清乳液的粒径分布图。
图2为艾塞那肽乳液口服给药在小鼠体内不同时间的空腹糖耐量变化图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。
另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1
(1)乳剂的制备
本实施例中，乳剂的油相为蓖麻油，乳化剂为司盘80，助乳化剂为乙二醇，本发明所有实施例中乳化剂与助乳化剂的比例均为1.5：1，促吸收剂为葵酸，葵酸为常温固态需加热融化再溶解在油相中，药物为艾塞那肽，稳定剂为胰蛋白酶抑制剂，水相为注射用水。各组份的比例见表1。在本实施例中，药物艾塞那肽与稳定剂胰蛋白酶抑制剂先溶解于水中，司盘80、乙二醇与葵酸溶解于油相，然后将水相滴加进油相，涡旋混匀，观察相平衡所需时间及乳剂的外观(结果见表1)。
表1艾塞那肽乳液的组成及相平衡时的外观
(2)粒径分布范围的检测
根据实施例1中外观澄清的第5组乳液组份重复制备三份样品，进行外观记录，并取样检测乳液的粒径，附图1代表其中一份样品的粒径分布，粒径在1-10纳米之间。粒径大小是乳剂的热力学稳定、各向同性、均相分散体系的表征之一。乳剂的稳定性与乳滴的大小有密切关系，乳滴愈小乳剂愈稳定，乳剂中的乳滴大小是不均一的，小乳滴通常填充于大乳滴之间，使乳滴的聚集性增加，容易引起乳滴的合并。所以为了保证乳剂的稳定性，制备乳剂时尽可能地保持乳滴的均一性。粒径在纳米级别的纳米乳剂中热力学稳定体系的纳米乳的粒径一般分布在100纳米以下。
(3)药效评价
通过在C57小鼠体内进行空腹糖耐量实验来评价口服给药的效果，验证利用葵酸作为促吸收剂对二型糖尿病药物艾塞那肽的口服生物利用度的提高。
具体步骤为，选用表1中第5组处方制备的乳剂，将24只排除各项差异指标一致的C57小鼠随机分为三组，每组8只，禁食一晚。空腹状态下，分别给予小鼠20mg/kg的葡萄糖，腹腔注射。半小时后，分别给药物处理，一组灌胃给予油相溶剂作为溶媒对照组，一组灌胃给予表1中第5组处方制备的艾塞那肽乳剂，一组皮下注射与灌胃给予乳剂组药物含量相同的艾塞那肽水针作为阳性对照组，分别采尾静脉血，检测小鼠血糖变化，记录各时间点值，绘制空腹糖耐量柱状图。结果显示，乳剂组相对于药物水溶液组能显著提高空腹小鼠的糖耐量，并不劣于水针给药组(附图2)。此结果说明本发明提出的以中链脂肪酸作为促吸收剂与药物成分及其他辅料制备成药物组合物纳米乳剂能有效地增加艾塞那肽的口服生物利用度，并达到有疗效的血药浓度，在模型动物上产生显著疗效，是一种有潜力的提高这类药物口服吸收利用率的方法，使其能应用于临床。
实施例2
本实施例中，乳剂的油相为蓖麻油，乳化剂为司盘80，助乳化剂为乙二醇，促吸收剂为葵酸，葵酸融化后再溶解在油相中，药物为胰岛素，稳定剂为胰蛋白酶抑制剂，水相为注射用水。各组份的比例见表2。在本实施例中，药物胰岛素与胰蛋白酶抑制剂先溶解于水中，司盘80、乙二醇与葵酸溶解于油相，然后将水相滴加进油相，涡旋混匀，观察相平衡所需时间及乳剂的外观(结果见表2)。
表2胰岛素乳液的组成及相平衡时的外观
实施例3
本实施例中，乳剂的油相为蓖麻油，乳化剂为司盘80，助乳化剂为甘油，促吸收剂为葵酸，葵酸融化再溶解在油相中，药物为单磷酸阿糖腺苷，水相为注射用水。各组份的比例见表3。在本实施例中，药物单磷酸阿糖腺苷先溶解于水中，司盘80、甘油与葵酸溶解于油相，然后将水相滴加进油相，涡旋混匀，观察相平衡所需时间及乳剂的外观(结果见表3)。
表3单磷酸阿糖腺苷乳液的组成及相平衡时的外观
实施例4
本实施例中，乳剂的油相为蓖麻油，乳化剂为司盘80，助乳化剂为乙二醇，促吸收剂为葵酸，葵酸融化再溶解在油相中，药物为阿卜吗啡，水相为注射用水。各组份的比例见表4。在本实施例中，药物阿卜吗啡先溶解于水中，司盘80、乙二醇与葵酸溶解于油相，然后将水相滴加进油相，涡旋混匀，观察相平衡所需时间及乳剂的外观(结果见表4)。
表4阿卜吗啡乳液的组成及相平衡时的外观
实施例5
本实施例中，乳剂的油相为蓖麻油，乳化剂为司盘80，助乳化剂为乙二醇，促吸收剂为葵酸，葵酸融化后再溶解在油相中，药物为特立帕肽，稳定剂为胰蛋白酶抑制剂，水相为注射用水。各组份的比例见表5。在本实施例中，药物特立帕肽与胰蛋白酶抑制剂先溶解于水中，司盘80、乙二醇与葵酸溶解于油相，然后将水相滴加进油相，涡旋混匀，观察相平衡所需时间及乳剂的外观(结果见表5)。
表5特立帕肽乳液的组成及相平衡时的外观
效果验证
以中链脂肪酸作为促吸收剂与第Ⅲ类药物及其他辅料制备成粒径为纳米级别的乳剂对第Ⅲ类药物口服生物利用度提高的效果验证：
分别选用实施例1-5中的第5组配比制备的乳剂作为效果验证例1、2、3、4、5，并为每个效果验证例设置一组不含促吸收剂的药物水溶液组作为阴性对照组，药物水溶液中药物的浓度与乳剂中药物的浓度相同。以包含促吸收剂N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(SNAC)的药物溶液作为阳性对照组，药物溶液中药物的浓度与乳剂中药物的浓度相同，促吸收剂SNAC的浓度与乳剂中促吸收剂中链脂肪酸的浓度相同，为了接近上市固体片剂的条件，将SNAC的药物溶液装进胶囊模拟固体口服给药。
测量药物组合物乳剂生物利用度的具体方法如下：
在排除各项差异指标一致的不同SD大鼠上分别口服给予对照组的药物水溶液和效果验证例的乳剂以及静脉注射与口服剂量相同的药物水溶液，然后采眼眶静脉血样，测量分析口服给药的生物利用度。实验前，所有的大鼠都禁食不禁水12小时。通过灌胃的方式将相同剂量的对照组和乳剂组的药物给予大鼠，每个处方组设六只大鼠。分别于给药后的0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8和12小时后采取眼眶静脉血0.5ml，血样放到含有肝素的试管中快速离心分离，离心后得到的血浆在-20℃条件下保存用于分析。通过高效液相色谱或者ELISA的方法测定各组中的血药浓度，通过比较口服组与静脉注射组的血药浓度与时间的曲线计算出各组药物的口服生物利用度。
结果见表6：
表6不同促进剂情况下小鼠对药物的口服生物利用度
备注：—表示没检测到结果。
以上实施例和效果验证结果表明，以中链脂肪酸葵酸作为第Ⅲ类药物的促吸收剂的乳剂可有效提高第Ⅲ类药物的口服生物利用度，含中链脂肪酸葵酸的乳剂对第Ⅲ类药物的口服生物利用度的提高效果明显优于同等用量下常用促吸收剂SNAC的提高效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，例如将己酸、庚酸、辛酸、壬酸、十一酸、十二酸等其他中链脂肪酸作为第Ⅲ类药物的促吸收剂时同样具有相近的效果，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.中链脂肪酸作为促吸收剂制备药物组合物乳剂的应用，其特征在于，所述中链脂肪酸为饱和中链脂肪酸或不饱和中链脂肪酸，所述药物组合物中的药物为第Ⅲ类药物，所述中链脂肪酸的用量占药物组合物乳剂总质量的1％-40％。
2.根据权利要求1所述的中链脂肪酸作为促吸收剂制备药物组合物乳剂的应用，其特征在于，所述第Ⅲ类药物为小分子化合物药物或者多肽药物。
3.根据权利要求2所述的中链脂肪酸作为促吸收剂制备药物组合物乳剂的应用，其特征在于，所述小分子化合物药物为单磷酸阿糖胞苷、帕拉米韦、阿卜吗啡中的一种，所述多肽药物为胰岛素、艾塞那肽、特立帕肽、亮丙瑞林、降钙素中的一种。
4.一种以中链脂肪酸作为促吸收剂的药物组合物乳剂，其特征在于，包括以下重量百分比的成分组成：
第Ⅲ类药物成分：0.1％-10％；
促吸收剂：1％-40％；
油相成分：30％-85％；
乳化剂：1％-40％；
助乳化剂：1％-40％；
稳定剂：0-10％；水余量。
5.根据权利要求4所述的以中链脂肪酸作为促吸收剂的药物组合物乳剂，其特征在于，所述促吸收剂是饱和中链脂肪酸或不饱和中链脂肪酸。
6.根据权利要求4所述的以中链脂肪酸作为促吸收剂的药物组合物乳剂，其特征在于，所述第Ⅲ类药物成分是小分子化合物药物或者多肽药物。
7.根据权利要求6所述的以中链脂肪酸作为促吸收剂的药物组合物乳剂，其特征在于，所述小分子化合物药物为单磷酸阿糖胞苷、帕拉米韦、阿卜吗啡中的一种，所述多肽药物为胰岛素、艾塞那肽、特立帕肽、亮丙瑞林、降钙素中的一种。
8.根据权利要求4所述的以中链脂肪酸作为促吸收剂的药物组合物乳剂，其特征在于，所述油相成分为蓖麻油或油酸，所述乳化剂为油包水型非离子表面活性剂，所述助乳化剂为短链醇，所述稳定剂为胃蛋白酶抑制剂或胰蛋白酶抑制剂。
9.根据权利要求8所述的以中链脂肪酸作为促吸收剂的药物组合物乳剂，其特征在于，所述油包水型非离子表面活性剂为司盘20、司盘40、司盘60、司盘80中的一种，所述短链醇为正丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油中的一种。
10.根据权利要求4-9任一项所述的以中链脂肪酸作为促吸收剂的药物组合物乳剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
先将所述第Ⅲ类药物成分和稳定剂溶解于水中，促吸收剂、乳化剂和助乳化剂溶解于油相成分中，然后将水相滴加进油相，涡旋混匀。
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