WO2001072743A1 - Composes triazoles possedant une liaison amide - Google Patents

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WO2001072743A1
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Takuya Uchida
Toshiyuki Konosu
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Definitions

  • the present invention relates to an amide-based triazole compound having excellent antifungal activity, a pharmaceutically acceptable prodrug or a salt thereof, a medicament containing these as an active ingredient (particularly an antifungal agent), and a fungus containing them.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having a further excellent antifungal activity, and have found that the compound having the formula (I) of the present invention (hereinafter, referred to as compound (I)) and a pharmacologically acceptable prodrug thereof. In addition, they have found that their pharmacologically acceptable salts have excellent antifungal activity, and have completed the present invention. '
  • Ar 1 represents a phenyl group or a phenyl group having 1 to 3 substituents (the substituent represents a halogen atom or a trifluoromethyl group);
  • a r 2 represents a phenylene group, a furene group having one or two substituents (the substituents represent a fluorine atom or a chlorine atom), a naphthylene group, or a naphthylene group having one or two substituents.
  • the group represents a fluorine atom or a chlorine atom.
  • X represents an i.o. atom or a methylene group
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • R 3 is selected from a C 6-10 aryl group, a C 6-10 aryl group having 1 to 5 substituents selected from substituent group A, a heteroaryl group, and a substituent group A 1 represents a heteroaryl group having two substituents, a C 7-14 aralkyl group or a C 7-14 aralkyl group having 1 to 5 substituents selected from a substituent group A;
  • Substituent group A is a C 16 alkyl group, a C 16 alkyl group having 1 to 5 substituents (the substituent is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group or a C 16 alkoxy group).
  • An amide triazole compound represented by or a pharmacologically acceptable prodrug thereof, or a salt thereof, and
  • the amide triazole compound according to (1) or a pharmacologically acceptable prod thereof relates to a medicine containing rag or a salt thereof as an active ingredient.
  • the ⁇ halogen atom '' represents, for example, a fluorine, chlorine, bromine and iodine atom, preferably a fluorine or chlorine atom, and most preferably Preferably it is a fluorine atom.
  • ⁇ C 1-3 alkyl group '' represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl or isopropyl group. It is preferably a methyl or ethyl group, and most preferably a methyl group.
  • C 6-10 aryl group refers to an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, and includes, for example, phenyl, indenyl and naphthyl groups. And preferably a phenyl group.
  • ““ heteroaryl group ” represents a monocyclic aromatic heterocyclic group or a fused aromatic heterocyclic group.
  • the “monocyclic aromatic heterocyclic group” refers to a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 4 nitrogen, oxygen, or sulfur atoms, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, Examples include imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl or virazyl groups, and preferably pyridyl or thiazolyl.
  • Conjugated aromatic heterocyclic group is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur atoms, one or two benzene rings or nitrogen, oxygen or sulfur.
  • a heterocyclic group formed by condensing with a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 4 atoms for example, isobenzofurael, chromenil, xanthur, phenoxatiynyl, indolizinyl, isoindolyl, indolyl, Indazolyl, priel, quinolizinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthaladur, naphthyridinole, quinoxaline dinole, quinazolinyl, phorbazolyl, horenolevolinyl, atalizidyl, isoindolinyl or benzothiazolyl, preferably benzothiazolyl is there. ,
  • heteroaryl group preferably, a "5- to 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 2 nitrogen, oxygen or sulfur atoms” or “5 to 6 having 1 to 2 nitrogen, oxygen 'or sulfur atoms” Formed by the condensed aromatic heterocyclic group with a benzene ring Heterocyclic group ", more preferably a furyl, cheer, 'pyridyl, isoxazolyl, thiazolyl or benzothiazolyl group, most preferably a pyridyl, thiazolyl or benzothiazolyl group.
  • C 7-14 aralkyl group represents a C 1-4 alkyl group substituted with a C 6-10 aryl group.
  • C 6-10 aryl group has the same meaning as described above
  • C 1-4 alkyl group represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl And methyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and t-butyl groups. Of these, a methyl or ethyl group is preferred, and a methyl group is most preferred.
  • C 7-14 aralkyl group for example, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, naphthylmethyl, naphthylethyl or naphthylbutyl group and the like can be mentioned, and among these, benzyl or It is a phenethyl group, more preferably a benzyl group.
  • the aryl ring of “C 6-10 aryl group” and “C 7-14 aryl group” is the same or different substituent 1 selected from substituent group A.
  • the "heteroaryl group” may be substituted with 1 or 2 identical or different substituents selected from Substituent group A.
  • C 16 alkyl group (excluding the definition of R 4 ) represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl And ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl and hexyl groups.
  • the “C 1-6 alkyl group” is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably a methyl group.
  • C 16 alkyl group having 1 to 5 substituents (the substituent represents a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group or a C 16 alkoxy group)” is halogen.
  • a C 1-6 alkyl group having 1 to 5 substituents (the substituents represent a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group or a C 1-6 alkoxy group).
  • the substituents represent a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group or a C 1-6 alkoxy group.
  • an alkyl group of 1 to 4 (the substituent represents a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group or a cyano group), for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluorenomethyl, 2-fluoroethyl, 2,2, 2-Trifluorenetinole, 1,1,2,2-tetraf / leolochinole, Pentafunorolechinore, 31-Finolepropinole, Trichloromethinole, 2-chloroethinole, 3-chlorofenole Pinole, 2—hydroxypropinole, 3—hydroxypropinole, 2,3-dihydroxypropinolate, 1—hydroxy-1-1-methinole etinole, 1-methinole-1-hydroxypropyl, Examples thereof include 1-methyl-2-hydroxypropynole, 1-methyl-1-hydroxypropynole and a cyanomethyl group, and most preferably a trifluoromethyl or
  • C 16 alkoxy group represents a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy, Mention may be made of ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, butoxy, t-butoxy, pentyloxy or hexyloxy groups.
  • the “C 1-6 alkoxy group” is preferably an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, more preferably a methoxy or ethoxy group.
  • C 16 alkoxy group having 1 to 5 substituents (the substituent represents a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group or a C 16 alkoxy group.)” Is halogen.
  • 1 to 5 C 1-6 alkoxy groups having 1 to 5 substituents (the substituents represent a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, or a C 16 alkoxy group).
  • the substituents represent a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, or a C 16 alkoxy group.
  • alkoxy groups (the substituents represent a fluorine atom, a chlorine atom or a hydroxyl group), for example, chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, 2-chloroethoxy, 2,2- Dichloroethoxy, 2,2,2-Trichloroethoxy, 3-Chloropropyloxy, Fluorometoxy, Difluoromethoxy, Trifluoromethoxy, 2-Fluoroethoxy, 2,2-Diphth Fluoroethoxy, 2,2,2-Trifluoroethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluoronoethoxy, Pentafluoroethoxy, 3-Funolepropoxy, 2,2,3,3-Tetrafluoro Proboxy, 2-hydroxyloxy, 3-hydroxypropyloxy, 4-hydroxybutyloxy, (1-ethyl-3-hydroxypropyl) oxy, '(1-ethyl-2 —Hydroxypropyl) oxy,
  • C 1-6 alkanoyl group means a straight-chain or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, formyl, acetyl, propioninole, butylinole, isobutylinole, valeryl , Isovaleryl, pivaloyl or hexanoinole group.
  • the “C 16 alkanol group” is preferably an alkanoyl group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably an acetyl group.
  • C 2-6 alkanol group having 1 to 5 substituents is A straight-chain or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 5 halogen atoms, a hydroxyl group, a cyano group or a C 16 alkoxy group;
  • the C 2-6 alkyl group having 1 to 5 substituents (the substituents represent a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group or a C 1-6 alkoxy group) is 1 to 4
  • a substituent having 2 to 6 carbon atoms (the substituent is a halogen atom, a hydroxyl group or a cyano group), and more preferably a carbon atom having 1 to 3 carbon atoms.
  • 2 to 4 alkanol groups (the substituents represent a fluorine atom or a hydroxyl group), for example, hydroxyacetyl, fluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, 2-hydroxypropionyl, 3 —Hydroxypropionyl, 2-hydroxybutyryl, 3-hydroxybutyryl, 4-hydroxybutyryl or 2-methyl-2-hydroxypionyl It can be, and most preferably triflate Ruo b acetyl group.
  • C1_6 alkanoyloxy group represents a linear or branched alkanoyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, formyloxy, acetoxy, propionyloxy Xy, butyryloxy, isoptyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, vivaloyloxy or hexanoyloxy groups.
  • the “C 1 -6 alkanoyloxy group” is preferably an alkanoyloxy group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably an acetoxy group.
  • substituent group A C 2-6 alkoxy group having 1 to 5 substituents (the substituent is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group or a C 1-6 alkoxy group.) "Represents a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group or a linear or branched alkyloxy group having 2 to 6 carbon atoms and substituted by 1 to 5 C16 alkoxy groups, for example, hydroxy.
  • the C 2-16 alkanoyloxy group having 1 to 5 substituents (the substituents represent a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group or a C 1-6 alkoxy group).
  • An alkanoyloxy group having 2 to 6 carbon atoms having 1 to 4 substituents (the substituents represent a halogen atom, a hydroxyl group or a cyano group), and more preferably 1 to 4
  • a substituted or unsubstituted alkanoyloxy group having 2 to 6 carbon atoms (the substituent represents a hydroxyl group); for example, hydroxyacetoxy, hydroxypropioninoleoxy, hydroxybutyrinoleoxy; And hydroxyvalerinoleoxy or hydroxyhexanoyloxy groups, most preferably hydroxyacetoxy or hydroxypropioeroxy groups.
  • C 1-6 alkyl group represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • C 1-6 alkyl group having 1 to 5 substituents Represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and substituted by 1 to 5 identical or different halogen atoms.
  • R 4 examples include methyl, ethyl, propionol, isopropyl, butyl, isobutyl, s_butylinole, t-butyl, pentinole, hexinole, chloromethinole, dichloromethinole, trichloromethinole, clocheinole, dichloroethinole, and trichloroinole.
  • Mouth pill tetrafluoropropyl, perfluo Mouth propinole, ⁇ norrefnorolerobutinole, ⁇ norrefnorolelopentinole, ⁇ norrefenoleohexyl, bromomethyl, bromoethyl, dibromoethyl or bromopropinole group.
  • R 4 is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms having 1 to 5 substituents (the substituents represent a fluorine atom); For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, fluormethinole, diphnolelomethinole, trifinole rometinore, 2-funorele rolechnole, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafunoleloethyl or perfluoroprole Examples include a pinole group, and more preferably a methyl or trifluoromethyl group.
  • C 2-6 alkenyl group represents a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms having one double bond.
  • C 2-6 alkynyl group refers to a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms having one triple bond, for example, ⁇ ⁇ ⁇ tinyl, propynyl, methyl Examples thereof include propynyl, ethylpro, pier, butynyl, methylbutul, ethylbutynyl, pentynyl, methylpentyl and hexyl groups.
  • C 3-6 cycloalkyl group refers to a cyclic saturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclopentyl, or cyclopentyl Hexyl groups and the like can be mentioned.
  • (C 3-6 cycloalkyl) C 1-6 alkyl group refers to a C 16 alkyl group substituted by one C 3 _6 cycloalkyl, for example, cyclopropyl Methyl, cyclobutynolemethinole, cyclopentylmethyl, cyclopentinoletinol, cyclopentinolebutinole, cyclohexinolemethinole, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cyclohexylbutyl, cyclohexylhexyl, etc. Can be mentioned.
  • substituent group A a C 1-6 alkyl group or a C 16 alkyl group having 1 to 4 substituents (the substituent is a halogen atom, a hydroxyl group or a cyano group) You. ), A C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkoxy group having 1 to 5 substituents (the substituents represent a halogen atom, a hydroxyl group or a cyano group), a C1-6 alkanol group, A C 2-6 alkanoyl group having from 1 to 4 substituents (the substituent represents a halogen atom, a hydroxyl group or a cyano group), a C 1-6 alkanoyloxy group, having from 1 to 4 substituents A C 2-6 alkanoyloxy group (the substituent represents a halogen atom, a hydroxyl group or a cyano group), a halogen atom, a hydroxyl group, a carbamoyl group, a
  • a C 1-3 alkyl group, a C 1-4 alkyl group having 1 to 4 substituents (the substituents represent a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group or a cyano group), and C 11 3 alkoxy groups, C 1-4 alkoxy groups having 1 to 5 substituents (the substituents represent a fluorine atom, a chlorine atom or a hydroxyl group), a C 1-3 alkanol group, and 1 to 3 substituents
  • Substituent group A3 consisting of a rubamoyl group, a nitro group, a cyano group, a carboxyl group, a trifluoromethylthio group, a methanesulfonyl group and a trifluorosulfonate methanesulfonyl group.
  • a r 1 is, for example, feninole, full-year-old rophenyl, black mouth feninole, b Romohuenii / Ledo, Fedohueru, Trifno Leolo Mechinore Fue- / Le, Black mouth, Funore Orofeninore, Promo Moeno Leolofeninole, Husuleo mouth Dofendo Noren, Funore Le Low Trino Leolo Mechinore Reef , Lip, lip, lip, lip, lip, lip, bromo, lip, methyl, bromo, methyl, phenyl, lip, methyl. Mouth phenyl, difluoropheninole, dibromophenyl, trifnoreo phenyl or trichloro phenyl groups can be mentioned.
  • Ar 1 is preferably a phenyl group having 1 to 3 substituents (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom or a trifluoromethyl group).
  • 2-phenolophenylene Nore 2-chloro phenyl, 3-fluorophenyl, 3-chloro phenyl, 4-chlorophenol, 4-chloro phenol, 4- (trifluoromethyl) phenol , 2,3-Diph 7 Leno-Feninole, 2-Funoleo 1-3-Chloro-Feninole, 2,3-Dichloropheno-le, 2,4-Diphnolenophenyl, 2-Fluoro-41 Black mouth, 2,4 dicro-mouth, 2-Funoleo 4-, (Triphnole lomethinole) Fennole, 2,5-diphnoleolofenole, 2-Funoleo, 1-5-clo Mouth Feninole, 2,
  • a r 2 is, for example, 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,2-naphthylene, 1,3-naphthylene, 1,4-naphthylene, 1,5-naphthylene, 1,6-naphthylene, 1,7-naphthylene, 1,8-naphthylene, 2,3-naphthylene, 2,4-naphthylene, 2,5-naphthylene, 2, 6-naphthylene, 2-ph / leolo 1,4-phenylene, 3-fusoleol 1,4-phenylene, 2-chloro-1,4-phenylene, 3-chloro-1,4-phenylene , 2,6-Diphneololor 1,4-phenylene or 2,6-dichloro_1,41-phenylene group.
  • a r 2 preferably, 1, 4-phenylene, 1 with 1 or 2 substituents, 4-phenylene (the substituent represents a fluorine atom or a chlorine atom.), 2 , 6-naphthylene or a 2,6-naphthylene group having one or two substituents (the substituents represent a fluorine atom or a chlorine atom), and more preferably 1,4-phenylene or Alternatively, it is a 1,4-phenylene group having two substituents, and most preferably a 1,4-phenylene group.
  • X is preferably an iodine atom or a methylene group, but more preferably an iodo atom.
  • R 1 examples include a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group, preferably a C 1-3 alkyl group, and most preferably a methyl group.
  • R 2 includes, for example, a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, preferably a hydrogen atom or a methyl group, and most preferably a hydrogen atom.
  • R 3 includes, for example, benzyl, cyclobenzyl, fluorobenzyl, cyanobenzyl, etrobenzyl, trifluoromethylbenzyl, naphthylmethyl, promonaphthylmethyl, phenyl, tolyl, trifluoromethylphenol, hydroxy Metinorefeninore, Hydrokishetinorefeinore, Cyanometi phenyl ⁇ ⁇ Fluorophenyl, black mouth feinore, difusoleo feinore, dichlorofeinore, pentaf / leo feinore, bromofe- Nore, Fedofe / Le, Hydroxypheninole, Cyanophenyl, Canolepoxylphenyl, Dicyanophenyl, Chlorocyanophenyl, Cyanophenoleolophenyl, Etropheel, Trinoleolomethoxyphene, Tetraph / Leopropoxy
  • R 3 is preferably 6 to 10 membered aryl, 6 to 10 membered aryl having 1 to 5 substituents selected from substituent group A, 5 or 6 membered heteroaryl, or substituent group A
  • a phenyl group having 1 to 5 substituents selected from Substituent Group A, or an unsubstituted phenyl group is preferably 6 to 10 membered aryl, 6 to 10 membered aryl having 1 to 5 substituents selected from substituent group A, 5 or 6 membered heteroaryl, or substituent group A
  • A 5- or 6-membered heteroaryl group having 1 or 2 substituents, more preferably 1 to 5 substituents selected from a 6 to 10-membered aryl or a substituent group A
  • it is a phenyl group having 1 to 5 substituents or an unsubstituted phenyl group selected from Substituent Group A1, and still more particularly preferably, from Substituent Group A2.
  • Selected phenyl group having 1 to 5 substituents or unsubstituted phenyl group And even more particularly preferably a phenyl group having one or two substituents selected from Substituent Group A3, and most preferably (tetrafluoropropoxy) phenyl, cyanophenyl , Cyano methinolephenyl, fenoleolopheninole, black phenol, bromophenole, phenyl, trifluoromethylphenyl, trifluoromethylphenyl, trifluoromethylthiophene, trifluoromethylthiophenyl, methylphenyl, chlorocyanov Enil, Nitrophenyl, Tetrafluorocyanophenyl, Dicyanopheny
  • the “pharmacologically acceptable prodrug” of compound (I) is a group that is cleaved in a human or animal body by a chemical or biological method such as hydrolysis to form the original compound or a salt thereof. Is a derivative of compound (I) in which the hydroxyl group or the like is protected. Whether such a prodrug is administered orally or intravenously to an experimental animal such as rat or mouse, and then the body fluid of the animal Can be determined by detecting the original compound or its salt. Since the compound (I) of the present invention has a hydroxyl group and a triazole group, and has an NH group when R 2 is a hydrogen atom, it can lead to a pharmacologically acceptable prodrug in these functional groups. Cut. like that Examples of the pharmacologically acceptable prodrug include a prodrug in which a hydroxyl group or an NH group is modified with an acyl group.
  • examples of the acyl group include groups such as an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group, an alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, an aminoacyl group, and a phosphoric acid group.
  • aliphatic acryl group examples include formyl, acetyl, propionyl, putylinole, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, norilyl, isovaleryl, otatanyl, nonanoyl, decanoyl, 3-methylnonanoinole, and 8-methylnonanol.
  • These aliphatic acyl groups may have 1 to 3 multiple bonds, and may be substituted with a hydroxyl group, a phosphoric acid group or a carboxyl group.
  • aromatic acyl group examples include an arylcarbonyl group having 7 to 11 carbon atoms such as benzoyl, a-naphthoyl and ⁇ -naphthoyl.
  • the aryl ring of these aromatic acyl groups includes an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, an alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, and 1 to 4 carbon atoms.
  • alkoxycarbonyl group or aralkyloxycarbonyl group for example, an alkoxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, isobutoxycarboer group
  • an aralkyloxycarbonyl group having 8 to 20 carbon atoms, such as benzyloxycarbel for example, an alkoxycarbonyl group having 2 to 20 carbon atoms such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, isobutoxycarboer group
  • An aralkyloxycarbonyl group having 8 to 20 carbon atoms, such as benzyloxycarbel such as benzyloxycarbel.
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, C1 to C4 alkoxy, hydroxyl, phosphoric, carboxyl, C1 to C4 alkoxycarbon, C1 to C4 hydroxyalkyl, C1 to C4 May be substituted with an alkyl phosphate group or a carboxyalkyl group having 2 to 5 carbon atoms.
  • aminoacyl group examples include, for example, an amino acid group such as glycyl, alanyl, mouthyl, phenylarael, glutamyl, and asparagyl;] 1 to 1 ° carbon atoms such as 3-aralanyl, aminobutyryl, and aminooctanol. And the like.
  • phosphate group examples include: phosphoric acid; monoalkyl phosphate groups having 1 to 20 carbon atoms such as methylphosphoric acid, methylphosphoric acid, propylphosphoric acid, butylphosphoric acid, decylphosphoric acid, and octadecylphosphoric acid: dimethylphosphoric acid, getylphosphoric acid, Examples thereof include dialkyl phosphate groups having 1 to 20 carbon atoms, such as dipropyl phosphate, dibutyl phosphate, didecyl phosphate, and dioctadecyl phosphate.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable prodrug thereof has a basic triazole group, and thus can be combined with an acid to form a salt.
  • R 3 has a carboxyl group, it can combine with a base to form a salt.
  • “Pharmacologically acceptable salt” of compound (I) indicates a pharmacologically acceptable salt thus formed. .
  • salts with acids include salts of inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, and phosphate; acetate, fumarate, maleate, oxalate, and malonate.
  • Salts of carboxylic acids such as succinate, succinate, malate; salts of sulfonic acids such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate; glutamate, aspartate Salts of amino acids such as salts, and the like, preferably a salt of an inorganic acid or a salt of a carboxylic acid, more preferably a hydrochloride, a nitrate V fumarate, a maleate or a oxalate .
  • Examples of the salt with a base include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt, triethylamine salt, and diisopropylamine salt. And salts of organic bases such as hexylamine salt, and the like. It is a metal salt, more preferably a sodium salt.
  • Compound (I) a pharmaceutically acceptable prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be left in the air to absorb water and become adsorbed or hydrated. In some cases, or may absorb some other solvent to form a solvate, such salts are also included in the present invention.
  • the carbon atom to which Ar 1 is bonded is an asymmetric carbon. Therefore, there are optical isomers in which the stereochemistry on this asymmetric carbon is R configuration or S configuration.
  • R 1 is an alkyl group
  • the carbon atom to which R 1 is bonded also becomes an asymmetric carbon, and diastereomers exist due to a combination of stereochemistry on these asymmetric carbons.
  • cis-trans isomers based on the mode of substitution on the 1,3-dioxane ring.
  • Compound (I) includes one or a mixture of these isomers.
  • optical isomers can be resolved by a general optical resolution technique, or the two enantiomers can be obtained by an asymmetric synthesis technique. Further, diastereomers and trans-isomers can be separated by using ordinary separation methods such as fractional recrystallization and chromatography. Among the isomers thus separated, a compound represented by the following formula () is preferable.
  • Ar 1 is a phenyl group having one or two substituents (the substituents represent a fluorine atom, a chlorine atom or a trifluoromethyl group).
  • Ar 1 is 2-fluorophenyl, .4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl or 2,4-difluorophenyl.
  • 2 is 1,4-phenylene, 1,4-phenylene having 1 or 2 substituents (the substituents represent a fluorine atom or a chlorine atom), 2, 6- Naphthylene or Is a compound which is a 2,6-naphthylene group having one or two substituents (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom).
  • R 3 is a phenyl group having 1 to 5 substituents selected from Substituent Group A or an unsubstituted phenyl group.
  • R 3 is a heteroaryl group or a heteroaryl group having one or two substituents selected from substituent group A.
  • R 3 is 4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl, 4-cyanophenyl, 4-cyanomethylphenyl, 4-fluorophenylinole, 4-chlorophenylinole, 4-Ph, Romofenoren, 4_Edofenor, 41 Trifolone, 4-Metzolephenynole, 4-Triflorom.
  • Substituent group A is a C 16 alkyl group, a C 1-6 alkyl group having 1 to 4 substituents (the substituent represents a halogen atom, a 'hydroxyl group or a cyano group), C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkoxy group having 1 to 5 substituents (the substituent represents a halogen atom, hydroxyl group or cyano group), C 16 alkanol group, 1 to 4
  • a C 2-6 alkanoyl group having the following substituents (the substituents represent a halogen atom, a hydroxyl group or a cyano group), a C 16 alkanoyloxy group, a C 2-6 having 1 to 4 substituents — 6 alkanoyloxy groups (the substituents represent a halogen atom, a hydroxyl group or a cyano group), a halogen atom, a hydroxyl group, a carbamoyl group, a nitro group
  • the substituent group A is a C13 alkyl group or a C14 alkyl group having 1 to 4 substituents (the substituents represent a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group or a cyano group. ), A C1-3 alkoxy group, a C1-4 alkoxy group having 1 to 0.5 substituents (the substituents represent a fluorine atom, a chlorine atom or a hydroxyl group), a C1-3 alkoxy group. A C 2-4 alkanoyl group having 1 to 3 substituents (the substituents represent a fluorine atom or a hydroxyl group), a C 13 alkanoyloxy group, and 1 to 4 substituents.
  • Substituent group A is a methyl group, a trifluoromethyl group, a cyanomethyl group, a trifluoromethoxy group, a tetrafluoropropoxy group, an acetyl group, an acetoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom , Hydroxyl group, carbamoyl group, nitro
  • a compound belonging to Substituent Group A3 consisting of a mouth group, a cyano group, a thiophenol group, a trinoleolomethylthio group, a methanesulfonyl group, and a trifluoromethanesulfonyl group.
  • Compounds obtained by arbitrarily combining the substituents selected from the above compounds (1) to (20) are also suitable compounds, and examples thereof include the following compounds (21) and (22). be able to.
  • a r 1 is a 2,4-difluorophenyl group
  • a r 2 is a 1,4-phenylene group
  • X is an i-atom
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 Is a hydrogen atom
  • R 3 is 4— (2,2,3,3—tetrafluoropropoxy) phenyl
  • 4-cyanophenyole 4-cyanomethynofey /, 4-furnoleo Lofeninole, 4 crochet mouth fenore, 4 '______________________________________________________________ 0, respectively, 4 _ Trifnoré romance, _ 4 _ Trifnorele romance, _ 4 _ Trifnorele romance, _ 4 -Methynolephene, 3-Chloro-4-cyanophene, 412-Trophene, 2,3,5,6-Tetrafluoro-4_cyanophenyl, 3,4-dicyanophenine, 4-acety
  • preferred compounds include, for example, exemplified compound numbers 1 1 ′ 1-2, 1 1 3, 1 1 4, 1 1 1 1 1 1 1 1, 1 2 1 1 1 1 2, 2 1 1 2 — 2,
  • more preferred compounds include
  • 4,1-promo _ 6 [5-[[2 -— (2,4-difluorophenyl: nyl) 1-2-hydroxy 1-methyl-1-3- (1 H- 1, 2,4-triazole-11 Propyl) thio] —1,3-dioxane-1-yl] —2-naphtha.nilide (exemplified compound 10-2), 4 '—Promote 4— [5— [3- (2,4-difluorophenyl) 13-Hide Mouth 2-Methyl-1 4 -— (1H—1,2,4-Triazol-11-yl) ] —1,3-Dioxane_2-2-yl] benzanilide (exemplified compound 10-3),
  • more preferred compounds include
  • particularly preferred compounds include
  • Method A is a method for producing compound (I) of the present invention, and is represented by the following reaction formula.
  • This method comprises reacting a carboxylic acid compound represented by the formula (II) or a reactive derivative thereof with an amine compound represented by the formula (III) to produce an amide compound represented by the formula (IV). (Step A-1) and then reacting compound (IV) with a compound represented by formula (V) to produce compound (I) (Step A-2).
  • Step A-1 reacting a carboxylic acid compound represented by the formula (II) or a reactive derivative thereof with an amine compound represented by the formula (III) to produce an amide compound represented by the formula (IV).
  • step Al the carboxylic acid compound (II) or a reactive derivative thereof is reacted with an amine compound (III) in an inert solvent to produce an amide compound (IV). It is about.
  • the carboxylic acid compound (II) can be commercially available or can be obtained by a method obvious to those skilled in the art.
  • a dicarboxylic acid compound (A r 2 (C 0 2 H) 2 ) is used as a dimethyl ester compound (A r 2 (C 0 2 CH 3 ) 2 ), and one of the ester groups is reduced with Red-A1 or the like, and then activated manganese dioxide.
  • a formyl ester compound (A r 2 (C 0 2 CH 3 ) (CH ⁇ ) followed by hydrolysis.
  • the amine compound (III) can also be obtained from commercially available products or obtained by methods obvious to those skilled in the art.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chlorophonolem and 1,2-dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; getyl ether, tetrahydrofuran
  • Nonprotonic solvents such as ethers, such as ethers; nitriles, such as acetonitrile; nitrogen-containing heterocyclic aromatic bases, such as pyridine; and mixtures thereof.
  • halogenated hydrocarbons, ethers, and nitrogen-containing heterocyclic aromatic bases are particularly preferred.
  • a condensing agent can be used.
  • the condensing agent is not particularly limited as long as it is generally used as a condensing agent in organic synthetic chemistry, and examples thereof include carboimides such as dicyclohexyl carpoimide. ,
  • the carboxylic acid compound (II) is converted to, for example, a compound having the formula OHC—Ar 2 _COZ (where Z is a halogen atom; azide group A C 1-6 alkynolesulfonyloxy group, such as a methanesulfonyloxy group; a halogeno C 16 alkyls / levonylooxy group, such as a tri'fluoromethanesulfonyloxy group; a pivaloyloxy group; A C 16 alkanoyloxy group; a leaving group such as an aromatic heterocyclic group such as an imidazolyl group or a triazolyl group) or a compound having the formula (OHC—Ar 2 —CO) 20
  • a reactive derivative such as Triethylamine
  • Examples of the reagent for converting the carboxylic acid compound (II) into its reactive derivative include: thionyl halides such as thionyl chloride; reactive phosphoric acid derivatives such as phosphorus oxychloride and diphenylphosphoric acid azide; Acid chlorides such as octyl and oxalyl chloride Reactive sulfonic acid derivatives such as methanesulfonyl chloride and trifluoromethanesulfonic anhydride; phosgene, trichloromethyl chloroformate, trifosgene, 1,1'-carboxy Reactive carbonic acid derivatives such as rudimidazole; reactive oxalic acid derivatives such as oxalyl chloride; and the like, preferably, thionyl salt and oxalyl chloride.
  • the amount of the reagent to be used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to the sulf
  • the amine compound (III) can be used in an amount of 0.5 to 2 molar equivalents, preferably 0.9 to 1.2 molar equivalents, to the carboxylic acid compound (II) or a reactive derivative of the carboxylic acid compound.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the reaction reagent and the solvent, but is usually in the range of from 120 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the reaction reagent, the type of the solvent, and the reaction temperature. The reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the target compound (I) of this reaction can be collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
  • the step A_2 is achieved by reacting the aldehyde compound (IV) with an alcohol compound (V) in an inert solvent in the presence of an acetalization reagent while removing water generated in the reaction.
  • step A_2 an alcohol compound is used instead of the alcohol compound (V).
  • R 7 represents a C 1-6 alkyl group or a C 6-14 aryl group.
  • C 16 alkyl group in the definition of R 7 above represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, petinole, or isobutyl.
  • C 6-14 aryl group refers to an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group and an anthracul group; Preferably it is a phenyl group.
  • aryl group may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a group such as a 2_indanyl group.
  • R 7 is a phenyl group.
  • the alcohol compound (V) can be produced by the method disclosed in JP-A-8-333350 and JP-A-11-18035 or a method analogous thereto.
  • Compound (VI) can be obtained as an intermediate product in the production process of alcohol compound (V) described in the above-mentioned literature, and a salt of alcohol compound (V) can be obtained by a deprotection reaction of compound (VI). it can.
  • tri (C 1-6 alkyl) silyl group refers to a group in which a silicon atom is substituted by 3 C 16 alkyls, for example, trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, dimethylisoproyl.
  • Vilsilyl, diisopropylisopropylsilyl or t-butyldimethylsilyl can be mentioned, preferably a trimethylsilyl group.
  • the alcohol compound (V) can be used in an amount of 0.5 to 2 molar equivalents, preferably 0.9 to 1.2 molar equivalents, based on the aldehyde compound (IV).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • solvents include, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; getyl ether; Examples thereof include non-protonic solvents such as ethers such as furan, and mixtures thereof. Preference is given to halogenated hydrocarbons or ethers, particularly preferably dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • acetalizing reagent used examples include: inorganic acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid, and nitric acid; Lewis acids such as boron trifluoride, zinc chloride, magnesium bromide, titanium tetrachloride, and aluminum chloride: methanesulfone Sulfonic acids such as acid, benzenesulfonic acid, ⁇ -toluenes / lefonic acid, camphors / lefonic acid, trifluoromethanesulfonic acid; carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, and citric acid; Silylating reagents such as trimethylsilane and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate can be mentioned. Sulfonic acids are preferred, and ⁇ -toluenesulfonic acid is particularly preferred. .
  • Lewis acids such as boron trifluoride, zinc chloride, magnesium bromide, titanium
  • the amount of the acetalizing reagent used is 1 to 3 molar equivalents, preferably 1.0 to 1.4 molar equivalents, relative to the alcohol compound (V).
  • an acid equivalent to the basic group is further required.
  • the water generated in the reaction may be a dehydrating agent such as molecular sieves, which can be removed by azeotropic distillation with the solvent used or by suction distillation under reduced pressure.
  • the reaction temperature varies depending on the type of acetalization reagent, raw materials and solvent used, but is usually in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably in the range of 5 ° C to 40 ° C. '
  • the reaction time varies depending on the acetalization reagent, the raw materials to be used, the type of solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the target compound (I) of the reaction can be collected from the reaction mixture by a conventional method after neutralizing the reaction solution with aqueous sodium bicarbonate or the like. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture or the reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
  • the obtained compound (I) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the compound obtained by this reaction contains a protecting group
  • the compound can be derived to the target compound (I) by removing the protecting group.
  • Method B is a method for separately producing compound (I) of the present invention, and is represented by the following reaction formula.
  • Ar Ar 2 , X, R ⁇ R 2 and R 3 have the same meanings as described above, and R 8 represents a C 1-6 alkyl group or a C 6-14 aryl group .
  • Examples of the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” in the above definition of R 8 include, for example, methyl, ethynole, and f. Mouth pill, isopropyl, butyl, isobutynole, s-butynole, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methynolebutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentinole, 2-methyl Pentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylinobutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1, Examples thereof include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as 3-dimethylbutyl, 2, '3-dimethylbutyl, and 2-t-butylbuty
  • aryl group having 6 to 14 carbon atoms examples include an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms such as a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, and an anthracenyl group. And preferably a phenyl group.
  • preferred R 8 is a methyl group.
  • an alcohol compound (V) and an aldehyde compound (VII) are reacted in an inert solvent in the presence of an acetalization reagent according to the method shown in the above-mentioned step A-2.
  • an acetalization reagent according to the method shown in the above-mentioned step A-2.
  • Step B-1 an alcohol compound represented by the formula (VIII)
  • the compound (VIII) is reacted with the amine compound (III) in an inert solvent in the presence of an activating reagent.
  • Step B-2 to produce compound represented by the formula (VIII)
  • Step B-1 is a step for producing a dioxane compound (VIII), in which an alcohol compound (V) and an aldehyde compound (VII) are reacted in an inert solvent in the presence of an acetate reagent. The reaction is achieved while removing the water generated in the step.
  • the aldehyde compound (VII) can be commercially available or can be obtained by a method obvious to those skilled in the art.
  • This step is achieved in the same manner as in the method shown in the above-mentioned step A-2.
  • the step B-2 is achieved by reacting the compound (VIII) with the amine compound (III) in an inert solvent in the presence of an activating reagent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples thereof include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, tonolene, and xylene: aprotic solvents such as ethers such as geethylether and tetrahydrofuran; and mixtures thereof.
  • aromatic hydrocarbons and halogenated hydrocarbons are preferred, and toluene is particularly preferred.
  • the activating reagent used is not particularly limited as long as it is an activating reagent commonly used in organic synthetic chemistry to convert esters to amides.
  • Examples thereof include trimethyl aluminum and triethyl aluminum.
  • Tri- (lower alkyl) aluminums such as sodium cyanide; alkali metal cyanides such as sodium cyanide; hydroxyaromatic nitrogen-containing heterocyclic compounds such as 2-hydroxypyridine; sodium methoxide and butyllithium. Such bases; and boron halides such as boron tribromide. Of these, more preferred are tri (lower alkyl) aluminums, and particularly preferred is trimethylaluminum. '
  • the amount of the activating reagent used is 1 to 5 molar equivalents, preferably 1.5 to 3.0 molar equivalents, based on the ester compound (VIII).
  • the amine compound (III) can be used in an amount of 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 0.9 to 2.5 molar equivalents, to the ester compound (VIII).
  • the reaction temperature varies depending on the type of the activating reagent, the raw materials and the solvent used, but is usually in the range of room temperature to the boiling point of the solvent, and preferably in the range of 50 to 90 ° C.
  • the reaction time varies depending on the activating reagent, the starting materials used, the type of solvent and the reaction temperature, but is usually 0.5 to 24 hours, preferably ⁇ to 5 hours.
  • the target compound (I) for the reaction can be collected from the reaction mixture according to an ordinary method after decomposing the activating reagent by pouring aqueous sodium bicarbonate or the like into the reaction solution. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water, and distilling off the solvent.
  • the obtained compound (I) can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • the target compound (I) can be derived by removing the protecting group as in the case of Method A.
  • a pharmacologically acceptable prodrug of the compound (I) can be produced by a method usually used in the field of pharmaceutical chemistry.
  • various acyl derivatives are commonly used for the acylation of hydroxyl groups. It can be manufactured by the method described below.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable prodrug thereof thus obtained can be converted to a pharmaceutically acceptable salt by adding a pharmaceutically acceptable acid or base in a solvent. .
  • the solvent to be used is not particularly limited, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • Esters such as ethyl acetate; alcohols such as methanol and ethanol; ketones such as acetone; nitriles such as acetate-tolyl; hydrocarbons such as hexane and cyclohexane. Or a mixed solvent thereof can be mentioned.
  • the acid used may be any pharmacologically acceptable, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid; acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, malonic acid, Carboxylic acids such as succinic acid, cunic acid and malic acid; Sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid: and amino acids such as glutamic acid and aspartic acid. .
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid
  • acetic acid fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, malonic acid
  • Carboxylic acids such as succinic acid, cunic acid and malic acid
  • Sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid,
  • the base used may be any pharmacologically acceptable one; for example, hydroxides or carbonates of alkali metals such as lithium, sodium and potassium; waters of alkali earth metals such as calcium and magnesium. Oxides or carbonates; and organic bases such as wangmodium, triethylamine, diisopropylamine, and cyclohexylamine.
  • the desired salt is usually obtained as a crystal or powder from a solution of compound (I) and the added acid or base.
  • it can be obtained as a precipitate by adding a solvent that does not dissolve the salt to the solution containing the salt, or can be obtained by distilling off the solvent from the solution containing the salt.
  • the compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof include Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus spp., Mucocor spp., Histoplasma spp. Genus
  • a pharmacologically acceptable prodrug of compound (I) is cleaved by a chemical or biological method such as hydrolysis in a human or animal body, and the compound (I) having excellent antifungal activity as described above. Or produce a salt thereof. Therefore, compound (I) and its pharmacologically acceptable prodrugs and their pharmacologically acceptable salts can be used as medicaments, especially as antifungal agents.
  • compound (I) and its pharmacologically acceptable prodrugs and their pharmacologically acceptable salts can be used as medicaments, especially as antifungal agents.
  • When used as a medicament by itself or mixed with appropriate pharmacologically acceptable excipients, diluents, etc., tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc. Alternatively, it can be administered parenterally by injection or the like.
  • excipients eg, sugars such as lactose, sucrose, dextrose, glucose, manet, sorbit; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, carboxymethyl starch; Microcrystalline cellulose, low-density hydroxypropylcellulose, hydroxydipropylmethylcellulose, glucose, carboxymethylcellulose calcium, internal crosslinking -Cellulose derivatives such as sunatium; Arabic gum; Dextran; Pullulan; Silicates such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate, phosphates such as calcium phosphate, and calcium carbonate Such as carbonates; sulfates such as calcium sulfate), binders
  • excipients eg, sugars such as lactose, sucrose, dextrose, glucose, manet, sorbit; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin,
  • disintegrants for example, the above-mentioned excipients; gelatin; polyvinylpyrrolidone; magrogol, etc.
  • disintegrants for example, the above-mentioned excipients; croscarmellose sodium, carboxymethyi
  • Lustartinadium chemically modified starch or cellulose derivatives such as cross-linked polyvinylpyrrolidone
  • lubricants eg, talc; stearic acid; calcium stearate, metal stearate such as magnesium stearate
  • Salts eg, talc; stearic acid; calcium stearate, metal stearate such as magnesium stearate
  • Colloidal silica Vegum
  • Waxes such as beaded wax and gay wax
  • Boric acid Glycol
  • Carboxylic acids such as fumaric acid and adipic acid
  • Sodium carboxylate salts such as sodium benzoate
  • Sulfuric acids such as sodium sul
  • silicic acid such as silicic anhydride, silicic acid hydrate; starch derivatives in the above-mentioned excipients); stabilizers (eg, methyl paraben) ', Paras like propylparaben Estenoles of droxybenzoic acid; alcohols such as chlorobutanol, benzinoleanolone, and phenolenoetholeanolole; benzalkonidium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; acetic anhydride; Sorbic acid, etc.), flavoring agents (eg, commonly used sweeteners, acidulants, flavors, etc.), suspending agents (eg, polysorbate)
  • the dosage varies depending on symptoms, age, etc.
  • the lower limit is 1 mg (preferably, 5 mg) per day
  • the upper limit is 200 Omg (preferably, OO Omg) per day.
  • the lower limit of 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit of 60 Omg (preferably 50 Omg) per dose for adults are as follows: 1. 1 to 6 times daily It is desirable to administer according to.
  • Example 1 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Test Examples, and Formulation Examples. The scope of the present invention is not limited thereto.
  • Example 1 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Test Examples, and Formulation Examples. The scope of the present invention is not limited thereto.
  • a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added in an ice bath, and the mixture was partitioned between water and ethyl acetate.
  • the organic layer was sequentially washed with 0.5N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was removed under reduced pressure, and the obtained crystalline residue was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate-hexane to give 4-formyl-4 '
  • the reaction solution was added to an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, molecular bubbles were removed by filtration, and the filtrate was partitioned between water and ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was removed under reduced pressure, and the obtained oily residue was subjected to column chromatography using silica gel, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane (2: 1) to elute the trans isomer as the title compound. 87 mg (18% yield) were obtained as a colored solid.
  • Elemental analysis :. 0 3 as a total value: C, 72.89; H, 4.71 ; N, 0.00.
  • Analytical values C, 72.60; H, 4.53; N, 0.00.
  • trans isomer 100 mg is compound as a white solid (yield 59./ 0), 23 mg (14 % yield) of the cis isomer as a colorless oil was obtained.
  • the trans isomer is ethyl acetate Recrystallization from Sun gave white powdery crystals.
  • Example 2_ (1) In the same manner as in Example 2_ (1), commercially available 4-aminobenzyl cyanide (329 mg, 2.5 mmol), N, N-diisopropylethylamine (0.91 ml, 5.2 mmol), Formylbenzoyl chloride (350 mg, 2.1 ol) and 4- (dimethylamino) pyridine (catalytic amount) are reacted and treated to give 4 '-(cyanomethyl) -41-formylbenzene. 370 mg (yield 67%) of nzanilide was obtained as a pale yellow solid. This was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate-tetrahydrofuran to obtain pale yellow powdery crystals.
  • Example 1 In the same manner as in Example 3 (4), commercially available 4- (trifluoromethylthio) furin (230 mg, 1.2 mmol) and trimethylaluminum (1.1 ml, 1.07 M n-hexane solution, 1.2 Methyl) obtained in Example 1 2— (1) 5 — [[(1R, 2R) 1-2— (2,4-difluorophenyl) -12-hydroxy-11-methyl-1-3- (1H-1,2,4-triazole-1) propyl] Thio] — 1, 3-Dioxane-1-2-fur] benzoate (150 mg, 0.30 mmol) to give 184 mg (93% yield) of the title compound as a colorless' oil. Obtained. This was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain white powdery crystals. .
  • Example 12- (1) 4- [trans-5-[[(1R, 2R) -1 2- (2-, 4-difluorophenyl) -1-2-hydroxy-1-methyl-3-((1-H-1,2,2.4-triazol-1-yl) propyl] thio] — 1,3-dioxane 1-2 And benzoate (150 mg, 0.30 mmol) to give 166 mg (96% yield) of the title compound as a pale yellow oil. This was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain white powdery crystals. ⁇ Melting point 101 ° C.
  • Example 1 2— (1) 4- [trans-5-1 [[((1 R, 2 R) —2- (2,4-difluorophenyl) -12-hydroxy] 1-Methyl-3- (1H-1,2,4-triazole-11-yl) propyl] thio] 1-1,3-dioxane-12-yl] benzoate (] 50mg, 0.30 mmol) was reacted to give 167 mg (yield 90%) of the title compound as a colorless oil. This was recrystallized from ethyl isopropyl acetate to obtain white powdery crystals.
  • Example 1 7 4-1- [trans-5-[[((1R, 2R) —2- (2,4-difluorophenyl) -1-2-hydroxy-1-methyl- 3 .— (1H-1,2,4-triazole-1 _ Yl) propyl] thio] -11,3-dioxane-12-yl] -1-N- (4-pyridyl) benzamide and its cis isomer (Exemplified compound 12-1)
  • Example 1- (1) In the same manner as in Example 1- (1), a commercially available 4-aminoviridine (159 mg, 1.7 mmol), triethylamine (0.38 ml, 2.7 mmol) and 4-formylbenzoyl dichloride ( 400 mg, 2.-1 ⁇ ol), and the crystalline residue obtained by the treatment was recrystallized from a mixed solvent of tetrahydrofuran and hexane to give 4-formyl-N— (4 —Pyridyl) benzamide (214 mg, yield 56%) was obtained as white powdery crystals. '

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Description

明細書
アミ ド系トリアゾ一ル化合物
[技術分野] . ' '
本発明は、 優れた抗真菌活性を有するアミ ド系トリアゾール化合物又はその薬 理上許容されるプロドラッグ若しくはその塩、 これらを有効成分として含有する 医薬（特に抗真菌剤）、それらを含有する真菌感染症を治療するための医薬組成物、 医薬（特に抗真菌剤） を製造するためのそれらの使用、及びそれらを温血動物（特 に人間） に投与することによる真菌感染症を予防又は治療する方法に関する。
[背景技術]
人又は動物の真菌感染症を治療する薬物として種々のトリァゾール系化合物が 知られているが、 現在最も多く使用されている化合物のひとつとしてフルコナゾ ールを挙げることができる。 しかし、 臨床の場ではフルコナゾ一ルの活性が及ば なレヽ真菌による感染症も問題とされて ·おり、 さらに優れた抗真菌活性を有する化 合物が求められている。 ，
• 特開平 8— 3 3 3 3 5 0号公報、 特開平 1 0— 2 7 9 5 6 7号公報及び特開平 1 1— 8 0 1 3 5号公報には、 それぞれ本発明と類似の構造を有するトリアゾー ル系化合物が記載されている。
本発明者等は更に優れた抗真菌活性を有する化合物を見い出すべく鋭意検討し、 本発明の式 （ I ) を有する化合物 （以下、 化合物 （ I ) という。） 及びその薬理上 許容されるプロ ドラッグ並びにそれらの薬理上許容される塩が優れた抗真菌活性 を有することを見い出し、 本発明を完成するに至った。 '
[発明の開示] 本発明は、
( 1 ) 一般式 （ I )
(D
Figure imgf000003_0001
[式中、 A r 1はフエニル基又は 1乃至 3個の置換基を有するフエニル基 （該置 換基はハロゲン原子又はトリフルォロメチル基を示す。 ）を示し、 A r 2はフヱニレン基、 1若しくは 2個の置換基を有するフヱュレン基 （該置換 基はフッ素原子若しくは塩素原子を示す。）、ナフチレン基又は 1若しくは 2個の 置換基を有するナフチレン基 （該置換基はフッ素原子若しくは塩素原子を示す。） を示し、
Xはィ.ォゥ原子又はメチレン基を示し、
R 1は水素原子又は C 1 - 3アルキル基を示し、
R 2は水素原子又は C 1― 3アルキル基を示し、
R 3は C 6— 1 0ァリ一ル基、 置換基群 Aより選択される 1乃至 5個の置換基を 有する C 6— 1 0ァリール基、 ヘテロァリール基、 置換基群 Aより選択される 1 若しぐは 2個の置換基を有するヘテロァリール基、 C 7 _ 1 4ァラルキル基又は 置換基群 Aより選択される 1乃至 5個の置換基を有する C 7— 1 4ァラルキル基 を示し、
置換基群 Aは、 C 1一 6アルキル基、 1乃至 5個の置換基を有する C 1一 6アル キル基 （該置換基はハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基若しくは C 1一 6アルコキ シ基を示す。）、 C 1— 6アルコキシ基、 1乃至 5個の置換基を有する C 1一 6ァ ルコキシ基 （該置換基はハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基若しくは C 1一 6アル コキシ基を示す。）、 C 1一 6アルカノィル基、 1乃至 5個の置換基を有する C 2 —6アルカノィル基（該置換基はハロゲン原子、水酸基、シァノ基若しくは C 1一 6アルコキシ基を示す。 ）、 C 1一 6アルカノィルォキシ基、 1乃至 5個の置換基 を有する C 2— 6アルカノィルォキシ基（該置換基はハロゲン原子、水酸基、シァ ノ基若しくは C 1一 6アルコキシ基を示す。 ）、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 メルカプト基、力ルバモイル基、二トロ基、シァノ基、カルボキシル基、式- S (O) n R 4で表される基 [ R 4は C 1—6アルキル基又は 1乃至 5個の置換基を有する C 1一 6アルキル基（該置換基はハロゲン原子を示す。 ）を示し、 nは 0、 1又は 2を示す。]、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C 3— 6シクロア ルキル基又は（C 3 - 6シクロアルキル) C 1 - 6アルキル基を示す。]
で表されるアミ ド系トリアゾール化合物又はその薬理上許容されるプロ ドラッグ 若しくはその塩及び
( 2 ) ( 1 )記載のアミ ド系トリアゾール化合物又はその薬理上許容されるプロ ド ラッグ若しくはその塩を有効成分として含有する医薬に関する。
上記において、 A r 1の置換基及び置換基群 Aの定義において 「ハロゲン原子」 は、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素及びヨウ素原子を示し、 好適にはフッ素又は塩 素原子であり、 最'も好適にはフッ素原子である。
R 1及び 2の定義において 「C 1一 3アルキル基」 は、 炭素数 1乃至 3個の直 鎖又は分枝状アルキル基を示し、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル又はイソプ 口ピル基を挙げることができ、 好適にはメチル又はェチル基であり、 最も好適に はメチル基である。
R 3の定義において 「C 6— 1 0ァリール基」 は、 炭素数 6乃至 1 0個の芳香 族炭化水素基を示し、 例えば、 フヱ二ル、. インデニル又はナフチル基を挙げるこ とができ、 好適にはフエニル基である。
R 3の定義において'「ヘテロァリール基」 は、 単環性芳香族複素環基又は縮合 芳香族複素環基を示す。 ここで、 「単環性芳香族複素環基」 は、 窒素、 酸素又は硫 黄原子を 1乃至 4個有する 5乃至 6員芳香族複素環基を示し、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾ リル、 チアゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリ ミジル、 ピリ ダジニル又はビラジル基を挙げることができ、 好適にはピリジル又はチアゾリル である。 「宿合芳香族複素環基」 は、 窒素、酸素若しくは硫黄原子を 1乃至 4個有 する 5乃至 6員芳香族複素環基が 1又は 2個のベンゼン環又は窒素、 酸素若しく ' は硫黄原子を 1乃至 4個有する 5乃至 6員芳香族複素環基と縮環して形成した複 素環基を示レ、 例えば、 イソべンゾフラエル、 クロメニル、 キサンテュル、 フエ ノキサチイニル、 インドリジニル、 イソインドリル、 インドリル、 ィンダゾリル、 プリエル、 キノ リジニル、 イソキノ リル、 キノリル、 フタラジュル、 ナフチリジ 二ノレ、 キノキサリ二ノレ、 キナゾリニル、 力ルバゾリル、 力ノレボリニル、 アタリジ -ル、 イソインドリニル又はべンゾチアゾリルを挙げることができ、 好適にはべ ンゾチアゾリルである。 ,
「ヘテロァリール基」 として好適には、 「窒素、酸素若しくは硫黄原子を 1乃至 2個有する 5乃至 6員芳香族複素環基」 又は 「窒素、 酸素'若しくは硫黄原子を 1 乃至 2個有する 5乃至 6員芳香族複素環基がベンゼン環と縮環して形成した二環 性複素環基」 であり、 更に好適には、 フリル、 チェエル、 'ピリジル、 イソォキサ ゾリル、 チアゾリル基又はべンゾチアゾリル基であり、 最も好適にはピリジル、 チアゾリル基又はべンゾチアゾリル基である。
R 3の定義において 「C 7— 1 4ァラルキル基」 は、 C 6— 1 0ァリール基で 置換された C 1一 4アルキル基を示す。 ここで 「C 6— 1 0ァリール基」 は前述 と同意義であり、 「C 1 _ 4アルキル基」は、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状 アルキル基を示し、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィソブチル又は t-プチル基を挙げることができ、 これらのうち好適にはメチル又 はェチル基であり、最も好適にはメチル基である。 「C 7— 1 4ァラルキル基」 と しては、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 フエニルプロピル、 フエニルブチル、 ナフチルメチル、 ナフチルェチル又はナフチルブチル基等を挙げることができ、 これらのうち好適にはべンジル又はフエネチル基であり、 更に好適にはべンジル ' 基である。
尚、 R 3の定義における 「C 6— 1 0ァリール基」、 及ぴ 「C 7— 1 4ァラルキ ル基」 のァリ一ル環は、 置換基群 Aから選ばれる同一又は異なる置換基 1乃至 5 個で置換されていてもよく、 「ヘテロァリール基」は置換基群 Aから選ばれる同一 又は異なる置換基 1又は 2個で置換されていてもよい。
置換基群 Aの定義において 「C 1一 6アルキル基」 （R 4の定義におけるものを 除く。） は、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝状アルキル基を示し、 例えば、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチ レ、 s—ブチル、 tーブ チル、 ペンチル又はへキシル基等を挙げることができる。 「C 1—6アルキル基」 として好適には炭素数 1乃至 3個のアルキル基であり、 更に好適にはメチル基で ある。
置換基群 Aの定義において 「1乃至 5個の置換基を有する C 1一 6アルキル基 (該置換基はハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基若しくは C 1一 6アルコキシ基を 示す。 ）」 は、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基若しくは C 1一 6アルコキシ基 1 乃至 5個で置換された炭素数 1乃至 6個の直鎖または分枝状アルキル基を示し、 例えば、 クロロメチノレ、 ジクロロメチノレ、 トリクロロメチノレ、 ク口ロェチノレ、 ジ クロロェチノレ、 トリクロロ工チノレ、 テトラクロロェチノレ. クロ口プロピノレ、 クロ 口プチル、 ク口口ペンチノレ、 クロロへキシノレ、 フノレオ口メチノレ、 ジフノレオ口メチ ノレ、 トリフ レオロメチル、 フルォロェチル、 ジフノレオロェチ /レ、 トリフノレオロェ チル、 テトラフルォロェチル、 ペンタフルォロェチル、 フルォロプロピル、 ジフ ルォロプロピル、 トリフルォロプロピル、 テトラフルォロプロピル、 ペンタフノレ ォロプロピノレ、 ペンタフノレオロブチノレ、 ペンタフ/レオ口ペンチ/レ、 ペンタフノレォ 口へキシル、 ブロモメチノレ、 ブロモェチ /レ、 ジブ口モェチ ·/レ、 ブロモプロピノレ、 ヒ ドロキシメチル ·、 ヒ ドロキシェチル、 ジヒ ドロキシェチル、 ヒ ドロキシプロピ ル、 ジヒ ドロキシプロピル、 ヒ ドロキシブチル、 ヒ ドロキシペンチル、 ヒ ドロキ シへキシノレ、 ヒ ドロキシジフノレオロメチゾレ、 ヒ ドロキシジフ /レオロェチノレ、 ヒ ド 口キシテトラフルォロプロピル、 ヒ ドロキシテトラフルォロプチル、 ヒ ドロキシ テトラフルォロペンチル、 ヒ ドロキシテトラフルォ口へキシル、 ヒ ドロキシクロ ロェチル、 ヒ ドロキシクロロプロピル、 シァノメチノレ、 シ'ァノエチ Λ^、 シァノプ 口ピル、 シァノブチル、 シァノペンチル、 シァノへキシル、 シァノジフルォロメ チル、 シァノジフルォロェチル、 シァノテトラフルォロプロピル、 シァノテトラ フルォロプチル、 シァノテトラフルォロペンチル、 シァノテトラフルォ口へキシ ノレ、 シァノヒ ドロキシェチル、 シァノヒ ドロキシプロピル、 シァノヒ ドロキシブ チル、 シァノヒ ドロキシペンチル、 シァノヒ ドロキシへキシノレ、 メ トキシメチノレ 又はメ トキシェチル基等を挙げることができる。
「 1乃至 5個の置換基を有する C 1— 6アルキル基（該置換基はハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基若しくは C 1 _ 6アルコキシ基を示す。 ）」 と Lて好適には、 1 乃至 4個の置換基を有する炭素数 1乃至 6個のアルキル基 （該置換基はハロゲン 原子、 水酸基若しくはシァノ基を示す。 ）であり、 更に好適には、 1乃至 4個の置 換基を有する炭素数 1乃至 4個のアルキル基（該置換基はフッ素原子、塩素原子、 水酸基若しくはシァノ基を示す。 ）であり、 例えば、 フルォロメチル、 ジフルォロ メチル、 トリフノレオロメチル、 2 _フルォロェチル、 2， 2， 2—トリフルォロ ェチノレ、 1 , 1 ， 2， 2ーテトラフ/レオロェチノレ、 ペンタフノレォロェチノレ、 3一 フノレオ口プロピノレ、 トリクロロメチノレ、 2—クロロェチノレ、 3—クロ ロフ'ロピノレ、 2—ヒ ドロキシェチノレ、 3 —ヒ ドロキシプロピノレ、 2， 3—ジヒ ドロキシプロピ ノレ、 1—ヒ ドロキシ一 1ーメチノレエチノレ、 1ーメチノレ一 3—ヒ ドロキシプロピル、 1—メチルー 2—ヒドロキシプロピノレ、 1ーメ ル一 1—ヒ ドロキシプロピノレ又 はシァノメチル基を挙げることができ、 最も好適にはトリフルォロメチル又はシ ァノメチル基である。
置換基群 A及ぴ置換基群 A上の置換分の定義において「C 1一 6アルコキシ基」 は、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝状アルコキシ基を示し、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 ブトキシ、 tープトキシ、 ペンチルォキシ又はへキシルォキシ基を挙げることができる。 「C 1一 6アルコキシ基」 として好適には炭素数 1乃至 3個のアルコキシ基であり、 更に好適にはメ トキシ又はエトキシ基である。
置換基群 Aの定義において 「1乃至 5個の置換基を有する C 1一 6アルコキシ 基 （該置換基はハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基若しくは C 1一 6アルコキシ基 を示す。 ）」 は、 ハロゲン原子、 水酸基若しくはシァノ基 1乃至 5個で置換されて いてもよい炭素数 1乃至 6個の直鎖または分枝状アルコキシ基を示し、 例えば、 クロロメ トキシ、 ジクロロメ トキシ、 トリクロロメ トキシ、 クロ口エトキシ、 ジ クロ口エトキシ、 トリクロ口エトキシ、 クロ口ペンチ/レオキシ、 クロ口へキシノレ 才キシ、 フルォロメ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 フル 才ロェトキシ、 ジフノレ才ロェトキシ、 トリフノレオ口エトキシ、 テトラフ /レ才ロェ トキシ、 ペンタフ/レオ口エトキシ、 フノレオ口プロポキシ、 テトラフルォロプロボ キシ、 フルォロペンチルォキシ、 フルォ口へキシルォキシ、 トリフルォロプロボ キシ、 テトラフノレ才ロプロボキシ、 ブロモメ トキシ、 ブロモエトキシ、 ブロモプ ロポキシ、 プロモブトキシ、 ブ口モペンチノレォキシブ口モへキシノレォキシ、 ヒ ド 口キシェチノレオキシ、 ヒ ドロキシプロピルォキシ、ジヒ ドロキシプロピルォキシ、 ヒ ドロキシプチ/レオキシ、 ヒ ドロキシペンチノレオキシ、 ヒ ドロキシへキシルォキ シ、 ヒ ドロキシフ /レオロェトキシ、 ヒ ドロキシジフノレオロェトキ.シ、 ヒ ドロキシ フルォロプロポキシ、 ヒ ドロキシテトラフルォロプロポキシ、 ヒ ドロキシテトラ フル才ロブトキシ、 ヒ ドロキシテトラフルォロペンチルォキシ、 ヒドロキシクロ 口エトキシ、 ヒ ドロキシジクロ口エトキシ、 シァノフルォロエトキシ、 シァノジ フルォロエトキシ、 シァノフルォロプロポキシ、 シァノテトラフルォロプロポキ シ、 シァノテトラフルォロブトキシ、 シァノテトラフルォロペンチルォキシ、 （ヒ ドロキシメチル） ヒ ドロキシエトキシ、 メ トキシメ トキシ又は t -ブトキシメ トキ シ基を挙げることができる。
「 1乃至 5個の置換基を有する C 1— 6アルコキシ基 （該置換基はハロゲン原 子、 水酸基、 シァノ基若しくは C 1一 6アルコキシ基を示す。 ）」 として好適には、 1乃至 5個の置換基を有する炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基 （該置換基はハロ ゲン原子、 水酸基若しくはシァノ基を示す。 ）であり、 更に好適には、 1乃至 5個 の置換基を有する炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基 （該置換基はフッ素原子、 塩 素原子若しくは水酸基を示す。 ）であり、 例えば、 クロロメ トキシ、 ジクロロメ ト キシ、 トリクロロメ トキシ、 2—クロ口エトキシ、 2， 2—ジクロロェトキシ、 2， 2， 2—トリクロ口エトキシ、 3—クロ口プロピルォキシ、 フルォロメ トキ シ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 2—フルォロエトキシ、 2， 2—ジフルォロエトキシ、 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ、 1 ， 1， 2， 2 ーテトラフノレォロェトキシ、ペンタフルォロェトキシ、 3 ーフノレオ口プロポキシ、 2 , 2， 3， 3—テトラフルォロプロボキシ、 2—ヒ ドロキシェチルォキシ、 3 -ヒ ドロキシプロピルォキシ、 4—ヒ ドロキシブチルォキシ、 （ 1 ーェチル一 3 - ヒ ドロキシプロピル） ォキシ、' （1 —ェチル _ 2—ヒ ドロ^シプロピル） ォキシ、 2—ヒ ドロキシ一 1， 1—ジフルォロェトキシ、， 4—ヒ ドロキシ一 2， 2， 3 , 3—テトラフノレオロブトキシ又は 1 _ (ヒ ドロキシメチル） 一 2 -ヒ ドロキシエト キシ基を挙げることができ、 最も好適にはトリフルォロメ トキシ又はテトラフル ォロプロポキシ基である。
置換基群 Aの定義において，「C 1 — 6アルカノィル基」 は、 炭素数 1乃至 6個 の直鎖又は分枝状アルカノィル基を示し、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピ ォニノレ、 ブチリノレ、 イソブチリノレ、 バレリル、 イソバレリル、 ピバロィル又はへ キサノイノレ基を挙げることができる。 「C 1一 6アルカノィル基」として好適には 炭素数 1乃至 3個のアルカノィル基であり、 更に好適にはァセチル基である。 置換基群 Aの定義において 「1乃至 5個の置換基を有する C 2— 6アルカノィ ル基（該置換基はハロゲン原子、水酸基、シァノ基若しくは C 1 — 6アルコキシ基 を示す。 ）」 は、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基若しくは C 1一 6アルコキシ基 1乃至 5個で置換された炭素数 2乃至 6個の直鎖または分枝状アル力ノィル基を 示し、 例えば、 ヒ ドロキシァセチル、 フルォロアセチル、 ジフルォロアセチル、 トリフルォロアセチル、 シァノアセチル、 ヒ ドロキシプロピオニル、 フルォロプ 口ピオニル、 ジフルォロプロピオニル、 トリフルォロプロピオニル、 クロ口プロ ピオニル、 プロモプロピオニル、 クロロブチリル、 フルォロブチリル、 ジフルォ 口プチリル、 トリフノレオ口プチリル、 フノレォロヒ ドロキシブチリル、 ジフノレオ口 ヒ ドロキシブチリル、 シァノブチリル、 （ヒ ドロキシメチル） メチルプロピオニル、 ヒ ドロキシノくレリル、 シァノノくレリノレ、 フルォロノくレリル、 ヒ ドロキシへキサノ ィル又はメ トキシァセチル基を挙げることができる。
「 1乃至 5個の置換基を有する C 2— 6アル力ノィル基（該置換基はハロゲン 原子、 水酸基、 シァノ基若しくは C 1 _ 6アルコキシ基を示す。 ）」 として好適に は、 1乃至 4個の置換基を有する炭素数 2乃至 6個のアル力ノィル基 (該置換基は ハロゲン原子、 水酸基若しくはシァノ基を示す。 ）であり、 更に好適には 1乃至 3 個の置換基を有する炭素数 2乃至 4個のアルカノィル基 (該置換基はフッ素原子 若しくは水酸基を示す。 ）であり、 例えば、 ヒ ドロキシァセチル、 フルォロアセチ ル、 ジフルォロアセチル、 トリフルォロアセチル、 2—ヒ ドロキシプロピオニル、 3—ヒ ドロキシプロピオニル、 2—ヒ ドロキシブチリル、 3—ヒ ドロキシブチリ ル、 4—ヒ ドロキシブチリル叉は 2—メチルー 2—ヒ ドロキシプ口ピオニル基を 挙げることができ、 最も好適にはトリフルォロアセチル基である。
置換基群 Aの定義において 「C 1 _ 6アルカノィルォキシ基」 は、 炭素数 1乃 至 6個の直鎖又は分枝状アルカノィルォキシ基を示し、例えば、 ホルミルォキシ、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソプチリルォキシ、 バレ リルォキシ、 ィソバレリルォキシ、 ビバロイルォキシ又はへキサノィルォキシ基 を挙げることができる。 「C 1 _ 6アルカノィルォキシ基」として好適には炭素数 1乃至 3個のアルカノィルォキシ基であり、 更に好適にはァセトキシ基である。 置換基群 Aの定義において 「 1乃至 5個の置換基を有する C 2— 6アル力ノィ ルォキシ基（該置換基はハロゲン原子、水酸基、シァノ基若しくは C 1 _ 6アルコ キシ基を示す。 ）」 はハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基若しくは C 1一 6アルコキ シ基 1乃至 5個で置換された炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝状アル力ノィルォ キシ基を示し、 例えば、 ヒ ドロキシァセトキシ、 フルォロアセトキシ、 ジフルォ ロアセトキシ、 トリフルォロアセトキシ、 シァノアセトキシ、 ヒ ドロキシプロピ 才ニルォキシ、 フルォロプロピオエルォキシ、 ジブルォロプロピオニルォキシ、 トリフノレオ口プロピオニノレオキシ、 クロ口プロピオニノレオキシ、 ブロモプロピオ ニノレオキシ、 ヒ ドロキシブチリノレオキシ、 クロ口プチリルォキシ、 フノレオロブチ リルォキシ、 ジフルォロブチリルォキシ、 トリフルォロブチリルォキシ、 フルォ ロヒ ドロキシブチリルォキシ、 ジフノレォロヒ ドロキシプチリノレォキシ、 シァノブ チリル、 （ヒドロキシメチル） メチルプロピオエルォキシ、 ヒ ドロキシバレリルォ キシ、 シァノバレリノレオキシ、 フルォロバレリルォキシ、 ヒ ドロキシへキサノィ ルォキシ又はメ トキシァセチルォキシ基を挙げることができる。
「 1乃至 5個の置換基を有する C 2一 6アルカノィルォキシ基（該置換基はハ ロゲン原子、 水酸基、 シァノ基若しくは C 1 _ 6アルコキシ基を示す。 ）」 として 好適には、 1乃至 4個の置換基を有する炭素数 2乃至 6個のアルカノィルォキシ 基 (該置換基はハロゲン原子、 水酸基若しくはシァノ基を示す。 ）であり、 更に好 適には、 1乃至 4個の置換基を有する炭素数 2乃至 6個のアルカノィルォキシ基 (該置換基は水酸基を示す。 ）であり、 例えば、 ヒ ドロキシァセトキシ、 ヒ ドロキ シプロピオニノレオキシ、 ヒ ドロキシブチリノレオキシ、 ヒ ドロキシバレリノレオキシ 又はヒ ドロキシへキサノィルォキシ基を挙げることができ、 最も好適にはヒ ドロ キシァセトキシ又はヒ ドロキシプロピオエルォキシ基である。
R 4の定義において 「C 1一 6アルキル基」 は、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は 分枝状アルキル基を示し、 「1乃至 5個の置換基を有する C 1一 6アルキル基」は、 1乃至 5個の同一又は異なるハロゲン原子で置換された炭素数 1乃至 6個の直鎖 又は分枝状アルキル基を示す。 R 4としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピ ノレ、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s _プチノレ、 t—ブチル、 ペンチノレ、 へ キシノレ、 クロロメチノレ、 ジクロロメチノレ、 トリクロロメチノレ、 ク口ロェチノレ、 ジ クロロェチノレ、 トリクロロェチノレ、 テトラクロロェチノレ、 クロ口プロピノレ、 クロ ロブチノレ、 クロ口ペンチノレ、 クロ口へキシノレ、 フノレオロメチノレ、 ジフノレオロメチ ル、 トリフルォロメチル、 フルォロェチル、 ジフルォロェチル、 トリフルォロェ チル、 テトラフルォロェチル、 ペンタフルォロェチル、 フルォロプロピル、 ジフ ルォロプロピノレ、 トリフルオロフ。口ピル、 テトラフルォロプロピル、 ペルフルォ 口プロピノレ、 ぺノレフノレオロブチノレ、 ぺノレフノレォロペンチノレ、 ぺノレフノレオ口へキシ ル、 プロモメチル、 ブロモェチル、 ジブロモェチル又はプロモプロピノレ基等を挙 げることができる。 R 4として好適には、 炭素数 1乃至 3個のアルキル基又は 1 乃至 5個の置換基を有する炭素数 1乃至 3個のアルキル基 (該置換基はフッ素原 子を示す。 ）であり、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 フルォ ロメチノレ、 ジフノレオロメチノレ、 トリフノレ才ロメチノレ、 2—フノレ才ロェチノレ、 2， 2， 2— トリフルォロェチル、 ペンタフノレォロェチル又はペルフルォロプロピノレ 基等を挙げることができ、更に好適にはメチル又はトリフルォロメチル基である。 置換基群 Aの定義において 「C 2— 6アルケニル基」 は、 二重結合を 1個有す る炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝状ァルケ-ル基を示し、 例えば、 ヱテニル、 プロぺニノレ、 メチルプロぺニノレ、 ェチノレプロぺニノレ、 ブテニノレ、 メチノレブテニノレ、 ェチルプテエル、 ペンテュル、 メチルペンテュル又はへキセニル基等を挙げるこ とができる。 '
置換基群 Aの定義において 「C 2— 6アルキニル基」 は、 三重結合を 1個有す る炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝状アルケニル基を示し、 例えば、 ヱチニル、 プロピニル、 メチルプロピニル、 ェチルプロ,ピエル、 ブチニル、 メチルブチュル、 ェチルブチニル、 ペンチニル、 メチルペンチェル又はへキシュル基等を挙げるこ とができる。
置換基群 Aの定義において 「C 3— 6シクロアルキル基」 は、 炭素数 3乃至 6 個の環状飽和脂肪族炭化水素基をいい、 例えばシク口プロピル、 シク口プチル、 シク口ペンチル又はシク口へキシル基等を挙げることができる。
置換基群 Aの定義において 「（C 3— 6シクロアルキル） C 1一 6アルキル基」 は、 C 3 _ 6シクロアルキル 1個により置換された C 1一 6アルキル基をいい、 例えば、 シクロプロピルメチル、 シクロブチノレメチノレ、 シク口ペンチルメチル、 シクロペンチノレェチノレ、 シクロペンチノレブチノレ、 シクロへキシノレメチノレ、 シクロ へキシルェチル、 シクロへキシルプロピル、 シクロへキシルブチル又はシクロへ キシルへキシル基等を挙げることができる。
置換基群 Aとして好適には、 C 1—6アルキル基、 1乃至 4個の置換基を有す る C 1一 6アルキル基 （該置換基はハロゲン原子、 水酸基若しくはシァノ基を示 す。）、 C 1—6アルコキシ基、 1乃至 5個の置換基を有する C 1—6アルコキシ 基 （該置換基はハロゲン原子、 水酸基若しくはシァノ基を示す。 )、 C 1— 6アル カノィル基、 1乃至 4個の置換基を有する C 2— 6アルカノィル基 （該置換基は ハロゲン原子、 水酸基若しくはシァノ基を示す。 ）、 C 1— 6アルカノィルォキシ 基、 1乃至 4個の置換基を有する C 2— 6アルカノィルォキシ基 （該置換基はハ ロゲン原子、 水酸基若しくはシァノ基を示す。 ）、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバ モイル基、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボキシル基及び式一 S ( O ) ,, R 4で表され る基 [ R 4は C 1 _ 6アルキル基又は 1.乃至 5個の置換基を有する C 1一 6アル キル基 (該置換基はハロゲン原子を示す。 ）を示し、 nは 0、 1または 2を示す。] からなる置換基群 A 1である。
更に好適には C 1 - 3アルキル基、 1乃至 4個の置換基を有する C 1 - 4アル キル基 （該置換基はフッ素原子、 塩素原子、 水酸基若しくはシァノ基を示す。 ）、 C 1一 3アルコキシ基、 1乃至 5個の置換基を有する C 1一 4アルコキシ基 （該 置換基はフッ素原子、 塩素原子若しくは水酸基を示す。）、 C 1— 3アルカノィル 基、 1乃至 3個の置換基を有する C 2— 4アルカノィル基 （該置換基はフッ素原 子若しくは水酸基を示す。 ）、 C 1一 3アルカノィルォキシ基、 1乃至 4個の置換 基を有する C 2— 6アルカノィルォキシ基 （該置換基は水酸基を示す。 ）、 ハロゲ ン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボキシル基及び式 — S (O ) n R 4で表される基 [ R 4は C 1—3アルキル基又は 1乃至 5個の置換 基を有する C 1 _ 3アルキル基（該置換基はフッ素原 を示す。）を示し、 nは 0、 1または 2を示す。] からなる置換基群 A 2である。
より更に好適にはメチル基、 トリフルォロメチル基、 シァノメチル基、 トリフ ルォロメ トキシ基、 テトラフルォロプロポキシ基、 ァセチル基、 ァセトキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 ニト 口基、 シァノ基、 カルボキシル基、 トリフルォロメチルチオ基、 メタンスルホ二 ル基及びトリフルォ口メタンスルホニル基からなる置換基群 A 3である。
以上の置換基群 A乃至 A 3から選ばれる置換基を有する'場合、 好適な置換基の 個数は 1又は 2個である。
A r 1としては、 例えば、 フエ二ノレ、 フル才ロフエニル、 クロ口フエ二ノレ、 ブ ロモフエ二/レ、 ョードフエエル、 トリフノレオロメチノレ一フエ-/レ、 クロ口，フノレ オロフェニノレ、 プロモーフノレオロフェニノレ、 フスレオ口一ョ一ドフエ二ノレ、 フノレオ ロー トリフノレオロメチノレーフエニノレ、 プ、口モークロロフエ-ノレ、 クロ口一ョード フエ二ノレ、 クロ口一トリフノレオロメチノレーフエニノレ、 ブロモ一ョードフエ二ノレ、 ブロモー トリフスレオ口メチルーフエニル、 ョード一 トリフノレオ口メチノレーフエ二 ノレ、. ジクロ.口フエニル、 ジフルオロフェニノレ、 ジブロモフエニル、 トリフノレオ口 フエニル又はトリクロ口フエ二ル基を挙げることができる。
A r 1として好適には 1乃至 3個の置換基を有するフヱニル基 （該置換基はフ ッ素原子、 塩素原子又はトリフルォロメチル基である。） であり、 例えば、 2—フ ノレォロフエ二ノレ、 2—クロ口フエ二ノレ、 3—フルオロフェニル、 3—クロ口フエ ニル、 4一フノレオロフェニノレ、 4一クロ口フエ-ノレ、 4 - (トリフルォロメチノレ) フエ二ノレ、 2 , 3—ジフ 7レオ口フエ二ノレ、 2—フノレオ口一 3 _クロ口フエ二ノレ、 2 , 3—ジクロロフエェノレ、 2， 4ージフノレオロフエニスレ、 2—フルオロー 4一 クロ口フエ二/レ、 2 , 4ージクロ口フエ二ノレ、 2—フノレオ口一 4— (トリフノレオ ロメチノレ） フエ二ノレ、 2， 5—ジフノレオロフェュノレ、 2—フノレオ口一 5—クロ口 フエ二ノレ、 2 , 5—ジクロ口フエ二ノレ、 2， 6—ジブノレオロフェェノレ、 2， 3， 4一トリフルオロフェエル又は 2， 3， 5—トリフルオロフェニル基を挙げるこ とができ、更に好適には、 1又は 2個の置換基を有するフエニル基 (該置換基はフ ッ素原子、 塩素原子又はトリフルォロメチル基を示す。 ）であり、 例えば、 2—フ ノレ才ロフエ二ノレ、 4—フノレ才口フエ二ノレ、 2—クロ口フエ二ノレ、 4一クロ口フエ 二ノレ、 4 - (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ、 2， 4—ジクロ口フエ二ノレ、 2， 4ージフルオロフェニル又は 2—フルオロー 4一 （トリフルォロメチル） フエ二 ル基を挙げることができ、 より更に好適には 2—フルオロフェニル、 4—フルォ 口フエ二ノレ、 4—クロ口フエ-ノレ、 2， 4—ジクロロフェェノレ又は 2， 4—ジフ ルオロフヱニル基であり、 最も好適には 2， 4—ジフルオロフェエル基である。
A r 2としては、 例えば、 1， 2—フエ二レン、 1， 3—フエ二レン、 1， 4 —フエ二レン、 1， 2—ナフチレン、 1， 3—ナフチレン、 1 , 4—ナフチレン、 1， 5—ナフチレン、 1， 6一ナフチレン、 1， 7—ナフチレン、 1， 8—ナフ チレン、 2， 3—ナフチレン、 2， 4一ナフチレン、 2， 5—ナフチレン、 2， 6—ナフチレン、 2—フ/レオロー 1， 4一フエ二レン、 3—フゾレオロー 1 , 4— フエ二レン、 2—クロロー 1， 4 _フエ二レン、 3—クロ口一 1 , 4—フエユレ ン、 2， 6—ジフノレオロー 1， 4 _フエ二レン又は 2， 6—ジクロ口 _ 1， 4一 フエ二レン基を挙げることができる。 A r 2として、 好適には、 1 , 4—フエ二 レン、 1若しくは 2個の置換基を有する 1， 4—フエ二レン（該置換基はフッ素原 子又は塩素原子を示す。 ）、 2 , 6—ナフチレン又は 1若しくは 2個の置換基を有 する 2， 6—ナフチレン基（該置換基はフッ素原子又は塩素原子を示す。）であり、 更に好適には、 1， 4 _フヱニレン又は 1若しくは 2個の置換基を有する 1， 4 一フエ二レン基であり、 最も好適には 1 , 4一フエ二レン基である。
Xとしてはィォゥ原子、 .メチレン基いずれも好適であるが、 より好適にはィォ ゥ原子である。 '
R 1としては、 例えば、 水素原子、 メチル基又はェチル基を挙げることができ、 好適には C 1 - 3アルキル基であり、 最も好適にはメチル基である。
R 2としては、 例えば、 水素原子、 メチル基又はェチル基を挙げることができ、 好適には水素原子又はメチル基であり、 最も好適には水素原子である。
R 3としては、 例えば、 ベンジル、 クロ口ベンジル、 フルォロベンジル、 シァ ノベンジル、 エトロベンジル、 トリフルォロメチルベンジル、 ナフチルメチル、 プロモナフチルメチル、 フエニル、 トリル、 トリフルォロメチルフヱ-ル、 ヒ ド ロキシメチノレフエ二ノレ、 ヒ ドロキシェチノレフエ二ノレ、 シァノメチ フェニ^ \ フ ルオロフェニル、 クロ口フエ二ノレ、 ジフスレオ口フエ二ノレ、 ジクロロフエ二/レ、 ぺ ンタフ/レオ口フエ二ノレ、 ブロモフエ-ノレ、 ョードフエェ /レ、 ヒ ドロキシフエ二ノレ、 シァノフエニル、 カノレポキシルフェニル、 ジシァノフエニル、 クロロシアノフエ ニル、 シァノフノレオロフェニル、 エトロフエエル、 トリフノレオロメ トキシフエ二 ノレ、 テトラフ/レオ口プロポキシフエニル、 ァセチルフエニル、 トリフルォロァセ チノレフェェル、 カノレバモイノレフエ二ノレ、 メチノレチォフエ二ノレ、 メチノレスノレフィニ ノレフエ二ノレ、 メチノレスルホニノレフエニル、 トリフノレオロメチルチォフエ'二ノレ、 ト リフノレオ口メチノレス/レフィ二ノレフエ二ノレ、 トリフノレオ口メチルスルホニノレフェニ ノレ、 カルボキシルフェニル、 ナフチル、 フルォロナフチル、 クロ口ナフチル、 ブ ロモナフチル、 シァノナフチル、 テトラフルォロプロポキシナフチル、 イミダゾ リル、 ピラゾリル、 トリアゾリル、 ピリジル、 メ トキシピリジル、 ォキサゾリル、 ィソォキサゾリル又はチアゾリル基を挙げることができる。
R 3として好適には、 6乃至 1 0員ァリール、 置換基群 Aより選択される 1乃 至 5個の置換基を有する 6乃至 1 0員ァリール、 5若しくは 6員へテロァリール 又は置換基群 Aより選択される 1乃至 2個の置換基を有する 5若しくは 6員へテ ロアリール基であり、 更に好適には、 6乃至 1 0員ァリール又は置換基群 Aより 選択される 1乃至 5個の置換基を有する 6乃至 1 0員ァリール基であり、 より更 に好適には、 置換基群 Aより選択される 1乃至 5個の置換基を有するフエニル基 又は無置換のフエニル基であり、 より更に特に好適には、 置換基群 A 1より選択 される 1乃至 5個の置換基を有するフ-ニル基又は無置換のフェニル基であり、 更により更に特に好適には、 置換基群 A 2より選択される 1乃至 5個の置換基を 有するフ-ニル基又は無置換のフエニル基であり、 より更により更に特に好適に は、置換基群 A 3より選択される 1又は 2個の置換基を有するフエ-ル基であり、 最も好適には （テトラフルォロプロポキシ） フエニル、 シァノフエエル、 シァノ メチノレフエ二ノレ、 フノレオロフェニノレ、 クロ口フエ二ノレ、 プロモフエ二ノレ、 ョ一ド フエニル、 トリフルォロメチルフエニル、 トリフルォロメ トキシフエエル、 トリ フルォロメチルチオフエニル、 メチルフエニル、 クロロシアノフエニル、 ニトロ フエエル、 テトラフルォロシアノフエ二ル、 ジシァノフエニル、 ァセチルフエ二 ノレ、 ァセトキシフエニル、 フルォロシアノフエニル、 カノレバモイルフエニル、 力 ノレボキシフエニル、 ヒ ドロキシ,フエ二ノレ、 （メタンスノレホニノレ） フエ二ノレ又は （ト リフルォロメタンスルホニル） フエ'ニル基である。 . 化合物 （ I ) の 「薬理上許容されるプロ ドラッグ」 とは、 ヒ トまたは動物体内 で加水分解等の化学的若しくは生物学的方法により開裂しもとの化合物またはそ の塩を生成する基によって化合物 （ I ) の水酸基等が保護された誘導体をいい、 そのようなプロドラッグか否かは、 ラットゃマ スのような実験動物に経口また は静脈注射により投与し、 その後の動物の体液を調べ、 元となる化合物又はその 塩を検出できることにより決定できる。 本発明の化合物 （ I ) は、 水酸基及びト リアゾール基を有し、 R 2が水素原子の場合には N H基を有するので、 これらの 官能基において薬理上許容されるプロドラッグに導くことがでぎる。 そのような 薬理上許容されるプロ ドラッグとしては、 例えば、 水酸基又は N H基がァシル基 で修飾されたプロ ドラッグを挙げることができる。
ここで、 ァシル基としては、 例えば、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基、 アル コキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基、 アミノアシル基又は燐酸 基のような基が挙げられる。
「脂肪族ァシル基」 としては、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリノレ、 イソブチリル、 ペンタノィル、 ピバロィル、 ノ レリル、 イソバレリル、 オタタノィル、 ノナノィル、 デカノィル、 3—メチルノナノィノレ、 8—メチルノ ナノィル、 3—ェチルオタタノィル、 3， 7—ジメチルォクタノィル、 ゥンデ力 ノィル、 ドデカノィル、 トリデカノィル、 テトラデカノィル、 ペンタデカノィル、 へキサデカノィル、 1—メチルペンタデカノィル、 1 4ーメチルペンタデカノィ ル、 1 3， 1 3—ジメチルテトラデカノィル、 ヘプタデカノィル、 1 5—メチル へキサデカノィル、 ォクタデカノィル、 1 一メチルヘプタデカノィル、 ノナデ力 ノィル及びエイコサノィルのような炭素数 1乃至 2 0個のアルカノィル基等が挙 げられる。 これら脂肪族ァシル基は、 1乃至 3個の多重結合を有していてもよく、 水酸基、 燐酸基又はカルボキシル基で置換されていてもよい。
：「芳香族ァシル基」 としては、 例えば、 ベンゾィル、 a—ナフトイル、 β—ナ フトイルのような炭素数 7乃至 1 1個のァリールカルボニル基等が挙げられる。 これら芳香族ァシル基のァリール環は、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 ハロゲ ン原子、 アルコキシ基、 水酸基、 カルボキシル基、 炭素数 1乃至 4個のアルコキ シカルボニル基、 炭素数 1乃至 4個のヒ ドロキシアルキル基、 炭素数 1乃至 4個 の燐酸アルキル基又は炭素数 2乃至 5個のカルボキシアルキル基で置換されてい てもよい。
「アルコキシカルボニル基又はァラルキルォキシカルボニル基」 としては、 例 えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 t—ブトキシカルボニル、 イソ ブトキシカルボエル基のような炭素数 2乃至 2 0個のアルコキシカルボニル基； ベンジルォキシカルボエルのような炭素数 8乃至 2 0個のァラルキルォキシカル ポニル基等が挙げられる。 これらアルコキシカルボ二ル基又はァラルキルォキシ カルボニル基のァリール環ば、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 ハロゲン原子、 炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基、 水酸基、 燐酸基、 カルボキシル基、 炭素数 1 乃至 4個のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 1乃至 4個のヒ ドロキシアルキル基、 炭素数 1乃至 4個の燐酸アルキル基又は炭素数 2乃至 5個のカルボキシアルキル 基で置換されていてもよい。
「アミノアシル基」 としては、 例えば、 グリシル、 ァラニル、 口ィシル、 フェ ニルァラエル、 グルタミル、 ァスパラギルのようなアミノ酸基； ]3—ァラニル、 アミノブチリル、 アミノォクタノィルのような炭素数 1乃至 1◦個のアミノアル カノィル基等が挙げられる。
「燐酸基」 としては、 例えば、 燐酸；メチル燐酸、 ヱチル燐酸、 プロピル燐酸、 ブチル燐酸、 デシル燐酸、 ォクタデシル燐酸のような炭素数 1乃至 2 0個のモノ アルキル燐酸基：ジメチル燐酸、 ジェチル燐酸、 ジプロピル燐酸、 ジブチル燐酸、 ジデシル燐酸、 ジォクタデシル燐酸のような炭素数 1乃至 2 0個のジアルキル燐 酸基等が挙げられる。
化合物 （ I ) 又はその薬理上許容されるプロ ドラッグは、 塩基性のトリアゾー ル基を有するため、 酸と結合して塩を形成することができる。 また、 R 3がカル ポキシル基を有する場合、塩基と結合して塩を形成することができる。化合物（ I ) の 「薬理上許容される塩」 はそのように形成された塩のうち薬理上許容されるも のを示す。 .
酸との塩としては、 たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸 塩などの無機酸の塩；酢酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 シュゥ酸塩、 マロン 酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 リンゴ酸塩などのカルボン酸の塩； メタンスル ホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩 などのスルホン酸の塩； グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩などのァミノ酸の塩 等が挙げられ、 好適には無機酸の塩又はカルボン酸の塩であり、 更に好適には塩 酸塩、 硝酸塩 V フマル酸塩、 マレイン酸塩又はシユウ酸塩である。
また、 塩基との塩としては、 たとえばリチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩 のようなアルカリ金属の塩； カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアルカリ土 類金属の塩；アンモニゥム塩、 トリェチルァミン塩、 ジイソプロピルアミン塩、 シク口へキシルァミン塩のような有機塩基の塩等が挙げられ、 好適にはアル力リ 金属の塩であり、 更に好適にはナトリウム塩である。
又、 化合物 （I )若しくはその薬理上許容されるプロドラッグまたはそれらの薬 理上許容される塩は、 大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し吸着水が付 いたり水和物となる場合があり、または他のある種の溶媒を吸収し溶媒和物となる 場合があるが、 そのような塩も本発明に包含される。
化合物 （ I ) において、 A r 1が結合する炭素原子は不斉炭素である。 そのた めこの不斉炭素上の立体化学が R配置又は S配置である光学異性体が存在する。 また、 R 1がアルキル基である場合には、 R 1が結合する炭素原子も不斉炭素とな り、 これらの不斉炭素上の立体化学の組み合わせによりジァステレオマーが存在 する。 更に、 1， 3—ジォキサン環上の置換様式に基づくシス一トランス異性体 が存在する。
化合物 （ I ) はこれらの異性体の一つ又は混合物を包含する。
上記の光学異性体は、 一般的な光学分割の手法により分割でき、 あるいは不斉 合成の手法によつて両対掌体を得ることができる。 またジァステレオマー及びシ スー トランス異性体は、 分別再結晶やクロマトグラフィーなどの通常の分離法を 用いることによつて分離することができる。 このように分離された異性体のうち 好適には、 以下の式 （ ) で表される化合物である。
R，
Figure imgf000019_0001
本発明の式（ I )を有する化合物として好適な化合物は以下の化合物である。
(1) A r 1が 1又は 2個の置換基を有するフエニル基（該置換基はフッ素原子、 塩素原子又はトリフルォロメチル基を示す。 ）である化合物。
(2) A r 1が 2—フルオロフェ -ル、 . 4—フルォロフエニル、 4—クロ口フエ二 ノレ、 2， 4—ジクロロフェニル又は 2， 4ージフルオロフェニル基である化合物。
(3) A r 1が 2， 4ージフルオロフェニル基である化合物。
(4)八 ]： 2が1， 4一フエ二レン、 1若しくは 2個の置換基を有する 1， 4—フ ェニレン（該置換基はフッ素原子又は塩素原子を示す。 ）、 2， 6—ナフチレン又 は 1若しくは 2個の置換基を有する 2， 6—ナフチレン基 (該置換基はフッ素原子 又は塩素原子を示す。 ）である化合物。
(5) A r 2が 1 , 4 _フヱニレン又は 1若しくは 2個の置換基を有する 1， 4一 フヱニレン基である化合物。
(6)入^ 2が1 ， 4一フヱニレン基である化合物。
(7) Xがィォゥ原子である化合物。
(8) Xがメチレン基である化合物。
(9) R 1が C 1一 3アルキル基である化合物。
(10) R 1がメチル基である化合物。
(11) R 2が水素原子である化合物。 .
(12) 1 3が6乃至1 0員ァリール、 置換基群 Aより選択される 1乃至 5個の置 換基を有する 6乃至 1 0員ァリール、 5若しくは 6員へテロァリール又は置換基 群 Aより選択される 1乃至 2個の置換基を有する 5若しくは 6員へテロアリール 基である化合物。
(13) R 3が 6乃至 1 0員ァリール基又は置換基群 Aより選択される 1乃至 5個 の置換基を有する 6乃至 1 0員ァリール基である化合物。.
(14) R 3が置換基群 Aより選択される 1乃至 5個の置換基を有するフエニル基 又は無置換のフ ニル基である化合物。
(15) R 3がへテロァリール基又は置換基群 Aより選択される 1若しくは 2個の 置換基を有するヘテロァリール基である化合物。
(16) R 3がベンジル基又は置換基群 Aより選択される 1若しくは 2個の置換基 を有するベンジル基である化合物。
(17) R 3が 4一 （2， 2 , 3 ， 3—テトラフルォロプロポキシ） フエニル、 4 一シァノフエニル、 4ーシァノメチルフエニル、 4一フルオロフェニノレ、 4—ク ロロフエ二ノレ、 4—プ、ロモフエ二ノレ、 4 _ョードフエュノレ、 4一 トリフノレ才ロメ チノレフェニル、 4—トリフルォロメ トキシフエニル、 4 _ トリフルォロメ.チルチ オフェニノレ、 4—メチゾレフエ-ノレ、 3—クロ口一 4一シァノフエ二ノレ、 . 4一二ト 口フエニル、 2 , 3 ， 5 , 6—テトラフルオロー 4一シァノフエニル、 3 ， 4一 ジシァノフエ-ル、 4—ァセチ フエェノレ、 4ーァセトキシフエ二ノレ、 2—フノレ オロー 4—シァノフエ-ノレ、 4一カノレバモイノレフエ二ノレ、 4—力ノレボキシフエェ ル、 4—ヒ ドロキシフエニル、 4一 （メタンスルホ - /レ） フエエル又は 4— (ト リフルォロメタンスルホニル） フヱニル基である化合物。
(18)置換基群 Aが、 C 1一 6アルキル基、 1乃至 4個の置換基を有する C 1— 6アルキル基 （該置換基はハロゲン原子、'水酸基若しくはシァノ基を示す。 ）、 C 1—6アルコキシ基、 1乃至 5個の置換基を有する C 1— 6アルコキシ基 （該置 換基はハロゲン原子、 水酸基若しくはシァノ基を示す。）、 C 1一 6アルカノィル 基、 1乃至 4個の置換基を有する C 2— 6アルカノィル基 （該置換基はハロゲン 原子、 水酸基若しくはシァノ基を示す。 ）、 C 1一 6アルカノィルォキシ基、 1乃 至 4個の置換基を有する C 2— 6アルカノィルォキシ基 （該置換基はハロゲン原 子、 水酸基若しくはシァノ基を示す。 ）、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボキシル基及び式— S (〇） n R 4で表される基 [ R 4 は C 1 _ 6アルキル基又は 1乃至 5個の置換基を有する C 1—6アルキル基（該 置換基はハロゲン原子を示す。 ）を示し、 nは 0、 1または 2を示す。] からなる 置換基群 A 1である化合物。
(19)置換基群 Aが、 C 1一 3アルキル基、 1乃至 4個の置換基を有する C 1一 4アルキル基 （該置換基はフッ素原子、 塩素原子、 水酸基若しくはシァノ基を示 す。）、 C 1一 3アルコキシ基、 1乃至.5個の置換基を有する C 1一 4アルコキシ 基 （該置換基はフッ素原子、 塩素原子若しくは水酸基を示す。 ）、 C 1一 3アル力 ノィル基、 1乃至 3個の置換基を有する C 2— 4アルカノィル基 （該置換基はフ ッ素原子若しくは水酸基を示す。 ）、 C 1一 3アルカノィルォキシ基、 1乃至 4個 の置換基を有する C 2一 6アルカノィルォキシ基 (該置換基は水酸基を示す。）、 ハロゲン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 二'トロ基、 シァノ基、 カルボキシル基 及び式一 S ( O ) n R 4で表される基 [ R 4は C 1—3アルキル基又は 1乃至 5個 の置換基を有する C 1一 3アルキル基（該置換基はフッ素原子を示す。 ）を示し、 nは 0、 1または 2を示す。] からなる置換基群 A 2である化合物。
(20)置換基群 Aが、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 シァノメチル基、 トリ フルォロメ トキシ基、 テトラフルォロプロポキシ基、 ァセチル基、 ァセトキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 ニト 口基、 シァノ基、 力ノレボキシノレ基、 トリフノレオロメチルチオ基、 メタンスノレホニ ル基及びトリフルォロメタンスルホニル基からなる置換基群 A 3である化合物。 また、上記の（1)乃至（20)の化合物において選択された置換基を任意に組み合せ て得られた化合物も好適な化合物であり、 例えば、 以下の（21)及び（22)の化合物 を挙げることができる。
(2 A ]: 1が 2， 4—ジフルオロフェニル基であり、 A r 2が 1， 4—フエニレ ン基であり、 Xがィォゥ原子であり、 R 1が C 1 _ 3アルキル基であり、 R 2が水 素原子であり、 R 3が置換基群 A 3より選択される 1又は 2個の置換基を有する フユニル基である化合物。
(22) A r 1が 2， 4ージフルオロフェニル基であり、 A r 2が 1， 4—フエ-レ ン基であり、 Xがィォゥ原子であり、 R 1がメチル基であり、 R 2が水素原子であ り、 R 3が 4— ( 2， 2 , 3， 3—テ トラフルォロプロポキシ） フエニル、 4— シァノフエ二ノレ、 4—シァノメチノレフエ二/レ、 4ーフノレオロフェニノレ、 4一クロ 口フエェノレ、 4 '_プロモフエ二ノレ、 4 _ョードフエ'二ノレ、 4 _ トリフノレ才ロメチ ノレフエ二ノレ、 4—トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ、 4一 トリフノレオ口メチノレチォ フエ-ノレ、 4ーメチノレフエ-ノレ、 3—クロロー 4ーシァノフエ二ノレ、 4一二トロ フエ-ノレ、 2， 3， 5， 6—テトラフルオロー 4 _シァノフエニル、 3， 4ージ シァノフエ二ノレ、 4—ァセチルフエニル、 4ーァセ トキシフエニル、 2—フノレオ ロー 4一シァノフエ二ノレ、 4—力ルバモイルフエ二ル、 4一力ノレボキシフエニル、 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ、 4— (メタンスルホ二ル）フエ-ル又は 4—(トリフルォ' 口メタンスルホニル）フエ-ル基である化合物。
尚、 以上において、 置換基群 Λ乃至 Λ 3から選ばれる置換基を有すろ場合にお いて、 2個以上の置換基を有するときは、 それらの置換基は同一又は異なってい てもよい。 本発明の式 （ I ) を有する化合物の例示として、 以下の表 1の化合物を挙げる ニとができる。 ただし、 本発明は以下の化合物に限定されるものではない。
〔表 1〕
No. Ar1 Ar2 R2
1-1 2, 4-diFPh Me S 1, 4 - Ph 4 - CHF2CF2CH20- Ph
1-2 2， 4-diFPh Me S 2, 6-Np 4 - CHF2CF2C¾0 - Ph
1-3 2, 4-di FPh Me C 1, 4 - Ph 4 - CHF。CF.,CH。0 - Ph
1-4 2, 4-diFPh Me CH2 2, 6-Np 4-CHF2CF2CH20-Ph
1-5 4-FPh Me S 1, 4-Ph HHHHHHHHHH. HhhhFHHFFF 4-CHF2CF2CH20-Ph
1-6 4-FPh Me S 2, 6-Np 4-CHF2CF2CH20-Ph
1-7 4-FPh Me CH2 1， 4 - Ph 4-CHF2CF2CH20-Ph
1-8 4-FPh Me cn, 2, 6-Np ■1-CHF F,CII,0-Ph
1-9 2-FPh Me s 1, 4-Ph 4-CHF2CF2CH20-Ph
1-10 2-FPh Me s 2, 6-Np 4 - CHF2CF2CH20- Ph
1-11 2-FPh Me C¾ 1, 4- Ph 4-CHF2CF2C 0 - Ph
1-12 2-FPh Me CH2 2, 6-Np 4- CHF2CF2C 0-Ph
1-13 2, 4-diClPh Me S 1, 4-Ph 4-CHF2CF2CH20-Ph
1-14 2, 4-diClPh Me S 2， 6-Np 4-CHF2CF2CH20-Ph
1-15 2, 4-diClPh Me C¾ 1, 4 - Ph 4-CHF2CF2CH20-Ph
1-16 2, 4-diClPh Me CH2 2, 6-Np 4-CHF2CF2CH20-Ph
1-17 4- (CF3) Ph Me S 1, 4- Ph 4-CHF2CF2CH20-Ph
1-18 4- (CF3) Ph Me S 2, 6-Np 4-CHF2CF2CH20-Ph
1-19 4 -（CF3) Ph Me C¾ 1, 4-Ph 4-CHF2CF2CH20-Ph
1 - 20 4 -（CF3) Ph Me CH2 2, 6-Np 4-CHF2CF2CH20-Ph
1 - 21 2, 4-diFPh Me S 2-F-l, 4 - Ph H 4 - CHF2CF2CH20 - Ph
1-22 2, 4-diFPh Me CH2 2-F- 1, 4-Ph H 4-CHF2CF2CH20-Ph
1-23 2, 4-diFPh H S 1, 4-Ph H 4- CHF2CF2C 0-Ph H s Ζ- -ζ
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C^M0/I0<lf/X3d iPLZUlO OAV -26 2, -diFPh Me CH2 1， 3 - Ph H 4— CN - Ph-27 " "2, 4-diFPh Ινΐθ o 丄, t rn ΜΘ ^ し IN-28 2, 4-diFPh Me し H2 丄， 4 rn Me 4 し iN—ド l -1 2, 4-diFPh Θ o 1丄, t _D r1n-, n 4 し iNし ϋ2 rn-2 2, 4-diFPh Me c o , b p n 4一し INし H Ji-3 2, 4-diFPh Me C¾ 1， 4-r n 4一し I し
-4 2, 4-diFPh Me CH2 2, 6 - Np h 4 - CNCH2 - Ph-5 4-FPh Me s 1， 4 - Ph H 4-CNCH2-Ph-6 4-FPh Me s 2, 6 - Np H 4 CNCH2- Ph-7 4-FPh Me CH2 1， 4 Ph H 4 CNCH2 - Ph-8 4-FPh Me CH2 , b~Np H Ί - CNCH2- Ph-9 2-FPh e 1， 4-rh h 4一し し i 2—-10 2-FPh Me λϊ Π 4—し し H2 - Ph-11 2-FPh Me CH2 1， 4~rn ri 4一し] し！ Ph-12 2-FPh Me し H2 b-jNp Π 4一し Nし H2—rh - 13 2, 4-diClPh Me o c 1， 4— rl 4一し j し !！-14 2, 4-diClPh e c
o Z, D INp ri 4 し INし JH2— rh-15 2, 4-diClPh Me CH2 丄， 4 r nn hi 4一し J Lli2 ! ^ii - 16 2, 4-diClPh Me CH2 , D-lNp H 4 - CNC - Ph-17 4- (CF3) Ph Me 0 1， -rh 4 CNCH2 - Ph-18 4- (CF3) Ph Me S 2, 6- Np H ' 4 - CNCH2 - Ph-19 4 - (CF:5) Ph Me CH2 1, -Ph H 4-CNCH2-Ph-20 4 -（CF3) Ph Me CH2 2, 6- Np H 4-CNCH2-Ph-21 2, 4-diFPh Me S 2-F-l, 4-Ph H 4-CNCH2-Ph-22 2, 4-diFPh Me CH2 2-F-l, 4-Ph H 4-CNCH2-Ph-23 2, 4-diFPh H S 1 , 4-Ph H 4-CNCH2-Ph-24 2, 4-diFPh Et S 1, 4-Ph H 4-CNCH2-Ph-25 2, 4-diFPh Me s ' 1, 4-Ph Me 4- CNC - Ph' - 26 2, 4-diFPh Me CH, 1, 4 - Ph Me 4-CNCH2-Ph " -1 ん 4-airrh Me 1， 4-rh 4：一し丄- -rh- o Π
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-I , 4一 diし丄 Me o 1， 4一 n Ph T 4一し丄— -rh- -丄 4 I, 4— cliし丄 Ph Me 2, 6-Np H 4—し丄' - Ph " -丄 b Z, 4一 diし丄 Me CH2 丄， 4一 Ph H 4一 C1- -Ph " -lb , 一 Cllし丄 Ρίι Me CH2 2, 6-Np Π 4-C1- - Ph- -17 4 （ :3) Ph Me s 1, 4 Ph H 4-C1 - Ph- -18 o 4 3) Ph Me s 2, 6-Np H 4-C1 -Ph - -19 - υΡ3) Ph Me CH2 1, 4 - Ph H 4-C1- -Ph- -20 4- (CF3) Ph Me CH2 2， 6-Np H 4-C1 -Ph- -21 2, 4-diFPh Me S 2-F-l, 4-Ph H 4- C1. -Ph- -22 ' 2, 4-diFPh Me CH2 2 F 1, 4-Ph H 4-C1- -Ph- -23 2, 4-diFPh H S 1 , 4- Ph H 4-C1' - Ph- -24 2, 4-diFPh Et S 1, 4 - Ph H 4-C1 - Ph- -25 2, 4-diFPh Me s 1 , 3-Ph H 4-C1 -Ph- -26 2, 4-diFPh Me c 1, 3-Ph H 4-C1- -Ph- -27 2, -diFPh Me s 1, 4-Ph Me 4-C1 — Ph 2 4-diFPh Me CH 1 4-Ph Me 4-Cl-Ph -1 2 4-diFPh Me s 1 , 4— Ph H 4-F-Ph-2 2 4-diFPh Me s 2 fi-Nn H 4_p_pk -3 2 4-diFPh Me CM 1 4一 Ph H 4_ _ρ^ -4 2 4-diFPh M yiP CH fi-Nn 4_p_pv. -5 4一 FPh Me s 1 4一 Ph H 4-ρ-ρκ-6 4-FPh --7 4-FPh n2 1 4-Ph *"ΐ i
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-13 2 4-diClPh Me s 1 j 4— Ph .
-1 2, 4-diClPh Me s 6一 ND 1 4-F-Ph-15 2, 4-diClPh Me CH, 1 4一 Ph H 4-F-Ph-16 2 j 4-diClPh Me CH 6-Nri H
- 17' 4 CF Ph Me s H ί
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- 19 4- (CF 3 ) Ph rw Λ-Ρ1-, 4-p-pv,
Figure imgf000027_0003
- 21 4-dirPn Me s 2-F-l, 4 - Ph H 4-F-Ph - 22 2, 4-diFPh Me CH2 2-F-l, 4-Ph H 4-F-Ph-23 2, 4-diFPh H S 1, 4 - Ph H 4-F-Ph-24 2, 4-diFPh Et S 1, 4-Ph H 4-F-Ph-25 2, 4-diFPh Me S 1, 4 - Ph Me 4-F-Ph-26 2, 4-diFPh Me .CH2 1, 4-Ph Me 4-F-Ph fi— 1 ? 4-r]i FPh IV ς 1 .-PV, 4-fF -Ph ， 1 乙， i 3 3 4-r UliFP Γh IV 1 j 4一 4-fF— Ph
-H U_ F ΓPΓli1 IVlc n2 、 I n τ:-PF -PVi 5 4-FPh 1 j 4-Ph 4 τ:-rp -ph
6-6 Me 4-CF -Ph
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8 4-FPh n2 — Nn τ:
IVlc Γ -ΓΡ 1丄 0j _pp ς 0 β_Μ
Ivl i Ι π Γ π
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Γ Γ n9 Μ 1NηU ■4 Γ
6-13 ， 4-rli Γ1 Ph Mp s 1 4- h Η
? 4-rli Π Ph ς j u
6 - 15 9. 4-diClPh Me 1
n2 j 4一 ph 4 *i-rp - h i
6-16 2 4-diClPh Me Η 4 *t-rp 3 -pv,
6-17 L~ (C 'Fl 3 ) P i h Me ς 1 j -Ph 3
6— 18 4- (TP 3 ^ ph 1
fi一 1 Q 3 ii n2 1 -Ph π υ -CP -Ph
3 Γ n2 U π Γ3 rn
6-21 2， 4-diFPh Me S 2-F-l, 4-Ph Η 4-CF3-Ph
6-22 2， 4- diFPh Me CH2 2-F-l, 4-Ph Η 4-CF3-Ph
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6-24 2, -diFPh Et s 1 , 4-Ph Η 4 - CF3 Ph
6-25 2, -diFPh Me s 1, 4- Ph Me 4-CF3-Ph
6-26 2, 4-diFPh Me CH2 1, 4-Ph Me 4-CF.rPh
7-1 2, 4-diFPh Me s 1, 4-Ph Η 4-CF30-Pl
7-2 2, -diFPh Me s 2, 6-Np Η 4-CF30-Pl 7_ 1， ¾— O n u
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7- -22 2, 4-diFPh Me CH2 2-F-l, 4-Ph H 4- CF30- Ph
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10-4 2， 4-diFPh Me CH2 2, 6-Np H 4-Br-Ph
10 - 5 4-FPh Me S 1, 4-Ph H 4- Br - Ph
10 - 6 4-FPh Me S 2， 6 - Np H 4- Br - Ph
10-7 4-FPh Me CH2 1,4-Ph H 4 - Br - Ph
10-8 4-FPh Me CH2 2， 6— Np H 4— Br— Ph - -9 2-FPh Me S 1, 4- Ph H 4-Br-Ph - -10 2-FPh Me S 2, 6-Np H 4-Br-Ph- -11 ' 2-FPh Me CH2 1 , 4- Ph H 4-Br-Ph- -12 2-FPh Me CH2 2, 6-Np H 4-Br-Ph- -13 2， 4 - diClPh Me S 1， -Ph H 4-Br-Ph- -14 2, 4-diClPh Me S 2, 6-Np H 4-Br-Ph- -15 2, 4-diClPh Me CH2 1, 4- Ph H 4-Br-Ph- -16 2, 4-diClPh Me CH2 2， 6-Np H 4-Br-Ph
-17 4- (CF3) Ph Me S 1 , 4- Ph H 4-Br-Ph - -18 4- (CF3) Ph Me S 2, 6-Np H 4-Br-Ph~ -19 4 -（CF3) Ph Me CH2 1, 4-Ph H 4-Br-Ph- -20 4- (CF3) Ph Me CH2 2, 6-Np H 4-Br-Ph- -21 2, 4-diFPh Me S 2-F-l , 4-Ph H 4-Br-Ph- -22 2, 4-diFPh Me CH2 2-F-l , 4-Ph H 4-Br-Ph- -23 2， 4-diFPh H s 1， 4-Ph H 4-Br-Ph- -24 2， 4-diFPh Et S 1， -Ph H 4-Br-Ph - -25 2, 4-diFPh Me S 1, 4- Ph Me 4-Br-Ph- -26 2, 4-diFPh Me CH2 1, 4- Ph Me 4-Br-Ph . - 1 2, 4-diFPh Me S 1, 4-Ph H 3- -Cl- -4- - CN - Ph· - 2 2， 4-diFPh Me S 2, 6-Np H 3- - Cl- -4- -CN- Ph· - 3 2, 4-diFPh Me C¾ 1, 4- Ph H 3- -Cl- -4- -CN- Ph· -4 2, 4-diFPh Me C 2, 6-Np H 3- -ci- -4- -CN - Ph· -5 4-FPh Me S 1， 4-Ph H 3- - Cl- -4- -CN - Ph· -6 ' . 4-FPh Me S 2, 6-Np H 3- -Cl- -4- -CN- Ph. -7 4-FPh Me CH2 1, 4 - Ph H 3- ■ci- -4- -CN - Ph ' - 8 4-FPh Me CH2 2, 6-Np H 3 - CI一 4. - CN- Ph· -9 2-FPh Me S 1, 4-Ph H 3· -CI- -4- -CN- Ph- - 10 2-FPh Me S 2， 6-Np H 3- -CI- -4- -CN - Ph 1一 .11 Ivlc 1 4.- Γί1 n "4 ΓΙ1 1一 9 r rii IVi n 乙、 Ό Ι ρ u n iN J Π 1― -1 ^ ώ3 ¾ U i Ινΐϋ ς 1 j A— P rili n rii 1― : t 11 p u -ΓΊ -ά 4:- ν1- -15 2 4-diClPh Me CH 1 4一 ph H 3-C1-4- ■CN-Ph 1一 -I ') H- n l 11 — 1 11- -17 -(CF )Ph e s 1 4— Ph H -4 -CN-Ph
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2- -8 4- FPh Me C 2 6-Np H 4-Pyr
2- -9 2 - FPh Me S 1 4-Ph H
2- -10 2 FPh Me s 2 6-Np H 4-Pyr
2- -11 2- FPh Me CH2 1 4-Ph H 4-Pyr
2- -12 2 - FPh Me CH2 2, 6-Np H 4-Pyr 12-■13 2, 4-diClPh Me S 1, 4 - Ph H 4-Pyr
12- ■14 2, 4- diClPh Me s 2 6 - Np H 4-Pyr
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12- -21 2 4-diFPh Me S 2-F-l, 4-Ph H 4-Pyr
12- -22 2 4-diFPh Me C 2-F-l, 4-Ph H 4-Pyr
12 - -23 2, 4-diFPh H s 1, -Ph H 4-Pyr
12- -24 2 4 - diFPh Et s 1 4- Ph H 4-Pyr l - - o 2 4-dirFn Me 1 4- mPh Me 4一 Pyr
12- -26 2 4 - diFPh Me C 1 4- Ph Me 4— Pyr
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IS1 -9 2 - FPh Me S 1, 4-Ph H 4-N02-Ph
13- -10 2 - FPh Me S 2, 6-Np H 4- N02 - Ph
13- -11 2- FPh Me CH2 1,4 - Ph H 4-N02-Ph
13- -12 2 - FPh Me CH2 2, 6-Np H 4-N02-Ph
13- -13 2, 4 - diClPh Me S 1, 4-Ph H 4-N02-Ph
13- -14 2, 4-diClPh Me S 2, 6-Np H 4一 N02 - Ph 丄 -丄 t) 2 4一 diし丄 Me CH2 1 , 4~rn H -IU2-rn
丄 3 Q -lb , t一 diし丄 h Me CH2 , b-J p n 4一 J D2 - n]： *h
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13- -21 2 4-diFPh Me S 2-F-l, 4-Ph H 4- Ν02 - Ph
13- -22 2, -diFPh Me CH2 2-F-l, 4 - Ph H 4 - N02 - Ph
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14- -10 2-FPh Me S 2, 6— Np H 2, 3 5, 6 - TetF - 4_CN - Ph
14 - -11 2-FPh Me CH2 1,4- Ph H 2, 3, 5, 6- TetF- 4- CN-Ph
14- -12 2-FPh Me CH2 2, 6-Np H 2, 3, 5, 6 - TetF-4- CN-Ph
1 - -13 2, -diClPh Me S 1, 4 - Ph H 2, 3, 5, 6_TetF- 4 - CN- Ph
14- -14 2, 4-diClPh Me S 2, 6 - Np H 2, 3, 5, 6- TetF - 4-CN - Ph
1 - -15 2, -diClPh Me CH2 1, 4 - Ph . H 2, 3, 5, 6-TetF-l-CN-Ph
14- -16 2, 4-diClPh Me CH2 2, 6 - Np H 2, 3, 5, 6- TetF- 4 - CN-Ph 4 -•17 4 C ) Ph Me s 1 4一 Ph H 2, 3, 5, 6 - TetF - 4一 CN - Ph 4- -18 -（CF,)Ph Me s 2, 6-Np ,H 2 3 5 6-TetF-4-CN-Ph 4一 -1 Q A- CF 3 )Ph Mp CH n2 1 -ph H 3 5 6— TetF一 4一 CN— Ph 4- -20 4- ( F 3 ) Ph Me CH 2, 6-Np H 2 3 5 6— TetF— 4一 CN— Ph 4- -21 2, 4-diFPh Me s 2- F- 1 4-Ph H 2, 3 5, 6 - TetF— 4— CN- Ph 4- -22 2,,4-diFPh Me CH2 2-F-l, 4- Ph H 2, 3, 5, 6 - TetF - 4一 CN - Ph
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1 - -24 2 4-diFPh Et s 1, 4一 Ph H 2, 3, 5 6- TetF - 4- CN - Ph
14- -25 2 4-diFPh Me s 1, 4一 Ph Me 2 3, 5, 6 - TetF- 4 - CN - Ph
14- -26 9 4-diFPh CH 1 4一 Ph Me 2 3 5 6— TetF一 4— CN一 Ph
9 4-diFPh MP ς 1 4- h 3 4-di CN-Ph d -9 Mp 9 -Nn
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15- -6 4一 FPh Me s 2, 6-Np H 3 4-diCN-Ph
15- -7 4一 FPh Me CHn 1, 4一 Ph H 3, 4-diCN-Ph
15- -8 4一 FPh "Me CH 2, 6-Np H 3 4-diCN-Ph
15- - 9 2 FPh Me s 1, 4 - Ph H 3 4-diCN-Ph
15- -10 2 - FPh Me s 2, 6-Np H 3 4-diCN-Ph
15- -11 2 - FPh Me CH 1 -Ph H 3 4-di C -Ph
15- -12 2 - FPh Me CH 2 6-ND . H 3 4-di CN-Ph
ib- -13 I, 4一 diLlPl Me S 1, 4-Ph 3, 4-diCN-Ph lS- -14 2 4-diClPh Me s 2, 6-Np H 3, 4-di CN-Ph
15- -15 2, 4-diClPh Me CH2 1,4-Ph H 3, 4-di CN-Ph
15· -16 2, 4-diClPh Me CH2 2, 6-Np H 3, 4-di CN-Ph
15- -17 4 -（CF3)Ph Me S 1,4-Ph H 3, -di CN-Ph
15- -18 4 -（CF3)Ph Me S 2, 6-Np H 3, 4-di CN-Ph 15-•1 Q 4- CF ) Ph Me CH 1, 4 - Ph H 3 4-diCN-Ph
1 -9Π Δ- (CF ) Ph if) H 3 4-diCN-Ph 5- -21 2, 4-diFPh Me S 2 - F- 1,4- Ph H 3, 4-diCN-Ph
15- -22 2, 4-diFPh Me 2-F-l, 4 - Ph H 3, 4-diCN-Ph
1 — Λ-r] i PPh H s 1 4 ph H 3 4-diCN-Ph
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-95 2, 4-diFPh Me s 1, 4— Ph Me 3 4-diCN-Ph
15— -26 2 4-diFPh Me CH 1 , 4-Ph Me 3, 4-diCN-Ph
1 fi - -1 ? -r] PPV, U s 1 4 ph H 4-CH CO-Ph 丄 1 R υ- -9 τ: U丄 rrii ]Wfp Q ， u l 4-f JHl ΓΟ-Ph
1 Ό -Q 9 A -H i FPVi U IVp _l l H 4-fH ΓΠ-Ph u -A 9 A-Hi FPh CH 2 6-Nn H -CH CO-Ph o 4-FPh s 1 4 Ph 4-CH CO-Ph
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1 R- - 1 π άι -P h M 4-CH CO-Ph
16- -11 9-FPh Me CH 1 4 ph H 4-CHoCO-Ph '
16- -12 2-FPh Me CH9 2, 6-Np H 4-CH,C0-Ph
16- -13 2 4-diClPh Me s 1, 4-Ph H 4-CH,C0-Ph
16- -14 ? 4 diClPh Me 9 J 6-ND H 4-CH CO-Ph 丄 0- -15 , 4 diし丄 Me CH2 1 , 4-r nnU
Π 4一し H3し (J rll
16- -16 2， 4-diClPh Me CH2 2, 6-Np H 4- CH3C0 - Ph
16- -17 4- (CF3)Ph Me S 1,4-Ph H 4 - C¾C0 - Ph
16- - 18 4- (CF3)Ph Me S 2, 6-Np H 4- C C0 - Ph
16- -19 4- (CF3) Ph Me CH2 1, -Ph H 4-CH3C0-Ph '
16- - 20 4-(CF,)Ph Me CH2 2, 6-Np H 4-CH3C0-Ph o
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0- -2 2, -diFPh Me CH2 1, 4-Ph H 2™Thz
0 - -3 4-FPh • Me S 1, 4 - Ph H 2-Thz
0 - -4 4-FPh Me CH2 1， 4 - Ph H 2-Thz
0- -5 2-FPh Me s 1, 4 - Ph H 2-Thz
0- -6 2-FPh Me CH2 1, 4-Ph H 2-Thz 1- -1 2， 4-diFPh Me S 1, 4-Ph H 1 - Np- CH2-1- -2 2, 4-diFPh Me CH2 1, 4-Ph H 1- Np - CH2 -1- 4-hrn Me 1, 4-rn n 1一 Np -し！
-4 4-rFh Me CH2 1， 4-Ph H 1一 Np -し Η2—1- -5 2-FPh Me s 1， -Ph H 丄— Νρ - CH2 -,1- -b Me CH2 1, 4一 Ph H 1一 Np -し 一 2- -1 2, 4-diFPh Me S 1, 4-Ph H 3- Isoxazoiyi2- - 2 2, 4-diFPh Me CH2 1, 4-Ph H 3- Isoxazoiyi2- - 3 4-FPh Me S 1, 4-Ph H 3— Isoxazoiyi2- -4 4-FPh Me CH2 1, 4-Ph H 3- Isoxazoiyi2- -5 2-FPh Me S 1, 4-Ph H 3 - Isoxazoiyi
Figure imgf000041_0001
23- -1 2 4-diFPh Me S 1, 4- Ph ' H 2-0xazolyl
23- -2 2, 4-diFPh Me CH2 1 , 4 - Ph H 2-0xazo 1 yl
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24- -2 2, 4-diFPh ' Me C¾ 1,4-Ph H 4-NH2C0-Ph
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24- -5 2-FPh Me S 1 4- Ph H 4 - NH2C0- Ph
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27- -3 2, 4-diFPh Me c¾ 1,4-Ph H 4-OH-Ph
27- -4 2, 4-diFPh Me CH2 2, 6- Np H 4-OH-Ph
27- -5 4-FPh Me S 1, 4- Ph H 4-OH-Ph
27- -6 4-FPh Me S 2, 6 - Np H 4-OH-Ph
27- - 7 4-FPh Me CH2 1,4-Ph H 4-OH-Ph 07- Λ
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27- -22 2 4- diFPh Me 2- F- 1 4 - Ph H 4- OH - Ph i Δ Δ} τ: U丄 Γ Γ u Π 丄 , 4t-P Γ Πh A-0i -Ph
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28- -4 2 4-diFPh Me CH2 2 6 - Np H 4 - CH3S02- -Ph
28- -5 4- FPh Me S 1, 4 - Ph H 4-CH3S02- -Ph
28- -6 4-FPh Me S 2 6- Np H 4-CH3S02- - Ph
28- -7 4 - FPh Me CH2 1,4-Ph H 4 - CH3S02- -Ph
28- -8 4- FPh Me C¾ 2, 6 - Np H 4-CH3S02- -Ph
28- -9 2- FPh Me S 1,4-Ph H 4-CH3S02- -Ph - -10 2-FPh Me s 2， 6-Np H 4一 CHS0'_Ph- -11 2-FPh Me CH„ 1， -Ph H 4-CH SO -Ph- -12 2-FPh MP ΓΤ i·Ιi2 9 fi-Nn i -Π-Ι i， SO.y— Ph- -13 2, 4一 diClPh Me s 1, 4一 Ph H 4-CH SO.-Ph- -14 2 4-diClPh Me s 2, 6-Np H 4-CH SO -Ph- -15 2, 4-diClPh Me 1, 4 Ph H 4-CH, SO. -Ph- -16 2 4一 diClPh e CI-レ 2, 6-Np H 4-CH S0,-Ph- -17 4 - (CF3) Ph Me s 1 , 4一 Ph H 4-CH S0 -Ph- -18 4一 (CF,) Ph Me s ヮ 6-ND H 4-CH SO -Ph- -19 4-(CF, Ph CH 1 4- h H 4- H SO— Ph- -20 4- (CF ) Ph Me 12 2, 6-Np H
- -21 2, 4-diFPh Me S 2-F-l,4-Ph H 4-CH3S02-Ph- -22 2， 4-diFPh Me CH2 2-F-l, 4 - Ph H 4 - CH3S02 - Ph- -23 2 4-diFPh H s 1， -Ph H 4-CH SO -Ph- -24 2 4-diFPh Et s 1 4— Ph 4-CH SO -Ph- -25 2 4-diFPh 1 4一 MP
- -26 2, -diFPh Π J-Ι >-y 1 4-Ph 4-fH SO -Ph - -1 2 4-diFPh Me s 1， 4-Ph H 4-CF SO -Ph- -2 2, 4-diFPh Me s 2, 6-Np H 4-CF,S0„-Ph- -3 2, 4-diFPh Me CH9 1, 4-Ph H 4-CF S0o-Ph - -4 2, 4-diFPh Me CI-L 2, 6-Np H 4-CF,S0.-Ph- -5 4-FPh Me s 1， -Ph H 4-rp SO一 Ph
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O I, I p rl 4一し 3 )(J2 - h- -7 4-FPh , Me CH2 1,4-Ph H 4- CF3S02- Ph - -8 4-FPh Me CH2 2, 6-Np H 4- CF3S02 - Ph - -9 2-FPh Me S 1, 4-Ph H 4-CF3S02-Ph - -10 2-FPh Me ' ' S 2， 6-Np H 4-CF3S02-Ph- -11 2-FPh Me CH2 1, -Ph H 4-CF3S02-Ph Q- -19 し n2 9 R_Mn
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29- -15 ? 4-diClPh 1 4一 Ph H 4-rp O -Ph
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29 - -21 2, 4-diFPh Me S 2- F- 1，4 - Ph H 4-CF3S02-Ph
29- -22 2, 4-diFPh Me C¾ 2- F- 1，4- Ph H 4-CF3S02- Ph
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29- -24 2， 4-diFPh Et s 1, 4-Ph H 4-CF3S02-Ph
29- -25 2， 4-diFPh Me s 1 4-Ph Me 4-CF3S02-Ph
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Ινΐθ し ¾ 丄, ½ ΓΠ Θ — Vi
30- -1 2， 4-diFPh Me s 1, 4-Ph H 2-C¾0-5-Pyr
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31- -1 2， 4-cliFPh Me s 1, 4-Ph H 2 - CHF2CF2CH20- 5- Pyr
31- -2 ? 4-ri -i pp Mp Γ < J 2^ y
32- -1 2, 4-diFPh Me s 1, 4-Ph H 4 -（Me2 (HO) C) - Ph
32- -2 2, 4-diFPh Me c¾ 1, 4-Ph H 4- (Me2 (HO) C) -Ph
33- -1 2 4-diFPh Me s 1, 4-Ph H 4 - CNCH2CH2- Ph
33- -2 2, 4-diFPh Me CH2 1,4-Ph H 4-CNCH2CH2-Ph
34- -1 2, 4-diFPh Me S 1, 4-Ph H 4-SH-Ph -9 0 A— ΑI η* pDU ΐθ 1 A—
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35- -1 2, 4-diFPh Me S 1' 4-Ph H 4-CNC¾0-Ph
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36- -1 2, 4-diFPh Me s 1, 4-Ph H 4-CNCH2CH20-Ph
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38- -13 2, 4-diClPh Me s 1,, -Ph H 4-CN-l-Np
38- -14 2, 4-diClPh Me s 2, 6-Np H, 4-CN-l-Np
38- - 15 2, 4-diClPh Me CH2 1,4-Ph H 4-CN-l-Np
38- -16 2, 4-diClPh Me CH2 2, 6-Np H 4-CN-l-Np
38- -17 4-(CF3)Ph Me s 1,4-Ph H 4-CN-l-Np
38- -18 4-(CF3)Ph Me S 2, 6-Np H 4-CN-l-Np 38- -19 4 -（CF3)Ph Me CH2 1， 4-Ph H 4-CN-l-Np
38- -20 4 -（CF3)Ph Me CH2 2, 6-Np H 4-CN-l-Np
38- -21 2， 4-diFPh Me S 2-F-l, 4-h H 4-CN-l-Np
38- -22 2, 4-diFPh Me CH2 2-F-l, 4-h H 4-CN-l-Np
38- -23 2, 4-diFPh H S 1， 4-Ph H 4-CN-l-Np
38- -24 2, 4-diFPh Et ' S 1， 4-Ph H 4-CN-l-Np
38- -25 2， 4-diFPh Me s. 1,4-Ph Me 4-CN-l-Np
38- -26 2, 4-diFPh Me CH2 1,4-Ph Me 4-CN-l-Np
39- -1 2, 4-diFPh Me S 1, -Ph H benzothiazol-
39- -2 2, 4-diFPh Me C¾ 1,4-Ph H benzothiazol-!
40- -1 2, 4-diFPh Me S 1, 4-Ph H 2， 4-diCl-Ph
40- -2 2， 4-diFPh Me CH2 1, 4-Ph H 2, 4-diCl-Ph
41- -1 2, 4-diFPh Me S 1, 4-Ph H 2-Cl-4-CF3-Ph
41- -2 2, 4-diFPh Me CH2 1,4-Ph H 2-Cl-4-CF3-Ph なお、 上記の表 1において、 「Me」 はメチル、 「CNj はシァノ （炭素.原子で 結合）、 「E t はェチル、 「P h」 はフエニル、 「1,4- Ph」 は 1， 4—フエ二レン、 「Np」 はナフチル、 「2,6- Np」 は 2， 6—ナフチレン、 「Py r」 はピリジル、 「Th z」 はチアゾリル、 「T e t」 はテトラを示す。
例えば、 例示化合物番号 1一 1の化合物は下記式 （ l a)
Figure imgf000046_0001
で表される化合物であり、 例示化合物番号 14一 4の化合物は下記式 （ I b)
Figure imgf000047_0001
で表される化合物であり、 例示化合物番号 1一 2 1の化合物は下記式 （ I c)
Figure imgf000047_0002
で表される化合物である。
上記例示化合物のうち、 好適な化合物としては、 例示化合物番号 1一 1 ' 1 - 2、 1一 3、 1一 4、 1一 9 1— 1 1、 1— 21 1一 22、 2— 1 2— 2、
2— 3、 2— 4、 2— 9、 2— 1 1、 2- 21 , 2— 22、 2— 25、 3— 1、
3— 2、 3— 3、 3— 4、 3— 9、 3— 1 1、 3 -2 1 , 3— 22、 4— 1、 4 一 2、 4— 3 4一 4、 4一 9、 4一 1 1、 4— 21、 4— 22、 4- 25, 5 一 1、 5— 2 5— 3、 5— 4 5— 9、 5— 1 1、 5— 21、 5— 22、 6 -
1、 6— 2 6— 3、 6— 4、 6— 9、 6— 1 1、 6— 21、 6- 22, 7— 1、 7— 2、 7— 3 7— 4、 7— 9、 7— 1 1、 7— 21、 7— 22、 8— 1、 8 一 2 8_3 8— 4 8— 9、 8— 1 1、 8— 2 1 8— 22、 9— 1 9—
2、 9 3、 9一 4、 9一 9、 9— 1 1、 9一 21、 9一 22 10- 1 , 1 0 一 2、 10-3, 10-4, 1 0- 9, 1 0— 1 1 10— 21 1 0— 22、 1 1— 1、 1 1 -2, 1 1 -3, 1 1 -4, 1 1一 9 1 1一 1 1、 1 1一 21、 1 1一 22 1 3— 1、 1 3— 2、 1 3— 3 1' 3— 4、 1 3- 9, 1 3— 1 1 1 3— 21 1 3— 22、 1 4-1 , 14一 3、 1 5— 1、 1 5— 3 1 6— 1 1 6-2, 1 6 -3, 1 6— 4、 1 6— 9 1 6— 1 1、 1 6— 21 1 6- 2 2、 1 7— 1·、 1 7- 2, 1 7— 3、 1 7— 4、 1 7— 9、 1 7— 1 1、 1 7— 21、 1 7— 22、 1 8- 1, 1 8_ 2、 1 8— 3、 1 8-4, 1 8— 9、 1 8 一 1 1、 1 8— 21、 1 8— 22、 1 9— 1、 1 9- 2, 24— 1、 24— 2、 25 - 1 , 26— 1、 27- 1 , 27- 2, 27- 3 , 27— 4、 27— 9、 2 7- 1 1 , 27— 21、 27— 22、 28— 1、 28— 2、 28— 3、 28— 4、 28 - 9, 28— 1 1、 28— 2 1、 28— 22、 29— 1、 29 - 2、 29—
3、 29 -4, 29 - 9, 29— 1 1、 29— 21、 29— 22、 40 - 1、 4 0— 2、 41 - 1及び 4 1 - 2の化合物を挙げることができる。
化合物 （ I ) のうち、 更に好適な化合物としては、
4 - [ 5 - [[ 2 - (2， 4ージフルォロフエニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメ チルー 3— (1 H— 1, 2， 4一トリァゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1, 3—ジォキサン一 2—ィル] —4' - (2， 2, 3， 3—テトラフルォロプ ロボキシ） ベンズァニリ ド （例示化合物 1— 1)、
6— [5— [[ 2 - (2， 4—ジフルオロフ-二ル） 一 2—ヒ ドロキシー 1—メ チル一 3— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾール一 1—ィル） プロピル] チォ] ― 1, 3—ジォキサン一 2 fル] 一 4' 一 （.2， 2， 3, 3—テトラフルォロプ ロボキシ） 一 2—ナフトァニリ ド （例示化合物 1— 2)、
4 - [5— [3— （2， 4—ジフノレオロフェエル） 一 3—ヒ ドロキシ _ 2—メ チル— 4一 ( 1 H - 1 , 2, 4—トリアゾ一ルー 1ーィル） ブチル] 一 1， 3— ジォキサン一 2—ィル] —4' - (2， 2， 3， 3—テ卜ラフルォロプロポキシう ベンズァニリ ド （例示化合物 1一 3 )、
4' —シァノー 4— [5— [[2— (2， 4ージフルオロフ工 -ル） 一2—ヒ ド 口キシ一 1—メチノレー 3— （1 H— 1， 2， 4一トリァゾール一 1ーィノレ） プロ ピル] チォ] — 1 , 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァニリ ド （例示化合物 2 一 1)、 ·
4 ' —シァノー 6— [5— [[ 2 - (2， 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ド ロキシ _ 1一メチル一3— ( 1 H- 1 , 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） プロ ピル] チォ] _ 1， 3—ジォキサン _ 2—ィル] — 2—ナフトァニリ ド （例示化 合物 2— 2)、 4 ' 一シァノ 一 4— [5— [3— (2， 4ージフルオロフェ -ル） 一 3—ヒ ド 口キシー 2—メチル一 4_ (1 H— 1， 2， 4—トリアゾールー 1一ィル） ブチ ] 一 1， 3—ジォキサン _ 2—ィル] ベンズァエリ ド （例示化合物 2— 3)、
4' 一シァノ一 6— [5— [3— (2， 4ージフルオロフェ -ル） 一 3—ヒ ド ロキシ一 2—メチルー 4_ (1 H— 1， 2, 4—トリアゾール _ 1—ィル） プチ ] 一 1， 3—ジォキサン _ 2—ィル] 一 2—ナフトァニリ ド （例示化合物 2— 4)、
4' —シァノ 一4一 [5— [[2— （2， 4—ジフノレオ口フエ-ル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メチルー 3— （1H— 1, 2， 4ー トリアゾーノレ一 1一ィル） プ 口ピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] _ 3—フルォロベンズァユリ ド （例示化合物 2— 21)、
4' 一シァノ 一 3— [5— [[2— (2, 4—ジフノレオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3— ( 1 H - 1 , 2， 4一トリァゾールー 1一ィル） プ 口ピル] チォ] _ 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァニリ ド （例示化合物 2— 25)、
4' ― (シァノメチル） 一4一 [5— [[2— （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3— ( 1 H- 1 , 2， 4ー トリアゾールー 1― ィル） プロピル] チォ] — 1, 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァユリ ド （例 示化合物 3— 1)、
4' 一クロ口一 4— [5— [[2— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ド 口キシー 1—メチノレー 3— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾーノレ一 1—ィル） プロ ピル] チォ] — 1， 3—ジォキサン一 2 _ィル] ベンズァユリ ド （例示化合物 4 一 1)、
4' 一クロ口一 6— [5— [[2— (2， 4ージフルォロフエ-ル) — 2—ヒ ド 口キシー 1—メチル—3— (1 H— 1, 2， 4—トリァゾール _ 1—ィル） プロ ピル] チォ] — 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] — 2—ナフトァニリ ド （例示化 合物 4一 2)、 ，
4 ' 一クロロー 4一 [5— [3— (2， 4ージフ /レオ口フエニル） 一 3—ヒ ド ロキシ一 2—メチルー 4— ( 1 H— 1， 2， 4 _トリァゾール一 1一ィル） ブチ ル] —1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァユリ ド （例示化合物 4— 3)、
4 ' 一クロロー 6— [5— [3— （2, 4—ジフルオロフェニル） — 3—ヒ ド 口キシー 2—メチルー 4一 （1 H— 1， 2, 4—トリアゾール— 1一ィル） プチ ル] _1， 3—ジォキサン— 2—ィル] _ 2—ナフトァユリ ド （例示化合物 4一 4)、
4 ' —クロロー 3— [5— [[2— （2, 4—ジフノレオ口フエニル） 一 2—ヒ ド 口キシ一 1ーメチルー 3— ( 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾールー 1—ィル） プロ ピル] チォ] 一 1 , 3 _ジォキサン一 2—ィル] ベンズァエリ ド （例示化合物 4 - 25),
4 - [5— [[ 2— (2, 4—ジフノレオロフェュノレ） 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メ チル— 3— (1 H- 1 , 2, 4—トリアゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] I . 3—ジォキサン— 2—ィル] 一 4' —フルォ口べンズァニリ ド （例示化合物 5- 1),
6 - [5— [[ 2 - (2， 4ージフルオロフェ -ル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メ チル— 3— ( 1 H- 1 , 2, .4—トリァゾール— 1一ィル） プロピル] チォ] ― 1， 3 _ジォキサン— 2—^ fル] 一 4 ' —フルオロー 2—ナフトァ -リ ド （例示 化合物 5— 2)、
4一 [5— [3— (2， 4—ジフノレォロフエニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メ チル— 4 - ( 1 H- 1 , 2， 4一ドリアゾーノレ一 1一ィル） ブチル] 一 1， 3— ジォキサン一 2—ィル] -- 4 ' 一フルォロベンズァニリ ド （例示化合物 5— 3)、
6— [5— [3— ' (2， 4ージフルォロフエニル） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メ チルー 4一 ( 1 H- 1 , 2， 4ートリアゾール— 1—ィル） プチル] 一 1， 3— ジォキサン一 2—ィル] 一 4' —フルオロー 2—ナフトァニリ ド （例示化合物 5 一 4)、
4― [5— [[ 2 - (2， 4ージフルオロフェニノレ) 一 2—ヒ ドロキシー 1—メ チル— 3_ ( 1 H- 1 , 2， 4—トリアゾール— 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1 , 3—ジォキサン— 2一ィル] 一 4' _ (トリフルォロメチル） ベンズァニリ ド （例示化合物 6— 1)、
' 6 - [5— [[2— （2, 4—ジフ /レオ口フエ二ノレ） 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メ チルー 3— （ 1 H- 1， 2 , 4ートリアゾール一 1一ィル） プロピ^] チォ] 一 1， 3—ジォキサン _ 2—^ ル] 一 4' _ (トリフルォロメチル） 一 2—ナフト ァエリ ド （例示化合物 6— 2)、 .
4 - [5— [3 - (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メ チルー 4— (1 H— 1, 2， 4ートリアゾールー 1一ィル） プチル] 一 1， 3— ジォキサン一 2—ィル] 一 4' — (トリフルォロメチル） ベンズァユリ ド （例示 化合物 6— 3 )、
6 - [5— [3— (2， 4—ジフノレオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メ チル _4一 ( 1 H - 1 , 2, 4 _トリァゾール— 1一ィル） ブチル] 一 1， 3 _ ジォキサン一 2—ィ.ル] 一 4， 一 （トリフルォロメチル'） 一 2—ナフトァニリ ド (例示化合物 6— 4)、
4 - [5— [[2— (2, 4—ジフノレオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメ チルー 3— (1 H- 1 , 2, 4—トリァゾール _ 1一ィル） プロピル] チォ] ！ . 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 4' — (トリフルォロメ トキシ） ベンズァニ リ ド （例示化合物 7— 1)、 ,
6 - [ 5 - [[ 2 - (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメ チル— 3— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリアゾ一ルー 1—ィル） プロピル] チォ] 1 , 3—ジォキサン一 2—ィル] —4' — (トリフルォロメ トキシ） 一2—ナフ トァユリ ド （例示化合物 7— 2 )、
4一 [5— [3— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メ チノレー 4— ( 1 H - 1 , 2 , 4ートリアゾ一ル— 1—ィル） プチル] 一 1 , 3— ジォキサン _ 2—ィル] —4' 一 （トリフルォロメ トキシ） ベンズァニリ ド （例 示化合物 7— 3)、
6 - [5— [3— （2， 4—ジフゾレオ口フエ二ノレ） 一3—ヒ ドロキシー 2—メ チルー 4— (1 H— 1， 2, 4—トリアゾール— 1—ィル) ブチル] — 1 , 3— ジォキサン一 2—ィル] 一 4' — (トリフルォロメ トキシ) — 2—ナフトァニリ ド （例示化合物 7— 4)、
4 - [ 5 - [[2— （2， 4—ジフノレオロフエニスレ） _ 2—ヒ ドロキシ一 1—メ チルー 3— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾール— 1 _ィル） プロピル] チォ] ― 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] - 4 ' - (トリフルォロメチルチオ） ベンズァ 二リ ド （例示化合物 8— 1 )、
6 - [5— [[2— (2， 4—ジフルオロフヱニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メ チルー 3— （1 H— 1， 2， 4ートリアゾールー 1—ィル） プロピル] チォ] ― 1, 3—ジォキサン一 2—ィノレ] -4,' - (トリフ /レオロメチ /レチォ） 一 2—ナ フトァユリ ド （例示化合物 8— 2 )、
4 - [ 5 - [3— （2， 4ージフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メ チルー 4— (1 H— 1， 2， 4ートリアゾール— 1 ル） ブチル] 一 1 , 3— ジォキサン一 2—^ ル] 一 4 ' 一 （トリフルォロメチルチオ）ベンズァ-リ ド（例 示化合物 8— 3 )、 . ·
6— [5— [3— （2， 4—ジフルオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メ チノレー 4一 （1 H— 1 , 2， 4一 トリァゾール一 1—ィノレ） ブチル] — 1， 3— ジォキサン— 2—ィル] —4' 一 （トリフルォロメチルチオ） 一 2—ナフトァニ リ ド （例示化合物 8— 4)、
4 - [5— [[2— (2， 4—ジフノレオロフェニノレ） 一 2—ヒ ドロキシー 1—メ チルー 3 _ ( 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾ一ルー 1 fル） プロピル] チォ] ― 1 , 3—ジォキサン一 2—ィル] —4 ' —メチルペンズァニリ ド （例示化合物 9 - 1)、
4 - [5— [3— （2， 4ージフルオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メ チノレー 4 - ( 1 H- 1 , 2， 4ー トリアゾーノレ一 1一ィル） ブチル] — 1， 3— ジォキサン一 2—ィル] _4' 一メチルベンズァユリ ド （例示化合物 9一 3)、
4 ' —ブロモー 4一 [ 5 - [[2— （2， 4ージフノレオロフェニル） 一 2—ヒ ド ロキシ _ 1—メチノレー 3— (1 H- 1 , 2, 4—トリァゾーノレ一 1ーィノレ） プロ ピル] チォ] — 1, 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァニリ ド （例示化合物 1 0- 1),
4， 一プロモ _ 6— [ 5 - [[2— （2， 4—ジフルオロフ： ニル） 一2—ヒ ド 口キシ一 1一メチル一3— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾールー 1一ィル） プロ ピル] チォ] — 1, 3—ジォキサン一 2—ィル] —2—ナフトァ.ニリ ド （例示化 合物 10— 2)、 4 ' —プロモー 4— [5— [ 3 - (2， 4ージフルオロフェニル） 一3—ヒ ド 口キシー 2—メチル一 4— (1 H— 1， 2， 4ートリアゾールー 1一ィル） プチ ル] —1， 3—ジォキサン _ 2—ィル] ベンズァニリ ド （例示化合物 1 0— 3)、
4' ーブロモー 6— [5— [3— (2,, 4—ジフノレオロフェニル） 一3—ヒ ド 口キシー 2—メチル一4— ( 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾールー 1—ィル） ブチ ル] _ 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 2—ナフトァユリ ド （例示化合物 1 0 一 4)、
3 ' —クロロー 4' —シァノ一4— [5— [[2— (2， 4—ジフルオロフェ- ル） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3— ( 1 H - 1 , 2， 4一トリァゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1, 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァニリ ド (例示化合物 1 1一 1 )、
3 ' 一クロ口一 4' —シァノー 6— [5— [[2— （2， 4ージフルオロフェュ ル） 一 2—ヒ ドロキシー 1一メチル _ 3 _ (1 H- 1 , 2， 4—トリアゾールー 1一ィル） プロピ ] チォ] — 1, 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 2—ナフトァ ニリ ド （例示化合物 1 1一 2)、
3 ' 一クロ口一 4' 一シァノ一4— [5— [3— (2, 4ージフルオロフェニ ル） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メチノレ一4— (1 H- 1 , 2， 4_トリァゾ一ルー 1一ィル） ブチル] — 1， 3—ジォキサン— 2—ィル] ベンズァニリ ド （例示化 合物 1 1一 3)、 '
3' —クロ口一 4' 一シァノ一6— [5— [3— （2, 4—ジフルオロフェェ ノレ） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メチル一 4一 ( 1 H- 1 , 2， 4—トリァゾールー 1一ィル） ブチル] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル]― 2—ナフトァユリ ド（例 示化合物 1 1一 4 )、
4 - [5— [[2— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メ チルー 3— （ 1 H— 1， 2, 4— ト"リアゾールー 1 _ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] —4' —ニトロべンズァユリ ド （例示化合物 1 3 - 1),
4— [5— [3— （2， 4ージフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メ チルー 4一 （1 H— 1, 2, 4—トリアゾールー 1—ィル） プチル] 一 1 , 3— ジォキサン一 2—ィル] 一 4' 一二トロべンズァユリ ド （例示化合物 1 3— 3)、 4 ' —シァノ一 4一 [5— [[2— （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ヒ ド 口キシ一 1ーメチノレ一 3— ( 1 H- 1 , 2， 4一ト リァゾーノレ一 1—ィノレ） プロ ピル] チォ] — 1， 3—ジォキサン一 2—ィルー 2，， 3 5'， 6' —テトラフ ルォ口] ベンズァユリ ド （例示化合物 1 4— 1)、
4 ' ーシァノー 4— [5— [3— （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3—ヒ ド 口キシー 2 _メチル—4一 (1 H- 1 , 2， 4—トリァゾ一ルー 1—ィル） ブチ ル] —1， 3—ジォキサン _ 2—ィル] — 2'， 3 ', 5'， 6' —テトラフルォロ ベンズァ二リ 'ド （例示化合物 14— 3)、
3 ', 4' —ジシァノー 4一 [ 5 - [[2— (2, 4ージフルオロフヱ-ル） 一
2—ヒ ドロキシー 1—メチルー 3— （ 1 H— 1， 2， 4ートリアゾ一ル一 1ーィ ル） プロピル] チォ] 一 1, 3—ジォキサン— 2—ィル] ベンズァニリ ド （例示 化合物 1 5— 1 )、
3', 4' —ジシァノ一 4— [ 5 - [3— （2， 4ージフノレオロフェニノレ） - 3 ーヒ ドロキシー 2—メチル一 4一 （ 1 H— 1 , 2， 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） ブチル] 一 1， 3—ジォキサン一 2 _ィル] ベンズァニリ ド （例示化合物 1 5— 3)、
4 ' ーァセチル一 4— [ 5.- [[ 2 - (2， 4—ジフノレオロフェニル） 一2—ヒ ドロキシ— 1—メチル _ 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 1 _ィル） プ 口ピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—^ ル] ベンズァユリ ド （例示化合物 1 6— 1 )、
4' 一ァセチルー 4一 [5— [ 3 - (2， 4—ジフルオロフェニル） 一3—ヒ ドロキシ— 2 _メチル一 4— ( 1 H- 1 , .2， 4 _トリァゾールー 1一ィル） ブ チル] 一 1， 3—ジォキサン— 2—ィル] ベンズァユリ ド （例示化合物 1 6— 3)、
4' —ァセトキシー 4一 [5— [[2— （2， 4—ジフルオロフェェ /レ） 一 2— ヒ ドロキシー 1ーメチノ I ^一 3 - ( 1 H- 1 , 2 , 4一トリァゾールー 1—ィノレ） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン— 2 _ィル] ベンズァユリ ド （例示化合 物 1 7— 1)、
4' ーァセトキシ一 4— [ 5 - [3— (2， 4—ジフルオロフェ -ル） 一 3— ヒ ドロキシー 2—メチルー 4一 （1 H— 1， 2， 4 _ トリァゾールー 1— · ブチル] — 1， 3—ジォキサン一 2 _ィル] ベンズァニリ ド （例示化合物 1 7— 3)、 .
4 ' 一シァノ一 2' —フルオロー 4— [5— [[ 2 - (2, 4ージフルオロフェ 二ノレ） _ 2—ヒ ドロキシ _ 1—メチル一 3— (1 H— 1， 2， 4—トリァゾーノレ 一 1 _ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン _ 2—ィル] ベンズァエリ ド （例示化合物 1 8— 1 )、
4 ' 一シァノ一 2 ' 一フルオロー 6 - [ 5— [[ 2— （2, 4—ジフルオロフェ ェノレ） _ 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチル一 3— （1 H— 1， 2， 4ー トリアゾール 一 1一ィル） プロピル] チォ] — 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] — 2—ナフ ト ァニリ ド （例示化合物 1 8— 2)、
4 ' —シァノー 2 ' 一フルオロー 4― [ 5― [ 3一 (2, 4ージフル才ロフエ ニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メチル一 4一 ( 1 H - 1 , 2， 4ートリアゾール ― 1一^ f ル） プチノレ] — 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァニリ ド （例示 化合物 1 8— 3)、' .
4 ' ーシァノ一 2 ' —フノレオ口一 6— [5— [ 3一 (2， 4—ジフルオロフェ エル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メチル一 4一 ( 1 H- 1 , 2, 4— トリアゾール _ 1一ィル） ブチル] 一 1 , 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 2—ナフ トァニリ ド (例示化合物 1 8— 4)、
4 ' 一力ルバモイルー 4一 [5— [[2— （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 2 —ヒ ドロキシ一 1—メチル一 3— ( 1 H— 1， 2， 4— トリァゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1 , 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァユリ ド （例示化合 物 24— 1 )、
4 - [5— [[2— （2， 4ージフルオロフェニノレ） _ 2—ヒ ドロキシー 1—メ チル一 3— （1 H— 1， 2， 4ートリアゾール— 1 _ィル） プロピル] チォ] 一 1 , 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 4 ' 一ョードベンズァニリ ド （例示化合物 2 5 - 1),
4 - [N— [4— [5— [[2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） _ 2—ヒ ドロ キシ一 1—メチルー 3 _ (1 H- 1 , 2, 4— トリァゾ一ルー 1一ィル） プロピ ル] チォ] 一 1 , 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンゾィル] ァミノ] 安息香酸 （例 示化合物 2 6— 1)、
4 - [5— [[2— （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メ チルー 3— (1 H— 1 , 2， 4—トリアゾール一 1 _ィル） プロピル] チォ] — 1 , 3 _ジォキサン _ 2—ィル] —4 ' —ヒ ドロキシベンズァニリ ド （例示化合 物 2 7_ 1 )、
6 - [5— [[ 2 - (2， 4ージフノレオロフェニノレ） _ 2—ヒ ドロキシ一 1—メ チル— 3— ( 1 Η- 1 , 2， 4ートリアゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] ― 1， 3 _ジォキサン一 2—ィル] 一 4 ' ーヒ ドロキシ _ 2—ナフトァニリ ド （例 示化合物 2 7— 2)、
4 - [5— [3— (2， 4ージフノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メ チルー 4 _ ( 1 Η- 1 , 2, 4ートリアゾールー 1—ィル） ブチル] — 1， 3— ジォキサン一 2—ィル] — 4 ' —ヒ ドロキシベンズァニリ ド （例示化合物 2 7— 3)、
' . 6— [5— [3— (2， 4一ジフノレオ口フエ二ノレ） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メ チル— 4 _ (1 H— 1， 2， 4—トリアゾールー 1—ィル） ブチル] — 1 , 3— ジォキサン— 2—ィル] 一 4 ' ーヒ ドロキシー 2—ナフトァユリ ド （例示化合物 2 7— 4)、
4— [5— [[2— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメ チルー 3— ( 1 Η- 1 , 2， 4一トリァゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] 1 . 3—ジォキサン一 2—ィル] — 4' - (メタンスルホ二ル） ベンズァニリ ド (例示化合物 2 8— 1 )、
6 - [5— [[2— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メ チルー 3 _ ( 1 Η- 1 , 2， 4一トリァゾールー 1—ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] —4 ' — (メタンスノレホニル） 一 2—ナフトァ 二リ ド （例示化合物 2 8— 2 )、
4,— [5— [3— （2， 4ージフノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メ チル— 4一 ( 1 Η- 1 , 2， 4—トリァゾールー 1—ィル） プチル] 一 1， 3— ジォキサン一 2—ィル Ί - 4 ' - (メタンスルホニル） ベンズァユリ ド （例示化 合物 28— 3)、
6 - [5— [ 3 - (2， 4ージフノレオロフェニノレ） 一 3—ヒドロキシ一 2—メ チル一 4一 （1 H— 1， 2, 4—トリアゾ一ノレ一 1ーィノレ） ブチル] 一 1， 3— ジォキサン一 2—ィル] — 4 ' 一 （メタンスルホ -ル） 一 2—ナフトァユリ ド（例 示化合物 28— 4 )、 .
4 - [5— [[2— (2, 4—ジフノレオロフェニノレ） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメ チルー 3— （1 H— 1， 2， 4ートリアゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィノレ] —4' 一 （トリフルォロメタンスノレホニノレ） ベ ンズァニリ ド （例示化合物 29— 1)、
6 - [ 5 - [[2— （2， 4ージフノレオロフェ-ノレ） 一 2—ヒ ドロキシー 1—メ チル一 3— ( 1 H- 1， 2 , 4—トリァゾール一 1—ィル） プロピル] チォ] 一 1 , 3—ジォキサン一 2—ィル] '一 4 ' 一 （トリフルォロメタンスルホニル） 一 2—ナフトァニリ ド （例示化合物 29— 2)、
4— [ 5 - [3— （2， 4ージフノレオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メ チルー 4一 ( 1 H- 1 , 2， 4ー ト リアゾールー 1一ィル） プチル] — 1， 3— ジォキサン一 2—イ^ —4' — （トリフノレオロメタンス^レホェ Λ^) ベンズァニ リ ド （例示化合物 29-3),
6 - [5— [3— （2， 4ージフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メ. チルー 4— (1 H— 1， 2， 4—トリアゾ一ルー 1一ィル） ブチル] — 1， 3— ジォキサン一 2—ィル] 一 4' 一 （トリフクレオロメタンスノレホニル） 一 2—ナフ トァユリ ド （例示化合物 29— 4)、
2'， 4' ージクロロー 4— [ 5 - [[2— （2， 4ージフルオロフヱニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1一メチル一 3— ( 1 Η- 1 , 2， 4一トリァゾールー 1ーィ ル） プロピル] チォ] 一 1， 3一ジォキサン一 2—ィル] ベンズァニリ ド （例示 ィ匕合物 40— 1 )、
2 4 ' ージクロロ一 4一 [ 5一 [3— (2， 4一ジブノレオロフェニノレ） 一 3 —ヒ ドロキシー 2—メチルー 4一 （ 1 Η— 1， 2， 4—トリァゾールー 1一- プチル] — 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァユリ ド （例示化合物 40 2)、 2 ' —クロ口一 4一 [5— [[2— （2， 4ージフノレオロフェニノレ） 一 2—ヒ ド 口キシー 1ーメチノレー 3— ( 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） プロ ピル] チォ] — 1, 3—ジォキサン一 2—ィル] —4' 一 （トリフルォロメチル） ベンズァユリ ド （例示化合物 41一 1 ) 及び
2 ' 一クロ口一 4一 [5— [3— (2, 4—ジブノレオロフェエル） 一3—ヒ ド 口キシ一 2—メチルー 4一 ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ一ルー 1—ィル） ブチ ル] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 4， 一 （トリフルォロメチル） ベンズ ァ-リ ド例示化合物 41- 2)
を挙げることができる。
化合物 （ I) のうち、 更に好適な化合物としては、
4一 [5— [[2— (2, 4ージフルオロフェニノレ） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメ チル— 3— ( 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1, 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 4' ― (2， 2, 3， 3—テトラフルォロプ 口ポキシ） ベンズァ リ ド （例示化合物 1一 1 )、
4 - [5— [3— （2， 4一ジブノレオロフェニノレ） 一3—ヒ ドロキシ一 2—メ チルー 4一 （1 H— 1， 2， 4—トリアゾールー 1 _ィル） ブチル] 一 1， 3— ジォキサン一 2—ィル] —4' - (2, 2, 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） ベンズァニリ ド （例示化合物 1一 3)、
4 ' 一シァノ 一 4一 [ 5 - [[ 2 - (2, 4—ジフノレオロフェ-ノレ） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメチノレー 3— （1 H— 1， 2， 4一トリァゾ一ノレ一 1一ィル） プ 口ピル] チォ] 一 1 , 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァユリ ド （例示化合物 2— 1)、
4' 一シァノ 一4一 [5— [3— （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 3—ヒ ド 口キシー 2—メチルー 4一 (1 H- 1 , 2， 4一トリァゾールー 1一ィル） プチ ル] —1， 3—ジォキサン— 2—ィル] ベンズァ -リ ド （例示化合物 2— 3)、
4， 一クロロー 4一 [5— [[2— （2， 4ージフノレオロフェ -ル） 一 2—ヒ ド 口キシー 1ーメチルー 3— （ 1 H— 1， 2, 4ートリアゾ一ルー 1一ィル） プロ ピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァユリ ド （例示化合物 4 一 1)、 4 ' 一クロロー 4一 [5— [3— （2， 4ージフルオロフェニル） 一 3—ヒ ド 口キシー 2—メチル一4一 ( 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） ブチ ル] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァニリ ド （例示化合物 4一 3)、
4一 [ 5 - [[2— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメ チル— 3— (1H— 1， 2, 4ートリアゾ一ルー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1, 3—ジォキサン— 2—ィル] 一 4' 一フルォロベンズァ -リ ド （例示化合物 5- 1),
4一 [5— [3— (2， 4—ジフルオロフェ-ノレ） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メ チルー 4一 ( 1 H- 1 , 2， 4—トリアゾ一ルー 1一ィル） ブチル] 一 1， 3— ジォキサン一 2—ィル] —4' —フルォ口べンズァニリ ド （例示化合物 5— 3)、
4 - [5— [[2— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメ チルー 3— ( 1 H- 1 , 2 , 4ートリアゾ一ルー 1—ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] —4' 一 （トリフルォロメチル） ベンズァユリ ド （例示化合物 6— 1)、
4 - [ 5 - [3— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メ チルー 4一 （1 H— 1, 2， 4ートリアゾ一ルー 1一ィル） プチル] 一 1， 3— ジォキサン一 2—ィル] 一 4' 一 （トリフルォロメチル） ベンズァ-リ ド 例示 化合物 6— 3)、
4 - [ 5 - [[2— （2, 4—ジブノレオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1—メ チルー 3— （1 H— 1， 2， 4ートリアゾールー 1—ィル） プロピル] チォ] ― 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 4' 一 （トリフルォロメ トキシ） ベンズァ- リ ド （例示化合物 7— 1 )、
4一 [5— [3— （2， 4ージフルォロフエエル） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メ チルー 4— (1 H— 1， 2， 4ートリアゾールー 1—ィル） ブチル] 一 1， 3— ジォキサン一 2—ィル] 一 4' 一 （トリフルォロメ トキシ） ベンズァユリ ド （例 示化合物 7— 3 )、
4 - [5— [[ 2 - (2， 4ージフノレオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメ チルー 3— ( 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 4' 一 （トリフルォロメチルチオ） ベンズァ ニリ ド （例示化合物 8— 1)、
4一 [5— [3— （2， 4ージフルオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メ チノレー 4一 （1 H— 1, 2, 4—トリアゾールー 1一ィル） プチル] 一 1 , 3— ジォキサン一 2—ィル] 一 4 ' 一 （トリフルォロメチルチオ）ベンズァニリ ド（例 示化合物 8— 3)、
4一 [ 5— [ 2 - (2, 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一： L一メ チルー 3— ( 1 H- 1 , 2, 4一トリァゾールー 1ーィル）'プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 4， 一メチルベンズァニリ ド （例示化合物 9 一 1)、
4一 [5— [3— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メ チル一 4一 （1 H— 1， 2， 4—トリァゾールー 1一ィル） ブチル] 一 1， 3— ジォキサン一 2—ィル] 一 4' 一メチルベンズァニリ ド （例示化合物 9一 3)、
3 ' —クロロー 4' ーシァノー 4— [ 5 - [[2— （2， 4ージフルオロフェニ ノレ） 一 2—ヒ ドロキシー 1一メチル一 3— (1 H- 1 , 2, 4—トリァゾーノレ一 1—ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァニリ ド (例示化合物 1 1一 1)、
3 ' 一クロロー 4' 一シァノー 4一 [5— [3— （2, 4—ジブノレオロフェェ ル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メチル一 4— ' (1 H— 1， 2, 4—トリァゾール一 1一ィル） プチル] ― 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァ-リ ド （例示化 合物 1 1一 3 )、
4 ' ーシァノー 2' —フルオロー 4一 [5— [[ 2— (2, 4—ジフルオロフェ エル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メチルー 3— ( 1 H- 1 , 2， 4ートリアゾール ー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァエリ ド （例示化合物 1 8— 1 )、 '
4' 一シァノ一 2' —フルオロー 4一 [5— [3— (2， 4一ジフズレオ口フエ ニル） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メチルー 4— ( 1 H - 1 , 2， 4ートリアゾ一ル 一 1一ィル） プチノレ] — 1， 3一ジォキサン一 2—ィノレ] ベンズァニリ ド （例示 化合物 1 8— 3)、
4 - [5— [[2 - (2, 4ージフノレオロフェ-ル) 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメ チル _ 3— （1 H— 1， 2， 4一トリァゾーメレー 1—ィル） プロピル] チォ] ― 1， 3—ジォキサン一 2—^ ル] 一 4 ' ーヒ ドロキシベンズァニリ ド （例示化合 物 2 7— 1 )、 ·
4— [ 5 - [3— (2, 4—ジフノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メ チル— 4一 （1 H— 1 , 2, 4—トリアゾール— 1一ィル） ブチル] 一 1， 3— ジォキサン一 2—ィル] —4 ' ーヒ ドロキシベンズァニリ ド （例示化合物 2 7— 3)、
4 - [5— [[ 2 - (2， 4ージフルオロフェ -ル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメ チルー 3— ( 1 H- 1 , 2， 4—トリアゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] — 4 ' _ (メタンスルホニル） ベンズァユリ ド (例示化合物 2 8— 1 )、 .
4— [ 5 - [ 3 - ( 2 , 4—ジフルオロフェニ ） _ 3—ヒ ドロキシー 2—メ チルー 4— ( 1 H - 1 , 2, 4—トリアゾールー 1—ィル） ブチル] — 1 , 3— ジォキサン一 2—ィノレ] - 4 ' - (メタンスノレホニノレ） ベンズァニリ ド （例示化 合物 28 - 3),
4 - [5— [[2— （2， 4—ジフルォロフエ-ノレ) 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメ チルー 3— ( 1 H— 1， 2， 4—トリァゾールー 1—ィル） プロピノレ] チォ] ― 1， 3—ジォキサン一 2 _ィル] 一 4 ' _ (トリフルォロメタンスルホニル） ベ ンズァュリ ド （例示化合物 2 9 _ 1 )、
4一 [ 5 - [3— （2， 4—ジフ /レオ口フエ-ル） 一 3—ヒ ドロキシ一 2—メ チル— 4一 （1 H— 1 , 2, 4—トリアゾールー 1—ィル） プチル] 一 1 , 3— ジォキサン一 2—ィル] 一 4 ' 一 （トリフルォロメタンスルホニル） ベンズァニ リ ド （例示化合物 2 9— 3)、
2ヽ 4 ' —ジクロ口一 4— [5— [[2— (2， 4—ジフルオロフェエル） 一 2—ヒ ドロキシー 1一メチル一 3— (1 H— 1， 2， 4—トリァゾール一 1—ィ ル） プロピル] チォ] — 1 , 3—ジォキサン— 2—ィル] ベンズァエリ ド （例示 化合物 4 0— 1 )、
2 4， 一ジクロロー 4一 [5— [3—' （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3 —ヒ ドロキシー 2—メチノレー 4— ( 1 H— 1， 2， 4—トリァゾール一 1—ィノレ） ブチル] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァユリ ド （例示化合物 40一 2)、
2 ' —クロロー 4一 [5— [[ 2 - (2， 4ージフルォロフエニル) 一 2—ヒ ド 口キシー 1—メチノレ一 3— ( 1 H - 1 , 2， 4— 卜リアゾール一 1一ィル） プロ ピル] チォ] — 1， 3—ジォキサン一 2—ィル〕 一4' — (トリフルォロメチル） ベンズァニリ ド （例示化合物 4 1一 1 ) 及び
2 ' 一クロ口一 4— [5— [3— (2, 4ージフルオロフェニノレ） 一 3—ヒ ド 口キシ— 2—メチル _ 4 _ (1 H- 1 , 2， 4 _トリァゾ一ルー 1—ィル） プチ ル〕 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 4' 一 （トリフルォロメチル） ベンズ ァ-リ ド例示化合物 4 1— 2)
を挙げることができる。 '
化合物 （ I ) のうち、 特に好適な化合物としては、
4 ' —シァノ 一 4_ [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) 一 2— （2， 4—ジフ ノレオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1一メチル一 3— ( 1 H - 1 , 2， 4ート リアゾール一 1一ィル） プロピル] チォ] —1， 3 _ジォキサン一 2—ィル] ベ ンズァ二リ ド （例示化合物 2— 1 )、 ，
4 ' 一シァノ 一 4— [トランス一 5— [(2 S, 3 R) - 3 - (2， 4ージフ ノレオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシ _ 2—メチル一 4— (1 H— 1， 2， 4ート リアゾ一ルー 1一ィル） ブチル] 一 1， 3—ジォキサン— 2—^ fル] ベンズァニ リ ド （例示化合物 2— 3)、
4' 一クロロー 4_ [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) - 2 - (2, 4ージフ ノレオロフェェノレ） 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メチノレ一 3 _ ( 1 H- 1 , 2 , 4ート リアゾール一 1一ィル） プロピル] チォ] — 1 , 3 _ジォキサン _ 2—ィル] ベ ンズァユリ ド （例示化合物 4一 1)、
4 ' 一クロロー 4— [トランス一 5— [(2 S, 3 R) — 3— （2， 4ージフル オロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メチルー 4 _ (1 H— 1 , 2， 4—トリ ァゾールー 1一ィル） プチル] — 1 , 3—ジォキサン一 2—ィル〕 ベンズァ -リ ド （例示化合物 4一 3)
を挙げることができる。 ' 本発明の化合物 （I ) は以下の A法又は B法として示す方法を用いて容易に製 造することができる。
[A法]
A法は、 本発明の化合物 （ I ) を製造する方法であり、 下記の反応式によって 示される。
Figure imgf000063_0001
FT
第 A— 1工程 H-N
(V)
Figure imgf000063_0002
上記式中 Ar 2、 X、 R R 2及び R 3は前述したものと同意義である。 本方法は、 式 （I I) で表されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体を式 ( I I I) で表されるァミン化合物と反応させて、 式 （ I V) で表されるアミ ド 化合物を製造し （第 A— 1工程）、 次いで化合物 （ I V) を式 （V) で表される化 合物と反応させて化合物 （ I ) を製造する （第 A— 2工程） 方法である。 以下各 工程について説明する。
第 A_ l工程は、 不活性溶媒中、 カルボン酸化合物 （ I I ) 又はその反応性誘 導体をァミン化合物 （ I I I) と反応させ、 アミ ド化合物 （ I V) を製造するェ 程である。
カルボン酸化合物 （ I I) は、 市販のものを用いるか又は当業者自明の方法に より得ることができる。 例えば、 ジカルボン酸化合物 （A r2(C02H)2) をジメ チルエステル化合物 （A r 2(C02CH3)2) とし、 一方のエステル基を Red- A1等 で還元した後に活性二酸化マンガン等で酸化してホルミ'ルエステル化合物 （A r 2(C02CH3) (CH〇）） とし、次いで加水分解することにより得ることができる。 ァミン化合物 （ I I I) も、 市販のものを用いるか又は当業者自明の方法により 得ることができる。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定されない。 そのような溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ ロホノレム、 1， 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類； ジェチルエーテル、 テトラヒ ド 口フランのようなエーテル類；ァセトニ卜リルのような二トリル類； ピリジンの ような含窒素複素環芳香族塩基類等の非プロ トン性溶媒又はそれらの混合物を挙 げることができる。 これらのうち好適にはハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 含窒素複素環芳香族塩基類が挙げられ、 特に好適にはジクロロメタン、 テトラヒ ドロフラン又はピリジンが挙げられる。
カルボン酸化合物 （ I I ) を使用して反応を行う場合には、 縮合剤を用いるこ とができる。 該縮合剤としては、 有機合成化学で通常縮合剤として使用されるも のであれば特に限定はないが、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミ ドのよう なカルポジィミ ド類を挙げることができる。 ，
カルボン酸化合物の反応性誘導体を使用して反応を行う場合には、 カルボン酸' 化合物 （I I ) を、 例えば、 式 OHC— A r 2_COZを有する化合物 （式中、 Zはハロゲン原子； アジド基； シァノ基； メタンスルホニルォキシ基のような C 1 -6アルキノレスルホニノレオキシ基； ト'リフルォロメタンスルホニルォキシ基の ようなハロゲノ C 1一 6アルキルス /レホニルォキシ基； ピバロィルオキシ基のよ うな C 1一 6アルカノィルォキシ基；ィミダゾリル基、 トリアゾリル基のような 芳香属複素環基のような脱離基を示す） 若.しくは式 （OHC— Ar 2— CO) 20 を有する化合物のような反応性誘導体に導いた後、 トリェチルァミン、 ジィソプ 口ピルェチルァミン、 ピリジン、 4一 (N、 N—ジメチルァミノ） ピリジンのよ うな塩基の存在下にアミン化合物（ I I I ) と反応させることにより達成される。 カルボン酸化合物 （ I I) をその反応性誘導体に導く試薬としては、 例えば、 塩化チォニルのようなハロゲン化チォニル類；ォキシ塩化リン、 ジフエ二ルリン 酸ァジドのような反応性リン酸誘導体類；塩化ビバ口ィル、 塩化ォキサリル等の 酸塩化物類 塩化メタンスルホニル、 無水トリフルォロメタンスルホン酸のよう な反応性スルホン酸誘導体類； ホスゲン、 クロ口ギ酸トリクロロメチル、 トリホ スゲン、 1 , 1 ' 一カルボ二ルジィミダゾ一ルのような反応性炭酸誘導体類；塩 化ォキサリルのような反応性シユウ酸誘導体等を挙げることができ、 好適には塩 チォニル及び塩化ォキサリルを挙げることができる。 用いられる試薬の量は力 ルボン酸化合物 （ I I) に対し通常 1乃至 10当量であり、 好適には 1乃至 2当 量である。
ァミン化合物 （ I I I ) はカルボン酸化合物 （ I I ) 又はカルボン酸化合物の 反応性誘導体に対し 0. 5乃至 2モル当量用いることができ、 好適には 0. 9乃 至 1. 2モル当量である。
反応温度は、 原料化合物、 反応試薬及ぴ溶媒の種類によって異なるが、 通常一 20°Cから溶媒の沸点温度の範囲であり、 好適には 0°Cから室温の範囲である。 反応時間は、 原料化合物、 反応試薬、 溶媒の種類及び反応温度によって異なる 力 通常 10分乃至 24時間であり、 好適には 1乃至 2時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物 （ I ) は、 常法に従って反応混合物から採取 することができる。 例えば、 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られ る残查に水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去することによって 得られる。
第 A_2工程は、 アルデヒ ド化合物 （ I V) を、 不活性溶媒中、 アルコール化 合物 （V) と、 ァセタール化試薬存在下で、 反応で生成する水を除きながら反応 させることにより達成される。 '
第 A_ 2工程において、 アルコール化合物 （V) の代わりにアルコール化合物
(V) の塩又は次式 （V I )
Figure imgf000066_0001
(VI)
(式中、 A r 1 R 1及び Xは前述したものと同意義であり、 R 7は C 1—6アル キル基、 C 6— 1 4のァリール基を示す） で表される化合物を原料として用いる こともできる。
上記 R 7の定義における、 「C 1一 6アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直 鎖又は分枝状アルキル基を示し、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 プチノレ、 ィソブチル、 s—ブチル、 tーブチル、 ペンチノレ、 ィソペンチル、 2—メチノレブチ /レ、 ネオペンチ/レ、 1一ェチルプロピル、 へキシ /レ、 イソへキシ ル、 4—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチ ルペンチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 1 , 1ージメ チルブチル、 1 , 2—ジメチルブチル、 1 ， 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメ チルプチル又は 2—ェチルプチル基が挙げられ、 好適には炭素数 1乃至 4個の直 鎖又は分枝鎖アルキル基である。
「C 6— 1 4ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 4個の芳香族炭化水素基を示 し、 例えば、 フヱニル基、 インデニル基、 ナフチル基又はアントラセュル基を挙 げることができ、 好適にはフエニル基である。
また、 「ァリール基」は、炭素数 3乃至 1 0個のシクロアルキル基と縮環してい てもよく、 例えば、 2 _インダニル基のような基を挙げることができる。
これらのうち、 好適な R 7は、 フエ-ル基である。
アルコール化合物 （V) は、 特開平 8— 3 3 3 3 5 0号及び特開平 1 1一 8 0 1 3 5号公報に開示された方法又はそれに準ずる方法で製造することができる。 化合物 （V I ) は、 上記文献記載のアルコール化合物 （V) の製造過程におけ る中間生成物として得ることができ、 アルコール化合物 （V) の塩は化合物 （V I ) の脱保護反応によって得ることができる。
また、アルコール化合物（V)の 2つの一級水酸基は、 トリ（C 1一 6 シリル基により保護されていてもよレ、。 ここで 「トリ （C 1 一 6アルキル）シリル 基」 とは、 ケィ素原子が 3個の C 1 一 6アルキルにより置換された基を示し、 例 えばトリメチルシリル、 トリェチルシリル、 トリイソプロビルシリル、 ジメチル イソプロビルシリル、ジヱチルイソプロビルシリル又は t -ブチルジメチルシリル を挙げることができ'、 好逾にはトリメチルシリル基である。
アルコール化合物 （V ) はアルデヒ ド化合物 （ I V) に対し 0 . 5乃至 2モル 当量用いることができ、 好適には 0 . 9乃至 1 . 2モル当量である。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定されない。 そのような溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ ロホ ム、 1， 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類； ジェチルエーテル、 テトラヒ ド 口フランのようなエーテル類等の非プロ トン性溶媒又はそれらの混 物を挙げる ことができる。 好適にはハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、 特に好適 にはジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。
使用されるァセタール化試薬としては、 例えば、 塩化水素、 硫酸、 硝酸のよう な無機酸類；三フッ化ホウ素、 塩化亜鉛、 臭化マグネシウム、 四塩化チタン、 塩 化アルミニウムのようなルイス酸類： メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ρ— トルエンス/レホン酸、 カンファース/レホン酸、 トリフル才ロメタンスルホン 酸のようなスルホン酸類；ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 シユウ酸、 クェン酸 のようなカルボン酸類及びクロ口 トリメチルシラン、 トリフルォロメタンスルホ ン酸トリメチルシリルのようなシリル化試薬類を挙げることができる。 好適には スルホン酸類であり、 特に好適には ρ—トルエンスルホン酸である。 .
'使用されるァセタール化試薬の量は， アルコール化合物 （V) に対し 1乃至 3 モル当量であり、 好適には 1 . 0乃至 1 . 4モル当量である。 なお、 アルデヒ ド 化合物 （I V) が塩基性基を含む場合には、 その塩基性基と当量の酸が更に必要 である。
反応で生成する水は、 使用する溶媒との共沸や、 減圧下での吸引留去によって 除くことができる力 モレキュラーシーブスのような脱水剤を用いることもでき る。 反応温度は、 ァセタール化試薬、 使用する原料及び溶媒の種類によって異なる が、 通常 0 °Cから溶媒の沸点温度の範囲であり、 好適には 5 °Cから 4 0 °Cの範囲 である。 '
反応時間は、 ァセタール化試薬、 使用する原料、 溶媒の種類並びに反応温度に よって異なるが、 通常 0. 5乃至 2 4時間であり、 好適には 1乃至 5時間である。 反応終了後、 本反応の目的化合物 （ I ) は、 反応液を重曹水等で中和したのち、 常法に従って反応混合物から採取することができる。 例えば、 反応混合液又は反 応混合液の溶剤を留去して得られる残查に水と混合しない有機溶剤を加え、 水洗 し、 溶剤を留去することによって得られる。
得られた化合物 ( I ) は、 必要ならば常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿又はクロ マトグラフィ一等によつて更に精製することができる。
なお、 本反応で得た化合物が保護基を含む場合、 保護基を除去することにより 目的化合物 （ I ) に誘導することができる。
保護基の除去は、 その種類によって異なるが、 一般に有機合成化学の分野で知 られている方 ( Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition Ed. by T. W. Greene & P. G. M. Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc.等参照） 又はそれ らに準ずる方法によって除去することができる。
[ B法]
B法は、 本発明の化合物 （I ) を別途製造する方法であり、 下記の反応式によ つて示される。
Figure imgf000069_0001
第 Β— 1工程 (VII)
OHC— Ar2-C-OR o=
Figure imgf000069_0002
上記式中 A r A r 2、 X、 R \ R 2及び R 3は前述したものと同意義であり、 R 8は C 1— 6アルキル基または C 6— 1 4ァリ一ル基を示す。
上記 R 8の定義における、 「炭素数 1乃至 6個のアルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチノレ、 フ。口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチノレ、 s—ブチノレ、 t ーブチル、 ペンチル、 イ ソペンチル、 2—メチノレブチル、 ネオペンチル、 1 ーェ チルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペン チノレ、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3 , 3—ジメチルプチル、 2， 2—ジメチノレブチル、 1 ， 1—ジメチルブチル、 1 ， 2—ジメチルブチル、 1 ， 3—ジメチルブチル、 2，' 3—ジメチルブチル、 2— : tチルブチル墓のような炭 素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基が挙げられ、 好適には炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
「炭素数 6乃至 14個のァリール基」 としては、 例えば、 フエ二ル基、 インデ ニル基、 ナフチル基、 ァントラセニル基のような炭素数 6乃至 14個の芳香族炭 化水素基を挙げることができ、 好適にはフエニル基である。
これらのうち、 好適な R 8は、 メチル基である。
本方法は、 上記第 A— 2工程に示した方法に準じて、 アルコール化合物 （V) とアルデヒ ド化合物 （V I I) とを、 不活性溶媒中、 ァセタール化試薬存在下で、 反応で生成する水を除きながら反応させ、 式 （V I I I) で表される化合物を製 造し （第 B— 1工程）、 次いで、 化合物 （V I I I ) をァミン化合物 （I I I ) と、 不活性溶媒中、 活性化試薬存在下で反応させて化合物 （ I ) を製造する （第 B— 2工程） 方法である。 .
第 B— 1工程は、 ジォキサン化合物 （V I I I ) を製造する工程であり、 アル コール化合物 （V) とアルデヒ ド化合物 （V I I ) とを、 不活性溶媒中、 ァセタ ール化試薬存在下で、 反応で生成する水を除きながら反応させるこ.とにより達成 される。
アルデヒ ド化合物 （V I I ) は、 市販のものを用いるか又は当業者自明の方法 により得ることができる。 例えば、 ジカルボン酸化合物 （A r2(C〇2H)2) 'をェ ステル化合物 （A r2(C〇2Rs)2) 'とし、 一方のエステル基を Red - A1等で還元し た後に活性二酸化マンガン等で酸化することにより得ることができる。
本工程は、 上記第 A— 2工程に示した方法と同様にして達成される。
第 B— 2工程は、 化合物 （V I I I ) をァミン化合物 （I I I) と、 不活性溶 媒中、 活性化試薬存在下で反応させることにより達成される。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定されないが、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジク ロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トノレェン、 キシレンのよ うな芳香族炭化水素類： ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフランのようなエーテ ル類等の非プロトン性溶媒又はそれらの混合物を挙げることができる。 これらの うち好適には芳香族炭化水素類又はハロゲン化炭化水素類が挙げられ、 特に好適 にはトルエンである。
使用される活性化試薬としては、 エステル類をアミ ド類に変換するのに有機合 成化学で通常使用される活性化試薬であれば特に限定はないが、 例えば、 トリメ チルアルミニウム、 トリェチルアルミニウムのようなトリ （低級アルキル） アル ミニゥム類； シアン化ナトリウムのようなアルカリ金属シアン化物類； 2—ヒ ド ロキシピリジンのようなヒ ドロキシ芳香族含窒素複素環化合物類；ナトリゥムメ トキシド、 ブチルリチウムのような塩基類；三臭化ホウ素のようなハロゲン化ホ ゥ素類が挙げられる。 これらのうちより好適なものはトリ （低級アルキル） アル ミニゥム類であり、 特に好適にはトリメチルアルミニウムである。 '
使用される活性化試薬の量は， エステル化合物 （V I I I ) に対し 1乃至 5モ ル当量であり、 好適には 1 . 5乃至 3 . 0モル当量である。
ァミン化合物 （ I I I ) は、 エステル化合物 （V I I I ) に対し 0 . 5乃至 5 モル当 ft用いることができ、 好適には 0 . 9乃至 2 . 5モル当量である。
反応温度は、 活性化試薬、 使用する原料及び溶媒の種類によって異なるが、 通 常室温から溶媒の沸点温度の範囲であり、好適には 5 0から 9 0 °Cの範囲である。 反応時間は、 活性化試薬、 使用する原料、 溶媒の種類並びに反応温度によって 異なるが、 通常 0. 5乃至 2 4時間であり、 好適には Ί 乃至 5時間である,—， 反応終了後、 本反応の目的化合物 （ I ) は、 反応液に重曹水等を注いで活性化 試薬を分解したのち、 常法に従って反応混合物から採取することができる。 例え ば、 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない 有機溶剤を加え、 水洗し、 溶剤を留去することによって得られる。
得られた化合物 （I ) は、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 再沈殿又はク ロマトグラフィ一等によって更に精製することができる。
また、 本反応で得た化合物が保護基を含む場合、 A法の場合と同様に、 保護基 を除去することにより目的化合物 （I ) に誘導することができる。
化合物 （I ) の薬理上許容されるプロ ドラッグは、 医薬品製造化学の分野にお いて通常使用される方法により製造することができる。 特に、 薬理上許容される プロ ドラッグのうち各種ァシル誘導体は、 水酸基のァシル化反応として通常用い られる方法により製造することができる。
このようにして得られた化合物 （ I ) 又はその薬理上許容されるプロ ドラッグ は、 溶媒中、 薬 ¾上許容される酸又は塩基を加えることによって薬理上許容され る塩に変換することができる。
使用される溶媒は特に限定はないが、 例えば、 ベンゼンのような芳香族炭化水 素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；酢酸ェチルのようなエス テル類； メタノール、 エタノールのようなアルコール類；ァセトンのようなケト ン類；ァセト-トリルのようなニトリル類；へキサン、 シク口へキサンのような 炭化水素類又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
使用される酸は、 薬理上許容されるものであればよく、 例えば、 塩酸、 臭化水 素酸、 硫酸、 硝酸のような無機酸類；酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 クェン酸、 リンゴ酸のようなカルボン酸類； メタンスルホ ン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸のようなス ルホン酸類： グルタミン酸、 ァスパラギン酸のようなァミノ酸類を挙げることが できる。
使用される塩基は、 薬理上許容されるものであればよく、 たとえばリチウム、 ナトリウム、 カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物若しくは炭酸塩；カルシ ゥム、 マグネシウムのようなァルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩；ァン モェゥム、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルァミン、 シクロへキシルァミンの ような有機塩基等を挙げることができる。
目的の塩は、 化合物 （I ) と加えた酸又は塩基の溶液から通常結晶又は粉末と して得られる。 また、 塩を含む溶液に塩を溶かさない溶媒を加えることにより沈 殿物として得ることもでき、 塩を含む溶液から溶媒を留去することによつても得 ることができる。
本発明の化合物 （I ) 及びその薬理上許容される塩は、 カンジダ属、 ァスペル ギルス属、 クリプトコッカス属、 ム一コル属、 ヒストプラズマ属、 ブラストミセ ス属、 コクシジオイデス属、 パラコクシジオイデス属、 トリコフィートン属、 ェ
-トン属、 ミクロスポルム属、 マラセチア属、 シュ一ドアレシエリ ァ属、 スポロスリ ックス属、 リノスポリジゥム属、 フォンセカエア属、 ワンギェ ラ属、 フィァロフオラ属、 ェキソフィアラ属、 クラドスポリゥム属、 アルテルナ リア属、 オーレォバシジゥム属、 力エトミゥム属、 クルブラリア属、 ドレクスレ ラ属、 マイコセントロスボラ属、 フォマ属、 ヘンダーソヌラ属、 スキタリジゥム 属、 コリネスボラ属、 レプトスフェリァ属、 マジユレラ属、 ネオテスッジナ属、 セ ドスポリゥム属、 ピレノケ一タ属、 ジオトリクム属、 トリコスポロン属、 クリ ソスボリウム属、 コプリヌス属、 シゾフィルム属、 ニューモシスチス属、 コニジ オボノレス属、 バシジオボ^^ス属、 ぺシロミセス属、 ぺ-シリウム属、 アク レモニ ゥム属、 フザリウム属、 スコブラリオプシス属、 サッカ ミセス属、 セファロス ポリゥム属、 ロボァ属、 リゾープス属、 リゾム一コル属又はアブシジァ属等の真 菌類等に対して優れた抗真菌活性を有する。 また、 化合物 （I ) の薬理上許容され るプロ ドラッグは、ヒ ト又は動物体内で加水分解等の化学的若しくは生物学的方法 により開裂し、 上記の優れた抗真菌活性を有する化合物 （I ) 又はその塩を生成す る。 従って、 化合物 （I ) 及ぴその薬理上許容されるプロドラッグ並びにそれらの 薬理上許容される塩は、 医薬、 特に抗真菌剤として使用することができる。 医薬と して使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等による 経口的または注射剤等による非経口的に投与することができる。
• これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンエツト、 ソルビ ットのような糖類； トウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 α—デンプン、 デキ ストリン、 カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、 低置换度ヒ ドロキシプロピルセルロース、ヒ ドロキジプロピルメチルセルロース、' ース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 内部架橋
Figure imgf000073_0001
-スナトリゥムのようなセルロース誘導体；アラビアゴ ム ；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミ二ゥム、 メタ珪酸ァ ルミン酸マグネシゥムのような珪酸塩類；リン酸カルシゥムのようなリン酸塩類； 炭酸カルシウムのような炭酸塩類；硫酸カルシウムのような硫酸塩類等）、 結合剤
(f列えば、 前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリ ドン；マグロゴール等）、 崩壊剤 （例えば、 前記の賦形剤；クロスカルメロ スナトリゥム、 カルボキシメチ ルスターチナトリゥム、架橋ポリビュルピロリ ドンのような化学修飾された、デン プンまたはセルロース誘導体等）、 滑沢剤 （例えば、 タルク ；ステアリン酸；ステ ァリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コ ロイ ドシリカ； ビーガム； ビーズヮックス、 ゲイロウのようなワックス類；硼酸； グリコール；フマル酸、 アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムの ようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類塩；ロイシン；ラ ゥリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネシゥムのようなラウリル硫酸塩；無水 珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等)、 安 定剤 （例えば、 メチルパラベン'、 プロピルパラベンのようなパラヒ ドロキシ安息香 酸エステノレ類；クロロブタノ一ノレ、 ベンジノレアノレコーノレ、' フエエノレエチノレアノレコー ルのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、 クレゾールのよう なフ: ノール類；チメロサール；無水酢酸； ソルビン酸等）、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等）、 懸濁化剤 （例えば、 ポリソルベート
80、 カルポキシメチルセルロースナトリウム等）、 希釈剤、 製剤用溶剤 （例えば、 水、 エタノール、 グリセリン等） 等の添加物を用いて周知の ^法で製造される。 その使用量は症状、 年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 1回当り 1 日 下限 lmg (好適には、 5mg)、'上限 200 Omg (好適には、 l O O Omg) を、 静脈内投与の場合には、 1回当たり下限 0. I mg (好適には 0. 5mg)、 上限 60 Omg (好適には、 50 Omg) を成人に対して、 1.日当り 1乃至 6回症 状に応じて投与することが望ましい。
[発明を実施するための最良の形態]
以下実施例、試験例及び製剤例を挙げて、 本発明を更に詳細に説明する力 本発 明の範囲はこれに限定されるものではない。 実施例 1
4一 [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) 一 2— （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3— ( 1 H - 1 , 2 , 4一トリァゾーノレ一 1一 ィル） プロピル] チォ] _ 1， 3 _ジォキサン一 2—ィル] 一 4 ' 一 （2, 2, 3， 3—テトラフルォロプロボキシ） ベンズァニリ ド及ぴそのシス異性体 （例示 化合物 1一 1 )
Figure imgf000075_0001
( 1 ) 市販の 4一ホルミル安息香酸 （5.0 g, 33.3 mmol) を、 '乾燥テトラヒ ドロ フラン （100ml) と乾燥 N， N—ジメチルホルムアミ ド （1 ml)の混合物に溶かし、
0DCに冷却し撹拌した。 その中へ、 二塩化ォキサリル （3.8 ml, 43.3 mmol) を滴 下した。 混合物を室温で 30分間撹拌した後、 さらに 40°Cで 20分間撹拌した。 混 合物を減圧下濃縮し、 さらに真空ポンプで吸引して、 4一ホルミルベンゾィル二
'クロリ ドを得た。 Chem. Pharm. Bull. , (2)巻， 314頁 （1"6年） に記載された
4一 （2， 2, 3， 3 テ トラフルォロプロポキシ） ァニリン （646 mg'， 2.9 mmol) と N， N—ジイソプロピルェチルァミン （1.21 ml, 7.0讓 ol) を乾燥テトラヒ ド 口フラン （8ml) に溶かし、 0。Cにて撹拌した中へ、 上で得た 4一ホルミルべンゾ ィル =クロリ ド （561 mg, 3.33 mmol) の乾燥テトラヒ ドロフラン （2 ml) 溶液を 滴下した。 混合物を室温にて 17時間撹拌した後、 さらに 40°Cで 20分間撹袢した。 氷浴中で飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 混合物を水と酢酸ェチルに分配 した。 有機層を 0.5N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で 順に洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を除き、 得られた結 晶性の残留物を酢酸ェチルーへキサン混合溶媒より再結晶し、 4一ホルミル— 4 '
- ( 2, 2 , 3， 3—テトラフルォロプロポキシ） ベンズァニリ ド 634 mg (収率
62 %) を薄黄色の結晶として得た。
融点 152°C。
NMR スぺク トル （400 MHz, CDC13) δ ppm ： 4.37 (2H, t, J=12 Hz), 6.07 (1H, tt, J=53, 5 Hz), 6.97 (2H, d, J=9 Hz), 7.61 (2H， d, J=9 Hz), 7.77 (1H, s) , 8.03 (4H, s), 10.12 (1H, s)。
I Rスペク トル vmax KBr cm— 1 : 3329， 1699, 1649, 1256, 1108。
マススぺク トル m/z (EI) ： 355 (M+)， 133 (100%), 105。
(2) (1) で得た 4—ホルミル _4 ' ― (2, 2， 3， 3—テトラフルォロプロ ポキシ） ベンズァニリ ド （300 mg, 0.84瞧 ol)、 ( 2 R, 3 R) — 2— （2, 4— ジフルォロフエニル） 一 3— [[ 1一 （ヒ ドロキシメチル） 一 2—ヒ ドロキシェチ ル] チォ] — 1— (1 H— 1， 2， 4—トリァゾ一ル一 1 —ィル） 一 2—ブタノ ール （特開平 8— 3 3 3 3 50に記載： 253 mg, 0.70 mmol)、 p— トルエンスル ホン酸 ' 1水和物 （160 mg, 0.84 mmol)、 乾燥テトラヒ ドロフラン （10 ml) 及ぴ '乾燥ジクロロメタン （5 ml) の混合溶液に、 モレキュラシ一ブス 4 A (3 g) を加 え、混合物を室温にて 2日間攪拌した。 0°Cにて反応液を炭酸水素ナトリゥム水溶 液に加え、 モレキュラシ一ブスを濾過して除き、 濾液を水と酢酸ェチルに分配し た。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶 媒を除き、 得られた油状の残渣を、 .シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ —に付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 ： 1 ) 混合溶媒で溶出して標記目的化合物 であるトランス異性体 87 mg (収率 18%) ,を 色固体として得た。 さらに酢酸ェ チルーへキサン （4 : 1) 混合溶媒で溶出してシス異性体 55 mg (収率 11%) を 無色油状物として得た。 トランス異性体は酢酸ェチルーィソプロピルエーテルよ り再結晶し、 白色粉状結晶を得た。
トランス異性体 .
融点 156C。
NMR スぺク トル （400MHz, CDC13) δ ppm ： 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz) , 3.4—3.6 (1H, m) , 3.76 (1H, t, J=ll Hz), 3.78 (1H, t, J=ll Hz), 4.36 (2H, t, J=12 Hz), 4.42 (1H， ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.55 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4, 85 (1H， d, J=14 Hz), 5.05 (1H, d, J=l Hz), 5.06 (1H, d, J=1 Hz), 5.54 (1H, s), 6.07 (1H, tt, J=53, 5 Hz) , 6.7-6.8 (2H, m) , 6.95 (2H, d, ]=9 Hz), 7.3-7.4 (1H, m), 7.59 (2H, d, J=9 Hz), 7.62 (2H, d, J=9 Hz), 7.74 (1H, s)， 7.80 (2H, s), 7.88 (2H, d, J=9 Hz)。 I Rスぺク トノレ τ max KBr cm—1 ： 3322, 1656， 1512, 1251, 1139。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 697 (M++l)。
比旋光度 [a] D 25 - 59。 (c=0.57, CHC13)。
シス異性体
NMR スぺク トル （400MHz, CDC13) 6 ppm ： 1.23 (3H， d， J=7 Hz), 3.22 (1H, t， J=2 Hz) , 3.44 (1H, q, J=7 Hz) , 4.2-4.5 (4H, m) , 4.35 (2H， t， J=12 Hz), 4.87 (1H， d, J=14 Hz), 4.97 (1H， s), 5.15 (1H, d, J=14 Hz), 5.66 (1H， s)， 6.07 (1H， tt, J=53, 5 Hz), 6.7-6.8 (2H, m) , 6.95 (2H， d, J-8 Hz), 7.3-7.5 (1H, m)， 7.59 (2H, d, J=8 Hz) , 7.64 (2H, d, J=8 Hz) , 7.77 (H, s) , 7.78 (1H, s), 7.79 (1H ， s)， 7.88 (2H, d, J=8 Hz)。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 697 (M++l)0 実施例 2
4 ' 一シァノ ' 一4一 [ トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) - 2 - (2, 4—ジフ ルオロフェニル） — 2—ヒ ドロキシ一 1—メチル _ 3— ( 1 H- 1 , 2， 4—ト リアゾールー 1 _ィル） プロピル] チォ] — 1， 3—ジォキサン— 2—ィル] ベ ンズァ -リ ド及びそのシス異性体 （例示化合物 2— 1 )
Figure imgf000077_0001
( 1 )実施例 1一 （ 1 ) と同様にして、 r 販の 4ーァミノベンゾニトリル （343 mg; 2.9 ramol) と、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン （1.21 ml， 7.0 mmol)、 4 一ホルミルベンゾィル =クロリ ド （561 mg, 3.33 mmol) 及び 4一 （ジメチルアミ ノ） ピリジン （触媒量） とを反応させ、 処理することにより得られた油状の残渣 を、 シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサ ン （2 : 1) 混合溶媒で溶出して 4' ーシァノー 4一ホルミルべンズァユリ ド 81 mg (収率 11 %) を薄黄色の固体として得た。 酢酸ヱチルより再結晶し、 薄黄色粉 状結晶を得た。 '
融点 236°C。
蘭 R スぺク トル （270 MHz, DMS0-d6) δ pm ： 7.85 (2H, d， J=8 Hz), 8.00 (2H, d, J=8 Hz) , 8.08 (2H， d， J=8 Hz) , 8.15 (2H, d, J=8 Hz) , 10.13 (1H， s)， 10.85 (1H， s)。
I Rスぺク トノレ v max KBr cn 1： 3368， 2223, 1685, 1518。
マススぺク トル m/z (EI) ： 250 (M+) , 133 (100%), 105。
( 2 ) 実施例 1一 （ 2 ) と同様にして、 （ 1 ) で得た 4 ' ーシァノー 4—ホルミル ベンズァユリ ド （75 mg, 0.30 ramol) と、 （2 R， 3 R) _ 2— ( 2， 4—ジフル オロフェェノレ） 一 3— [[ 1 - (ヒ ドロキシメチル） 一 2—ヒ ドロキシェチノレ] チ ォ] 一 1— (1 H— 1 , 2, 4—トリァゾ一ル一 1 _ィル） 一 2—ブタノール （98 mg, 0-.27 mmol) 及び p— トルエンスルホン酸 · ，1水和物 （62 mg, 0.32 mmol) と を反応させ、 処理することにより、 標記目的化合物であるトランス異性体を白色 固体として 30 mg (収率 19%)、 シス異性体を白色固体として 20 mg (収率 12%) 得た。 トランス異性体は酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 白色粉状結晶を得 た。 '
トランス異性体
融点 176°C。
丽 R スぺク トル （270MHz, CDC13) Sppm ： 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, 1=7 Hz) , 3.4— 3.6. (1H, m), 3.76 (1H, t, J=ll Hz), 3.79 (1H, t, J=ll Hz)， 4.42 (1H， ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.55 (1H, ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.85 (1H， d, J=14 Hz), 5.05 (1H, d， J=l Hz), 5.05 (1H, d, J=14 Hz) , 5.55 (1H, s)， 6.7-6.8 (2H， m), 7.3-7.4 (1H, m) , 7.65 (2H, d, J=8 Hz) , 7.68 (2H, d, J二 8 Hz)， 7.80 (2H, s), 7.80 (2H, d, J=8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8 Hz), 7.93 (1H， s)。
I Rスぺク トル max KBr cm"1 ： 3371, 2225, 1679, 1512, 1319, 1139。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 592 (M++l)。
比旋光度 [a] D 25 -52。 (c=0.60, AcOEt)。 シス異性体
NMR スぺク トル （270MHz， CDC13) δ ppm ： 1； 23 (3H, d, J 7 Hz), 3.22 (1H, t, J=2 Hz), 3.44 (1H, q, J=7 Hz) , 4.2-4.5 (4H， m) , 4.86 (1H, d, J=14 Hz), 4.97 (1H, s)， 5.15 (1H， d, J=14 Hz) , 5.67 (1H, s), 6.6—6.8 (2H， m) , 7.3-7.5 (1H, m)， 7.67 (2H， d, J=8 Hz), 7.67 (2H, d, J=8 Hz), 7.78 (1H, s) , 7.79 (1H, s) , 7.80 (2H, d, J=8 Hz), 7.88 (2H, d, J=8 Hz), 8.02 (1H, bs)。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 592 (M++l)。 実施例 3 ,
4 ' —シァノ _ 6— [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) 一 2— (2, 4—ジフ /レオ口フエニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1—メチルー 3— （ 1 H— 1， 2 , 4— ド リアゾールー 1 _ィル） プロピル] チォ] 一 1， '3—ジォキサン一 2—ィル] 一 2—ナフトァユリ ド （例示化合物 2— 2)
Figure imgf000079_0001
(1 ) 市販の 2， 6—ナフタレンジ力ノレボン酸ジメチノレ (500 mg, 2.1 mmol) の 乾燥テトラヒ ドロフラン（120ml)溶液を- 50°Cに冷却し撹拌した中へ、 Red- A1 (0.61 ml,アルドリツチ社製、 65%トルエン溶液、 2.1 mmol) を滴下した。 混合物を _50°C で 1時間撹拌した後、 さらに室温で 1.5時間撹拌した。 室温で酢酸ェチル、 水、 0.5N ( + ) —酒石酸ナトリウムカリゥム水溶液を順に加え、 混合物を水と酢酸ェ チルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を除き、 得られた残渣を、 シリカゲルを用いるカラムクロマトダラ フィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （2 : 1 ) 混合溶媒で溶出してメチル = 6 —ヒ ドロキシメチル一 2—ナフタレンカルボキシラート 288 mg (収率 65 %) を 白色の固体として得た。 これを醉酸ェチル一へキサンより再結晶し、 白色粉状結 晶を得た。
融点 122°C。 · NMRスぺク トル （400丽 z, CDC1:3) 6 ppm ： 1.80 (1H, t, J=6 Hz) , 3.99 (3H, s) ,
4.90 (2H， d, J=6 Hz), 7.55 (1H, d, J=9 Hz), 7.8-7.9 (2H, m) , 7.96 (1H, d,
J=9 Hz), 8.07 (1H， d， J=9 Hz), 8.61 (1H, s)。
I Rスぺク ト/レ v max Br cm1： 3252, 1716。
マススぺク トル m/z (EI) ： 216 (Μ+, 100%)。 '
元素分析値： CnH,203として計算値:, C， 72.21; H， 5.59; N, 0.00。分析値： C, 72.11;
H, 5.39; N, 0.00。
(2) ( 1 )で得たメチル = 6—ヒ ドロキシメチルー 2—ナフタレンカルボキシラ ―ト （266 mg, 1.23 mmol) のジクロロメタン （30 ml) 溶液に活性二酸化マンガ ン （2. l g) を加え、 混合物を室温で 1.5時間撹拌した。 反応液をシリカゲルを用 いるカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 2) 混合溶 媒で溶出して、 メチル == 6—ホルミル一 2—ナフタレンカルボキシラート 237 mg
(収率 90%) を白色の固体として得た。 これを酢酸ェチルーへキサンより再結晶 し、 白色綿状結晶を得た。
融点 127°C。
NMR スぺク トル （400 MHz, CDC丄 3) ό ppm ： 3.97 (3H, s) , 7.98 (1H, dd, J二 8, 1 Hz), 8.0-8.1 (2H, m)， 8.13 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.34 (1H, s) , 8.62 (1H， s), 10.16 (1H， s)。
I Rスぺク トノレ v max KBr cm—1： 1718, 1696, 1682。
マススぺク トル m/z (El) ： 21 (M+) , 183 (100%)。
元素分析値： 。03として計 値： C, 72.89; H, 4.71; N, 0.00。分析値： C, 72.60; H, 4.53; N, 0.00。
(3) ( 2)で得たメチル = 6—ホルミル一 2一ナフタレンカルボキシラート（227 mg, 1.06 mmol)、 （2 R， 3 R) — 2— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 3— [[ 1 一 （ヒ ドロキシメチル） 一 2—ヒ ドロキシェチル] チォ] — 1一 （1 H— 1， 2， 4—トリァゾ一ル一 1 _ィル） 一 2—ブタノール (381 mg, 1.06 mmol) 及び ρ— トルエンスルホン酸 . 1水和物 （363 mg， 1.91 mmol) の乾燥テトラヒ ドロフラン
(50 ml) 混合溶液を、 ロータリ一エバポレータにて濃縮し、 真空ポンプで室温に て吸引し乾燥した。 得られた残渣に乾燥テトラヒ ドロフラン （40ml) を加えて溶 かし、 上記と同様に濃縮、 乾燥した。 同様の操作をさらに 2回繰り返した後、 残 渣に乾燥テトラヒ ドロフラン （50 ml) を加えて溶かし、 飽和炭酸水素ナトリウム. 水溶液を 0°Cで撹拌している中へ注ぎ込んだ。 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を食塩水で洗浄レ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除き、 得られた油状の残渣を、 シリカゲルを用いるカラムクロマ卜グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン d ： 2) 混合溶媒で溶出してメチル = 6— [トランス 5— [[(1 R, 2 R) - 2 - (2, 4'ージフルオロフェ -ル） 一 2—ヒ ドロキシ 一 1—メチノレー 3— （1 H— 1， 2, 4 _トリァゾール一 1 _ィル） プロピル] チォ] - 1, 3一ジォキサン一 2—ィル]― 2一ナフタレンカルボキシラ一ト (ト ランス異性体） 331 mg (収率 56%) を白色固体として得た。 さらに酢酸ェチルー へキサン （3 ： 1) 混合溶媒で溶出してメチル =6— [シス一 5— [[(1 R, 2 R) — 2— (2， 4ージフノレオロフェニノレ） — 2—ヒ ドロキシ一 1—メチルー 3 ― ( 1 H- 1 , 2， 4— トリアゾール— 1 _ィル） プロピル] チォ] — 1， 3— ジォキサン一 2—ィル] - 2一ナフタレンカルボキシラ一ト (シス異性体) 77 mg
(収率 14%) を無色油状物として得た。 トランス異性体は酢酸ェチル一へキサン より再結晶し、 白色綿状結晶を得た。
トランス異性体
融点 153°C。
NMRスぺク トル （400MHz, CDC13) δ ppm ： 1.22 (3H， d, J=7 Hz), 3.37 (1H, q, J=7 Hz) , 3.5-3.6 (1H, m) , 3.81 (1H, t, J=ll Hz), 3.83 (1H， t, J=ll Hz), 3.99 (3H, s)， 4.46 (1H， ddd, J=ll, 5, 2 Hz) , 4.58 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz) , 4.86 (1H, d' J=14 Hz), 5.05 (1H, s), 5.06 (1H, d, J=14Hz)， 5.66 (1H, s) , 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7. (1H, m) , 7.66 (1H, d， J=9 Hz) ' 7.80 (2H, s), 7.91 (1H, d，- J=9 Hz) , 7.98 (1H, d, J=9 Hz) , 8.01 (1H, s) , 8. Q7 (1H, dd, J=9, 1 Hz), 8.61 (1H, s)。 I Rスぺク トノレ v max KBr cm"1： 3445, 1718, 1708, 1139。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 556 (M++l)。
元素分析値： C28H27F2N305Sとして計算値： C, 60.53; H, 4.90; N, 7.56; F, 6.84。 分析値： C, 60.52; H, 4.86; N, 7.56; F, 6.87。
シス異性体
NMRスぺク トル （400MHz， CDC13) δ ppra, ： 1.24 (3H, d, J=7 Hz), 3.23 (1H, t, J=2 Hz) , 3.4 3.6 (1H, m) , 3.99 (3H, s) , 4, 2-4.5 (4H, m) , 4.88 (1H， d, J=14 Hz), 4, 97 (1H， d, J=l Hz), 5.17 (1H, d, J=14 Hz), 5.78 (1H, s) , 6.6-6.8 (2H, m), 7.3-7.5 (1H, m) , 7.71 (1H, dd, J=9, 1 Hz), 7.77 (1H, s) , 7.79 (1H, s) , 7.91 (lH ,d, J=8 Hz) , 7.98 (1H, d, J=8 Hz) , 8.03 (1H, s) , 8.07 (1H, dd, J=9, 1 Hz), 8.61 (1H, s)。 * マススぺク トル m/z (FAB) : 556, (M4 + l)。
(4) 窒素雰囲気下、 市販の 4ーァミノべンゾニトリル （85 mg, 0.72 mmol) の 乾燥トルェン （4ml) 溶液を室温で撹拌した中へ、 トリメチルアルミニゥム （0.6ァ ml, 1.07M n-へキサン溶液、 0.72 mmol) を滴下した。 混合物を室温で 10分間撹 拌した後、 （3) で得たメチル =6— [トランス一 5— [[(1 R， 2 R) - 2- (2, 4ージフルォロフエニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3— （ 1 H- 1, 2, 4—トリァゾ一ル一 1—ィル） プロピル] チォ] — 1， 3—ジォキサン一 2—ィ ル] _ 2—ナフタレンカルボキシラート （lOOmg, 0.18 mmol) の乾燥トルエン （3 ml)溶液を滴下した。混合物を 80°Cで 2.5時間撹拌した後、室温で水、 0.5N ( + ) 一酒石酸ナトリウム力リゥム水溶液を順に加え、 混合物を水と酢酸ェチルに分配 した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で 溶媒を除き、 得られた残渣を、 シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに 付し、 酢酸ェチルーへキサン （3 : 1) 混合溶媒で溶出して標記目的化合物 99 mg
(収率 85%) を無色油状物として得た。 これを酢酸ェチル一へキサンより再結晶 し、 白色粉状結晶を得た。
融点 114°C。
蘭 Rスぺク トル （400MHz, CDC13) δρρπι ： 1.23 (3H， d， J=7 Hz), 3.38 (1H, q, J=7 Hz) , 3.5-3.6 (1H, m) , 3.82 (1H, t, J=ll Hz), 3.84 (1H, t, J=ll Hz), 4.46
(1H, ddd， J=ll, 5, 2 Hz), 4.59 (1H, ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.86 (1H， d, J=14
Hz), 5.06 (1H, d, J=l Hz), 5.06 (1H， d， J=14 Hz), 5.68 (1H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.5 (1H, m) , 7.69 (2H, d, J=9 Hz) , 7.70 (1H, d, J=9 Hz) , 7.80 (2H, s), 7.85 (2H, d, J-9 Hz), 7.92 (1H, dd， J=9, 1 Hz), 8.00 (2H， d, J=9 Hz)， 8.06 (1H, s), 8.12 (1H ，s), 8.39 (1H， s)。
I Rスぺク トノレ v max KBr cm"1 ： 3395, 2225， 1681, 1513, 1138。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 642 (M++l)。
比旋光度 [a] D 25 - 61。 (c=0.60, CHC13)。 実施例 4
4 ' —シァノー 4一 [トランス一 5— [(2 S, 3 R) — 3— （2， 4ージフル オロフェェル） 一 3ーヒ ドロキシ— 2—メチルー 4 ( 1 H - 1 , 2， 4一トリ ァゾーノレ一 1一^ ノレ） ブチル] —1， 3—ジォキサン一 2—ィノレ] ベンズァニリ ド及ぴそのシス異性体 （例示化合物 2— 3 )
Figure imgf000083_0001
実施例 1 _ ( 2 ) と同様にして、 実施例 2— ( 1 ) で得た 4 ' —シァノー 4 _ ホルミルべンズァ -リ ド （78 mg, 0.31 mmol) と、 (4 S , 5 R) — 5— (2, 4 ージフルオロフェニル） 一 2— （ヒ ドロキシメチル） 一 4一メチル一'6 _ ( 1 H 一 1, 2, 4 _トリァゾール— 1—ィル） 一 1， 5—へキサンジオール （特開平 1 1一 801 3 5に記載； 100 mg, 0.29 mmol) 及び p -トルエンスルホン酸 · 1水和物 （99 mg, 0.52 mmol) とを反応させ、 処理することにより、 標記目的化 合物であるトランス異性体を白色固体として 100 mg (収率 59。/0)、 シス異性体を 無色油状物として 23 mg (収率 14%) 得た。 トランス異性体は酢酸ェチルーへキ サンより再結晶し、 白色粉状結晶を得た。
トランス異性体
融点 159°C。
NMRスぺク トル （500MHz, CDC13) δ ppm : 0.86 (3H, d， J=7 Hz) , 1.15 (1H, ddd, J=14， 10, 2 Hz), 1.49 (1H, ddd, J=14, 10, 2 Hz) , 2.0-2.1 (1H, m) , 2.2-2.3 (1H, m), 3.60 (IH, t, J=ll Hz), 3.62 (1H, t, J=ll Hz), 4, 23 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.35 (IH, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.50 (IH, d, J=14 Hz), 4.90 (1H， s)， 4.96 (IH, d， J=14 Hz), 5.51 (IH, s) , 6.6-6.8 (2H, m) , 7.3-7.5 (IH, m) , 7.64 (2H, d, J=8 Hz)， 7.67 (2H, d, J=8 Hz), 7.79 (IH, s) , 7.79 (2H, d, J=8 Hz) , 7, 8'7 (IH, s), 7.88 (2H, d, J=8 Hz), 7.94 (IH, bs)c
I Rスぺク トル max KBr cm"1： 3426, 2225, 1681, 1513, 1138。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 574 (M++l)。
比旋光度 [a] D 25 -60。 (c=0.56, CHC13)。
シス異性体
NMR スぺク トル （400M , CDC13) δρρπι ： 0.78 ' (3Η, d， J=7 Hz) , 1.5-1.8 (2H, m), 2.1—2.3 (IH, m) , 2.5-2.6 (IH, m) ' 4.0-4.3 (4H， m), 4.65 (IH, d, J=14 Hz), 4.76 (IH, s)， 4.91 (IH, -d, J=14 Hz), 5.60 (IH, s)， 6.6-6.8 (2H， ra) , 7.3- 7.5 (IH, m), 7.61 (2H, d, J=8 Hz) , 7.64 (2H, d, J=8 Hz) , 7.76 (IH, s)， 7.78 (IH, s)， 7.81 (2H, d, J=8 Hz), 7.88 (2H, d, J=8 Hz), 8.18 (IH, bs)0 マススぺク トノレ m/z (FAB) ： 574 (M++l)。 実施例 5
4 ' —シァノ一 4一 [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) — 2— （2, 4—ジフ ルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メチル一 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—ト リアゾールー 1—ィル） プロピノレ] チォ] 一 1， ' 3 _ジォキサン一 2—ィノレ] 一 3一フルォ口べンズァニリ ド （例示化合物 2— 21)
Figure imgf000085_0001
(1) J. Med. Chem. , 35 (5)巻， 877頁 （1992年） に記載されたメチル = 3—フ ルオロー 4一ブロモメチルベンゾアート （80 mg， 0.32 mmol) を乾燥ジメチルス ルホキシド （4.5ml) と乾燥ジクロロメタン （3ml) の混合物に溶かし、 0°Cに冷却 し撹拌した。その中へ、 トリメチルアミン Ν—ォキシド · 2水和物（180mg, 1.62 mmol) を滴下し、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 室温で水を加え、 混合物を水 と酢酸ェチルーへキサン混合溶媒 （混合比 1 ： 1) に分配した。 有機層を飽和食 塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を除き、 得られた 残渣を、 シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへ キサン （1 : 1 0) 混合溶媒で溶出してメチル =3—フルオロー 4—ホルミルべ ンゾァ一ト 29 mg (収率 48 %) を白色の固体として得た。
匪 Rスぺク トル （400 MHz, CDC13) δ ppm ： 3.97 (3H, s) , 7.85 (1H, d, J=ll Hz), 7.9—8.0 (2H, m), 10.43 (1H, s)。
マススぺク トノレ m/z (EI) ： 182 (M+， 100%)。
(2) 実施例 3一 (3) と同様にして、 (1) で得たメチル = 3—フルォロ一 4— ホルミルべンゾアート （105 mg, 0.58 mmol) と、 （2 R， 3 R) 一 2— （2， 4 —ジフルォロフエェノレ） 一 3 _ [[ 1 - (ヒ ドロキシメチノレ） 一 2—ヒ ドロキシェ チル] チォ] ー 1一 （1 H— 1, 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） 一 2—ブタ ノール（207 mg， 0.58 mmol)及び p— トルエンスルホン酸' 1水和物（199mg, 1.04 mmol) とを反応させ処理することにより、 メチル =4一 [トランス一 5— [[(1 R, 2 R) — 2— (2, 4ージフノレオロフェニノレ） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメチ ル— 3_ (1 H— 1, 2， 4一 トリァゾールー 1—ィル） プロピル] チォ] — 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 3—フルォ口べンゾアート （トランス異性体） を 無色油状物として 106 mg (収率 35%)、 メチル =4一 [シス— 5— [[(1 R, 2 R) 一 2— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メチル _ 3 - ( 1 H- 1 , 2， 4ー トリアゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3— ジォキサン一 2—ィル] — 3—フルォ口べンゾアート （シス異性体） を無色油状 物として 29 mg (収率 10%) 得た。 ' トランス異性体
NMR スぺク トル （400MHz, CDC13) δ ppm ： 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.35 (1H, q, J=7 Hz) , 3： 4-3.6 (1H, m) , 3.77 (1H， t, J=ll Hz), 3.79 (1H, t, J=ll Hz), 3.93 (3H, s)， 4.39 (1H, cldd, J-ll, 5, 2 Hz)， 4.52 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.84 (1H， d, J=14 Hz), 5.06 (1H, d， J=l Hz), 5.05 (1H， d, J=14 Hz), 5.79 (1H, s) , 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 7.80 (2H, s), 7.86 (1H， dd, J=8, 1 Hz)。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 524 (M++l)。
高分解能マススぺク トル m/z C24H2505N3F3Sとして計算値： 524.1467。実測値： 524.1457
シス異性体 . 匪 R スぺク トル （400MHz, CDC13) δ ppm ： 1.18 (3H, d, J=7 Hz), 3.1-3.2 (1H, m), 3.40 (1H, q, J=7 Hz), 3.87 (3H， s) , 4.2-4.5 (4H, m) , 4.83 (1H, d, J=14 Hz), 4.95 (1H, d, J=l Hz), 5.12 (1H， d, J=14 Hz), 5.84 (IH, s) , 6.6-6.8 (2H, m)， 7.2-7.4 (IH, m) , 7.66 (IH, dd, J=ll, 1 Hz), 7.7-7.8 (1H， m), 7.73 (IH, s)， 7.76 (IH, s), 7.81 (1H， dd, J=8, 1 Hz)。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 524 (M++l)。
( 3 ) 実施例 3— (4) と同様にして、 市販の 4一アミノベンゾニトリル （98 mg, 0.83 mmol) と、 トリメチルアルミニウム （0.78 ml, 1.07M n-へキサン溶液、 0.83 腿 ol) 及び （2) で得たメチル =4一 [トランス一 5— [[(1 R, 2 R) 一 2—
(2， 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチルー 3— ( 1 H- 1， 2, 4— トリァゾールー 1—ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3 _ジォキサン 一 2—ィル] 一 3—フルォ口べンゾアート （109mg， 0.21 mmol) とを反応させ、 処理することにより、 標記目的化合物 95 mg (収率 75 %) を無色油状物として得 た。 酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 白色粉状結晶を得た。
融点 110°C。
NMRスぺク トル （400MHz, CDC13) δ ppm ： 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz) , 3.5-3.6 (1H, m) , 3.78 (1H, t, J=ll Hz), 3.80 (H, t, J=ll Hz), 4.41 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.54 (1H, ddd, J=ll, 5， 2 Hz) , 4.85 (IH, d， J=14 Hz), 5.05 (IH, d， J=14 Hz), 5.07 (IH, s)， 5.80 (1H， s) , 6.7-6.8 (2H, m) , 7.3-7.4' (IH, m), 7.6-7.7 (2H, ra) , 7.68 (2H, d， J=9 Hz) , 7.7-7.8 (3H， m) , 7.80 (2H , s), 7.96 (IH, bs)。
I Rスぺク トル v max KBr cm"1： 3343, 2226, 1685, 1512， 11410
マススぺク トル m/z (FAB) ： 610 (M++l) 0
高分解能マススぺク トル（FAB) ： m/z C30H2704N5F3Sとして計算値： 610.1736, 実 測値： 610.1750。
比旋光度 [o D 25 -65。 （c=0.53, CHC13)。 実施例 6
4 ' 一シアン 一 3— [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) 一 2— （2， 4—ジフ ノレオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1一メチル一 3— ( 1 H- 1 , 2 , 4一 リアゾール— 1 —ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ンズァニリ ド （例示化合物 2— 25)
Figure imgf000087_0001
(1) 実施例 3— (3) と同様にして、 Chem. Ber. , 45卷， 1585頁 （1912年） に記載されたメチル = 3—ホルミルべンゾアート （188 mg， 1.2 mmol) と、 （2R, 3 R) - 2 - (2， 4ージフルオロフェ -ル） 一 3— [[1一 （ヒ ドロキシメチル） 一 2—ヒ ドロキシェチル] チォ] — 1一 （1H—1, 2， 4—トリァゾール一 1 —ィル） 一 2—ブタノ一ル （412 mg， 1.2 mmol) 及ぴ p— トルエンスルホン酸 ' 1水和物 （394 mg, 2.1 mmol) とを反応させ処理することにより、 メチル == 3— [トランス一 5— [[(1 R, 2 R) 一 2— (2, 4—ジフルオロフェニル) — 2 —ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3— （ 1 H— 1， 2, 4— トリアゾール一 1一ィル） プロピル] チォ] —1 , 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンゾアートを無色油状物 として 228 mg (収率 39%) 得た。
NMRスぺク トル （400MHz, CDC13) δ ppra ： 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.34 (1H, q, J=7 Hz), 3.4—3.6 (1H, m) , 3.75 (1H, t, J=ll Hz), 3.78 (1H, t, J=ll Hz), 3.93 (3H, s), 4.41 (1H, ddd, J=ll, 4, 2 Hz), 4.53 (1H, ddd, J=ll, 4, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.06 (1H, d， J=14 Hz) , 5.07 (1H, s) , 5.52 (1H， s)， 6.7-6.8 (2H, m), 7.2 - 7· 4 (1H， m) , 7.47 (1H， t， J=8 Hz), 7.69 (1H，， d, J=8 Hz), 7.79 (2H, s), 8.04 (1H， d， J=8 Hz), 8.18 (1H, s)。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 506 (M++l)。
(2)実施例 3― (4) と同様にして、市販の 4ーァミノベンゾニトリル（138 rag,
1.2 mmol)と、 トリメチルアルミニウム（1.08 ml, 1.07M n-へキサン溶液、 1.2腿 ol) 及び （1) で得たメチル = 3— [トランス一 5— [[(1 R, 2 R) 一 2— （2，
4一ジフノレオ口フエニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチル一 3— （1 H— 1， 2，
4一トリァゾールー 1—ィル） プロピル] チォ] — 1， 3 _ジォキサン一 2—ィ ル] ベンゾアート （147mg， 0.29 mmol) とを反応させ、 処理することにより、 標 記目的化合物 162 mg (収率 94 %) を薄黄色油状物として得た。 これを酢酸ェチ ルーへキサンより再結晶し、 薄黄色粉状結晶を得た。
融点 105°C。
NMRスぺク トル （400MHz, CDC13) δ ppm ： 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz) , 3.4-3.6 (1H, m) , 3.77 (1H, t, J=ll Hz), 3.80 (1H, t, J=ll Hz), 4.42 (1H, ddd, J=ll, , 2 Hz), 4.56 (1H, ddd, J=ll, , 2 Hz), 4.85 (1H， d, J=14 Hz), 5.06 (1H, d, J=14 Hz), 5.08 (1H, s) , 5.56 (1H, s), 6.7—6.8 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.56 (1H, t, J=8 Hz), 7.68 (2H, d, Jこ 8 Hz)， 7.71 (1H, d, J=8 Hz) , 7. SO (2H ,s), 7.81 (2H, d, J= 8Hz), 7.92 (1H， d, J= 8 Hz) , 7.98 (1H, s), 8.00 (1H, bs)。
I Rスぺク トル v max KBr cm"1 ： 3331, 2225, 1681, 1514, 1139。
マススぺク トル m/z (FAB)' ： 592 (M++l)。
比旋光度 [a] D 25 - 6.4。 (c=0.56, CHC13)。 実施例 7
4 ' 一 （シァノメチル） 一4— [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) - 2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチルー 3— ( 1 H - 1 , 2， 4— トリァゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1 , 3—ジォキサン一 2—ィ ル] ベンズァニリ ド及びそのシス異性体 （例示化合物 3— 1)
Figure imgf000089_0001
(1)実施例 2_ (1 ) と同様にして、市販の 4ーァミノべンジル =シァニド（329 mg, 2.5 mmol) と、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン （0.91 ml, 5.2 mmol)、 4—ホルミルベンゾィル =クロ リ ド （350 mg, 2.1 廳 ol) 及び 4一 （ジメチルァ ミノ） ピリジン （触媒量） とを反応させ、 処理することにより、 4' 一 （シァノ メチル） — 4一ホルミルべンズァニリ ド 370 mg (収率 67 %) を薄黄色の固体と して得た。 これを酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン混合溶媒より再結晶し、 薄黄 色粉状結晶を得た。
融点 194°C。
NMRスぺク トル （270 MHz, CDC13) δ ppm ： 3.77 (2H, s), 7.37 (2H, d, J=8 Hz) , 7.69 (2H， d, J=8 Hz) , 7.84 (1H, bs), 8.02 (2H, d, J=8 Hz) , 8.04 (2H， d, J=8 Hz), 10.13 (1H, s)n
I Rスペク トル v max KBr cm— 1 : 3343, 2253, 1699, 1666， 1597, 1526。 マススぺク トノレ m/z (FAB) ： 265 (M++l)。
(2) 実施例 1一 （2) と同様にして、 （1) で得た 4' 一 （シァノメチル） 一 4 一ホルミノレベンズァニ リ ド （160 rag, 0.61讓 ol) と、 （2R， 3 R) — 2— (2， 4ージフルオロフェニル） _ 3— [[ 1一 （ヒ ドロキシメチル） 一 2—ヒ ドロキシ ェチル] チォ] — 1一 （1 H— 1, 2， 4一トリァゾールー 1一ィル） 一 2—ブ タノ一ル （189 mg, 0.53 mmol) 及び p—トルエンスルホン酸 ' 1水和物 （181 mg, 0.96醒 ol) とを反応させ、 処理することにより、 標記目的化合物であるトランス 異性体を薄黄色固体として 61 mg (収率 19%)、シス異性体を白色固体として 35mg
(収率 11%) 得た。 トランス異性体は酢酸ェチルーテトラヒ ドロフランより再結 晶し、 白色粉状結晶を得た。 シス異性体は酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 薄黄色粉状結晶を得た。 · トランス異性体
融点 188°C。
NMRスぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm :,1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, ]=7 Hz) , 3.4-3.6 (1H, m) , 3.7-3.9 (2H, m) , 3.76 (2H， s) , 4.42 (1H, ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.55 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J二 14 Hz) , 5.05 (1H, s), 5.05 (1H, d, J=14 Hz), 5.54 (1H， s) , 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.35 (2H, d, J=8 Hz), 7.63 (2H, d， J-8 Hz), 7.80 (3H, bs) , 7.68 (2H, d, J=8 Hz) , 7.89 (2H, d， J=8 Hz)。
I Rスぺク トル max KBr cm"1 ： 3372, 2250, 1663, 1517, 1139。
マススぺク トノレ m/z (FAB) ： 606 (M++l)。
比旋光度 [ひ] D 25 - 68。 (c=0.51, CHC13)。
シス異性体
融点 145°C。
NMRスぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm ： l.,23 (3H, d， J=7 Hz), 3.22 (1H, t, J=2 Hz) , 3.44 (IH, q, J=7 Hz) , 3.75 (2H， s) , 4.2-4.5 (4H, m) , 4.87 (1H， d, J=14 Hz), 4.96 (IH, s) , 5.15 (IH, d, J=14 Hz) , 5.67 (IH, s) , 6.6-6.8 (2H, m), 7.3-7.4 (IH, m) , 7.34 (2H, d, J=8 Hz) , 7.65 (2H, d, J=8 Hz), 7.68 (2H， d, J=8 Hz) , 7.78 (1H, s) , 7.79 (1H, s) , 7.82 (1H, bs) , 7.88 (2H, d, J=8 Hz) , I Rスぺク トノレ v max KBr cm"1 ： 3408, 2250, 1669, 1516, U35。
マススぺク トル m/z (EI) ： 605 (M+)， 133 (100%)。 実施例 8 '
4 ' 一クロロー 4— [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) 一 2— （2， 4ージフ ノレオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメチノレ一 3— ( 1 H- 1 , 2， 4ート リアゾールー 1 _ィル） プロピル] チォ] — 1 , 3—ジォキサン _ 2—ィル] ベ ンズァニリ ド及びそのシ 異性体 （例示化合物 4— 1 )
Figure imgf000091_0001
(1 ) 実施例 2 _ (1 ) と同様にして、 市販の 4—クロロア二リン （354 mg, 2.8 讓 ol) と、 トリェチルァミン （0.7 ml, 5.0 mmol), 4 _ホルミルベンゾィル =ク ロリ ド （700 mg, 4.2 mmol) 及び 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン （触媒量） と を反応させ、 処理することにより、 4 ' 一クロ口一 4一ホルミルべンズァニリ ド 489 rag (収率 68%).を白色の固体として得た。 これを酢酸ェチル一へキサンより 再結晶し、 白色粉状結晶を得た。'
融点 173°C。
画 Rスぺク トノレ (270 MHz, CDC13) δ ppm : 7.37 (2H， d， J=9 Hz) , 7.61 (2H, d, J=9 Hz), 7.82 (1H, bs), 8.02 (4H, s) , 10.12 (1H， s)。
I Rスぺク トノレ v max KBr cm"1 ： 3294, 1703, 1645, 1531, 1091。
マススぺク トル m/z (El) ： 259 (W) , 133 (100%)。
元素分析値： C14H10C1N02として計算値： C, 64.75; H, 3.88; N, 5.39。 分析値： C, 64.48; H, 3.87; N, 5.36。 (2) 実施例 3— (3) と同様にして、 （1) で得た 4' 一クロ口— 4 _ホルミル ベンズァエリ ド （300 mg, 1.2 ramol) と、 （2 R， 3 R) 一 2— (2， 4—ジフノレ オロフェニル） 一 3— [[ 1 - (ヒ ドロキシメチル） 一 2—ヒ ドロキシェチル] チ ォ] — 1— (1 H- 1 , 2， 4ートリアゾールー 1一ィル） 一 2—ブタノール（359 mg, 1.0 腿 ol) '及び p—トルエンスルホン酸 ' 1水和物 （342 mg, 1.8 mmol) と を反応さ ¾：、 処理することにより、 標記目的化合物であるトランス異性体を白色 固体として 290 mg (収率 48%)、シス異性体を無色油状物として 82 mg (収率 14%) 得た。 トランス異性体は酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 白色粉状結晶を得 た。
トランス異性体
融点 210°C。
NMRスぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz) , 3.4-3.6 (1H, m) , 3.76 (1H, t, J=ll Hz), 3.78 (1H, t, J=ll Hz), 4.42 (1H, ddd， J=ll, 5, 2 Hz), 4.55 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.04 (1H， d, J=l Hz), 5.05 (1H, d, J=14 Hz) , 5.54 (1H， s)， 6.7-6.8 (2H, m), 7.2—7.5 (1H， m), 7.35 (2H, d， J=8 Hz) , 7.61 (2H， d, J=8 Hz), 7.62 (2H， d, J=8 Hz), 7.76 (1H, bs)， 7.80 (2H, s) , '7.88 (2H, d, J=8 Hz〉。
I Rスぺク トル max KBr cm一1 ： 3396, 1659, 1531, 1140, 1080u
マススぺク トル m/z (FAB) ： 601 (M++l)。
元素分析値： C29H27C1F2N404Sとして計算値： C, 57.95; H, 4.53; N, 9.32; F, 6.32。 分析値： C， 58.02; H, 4.74; N, 9.20; F, 6.20。
比旋光度 [a] D 25 -63° (c=0.63, CHC13)。
シス異性体
匪 Rスぺク トル （270MHz, CDC13) δρριιι ： 1.23 (3Η, d, J=7 Hz), 3.21 (1H， t, J=2 Hz), 3.44 (1H, q, J二 7 Hz) , 4.2-4.5 (4H, m) , 4.86 (1H, d， ]= Hz), 4.96 (1H， s)， 5.15 (1H， d, J=14 Hz), 5.66 (1H， s), 6.6-6.8. (2H, m), 7.2-7.5 (1H, m)， 7.34 (2H, d, J=8 Hz) , 7.61 (2H， d, J=8 Hz) , 7.65 (2H, d, J=8 Hz), 7.78 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.82 (1H， bs), 7.87 (2H， d, J=8 Hz)。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 601 (M++l)。 実施例 9 '
4' —クロロー 3— [トランスー 5— [[( 1 R, 2 R) - 2 - (2, 4ージフ ノレオロフェニノレ） 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチノレー 3— （1 H— 1， 2, 4ー ト リアゾール一 1—ィル） プロピル] チォ] _1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ベ ンズァ二リ ド （例示化合物 4— 25)
Figure imgf000093_0001
実施例 3 _ (4) と同様にして、 市販の 4一クロロア二リン（81 mg, 0.63議 ol) と、 トリメチルアルミニウム （0.59 ml, 1.07M n -へキサン溶液、 0.63 闘。1) 及 び実施例 6— （1 ) で得たメチル = 3— [トランス一 5— [[(1 R, 2 R) - 2 ― (2， 4—ジブノレォロフエ二ノレ) — 2—ヒ ドロキシ一 1—メチルー 3— ( 1 H 一 1， 2, 4—トリアゾール— 1 _ィル） プロピル] チォ] — 1， 3—ジォキサ ンー 2_ィル] ベンゾアート （80mg， 0.16 mmol) とを反応させ、 処理することに より、 標記目的化合物 80 mg (収率 84%) を薄黄色油状物として得た。 これを酢 酸ェチルーへキサンより再結晶し、 薄黄色粉状結晶を得た。
融点 90°C。
NMR スぺク トル （400MHz, CDC13) δ ppm ： 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q， J=7 Hz) , 3.4—3.7 (1H, m) , 3.77 (1H, t, J=ll Hz), 3.80 (1H, t, J=ll Hz)， 4.42 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.5-4.6 (1H, m)， 4.85 (1H, d， J=14 Hz), 5.06 (1H, d, Jこ 14 Hz), 5.07 (1H, s) , 5.56 (1H, s) , 6.7-6.9 (2H, m) , 7.3—7.5 (1H， m) , 7.35 (2H, d, J=8 Hz) , 7.53 (1H, t, J=8 Hz) , 7.61 (2H, d, J=8 Hz) , 7.68 (1H , d, J=8 Hz), 7.80 (2H, s) , 7.82 (1H, s) , 7.91 (1H, d， J=8 Hz), 7.97 (1H, s)。
I Rスぺク トノレ max KBr cm—1 ： 3307, 1659, 1528， 1139。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 601 (M++l)。
比旋光度 [ ] D 25 -65° (c=0.49, CHC13)。 実施例 1 0 ·
4 - [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) - 2 - (2， 4—ジフルオロフェニル） — 2—ヒ ドロキシ一 1—メチルー 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾ一ルー 1— ィノレ） プロピ /レ] チォ] 一 1, 3—ジォキサン一 2—ィノレ] - 4 ' ーフ /レオ口べ ンズァ二リ ド 及びそのシス異性体 （例示化合物 5— ' 1 )
Figure imgf000094_0001
( 1 ) 実施例 1一 （ 1 ) と同様にして、 市販の 4一フルォロア二リン （308 mg, 2.8 匪 ol) と、 トリェチルァミン （0.7 m丄， 5.0瞧 ol)、 4一ホルミルベンゾィル =ク ロリ ド.（700 mg, 4.2 瞧 ol) 及び 4—ジメチルァミノピリジン （触媒量） とを反 応させ、処理することにより、 4' —フルオロー 4—ホルミルべンズァエリ ド 527 mg (収率 78%) を白色の固体として得た。 これを酢酸ェチルーへキサンより再結 晶し、 白色粉状結晶を得た。
融点 158°C。
■ NMRスぺク トル （270 MHz, CDC13) δ m ： 7.10 (2H, t， J=9 Hz) , 7.61 (2H, del, 9, 5 Hz), 7.80 (1H, bs), 8.02 (4H， s) , 10.12 (1H, s)。
I Rスぺク トノレ v max KBr cm—1 : 3321， 1704, 1650, 1515, 1219。
マススぺク トル m/z (EI) ： 243 (M+) , 133 (丄 00。/。）。 ： 、
元素分析値： C14H10FN02として計算値： C, 69.13; H, 4.14; N, 5.76。 分析値： C, 69.00; H, 3.87; N, 5.82。
(2) 実施例 3— (3) と同様にして、 （1) で得た 4' —フルオロー 4—ホルミ ルベンズァニリ ド （300 mg, 1.2 mmol) と、 （2R， 3 R) - 2 - (2， 4ージフ ルオロフェニル） 一3— [[1— (ヒ ドロキシメチノレ) 一 2—ヒ ドロキシェチル] チォ] 一 1一 （1 H_ 1， 2， 4— トリァゾールー 1一ィル） 一2—プタノ一ノレ (385 mg, 1.1 mmol) 及び p— トノレエンスルホン酸 ' 1水和物 （366 mg， 1.9mmol) とを反応させ、 処理することにより、 標記目的化合物であるトランス異性体を無 色油状物として 306 mg (収率 48%)、 シス異性体を無色油状物として 78 mg (収 率 12%) 得た。 トランス異性体は酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 白色粉状 結晶を得た。
トランス異性体
融点 104°C。
醒 R スぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J二 7 Hz)， 3.4-3.6 (1H, ra) , 3.76 (1H， t, J=ll Hz), 3.78 (1H, t, J=ll Hz)， 4.42 (1H, ddd, J=ll， 5, 2 Hz), 4.55 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.05 (1H, s), 5.06 (1H， d, J=14 Hz), 5.54 (1H, s)， 6.7-6.8 (2H， m), 7.08 (2H, t, J=8 Hz)， 7.3-7.5 (1H, m) , 7.5-7.7 (2H， m) , 7.63 (2H， d, J=8 Hz) , 7.75 (1H， bs)， 7.80 (2H, s), 7.88 (2H, d, J=8 Hz)。
I Rスぺク トノレ v max KBr cm"1 ： 3330, 1654, 1510， 1212, 1139。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 585 (M++l)。
比旋光度 [ひ ] D 25 - 68。 (e=0.64, CHC13)。
シス異性体
NMR スぺク トル （270MHz, CDC1:5) δ ppm ： 1.23 (3H, d, J=7 Hz), 3.21 (1H, t, J=2 Hz) , 3.44 (1H， q, J=7 Hz) , 4.2—4.5 (4H, m) , 4.86 (1H, d, J=14 Hz) , 4.96 (1H, s), 5.15 (1H, d, J=14 Hz), 5.66 (1H, s) , .6.6-6.8 (2H, m) , 7.07 (2H, t， J=8 Hz), 7.2-7.5 (1H， m) , 7.5-7.7 (2H, m) , 7.65 (2H, d, J=8 Hz), 7.78 (2H, bs), 7.79 (lH, s), 7.88 (2H， d, J=8 Hz)。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 585 (M+)。 実施例 1 1
4一 [トランス一 5— [[(1 R, 2 R) 一 2— (2， 4ージフルオロフ工-ル） — 2—ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3— ( 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾ一ルー 1一 ィル） プロピル] チォ] 一 1 , 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 4 ' 一 （トリ： 7ル ォロメチル） ベンズァニリ ド及びそのシス異性体 （例示化合物 6— 1 ) 0
F
(1) 実施例 2— (1) と同様にして、 市販の 4— (トリフルォロメチル） ァニ リン （446 mg, 2， 8 mmol) と、 トリェo 〈チルァミン （0.6 ml, .4 mmol)、 4一ホル ミルベンゾィル =クロリ ド （700 mg, 4.2 mmol) 及び 4一 （ジメチルァミノピリ ジン） （触媒量） とを反応させ、 処 ¾することにより、 4—ホルミル一 4 ' 一 (ト リフルォロメチル） ベンズァユリ ド 577 mg (収率 71 %) を白色の固体として得 た。 これを酢酸ェチル—へキサンより再結晶し、 白色綿状結晶を得た。
融点 173°C。
NMRスぺク トル （270 MHz, CDC13) δ ppm ： 7.67 (2H， d, J=9 Hz), 7.80 (2H, d, J=9 Hz), 7.93 (1H, bs), 8.05 (4H, s) , 10.13 (1H, s)。
I Rスぺク トル v max KBr cnf1 ： 3312, 1702， 1650, 1533, 1322。
マススぺク トル m/z (EI) ： 293 (M+)， 133 (100%)。
(2) 実施例 3— （3) と同様にして、 （1) で得た 4—ホルミルュ 4' 一 （ トリ フルォロメチル） ベンズァユリ ド （300 mg, 1.0 mmol) と、 （2 R, 3 R) — 2_
(2， 4—ジフノレオロフェニル） 一 3— [[ 1一 （ヒ ドロキシメチル） 一 2—ヒ ド 口キシェチル] チォ] ー 1一 （iH— 1 , 2, 4— トリァゾーノレ— 1 _ィル） 一 2ーブタノール (334 mg, 0.93 mmol)及び p―トルエンスルホン酸' 1水和物（318 mg, 1.7 mmol) とを反応させ、 処理することにより、 標記目的化合物である トラ ンス異性体を白色固体として 275 mg (収率 47%)、 シス異性体を無色油状物とし て 58 mg (収率 10%) 得た。 トランス異性体は酢酸ェチルーへキサンより再結晶 し、 白色粉状結晶を得た。
トランス異性体
融点 210°C。 NMRスぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (IH, q, J=7 Hz) , 3.4-3.6 (IH, m) , 3.77 (IH, t, J二 11 Hz), 3.79 (IH, t， J=ll Hz), 4. 1 (1H， ddd, J=ll， 5, 2 Hz), 4.55 (1H， ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.85 (IH, d， J=14 Hz), 5.05 (IH, d， J=l Hz) , 5.05 (IH, d, J=14 Hz), 5.55 (IH, s) , 6.7-6.8 (2H, m), 7.3—7.5 (IH, m), 7.64 (4H, d, J=8 Hz) , 7.78 (2H, d, J=8 Hz), 7.80 (2H, s), 7.90 (2H, d， J=8 Hz)， 7.91 (IH, bs)。
I Rスぺク トル v max KBr cm"1： 3399, 1665, 1531, 1325, 1139。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 635 (M++l)0
元素分析値： C3。H27F5N404Sとして計算値： C, 56.78; H, 4.29; N, 8.83; F, 14.97。 分析値： C， 56.70; H, 4.46; N, 8.90; F, 14.67。
比旋光度 [a] D 25 - 64° (c=0.54, CHC13)。
シス異性体
匪 Rスぺク トル （270MHz, CDC13) Sppm ： 1.23 (3H， d, J二 7 Hz), 3.22 (IH, t, J=2 Hz) , 3.44 (IH, q， J=7 Hz) , 4.2-4.5 (4H, m) , 4.86 (IH, d， J=14 Hz) , 4.96 (IH, s), 5.15 (IH, d, J=14 Hz) , 5.67 (IH, s), 6.6-6.8 (2H, m) , 7.2-7.5 (IH, m), 7.64 (2H, d, J=8 Hz)， 7,67 (2H, d, J=8 Hz) , 7.78 (1H， s)， 7.79 (IH, s)， 7.79 (2H, d, J=8 Hz), 7., 89 (2H, d, J=8 Hz), 7.93 (IH, bs)。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 635 (M++l)。 実施例 1 2
4 - [トランス一 5— [[( 1 R, · 2 R) — 2— (2， 4ージフルオロフヱニル） — 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチルー 3— (1 H— 1, 2， 4—トリァゾール一 1一 ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 4' — (トリフル ォロメ トキシ） ベンズァニリ ド （例示化合物 7— 1 )
Figure imgf000097_0001
(1) 実施例 3— (3) と同様にして、 市販のメチル =4一ホルミルベンゾァー ト （525 mg, 3.2 mmol) と、 （2R, 3 R) _ 2— （2， 4ージフルオロフェニル） 一 3— [[1一 （ヒ ドロキシメチル） 一 2—ヒ ドロキシェチル] チォ] 一 1一 （1 H- 1 , 2， 4—トリァゾール _ 1一ィル） 一 2—ブタノール （1. Og, 2.8mmol) 及び p—トルエンスルホン酸 ' 1水和物 （952 mg, 5.0 mmol) とを反応させ処理 することにより、 メチル =4一 [トランス一 5— [[(1 R, 2 R) 一 2— (2， 4ージフ /レオ口フエニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチルー 3— （ 1 H- 1， 2 , 4—トリァゾールー 1 _ィル） プロピル] チォ] — 1， 3 _ジォキサン一 2—ィ ル] ベンゾァ一トを白色固体として 936 mg (収率 67%) .得た。 これを酢酸ェチル
~キサンより再結晶し、 白色プリズム状結晶を得た。
融点 114°C。
NMR スぺク トル （270MHz， CDC1:5) δ ppm ： 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz) , 3.4-3.6.(IH, m) , 3.75 ( 1H, t, J=ll Hz), 3.77 (1H, t, J=ll Hz) , 3.92 (3H, s), 4.41 (IH, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.53 (IH, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.84 (IH, d, J=14 Hz), 5.03 (IH, s)， 5.06 (1H， d, J-14 Hz) , 5.52 (IH, s) , 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.5 (IH, m) , 7.57 (2H， d， J=8 Hz), 7.79 (2H, s) , 8.06 (2H, d, J=8 Hz)。 ' '
I Rスぺク トル vmax Br cm—1 ： 3421, 1722, 1279, 1139,
マススぺク トル m/z (FAB) ： 506 (M++l)。
元素分析値： C24H25F2N305Sとして計算値： C, 57.02; H, 4.99; N, 8.31; F, 7,52。 分析値： C, 57.03; H, 5.10; N, 8.32; F, 7.62。
比旋光度 [ ] D25 -81° (c=0.56, CHC13)。
(2) 実施例 3— （4) と同様にして、 市販の 4— (トリフルォロメ トキシ） ァ 二リン （123 mg， 0.69 mmol) と、 トリメチルアルミェゥム （0· 64 ml, 1.07M n_ へキサン溶液、 0.69 mmol)及ぴ（ 1 ) で得たメチル = 4_ [トランス一 5— [[(1 R, 2 R) 一 2— （2， 4—ジフノレオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1—メチ ル— 3— ( 1 H - 1 , 2， 4ートリアゾール— 1—ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンゾアート （lOOmg, 0.20 mmol) とを反応させ、 処理することにより、 標記目的化合物 1·22 mg (収率 95 %) を白色固体として得 た。 これを酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 白色粉状結晶を得た。
融点 180°C。
NMRスぺク トル （270MHz, CDC13) δρριπ' ： 1.22 (3Η, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1H, m) , 3.76 (1H, t, J=ll Hz), 3.78 (1H, t, J=ll Hz), 4.42 (1H, ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.54 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d， J=14 Hz), 5.04 (IH, s), 5.06 (1H, d, J=14 Hz), 5.53 (1H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.22 (2H， d, J=8 Hz) , 7.3-7.5 (IH, m) , 7.61 (2H, d， J=8 Hz) , 7.67 (2H, d， J=8 Hz) , 7.79 (2H ,s), 7.87 (2H, d, J=8 Hz), 7,97 (IH, bs)。
I Rスぺク トル v max KBr cm"1 ： 3390, 1656, 1511， 1265， 1140o
マススぺク トル tn/z (FAB) : 651 (M++l)。
元素分析値： C30H27F5N405Sとして計算値： C, 55.38; H, 4.18; N，8.61; F, 14.60。 分析値： C, 55.35; H, 4.13; N, 8.52; F, 14.32。
比旋光度 [α] ο25 60。 (c=0.55, CHC13)。 実施例 1 3
4— [トランス一 5_ [[( 1 R, 2 R) —2— (2, 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メチルー 3— （1 H— 1 , 2， 4—トリァゾール一 1— ィル） プロピル] チォ] — 1 , 3—ジォキサン一 2—ィル] —4 ' - (トリフル ォロメチルチオ） ベンス、ァ-リ ド （例示化合物 8— 1 )
Figure imgf000099_0001
実施例 3— （4) と同様にして、 市販の 4— (トリフルォロメチルチオ） ァュ リン （230 mg, 1.2 mmol) と、 トリメチルアルミニウム （1.1 ml, 1.07M n—へキ サン溶液、 1.2 讓 ol) 及び実施例 1 2— （1) で得たメチル =4一 [トランス— 5— [[(1 R, 2 R) 一 2— （2， 4ージフルオロフェ-ル） 一 2—ヒ ドロキシ 一 1—メチル一 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリアゾールー 1 ル） プロピル] チォ] — 1 , 3—ジォキサン一 2—^ fル] ベンゾアート （150mg， 0.30 mmol) と を反応させ、 処理することにより、 標記目的化合物 184 mg (収率 93 %) を無色 '油状物として得た。 これを酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 白色粉状結晶を 得た。 .
融点 95°C。
NMR スぺク トル （400MHz， CDC13) 6 ppm ： 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, 7 Hz) , 3.4-3.6 (1H, m)， 3.76 (1H， t, J=ll Hz), 3.79 (1H， t, J=ll Hz)， 4.42 (1H， ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.55 (1H, ddd, 11, 5， 2 Hz), 4.85 (1H, d, J二 14 Hz), 5.05 (1H, d, J=l Hz), 5.06 (1H, d, J=14 Hz), 5.55 (1H, s) , 6.7-6.8 (2H, m), 7.3—7.5 (1H, m)， 7.64 (2H, d, J=8 Hz) , 7.67 (2H, d， J=8 Hz), 7.74 (2H, d， J=8 Hz), 7.80 (2H , s) , 7.87 (1H, bs) , 7.89 (2H, d, J-8 Hz)。
I Rスぺク トル v max KBr cm"1 ： 3320, 1667, 1527, 1139, 1122。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 667 (M++l)。
比旋光度 [a] D 25 -64。 (c=0.54, CHC13)。 ' 実施例 1 4
4一 [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) - 2 - ( 2, 4ージフルォロフエニル) — 2—ヒ ドロキシ _ 1 ーメチノレー 3— （1 H— 1， 2, 4一 トリァゾ一ルー 1 _ ィル) プロピル] チォ] — 1， 3 _ジォキサン一 2 _ィル] 一 4 ' —メチルベン ズ了ニリ ド （例示化合物 9一 1 )
Figure imgf000100_0001
実施例 3— (4) と同様にして、 市販の p—トルイジン （128 mg, 1.2 mmol) と、 トリメチルアルミニウム （1.1 ml, 1.07M n -へキサン溶液、 1.2 mmol) 及び 実施例 1 2— （1) で得たメチル =4一 [トランス一 5— [[(1 R， 2 R) 一 2 一 (2, 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3— ( 1 H 一 1， 2,. 4ートリアゾールー 1—ィル） プロピル] チォ] — 1 , 3—ジォキサ ン一 2—ィル] ベンゾアート （150mg， 0.30 mmol) とを反応させ、 処理すること により、 標記目的化合物 166 mg (収率 96 %) を薄黄色油状物として得た。 これ を酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 白色粉状結晶を得た。 · 融点 101°C。
NMRスぺク トル （400MHz, CDC13) δ ppm ： 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 2.35 (3H, s) , 3.36 (1H, q, J=7 Hz) , 3.4-3.6 (1H, m) , 3.76 (1H, t, J=ll Hz) , 3.78 (1H, t, J=ll Hz), 4.42 (1H, dclcl, J=ll, 5, 2 Hz), 4.54 (1H， ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.05 (1H, s)， 5.06 (H, d, J = 14 Hz), 5.54 (1H, s) , 6.7-6.8 (2H, m), 7.18 (2H, d, J=8 Hz) , 7.3-7. (1H, m) , 7.52 (2H, d, J=8 Hz) , 7.61 (2H, d， J=8 Hz), 7.73 (1H ,bs)， 7.80 (2H, s) , 7.88 (2ト 1， d， J=8 Hz)。
I Rスぺク トル v max KBr cm—1 ： 3322, 1666， 1515， 1139。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 581 (M++l)。
比旋光度 [α] D 25 -70。 （c=0.50, CHC13)。 実施例 1 5
4 ' ーブロモー 4一 [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) 一 2— (2， 4ージフ ルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1一メチル一 3— ( 1 H- 1 , 2， 4ート リアゾールー 1 _ィル） プロピル] チォ] — 1 , 3—ジォキサン一 2—ィル] ベ ンズァ二リ ド （例示化合物 1 0— 1)
Figure imgf000101_0001
実施例 3— (4) と同様にして、 市販の 4ーブロモア二リ ン （205 mg, 1.2mmol) と、 トリメチルアルミニウム （1.1 ml, 1.07M n -へキサン溶液、 1.2 mmol) 及び 実施例 1 2— (1) で得たメチル =4一 [トランス一 5 _ [[(1 R, 2 R) - 2 一 （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3— ( 1 H — 1， 2， 4—トリァゾール一 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサ ンー 2_ィル] ベンゾアート （150mg, 0.30 mmol) とを反応させ、 処理すること により、 標記目的化合物 182 mg (収率 95 %) を白色固体として得た。 これを酢 酸ェチルより再結晶し、 白色粉状結晶を得た。
融点 221°C。
蘭 Rスぺク トル （400MHz, CDC13) δρρπι ： 1.21 (3Η, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz) , 3.4-3.6 (1H, m) , 3.76 (1H, t, J=ll Hz), 3.78 (1H, t， J=ll Hz), 4.41 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.55 (1H， ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J二 14 Hz), 5.05 (1H, d, J=l Hz), 5.06 (1H, d, J=U Hz) , 5.54 (1H, s) , 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m) , 7.49 (2H, d, J=9 H¾) , 7.56 (2H, d, J=9 Hz) , 7.62 (2H, d, J=9 Hz) , 7.76 (1H , bs) , 7.80 (2H, s)， 7.88 (2H, d, J=9 Hz)。
I Rスぺク トノレ v max KBr cm—1 ： 3399, 1660, 1529， 1139。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 645 (M++l)。
元素分析値： C29H27BrF2N404Sとして計算値： C, 53.96; H， 4.22; N, 8.68; F, 5.89。 分析値： C， 53.86; Η, 4.32; Ν, 8:55; F, 5.98。
比旋光度 [a] D 25 -66° (c=0.64， CHC]:i)。 実施例 1 6 ' -
3 ' —クロロー 4' —シァノ一 4— [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) 一 2— (2， 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1一メチル一3— （1 H— 1, 2， 4一 トリァゾールー 1 ル） プロピル] チォ] 一 1, 3—ジォキサン ― 2—ィル] ベンズァユリ ド （例示化合物 1 1一 1 )
Figure imgf000103_0001
実施例 3— （4) と同様にして、 市販の 4一アミノー 2—クロ口べンゾニトリ ル （182 mg, Ί.2 mmol) と、 トリメチルアルミニウム （1.1 ml, 1.07M n -へキサ ン溶液、 1.2 ramol) 及び実施例 1 2— （ 1 ) で得たメチル = 4一 [トランス一 5 一 [[(1 R, 2 R) —2— (2， 4—ジフルオロフェエル） 一 2—ヒ ドロキシー 1一メチル— 3— ( 1 H- 1 , 2， 4ー 卜リァゾールー 1一ィル) ブロピル] チ ォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンゾアート （]50mg, 0.30 mmol) とを 反応させ、 処理することにより、 標記目的化合物 167 mg (収率 90 %) を無色油 状物として得た。 これを酢酸ェチルーィソプロピルエーテルより再結晶し、 白色 粉状結晶を得た。
融点 115°C。 '
■ 應 Rスぺク トル （400MHz, CDC13) δ ppm ： 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz) , 3.4-3.6 (1H, m) , 3.76 (1H, t, J=ll Hz), 3.78 (1H, t, J=ll Hz), 4.42 (1H， ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.55 (1H, ddd, J二 11, 5, 2 Hz), 4.85 (1H， d， J=14 Hz), 5.05 (1H, d， J=l Hz), 5.05 (1H， d, J=14 Hz) , 5.54 (1H, s) , 6.7-6.8 (2H， m), 7.2-7.4 (1H, m) , 7.6-7.7 (4H, m) , 7.80 (2H, s)， 7.88 (2H, d, .1=8 Hz) , 7.98 (lH ，bs), 8.02 (1H， d, ]=2 Hz)0
I Rスぺク トノレ max KBr cm"1 ： 3426, 2229， 1685, 1503, 1139， 1077。
マススペク トル m/z (FAB)-: 626 (M++l)。
比旋光度 [a] D 25 - 59。 （c=0.55， CHC]3)。 . 実施例 1 7 4一 [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) — 2— (2， 4ージフルオロフヱ二ノレ） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3.— （1 H— 1， 2， 4一 トリァゾールー 1 _ ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 N— (4—ピリジ ル） ベンズアミ ド及びそのシス異性体 （例示化合物 1 2— 1 )
Figure imgf000104_0001
(1 ) 実施例 1— (1) と同様にして、'市販の 4一アミノビリジン （159 mg, 1.7 mmol) と、 トリェチルァミン （0.38 ml, 2.7 mmol) 及び 4一ホルミルベンゾィル 二クロリ ド （400 mg, 2. -1 圆 ol) とを反応させ、 処理することにより得られた結 晶性の残留物を、 テトラヒ ドロフラン一へキサン混合溶媒より再結晶し、 4ーホ ルミルー N— (4—ピリジル） ベンズアミ ド 214 mg (収率 56 %) を白色粉状結 晶として得た。 '
融点 161°C。
NMRスぺク トノレ (400 MHz, CDC13) δ ppm ： 7.79 (2H, d， J=6 Hz), 8.08 (2H, d, J=8 Hz), 8.15 (2H， d, J=8 Hz) , 8.51 (2H, d, J=6 Hz), 10.13 (1H, s), 10.81 (1H, s)。
I Rスぺク トル v max KBr cm—1： 3234, 1700, 1596, 1512, 1330。
マススぺク トル m/z (EI) ： 226 (M+) , 133 (100%)。
(2) 実施例 3— (3) と同様にして、 （1 ) で得た 4一ホルミル一 Ν— （4ーピ リジル） ベンズアミ ド （200 mg, 0.88 mmol) と、 （2 R, 3 R) — 2— (2, 4 —ジフルオロフェニル） 一 3— [[ 1 - (ヒ ドロキシメチノレ） 一 2—ヒ ドロキシェ チル] チォ] — 1— ( 1 H— 1， 2， 4一 トリァゾ一ルー 1 —ィル） 一 2—ブタ ノール （318 mg, 0.88 mmol) 及び p— トルェンスルホン酸 · 1水和物（469 mg, 2.5 mmol) とを反応させ、 処理することにより、 標記 的化合物であるトランス異性 体を白色固体として 187 mg (収率 37%)、 シス異性体を無色油状物として 86 mg (収率 17%) 得た。 トランス異性体ば酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 白色 粉状結晶を得た。 '
トランス異性体
融点 133°C。
NMR スぺク トル (400MHz, CD30D) δ ppm ： 1.20 (3H, d, J=7 Hz), 3.3-3.5 (1H, m), 3.62 (1H， q, J=7 Hz) , 3.82 (1H， t， J=ll Hz), 3.82 (1H， t, J=ll Hz), 4.4-4.5 (2H, m), 4.92 (1H, d, J=14 Hz), 5.06 (1H， d， J=14 Hz), 5.63 (1H， s), 6.7-7.0 (2H, m), 7.2-7.4 (1H, m)， 7.64 (2H, d, J=8 Hz) , 7.71 (1H, s) , 7.84 (2H, d, J=7 Hz), 7.95 (2H, d, J=8 Hz), 8, 23 (1H, s) , 8.44 (2H, d, J=7 Hz)。
I Rスぺク トル max KBr cm—1 ： 3414, 1684, 1593， 1139。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 568 (M++l)0
比旋光度 [a] D 25 -42。 (c=0.45, C 0H)。
シス異性体 '
NMR スぺク トル (400MHz, CD30D) δ ppm ： 1.20 (3H, d, J=7 Hz), 3.12 (1H, s), 3.65 (1H, q, J=7 Hz), 4.3-4.6 (4H, m) , 4.93 (1H, d, J二 14 Hz) , 5.17 (1H, d, J=14 Hz), 5.72 (1H， s) , 6.7-7.0 (2H， m) , 7.3-7.4 (1H， m) , 7.67 (2H， d, J=8 Hz), 7.68 (1H, s)， 7.84 (2H, d, J=7 Hz) , 7.96 (2H， d， J=8 Hz) , 8.25 (1H, s), 8.44 (2H, d, J=7 Hz)。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 568 (M++l)。 実施例 1 8
4 - [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) 一 2— (2, 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1—メチルー 3— ( 1 H - 1 , 2， 4一 トリアゾー /レー 1 一 ィノレ） プロピノレ] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 4 ' —ニトロベン ズァニリ ド （例示化合物 1 3— 1)
Figure imgf000106_0001
実施例 3— （4) と同様にして、 市販の 4— -トロア二リン （165rag, 1.2mmol) と、 トリメチルアルミニウム （1.1 ml， 1.07M n -へキサン溶液、 1.2 mmol) 及び 実施例 1 2— (1) で得たメチル =4一 [トランス一 5— [[(1 R, 2 R) — 2 一 .（2， 4—ジフ /レオ口フエ二ノレ) 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メチル一 3— ( 1 H 一 1， 2, 4ートリアゾールー 1—ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサ ンー 2 ル] ベンゾアート （150mg， 0.30 mmol) とを反応させ、 処理すること により、 標記目的化合物 169 mg (収率 93 %) を薄オレンジ色固体として得た。 これを酢酸ヱチルーへキサンより再結晶し、 薄黄色綿状結晶を得た。
融点 189°C。
NMRスぺク トル （400MHz, CDC13) δ ppm ： 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.37 (1H, q, J=7 Hz) , 3.4-3.6 (1H, m) , 3.76 (1H, t, J=ll Hz), 3.79 (1H, t, J=l 1 Hz), 4, 42 '(lH, ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.55 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.05 (1H, d, J=l Hz), 5.05 (1H, d, J=14 Hz), 5.55 (1H, s) , 6.7-6.8 (2H, m), 7.3—7.4 (1H, m), 7.65 (2H, d, J=9 Hz) , 7.80 (2H, s) , 7.86 (2H, d, J=9 Hz), 7.90 (2H, d, J=9 Hz), 8.09 (1H ，bs), 8.27 (2H， d， J=9 Hz)。 .
I Rスぺク トル v max KBr cm"1 ： 3397, 1681, 1501, 1140。
マススぺク トル m/z (FAB) : 612 (M++l)。
元素分析値： C29H27F2N506Sとして計算値： C, 56.95; H, 4.45; N, 11.45; F, 6.21。 分析値： C, 57.24; H, 4, 25; N, 11.32; F, 6.13。
, 比旋光度 [ひ] D 25 -62° (c-0.51, CHC13)。 実施例 1 9 N_ (4—シァノー 1一ナフチル） 一4一 [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) - 2 - (2, 4—ジフルオロフェ -ル） 一 2—ヒ ドロキシー 1—メチルー 3—'（1 H— 1 , 2, 4ー トリアゾー /レー 1—ィル） プロピル] チォ] 一 "! ， 3—ジォキ サン一 2—ィル] ベンズァミ ド （例示化合物 3 8— 1 )
Figure imgf000107_0001
実施例 3— (4) と同様にして、 市販の 4—アミノー 1—ナフタレンカルボ二 トリル （200 mg， 1.2 mmol) と、 トリメチルアルミニウム （1.1 ml, 1.07M n -へ キサン溶液、 1.2 讓 ol) 及び実施例 1 2— (1 ) で得たメチル =4一 [ トランス — 5— [[( 1 R, 2 R) — 2— （2， 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキ シー 1—メチノレ一 3— （ 1 H— 1， 2, 4一 トリァゾールー 1—ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィノレ] ベンゾアート （150mg, 0.30 mmol) と を反応させ、 処理することにより、 標記目的化合物 73 mg (収率 38 %) を薄黄色 油状物として得た。 これを酢酸ヱチルーへキサンより再結晶し、 白色粉状結晶を 得た。
融点 109°C。 .
醒 Rスぺク トル （400MHz, CDC13) δρρπι ： 1.22 (3Η, d, J=7 Hz), 3.37 (1H， q, J=7 Hz), 3.5-3.6 (1H, m) , 3.78 (1H, t, J=ll Hz), 3.81 (1H, t, J=ll Hz), 4.44 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.57 (1H, ddd, J-ll, 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.06 (1H, s), 5.06 (1H, d, J=14 Hz), 5.58 (1H, s) , 6.7-6.8 (2H, m) , 7.2-7.5 (1H， m), 7.70 (2H, d, J=8 Hz) , 7.80 (2H, s) , 7.6-7.8 (2H， m)， 7.9-8.1 (2H, m), 8.00 (2H, d， J=8 HZ)， 8.33 (1H , d, J=8 Hz) , 8.43 (1H, d, J=8 Hz), 8.46 (1H, bs)D
I Rスぺク トル vmax KBr cm—' ： 3409, 2221, 1662, 1528, 1139。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 642 (M++l)。 ' 比旋光度 [α] 一 62。 (c=0.58, CHC1,). 実施例 20
4 ' ーシァノー 4_ [トランス一 5— [[(1 R, 2 R) - 2- (2, 4—ジフ ルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメチノレー 3— ( 1 H- 1 , 2， 4—ト リアゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] — 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] 一 2', 3'， 5'， 6 ' —テトラフルォロベンズァ-リ ド （例示化合物 14一 1)
Figure imgf000108_0001
実施例 3— (4) と同様にして、 市販の 4ーァミノ _ 2, 3， 5， 6—テトラ フルォロベンゾ- ト リル （227 mg, 1.2 mmol) と、 トリ メチルアルミニウム （し 1 ml, 1.07M n-へキサン溶液、 1.2 mmol) 及び実施例 1 2— （1) で得たメチル = 4 - [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) — 2— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1一メチル一 3— ( 1 H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 1— ィル） プロピル] チォ] — 1， 3 _ジォキサン一 2—ィル] ベンゾアート （150mg, 0.30 mmol)とを反応させ、処理することにより、標記目的化合物 84 mg (収率 42 %) を無色油状物として得た。 これを酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 白色粉状 結晶を得た。
融点 182°C。 '
蘭 Rスぺク トル （400MHz, CDC13) δρρπι ： 1.22 (3Η, d， J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz) , 3.5-3.6 (1H, m) , 3.76 (1H, t, J=ll Hz), 3.79 (1H, t, J=ll Hz), 4.43 (1H, ddd， J=ll, 5， 2 Hz)， 4.56 (1H, ddd， J=ll, 5， 2 Hz), 4.85 (1H， d， J=14 Hz), 5.05 (1H, d, J=14 Hz), 5.06 (1H, s)， 5.55 (1H， s)， 6.7—6.8 (2H， m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.66 (1H, s) , 7.67 (2H, d, J=8 Hz) , 7.80 (21- 1, s) , 7.94 (2H, d, J=8 Hz)。 I Rスペク トル v max KBr cm-1 : 3290, 2245, 1684, 1505， 1140。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 664 (M++l)。
比旋光度 [a] D 25 -61。 (cこ 0.49， CHC13)。 実施例 21
3', 4' —ジシァノー 4一 [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) 一 2— （2， 4 ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチノレ一 3 _ ( 1 Η - 1 , 2, 4—トリァゾールー 1一^ fル） プロピル] チォ] 一 1 , 3—ジォキサン一 2—ィ ル] ベンズァユリ ド （例示化合物 1 5— 1 )
Figure imgf000109_0001
実施例 3— （4) と同様にして、市販の 4—ァミノフタロニトリル（170mg, 1.2 mmol) と、 トリメチルアルミニウム （1.1 ml, 1· 07M n -へキサン溶液、 1.2瞧 ol) 及び実施例 1 2— (1) で得たメチル =4— [トランス— 5— [[(1 R， 2 R) 一 2— （2， 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3— （1 H— 1， 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキ サン一 2—ィル] ベンゾアート （150mg, 0.30 mmol) とを反応させ、 処理するこ とにより、 標記目的化合物 129 mg (収率 71 %) を黄色油状物として得た。 これ を酢酸ェチル "キサンより再結晶し、 薄黄色粉状結晶を得た。
融点 182°C。
匪 R スぺク トル （400MHz, CDC13) δ ppm ： 1.24 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz) , 3.4-3.6 (1H, m)， 3.76 (1H, t, J=ll Hz), 3.79 (1H, t, J=l 1 Hz), 4, 42 (11.1, ddd, J = ll, 5, 2 Hz), 4.56 (丄 H, ddd, J = ll, 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d， J=1 Hz), 5.05 (1H， d, J=14 Hz), 5.05 (1H, d, J=l Hz)， 5.55 (1H, s) , 6.7-6.8 (2H， m), 7.3—7.5 (1H, m), 7.67 , (2H, d, J=8 Hz)', 7.80 (2H， s) , 7.80 (1H， d, J=8 Hz), 7.89 (2H, d， J=8 Hz) , 8.00 (1H, dd, J-8, 2 Hz), 8.14 (1H, .s), 8.27 (1H, d， Jこ 2 Hz)0
I Rスぺク トノレ v max KBr cm— 1 : 3341, 2232, 1688, 1139。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 617 (M++l)。
比旋光度 [a] D 25 -63。 (c=0.60, CHC13)。 実施例 22
4， ーァセチル一 4一 [トランス一 5— [[(1 R, 2 R) 一 2— (2, 4ージ フノレオ口フエ-ル） 一 2—ヒ ドロキシー 1—メチノレー 3— （1 H— 1， 2, 4— トリァゾールー 1 _ィル） プロピル] チォ] — 1, 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァユリ ド （例示化合物 1 6— 1) '
Figure imgf000110_0001
(1)実施例 1一 （1) と同様にして、市販の p—ァミノァセトフエノン（309 mg, 2.3 ramol) と、 トリエチノレアミン （0.48 ml， 3.4 mmol) 及び 4ーホルミノレべンゾ ィル =クロリ ド （500 mg; 3.0 ramol) とを反応させ、 処理した。 得られた結晶性 の残留物をテトラヒ ドロフラン一へキサン混合溶媒より再結晶し、 4' 一ァセチ ルー 4一ホルミルべンズァニリ ド 552 mg (収率 90 %) を薄黄色の粉状結晶とし て得た。 · ·
融点 174°C。
NMR スぺク トル （400 MHz, DMS0- ） δ pm : 2.56 (3H， s) , 7.95 (2H, d， J=8 Hz), 8.00 (2H, d, J=8 Hz) , 8.07 (2H， d, J=8 Hz) , 8.16 (2H, d, J=8 Hz) , 10.13 (1H, s), 10.77 (1H, bs) , - '
I Rスぺク トル max KBr cm"1： 3348, 1703, 1679, 1659, 1529。
マススぺク トル m/z (EI) ： 267 (M+) , 133 (100%)。 (2) 実施例 3— (3) と同様にして、 （1) で得た 4' —ァセチル— 4—ホルミ ルベンズァニリ ド （200 mg， 0.75 mmol) と、 （2 R， 3 R) 一 2— (2, 4ージ フルオロフェニノレ） — 3一 [[ 1— (ヒ ドロキシメチノレ） 一 2—ヒ ドロキシェチル] チォ] — 1一 ( 1 H- 1 , 2， 4— トリァゾールー 1—ィル） 一 2—ブタノール
(256 mg, 0.71 mmol) 及ぴ p— トルエンスルホン酸' 1水和物 （243 mg, 1.3 mmol) とを反応させ、 処理することにより、 標記目的化合物である トランス異性体を白 色固体として 280 mg (収率 65%) 得た。 トランス異性体は酢酸ヱチルーへキサン より再結晶し、 白色粉状結晶を得た。
トランス異性体
融点 171°C。
MR スぺク トル （400MHz, CDC13) δ ppm ： 1.22 (3H， d, J=7 Hz), 2.61 (3H，s), 3.3-3. (1H, m), 3.4-3.6 (1H, m) , 3.77 (1H, t, J=ll Hz), 3.79 (1H, t, J=ll Hz), 4.42 (1H, m), 4.55 (1H, ddd, J二 11， 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d， J=14 Hz), 5.05 (1H, s), 5.06 (1H, d, J=14 Hz)， 5.55 (1H, s), 6,.7-6.8 (2H, m), 7.3-7., 5 (1H, m), 7.64 (2H, d, J=8 Hz) , 7.77 (2H, d, J=8 Hz), 7.80 (2H, s) , 7.90 (2H, d, J=8 Hz), 7.94 (1H, s) , 8.00 (2H, d, J=8 Hz)。
I Rスペク トル vmax KBr cm-1 : 3347, 1677， 1527， 1139。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 609 (M++l)。
元素分析値： C31H30F2N405Sとして計算値： C, 61.17; H, 4.97; N,9.21; F, 6.24。 分析値： C, 61.24; H, 4.93; N, 9.00; F, 6.20。
25
比旋光度 [ひ ] -59。 （c=0.54， CHC1）。 実施例 23
4_ [トランス一 5— [[(1 R, 2 R) - 2 - (2, 4— 口フエュル） — 2—ヒ ドロキシ一 1—メチルー 3— ( 1 H- 1 , 2， 4ー ト i ■ ~·ル一 1一 ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] —4' ヒ ドロキシ ベンズァユリ ド （例示化合物 27— 1 )
Figure imgf000112_0001
(1 ) 実施例 3— (4) と同様にして、 J. Org. Chem. , 54(1)卷， 51 頁 （1989 年）に記載された 4一（tーブチルジメチルシ口キシ）ァニリン （266 mg， 1.2 mmol) と、 トリメチルアルミニウム （1.1 ml, 1.07M n-へキサン溶液、 1.2 mmol) 及び 実施例 1 2— (1 ) で得たメチル =4一 [トランス一 5— [[(1 R, 2 R) 一 2 一 （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ヒドロキシー 1一メチル一 3— ( 1 H 一 1 , 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1， .3—ジォキサ ンー 2_ィル] ベンゾアート （150mg, 0.30 mmol) とを反応させ、 処理すること により、 4 ' ― (t—ブチルジメチルシロキシ） 一4一 [トランス一 5— [[( 1 R,
2 R) — 2— （2, 4—ジフノレオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メチルー
3— (1 H— 1， 2， 4一トリァゾール— 1一ィル） プロピル] チォ] — 1 , 3 一ジォキサン— 2—^ Tル] ベンズァニリ ド 182 mg (収率 88 %) を無色油状物と して得た。
匪 Rスぺク トル （400MHz， CDC13) δρριη ： 0.20 (6Η, s), 0.99 (9H, s), 1.21 (3H, d， J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz), 3. -3.6 (1H, m)， 3.76 (1H， t, J=ll Hz) , 3.78 t, J=ll Hz), 4.42 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz) ' 4.54 (1H, ddd, '丁 =11'
5， 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.05 (1H， d， J=14 Hz), 5.05 (1H, d, J=l Hz)， 5.53 (1H, s), 6.7-6.8 (2H, m) , 6.85 (2H, d, J=8 Hz) , 7.2-7.4 (1H, m) , 7.48 (2H， d, J=8 Hz) , 7.60 (2H， d, J=8 HZ) , 7.69 (IH, s)， 7.80 (2H， s) , 7.87 (2H, d, J=8 Hz；)。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 697 (M++l)0
(2) (1 ) で得た 4 ' 一 （t一プチルジメチルシ口キシ） — 4一 [トランス一 5 一 [[(1 R, 2 R) - 2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1一メチル一3— (1 H- 1 , 2， 4一トリァゾ一ル _ 1ーィル） .プロピル] チ ォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァニリ ド （186 mg, 0.27麵 ol) の テトラヒ ドロフラン （6 ml) 溶液を 0 に冷却し撹桦した中へ、 テ トラー n—ブ チルアンモニゥム=フルオリ ド （0.40 ml, 東京化成工業 （株） 製、 l mol/1テト ラヒ ドロフラン溶液、 0.40 ramol) を滴下した。 混合物を 0°Cで 20分間撹拌した 後、 0°Cで飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、混合物を水と酢酸ェチルに分配 した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で 溶媒を除き、 得られた結晶性の残留物をテトラヒ ドロフラン一酢酸ェチル混合溶 媒より再結晶し、 標記目的化合物 136 mg (収率 87 %) を白色の粉状結晶として 得た。
融点 254°C。
NMRスぺク トル （400MHz, DMS0 ） δ ppm ： 1.10 (3H, d, J=7 Hz), 3.3-3.5 (1H, m), 3.57 (1H, q, J =7 Hz) , 3.76 (1H， t, .J=ll Hz)， 3.76 (1H， t, .1=11 Hz), 4.3-4.5 (2H, m), 4.81 (1H, d, J=14 Hz), 4.90 (1H, d， J=14 Hz) , 5.66 (1H, s) , 6.01 (1H, s), 6.74 (2H, d, J=9 Hz) , 6.9-7.0 (1H, m) , 7.1—7.2 (1H, m)， 7.2—7.3 (1H, m), 7.52 (2¾, d， J=9 Hz), 7.54 (2H, d, J=9 Hz), 7.67 (1H, s) , 7.94 (2H, d, J=9 Hz), 8.27 (1H, s) , 9.26 (1H, bs), 10.05 (1H, bs)。
I Rスぺク 卜ル max KBr cm—' ： 3286, 1652, 1513, 1139。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 583 (M++l)。
比旋光度 [a] D 25 - 50° (c=0.20， THF)0 実施例 24
4 ' ーァセトキシ一 4一 [トランス一 5— [[( 1 R,' 2 R) ー 2— （2， 4一 ジフルオロフェ -ル） 一 2—ヒ ドロキシ _ 1ーメチルー 3— ( 1 H- 1 , 2， 4 - トリアゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァニリ ド （例示化合物 1 7 _ 1 )
Figure imgf000114_0001
実施例 2 3— （2) で得た 4 [トランス一 5 [[(1 R, 2 R) - 2- (2, 4—ジフノレオロフェニノレ） - 2 ヒ ドロキシ一 1—メチルー 3— (1 H— 1， 2, 4一 トリァゾ一ルー 1 _ィル） プロピル] チォ] _ 1， 3—ジォキサン一 2—ィ ル] 一 4 ' ーヒ ドロキシベンズァ二！） ド （40 mg', 0.07議 ol) の乾燥ピリジン （3 ml) 溶液を 0°Cに冷却し撹拌した中へ、 無水酢酸 （1.5 ml) を滴下した。 混合物 を室温で 1晚撹拌した後、 0°Cで飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ、混合物を 水と酢酸ェチルに分配した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下で溶媒を除き、 標記目的化合物 43 mg (収率 100 %) を無色 油状物として得た。 これを酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 白色粉状結晶を 得た。
融点 127°C。
匪 R スぺク トル （400MHz, CDC13) δρρπι ： 1.22 (3Η, d， J=7 Hz) , 2.31 (3H, s) , 3.36 (1H, q， ]=Ί Hz), 3.4-3.6 (1H， m) , 3.76 (1H, t, J=ll Hz), 3.78 (1H, t, J=ll Hz), 4.42 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz) , 4.55 (1H, ddd, J-ll, 5, 2 Hz) , 4,85 (1H, d, J-14 Hz) , 5.05 (1H， s), 5.06 (1H, d, J=14 Hz), 5.54 (1H, s) , 6.7-6.8 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=8 Hz) , 7.3-7.4 (1H， m) , 7.62 (2H, d, J=8 Hz) , 7.66 (2H, d， J=8 Hz), 7.80 (3H， s), 7.88 (2H, d， J=8 Hz)。
I Rスぺク トル v max KBr cm—1 ： 3372, 1670, 1509, 1139。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 625 (M++i)。
比旋光度 [a] D 25 -63° (c=0.55, CHC13)。 実施例 2 5 4 ' ーシァノー 2' —フルオロー 4— [トランス一 5— [[(1 R, 2 R) 一 2 一 （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1—メチルー 3— ( 1 H 一 1， 2, 4—トリアゾールー 1—ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサ ン— 2—ィル] ベンズァユリ ド （例示化合物 1 8— 1)
Figure imgf000115_0001
( 1 ) 市販の 3 , 4—ジフルォ口べンゾニトリル （2· 0 g, 14, 4 mmol) の乾燥ジ エチレングリコール =ジメチルェ一テル （10ml) 溶液を 0°Cに冷却し撹拌した中 へ、 4ーメ トキシベンジルァミン '（5.6 ml, 43.1 mmol) を滴下した。 混合物を 120°Cで 1時間撹拌した後、室温で飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ、混合物 を水と酢酸ェチルに分配した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。減圧下で溶媒を除き、得られた結晶性の残留物にへキサンを加え、 3—フルオロー 4一 [(4ーメ トキシベンジノレ） ァミノ] ベンゾニ トリル 2.26 g
(収率 61 %) を白色の綿状結晶として得た。
融点 113°C。
丽 Rスぺク トル （400MHz, CDC13) δ ppm ： 3.81 (3H, s)， 4.34 (2H, d, J=6 Hz), 4,77 (1H, bs), 6.65 (1H, t， J=9 Hz), 6.90 (2H， d， J=9 Hz), 7.2-7.3 (4H, m〉。
I Rスぺク トル v max KBr cm一1： 3376， 2211， 1356, 1248。
マススぺク トノレ m/z (EI) ： 256 (Μ+) , 121 (100%)。
(2) (1) で得た 3—フルオロー 4— [(4ーメ トキシベンジル） ァミノ] ベン ゾニトリル （1.0 g, 3.9 mmol) の乾燥ジクロロメタン （20 ml) 溶液を 0。Cに冷 却し撹拌した中へ、 トリフルォロ酢酸 （1ml) を滴下した。 混合物を室温で 1晚撹 拌した後、 0°Cで飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を注ぎ、混合物を水と酢酸ェチル に分配した。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下で溶媒を除き、 得られた油状の残渣を、 シリカゲルを用いるカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 6) 混合溶媒で溶出して、 4一 ァミ ノ一 3—フルォ口べンゾニ トリル 252 mg (収率 47 %) を薄オレンジ色の固 体として得た。 これを酢酸ヱチルーへキサンより再結晶し、 白色粉状結晶を得た。 融点 84°C。 .
NMRスぺク トル （400MHz, CDC13) δ pm ： 4.23 (2H, bs), 6.76 (1H, t, J=9 Hz),
7.2- 7.3 (2H, m)0
I Rスペク トル！; max KBr cm— 1 : 3449, 3353, 2224, 1641。
マススぺク トノレ m/z (EI) ： 136 (Μ+, 100%)。
(3) 実施例 3— (4) と同様にして、 （2) で得た 4一アミノー 3—フルォ口べ ンゾニトリル （129 mg, 0.95 mmol) と、 トリメチルアルミニウム （0.89 ml， 1.07M n -へキサン溶液、 0.95議 ol) 及び実施例 1 2— （1) で得たメチル =4一 [トラ ンス一 5— [[(1 R, 2 R) — 2— （2， 4ージフノレオロフェニル） 一 2—ヒ ド ロキシ一 1—メチルー 3— (1 H- 1 , 2， 4一トリァゾールー 1—ィル） プロ ピル]チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル]ベンゾアート （120ing, 0.24画 ol) とを反応させ、 処理することにより、 標記目的化合物 134 mg (収率 92 %) を白 色固体として得た。 これを酢酸ェチル一へキサンより 結晶し、 白色粉状結晶を 得た。
融点 136°C。
NMRスぺク トル （500MHz, CDC13) δ ppm ： 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1H， m) , 3.76 (1H, t, J=ll Hz)., 3.79 (1H, t, J=ll Hz), 4.42 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.55 (1H, ddd， J=ll, 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.05 (1H, d, J=14 Hz), 5.05 (1H, s), 5.55 (1H, s), 6.7-6.8 (2H, m),
7.3- 7.4 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=12 Hz), 7.53 (1H, d, J=8 Hz) , 7.66 (2H, d, J=8 Hz), 7.79 (2H, s), 7.91 (2H， d, J=8 Hz) , 8.22 (1H, bd, J=4 Hz) , 8.73 (1H, t, J=8 Hz)0
I Rスぺク トル max KBr cm—1： 3435, 2232, 1686, 1520, 1139。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 610 (M++l)。 比旋光度 25
[ a ] 一 61° (c=0.57, CHCL) , 実施例 26
Ν— （4—シァノベンジル） 一4— [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) — 2— （2: 4ージフルォロフエニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチルー 3— (1 Η— 1 , 2, 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） プロピル] チォ] — 1 , 3—ジォキサン一 2—ィ ル] ベンズアミ ド及びそのシス異性体 （例示化合物 1 9一 1)
Figure imgf000117_0001
(1) 実施例 2— (1) と同様にして、 J. Am. Chem. Soc. , 81卷， 4328頁 （1959 年） に記載された 4一シァノベンジルァミン （329 mg, 2.5 mmol)、 N, N—ジィ ソプロピルェチルァミン （0.91 ml, 5.2 瞧 ol)、 4一ホルミルベンゾィル =クロ リ ド （350 mg, 2.1 瞧 ol) 及び 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン （触媒量） とを 反応させ、 処理することにより、 N— （4—シァノベンジル） 一 4—ホルミルべ ンズアミ ド 308 mg (収率 56 %) を白色の固体として得た。 これを酢酸ェチルよ り再結晶し、 白色綿状結晶を得た。
融点 170°C。
NMRスぺク トル （270 MHz, CDC13) δ ppm ： 4.74 (2H， d, J=6 Hz) , 6.59 (1H, bs)， 7.48 (2H, d, J=8 Hz)， 7.65 (2H， d, J=8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8 Hz), 7.99 (2H, d, J=8 Hz), 10.10 (1H, s)。
I Rスぺク トル v max KBr cm"1 ： 3319, 2223, 1706, 1642, 1542。
マススぺク トル m/z (EI) ： 264 (M+)， 133 (100%)。
元素分析値： C1SH12N202として計算値： C, 72.72; H, 4.58; N, 10.60。 分析値： C, 72.89; H, 4.83; N, 10.51。 ( 2) 実施例 1 — ( 2) と同様にして、 （1 ) で得た N— （4一シァノペンジル） 一 4 _ホルミルべンズアミ ド （200 mg, 0.76 mmol) と、 （2 R， 3 R) _ 2— ( 2， 4ージフルオロフェ-ル） 一 3— [[ 1— (ヒ ドロキシメチル） 一 2—ヒ ドロキシ ェチ/レ] チォ] 一 1 _ ( 1 H— 1 , 2， 4—トリァゾ一/レー 1ーィ/レ） 一 2—ブ タノール （237 mg, 0.66 mmol) 及び p—トルエンスルホン酸 ' 1水和物 （151 mg， 0.ァ9翻 ol) とを反応させ、 処理することにより、 標記目的化合物であるトランス 異性体を白色固体として 137 mg (収率 34%)、 シス異性体を白色固体として 82 mg
(収率 21%) 得た。 トランス異性体はテトラヒ ドロフラン一へキサンより再結晶 し、 白色粉状結晶を得た。 シス異性体は酢酸ェチルより再結晶し、 白色粉状結晶 を得た。 ' トランス異性体
融点 188°C。
NMR スぺク トル （270MHz， CDC13) δ ppm ： 1.21 (3H, d， J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz) , 3.4-3.6 (1H， m) , 3.75 (1H, t, J=ll Hz), 3.77 (1H, t, J=ll Hz), 4.40 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.53 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz) , 4.72 (2H, d, J=6 Hz), 4.84 (1H， d, J=14 Hz), 5.04 (1H, s), 5.05 (1H, d, = Hz), 5.52 (1H, s), 6.51 (1H, bt), 6.7-6.8 (2H, m) , 7.3-7.5 (1H， m)， 7.46 (2H, d, J=8 Hz), 7.59 (2H, d, J-8 Hz), 7.65 (2H, d, J=8 Hz), 7.79 (2H, s), 7.82 (2H， d, J二 8 Hz)。
I Rスぺク トル max KBr cm—1： 3302, 2229, 1636, 1541, 1139。
マススぺク トル tn/z (FAB) ： 606 (M++l)。
比旋光度 [a] D 25 -64° (c=0.50, CHC13)。
シス異性体
融点 171。C。 '
NMR スぺク トル （270MHz， CDC13) δ ppm ： 1.22 (3H， d， J=7 Hz), 3.20 (1H， t, J=2 Hz), 3.43 (1H, q, J二 7 Hz) ' 4.2-4.5 (4H, m) , 4.71 (2H, d, J=6 Hz), 4.86 (1H, d, J=14 Hz), 4.95 (1H, s) , 5.15 (1H, d， J=14 Hz) , 5.64 (1H, s) , 6.52 (1H, bt, J=6 Hz), 6.6-6.9 (2H, m) , 7.3-7.5 (1H， m) , 7.45 (2H, d, J=8 Hz) , 7.62 (2H， d, J=8 Hz), 7.64 (2H, d， J=8 Hz), 7.78 (2H, d, J=8 Hz), 7.79 (1H， s)， 7.83 (1H, s)。
I Rスぺク ト/レ v max KBr cm"1 ： 3283, 2229, 1634, 1543, 1135c
マススぺク トル m/z (FAB) ： 606 (M++l)。
比旋光度 [a] D 25 -75。 (c=0.53, CHC13)。 実施例 27
4 - [トランス一 5— [[(1 R, 2 R) 一 2— （2， 4ージフルオロフェニル）
— 2—ヒ ドロキシー 1ーメチルー 3— ( 1 H— 1 , 2， 4一 トリァゾールー 1一 ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3 _ジォキサン一 2—ィル] — N— （2—チアゾ リル） ベンズァミ ド及びそのシス異性体 （例示化合物 20— 1 )
Figure imgf000119_0001
( 1 ) 実施例 2— （ 1 ) と同様にして、 市販の 2—ァミノチアゾール （333 mg, 3, 3 瞧 ol) と、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （1.21 ml， 7.0 mrnol), 4—ホ ルミルベンゾィル二クロリ ド （468 mg, 2.8 mmol) 及び 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン （触媒量） とを反応させ、 処理することにより、 4一ホルミル一 N— （2 一チアゾリル） ベンズアミ ド 355 mg (収率 55 %) を薄黄色の固体として得た。 これを酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 薄黄色粉状結晶を得た。
融点 189°C.。
NMRスぺク トル （270 MHz, CDC13) δ ppra ： 7.02 (1H, d, J=4 Hz), 7.14 (1H， d, J二 4 Hz), 8.05 (2H, d, J=8 Hz), 8.17 (2H, d, J=8 Hz), 10.15 (1H, s) , 11.92 (1H, bs)Q
I Rスぺク トル v max KBr cm—1 ： 3149, 1691, 1671, 1549。
マススぺク トル m/z (EI) ： 232 (M+), 133 (100。/o)。 (2) 実施例 1— (2) と同様にして、 （1) で得た 4一ホルミル一 N— （2—チ ァゾリニル） ベンズアミ ド （200 mg， 0.86 mmol) と、 （2R， 3 R) 一 2— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3— [[ 1— (ヒ ドロキシメチル） 一 2—ヒ ドロキシ ェチル] チォ] — 1— ( 1 H— 1 , 2, 4ートリアゾールー 1ーィル） 一 2—ブ タノール （270 mg, 0.75 mmol) 及び p— トルエンスルホン酸 ' 1水和物 （357 mg, 1.88 mmol) とを反応させ、 処理することにより、 標記目的化合物である トランス 異性体を白色油状物として 64 mg (収率 15%)、 シス異性体を無色油状物として 29 mg (収率 7%) 得た。 トランス異性体はテトラヒ ドロフラン一へキサンより再 結晶し、 白色粉状結晶を得た。
トランス異性体 .
融点 108°C。
NMRスぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1H, m) , 3.77 (1H, t, J=ll Hz), 3.79 (1H, t, J=ll Hz), 4.43 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.56 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.05 (1H, s), 5.05 (1H, d, J二 14 Hz), 5.56 (1H, s), 6.7-6.8 (3H, m) , 7.01 (1H, d, J=4 Hz) , 7.2-7.4 (1H， m) , 7.31 (1H, d， J=4 Hz) , 7.66 (2H， d, J=8 Hz) , 7.80 (2H, s), 8.00 (2H, d, J=8 Hz)0 -
I Rスぺク トル v max KBr cm—1 ： 3409, 1672, 1543, 1139。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 574 (M++l)。 '
比旋光度 [a] D 25 - 30° (c=0.09， MeOH)。
シス異性体
融点 171°C。
NMRスぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.23 (3H, d， J=7 Hz), 3.22 (1H， t,
J=2 Hz) , 3.47 (1H， q, J=7 Hz) , 4.2-4.5 (4H, m) , 4.87 (1H, d， J=14 Hz) , 4.99 m, s), 5.16 (1H, d, J=14 Hz)， 5,68 (1H, s), 6.6-6.8 (3H， m) , 7.00 (1H， d，
J=4 Hz), 7.30 (1H, d, J=4 Hz) , 7.3-7.5 (1H, m) , 7.69 (2H, d, J=8 Hz), 7.78 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.01 (2H, d, J=8 Hz)。
マススぺク トノレ m/z (FAB) ： 574 (M++l)。 実施例 2 8 '
N— （ベンゾチアゾール一 2—ィル） 一 4一 [トランス一 5— [ [ ( 1 R , 2 R) - 2 - ( 2 , 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1—メチル一 3— ( 1 H— 1 ， 2， 4一 トリ'ァゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] — 1 ， 3—ジォキ サン一 2—ィル] ベンズアミ ド及びそのシス異性体 （例示化合物 3 9 - 1 )
Figure imgf000121_0001
実施例 1一 （1 ) と同様にして、 市販の 2—ァミノべンゾチアゾール （416 m ，
2. 8 mmol) と トリエチルァミン （0· 62 ml， 4. 4 mmol) を乾燥テトラヒ ドロフラン
(6 ml)に溶かし、 0。Cにて撹拌した中へ、 4一ホルミルべンゾィルニク口リ ド（561 mg, 3. 33 mmol) の乾燥テトラヒ ドロフラン （6 ml).溶液を滴下した。 混合物を 0°C にて 2時間撹拌した後、 氷浴中で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 混合物 を水と酢酸ェチルに分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、'飽 和食塩水で順に洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を除き、 得られた結晶性の残留物を酢酸ェチルより 結晶し、 薄黄色粉状結晶 346 mgを 得た。 実施例 3— ( 3 ) と同様にして、 その薄黄色粉状結晶 300 mgと、 （2 R ,
3 R) — 2— ( 2 , 4—ジフルオロフェニノレ） 一 3— [ [ 1一 （ヒ ドロキシメチル） 一 2—ヒ ドロキシェチル] チォ] 一 1一 （1 H— 1 ， 2， 4 _ トリァゾールー 1 一ィル） 一 2—ブタノール （258 mg， 0. 72 mmol) 及び p— トルエンスルホン酸 '
1水和物 （685 mg, 3. 6 mmol) とを反応させ、 処理することにより、 標記目的化 合物である トランス異性体を無色油状物として 141 mg (収率 31。/o)、 シス異性体 を無色油状物として 63 mg (収率 14%) 得た。 トランス異性体は酢酸ェチルーへ キサンより再結晶し、 白色粉状結晶を得た。
トランス異性体
融点 107°C。 MRスぺク トル （270MHz, CDC13) δ ppm ： 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz), 3.4—3.6 (1H, m) , 3.76 (1H， t, J=ll Hz), 3.79 (1H, t, J=ll Hz), 4.42 (1H, ddd, J=ll， 5, 2 Hz), 4.55 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.05 (1H, d, J=14 Hz), 5.06 (1H, s) , 5.55 (1H, s) , 6.7-6.8 (2H, ra) , 7.2-7.5 (3H, m), 7.67 (2¾ d, 8 Hz), 7.73 (1H, d, J二 8 Hz) , 7.80 (2H, s) , 7.86 (1H, d， J=8 Hz), 8.01 (2H， d, J=8 Hz), 9.98 (1H, bs)。
I Rスぺク トル v max KBr cm"1： 3409, 1678, 1539, 1139。
マススぺク トル ni/z (FAB)： 624 (M++l)。
比旋光度 25
[α] - 64° (c=0.59, CHClJo
シス異性体
腹 Rスぺク トル （270MHz, CDC13) δρρηι ： 1.23 (3Η, d, J=7 Hz), 3.23 (1H, t， J=2 Hz) , 3.44 (1H， q, J=7 Hz) , 4.2-4.5 (4H, m) , 4.87 (1H, d, J=14 Hz), 4.98 H, s), 5.15 (1H, d, J=1 Hz), 5.67 (1H, s) , 6.6-6.8 (2H, m) , 7.2-7.5 (3H, m)， 7.70 (2H, d, J=8 Hz)， 7.75 (1H, d, J=8 Hz) , 7.78 (1H, s) , 7.80 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=8 Hz), 8.01 (2H, d, J=8 Hz), 9.97 (1H, bs)。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 624 (M++l)。 実施例 2.9
4— [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) —2— （2， 4ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1一メチル一 3— （ 1 H— 1， 2， 4一トリァゾールー 1一 ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2 _ィル] _N— [(1—ナフチ ル） メチル] ベンズアミ ド （例示化合物 21— 1 )
Figure imgf000122_0001
実施例 3— （4) と同様にして、 市販の 1一ナフタレンメチルァミン （187 mg， 1.2 mmol) と、 トリメチルアルミニウム（1.1 ml, 1.07Mn -へキサン溶液、 1.2腿 ol) 及び実施例 1 2— (1) で得たメチル二 4— [トランス一 5— [[ ( 1 R, 2 R) — 2— （2， 4ージフルォロフエニル) 一 2—ヒ ドロキシー 1—メチルー 3— ( 1 H— 1， 2， 4一 トリァゾールー 1—ィル） プロピル] チォ] — 1 , 3—ジォキ サン一 2—ィル] ベンゾアート （150mg, 0.30 mmol) とを反応させ、 処理するこ とにより、 標記目的化合物 170 mg (収率 91 %) を白色固体として得た。 これを ジクロロメタン一へキサンより再結晶し、 白色粉状結晶を得た。
融点 97°C。
NMR スぺク トル （270MHz, COC1,) δ ppm ： 1.19 (3H, d, J=7 Hz) , 3.34 (1H, q， J二 7 Hz), 3.4-3.6 (1H, m) , 3.73 (1H, t, J=ll Hz), 3.75 (1H, t， J=l 1 Hz) , 4.38 (1H， ddd, J=ll， 5, 2 Hz), 4.51 (1H, ddd, J=ll, 5， 2 Hz), 4.83 (1H, d, J=14 Hz), 5.02 (1H, s), 5.03 (1H， d， J=14 Hz), 5.10 (2H， d, J=5 Hz), 5.48 (1H, s)， 6.32 (1H, bt, J=5 Hz), 6.7—6.8 (2H, m) , 7.2-7.4 (1H, m) , 7.4-7.6 (6H, m), 7.7-7.8 (4H, m), 7.8-8.0 (2H, m) , 8.0-8.2 (1H， m)0
I Rスぺク トル max KBr cm"1： 3328, 1646, 1539, 1139。 .
マススぺク トル m/z (FAB) ： 631 (M++l)。
比旋光度 [a] D 25 -61° (c=0.59, CHC13)。 実施例 3 0 '
4 ' —力ルバモイルー 4— [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) 一 2— （2， 4 ージフルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチルー 3— (1 H— 1 , 2， 4 _トリ,ァゾールー 1.一ィル） プロピル] チォ] — 1， 3一ジォキサン一 2—ィ ル] ベンズァニリ ド （例示化合物 24— 1 )
C0N¾
Figure imgf000123_0001
実施例 3— (4) と同様にして、 市販の p—ァミノべンズアミ ド （162 mg, 1.2 mmol) と、 トリメチルアルミニウム （2.2 ml, 1.07M n -へキサン溶液、 2.4誦 ol) 及び実施例 1 2— （1) で得たメチル =4一 [トランス一 5— [[(1 R， 2 R) 一 2— （2， 4ージフルオロフェェル） 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチルー 3— （1 H— 1, 2， 4一トリァゾールー 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキ サン一 2—ィル] ベンゾアート （150mg'， 0.30 mmol) とを反応させ、 処理するこ とにより、 標記目的化合物 66 mg (収率 37 %) を白色画体として得た。 これを酢 酸: チル—へキサンより再結晶し、 薄オレンジ色粉状結晶を得た。
融点 230。C。
NMRスぺク トル （400MHz, DMS0 - ） δ pm ： 1.11 (3H, d, J=7 Hz) , 3.3-3.5 (1H, m), 3.58 (1H, q, J=7 Hz) , 3.77 (2H, t, J^ll Hz), 4.3-4.5 (2H, m) , 4.81 (1H, d, J=14 Hz), 4.91 (1H, d， J=14 Hz) , 5.67 (1H, s) , 6.02 (Hi, s)， 6.9-7.0 (1H, m), 7.1-7.3 (3H, m) , 7.58 (2H, d, J=8 Hz) , 7.68. (1H, s)， 7.8-7.9 (5H, m) , 8.00 (2H, d, J=8 Hz), 8.27 (1H, s) , 10.48 (1H, s)。
I Rスぺク トル' v max KBr cm"1： 3386, 1659, 1526, 1139。
マススぺク トル m/z (FAB) ： 610 (M++l)。
比旋光度 [a] D 25 -40° (c=0.18, MeOH)。 試験例 1
In v i t r o抗真菌活性
化合物の抗真菌活性は、次の方法で測定した最少発育阻止濃度（MIC)によって評 価した。
使用した液体培地： Candida albicans及び Aspergillus fumigatus (こつレヽて は、 0.165M 3— (モノレホリノ） プロパンスルホン酸緩衝 RPMI1640培地 （指示薬 なし、 ρΗ 7·0) を使用した。 Cryptococcus neoformansについては、 0· 165M 3— (モルホリノ） プロパンスルホン酸緩衝 Yeast Nitrogen Base (pH 7.0) を使用 した。 '
接種菌液の調製方お ： Candida albicans及び Cryptococcus neoformansは、 被検菌液を Sabouraud 寒天培地上で培養 （35。C， 48時間） し、 直径 1 瞧のコ口 ニーおよそ 5個を生理食塩水に縣濁し、 縣濁液の透過度を Mcfarland 0. 5に調製 し、 Candida albicansについてはこれを培地で 1 0 0 0倍希釈したものを、 Cryptococcus neoformansについてはこれを 1 0 0倍希釈したものを接種菌液と した。 Aspergi llus fumigatusは、被検菌株を Potato dextrose agar上で培養 (35。C， 5日間） し、 培地上の胞子を 0. 05% Tween 80添加生理食塩水で集め、 血球計数盤 で胞子数が 2. 5 X lOVmlになるように調製し、 これを培地で 1 0 0 0倍希釈した ものを接種菌液とした。
薬剤液の調製方法： 薬剤は 100%ジメチルスルホキシドに溶解し、 ί 00%ジメチ ルスルホキシドで 2倍段階希釈した薬剤系列を調製し、 ジメチルスルホキシドの 最終濃度が 1%を超えないように培地で希釈した,。
試験方法： 9 6穴マイクロプレートの各ゥエルに薬剤液を 100 ずつ分注し た。 次に、 各ゥヱルに接種菌液を 80 μ 1、 Al amar blue液を 20 μ 1加えて混合し、 35°C (Aspergi llus fumigatusについては 30°C) で培養した。 判定は、 570 nmに おける発育コントロールの吸光度が 0/6以上になつた時点で行なった。 薬剤無添 加コントロ一ルに対して 80%発育阻害する薬剤の最少濃度（IC8。）を MICとした。 化合物の M I C値が小さいほど抗真菌活性は強い。
本発明の化合物 （ 1 ) と特開平 8— 3 3 3 3 5 0号公報の実施例 4 0の化合物 (比較化合物 （A) ) を比較した結果を表 2に示す。
表 2 In vitro抗真菌活性
M I C値 i g/ml)
化合物:
し andida Cryptococcus Aspergillus
albicans neoformans lumigatus
SANK 51486 TI丽 1855 SANK 10569 実施例 1 0. 016 0. 063 0. 125
実施例 3 ≤0. 008 0. 063 0. 063
実施例 9 ≤0. 008 0. 25 2 実施例 23 0. 016 0. 25 0. 5 実施例 26 0. 016 0. 25 0. 25 比較化合物'（A) 2 ) 0. 063 0. 25
1 ) ジォキサン環上の置換基の配置はトランス。
2 ) 比較化合物 （A) は、 以下の式で表される。
Figure imgf000126_0001
製剤例 1
ノ、^ J カブ-セル斉』
標準二分式ハードゼラチンカプセルの各々に、 下記組成の化合物を充填する とにより、 単位カプセルを製造し、 洗浄後、 乾燥する。
,実施例 1の化合物 100 mg '
ラク トース 150 mg
セノレロース 50 mg
ステアリン酸マグネシゥム 6__mg
306mg 製剤例 2
ソフトカプセル剤
消化性油状物、 例えば、 大豆油、 綿実油又はオリーブ油中に入れた、 実施例 1 の化合物の混合物を調製し、 正置換ポンプでゼラチン中に注入して、 lOO mgの活 性成分を含有するソフトカプセルを得て、 洗浄後、 乾燥する。 製剤例 3 錠剤
下記処方の粉末を混合し、 トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、 乾燥し た後、 打錠機により打錠じて、 一錠 490m gの錠剤とする。
実施例 1の化合物 100 mg
コロイ ド性ニ酸化珪素 0. 2 mg
ステアリン酸マグネシゥム 5 mg .
微結晶性セルロース 275 mg
11 mg
ラク トース 98. 8 mg 一
490mg
尚、 所望により、 剤皮を塗布することができる。
[産業上の利用可能性]
本発明の化合物 （I ) 及びその薬理上許容されるプロドラッグ並びにそれらの 薬理上許容される塩は、優れた抗真菌活性を示すため、真菌感染症の治療剤及び予 防剤として有用である。 '

Claims

請求の範囲
一般式 (I)
[式中、
Figure imgf000128_0001
ニル基 （該置 換基はハ口 ン原子又はトリフルォロメチル基を示す。 )を示し、 ' - ··； " ' : A r 2はフヱニレン基、 1若しくは 2個の置換基を有するフエ二.レン ¾ (該置換 基はフッ素原子若しくは塩素原子を示す。 ) .ナフチレン基又は 1若しくは 2個の' 置換 ¾を有する.ナフチレン S (該置換基はフッ素原子若しくは塩素原子を示す。） を示し、
Xはィォゥ原子又はメチレン基を示し、
R 1は水素 子又は C 1一 3アルキル基を示し、
R 2は水素原子又は C 1—3アルキル基を示し、 ' ■
R 3は C 6— 1 0ァリール基、 置換基群 A' Jiり選択される 1乃至 5個の置換基を 有する C 6— 1 0ァリール基、 ヘテロァリール基、 置換基群 Aより選択される 1 若しくは 2個の置換基を有するヘテロァリール基、 C 7— 1 4ァラルキル基又は 置換基群 Aより選択される 1乃至 5個の置換基を有する C 7—1 4ァラルキル基 を示し、
置換基群 Aは、 C 1一 6アルキル基、 ]乃至 5個の置換基を有する C 1一 6アル キル基 （該置換基はハロゲン原子、 水酸某、 シァノ基若しくは C 1— 6アルコキ シ基を示す。）、 C 1—6アルコキシ基、 1乃至 5個の置換基を有する C 1—6ァ ルコキシ基 （該置換基はハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基若しくは C 1— 6アル コキシ基を示す。）、 C 1一 6アルカノィル基、 1乃至 5個の置換基を有する C 2 — 6アルカノィル基（該置換基はハロゲン原子、水酸基、シァノ基若しくは C 1― 6アルコキシ基を示す。：)、 C 1— 6アルカノィルォキシ基、 1乃至 5個の置換基 を有する C 2 - - 6アルカノィルォキシ基（該置換基はハロゲン原子、水酸基、シァ ノ基若しくは C 1—6アルコキシ基を示す。 ）、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 メルカプト基、力ルバモイル基、ニトロ基、シァノ基、カルボキシル基、式-' S (O) n R 4で表される基 [ R 4は C 1一 6アルキル基又は 1乃至 5個の置換基を有する C 1一 6アルキル基（該置換基はハロゲン原子を示す。 ）を示し、 nは 0、 1又は 2を示す。]、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C 3— 6シクロア ルキル基又は（C 3 - 6シクロアルキル） C 1 - 6アルキル基を示す。]
で表されるアミ ド系トリアゾール化合物又はその薬理上許容されるプロ ドラッグ 若しくはその塩。
2 . 請求の範囲第 1項において、 ，
A r 1が 1又は 2個の置換基を有するフエニル基（該置換基はフッ素原子、 塩素 原子又はトリフルォロメチル基を示す。）であるアミ ド系トリァゾール化合物又は その薬理上許容されるプロドラッグ若しくはその塩。 '
3 . 請求の範囲第 1項において、
A r 1が 2， 4ージフルオロフヱ-ル基であるアミ ド系トリアゾール化合物又 はその薬理上許容されるプロドラッグ若しくはその塩。
4 . 請求の範囲第 1項乃至第 3項から選択されるいずれか 1項において、 .
A r 2が l， 4一フエ-レン基であるアミ ド系トリアゾ一ル化合物又はその薬 理上許容されるプロドラッグ若しくはその塩。
5 : 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか 1項において、
Xがィォゥ原子であるアミ ド系トリアゾ一ル化合物又はその薬理上許容される プロドラッグ若しくはその塩。
6 . 請求の範囲第 1項乃至第 4-項から選択されるいずれか 1項において、
Xがメチレン基であるアミ ド系トリァゾール化合物又はその薬理上許容され:る プロ ドラッグ若しくはその塩。
7 . 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか 1項において、
R 1が C 1一 3アルキル基であるァミ ド系トリアゾール化合物又はその薬理上 許容されるプロドラッグ若しくはその塩。
8 . 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか 1項において、
R 1がメチル基であるアミ ド系トリァゾール化合物又はその薬理上許容される プロドラッグ若しくはその塩。 '
9 · 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか 1項において、
R 2が水素原子であるアミ ド系トリァゾール化合物又はその薬理上許容される プロドラッグ若しくはその塩。
1 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 9項から選択されるいずれか 1項において、 ]¾ 3が6乃至1 0員ァリール基又は置換基群 Aより選択される 1乃至 5個の置 換基を有する 6乃至" I 0員ァリール基であるアミ ド系トリアゾール化合物又はそ の薬理上許容されるプロ ドラッグ若しくはその塩。
1 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 9項から選択されるいずれか 1項において、 R 3が置換基群 Aより選択される 1乃至 5個の置換基を有するフエニル基又は 無置換のフヱニル基であるアミ ド系トリアゾ一ル化合物又はその薬理上許容され るプロドラッグ若しくはその塩。
1 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 9項から選択されるいずれか 1項において、
R 3がへテロァリ一ル基又は置換基群 Aより選択される 1若しくは 2個の置換 基を有するヘテロァリール基であるアミ ド系トリァゾ一ル化合物又はその薬 3g上 許容されるプロドラッグ若しくはその塩。
1 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 9項から選択されるいずれか 1項において、 R 3がベンジル基又は置換基群 Aより選択される 1若しくは 2個の置換基を有 するヘテロァリール基であるアミ ド系トリァゾール化合物又はその薬理上許容さ れるプロ ドラッグ若しくはその塩。
1 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項において、 置換基群 Aが、 C 1—6アルキル基、 1乃至 4個の置換基を有する C 1一 6ァ ルキル基 （該置換基はハロゲン原子、 水酸基若しくはシァノ基を示す。 ）、 C 1一 6アルコキシ基、 1乃至 5個の置換基を有する C 1一 6アルコキシ基 （該置換基 はハロゲン原子、 水酸基若しくはシァノ基を示す。 ）、 C 1一 6アル力ノィル基、 1乃至 4個の置換基を有する C 2— 6アルカノィル基（該置換基はハロゲン原子、 水酸基若しくはシァノ基を示す。）、 C 1一 6アルカノィルォキシ基、 1乃至 4個 の置換基を有する C 2— 6アルカノィルォキシ基 （該置換基はハロゲン原子、 水 酸基若しくはシァノ ¾を示す。 ）、 ハロゲン原了 -、 水酸基、 力ルバモイル¾、 -ト 口基、 シァノ基、 カルボキシル基及び式一 S (〇） n R 4で表される基 [ 1 4は0 1一 6アルキル基又は 1乃至 5個の置換基を有する C 1一 6アルキル基（該置換 基はハロゲン原子を示す。 ）を示し、 nは 0、 1または 2を示す。] からなる置換 基群 A 1であるアミ ド系トリアゾール化合物又はその薬理上許容されるプロドラ ッグ若しくはその塩。
1 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項において、 置換基群 Aが、 C 1一 3アルキル基、 1乃至 4個の置換基を有する C 1一 4ァ ルキル基 （該置換基はフッ素原子、 塩素原子、 水酸基若しくはシァノ基を示す。）、 C 1一 3アルコキシ基、 1乃至 5個の置換基を有する C 1—4アルコキシ基 （該 置換基はフッ素原子、 塩素原子若しくは水酸基を示す。）、 C 1一 3アルカノィル 基、 1乃至 3個の置換基を有する C 2— 4アルカノィル基 （該置換基はフッ素原 子若しくは水酸基を示す。 ）、 C 1一 3アルカノィルォキシ基、 1乃至 4個の置換 基を有する C 2— 6アル力ノィルォキシ基 （該置換墓は水酸基を示す。）、ハロゲ ン原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボキシル基及び式 - S (◦) n R 4で表される基 [ R 4は C 1一 3アルキル基又は 1乃至 5個の置換 基を有する C 1一 3アルキル基（該置換基はフッ素原子を示す。）を示し、 nは 0、 1または 2を示す。]からなる置換基群 A 2であるアミ ド系トリアゾール化合物又 はその薬理上許容されるプロ ドラッグ若しくはその塩。
1 6. 請求の範囲第 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項において、 置換基群 Aが、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 シァノメチル基、 トリフル ォロメ トキシ基、 テトラフルォロプロポキシ基、 ァセチル基、 ァ,セトキシ基、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 水酸基、 力ルバモイル基、 ニトロ 基、 シァノ基、 カルボキシル基、 トリフルォロメチルチオ基、 メタンスルホニル 基及びトリフルォロメタンスルホ ル基からなる置換基群 A 3であるアミ ド系ト リアゾール化合物又はその薬理上許容されるプロ ドラッグ若しくはその塩。
1 7.
4 ' ーシァノー 4一 [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) 一 2— （2， 4ージフ ルオロフェニル） 一 2—ヒ ドロキシー 1一メチル一 3— （1 H— 1， 2, 4—ト リアゾール一 1一ィル） プロピル] チォ] 一 1, 3—ジォキサン一 2—ィル] ベ ンズァニリ ド、
4， 一シァノ一 4一 [トランス一 5— [(2 S, 3 R) - 3 - (2， 4一ジブノレ オロフェニル） 一 3—ヒ ドロキク一 2—メチルー 4一 ( 1 H - 1 , 2, 4一トリ ァゾールー 1一ィル） ブチル] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ベンズァニリ ド、、
4 ' 一クロロー 4一 [トランス一 5— [[( 1 R, 2 R) —2— （2， 4ージフ ノレオロフェニノレ) 一 2—ヒ ドロキシ一 1ーメチノレー 3— ( 1 H— 1 , 2, 4—ト リアゾールー 1ーィル） .プロピル] チォ] 一 1， 3—ジォキサン一 2—ィル] ベ ンズァ二リ ド、
4' 一クロロー 4一 [トランス一 5— [(2 S, 3 R) 一 3— (2， 4ージフル オロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシー 2—メチノレー 4一 ( 1 H- 1 , 2 , 4一トリ ァゾーノレ一 1—ィノレ） プチノレ] 一 1， 3一ジォキサン一 2—ィノレ] ベンズァニリ ド、
又はその薬理上許容されるプロ ドラッグ若しくはその塩。
1 8 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択されるいずれか 1項に記載のアミ ド系トリアゾール化合物又はその薬理上許容されるプロ ドラッグ若しくはその塩 を有効成分として含有する医薬。
1 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択されるいずれか 1項に記載のアミ ド系トリアゾール化合物又はその薬理上許容されるプロドラッグ若しくはその塩 を有効成分として含有する抗真菌剤。
2 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択されるいずれか 1項に記載のァ ミ ド系トリアゾール化合物又はその薬理上許容されるプロドラッグ若しくはその 塩を有効成分として含有する医薬組成物。
2 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択されるいずれか 1項に記載のアミ ド系トリアゾール化合物又はその薬理上許容されるプロドラッグ若しくはその塩 を有効成分として含有する真菌感染症を治療するための医薬組成物。 .
2 2 . 医薬を製造するための、 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択されるい ずれか 1項に記載のアミ ド系トリァゾール化合物又はその薬理上許容されるプロ ドラッグ若しくはその塩の使用。
2 3 . 抗真菌剤を製造するための、 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択され るいずれか 1項に記载のァミ ド系トリアゾール化合物又はその薬理上許容される プロドラッグ若しくはその塩の使用。
2 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択されるいずれか 1項に記載のアミ ド系トリアゾール化合物又はその薬理上許容されるプロドラッグ若しくはその塩 を温血動物に投与することによる真菌感染症を予防又は治療する方法。
2 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択されるいずれか 1項に記載のアミ
Figure imgf000134_0001
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