WO2001068660A1 - Derives glucopyranosyloxybenzylbenzene, preparations medicinales les contenant et intermediaires pour la preparation desdits derives - Google Patents

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WO2001068660A1
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lower alkyl
lower alkoxy
alkyl group
hydroxy
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Hideki Fujikura
Nobuhiko Fushimi
Toshihiro Nishimura
Kazuya Tatani
Kenji Katsuno
Masahiro Hiratochi
Yoshiki Tokutake
Masayuki Isaji
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a dalcoviranosyloxybenzylbenzene derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is useful as a pharmaceutical, a pharmaceutical composition containing the derivative, and an intermediate for producing the same.
  • Diabetes is a lifestyle-related disease due to changes in diet and lack of exercise. Therefore, diabetic patients are given dietary and exercise therapies, but pharmacotherapy is used when sufficient control and continuous administration are difficult.
  • biguanide drugs sulfonylurea drugs and dinsuline resistance improving drugs are used as therapeutic agents for diabetes.
  • biguanide drugs may have side effects such as lactate cis
  • sulfonylurea drugs may have hypoglycemia
  • insulin resistance improvers may have edema and other side effects, and there is concern that they may promote obesity. You. Therefore, development of a therapeutic agent for diabetes with a new mechanism of action has been demanded to solve such problems.
  • Inhibition of human SGLT2 suppresses reabsorption of excess sugar in the kidney, and excretes excess sugar from urine to normalize blood glucose levels. Therefore, early development of a therapeutic agent for diabetes having a strong inhibitory activity on human SGLT2 activity and a new mechanism of action is expected. In addition, such a urinary glucose excretion enhancer excretes excess blood glucose from urine, and reduces the accumulation of sugar in the body. Therefore, an effect of preventing obesity can be expected.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having an inhibitory effect on human SGLT2 activity.
  • the darcoviranosyloxybenzylbenzene derivative represented by the following general formula (I) has been found to have the following excellent properties.
  • the present inventors have found that they exhibit human SGLT2 inhibitory activity, and have accomplished the present invention.
  • the present invention relates to the following glucoviranosilo, which has an inhibitory effect on human SGLT2 activity, suppresses reabsorption of sugar in the kidney, and exerts a blood sugar lowering effect by excreting excess sugar in urine. It is intended to provide a xylbenzylbenzene derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a production intermediate thereof. That is, the present invention relates to the general formula
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxy lower alkyl group
  • IT is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxy lower alkoxy group, or a hydroxy lower alkylthio group.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a vilanosyloxybenzylbenzene derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient:
  • the present invention provides a method for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia by administering a darcopyranosyloxybenzilbenzene derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. .
  • the present invention also relates to a darcoviranosyloxybenzylbenzene derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically thereof, for producing a preparation for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia. It concerns the use of acceptable salts.
  • R 11 is a hydrogen atom or a hydroxy lower alkyl group having a protecting group
  • R 12 is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a hydroxy lower alkyl group having a protecting group, or a protecting group.
  • a hydroxy lower alkoxy group having a protective group, a hydroxy lower alkylthio group having a protecting group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkoxy group or a lower alkoxy lower alkylthio group, provided that R 11 is a hydrogen atom are those wherein R 12 is a methyl group, Echiru group, an isopropyl group, relates benzyl phenol derivative or a salt thereof ter I not in one butyl or main butoxy group).
  • a lower alkyl group means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isopti / le group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl / lene group.
  • t ⁇ r ⁇ —pentyl A straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, a hexyl group, etc.
  • the lower alkoxy group means a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, C1-C6 linear or branched such as isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, benzoyloxy group, isobenoxyloxy group, neobenzyloxy group, fe-benzyloxy group, hexyloxy group, etc.
  • a lower alkylthio group means methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, rer-butylthio, pentylthio, isopenti Linear groups having 1 to 6 carbon atoms such as luthio, neopentylthio, t ⁇ r pentylthio, hexylthio, etc. Other refers to branched alkyl Chio group.
  • the hydroxy lower alkyl group is a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyl group, a 1-hydroxyl group, a 3-hydroxypropyl group, a 2-hydroxypropyl group, a 1-hydroxyl pill group, or a 2-hydroxyl group.
  • Hydroxy lower alkoxy groups are 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-hydroxypropoxy, 2-hydroxyl 1-methylethoxy, 4-hydroxybutoxy, 3 —Hydroxybutoxy, 2-Hydroxybutoxy, 5—Hydroxypentyloxy, 4-Hydroxypentyloxy, 3-Hydroxypentyloxy, 2-Hydroxy Pentyloxy, 6-hydroxyhexyloxy, 5-hydroxyhexyloxy, 4-hydroxyhexyloxy, 3-hydroxyhexyl / reoxy, 2-hydroxyhexyloxy
  • a linear or branched hydroxyalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a group, etc.
  • the hydroxy lower alkylthio group is a hydroxymethylthio group, a 2-hydroxyshethylthio group, a 1-hydroxy group.
  • Droxitytylthio 3-hydroxypropylthio, 2-hydroxypropylthio, 1-hydroxypropylthio, 2-hydroxy-1-methylethylthio, 4-hydro Hydroxybutylthio, 3-hydroxybutylthio, 2-hydroxybutylthio, 1-hydroxybutylthio, 5-hydroxypentinorethio, 4-hydroxypentylthio, 3 —Hydroxypentylthio group, 2-Hydroxypentylthio group, 1-Hydroxybentylthio group, 6-Hydroxyhexylthio group, 5-Hydroxyhexylthio group, 4-Hydroxyhexyl group A straight-chain or branched hydroxyalkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, such as a xylthio group, a 3-hydroxyhexylthio group, a 2-hydroxyhexylthio group, or a 1-hydroxyhexylthio group.
  • the lower alkoxy lower alkyl group refers to the above-mentioned hydroxy lower alkyl group mono-alkylated with the above lower alkyl group
  • the lower alkoxy lower alkoxy group refers to the above-mentioned O-alkylated with the above lower alkyl group
  • a lower alkoxy lower alkylthio group refers to the above hydroxy lower alkylthio group which is O-alkylated with the above lower alkyl group.
  • the hydroxyl-protecting group refers to a hydroxyl-protecting group used in a general organic synthesis reaction such as a benzyl group, a methoxymethyl group, and an acetyl group.
  • the substituents R 1 preferably a hydrogen atom or an arsenide Dorokishi alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, in the substituent R 2, be preferably a lower alkyl group, a lower ⁇ alkoxy group or inhibit Dorokishi lower alkyl group And more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or a hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, by using the benzylphenol derivative represented by the general formula (II) of the present invention according to the following method. fl l
  • R 11 is a hydrogen atom or a hydroxy lower alkyl group having a protecting group
  • R 12 is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a hydroxy lower alkyl group having a protecting group, or a protecting group.
  • a bromine atom, a fluorine atom, or other leaving group, and R 1 and R 2 have the same meaning as described above.
  • the benzylphenol derivative represented by the above general formula (II) or a salt thereof is converted to 2,3,4,6-tetra-O-acetyl_1-O-trichloroacetimidyl-ct-D-dalcoviranose, , 2,3,4,6-Penter O-acetyl-1] 3 -D-Darcopyranose, 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-1 D-Darcopyranosylbumid, 2,3 , 4.6-tetra-O-acetyl-D
  • a sugar donor represented by the above general formula (III) such as 1-darcopyranosyl fluoride, in an inert solvent, boron trifluoride-getyl ether complex, silver trifluoromethanesulfonate, chloride
  • the glycoside represented by the above general formula (IV) can be produced by glycation in the presence of an activator such as tin or trimethylsily
  • the reaction temperature is usually one 3 0 e C
  • the reaction time is usually 10 minutes to 1 day, depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by subjecting the glycoside represented by the general formula (IV) to alkaline hydrolysis to remove the hydroxyl-protecting group.
  • the solvent used include water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof.
  • the basic substance include sodium hydroxide, sodium methoxide, and sodium ethoxide. Etc. can be used.
  • the treatment temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the treatment time is usually from 30 minutes to 6 hours, depending on the used starting materials, solvent and treatment temperature.
  • the treatment method can be appropriately changed or added according to a conventional method according to the type of the hydroxyl-protecting group.
  • M is a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a hydroxy lower alkyl group or a lower alkoxycarbonyl group having a protecting group
  • one of Y and Z is MgBr.
  • MgCl, MgI or a lithium atom the other is a formyl group
  • R 11 and R 12 have the same meaning as described above.
  • the benzaldehyde derivative represented by the general formula (V) and the Grignard reagent or lithium reagent represented by the general formula (VI) or the Grignard reagent or lithium reagent represented by the general formula (V) and the general formula (V) VI)), by condensing the benzaldehyde derivative represented by The compound represented by the formula (VII) can be produced.
  • the solvent used for example, as tetrahydrofuran, Jechirue one ether, etc. They miscible solvent can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually an 78 e Celsius to reflux temperature, Ya raw materials used and the reaction time Normally 10 minutes to 1 day, depending on the solvent, reaction temperature, etc.- Process B
  • the compound represented by the general formula (VIII) can be produced by oxidizing the compound represented by the general formula (VII) in an inert solvent using a Dess-Martin reagent.
  • a Dess-Martin reagent for example, methylcarbamoyl Ren chloride, black hole Holm, Asetoyutoriru, etc. can be mentioned a mixed solvent thereof
  • the reaction temperature is usually o e c to the reflux temperature
  • the reaction time Ya raw materials used The time is usually 1 hour to 1 day, depending on the solvent and reaction temperature.
  • a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaminopyridine or the like in an inert solvent. Condenses with methyl chloroformate in the presence of
  • the compound of the general formula (II) of the present invention can be produced by reducing the obtained carbonate derivative using a reducing agent such as sodium borohydride.
  • a reducing agent such as sodium borohydride.
  • examples of the solvent used include tetrahydrofuran, methylene chloride, acetonitril, ethyl acetate, geethyl ether, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature ranges from ° C to the reflux temperature, and the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 1 day.
  • examples of the solvent used include a mixed solvent of tetrahydrofuran and water. The reaction temperature is usually from 0 ° C.
  • the compound of formula (II) of the present invention can be derived by reducing the hydroxymethyl group using the above reducing agent and protecting the hydroxyl group according to a conventional method.
  • the solvent used in the reduction include getyl ether, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually o : c to the reflux temperature, and the reaction time is the starting material used. The reaction time is usually 10 minutes to 1 day, depending on the reaction conditions, solvent and reaction temperature.
  • the compound of the general formula (II) of the present invention can be converted into a salt such as a sodium salt and a potassium salt according to a conventional method.
  • the compound represented by the general formula (VII) is contact-reduced with a palladium-based catalyst such as palladium-carbon powder in an inert solvent in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid.
  • a palladium-based catalyst such as palladium-carbon powder
  • an inert solvent in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid.
  • the compound of the above general formula (II) of the present invention can be produced by removing, introducing or introducing a protecting group according to a conventional method.
  • Examples of the solvent used in the catalytic reduction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, isopropanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time The time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 1 day.
  • R 4 is a lower alkoxycarbonyl group, it is reduced to a hydroxymethyl group using a reducing agent such as lithium aluminum hydride in an inert solvent, and then protected by a conventional method to protect the hydroxyl group.
  • the compound of the general formula (II) of the invention can be derived.
  • Examples of the solvent used during the reduction include getyl ether, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time is based on the starting materials and solvent used. The reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, depending on the reaction temperature and the like.
  • the compound of the general formula (II) of the present invention can be converted into a salt such as a sodium salt or a potassium salt according to a conventional method.
  • the compound of the present invention obtained by the above-mentioned production method may be a fractionation recrystallization method which is a conventional separation means, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, a solid phase extraction method, or the like. Can be isolated and purified.
  • the darcoviranosyloxybenzylbenzene derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • Examples thereof include salts with inorganic bases such as sodium salt and potassium salt.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes hydrates and solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as ethanol.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof have an excellent inhibitory activity on human SGLT2 activity, and are useful for diabetes, diabetic complications, and obesity. It is very useful as a prophylactic or therapeutic agent.
  • the compound of the present invention exerted a potent human SGLT2 activity inhibitory activity in the following test for inhibiting human SGLT2 activity.
  • dosage forms are used depending on the usage.
  • dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and the like. Is administered.
  • compositions can be used in the form of excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, etc., depending on the formulation used in the formulation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by appropriately mixing, diluting or dissolving with pharmaceutical additives such as humectants, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents, and dispensing according to a conventional method.
  • pharmaceutical additives such as humectants, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents, and dispensing according to a conventional method.
  • the dose of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is the active ingredient depends on the patient's age, sex, body weight, disease and treatment.
  • the dose is determined as appropriate depending on the degree, etc., but in the range of about 0.1 to 100 mg / day for adults for oral administration, and about 0, 31 to 300 mg / day for adults for parenteral administration. It can be administered once or several times in the mg range. That. [Best mode for carrying out the invention]
  • the extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting diphenylmethanol form (0.999 g) was dissolved in methanol (10 mL), and 10% palladium hydroxide powder (0.30 g) was added. I got it. After stirring at room temperature for 24 hours under a hydrogen atmosphere, the catalyst was removed by filtration and concentrated under reduced pressure.
  • a Grignard reagent was prepared from 2-benzyloxybromobenzene (0.20 g), metallic magnesium (0.026 g), a catalytic amount of iodine and tetrahydrofuran (1 mL).
  • the obtained Grignard reagent was added to a solution of 4-isobutylbenzaldehyde (0.16 g) in tetrahydrofuran (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was purified by column chromatography on aminopropyl silica gel (elution solvent: tetrahydrofuran) to obtain a diphenylmethanol (0.23 g).
  • the obtained diphenylmethanol compound was dissolved in ethanol (3 mL) and concentrated hydrochloric acid (0.1 mL) to give a catalytic amount of 10%. / 0 palladium powder was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride
  • a Grignard reagent was prepared from 4-ethoxybromobenzene (1.5 g), metallic magnesium (0.19 g), catalytic amounts of iodine and tetrahydrofuran (2 mL).
  • To the obtained Grignard reagent solution was added dropwise a solution of 2-benzyloxybenzylaldehyde (1.1 g) in tetrahydrofuran (15 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • a saturated aqueous solution of ammonium chloride (10 mL) and water (20 mL) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The extract was washed with water (20 mL) and saturated saline (20 mL).
  • a Grignard reagent was prepared from 4- (3-benzyloxypropyl) bromobenzene (3.2 g), metal magnesium (0.25 g), catalytic amounts of iodine and tetrahydrofuran (10 ⁇ 5 mL). : to the resulting Grignard reagent solution 2- (main Tokishime butoxy) benzaldehyde de stirred for 2 5 minutes as tetrahydrofuran (2 4 mL) was added 6 5 e C of (1. 1 g). After cooling to room temperature, a saturated aqueous solution of ammonium chloride (1 OmL) and water (20 mL) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL).
  • the extract was washed with water (2 OmL) and saturated saline (2 OmL). After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: hexane z The residue was purified by ethyl acetate (5Z1) to give diphenylmethanol (2.5 g). Is the obtained diphenyl methanol (2.5 g) dissolved in ethanol (42 mL)? Then, a catalytic amount of 10% palladium powder was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 7.5 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained phenylpropanol compound (1.6 g) was dissolved in methylene chloride (29 mL) and dissolved in 41 (dimethylamino) pyridine (0.069 g), triethylamine (1.0 mL) and Benzoyl chloride (0.79 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.Ethyl acetate (100 mL) and water (3 OmL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. 3 OmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane z ethyl acetate).
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 8, using 41- (2-benzyloxyshethyl) bromobenzene instead of 4- (3-benzyloxypropyl) bromobenzene.
  • a Grignard reagent was prepared from 1-bromo-41- (ethylthio) benzene (1.1 g), metallic magnesium (0.12 g), catalytic amounts of iodine and tetrahydrofuran (5 mL). To the resulting Grignard reagent solution was added a solution of 2- (methoxymethoxy) benzaldehyde (0.56 g) in tetrahydrofuran (12 mL), and the mixture was stirred at 65 ° C for 10 minutes. After cooling to room temperature, a saturated aqueous solution of ammonium chloride (5 mL) and water (20 mL) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL).
  • the extract was washed with water (20 mL) and saturated saline (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting diphenylmethanol form (0.90 g) was dissolved in methylene chloride (15 mL) and dissolved in Dess-Martin reagent (1,1,1,1-triacetoxy-1,1,1-dihydro-1,1,2-dihydroxy).
  • the obtained deprotected product (0.68 g) was dissolved in tetrahydrofuran (11 mL), and triethylamine (0.4 1 mL) and methyl formate (0.22 mL) were added. Stirred for hours. Further, triethylamine (0.1 mL) and methyl chloroformate (0.01 mL) were added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure: The residue was dissolved in tetrahydrofuran (14 mL) and water (7 mL), and sodium borohydride (0.40 g) was added. Stir for 7 hours.
  • the organic layer was washed with brine (25 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in methanol (5 mL) and tetrahydrofuran (2.5 mL), sodium methoxide (28% methanol solution, 0.14 mL) was added, and the mixture was stirred at 25 C for 12.5 hours.
  • Ethyl acetate (75 mL) and water (20 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
  • the organic layer was washed with saturated saline (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the amplified DNA fragment was digested with restriction enzymes XhoI and HindIII, and then purified with Wizard Purification System Promega (produced by Wizard Purification System).
  • Wizard Purification System Promega produced by Wizard Purification System.
  • Human SG LT2 expression plasmid KL29 was introduced into C ⁇ S-7 cells (RI KEN CELL BANK RC B0539) by electroporation.
  • the electroporation method was Gene Pulser II (Bio-Rad). using L made aboratories), OPT I - MEM I medium (G ibco- B RL: LIFE TE CH NOLOG IES Ltd.) 500 mu iota ⁇ to COS- 7 cells 2 X 1 0 6 pieces and KL 2 9 20 ⁇ g And in a 0.4 cm cuvette containing 0.290 kV, 975 F.
  • cells were harvested by centrifugation and suspended in 1 cuvette of cells by adding 1 mL of OPTI-MEM I medium: 12.5 of this cell suspension per 1-well of a 96-well plate The solution was dispensed in ⁇ L.
  • Human S GLT 2 Transiently expressed CO S _ 7 cells were removed from the medium and pretreatment buffer (14 OmM choline chloride, 2 mM chloride, 1 mM chloride, 1 mM chloride, ImM magnesium chloride) , 10mM2-[4-(2-Hydroxyche A buffer solution (pH 7.4) containing thiol-11-piverazinyl] ethanesulfonic acid and 5 mM tris (hydroxymethyl) aminomethane was added at 200 / L, and the mixture was allowed to stand at 37 ° for 10 minutes. Remove the pretreatment buffer and add 200 L of the same buffer again, 37. The mixture was allowed to stand at C for 10 minutes.
  • pretreatment buffer 14 OmM choline chloride, 2 mM chloride, 1 mM chloride, 1 mM chloride, ImM magnesium chloride
  • Incorporation buffer containing test compound 14 OmVl sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, magnesium chloride, 5 mM methyl_ ⁇ -D-glucopyranoside, 10 mM 2— [4— (2 —Hydroxitytyl) -1-pidazul] Buffer solution containing ethanesulfonic acid and 5 mM tris (hydroxymethyl) aminomethane pH 7.4) 5 ⁇ L of 25 ⁇ L of methyl- ⁇ —D— (U-1 4 C) Darcopyranoside (Amersham Pharmacia Biotech) was added and mixed to obtain a buffer solution for uptake. An uptake buffer containing no test compound was prepared for the control group.
  • a buffer for basal uptake containing 14 OmM choline chloride was prepared in the same manner in place of sodium chloride.
  • the pretreatment buffer was removed, and the uptake buffer was added at 75 ⁇ L / well, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C for 2 hours.
  • Microscint 40 (manufactured by Packard) was added, and the radioactivity was measured using a microplate scintillation counter top count (manufactured by Packard). The value obtained by subtracting the basal intake amount from the control group uptake and 1 0 0% was calculated by the least squares method 50% inhibition concentrations of uptake of (IC 50 i straight) from the concentration one inhibition curve. The results are shown in Table 1 below. [3 ⁇ 41]
  • a 200 g / L glucose aqueous solution was orally administered at a dose of 1 OmLZkg (2 g / kg).
  • the tail vein was administered using a 26 G needle and a 1 mL syringe.
  • Oral administration was performed using a sonde for rats and a 2.5 mL syringe. The number of animals per group was two or three.
  • the darcoviranosyloxybenzylbenzene derivative represented by the general formula (I) of the present invention has an excellent inhibitory activity on human SGLT2 activity. According to the present invention, a preventive or therapeutic agent for diabetes, diabetic complications, obesity and the like can be provided. Further, the compound represented by the general formula (II) of the present invention is important as an intermediate for producing the compound represented by the general formula (I), and the compound of the present invention The compound represented by the above general formula (I) can be easily produced.

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Description

明細書 ダルコビラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体、
それを含有する医薬組成物およびその製造中間体
〔技術分野〕
本発明は、 医薬品として有用なダルコビラノシルォキシベンジルベンゼン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩、 それを含有する医薬組成物およびそ の製造中間体に関するものである。
〔背景技術〕
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一^ ^である。 そ れ故、 糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、 充分なコント ロールや継続的実施が困難な場合、 薬物療法が併用されている。 現在、 糖尿病 治療剤としては、 ビグアナィ ド薬、 スルホニルゥレア薬ゃィンスリン抵抗性改 善薬などが使用されている。 しかしながら、 ビグアナイ ド薬には乳酸ァシド一 シス、 スルホニルゥレア薬には低血糖、 ィンスリン抵抗性改善薬には浮腫など の副作用が認められることがある上、 肥満化を促進させることが懸念されてい る。 そのため、 このような問題を解消すべく新しい作用機序による糖尿病治療 剤の開発が嘱望されている。
近年、 腎臓において過剰な糖の再吸収を阻害することで尿糖の排泄を促進さ せて血糖値を低下させる、 新しいタイプの糖尿病治療薬の研究開発が推進され ている （J. C l i n. I n v e s t., Vo l . 79， p p. 1 51 0- 1 5 1 5 (1 987))。 また、 腎臓の近位尿細管の S 1領域に SGLT 2 (ナトリ ゥム依存性グルコース輸送体 2) が存在し、 この SGLT2が糸球体ろ過され た糖の再吸収に主として関与していることが報告されている （J. C 1 i n. I n v e s t., Vo l . 93， p p. 397— 404 (1 994))。 それ故、 ヒ ト S G L T 2を阻害することにより腎臓での過剰な糖の再吸収を抑制し、 尿 から過剰な糖を排泄させて血糖値を正常化することができる。 従って、 強力な ヒ ト S G L T 2活性阻害作用を有し、 新しい作用機序による糖尿病治療薬の早 期開発が待望される。 しかも、 このような尿糖排泄促進剤は過剰な血糖を尿か ら排泄するため、 体内での糖の蓄積が减少することから、 肥満化の防止効果も 期待できる。
〔発明の開示〕
本発明者らは、 ヒ ト S G L T 2活性阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭 意検討した結果、 下記一般式 （ I ) で表されるダルコビラノシルォキシベンジ ルベンゼン誘導体が、 下記の如く優れたヒ ト S G L T 2阻害活性を示すという 知見を得、 本発明を成すに至った。
本発明は、 ヒ ト S G L T 2活性阻害作用を有し、 腎臓での糖の再吸収を抑制 し過剰な糖を尿中に排泄させることにより血糖低下作用を発揮する、 下記のグ ルコビラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、 それを含有する医薬組成物およびその製造中間体を提供するものである。 即ち、 本発明は、 一般式
Figure imgf000004_0001
(式中の R 1 は水素原子またはヒ ドロキシ低級アルキル基であり、 ITは低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ヒ ドロキシ低級アルキル 基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ低級アルキルチオ基、 低級アル コキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ基または低級アルコキ シ低級アルキルチオ基である） で表されるダルコビラノシルォキシベンジルべ ンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関するものである = 本発明は、 前記一般式 （ I ) で表されるダルコビラノシルォキシベンジルべ ンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医 薬組成物に関するものである：
本発明は、 前記一般式 （ I ) で表されるダルコピラノシルォキシべンジルべ ンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を投与することによる高血糖 に起因する疾患の予防又は治療方法。
また、 本発明は、 高血糖に起因する疾患の予防又は治療用の製剤を製造する ための、 前記一般式 （ I ) で表されるダルコビラノシルォキシベンジルベンゼ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。
更には、 本発明は、 一般式
Figure imgf000005_0001
(式中の R 11は水素原子または保護基を有するヒ ドロキシ低級アルキル基であ り、 R 12は低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 保護基を 有するヒ ドロキシ低級アルキル基、 保護基を有するヒ ドロキシ低級アルコキシ 基、 保護基を有するヒ ドロキシ低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ低級アル キル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ基または低級アルコキシ低級アルキル チォ基であり、 但し、 R 11が水素原子である場合は R 12がメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r ί一ブチル基またはメ トキシ基ではない） で表される ベンジルフエノール誘導体またはその塩に関するものである。
本発明において、 低級アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチ/レ基、 s e c—ブチル基、 t e r t—プ チル基、 ペンチル基、 イソベンチル基、 ネオペンチ/レ基、 t β r ί—ペンチル 基、 へキシル基等の炭素数 1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をい い、 低級アルコキシ基とは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプ 口ポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t— ブトキシ基、 ベンチルォキシ基、 イソベンチルォキシ基、 ネオベンチルォキシ 基、 f e ί—ベンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等の炭素数 1〜6の直鎖 状または枝分かれ状のアルコキシ基をいい、 低級アルキルチオ基とは、 メチル チォ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 ブチルチオ基、 イソブチルチオ基、 s e c—ブチルチオ基、 r e r—ブチルチオ基、 ペンチ ルチオ基、 イソペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 t β r ペンチルチ ォ基、 へキシルチオ基等の炭素数 1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル チォ基をいう。 ヒ ドロキシ低級アルキル基とは、 ヒ ドロキシメチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 1ーヒ ドロキシェチル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基、 2 —ヒ ドロキシプロピル基、 1ーヒ ドロキシブ口ピル基、 2—ヒ ドロキシー 1 — メチルェチル基、 4ーヒ ドロキシブチル基、 3—ヒ ドロキシブチル基、 2—ヒ ドロキシブチル基、 1ーヒ ドロキシブチル基、 5—ヒ ドロキシベンチル基、 4 —ヒ ドロキシペンチル基、 3—ヒ ドロキシベンチル基、 2—ヒ ドロキシペンチ ル基、 1ーヒ ドロキシペンチル基、 6—ヒ ドロキシへキシル基、 5—ヒ ドロキ シへキシル基、 4ーヒ ドロキシへキシル基、 3—ヒ ドロキシへキシル基、 2 - ヒ ドロキシへキシル基、 1ーヒ ドロキシへキシル基等の炭素数 1〜6の直鎖状 または枝分かれ状のヒ ドロキシアルキル基をいい、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ 基とは、 2—ヒ ドロキシエトキシ基、 3—ヒ ドロキシプロポキシ基、 2—ヒ ド ロキシプロポキシ基、 2—ヒ ドロキシー 1 一メチルエトキシ基、 4ーヒ ドロキ シブトキシ基、 3—ヒ ドロキシブトキシ基、 2—ヒ ドロキシブトキシ基、 5— ヒ ドロキシペンチルォキシ基、 4ーヒ ドロキシペンチルォキシ基、 3—ヒ ドロ キシペンチルォキシ基、 2—ヒ ドロキシペンチルォキシ基、 6—ヒ ドロキシへ キシルォキシ基、 5—ヒ ドロキシへキシルォキシ基、 4—ヒ ドロキシへキシル ォキシ基、 3—ヒ ドロキシへキシ/レオキシ基、 2—ヒ ドロキシへキシルォキシ 基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のヒ ドロキシアルコキシ基をい レ、、 ヒ ドロキシ低級アルキルチオ基とは、 ヒ ドロキシメチルチオ基、 2—ヒ ド ロキシェチルチオ基、 1ーヒ ドロキシェチルチオ基、 3—ヒ ドロキシプロピル チォ基、 2—ヒ ドロキシプロピルチオ基、 1ーヒ ドロキシプロピルチオ基、 2 ーヒ ドロキシ一 1ーメチルェチルチオ基、 4ーヒ ドロキシブチルチオ基、 3— ヒ ドロキシブチルチオ基、 2—ヒ ドロキシブチルチオ基、 1ーヒ ドロキシブチ ルチオ基、 5—ヒ ドロキシペンチノレチォ基、 4—ヒ ドロキシペンチルチオ基、 3—ヒ ドロキシペンチルチオ基、 2—ヒ ドロキシペンチルチオ基、 1ーヒ ドロ キシベンチルチオ基、 6—ヒ ドロキシへキシルチオ基、 5—ヒ ドロキシへキシ ルチオ基、 4ーヒ ドロキシへキシルチオ基、 3—ヒ ドロキシへキシルチオ基、 2—ヒ ドロキシへキシルチオ基、 1ーヒ ドロキシへキシルチオ基等の炭素数 1 〜 6の直鎖状または枝分かれ状のヒ ドロキシアルキルチオ基をいう。 低級アル コキシ低級アルキル基とは、 上記低級アルキル基で〇一アルキル化された上記 ヒ ドロキシ低級アルキル基をいい、 低級アルコキシ低級アルコキシ基とは、 上 記低級アルキル基で O—アルキル化された上記ヒ ドロキシ低級アルコキシ基を レ、い、 低級アルコキシ低級アルキルチオ基とは、 上記低級アルキル基で O—ァ ルキル化された上記ヒ ドロキシ低級アルキルチオ基をいう。
水酸基の保護基とは、 ベンジル基、 メ トキシメチル基、 ァセチル基等の一般 的な有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいう。
置換基 R 1においては、 好ましくは水素原子または炭素数 1〜3のヒ ドロキシ アルキル基であり、 置換基 R2においては、 好ましくは低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基またはヒ ドロキシ低級アルキル基であり、 更に好ましくは炭素数 1 〜4のアルキル基、 炭素数 1〜3のアルコキシ基または炭素数 1〜3のヒ ドロ キシアルキル基である。
前記一般式 （ I ) で表される本発明の化合物は、 例えば、 本発明の一般式 （ I I ) で表されるベンジルフエノール誘導体を用いて、 以下の方法に従い製造す ることができる。 fl l
Figure imgf000008_0001
(式中の R 11は水素原子または保護基を有するヒ ドロキシ低級アルキル基であ り、 R 12は低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 保護基を 有するヒ ドロキシ低級アルキル基、 保護基を有するヒ ドロキシ低級アルコキシ 基、 保護基を有するヒ ドロキシ低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ低級アル キル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ基または低級ァルコキシ低級ァルキル チォ基であり、 Xはトリクロロアセトイミ ドイルォキシ基、 ァセトキシ基、 臭 素原子、 フッ素原子等の脱離基であり、 R 1および R2は前記と同じ意味をもつ） 工程 1
前記一般式 （I I ) で表されるベンジルフエノール誘導体またはその塩を 2， 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチル _ 1 一 O—トリクロロアセトイ ミ ドイル一 ct— D—ダルコビラノース、 1， 2， 3， 4， 6—ペンター O—ァセチル一 ]3 —D—ダルコピラノース、 2， 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチルーひ一 D— ダルコピラノシルブ口ミ ド、 2， 3， 4 . 6—テトラ一 O—ァセチルー — D 一ダルコピラノシルフルオリ ド等の前記一般式 （ I I I ) で表される糖供与体 を用いて、 不活性溶媒中、 三フッ化ホウ素—ジェチルエーテル錯体、 トリフル ォロメタンスルホン酸銀、 塩化第二すず、 トリフルォロメタンスルホン酸トリ メチルシリルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式 ( I V) で表される配糖体を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 トルエン、 ァセトニトリル、 ニトロメタン、 酢酸ェチ ル、 ジェチルエーテル、 クロ口ホルム、 それらの混合溶媒などを挙げることが でき、 反応温度は通常一 3 0 eC〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 0分間〜 1 日間である。
工程 2
前記一般式 （ I V ) で表される配糖体をアルカリ加水分解させて水酸基の保 護基を除去することにより本発明の化合物 （I ) を製造することができる。 用 いられる溶媒としては、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 テトラヒ ドロ フラン、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基性物質としては、 例 えば、 水酸化ナトリウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシドなど を使用することができる。 処理温度は通常 0 °c〜還流温度であり、 処理時間は 使用する原料物質や溶媒、 処理温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 6時 間である。 尚、 水酸基の保護基の種類に応じて処理方法を常法に従い適宜変更 または追加して実施することもできる。
前記製造方法において出発物質として用いられる本発明の前記一般式 （ I I ) で表される化合物およびその塩は、 例えば、 以下の方法に従い製造することが できる。
Figure imgf000010_0001
工程 A
Figure imgf000010_0002
保護基の除去 接触還元 兀
(必要に応じて保護基の除去 工程 D 工程。
(R 4が低級アルコキシ や 入） カルボニル基の場合は
(R が低級アルコキシ
カルボニル基の場合は 更に還元及び保護基の 導入）
更に還元及び保護基の
導入）
Figure imgf000010_0003
(Π)
(式中の Mは水素原子または水酸基の保護基であり、 R4は水素原子、 保護基を 有するヒ ドロキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル基であり、 Yおよび Zはどちらか一方が Mg B r、 MgC l、 Mg Iまたはリチウム原子 であり、 他方がホルミル基であり、 R11および R12は前記と同じ意味をもつ） 工程 A
前記一般式 （V) で表されるベンズアルデヒ ド誘導体と前記一般式 （V I ) で表されるグリニャール試薬またはリチウム試薬若しくは前記一般式 （V) で 表されるグリニャール試薬またはリチウム試薬と前記一般式 （V I ) で表され るべンズアルデヒ ド誘導体を、 不活性溶媒中、 縮合させることにより前記一般 式 （V I I ) で表される化合物を製造することができる。 用いられる溶媒とし ては、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テル、 それらの混合溶媒な どを挙げることができ、 反応温度は通常一 78 eC〜還流温度であり、 反応時間 は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 0分間〜 1 日間である- 工程 B
前記一般式 （V I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 De s s -Ma r t i n試薬を用いて酸化することにより前記一般式 （V I I I ) で表される 化合物を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 塩化メチ レン、 クロ口ホルム、 ァセトュトリル、 それらの混合溶媒などを挙げることが でき、 反応温度は通常 oec〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や 溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1 日間である。
工程 C
前記一般式 （V I I I) で表される化合物の保護基 Mを常法に従い除去した 後、 （1) 不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N, N-ジメチルァミノピリジン等の塩基の存在下、 クロ口ギ酸メチルと縮合し、
(2) 得られた炭酸エステル誘導体を水素化ホウ素ナトリゥム等の還元剤を用 いて還元することにより、 本発明の前記一般式 （ I I ) の化合物を製造するこ とができる。 反応 （1 ) において、 用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラ ヒ ドロフラン、 塩化メチレン、 ァセ トニ トリル、 酢酸ェチル、 ジェチルェ一テ ル、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常 0 °c〜還流温 度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1 日間である。 反応 （2) において、 用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラヒ ドロフランと水との混合溶媒などを挙げることができ、 反応 温度は通常 0°C〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応 温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1 日間である。 尚、 R4が低級アルコキ シカルボニル基である場合は、 不活性溶媒中、 水素化リチウムアルミニウム等 の還元剤を用いてヒ ドロキシメチル基に還元した後、 常法に従い水酸基を保護 することにより本発明の前記一般式 （ I I ) の化合物に誘導することができる。 還元時に用いられる溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロ フラン、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常 o :c〜還 流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異な るが、 通常 1 0分間〜 1 日間である。 また、 本発明の前記一般式 （ I I ) の化 合物は、 常法に従いナトリウム塩、 カリウム塩等の塩に変換することができる。 工程 D
前記一般式 （V I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩酸等の酸の存 在下または非存在下、 パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触 還元した後、 必要に応じて保護基を常法に従レ、除去や導入することにより本発 明の前記一般式 （ I I ) の化合物を製造することができる。 接触還元において 用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒ ドロフ ラン、 酢酸ェチル、 酢酸、 イソプロパノール、 それらの混合溶媒などを挙げる ことができ、 反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料 物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1 日間である。 尚、 R4が低級アルコキシカルボニル基である場合は、 不活性溶媒中、 水素化リチウ ムアルミニウム等の還元剤を用いてヒ ドロキシメチル基に還元した後、 常法に 従い水酸基を保護することにより本発明の前記一般式 （ I I ) の化合物に誘導 することができる。 還元時に用いられる溶媒としては、 例えば、 ジェチルェ一 テル、 テトラヒ ドロフラン、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応 温度は通常 o °c〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応 温度などにより異なるが、 通常 1 0分間〜 1日間である。 また、 本発明の前記 一般式 （I I ) の化合物は、 常法に従いナトリウム塩、 カリウム塩等の塩に変 換することができる。
前記製造方法において得られる本発明の化合物は、 慣用の分離手段である分 別再結晶法、 クロマトグラフィーを用いた精製法、 溶媒抽出法、 固相抽出法等 により単離精製することができる。
本発明の前記一般式 （I ) で表されるダルコビラノシルォキシベンジルベン ゼン誘導体は、 常法により、 その薬理学的に許容される塩とすることができる： このような塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等の無機塩基との塩を挙げ ることができる。
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物には、 水和物やエタノール等の 医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 （ I ) で表される化合物およびその薬理学的に許容され る塩は、 優れたヒ ト S G L T 2活性阻害作用を有しており、 糖尿病、 糖尿病性 合併症、 肥満症などの予防または治療剤として非常に有用である。 例えば、 下 記のヒ ト S G L T 2活性阻害作用測定試験において、 本発明の化合物は強力な ヒ ト S G L T 2活性阻害作用を発揮した。
本発明の医薬品組成物を実際の治療に用いる場合、 用法に応じ種々の剤型の ものが使用される。 このような剤型としては例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 坐剤、 貼付剤 などを挙げることができ、 経口または非経口的に投与される。
これらの医薬品組成物は、 その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適 当な賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混 合または希釈 ·溶解し、 常法に従い調剤することにより製造することができる： 本発明の医薬品組成物を実際の治療に用いる場合、 その有効成分である前記 一般式 （ I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は 患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、 経口投与の場合成人 1 日当たり概ね 0 . 1〜1 0 0 O m gの範囲で、 非経口投 与の場合は、 成人 1 日当たり概ね 0、 0 1〜3 0 O m gの範囲で、 一回または 数回に分けて適宜投与することができる。 〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明する 力 本発明はその内容に限定されるものではない：
参考例 1
4一 （ 3—べンジルォキシプロピル） ブロモベンゼン
水素化ナトリウム （60%、 0. 9 7 g)、 3— （4一ブロモフユニル） 一 1 一プロノ、。ノール （ 1. 0 g ) 及びべンジルブロミ ド （0. 6 9 mL) のべンゼ ン （24 mL) 懸濁液を、 加熱還流下 7時間撹拌した： 室温に冷却後、 反応混 合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （50mL) を加え、 酢酸ェチル （1 0 0 mL) で抽出した- 有機層を水 （40mL)、 飽和食塩水 （40mL) にて洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 2071 ) に て精製し、 4— ( 3—ベンジルォキシブ口ピル） ブロモベンゼン （1. 4 g) を得た。
一 NMR (CDC 13) 6 p p m ：
1.85-2.00 (2H, m), 2.60—2.75 (2H, m) , 3.47 (2H, t, J=6.2Hz)， 4.50 (2H, s)， 7.00-7.10 (2H, m), 7.20-7.45 (7H， m)
参考例 2
4一 （4—ェチルベンジル） 一 3—ヒ ドロキシ安息香酸メチル
アルゴン雰 ¾気下 1一ブロモ一 4—ェチルベンゼン （0· 4 1 mL) のテ ト ラヒ ドロフラン （1 5mL) 溶液に、 一 7 8°Cにて 1. 4 5 mo 1 /しの t e ί一ブチルリチウム n—ペンタン溶液 （2. 3 mL) を加えた。 一 78CCに て 1 0分間撹拌後、 反応混合物に 4一ホルミル一 3—ヒ ドロキシ安息香酸メチ ル （0. 1 8 g) のテトラヒ ドロフラン （5mL) 溶液を加えた。 氷冷下 4 5 分間撹拌後、 反応混合物に飽和塩化ァンモニゥム水溶液および水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶 媒：へキサン/酢酸ェチル = 3Zl)で锖製し、 ジフユ二ルメタノール体 （0.
2 7 g) を得た。 得られたジフエ二ルメタノール体 （0. 2 7 g) をメタノ一 ル （5mL) に溶解し、 濃塩酸 （0. 0 8mL) および 1 0 %パラジウム力一 ボン粉末 （54 mg) を加えた。 水素雰囲気下室温にて 1 8時間撹拌した後、 触媒をろ去し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン/ /酢酸ェチル = 3ノ1)で精製し、 4— (4一ェチルベン ジル） 一 3—ヒ ドロキシ安息香酸メチル （ 0. 20 g) を得た。
一 NMR (CDC 13) ό p p m：
1.22 (3H, t， J=7, 6Hz), 2.62 (2H， q, J=7.6Hz), 3.89 (3H， s)， 4.00 (2H, s) , 5.01 (1H, s), 7.05-7.25 (5H， m) , 7.47 (1H， d, J=l.6Hz), 7.56 (1H, dd, J=l.6, 7.8Hz)
参考例 3
3 _ヒ ドロキシー 4— (4一プロポキシベンジル）安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下 1ーァリルォキシ一 4—ブロモベンゼン （3 · 1 g) のテ トラヒ ドロフラン （70mL) 溶液に、 一 7 8CCにて 1. 4 5mo l ZLの t e r ί—ブチルリチウム n—ペンタン溶液 （l l mL) を加えた。 一 7 8 に て 5分間撹拌後、 反応混合物に 4一ホルミル一 3—ヒ ドロキシ安息香酸メチル (0. 8 9 g) のテトラヒ ドロフラン （1 5mL) 溶液を加えた。 氷冷下 3 0 分間撹拌後、 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液および水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：へキサン/酢酸ェチル = 3Zl)で精製し、 ジフエニルメタノール体 （0. 9 9 g) を得た。 得られたジフエエルメタノール体 （0. 9 9 g) をメタノ一 ル （l OmL) に溶解し、 1 0 %パラジウム力一ボン粉末 （0. 3 0 g) を加 えた。 水素雰囲気下室温にて 24時間撹拌した後、 触媒をろ去し、 減圧下濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢 酸ェチル = 3Zl ) で精製し、 3—ヒ ドロキシ一 4一 （4一プロポキシベンジ ノレ）安息香酸メチル （ 0. 50 g ) を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ p p m：
1.02 (3H, t， J=7.4Hz) , 1.70-1.85 (2H, m) , 3.80—3.95 (5H， m) , 3.97 (2H， s)， 4.99 (1H, s), 6.75-6.90 (2H， m)， 7.05-7.20 (3H, m) , 7.47 (1H， d, J=1.5Hz)， 7.56 (1H， dd, J=l.5， 7.8Hz)
参考例 4
3—ヒ ドロキシ一 4_ 〔4一 （2—ヒ ドロキシェチル） ベンジル〕 安息香酸メ チル
アルゴン雰囲気下 2— （4一ブロモフエニル）エチルアルコール （1. 7 g) のテトラヒ ドロフラン （l O OmL) 溶液に、 一 78CCにて 1. 45mo 1 Z しの ί e r ί—ブチルリチウム n—ペンタン溶液 （1 2. 6 m L ) を加えた: — 78°Cにて 1 0分間撹拌後、 反応混合物に 4一ホルミル一 3—ヒ ドロキシ安 息香酸メチル （0. 50 g) のテトラヒ ドロフラン （10mL) 溶液を加えた： 氷冷下 30分間撹拌後、 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液および水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した: 抽出液を水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1Z3) で精製し、 ジフヱニルメタ ノール体 （0. 28 g) を得た。 得られたジフエ二ルメタノール体 （0. 28 g) をメタノール （5mL) に溶解し、 1 0%パラジウム力一ボン粉末 （0. 14 g) を加えた。 水素雰囲気下室温にて 14時間撹拌した後、 触媒をろ去し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へ キサン 酢酸ェチル = 1 ) で精製し、 3—ヒ ドロキシー 4一 〔4— (2 - ヒ ドロキシェチル） ベンジル〕 安息香酸メチル （0. 26 g) を得た。 JH-NMR (CDC 13) δ p p m :
1.37 (1H, t, J=5.9Hz), 2.84 (2H, t, J=6.5Hz) , 3.75-3.95 (5H， m) , 4.01 (2H， s)， 5.10 (1H, s), 7.05-7.25 (5H, m) , 7.47 (1H, d， J=l.6Hz) , 7.56 (1H, dd, J=l.6, 7.8Hz)
参考例 5
2 - (4一イソブチルベンジノレ） フ ノ ル
2—べンジルォキシブロモベンゼン （0. 20 g)、 金属マグネシウム （0. 026 g)、 触媒量のヨウ素及びテトラヒ ドロフラン （l mL) よりグリニヤー ル試薬を調製した。 得られたグリニャール試薬を 4—イソブチルベンズアルデ ヒ ド （0. 1 6 g) のテトラヒ ドロフラン （2mL) 溶液に加え、 室温にて 3 0分間撹拌した。 反応混合物をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （溶出溶媒：テトラヒ ドロフラン） で精製し、 ジフエニルメタノール体 (0. 23 g) を得た。 得られたジフエ二ルメタノール体をエタノール （3m L) 及び濃塩酸 （0. l mL) に溶解し、 触媒量の 1 0。/0パラジウム力一ボン 粉末を加え、 水素雰 H気下室温にてー晚撹拌した。 触媒をろ去し、 減圧下濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン
/へキサン = l Zl ) にて精製し 2— （4一イソブチルベンジル） フエノール (0. 1 0 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p p m：
0.89 (6Η, d, J=6.6Hz)， 1.75-1.90 (1H， m)， 2.43 (2H, d， J=7.2Hz)， 3.97 (2H， s), 4.66 (1H， s), 6.75-6.85 (1H， m)， 6,85—6,95 (1H, m)， 7.00-7.20 (6H, m)
参考例 6
2 - (4一イソプロポキシベンジル） フエノール
4ーィソブチルベンズアルデヒ ドの代わりに 4—ィソプロポキシベンズアル デヒ ドを用いて、 参考例 5と同様の方法で標記化合物を合成した。 ^-NMR (CDC 13) ό p p m :
1.31 (6H， d, J=6.1Hz) , 3.93 (2H， s)， 4.50 (1H, heptet, J=6. lHz)， 4.72 (1H， s), 6.75-6.85 (3H, m) , 6.85—6.95 (1H, m) , 7.05—7.20 (4H, m)
参考例 Ί
2 - (4—エトキシベンジル） フエノール
4—エ トキシブロモベンゼン （1. 5 g)、 金属マグネシウム （0. 1 9 g)、 触媒量のョゥ素及びテトラヒ ドロフラン （ 2 m L ) からグリニヤール試薬を調 製した。 得られたグリニヤ一ル試薬溶液に 2—ベンジルォキシべンズァルデヒ ド （1. 1 g) のテトラヒ ドロフラン （1 5mL) 溶液を滴下し、 室温で 3 0 分間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （1 0mL) 及び水 （20mL) を加え、 酢酸ェチル （ l O OmL) で抽出した。 抽出液を水 （20mL) 及び 飽和食塩水 （20mL) で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶 媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：へキ サン Z酢酸ェチル = 5/1 ) にて精製し、 ジフユニルメタノール体 （1. 7 g) を得た。 得られたジフエ二ルメタノール体 （1. 7 g) をエタノール （2 5 m L ) に溶解し、 濃塩酸 （ 0. 4 2 m L ) 及び触媒量の 1 0 ° /。パラジウム力一ボ ン粉末を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1 8時間撹拌した。 触媒をろ去し、 減圧 下濃縮した。 残渣に酢酸ェチル （l O OmL) を加え、 飽和重曹水 （3 0mL) 及び飽和食塩水 （ 3 0 m L ) で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を減圧下留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： へキサン/酢酸ェチル = 8Z1 ) にて精製し、 2— (4—エトキシベンジル） フエノール （0. 8 5 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p p m：
1.39 (3Η, t, J二 7.1Hz), 3.93 (2H, s)， 4.00 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.72 (1H, s)， 6.75-6.85 (3H, m) , 6.85-6.95 (1H， m) , 7.05—7.20 (4H, m) 参考例 8
2 -—「 4一 （ 3—べンゾィルォキシプ ピル） ベンジル〕 フエノーノレ
4一 （3—ベンジルォキシプロピル） ブロモベンゼン （3. 2 g)、 金属マグ ネシゥム （0. 25 g)、 触媒量のヨウ素及びテトラヒ ドロフラン （1 0· 5 m L) よりグリニャール試薬を調製した： 得られたグリニャール試薬溶液に 2— (メ トキシメ トキシ） ベンズアルデヒ ド （1. 1 g) のテトラヒ ドロフラン （2 4mL) 溶液を加え 6 5 eCで 2 5分間撹拌した。 室温に冷却後、 飽和塩化アン モニゥム水溶液 （1 OmL) 及び水 （20mL) を加え、 酢酸ヱチル （1 00 mL) で抽出した。 抽出液を水 （2 OmL) 及び飽和食塩水 （2 OmL) で洗 浄した- 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン z酢酸ェチル = 5Z1 ) に て精製し、 ジフエニルメタノ一ル体 （2. 5 g) を得た。 得られたジフエ二ル メタノ一ル体 （ 2. 5 g ) をェタノール （ 42 m L) に溶角？し、 触媒量の 10 % パラジウム力一ボン粉末を加え、 水素雰囲気下、 室温で 7. 5時間撹拌した。 触媒をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮した： 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5Z2) にて精製し、 フユニルプ ロパノール (本 （1. 6 g) を得た。 得られたフエニルプロパノール体 （1. 6 g) を塩化メチレン （29mL) に溶角？し、 4一 （ジメチルァミノ） ピリジン (0, 069 g)、 トリエチルァミン （1. 0 mL)及びべンゾイルクロリ ド （0. 79mL) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （1 00 mL) 及び水 （3 OmL) を加え有機層を分取した。 抽出液を飽和食塩水 （3 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン z酢酸ェチル
= 20X1) にて精製し、 エステル体 （2. 2 g) を得た。 得られたエステル 体 （2. 2 g)、 p— トルエンスルホン酸一水和物 （0. 2 l g) 及びメタノー ル （28mL) の混合物を室温で 24時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸 ェチル = 5Zl ) にて精製し、 2— 〔4— (3—ベンゾィルォキシプロピル） ベンジル〕 フエノール （1. 8 g) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ p p m：
2.00-2.15 (2H, m), 2.70-2.80 (2H， m) , 3.96 (2H, s), 4.33 (2H， t, J=6.5Hz) , 4.74 (1H， brs), 6.75-6.85 (1H， m) , 6.85-6.95 (1H， m) , 7.05-7.20 (6H, m) , 7.35-7.50 (2H, m) , 7.50-7.65 (1H， m) , 8.00-8.10 (2H, m)
参考例 9
2 - [4 - ( 2—ベンゾィ /レオキシェチル） ベンジル〕 フエノール
4一 （ 3—ベンジルォキシプロピル） ブロモベンゼンの代わりに 4一 （2— ベンジルォキシェチル） ブロモベンゼンを用いて、 参考例 8と同様の方法で標 記化合物を合成した。
— NMR (CDC 13) δ p p m：
3.04 (2H, t， J=7.1Hz), 3.98 (2H， s) , 4.51 (2H， t, J=7.1Hz)， 4.66 (1H, s) , 6.75-6.85 (1H, ra) , 6.85-6.95 (1H, m) , 7.05-7.25 (6H， m) , 丁.35- 7.50 (2H， m), 7.50-7.60 (1H, m)， 7.95—8.05 (2H, m)
参考例 10
5—ァセトキシメチルー 2— (4—ェチゾレ^^ジル）フエノ ル
水素化リチウムアルミニウム （95mg) のジェチルエーテル （1 0mL) 懸濁液に、 4— (4 _ェチルベンジル） 一 3—ヒ ドロキシ安息香酸メチル （0. 27 g) のジェチルエーテル （5mL) 溶液を氷冷下加えた。 45分間加熱還 流した後、 氷冷下水 （ 0. 1 m L )、 1 5 %水酸化ナトリウム水溶液 （ 0. 1 m L)、 水 （0. 3mL) の順に反応混合物に加えた。 室温にて 5分間撹拌後、 混 合物を 0. 5mo 1 ZLの塩酸中にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン z酢酸ェチル = l /i) で精 製し、 還元体 （0. 22 g) を得た。 得られた還元体 （0. 22 g) をテトラ ヒ ドロフラン （2mL) に溶解し、 酢酸ビニル （2mL) およびビス（ジブチル 塩化すず）ォキシド （24mg) を加え、 30 にて1 9時間撹拌した。 反応混 合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸 ェチル = 3Zl ) で精製し、 5—ァセトキシメチルー 2— (4—ェチルベンジ ル）フエノ一ル （ 0. 2 1 g ) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ p p m：
1.21 (3H， t， J=7.6Hz) , 2.09 (3H, s) , 2.61 (2H, q, J=7.6Hz) , 3.95 (2H， s) , 4.74 (1H, s), 5.03 (2H, s) , 6.80 (1H， d, J=l.3Hz), 6.80—6.90 (1H, m),7.05-7.20 (5H, m)
参考例 1 1
5—ァセトキシメチル一 2 - (4一プロポキシベンジル）フエノール
4— (4—ェチルベンジル） 一 3—ヒ ドロキシ安息香酸メチルの代わりに 3 —ヒ ドロキシ一 4一 （4一プロポキシベンジル） 安息香酸メチルを用いて、 参 考例 1 0と同様の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CDC 13) ό p p m：
1.02 (3H, t, J=7.4Hz) , 1.70—1.85 (2H， m) , 2.09 (3H, s)， 3.88 (2H, t, J:6.6Hz), 3.91 (2H, s), 5.02 (2H， s)， 5.28 (1H, s)， 6.70-6.90 (4H， m), 7.00-7.20 (3H, m)
参考例 1 2
2 - 〔4_ (2—ァセ トキシェチル） ベンジル〕 一 5—ァセトキシメチルフエ ノール
4 - (4—ェチルベンジル） 一 3—ヒ ドロキシ安息香酸メチルの代わりに 3 ーヒ ドロキシー 4一 〔4一 （2—ヒ ドロキシェチル） ベンジル〕 安息香酸メチ ルを用いて、 参考例 10と同様の方法で標記化合物を合成した。
LH-NMR (CDC 13) δ p pm :
2.03 (3H, s), 2.09 (3H， s)， 2.90 (2H, t, J=7.1Hz) , 3.96 (2H, s)， 4.25 (2H, t， J=7.1Hz), 4.82 (1H， s) , 5.03 (2H, s)， 6.80 (1H， d, J=l.5Hz), 6.87 (1H, dd, J=l.5, 7.7Hz), 7.05-7.20 (5H， m)
参考例 1 3
2 - (4ーェチルチオベンジル） フエノール
1—ブロモー 4一 （ェチルチオ）ベンゼン （ 1. 1 g)、金属マグネシウム （0. 1 2 g)、 触媒量のヨウ素及びテトラヒ ドロフラン （5mL) よりグリニャール 試薬を調製した。 得られたグリニャール試薬溶液に 2— (メ トキシメ トキシ） ベンズァルデヒ ド （0. 56 g) のテトラヒ ドロフラン （1 2mL) 溶液を加 え、 65°Cで 1 0分間撹拌した。 室温に冷却後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 (5 mL) 及び水 （20mL) を加え、 酢酸ェチル （80mL) で抽出した。 抽出液を水 （20mL) 及び飽和食塩水 （20mL) で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した- 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =4 Zl) にて精製し、 ジフエ二 ルメタノール体 （0. 9 1 g) を得た。 得られたジフエエルメタノール体 （0. 90 g) を塩化メチレン （1 5mL) に溶角 ¥し、 D e s s— Ma r t i n試薬 (1， 1 , 1一 トリァセトキシ一 1， 1ージヒ ドロ一 1， 2—ベンズィォドキ ソ一ルー 3 (1 H) 一オン） （1. 5 g) を加え、 25 CCにて 26時間撹拌した。 反応混合物にジェチルェ一テル （75mL) 及び lmo 1 /Lの水酸化ナトリ ゥム水溶液 （30mL) を加え激しく撹拌後、 有機層を分取した： 有機層を 1 mo 1 Lの水酸化ナトリウム水溶液 （30mL)、 水 （30mLX 3回） 及び 飽和食塩水 （30mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサ ン Z醉酸ェチルニ l 5Zl〜9Zl) にて精製し、 ケトン体 （0. 8 2 g) を 得た。 得られたケトン体 （0. 8 1 g)、 p— トルエンスルホン酸一水和物 （0. 10 g ) 及びメタノール （ 1 4 m L ) の混合物を 60 eCで 4時間撹拌した。 室 温に冷却後、 反応混合物を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1 5Z1) にて精製し、 脱保 護体 （0. 69 g) を得た。 得られた脱保護体 （0. 68 g) をテトラヒ ドロ フラン （ 1 1 mL) に溶解し、 トリェチルァミン （0. 4 1 mL) 及びクロ口 ギ酸メチル （0. 22mL) を加え、 25でで 1時間撹拌した。 さらにトリエ チルァミン （0. 1 1 mL) 及びクロロギ酸メチル （0. 06 1 mL) を加え、 30分間撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した： 残渣をテト ラヒ ドロフラン （ 14mL) 及び水 （7mL) に溶解し、 水素化ホウ素ナトリ ゥム （0. 40 g) を加え、 25 °Cで 7時間撹拌した。 l mo 1 /Lの塩酸 （1 5 mL) を滴下し、 酢酸ェチル （75mL) で抽出した。 抽出液を水 （20 m L )、 飽和重曹水 （ 20 m L ) 及び飽和食塩水 （ 20 m L ) で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一 （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル二 8Z1) にて精製し、 2— (4—ェチルチオベンジル） フエノール （0. 62 g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ p pm :
1.29 (3H, t, J=7.3Hz) , 2.90 (2H, q, J=7.3Hz) , 3.96 (2H, s)， 4.62 (1H， s)， 6.75-6.80 (1H， m), 6.85—6.95 (1H, m) , 7.05-7.20 (4H, m) , 7.20-7.30 (2H， m)
参考例 14
2— (4—メ トキシベンジル） フエニル 2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセ チル一 一 D—ダルコビラノシド
2— （4ーメ トキシベンジル） フエノ一ル （46mg) と 2， 3， 4， 6— テトラ一 O—ァセチル一 1一 O— トリ クロロアセ トイミ ドィル一 ct一 D—グル コピラノース （0. 1 3 g) の塩化メチレン （2mL) 溶液に、 三フッ化ホウ 素一ジェチルェ一テル錯体 （0. 033 mL) を加え室温にて 1時間撹拌した。 反応混合物をアミノプロピルシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一 （溶出溶 媒：塩化メチレン） にて精製し、 2— （4ーメ トキシベンジル） フエニル 2， 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー ) 3— D—ダルコビラノシド （0. l l g) を得た。
^-NMR (CDC 13) ό p p m：
1.91 (3H, s)， 2.03 (3H， s)， 2.05 (3H, s) , 2.08 (3H, s)， 3.77 (3H, s) , 3.80-3.95 (3H， m)， 4.17 (1H, dd, J=2.5, 12.2Hz), 4.29 (1H, dd, J=5.5, 12.2Hz), 5.11 (1H, d, J=7.5Hz) , 5.10—5.25 (1H, m) , 5.25-5.40 (2H, m)， 6.75—6.85 (2H， m) , 6.95-7.10 (5H， m) , 7.10—7.25 (1H, m)
参考例 1 5
2— (4—メチルベンジル） フエニル 2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチ ル一 一 D _ダルコピラノシド
2— （4—メ トキシベンジル） フエノールの代わりに 2— （4一メチルベン ジル） フユノールを用いて、 参考例 1 4と同様の方法で標記化合物を合成した。 ^-NMR (CDC 13) δ p p m：
1.89 (3H, s), 2.03 (3H, s) , 2.0δ (3Η， s)， 2.07 (3Η， s)， 2.30 (3Η， s)， 3.80—3.95 (3Η, m) , 4.17 (1Η, dd, J=2.5, 12.3Hz) , 4.28 (1H, dd, J=5.5, 12.3Hz), 5.11 (1H， d, J=7.5Hz) , 5.10—5.25 (1H， m) , 5.25—5.40 (2H, m) , 6.90-7.20 (8H, m)
参考例 1 6
2— (4—ェチルベンジル） フエニル 2， 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチ ルー β— D—ダルコピラノシド 2 - (4—メ トキシベンジル） フエノールの代わりに 2— (4—ェチルベン ジル） フエノールを用いて、 参考例 1 4と同様の方法で標記化合物を合成した： 一 NMR (CDC 13) δ p pm :
1.20 (3H, t， J=7.6Hz)， 1.87 (3H， s), 2.03 (3H, s) , 2.05 (3H, s)， 2.08 (3H, s), 2.60 (2H， q, J=7.6Hz) , 3.80-4.00 (3H， m) , 4.18 (1H， dd， J=2.3, 12.2Hz), 4,28 (1H, dd， J=5.4， 12.2Hz), 5.11 (1H, d, J=7.5Hz) , 5.10-5.25 (1H， m) , 5.25—5.40 (2H， m) , 6.90—7.25 (8H， m)
参考例 1 7
2 - (4—イソブチルベンジル） フエニル 2， 3, 4， 6—テトラ一〇ーァ セチルー β— D—ダルコピラノシド
2— (4—メ トキシベンジル） フエノールの代わりに 2— (4 Τソブチル ベンジル） フニノールを用いて、 参考例 1 4と同様の方法で標記化合物を合成 した。
一 NMR (CDC 13) ό p pm :
0.88 (6H， d, J=6.6Hz) , 1.75—1.90 (1H, m) , 1.87 (3H, s)， 2.03 (3H， s) , 2.05 (3H， s)， 2.08 (3H， s) , 2.42 (2H， d， 7.2Hz) , 3.80-3.95 (3H, m) , 4.18 (1H, dd, J=2.4, 12.3Hz), 4.29 (1H, dd, J=5.5, 12.3Hz), 5.11 (1H， d， J=7.6Hz) , 5.10-5.25 (1H, m), 5.25-5.40 (2H, m)， 6.90-7.25 (8H, m)
参考例 1 8
2 - (4一エトキシベンジル） フエ二/レ 2, 3, 4, 6—テ トラ一 O—ァセ チル一 )3— D—ダルコビラノシド
2 - (4ーメ トキシベンジル） フエノールの代わりに 2— （4—エトキシべ ンジル） フユノールを用いて、 参考例 1 4と同様の方法で標記化合物を合成し た。 JH-NMR (CDC 13) δ p p m :
1.39 (3H, t, 7.0Hz), 1.91 (3H, s)， 2.03 (3H， s) , 2.05 (3H, s) , 2.07 (3H， s), 3.80-3.95 (3H, m) , 3.99 (2H， q, J=7. OHz), 4.18 (IH, dd, J=2.5, 12.3Hz), 4.28 (1H， dd, J=5.6, 12.3Hz), 5.10 (1H， d, J=7.7Hz), δ.15-5.25 (IH, m) , 5.25-5. 0 (2H, m) , 6.75—6.85 (2H， m) , 6.95-7.10 (5H， m)， 7.10-7.20 (IH, m)
参考例 1 9
2— (4—イソプロポキシベンジル） フエニル 2. 3. 4, 6—テ トラ一〇 一ァセチ レ一 ι3— D—グ/レコビラノシド
2 - (4—メ トキシベンジル） フエノールの代わりに 2— （4一イソプロボ キシベンジル） フエノールを用いて、 参考例 1 4 と同様の方法で標記化合物を 合成した =
一 NMR ( C D C 13) δ p p m ：
1.30 (6H, d， J=6. OHz) , 1.90 (3H, s) , 2.03 (3H, s)， 2.05 (3H， s) , 2.08 (3H, s)， 3.80-3.90 (3H, m) , 4.18 (IH, dd, J=2.3, 12.3Hz), 4.28 (1H， dd, J=5.5, 12.3Hz), 4.48 (IH, heptet, J=6. OHz)， 5.10 (1H， cl， J二 7.7Hz)， 5.10-5.25 (IH, m), 5.25-5.40 (2H， m)， 6.70-6.85 (2H, m)， 6.90—7.10 (5H， m) , 7.10—7.20 (1H， m)
参考例 20
5ーァセ トキシ チル一 2— (4—ェチルベンジル） フエニル 2， 3, 4， 6—テトラー O—ァセチル一 ]3— D—ダルコビラノシド
2 - (4—メ トキシベンジル） フエノールの代わりに 5—ァセ トキシメチル — 2— (4—ェチルベンジル）フエノールを用いて、 参考例 1 4と同様の方法で 標記化合物を合成した。 ^- MR (CDC 13) ό p p m :
1.20 (3H， t, J=7.6Hz) , 1.88 (3H， s)， 2.02 (3H, s)， 2.05 (3H， s)， 2.07 (3H， s), 2.09 (3H, s)， 2.60 (2H, q, J=7.6Hz), 3.80—3.95 (3H, m)， 4.20 (1H， dd，
J=2.4, 12.3Hz)' 4.27 (1H， dd, J=5.3， 12.3Hz), 5.00-5.10 (2H, m) , 5.13 (1H, d， 7.4Hz), 5.15-5.40 (3H， m) , 6.95—7.15 (7H, m)
参考例 21
5—ァセトキシメチル一 2— (4ーブロポキシベンジル） フエニル 2， 3， 4， 6—テトラー O—ァセチル一 jS— D—ダルコビラノシド
2 - (4ーメ トキシベンジル） フエノールの代わりに 5—ァセ トキシメチル 一 2— (4—プロポキシベンジル）フエノールを用いて、 参考例 1 4と同様の方 法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CDC 13) ό ρ ρ m：
1.01 (3H, t, J=7.4Hz)， 1.70—1.85 (2H， m) , 1.92 (3H， s)， 2.03 (3H, s) , 2.05 (3H, s)， 2.07 (3H, s)， 2.09 (3H, s)， 3.80-3.95 (5H， m) , 4.20 (1H， dd, J=2.4, 12.3Hz), 4.27 (1H, dd, J=5.3, 12.3Hz)， 5.00—5.10 (2H, m) , 5.12 (1H， d， J=7.4Hz) , δ.15-5.40 (3H, m) , 6.75-6.85 (2H， m) , 6.95-7.10 (5H, m)
参考例 22
2 - 〔4一 （2—ァセトキシェチル） ベンジル〕 一 5—ァセトキシメチルフエ ニル 2, 3， 4. 6—テトラ一 O—ァセチル一；6—D—ダルコビラノシド 2— (4—メ トキシベンジル） フエノールの代わりに 2— 〔4一 （2—ァセ トキシェチル） ベンジル〕 一 5—ァセ トキシメチルフエノ一ルを用いて、 参考 例 14と同様の方法で標記化合物を合成した。
— NMR (CDC 13) ό p p m：
1.89 (3H， s)， 2.03 (3H, s)， 2.03 (3H, s)， 2.05 (3H, s) , 2.07 (3H, s)， 2.09 (3H, s), 2.88 (2H, t， J=7.1Hz), 3.85—3.95 (3H, m) , 4.15-4.35 (4H, m), 5.00-5.10 (2H, m)， 5.13 (1H, d， 7.5Hz), 5.15-5.40 (3H， m) , 6.95— 7· 15 (7H， m)
実施例 1
2— (4ーメ トキシベンジル） フエニル jg— D—ダルコビラノシド
2— (4—メ トキシベンジル） フエニル 2， 3， 4， 6—テトラー〇一ァ セチル一 β— D—ダルコピラノシド （0. l l g) のメタノール （4 mL) 溶 液に、 ナトリウムメ トキシド （28%メタノール溶液、 0· 1 2mL) を加え、 室温にて 3 0分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール = 1 0/1 ) で精製 し、 2_ (4—メ トキシベンジル） フエニル |3— D—ダルコビラノシド （6 5mg) を得た。
iH— NMR (CD3OD) ό p p m：
3.35-3.55 (4H, m) , 3.69 (IH, dd, J=5.1, 12.1Hz) , 3.73 (3H, s) , 3.80-4.00 (2H, m), 4.03 (IH, d, J=15.1Hz) , 4.91 (1H， d, J=7.4Hz) , 6.75-6.85 (2H， m) , 6.85-6.95 (1H， m).， 6.95-7.10 (IH, m) , 7.10-7.20 (4H, m)
実施例 2
2 - (4—メチルベンジル） フエニル 3—D—ダルコビラノシド
2— （4—メ トキシベンジル） フエニル 2， 3， 4， 6—テトラー O—ァ セチルー ]3— D—ダルコピラノシドの代わりに 2 _ (4—メチルベンジル） フ ェニル 2， 3， 4， 6—テ トラー〇一ァセチルー /3— D—ダルコビラノシド を用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CD3OD) δ p p m：
2.27 (3H, s)， 3.35-3.55 (4H, m) , 3.69 (IH, dd, J=5.2， 12.0Hz) , 3.80—3.90 (IH, m)， 3.94 (IH, d, J=15. OHz), 4.05 (1H， d， J=15. OHz), 4.85-4.95 (1H， m), 6.85-6.95 (IH, m) , 6.95-7.20 (7H, m)
実施例 3
2— (4—ェチルベンジル） フエニル β -D-グレコピラノシド
2 - (4ーメ トキシベンジル） フエ-ル 2， 3， 4， 6—テトラ一 Ο—ァ セチル _ j3— D—ダルコピラノシドの代わりに 2— (4—ェチルベンジル） フ ェニル 2， 3， 4， 6—テトラー Ο—ァセチル一 — D—ダルコビラノシド を用いて、 実施例 1 と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CD3OD) ό p p m：
1.15-1.25 (3H, m), 2.50-2.65 (2H， m) , 3.35-3.55 (4H, m) , 3.65-3.75 (IH, m) , 3.80-4.00 (2H， m), 4.06 (1H， d, J=14.9Hz), 4.85—5.00 (IH, m)， 6.85—7,00 (1H， m), 7.00-7.20 (7H， m)
実施例 4
2 - (4—イソブチルベンジル） フエニル ；3— D—ダルコビラノシド
2 - (4ーメ トキシベンジル） フエニル 2， 3， 4， 6—テトラ一 O—ァ セチル一 β一 D—ダルコピラノシドの代わりに 2— (4ーィソブチルベンジル） フエニル 2， 3， 4 , 6—テトラ一〇一ァセチルー /3—D—ダルコピラノシ ドを用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
— NMR (CD3OD) δ p p m：
0.80-0.95 (6H, m), 1.70-1.90 (1H， m) , 2.41 (2H, d, J=7.1Hz) , 3.30-3.55 (4H, m), 3.60-3.75 (IH, m)， 3.80-3.95 (1H， m) , 3.95 (IH, d, J=15. OHz), 4.06 (IH, d， J=15. OHz), 4.85—4.95 (1H， m), 6.80—7.20 (8H， m)
実施例 5 2 - (4一エトキシベンジル） フエ二/レ /3— D—グルコビラノシド
2— （4ーメ トキシベンジル） フエニル 2， 3， 4， 6—テトラ一 O—ァ セチル一 β一 D—ダルコビラノシドの代わりに 2— （4ーェ トキシベンジル） フエニル 2， 3， 4， 6—テ トラー Ο—ァセチルー j3—D—ダルコビラノシ ドを用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した =
^-N R (CD3OD) 6 p p m ：
1.35 (3H， t， J=6.8Hz) , 3.35-3.55 (4H, m) , 3.60-3.75 (1H， m) , 3.80-4.10 (5H， m), 4.90 (1H, d， J=7.1Hz), 6.70—6.85 (2H， m) , 6.85-6.95 (1H, m) , 7.00- 7.20 (5H, m)
実施例 6
2 - (4 _イソプロポキシベンジル） フエニル 一 D—ダルコビラノシド
2— （4ーメ トキシベンジル） フエニル 2， 3， 4， 6—テトラー〇一ァ セチル一 β—D—ダルコピラノシドの代わりに 2 _ (4—ィソプロポキシベン ジル） フエニル 2， 3， 4， 6—テ トラ _〇一ァセチルー j3— D—ダルコピ ラノシドを用いて、 実施例 1 と同様の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CD3OD) ό p p m ：
1.27 (6Η, d, J=6.0Hz) , 3.35-3.55 (4H, m) , 3.69 (1H, dd, J=5.4, 12.1Hz) , 3.88 (1H, dd, J=2.0, 12.1Hz), 3.91 (1H， d, J=15.0Hz), 4.02 (1H, d， J=15.0Hz)， 4.51 (1H， heptet, J=6.0Hz), 4.91 (1H, d， J=7.7Hz), 6.70—6.85 (2H, m) , 6.85-6.95 (1H， m)， 7.00—7.10 (1H, m)， 7.10—7.20 (4H， m)
実施例 7
5—ヒ ドロキシメチル一 2— （4一プロボキシベンジ レ） フエニル 3— D— ダルコビラノシド
2— (4—メ トキシベンジル） フエニル 2， 3， 4， 6—テトラ一 O—ァ セチルー j3— D—ダルコピラノシドの代わりに 5—ァセ トキシメチルー 2— (4—フ =ロボキシベンジル） フエニル 2， 3， 4, 6—テ トラ一0—ァセチ ルー — D—ダルコピラノシドを用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物 を合成した。
— NMR (CD3OD) ό p p m：
1.02 (3H, t, J=7.4Hz)， 1.70—1.85 (2H， m)， 3.30-3.55 (4H， m)， 3.65-3.75 (1H， m)， 3.80-3.95 (4H, m) , 4.00 (1H, d， J=15.0Hz), 4.54 (2H， s)， 4.93 (1H, d, J=7.4Hz) , 6.70-6.85 (2H, m) , 6.85—6.95 (1H， m) , 7.02 (1H, d， J=7.7Hz) , 7.05-7.20 (3H， m)
実施例 8
2— (4 _ェチルベ 一 5—ヒ ドロキシメチ/レフェニル D—グル コピラノシド
2— (4ーメ トキシベンジル） フエニル 2, 3 , 4， 6—テトラ一 O—ァ セチルー β一 D—ダルコピラノシドの代わりに 5—ァセ トキシメチルー 2— (4—ェチルベンジル） フエニル 2， 3 , 4， 6—テトラー Ο—ァセチルー 一 D—グルコピラノシドを用いて、 実施例 1 と同様の方法で標記化合物を合 成した。
— NMR (CD3〇D) δ p p m :
1.19 (3H， t， J=7.6Hz) , 2.57 (2H, q, J=7.6Hz) , 3.30-3.55 (4H， m)， 3.65- 3.75 (1H, m), 3.85-4.00 (2H, m)， 4.04 (1H, d， J=15.0Hz) , 4.54 (2H, s)， 4, 93 (1H, d， J=7.4Hz) , 6.85-6.95 (1H, m) , 7.02 (1H， d, J=7.7Hz) , 7.06 (2H, d, J=8.1Hz) , 7.10-7.20 (3H, m)
実施例 9
2— 〔4— (2—ヒ ドロキシェチル） ベンジル〕 一 5—ヒ ドロキシメチルフ. ニル β—Ό—ダルコビラノシド 2 - (4—メ トキシベンジル） フエニル 2， 3， 4， 6—テトラー O—ァ セチルー /3—D—ダルコビラノシドの代わりに 2— 〔4一 （2—ァセトキシェ チル） ベンジル〕 一 5—ァセ トキシメチルフエニル 2， 3. 4， 6—テトラ —O—ァセチルー jS—D—ダルコビラノシドを用いて、 実施例 1と同様の方法 で標記化合物を合成した。
一 NMR (CD3〇D) ό p p m：
2.76 (2H, t， J=7.1Hz), 3.30-3.55 (4H, m) , 3.60-3.75 (3H, m) , 3.85-4.00 (2H, m), 4.05 (1H， d, J=14.6Hz) , 4.54 (2H, s)， 4.92 (1H， d, J=7.2Hz), 6.85- 6.95 (1H, m)， 7.03 (1H, d, J=7.9Hz) , 7.09 (2H， d, J=7.8Hz)， 7.10—7.20 (3H, m)
実施例 10
2一 [4 - (2—ヒ ドロキーシェチ—ル） ベンジル〕 フエニル — D—ダルコピ ラノシド
2— 〔4— (2—べンゾィルォキシェチル） ベンジル〕 フエノール （0. 4 9 g) 及び 1， 2， 3， 4， 6—ベンター〇一ァセチルー —D—ダルコピラ ノース （1. 7 g) のトルエン （5. 2 mL) 及び塩化メチレン （2. 2 mL) 溶液に、 三フッ化ホウ素一ジェチルエーテル錯体 （0. 56mL) を加え、 2 5 °Cで 8時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （70mL) と飽和重曹水 （2 5mL) を加え、 有機層を分取した。 有機層を飽和食塩水 （25mL) で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をメタノール (5mL) 及びテトラヒ ドロフラン （2. 5mL) に溶解し、 ナトリウムメ ト キシド （28%メタノール溶液、 0. 14mL) を加え、 25CCで 1 2. 5時 間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （75mL) と水 （20mL) を加え、 有機層を分取した。 有機層を飽和食塩水 （20mL) で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をメタノール （7. 5mL) に 溶解し、 ナトリウムメ トキシド （28%メタノール溶液、 0. 085mL) を 加え、 25。Cで 5時間撹拌した。 反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =4Zl) にて精製した。 溶媒 を减圧下留去し、 残渣にジェチルエーテルを加えて、 析出物をろ取した = 得ら れた固体をジェチルエーテルで洗浄後、 減圧下乾燥し、 2— 〔4一 （2—ヒ ド 口キシェチル） ベンジル] フエニル — D—ダルコビラノシド （0. 4 7 g) を得た
一 NMR (CD3OD) δ p p m：
2.76 (2H, t, J=7.1Hz), 3.35-3.55 (4H, m)， 3.65-3.75 (3H， m)， 3.88 (IH, dd, J=l.8, 11.8Hz), 3.95 (IH, d, J=15.2Hz) , 4.07 (IH, d, J=15.2Hz), 4.90 (IH, d, J=7.4Hz) , 6.85-6.95 (IH, m) , 7.00-7.20 (7H， m)
実施例 1 1
2— 「4— (3—ヒ ドロキシプロピル） ベンジル〕 フエニル 3— D—ダルコ ビラノシド
2— 〔4— ( 2—べンゾィルォキシェチル） ベンジル〕 フエノールの代わり に 2— 〔4— (3—ベンゾィルォキシプロピル） ベンジル〕 フエノールを用い て、 実施例 10と同様の方法で標記化合物を合成した。
一 NMR (CD3OD) δ p p m：
1.70-1.85 (2H， m)， 2.55-2.65 (2H， m), 3.30-3.60 (6H, m) , 3.69 (IH, dd, J=5.2， 11.9Hz), 3.88 (1H， dd, J=2.0， 11.9Hz) , 3.95 (IH, d, J=15.1Hz) , 4.06 (1H， d, J=15.1Hz), 4.90 (IH, d, J=7.3Hz) , 6.85-6.95 (IH, m) , 7.00-7.20 (7H, m)
実施例 1 2
2 - (4ーェチルチオベンジル） フエ-ル ；3— D_ダルコピラノシ
2— (4—ェチルチオベンジル） フエノール （0. 518) 及び1， 2， 3， 4， 6 _ペンター O—ァセチルー ]3 _D_ダルコピラノース （2. 4 g) のト ルェン （6. 3 mL) 及び塩化メチレン （2. 7mL) 溶液に、 三フッ化ホウ 素 ジェチルェ一テル錯体 （0. 78mL) を加え、 室温で 9時間撹拌した： 反応混合物に酢酸ェチル （70mL) と飽和重曹水 （25mL) を加え有機層 を分取した： 有機層を飽和食塩水 （2 5rnL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をメタノール （ 1 0 · 5 m L ) に溶解 し、 ナトリウムメ トキシド （28%メタノール溶液、 0. 08mL) を加え、 25 ¾で 1 8時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （ 75 m L ) と水 （20 mL) を加え、 有機層を分取した。 有機層を飽和食塩水 （20mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した = 残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノー/レ = 1 0Z1 ) に て精製した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣にジェチルエーテルを加えて、 析出物 をろ取した。 得られた無色の固体をジェチルェ一テルで洗浄後、 減圧下乾燥し、
2— （4ーェチルチオベンジル） フエニル ]3— D—ダルコビラノシド （0. 5 1 g) を得た。
]H-NMR (C D3OD) δ p p m ：
1.24 (3H, t, J=7.3Hz), 2.88 (2H, q, J=7.3Hz)， 3.35-3.55 (4H， m)， 3.69 (IH, dd, J=5.0, 12.2Hz), 3.88 (1H， dd, J=2.0, 12.2Hz) , 3.95 (IH, d， J=15.1Hz) , 4.08 (IH, d, J=15.1Hz), 4.91 (IH, d, J=7.3Hz), 6.85-7.00 (IH, m)， 7.00-7.10 (IH, m)， 7.10-7.30 (6H， m)
試験例 1
ヒ ト S G L T 2活性阻害作用確認試験
1) ヒ ト SGLT2発現プラスミ ドベクタ一の作製
SUPERS CR I PT P r e amp l i f i c a t i o n S y s t e m (G i b c o—B R L ： L I F E T E C HN〇 L O G I E S製） を用いて、 ヒ ト腎臓由来の t o t a l RNA (O r i g e n e製） をオリゴ d Tをプ ライマーとして逆転写し、 PCR増幅用 c DNAライブラリ一を作製した 上 記ヒ ト腎 c DNAライブラリーを铸型として、 配列番号 1及び 2で示される下 記のオリゴヌクレオチド 0 7 ◦ 2 F及び 0 7 1 2 Rをプライマーに用い、 P f u DNA P o l y m e r a s e (S t r a t a g e n e社製) 用レヽた P C R反応によりヒ ト S G L T 2をコ一ドする DNA断片を増幅した： 増幅され た DN A断片をクローニング用べクタ一 p C R— B l u n t ( I n v i t r o g e n製） にこのキットの標準法に従いライゲ一シヨンした。 常法により大腸 菌 HB 1 0 1 コンビテントセ/レ （東洋紡 （株） 製） に導入した後、 形質転換株 をカナマイシン 5 0 μ gZm Lを含む L Β寒天培地で選択したつ この形質転換 株の 1つからプラスミ ド DNAを抽出精製し、 配列番号 3及び 4で示される下 記のオリゴヌクレオチド、 0 7 1 4 Fおよび 0 7 1 5 Rをプライマ一として用 レヽ、 P f u DNA P o l y m e r a s e (S t r a t a g e n e社製) を 用いた P C R反応によりヒ ト S G LT 2をコ一ドする DNA断片を増幅した。 増幅された DN A断片を制限酵素 X h o I及び H i n d I I Iで消化した後、 W i z a r d P u r i f i c a t i o n S y s t e m P r o m e g a製) により精製した。 この精製した DNA断片を融合化蛋白質発現用べクター p c DNA 3. 1 (-) My c /U i s — A ( I n v i t r o g e n製） の対応す る制限酵素部位に組み込んだ = 常法により大腸菌 HB 1 0 1 コンビテントセル (東洋紡 （株） 製） に導入した後、 形質転換株をアンピシリン 1 0 0 μ g/m Lを含む L B寒天培地で選択した- この形質転換株からプラスミ ド DNAを抽 出精製し、 ベクタ一 P c DN A 3. 1 (―) My c /H i s — Aのマルチクロ —ニング部位に挿入された DNA断片の塩基配列を調べた。 We 1 1 sらによ り報告されたヒ ト S G LT 2 (Am. J . P h y s i o l . , V o l . 2 6 3 , p p . 4 5 9 - 4 6 5 ( 1 9 9 2)) に対し、 このクロ一ンは 1塩基の置換 （4 3 3番目のィソロイシンをコ一ドする ATCが GTCに置換） を有していた。 この結果 4 3 3番目の残基のィソロイシンがバリンに置換したクローンを得た = このカルボキシ末端側最終残基のァラニンの次から配列番号 5で示されるぺプ チドを融合化したヒ ト S G LT 2を発現するプラスミ ドベクタ一を KL 2 9と した。 配列番号 2 GGC ATAG AAGCCCCAGAGG A
配列番号 4 AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA 配列番号 5 KLGP EQKL I S EEDLNSAVDHHHHHH
2) ヒ ト SGLT 2—過性発現細胞の調製
ヒ ト S G LT 2発現プラスミ ド K L 2 9を電気穿孔法により C〇 S— 7細胞 (R I KEN C E L L BANK RC B 0 5 3 9) に導入した 電気穿孔 法はジーンパルサ一 I I (B i o— R a d L a b o r a t o r i e s製） を 用い、 OPT I — MEM I培地 （G i b c o— B RL : L I F E TE CH NOLOG I E S製） 500 μ Ι^に対し C O S— 7細胞 2 X 1 06個と KL 2 9 20〃 gを含む 0. 4 c mキュベット内で 0. 2 90 k V、 9 7 5 Fの条件 下行った。 遺伝子導入後、 細胞を遠心分離により回収し細胞 1キュベット分に 対し 1 mLの OPT I — MEM I培地を加え懸濁した： この細胞懸濁液を 9 6ゥエルプレートの 1ゥエルあたり 1 2 5 μ Lずつ分注した。 3 7 、 5 %C 02 の条件下一晩培養した後、 1 0%ゥシ胎仔血清 （三光純薬 （株） 製）、 ： I 0 0 u n i t s /m Lぺニシリン Gナトリウム （G i b c o— B RL : L I F E TECHNOLOG I E S製）、 1 00 μ g Zm L硫酸ス トレプトマイシン （G i b c o -BRL : L I F E TECHNOLOG I E S製） を含む DM EM 培地 （G i b c o—B RL : L I F E TECH NO LOG I E S製） を 1 ゥ エルあたり 1 2 5 Lずつ加えた。 翌日まで培養しメチル _cx—D—ダルコピ ラノシド取り込み阻害活性の測定に供した。
3 ) メチルーひ _ D _ダルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
ヒ ト S GLT 2—過性発現 CO S _ 7細胞の培地を除去し、 1ゥヱルあたり 前処置用緩衝液 ( 1 4 OmM塩化コリン、 2mM塩化力リウム、 1 mM塩化力 ルシゥム、 I mM塩化マグネシウム、 1 0mM2— 〔4— (2—ヒ ドロキシェ チル） 一 1—ピベラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMトリス （ヒ ドロキシメ チル） ァミノメタンを含む緩衝液 p H 7. 4) を 20 0 / L加え、 3 7¾で 1 0分間静置した。 前処置用緩衝液を除去し、 再度同一緩衝液を 200 L加え、 3 7。Cで 1 0分間静置した。 試験化合物を含む取り込み用緩衝液 （1 4 OmVl 塩化ナトリウム、 2 mM塩化カリウム、 I mM塩化カルシウム、 1 塩化マ グネシゥム、 5 mMメチル _ α— D—グルコピラノシド、 1 0 mM 2— 〔4— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 1ーピぺラジュル〕 エタンスルホン酸、 5mMト リス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 p H 7. 4) 5 25 L に 7 μ Lのメチルー α— D— (U- 1 4 C) ダルコピラノシド （Am e r s h a m P h a r m a c i a B i o t e c h製） を加え混合し、 取り込み用緩 衝液とした。 対照群に試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。 ま た試験化合物およびナトリゥム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナトリウ ムに替えて 1 4 O mMの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を同様に調製 した。 前処置用緩衝液を除去し、 取り込み用緩衝液を 1ゥエルあたり 7 5 μ L ずつ加え 3 7 °Cで 2時間静置した。 取り込み用緩衝液を除去し、 洗浄用緩衝液 (1 4 OmM塩化コリン、 2 mM塩化カリウム、 I mM塩化カルシウム、 l m M塩化マグネシウム、 1 OmMメチルーひ一D—ダルコピラノシド、 1 0mM 2 - 〔4— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 1—ピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMトリス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 p H 7. 4) を 1ゥヱルあたり 200 μ Lずつ加えすぐに除去した。 この洗浄操作をさらに 2 回行い、 0. 2 Ν水酸化ナトリウムを 1ゥエルあたり 7 5 μ Lずつ加え細胞を 可溶化した c 可溶化液をピコプレート （P a c k a r d製） に移し、 1 50 μ Lのマイクロシンチ 4 0 (P a c k a r d製） を加えマイクロプレートシンチ レ一シヨンカウンター トップカウント （P a c k a r d製） にて放射活性を 計測した。 対照群の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を 1 0 0% とし、 取り込み量の 50%阻害する濃度 （I C50i直） を濃度一阻害曲線から最小 二乗法により算出した。 その結果は以下の表 1の通りである。 [¾1 ]
Figure imgf000038_0001
試験例 2
尿糖排泄促進作用確認試験
実験動物としてー晚絶食した S D系ラット （S LC、 雄性 7週齢、 1 80〜 240 g) を用いた。 試験化合物 1 Omgはエタノ一ル 300 // Lに懸濁また は溶解させ、 ポリエチレングリコール 400 1. 2mLおよび生理食塩水 1. 5mLを加えて溶解し、 3. 3mgZmL溶液とした。 この溶解液 300 し を希釈溶液 2. 7mL (生理食塩水： ボリエチレングリコ一ル 400 ：ェタノ ール =5 : 4 : 1) に溶解し、 0. 3 3 (mg/mL) の濃度の溶解液を調製 した。 ラットの体重を測定し、 試験化合物溶液を 3 m LZk gの用量 （lmg yk g) で尾静脈内投与した： 対照群用に生理食塩水： ポリエチレングリコ一 ル 4 00 ：エタノール = 5 : 4 : 1のみを 3 mLZk gの用量で尾静脈内投与 した。 尾静脈内投与直後に 2 0 0 g/Lグルコース水溶液を 1 OmLZk gの 用量 （2 g/k g) で経口投与した。 尾静脈内投与は 2 6 G注射針および 1 m Lシリンジを用いて行った。 経口投与はラット用ゾンデおよび 2. 5mLシリ ンジを用いて行った。 1群あたりの頭数は 2又は 3頭とした。 グルコース投与 終了後から代謝ケージにて採尿を行った。 採尿時間はグルコース投与後 24時 間とした。 採尿終了後、 尿量を記録し、 尿中に含まれるグルコース濃度を測定 した。 グルコース濃度は臨床検査用キット ： グルコース Bテストヮコ一 （和光 純薬 （株） 製） にて定量した = 尿量、 尿中グルコース濃度および体重から 24 時間での体重 2 0 0 g当たりの尿糖排泄量を求めた。 その結果は以下の表 2の 通りである。
[表 2]
Figure imgf000039_0001
試験例 3
急性毒性試験
雄性 5週齢 I CR系マウス （日本クレア製， 2 9〜34 g， 1群 5例） に 4 時間絶食後、 2— 〔4一 （2—ヒ ドロキシェチル） ベンジル〕 フエニル β— D -ダルコビラノシド （実施例 1 0記載の化合物） に生理食塩水： ポリエチレ ングリコール 4 0 0 ：エタノール = 5 ： 4 ： 1を加えて調製した懸濁液 （6 6 6 mg/mL) を 3m L/ k g (200 Omg/k g) の用量で皮下投与した。 投与 24時間後、 死亡例は認められなかった c
〔産業上の利用可能性〕
本発明の前記一般式 （ I ) で表されるダルコビラノシルォキシベンジルベン ゼン誘導体は、 優れたヒ 卜 SGLT 2活性阻害作用を有している。 本発明によ り糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症などの予防または治療剤を提供することが できる。 また、 本発明の前記一般式 （ I I ) で表される化合物は、 前記一般式 (I ) で表される化合物を製造する際の中間体として重要であり、 この化合物 を経由することにより本発明の前記一般式 （ I ) で表される化合物を容易に製 造することができる。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式
Figure imgf000041_0001
(式中の R 1 は水素原子またはヒ ドロキシ低級アルキル基であり、 R2は低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ヒ ドロキシ低級アルキル 基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシ低級アルキルチオ基、 低級アル コキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ基または低級アルコキ シ低級アルキルチオ基である） で表されるダルコピラノシルォキシベンジルべ ンゼン誘導体またはその薬理学的に許容される塩 c
2 . 一般式
Figure imgf000041_0002
(式中の R 1は水素原子またはヒ ドロキシ低級アルキル基であり、 R3は低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基またはヒ ドロキシ低級アルキル基である） で表さ れる請求項 1記載のダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。
3. 請求項 1または 2記載のダルコビラノシルォキシベンジルベンゼン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分としてなる医薬組成物：
4. ヒ ト SGLT2活性阻害剤である請求項 3記載の医薬組成物。
5. 糖尿病又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤である請求項 4記載の医薬 組成物-
6. 肥満症の予防又は治療剤である請求項 4記載の医薬組成物。
7. 請求項 1または 2記載のグルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩を投与することによる高血糖に起因する 疾患の予防又は治療方法。
8. 高血糖に起因する疾患が糖尿病又は糖尿病性合併症である、 請求項 7記 載の予防又は治療方法。
9. 高血糖に起因する疾患が肥満症である、 請求項 7記載の予防又は治療方 法。
1 0. 高血糖に起因する疾患の予防又は治療用の製剤を製造するための、 請 求項 1または 2記載のダルコピラノシルォキシベンジルベンゼン誘導体または その薬理学的に許容される塩の使用。
1 1. 高血糖に起因する疾患が糖尿病又は糖尿病性合併症である、 請求項 1 0記載のダルコピラノシルォキシべンジルベンゼン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の使用。
1 2 . 高血糖に起因する疾患が肥満症である、 請求項 1 0記載のダルコビラ ノシルォキシベンジルベンゼン誘導 ί本またはその薬理学的に許容される塩の使 用。
1 3 . 一般式
Figure imgf000043_0001
(式中の R 11は水素原子または保護基を有するヒ ドロキシ低級アルキル基であ り、 R 12は低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 保護基を 有するヒ ドロキシ低級アルキル基、 保護基を有するヒ ドロキシ低級アルコキシ 基、 保護基を有するヒ ドロキシ低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ低級アル キル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ基または低級アルコキシ低級アルキル チォ基であり、 但し、 R 11が水素原子である場合は R 12がメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r ί—ブチル基またはメ トキシ基ではない） で表される ベンジルフエノール誘導体またはその塩。
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