JP2006232825A - 医薬組成物 - Google Patents
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- 0 CO[C@@]([C@]([C@@]1O)O)OC(C*)[C@]1O Chemical compound CO[C@@]([C@]([C@@]1O)O)OC(C*)[C@]1O 0.000 description 1
Abstract
Description
特許文献4には、下記構造を有するO−ピラゾールグルコシド化合物が記載されている。
特許文献5には、下記構造を有するO−ピラゾールグルコシド化合物が記載されている。
式Iの化合物は、哺乳類の腸および腎臓に存在するナトリウム依存性グルコース輸送担体の阻害活性を有し、このため、本発明の医薬組成物は糖尿病や、糖尿病性合併症(たとえば網膜症、神経障害、腎症)、肥満の処置、および創傷治癒等に有用である。
置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基から独立して選ばれる1−3の置換基で置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、
置換されていてもよいベンゼン環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基およびアルケニレン基から独立して選ばれる1−3の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基から独立して選ばれる1−3の置換基で置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、
置換されていてもよいベンゼン環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基およびアルケニレン基から独立して選ばれる1−3の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
環Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、およびアルケニレン基から独立して選ばれる1−3の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
ここにおいて、環Aよび環B上の置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、フェニル基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる1−3の置換基で置換されていてもよい。
環Bが、ハロゲン原子;シアノ基;低級アルキル基;ハロ低級ルキル基;低級アルコキシ基;ハロ低級アルコキシ基;モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基;および、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいへテロシクリル基からなる群から選ばれた基で置換されていてもよいベンゼン環であるか、あるいは、ハロゲン原子;シアノ基;低級アルキル基;ハロ低級アルキル基;フェニル低級アルキル基;低級アルコキシ基;ハロ低級アルコキシ基;モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基;および、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよい単環不飽和異項環である。
上記式IAで示された有効成分のうち、好ましい態様としては、R1、R2、R3が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、または低級アルコキシ低級アルコキシ基であり、R4およびR5が、それぞれ独立して、水素原子;ハロゲン原子;低級アルキル基;ハロ低級アルキル基;フェニル低級アルキル基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基;または、ハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であるか、またはR4およびR5が互いに末端で結合して低級アルキレン基であるものがあげられる。
反応工程式1
まず、Rが水素原子または低級アルキル基の化合物は、式IIIの化合物と式IIの化合物を適当な溶媒中(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水、および、これらの混合溶媒)を、必要に応じて酸(例えば、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、塩酸等)の存在下に縮合させることにより製造することができる。
反応工程式2
まず、式VIの化合物を溶媒中(アセトニトリルなど)、シリル化剤(例えば、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザンなど)でシリル化する。その後、ルイス酸の存在下α−D−グルコースペンタアセテート(式Vの化合物)と溶媒中(ジクロロエタンなど)、ルイス酸(例えば、トリメチルシリルトリフレート、四塩化チタン、四塩化スズ、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩など)の存在下で反応させ、式IVの化合物を製する。ついで、式IVの化合物を、常法に従い、適当な溶媒中(メタノール、エタノールなど)、塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなど)で加水分解することにより、式I-bの化合物を製することができる。
反応工程式3
式XIの化合物を適当な溶媒中(テトラヒドロフランなど)、アルキルリチウム類(ブチルリチウム、メチルリチウムなど)でリチオ化したのち、式Xの化合物とカップリングさせて、式IXの化合物を製する。
反応工程式4
式IIIの化合物は、式XIIの化合物と式XIIIの化合物を、パラジウム触媒(例えば、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等)の存在下、およびホスフィン配位子(例えば、トリフェニルホスフィン、ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、トリ(2−フリル)ホスフィン)の存在下もしくは非存在下、適当な溶媒中(例えば、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドなど)でカップリングさせることにより製造することができる。
試験例
1.ヒトSGLT2阻害活性試験
(1)試験化合物
後記製造例記載化合物を用いた。
(2)試験方法
24穴プレートに、ヒトSGLT2安定発現CHOK1細胞を40x104個/穴で播種した。10%ウシ胎児血清、50 IU/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン、400μg/ml Geneticinを含むHam's F-12培地中で、37℃、5% CO2存在下2日間培養した後、メチル-α-D-グルコピラノシド(α−MG)取り込み実験に供した。培地を除去し、緩衝液(137 mM 塩化ナトリウム、5 mM 塩化カリウム、1 mM 塩化カルシウム、1 mM 塩化マグネシウム、50 mM 2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸、 20 mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む緩衝液、pH 7.4)で1回洗浄後、試験化合物を含む緩衝液を1穴あたり250μl加えた。試験化合物は、ジメチルスルフォキシド(DMSO)に溶解し、緩衝液に添加した(DMSOの終濃度0.5%)。また、対照用として、DMSOのみを含む緩衝液を、SGLT非特異的な取り込み量測定用として、SGLT阻害物質フロリジン(終濃度100μM)を含む緩衝液を、それぞれ同様に調製し、同じく1穴あたり250μlずつ添加した。37℃で10分間静置後、α−MGと(U−14C)−α−MG(α−MGの終濃度0.5 mM)を含む緩衝液を、1穴あたり50μlずつ加え、さらに37℃で2時間静置した。次に、細胞に添加した緩衝液を全て除去し、氷冷したリン酸緩衝液を1穴あたり400μlずつ加え、直ちに除去した。この洗浄操作を、さらに2回繰り返し行った。その後、0.3 N NaOHを1穴あたり300μlずつ加え、細胞を可溶化し、可溶化液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。結果は、蛋白濃度で補正した。対照の取り込みからSGLT非特異的な取り込みを差し引いた値を100%とし、各試験化合物がそれを50%阻害する濃度(IC50値)を、プロビット法(ロジスティックモデル)によって求めた。
(3)結果
結果は下表のとおりである。
2-(4-エチルベンジル)アニリン (500mg) をメタノール (5ml) に溶かしD−(+)−グルコース (516mg) および塩化アンモニウム (25mg) を加え、加熱還流下2時間攪拌した。メタノールを減圧下留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール 40:1−20:1) にて精製し2-(4-エチルベンジル)-N-(β-D-グルコピラノシル)アニリン (495mg) を無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 374 (M+H).
対応する原料化合物を用いて、製造例1と同様に処理することにより、表2記載の化合物を得た。
(2)上記の化合物4 (1.85g) をエタノール (74ml) に溶かし、含水パラジウム−炭素 (370mg) を加え、水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下留去し、化合物5 (1.58g) を無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 210 (M+H-H2O)。
(3)上記の化合物5 (1.53g) をアセトニトリル (45ml) に溶かし、-30℃に冷却後、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩(1.71ml) を滴下した。次いでトリエチルシラン (2.15ml) を滴下し、同温にて1時間攪拌した。30分かけて0℃に昇温し、更に室温にて1.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗った。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル 24:1) で精製し、2-(4-エチルベンジル)アニリン(1.07g) を無色の油として得た。APCI-Mass m/Z 212 (M+H)。
(2)上記の化合物6の溶液とビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム (140mg)、トリ(2−フリル)ホスフィン (120mg)および4-アミノ-3-ヨードベンゾトリフルオロライド (1.44g) のテトラヒドロフラン (30ml)溶液を混ぜ、アルゴン雰囲気下室温にて終夜攪拌した。反応液を水にそそぎ酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル 9:1) で精製し、2-(4-エチルベンジル)-4-トリフロロメチルアニリン (866mg) を無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 280 (M+H)。
(1)4-フルオロアニリン(1.00g)、よう素(2.28g)および硫酸銀(2.81g)のエタノール(180ml)混合溶液を室温にて1時間攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 19:1)で精製し4-フルオロ-2-ヨードアニリン(1.16g)を油状物として得た。ESI-Mass m/Z 236 (M-H).
(2)上記の4-フルオロ-2-ヨードアニリンを参考例2と同様の方法で処理して2-(4-エチルベンジル)-4-フルオロアニリンを粉末として得た。APCI-Mass m/Z 230 (M+H).
3,4-ジフルオロ-2-ヨウドアニリン(Tetrahedron Asymmetry (1995) 6 245参照)から参考例2と同様の方法で目的の3,4-ジフルオロ-2-(4-エチルベンジル)アニリンを粉末として得た。APCI-Mass m/Z 247 (M+H).
Claims (19)
- 式I:
(ただし、環A及び環Bは、(1)環Aが置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、環Bが置換されていてもよい単環不飽和異項環、置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環、または置換されていてもよいベンゼン環であるか、(2)環Aが置換されていてもよいベンゼン環であり、環Bが置換されていてもよい単環不飽和異項環、置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環、または置換されていてもよいベンゼン環であるか、或いは(3)環Aが置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、ここにおいて−NR−基および−CH2−基は、当該二環縮合不飽和異項環の一方の同じ環に結合し、環Bが、置換されていてもよい単環不飽和異項環、置換されていてもよいニ環縮合不飽和異項環、または置換されていてもよいベンゼン環であり;
Rは水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基を表す。)
で示される化合物、その医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグを有効成分とする、医薬組成物。 - 置換されていてもよい単環不飽和異項環が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、ヘテロシクリル基およびオキソ基から選ばれた1〜3の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、
置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、ヘテロシクリル基およびオキソ基から選ばれた1〜3の置換基で置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、
置換されていてもよいベンゼン環が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、アルケニレンオキシ基、アルキレンジオキシ基およびアルケニレン基から選ばれた1〜3の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、請求項1記載の医薬組成物。 - 置換されていてもよい単環不飽和異項環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基から独立して選ばれる1−3の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、
置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基から独立して選ばれる1−3の置換基で置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、
置換されていてもよいベンゼン環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基およびアルケニレン基から独立して選ばれる1−3の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
ここにおいて、これら単環不飽和異項環上、二環縮合不飽和異項環上およびベンゼン環上の置換基は、さらに、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基およびオキソ基から独立して選ばれる1−3の置換基で置換されていてもよい、
である請求項1記載の医薬組成物。 - 置換されていてもよい単環不飽和異項環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基から独立して選ばれる1−3の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、
置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基から独立して選ばれる1−3の置換基で置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、
置換されていてもよいベンゼン環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基およびアルケニレン基から独立して選ばれる1−3の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
ここにおいて、これら単環不飽和異項環上、二環縮合不飽和異項環上およびベンゼン環上の置換基は、さらに、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ基、フェニル基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる1−3の置換基で置換されていてもよい、
である請求項1記載の医薬組成物。 - 環Aがハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、およびアルケニレン基から独立して選ばれる1−3の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
環Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、およびアルケニレン基から独立して選ばれる1−3の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
ここにおいて、環Aよび環B上の置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、フェニル基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる1−3の置換基で置換されていてもよい、である、請求項1記載の医薬組成物。 - 環Aにおける−NR−基と−CH2−基の置換位置が1,2−置換または1,3−置換の関係にある、請求項1記載の医薬組成物。
- −CH2−基と−NR−基が環A上で1,3−置換の関係にあり、環Aが低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、およびフェニル基から選ばれた基で置換されていてもよいベンゼン環であり、環Bが低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロへテロシクリル基、低級アルキルへテロシクリル基、低級アルコキシへテロシクリル基およびモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノヘテロシクリル基からなる群から選ばれた基で1−3置換されていてもよい5〜6員の単環不飽和異項環である、請求項1記載の医薬組成物。
- −CH2−基と−NR−基が環A上で1,3−置換の関係にあり、環Aが低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、およびオキソ基から選ばれた基で置換されていてもよい5〜6員単環不飽和異項環であり、環Bが低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロへテロシクリル基、および低級アルキルへテロシクリル基からなる群から選ばれた基で1−3置換されていてもよいベンゼン環である、請求項1記載の医薬組成物。
- −CH2−基と−NR−基が環A上で1,3−置換の関係にあり、環Aが低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、およびオキソ基から選ばれた基で置換されていてもよい5〜6員単環不飽和異項環であり、環Bが低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロへテロシクリル基、および低級アルキルへテロシクリル基からなる群から選ばれた基で1−3置換されていてもよい5〜6員単環不飽和異項環である、請求項1記載の医薬組成物。
- −CH2−基と−NR−基が環A上で1,3−置換の関係にあり、環Aが低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基およびフェニル基から選ばれた基で置換されていてもよいベンゼン環であり、環Bが低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンオキシフェニル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロへテロシクリル基、および低級アルキルへテロシクリル基からなる群から選ばれた基で1−3置換されていてもよいベンゼン環である、請求項1記載の医薬組成物。
- 単環不飽和異項環がフラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロピリジン、またはチアゾールであり、二環縮合不飽和異項環がインドリン、イソインドリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、チエノチオフェン、またはジヒドロイソキノリンである、請求項1−10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 有効成分が式IAで示される化合物、その薬理的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項1記載の医薬組成物。
(ただし、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、フェニル基、フェニルアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、またはフェニルスルホニル基を表し、R4およびR5は、それぞれ独立して水素原子;ハロゲン原子;ヒドロキシル基;アルコキシ基;アルキル基;ハロアルキル基;ハロアルコキシ基;ヒドロキシアルキル基;アルコキシアルキル基;フェニルアルキル基;アルコキシアルコキシ基;ヒドロキシアルコキシ基;アルケニル基;アルキニル基;シクロアルキル基;シクロアルキリデンメチル基;フェニルオキシ基;フェニルアルコキシ基;シアノ基;ニトロ基;アミノ基;モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基;アルカノイルアミノ基;カルボキシル基;アルコキシカルボニル基;カルバモイル基;モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基;アルカノイル基;アルキルスルホニルアミノ基;フェニルスルホニルアミノ基;アルキルスルフィニル基;アルキルスルホニル基;フェニルスルホニル基;ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基;またはハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはハロアルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であるか、あるいはR4およびR5は、互いに末端で結合してアルキレン基を形成し;Rは水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基を表す。) - R1、R2、R3が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、または低級アルコキシ低級アルコキシ基であり、R4およびR5が、それぞれ独立して、水素原子;ハロゲン原子;低級アルキル基;ハロ低級アルキル基;フェニル低級アルキル基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基;または、ハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であるか、またはR4およびR5が互いに末端で結合して低級アルキレン基である、請求項12記載の医薬組成物。
- R1がハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、R2およびR3が水素原子であり;R4が、ハロゲン原子;低級アルキル基;低級アルコキシ基;ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、およびモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基;または、ハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、R5が、水素原子である、請求項12記載の医薬組成物。
- ヘテロシクリル基がチエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、キノリル基またはテトラゾリル基である、請求項12、13または14記載の医薬組成物。
- SGLT阻害剤である、請求項1記載の医薬組成物。
- 血糖降下剤である、請求項1記載の医薬組成物。
- 糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、遅延創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂肪酸血症、高グリセロール血症、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、X症候群、メタボリック症候群、糖尿病性合併症、アテローム硬化症、過血糖あるいは高血圧症の予防または治療剤である、請求項1記載の医薬組成物。
- 糖尿病、糖尿病性合併症、または肥満の予防または治療剤である、請求項1記載の医薬組成物。
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