WO2000064435A1

WO2000064435A1 - Preparations a base d'oxybutynine destinees a etre absorbees par voie percutanee

Info

Publication number: WO2000064435A1
Application number: PCT/JP2000/002697
Authority: WO
Inventors: Jun Mori; Seijiro Yama; Tetsukazu Hamamoto; Sunao Takao; Hitomi Waki
Original assignee: Lead Chemical Co., Ltd
Priority date: 1999-04-26
Filing date: 2000-04-25
Publication date: 2000-11-02
Also published as: CN1348367A; EP1174132A4; EP1174132A1; AU3843000A; WO2000064434A1; AU3536799A; CA2370592A1; KR20020012549A

Description

明細書ォキシプチニン含有経皮吸収製剤

技術分野

本発明は尿失禁、尿意切迫感、頻尿などの膀胱機能障害の治療薬に適用される経皮吸収製剤に関するものである。更に詳しく述べると、ォキシプチニン〔化学名： 4ージェチノレアミノ一 2—ブチュル（土）一ひ一シクロへキシノレ一 ct—フエニルダリコレート〕又はその医学的に許容できる塩を含有することを特徴とする膀胱機能障害治療用経皮吸収製剤に関するものである。背景技術

近年、高齢化が進行するに伴い、老人人口の増加から尿失禁、頻尿などの膀胱機能障害対策は医療上最重要課題の一つとなっている。従って、尿失禁、頻尿等に対する優れた治療薬が望まれているところであり、既存の経口剤に加えて多数の治療薬が開発途上にある。

尿失禁、頻尿治療薬である塩酸ォキシブチンは、アセチルコリン括抗作用による作用機序により治療効果を発揮する優れた薬物として広く知られている。本薬物の経口投与製剤は、一回の投与量は 2〜3 m gであり比較的少量であるが一日三回の服用を要する。また、この薬物は腸管からの吸収も良好であることが知られているが、肝臓での代謝が多いことも報告されている（薬局 4、（5 )、 4 5 - 5 3 ( 1 9 9 0 ) )。

医薬品の投与経路に関しては、経口剤は、注射剤に比べて患者に苦痛を与えなレ、などの利点があるが、一定時間ごとに服用しなければならないので、特に高齢の患者の場合には介添えを要することもあり、その施薬はかならずしも容易でない。また、経口投与された薬物は、腸管から吸収され必然的に門脈を経て肝臓に送られて代謝を受けるいわゆる初回通過効果が生じるので、生物学的利用率が著しく低下する場合が多い。そこで有効血中濃度を保っために、比較的多量の薬物を投与する必要となり、その結果当然副作用の発現率も増大する。このような観点から、投薬方法が比較的容易であり、長時間にわたって効果が持続でき、しかも副作用の少ない製剤の開発が望まれていた。

薬物動態の面からみると、通常の経口投与製剤にみられるような急激に上昇した後減少する一過性の薬物血中濃度の挙動を示す製剤ではなく、なだらかに上昇し長時間にわたって持続的に薬物有効血中濃度が維持できるような製剤が望ましレ、。

一方、外用剤である貼付型の経皮吸収製剤は以下のような利点をもっている： a ) 投与及び投与の中止が簡便であり、副作用が生じた時には、製剤を剥離するだけで薬物の投与を中断することができる、

b ) 長時間にわたる持続的な薬物の有効血中濃度の維持が可能である、

c ) b ) の利点により投与回数の減少が可能であり、患者のコンプライアンスの向上、及び介護者の負担の軽減を図ることができる、

d ) 経口投与における最高血中濃度よりも低い最高血中濃度となるため副作用を回避することができる、

e ) 肝初回通過効果を回避することができるので、薬物の生物学的利用率を高めることができる。

そこで、本発明者らは経口投与に代わる投与方法として、上記利点をもつォキシブチニン含有経皮吸収製剤について、検討した。

近年、数名の発明者によりォキシプチニンを含有する外用貼付剤が開示されている（特開平 4 - 2 6 6 8 2 1号公報、特開平 4 - 2 7 3 8 1 8号公報、特開平 6 - 1 4 5 0 5 2号公報、特表平 1 0— 5 0 7 1 9 9号公報）。

しかしながら、これらの発明に係る公報明細書においては、いずれも製剤中の薬物安定性、製剤の皮膚刺激性、皮膚適用後の有効血中濃度の確保とその持続性及び薬理学的効果について十分に示されていない。例えば、特開平 4一 2 6 6 8 2 1号公報及び特開平 4— 2 7 3 8 1 8号公報では、有効成分としてォキシプチニンを含む経皮吸収製剤を開示するが、いずれも製剤中のォキシプチニンの安定性、製剤の皮膚刺激性及び薬理学的効果について具体的な開示はない。特開平 6 - 1 4 5 0 5 2号公報では、原薬としてォキシプチニンのフリー体及びゴム系基剤を用いた経皮投与製剤を開示し、その実施例においては該ゴム系基材中の薬物安定性、ラット皮膚適用後の血中濃度測定を開示しているが薬理学的効果は示していない。特表平 1 0— 5 0 7 1 9 9号公報では、原薬としてォキシブチニンのフリ一体を使用し、それが塩基性薬物であることに着目して皮膚吸収性を十分確保することを目的として基剤及び皮膚吸収促進剤を考慮した製剤を開示している。しかし、この公報においても製剤中の薬物安定性、皮膚刺激性及び薬理学的効果については、開示されていない。

また、一般に貼付型の経皮吸収製剤は、ゴム系高分子化合物を主要基剤とし、それを粘着剤として使用するテープ剤等の製剤と、含水性の高分子化合物を主要基剤として用いるパップ剤等の製剤に分けられる。ゴム系高分子化合物基剤を粘着剤として使用するテープ剤は皮膚への接着性に優れているが皮膚刺激性が高く、かぶれや紅斑などの副作用が生じる場合がある。従って、慢性的な疾患で薬物の反復による長期投与が必要な場合は不向きである。また薬物が塩結合を有する場合、溶解剤の選択に限度があり、製剤化が困難な場合が多い。これに対し、含水系高分子化合物基剤を使用するパップ剤は、比較的皮膚刺激が低く、薬物の反復による長期投与に適している。しかしながら、基剤としてァニオン性の水溶性高分子化合物を用いる場合には、アルミニウム架橋体などを施すことにより粘着性と同時に保型性を与えているので、ォキシプチニンのような塩基性化合物は、製剤中で基剤であるァニオン成分とィォン性複合体を形成してしまい、その結果製剤からの薬物放出性が低下するという問題がある。

本発明は、上記従来技術における課題を解決し、製剤中の薬物安定性、皮膚への低刺激性、製剤皮膚適用後の十分な有効血中濃度の確保とその持続性の要件を全て満たし、更に充分な薬理学的効果を有する優れたォキシプチニン含有経皮吸収製剤を提供するものである。発明の開示

本発明の目的は、製剤中の薬物安定性、製剤の物性及び皮膚への低刺激性において優れ、皮膚適用後十分な有効血中濃度とその持続性を有し、更に充分な薬理学的効果を有するォキシプチニン含有経皮吸収製剤を提供することである。本発明者らは上記の目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、 N—ビュルァセトアミドの共重合体を主基剤としたォキシプチニン含有経皮吸収製剤の製造に成功し本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、 N—ビュルァセトアミドと C O OM基（式中、 Mは水素原子、アルカリ金属又はアンモニゥムを示す。）を有する重合性単量体を主成分としてなる N—ビニルァセトアミド共重合体を主成分とする基剤中に、有効成分としてォキシブチ二ン又はその医学的に許容できる塩類が配合された経皮吸収製剤に関するものである。

N—ビニルァセトアミド共重合体は、非水系経皮吸収製剤及び含水系経皮吸収製剤の両方に使用できる水溶性高分子化合物であって、接着性の良好なゲルであり、ゴム系高分子化合物に比べて皮膚接触もソフトであり、皮膚刺激性も極めて低いという特徴を有する。更に、 N—ビュルァセトアミドは非イオン性であることから製剤中で、ォキシプチニンのような塩基性化合物とのイオン間相互作用を生じさせることはない。従って、製剤からの薬物の放出性には影響を与えない（特開平 4 一 1 8 2 4 3 7号公報)。

本発明の経皮吸収製剤に配合される N—ビニルァセトアミドと共重合されている C O OM基を有する重合性単量体としては、例えばィタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、クロトン酸、（メタ）アクリル酸のような重合性有機酸、またはこれらの塩が挙げられるが、中でも（メタ）アクリル酸、またはこれらの塩 (例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニゥム塩）が好ましい。 N—ビニルァセトアミドおよび共重合されている単量体の重量比は 9 9 . 9 : 0 . 1〜6 0 : 4 0の範囲であることが好ましい。製剤ベースとして用いられる N—ビュルァセトアミド共重合体は例えば昭和電工株式会社の P N V A、特に P N V A G E— 1 6 7である。 N—ビニルァセトアミドの共重合体もしくはその架橋体の配合量は製剤総重量に基づいて 2重量。 /。ないし 5 0重量％、さらに好適には、 5重量％ないし 2 5重量％の範囲にあることが好ましい。

本発明の製剤において、有効成分であるォキシブチニンは遊離のものであってもよく、また塩酸塩、硫酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩や酢酸塩、琥珀酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、シユウ酸塩などの有機酸付加塩であってもよい。本発明の製剤において、有効成分であるォキシプチニン又はその医学的に許容できる塩は、剤型や基剤成分などによっても若干変動するが、製剤総重量に基づいて 0 . ◦ 1重量％ないし 3 0重量％、さらに好適には 0 . 1 重量％ないし 1 0重量％、最も好適には 0 . 5重量％ないし 5重量％の範囲で配合されていることが好ましい。

本発明の経皮吸収製剤は、ォキシブチニンおよび N—ビニルァセトアミド共重合体以外の成分として、他の成分に影響を与えなければ通常の外用製剤に用いられる各種の基剤、例えば、架橋剤、增粘剤及び Zまたは保湿剤として使用し得る二価もしくはそれ以上の多価アルコール類、粘着剤及びノまたは保型剤として使用し得る水性高分子化合物、接着剤及び/または粘着付与剤として使用し得る脂溶性高分子化合物、皮膚吸収促進剤、溶剤、界面活性剤、安定化剤、その他医学的に許容できる添加物などが特に限定なく使用される。

配合される基剤成分によって、主基剤である N—ビュルァセトアミド共重合体以外の基剤成分が非水性の成分からなる非水系経皮吸収製剤と、 N—ビニルァセトアミド共重合体以外の基剤成分が水性の基剤成分からなる含水系経皮吸収製剤に分けることができる。

従って、本発明の経皮吸収製剤の好ましい一つの態様は、 N—ビュルァセトァミドと C O OM基（式中、 Mは水素原子、アルカリ金属又はアンモニゥムを示す。）を有する重合性単量体を主成分としてなる N—ビニルァセトアミド共重合体、架橋剤として二価又は三価の金属イオンを生成する有機あるいは無機化合物、増粘剤及び Zまたは保湿剤として二価もしくはそれ以上の多価アルコール類、安定化剤、特に p H調整剤を基剤成分として含有し、有効成分としてォキシプチニン又はその医学的に許容できる塩類を含有する非水系経皮吸収製剤基剤である。成分としてさらに皮膚吸収促進剤若しくは溶剤、または皮膚吸収促進剤及び溶剤の両方を含むものが好ましい。

また、本発明の経皮吸収製剤の好ましいもう一^ 3の態様は、 N—ビニルァセトアミドと C O OM基（式中、 Mは水素原子、アルカリ金属又はアンモニゥムを示す。）を有する重合性単量体を主成分としてなる N—ビニルァセトアミド共重合体、架橋剤として二価又は三価の金属イオンを生成する有機あるいは無機化合物、増粘剤及び Zまたは保湿剤として二価もしくはそれ以上の多価アルコール類、水、水性高分子化合物、安定化剤、特に p H調整剤を基剤成分として含有し、有効成分としてォキシプチニン又はその医学的に許容できる塩類を含有する含水系経皮吸収製剤である。基剤成分としてさらに皮膚吸収促進剤若しくは水以外の溶剤、または皮膚吸収促進剤及び水以外溶剤の両方を含むものが好ましい。

以下、 N—ビニルァセトアミド共重合体以外の基剤成分について説明する。本発明における N—ビュルァセトアミド共重合体の架橋剤は、好ましくは二価又は三価の金属イオンを生成する塩類などの架橋剤である。製剤へのその配合量は、製剤総重量に基づいて 0 . 0 1重量％ないし 2 0重量。/。、更に好適には 0 . 1重量。 /。ないし 1 0重量％の範囲であるのが好ましい。二価又は三価の金属ィォンを生成する塩類などの架橋剤としては、水酸化アルミニウム、水酸化アルミ二ゥムマグネシウムのような水酸化物、あるいは塩化アルミニウム、硫酸アルミ二ゥム、ジヒドロキシアルミニウムァミノアセテート、合成ケィ酸アルミニウム、カオリン、ステアリン酸アルミニウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウムのような無機又は有機酸の正塩もしくはそれらの塩基性塩、アルミニウムミヨウバンのような複塩、それにアルミン酸ナトリウムのようなアルミン酸塩、無機性アルミニウム錯塩および有機性アルミニウムキレート化合物の他に、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸アルミン酸マグネシゥム、硝酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、 E D T A—アルミニウム、アルミ二ゥムアラントィネート、酢酸アルミニウム、アルミニウムグリシナ一ル等をあげることができるが、この限りではない。また、これらの二価又は三価の金属ィォンを生成する塩類を一種又は二種以上用いることができる。二価又は三価の金属イオンを生成する塩類は、水溶性のものであっても水難溶性のものであってもかまわない。水難溶性のアルミニウム化合物を用いたときには、ゲル化の反応系中に速度調整剤を添加することができ、特に酸を添加することでゲル化の反応が速くなる。酸として特に、水酸基を含む有機酸又はその塩類を添加することによつて反応は著しく速くなる。これらの架橋反応の速度調整剤としてクェン酸、乳酸、酒石酸、ダルコン酸、グリコ一ル酸、リンゴ酸、フマル酸、メタスルホン酸、マレイン酸、酢酸、 E D T A— 2ナトリウム、尿素、トリェチルァミン、アンモニァ等の金属イオンに対してキレートもしくは配位能をもつ有機酸、有機酸塩、有機塩基などの他に塩酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸等が利用できるが、この限りではない。

增粘剤及び/または保湿剤として使用し得る二価もしくはそれ以上の多価アルコール類としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコ一ル、 1 , 3—ブタジオール、エチレングリコールモノブチノレエーテル、トリエチレングリコール、 1， 4一ブタンジオール、グリセリン、トリオキシィソブタン、エリトリット、ペンタエリトリット、キシリット、アドニット、ァロズルシット、 D—ソノレビトール、ソルビット液、マンニトール、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、特にポリエチレングリコール、 1 , ₃一ブタンジオール、プロピレングリコール、グリセリンなどが好ましく、これらの多価アルコール類は一種あるいは二種以上を適宜混合し用いることができる。これらの多価アルコール類の配合量は製剤総重量に基づいて 1 0ないし 9 0重量。/。、更に好適には 2 0ないし 7 0重量。 /。の範囲であるのが好ましい。

これらの多価アルコール類は、溶剤または皮膚吸収促進剤としても使用できる、特に、エチレングリコール、プロピレングリコ一ル、 1， 3—ブタンジォールは皮膚吸収促進剤としても好適であることが分かった。

他の皮膚吸収促進剤としては、通常の経皮吸収製剤に使用されるものであれば、特に限定されないが、例えばエタノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ォレイルアルコールなどの脂肪族アルコール類、ラゥリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ォレイン酸、ステアリン酸、乳酸ェチル、乳酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ォレイン酸ォレイル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、モノカプリン酸グリセリン、モノィソオクタン酸エチレンダリコールなどの脂肪酸類または脂肪酸エステル類、アーモンド油、ォリーブ油、ツバキ油、パーシック油、ハツ力油、ダイズ油、ゴマ油、ミンク油、綿実油、ヤシ油、ヒマシ油、ユーカリ油などの動植物油類、 1 一メントール、 1—メントン、リモン、ピネン、テルビネン、テルピノール、カルべオール、 d 1 —カンフルなどのテルペン化合物類、 N—メチルピロリドン、特に N—メチル一 2—ピロリドンなどのピロリドン誘導体、尿素類、クロタミトン、ベンジルアルコール、シクロデキストリン、チォグ . リコール酸カルシウム、力プリン酸ナトリウム、精油、その他の炭化水素、炭酸プロピレン、エイゾン（化学名： 1—ドデシルァザシクロヘプタン一 2—オン）、その他の有機酸、有機酸エステル類、などが挙げられる。これらは一種または二種以上組合せて使用しても良く、その製剤への配合量は製剤総重量に基づいて 0 . 5重量％ないし 2 0重量％、更に好適には 1ないし 1 5重量％の範囲であるのが好ましい。また、上述の脂肪族アルコール、脂肪酸及びそのエステル、動植物油などは溶剤として使用することもできる。非水系の経皮吸収製剤において好ましい皮膚吸収促進剤はプロピレングリコール、クロタミトン、 N—メチルー 2—ピ口リドン、 1 ーメントール、乳酸エステル類および脂肪酸エステル類ならびにそれらの組合せであり、含水系の経皮吸収製剤において好ましい皮膚吸収促進剤は乳酸セチル、ォレイノレアノレコール、クロタミトン、イソプロパノ一ノレ、 N—メチル一 2—ピロリドンおよび E D T Aならびにそれらの組合せであり、特に好ましいものは乳酸セチル及びォレイルアルコールである。

本発明の経皮吸収製剤の好ましい溶剤として、例えば水、メタノール、ェタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、アセトンおよびそれらの組合せが挙げられるが、それらは製剤の製造に影響を与えない範囲内で適宜の量比に基づいて添加することができる。特に、水を溶剤として使用することにより得られる含水系製剤の場合には水の配合量は、製剤総重量に基づいて 5重量％ないし 9 0 重量％、更に好適には 1 0重量。 /。ないし 7 0重量％の範囲であることが好ましい。粘着剤及び 7または保型剤として使用し得る水性高分子化合物としては、例えば、アラビアガム、トラガントガム、ローカストビーンガム、グァーガム、ェコ一ガム、カラャガム、寒天、デンプン、カラギーナン、アルギン酸、アルギン酸塩（例えばアルギン酸ナトリゥム）、アルギン酸プロピレンダリコール、デキストラン、デキストリン、アミロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ぺクチン、アミロぺクチン、スターチ、アミロぺクチンへミグリコール酸ナトリウム、キチン、アルブミン、カゼイン、結晶セルロースなどの天然の高分子化合物、ポリグノレタミン酸、ポリアスパラギン酸、メチノレセルロース、ェチノレセノレロース、プロピノレセルロース、ェチルメチノレセルロース、ヒドロキシメチルセノレロース、ヒド口キシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチルセノレ口一ス、ヒドロキシプ口ピルスターチ、カルボキシメチルスターチ、アルカリ金属カルボキシメチルセノレロース、アルカリ金属セルロース硫酸塩、セルロースグラフト重合体、架橋ゼラチン、デンプン一アクリル酸グラフト重合物、無水フタル酸変性ゼラチン、コハク酸変性ゼラチンなどの半合成高分子化合物、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩（例えばポリアクリル酸ナトリゥム）、ァクリル酸デンプン、カルボキシビニルポリマ一、ポリビニルスルホン酸、ポリイタコン酸、ポリヒドロキシェチルァクリレート、ポリアクリルアミド、アクリル酸エステル共重合体及びそのェマルジョン、メチルビュルエーテル Z無水マレイン酸共重合体及びそのェマルジョン、ビュルピロリドン一アクリル酸ェチル共重合体、ビュルピロリドン一スチレン共重合体、ビニルピロリドン—酢酸ビュル共重合体、ポリビニルアセテート一（メタ）アクリル酸共重合体、ポリビュルアセテート一クロトン酸共重合体、酢酸ビ二ルー（メタ）アクリル酸共重合体、酢酸ビニルーク口トン酸共重合体、スチレンーマレイン酸無水物共重合体、アクリルアミドーアクリル酸共重合体などの合成の高分子化合物などがあるが、これらこれらに限ったものではなレ、。好ましい水性高分子化合物は、ポリアクリル酸、メチルセルロース、アクリル酸デンプン、ァクリル酸エステル共重合体及びそのェマルジョンである。これらの水性高分子化合物は一種または二種以上を組合せてもよく、その製剤への配合量は製剤総重量に基づいて 3重量％ないし 7 0重量。 /₀、さらに好適には 5重量％ないし 5 0重量％の範囲であるのが好ましい。

接着剤及び/または粘着付与剤として使用し得る脂溶性高分子化合物としては、天然ゴム、イソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレンブタジエンゴム、スチレンィソプレンスチレンブロック共重合体、スチレンブタジエンスチレンブロック共重合体、（メタ）アクリル酸エステル共重合体、シリコン樹脂、ロジン、エステルガム、ポリブテン、ラノリン、ワセリン、プラスチベース、ミツロウ、パラフィン、流動パラフィン、スクヮランなどが挙げられる。これらは一種または二種以上組合せて使用しても良く、製剤へのその配合量は、製剤総重量に基づいて 5重量％ないし 8 0重量％、さらに好適には 1 0重量％ないし 5 0重量。 /。の範囲であることが好ましい。安定化剤としては、一般の p H調整剤が使用できる。例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸あるいはこれらの塩、酢酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、シユウ酸、乳酸、ダルタル酸、サリチル酸、クェン酸、酒石酸等の有機酸あるいはこれらの塩、バルチミン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸等の脂肪酸あるいはこれらの塩、及び水酸化ナトリウム、水酸化カルシゥム等の無機塩基、アンモニア、ジイソプロパノールァミン、ジエタノールアミン、トリエタノールァミン、トリェチルァミン等有機塩基があげられる。好ましい p H調整剤はリン酸、ホウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クェン酸およびこれらの塩である。安定化剤としてさらに酸化防止剤が使用でき、これらは例えば亜硫酸水素ナトリウム、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシァニソ一ル、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフエロール、 D— α—トコフエロール等があげられる。これらの安定化剤の配合量は製剤総重量に基づいて 0 . 0 1重量％ないし 1 0重量。 /₀、好ましくは 0 . 1重量％ないし 5重量。 /₀である。他の安定化剤は界面活性剤及び無機物質類である。所望により添加できる界面活性剤としてはソルビタンモノォレエート、ポリオキシェチレンソルビタンモノォレエ一ト、ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどであり、並びに無機物質類としては、ベントナイト、カオリン、タルク、ホワイトカーボン（含水二酸化ケイ素）、チタン白、炭酸カルシウムなどである。これらの配合量は製剤総重量に基づいて 0 . 0 1重量％ないし 1 5重量％、更に好適には 0 . 1重量。 /。ないし 1 0重量％の範囲であるのが好ましい。これらの各安定化剤は一種もしくは二種以上を組み合わせて添加できこの範囲内で適宜の量比に配合して用いる。

その他医学的に許容できる添加剤、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸ェチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、ベンジルアルコール等のなどの防腐剤（保存剤）、着香料なども配合できる。これらの配合量は製剤総重量に基づいて 0 . 0 1重量％ないし 1 5重量％、更に好適には 0 . 1重量⁰ /₀ないし 1 0重量％の範囲であるのが好ましい。

本発明の経皮吸収製剤には、上記の各成分の他、必要に応じて従来の経皮吸収製剤に慣用されている接着付与斉 ij、軟化剤、老化防止剤、充填剤等を配合するこ ^;きる。更には各種の乳化剤、分散剤、湿潤剤、上記以外の安定化剤及び懸濁剤等を含有させることもできる。

本発明の非水系ォキシブチ二ン含有経皮吸収製剤の好ましレ、配合例を以下に示す。各製剤成分は全体として 1 0 0重量％となるように配合される：好適には、

( 1 ) 製剤総重量に基づいて、塩酸ォキシブチニン 0 . 0 1重量。/。ないし 3 0 重量。/。、 N—ビュルァセトアミド共重合体 2重量％ないし 5 0重量。/。、架橋剤 0 . 0 1重量。 /。ないし 2 0重量％、二価もしくはそれ以上の多価アルコール類 1 0重量％ないし 9 0重量。 /。、皮膚吸収促進剤若しくは溶剤、または皮膚吸収促進剤及び溶剤の両方 0 . 5重量。 /₀ないし 2 0重量％及び p H調整剤 0 . 0 1重量％なレ、し 1 0重量％、所望により脂溶性高分子化合物 5重量％ないし 8 0重量％、さらにまた必要に応じて、その他基剤 0 . 0 1重量％ないし 1 5重量％を含有するォキシブチ二ン含有経皮吸収製剤である。

更に好適には

( 2 ) 製剤総重量に基づいて、塩酸ォキシプチニン 0 . 1重量％ないし 1 0重量％、 N—ビニルァセトアミド共重合体 5重量％ないし 2 5重量％、架橋剤 0 .

1重量⁰ /₀ないし 1 0重量⁰ /₀、二価もしくはそれ以上の多価アルコール類 2 0重量％ないし 7 0重量％、皮膚吸収促進剤若しくは溶剤、または皮膚吸収促進剤及び溶剤の両方 1重量％ないし 1 5重量％、 p H調整剤 0 . 1重量％ないし 5重量％、所望により脂溶性高分子化合物 1 0重量％ないし 5 0重量％、さらにまた、必要に応じてその他基剤 0 . 1重量。 /₀ないし 1 0重量。 /。を含有するォキシプチニン含有経皮吸収製剤である。

更に好適には '

( 3 ) 製剤重量に基づいて、塩酸ォキシプチニン 0 . 5重量％ないし 5重量％、 N—ビニルァセトアミド共重合体 5重量％ないし 2 5重量。/。、架橋剤 0 . 1重量％ないし 1 0重量％、二価もしくはそれ以上の多価アルコール類 2 0重量％ないし 7 0重量。/。、皮膚吸収促進剤若しくは溶剤、または皮膚吸収促進剤及び溶剤の両方 1重量％ないし 1 5重量。 /。、 1調整剤0 . 1重量％ないし 5重量％、所望により脂溶性高分子化合物 1 0重量％ないし 5 0重量％さらにまた、必要に応じてその他基剤 0 . 1重量％ないし 1 0重量。 /。を含有するォキシプチニン含有経皮吸収製剤である。

( 4 ) 先に示したように皮膚吸収促進剤及び溶剤としても使用できるエチレングリコール、プロピレングリコ一ノレ、 1， 3—ブタンジォーノレのような二価もしくはそれ以上の多価アルコール類を使用する場合には、製剤総重量に基づいて、塩酸ォキシブチニン 0 . 0 1重量。/。ないし 3 0重量。 /。、 N—ビニルァセトアミド共重合体 2重量％ないし 5 0重量％、架橋剤 0 . 0 1重量％ないし 2 0重量％、二価もしくはそれ以上の多価アルコール類 1 0重量％ないし 9 0重量％及び p H 調整剤 0 . 0 1重量％ないし 1 0重量％、所望により脂溶性高分子化合物 5重量。/。ないし 8 0重量。 /。、さらにまた必要に応じてその他基剤 0 . 0 1重量％なぃし1 5重量。 /。を含有するォキシプチニン含有経皮吸収製剤である。

また、本発明の含水系ォキシプチニン含有経皮吸収製剤の好ましい配合例を以下に示す。各製剤成分は全体として 1 0 0重量％となるように配合される：好適には、

( 1 ) 製剤総重量に基づいて、塩酸ォキシプチニン 0 . 0 1重量％ないし 3 0 重量％、 N—ビュルァセトアミド共重合体 2重量％ないし 5 0重量％、架橋剤 0 . 0 1重量％ないし 2 0重量⁰ /。、二価もしくはそれ以上の多価アルコール類 1 0重量％ないし 9 0重量％、皮膚吸収促進剤若しくは水以外の溶剤、または皮膚吸収促進剤及び水以外の溶剤の両方 0 . 5重量％ないし 2 0重量％、水 5重量％ないし 9 0重量。 /。、水性高分子化合物 3重量％ないし 7 0重量％、 p H調整剤 0 . 0 1重量％ないし 1 0重量％、所望により脂溶性高分子化合物 5重量％ないし 8 0 重量％さらにまた、必要に応じてその他基剤 0 . 0 1重量％ないし 1 5重量％を少なくとも含有するォキシプチニン含有経皮吸収製剤である。

更に好適には

( 2 ) 製剤総重量に基づいて、塩酸ォキシプチニン 0 . 1重量％ないし 1 0重量％、 N—ビニルァセトアミド共重合体 5重量。/。ないし 2 5重量％、架橋剤 0 .

1重量⁰ /₀ないし 1 0重量⁰ /。、二価もしくはそれ以上の多価アルコール類 2 0重量％ないし 7 0重量％、皮膚吸収促進剤若しくは水以外の溶剤、または皮膚吸収促進剤及び水以外の溶剤の両方 1重量％ないし 1 5重量。 /。、水 1 0重量％ないし 7 0重量％、水性高分子化合物 5重量％ないし 5 0重量％、 p H調整剤 0 . 1重量％ないし 5重量％、所望により脂溶性高分子化合物 1 0重量％ないし 5 0重量％さらにまた、必要に応じてその他基剤 0 . 1重量％ないし 1 0重量％を少なくとも含有するォキシプチニン含有経皮吸収製剤である。

更に好適には

( 3 ) 製剤総重量に基づいて、塩酸ォキシプチニン 0 . 5重量。/。ないし 5重量。 /。、 N—ビュルァセトアミド共重合体 5重量。/。ないし 2 5重量％、架橋剤 0 . 1重量％ないし 1 0重量％、二価もしくはそれ以上の多価アルコール類 2 0重量％ないし 7 0重量％、皮膚吸収促進剤若しくは水以外の溶剤、または皮膚吸収促進剤及び水以外の溶剤の両方 1重量％ないし 1 5重量％、水 1 0重量％ないし 7 0重量％、水性高分子化合物 5重量％ないし 5 0重量％、 p H調整剤 0 . 1重量％ないし 5 重量％、所望により脂溶性高分子化合物 1 0重量％ないし 5 0重量％さらにまた、必要に応じてその他基剤 0 . 1重量％ないし 1 0重量。 /₀を少なくとも含有するォキシブチ二ン含有経皮吸収製剤である。

本発明のォキシプチニン含有経皮吸収製剤は、外用製剤として、主に、パップ剤またはプラスター剤型の貼付剤の形態のほか、軟膏、クリーム製剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤の形態をとることも可能であるが好ましいのは貼付剤である。

貼付剤としての本発明のォキシプチニン含有経皮吸収製剤は、一般的に、以下の調製法によって製造することができる。

即ち、有効成分であるォキシプチニンまたはその医学的に許容できる塩を適当な溶剤に溶解し、 N—ビニルァセトアミド共重合体及び必要に応じて上記の通常の経皮吸収製剤に用いられる各種の基剤を加えォキシブチ二ン含有膏体を得る。次いで、この膏体を適当な支持体に展延し、支持体と相対する膏体露出面に剥離用フィルムを貼着する力 \ あるいは剥離用フィルムに展延し、剥離用フィルムと相対する膏体露出面に支持体を貼着し適当な大きさになるように切断して、本発明の貼付型経皮吸収製剤を供することができる。

上記経皮吸収製剤に使用される支持体には特に制限はなく、従来使用されている任意の物質を使用できるが、好ましい例としては、軟質塩化ビュルフィルム、ポリエチレン系フィルム、エチレン共重合フィルム、ポリプロピレン系フィルム、さらには綿布ゃ不織布及びこれらとプラスチックフィルムとの積層体を用いることができる。剥離フィルムとしては、従来使用されている任意のポリェチポリプロピレン、ポリエステルなどのフィルムを使用することができる。

以下、本発明の貼付剤としての経皮吸収製剤の具体的な製造例を以下に示す。非水系製剤

塩酸ォキシプチニン 0 . 5重量％ないし 5重量％を製剤総重量と同重量ないしその 1 . 5倍重量のイソプロパノールに溶解し、さらに N—ビニルァセトアミド共重合体 5重量％ないし 2 5重量％、架橋剤 0 . 1重量％ないし 1 0重量。 /。、必要に応じて適量の p H調整剤などの安定化剤及びその他基剤を添加し、撹拌混合する。次いで、予め調製しておいたグリセリン及びその他の多価アルコール 2 0 重量％ないし 7 0重量％、必要に応じて適当な皮膚吸収促進剤 1重量％ないし 1 5重量％を含む混合液を添加し膏体を調製する。撹拌し続けて塗膏に適した粘度が得られたところで、膏体を支持体に展延し、加熱乾燥により溶剤除去（溶剤乾燥）し、支持体と相対する膏体露出面に剥離フィルムを貼着し、溶剤法による目的の非水系経皮吸収製剤を製造する。また、上記製剤に脂溶性高分子化合物 1 0 重量％ないし 5 0重量％を配合する場合は、塩酸ォキシプチニン溶解液にこれを添加する。

含水系製剤

( I ) 塩酸ォキシプチニン 0 . 5重量。 /₀ないし 5重量％を製剤総重量と同重量ないしその 1 . 5倍重量のイソプロパノールに溶解し、さらに N—ビニルァセトアミド共重合体 5重量％ないし 2 5重量％、架橋剤 0 . 1重量％ないし 1 0重量％、必要に応じて適量の p H調整剤などの安定化剤及びその他基剤、または水性高分子化合物 5重量％ないし 5 0重量％を添加し、撹拌混合する。次いで、予め調製しておいたグリセリン及びその他の多価アルコール 2 0重量％ないし 7 0重量。 /。及び水 1 0重量％ないし 7 0重量％、必要に応じて適当な皮膚吸収促進剤 1重量。 /。ないし 1 5重量％を含む混合液を添加し膏体を調製する。撹拌し続けて塗膏に適した粘度が得られたところで、膏体を支持体に展延し、加熱乾燥により溶剤除去（溶剤乾燥）し、支持体と相対する膏体露出面に剥離フィルムを貼着し、溶剤法による目的の含水系経皮吸収製剤を製造する。また、上記製剤に脂溶性高分子化合物 1 0重量。 /₀ないし 5 0重量％を配合する場合は、塩酸ォキシプチニン溶解液にこれを添加する。

( Π ) 塩酸ォキシブチニン 0 . 5重量％ないし 5重量％を水 1 0重量％ないし 7 0重量。 /。に溶解し、適量の p H調整剤、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール類 5重量％ないし 2 0重量。 /。に分散させた N—ビニルァセトアミド共重合体 5重量％ないし 2 5重量。 /₀を添加し、予め調整しておいたグリセリン 2 0重量％ないし 5 0重量％、無機物質 0 . 1重量％ないし 1 0重量。 /₀及び水性高分子化合物 5重量％ないし 5 0重量％の混合液に加え撹拌する。次いで、皮膚吸収促進剤若しくは溶剤、または皮膚吸収促進剤及び溶剤の両方 1重量ないし 1 5重量％、適量の界面活性剤及び医学的に許容できる添加物を加え混和する。さらに、架橋剤 0 . 1重量％ないし 1 0重量％の水懸濁液を加え十分に混練する。得られた膏体を支持体に展延し、相対する膏体露出面に剥離フィルムを貼着するか、あるいは膏体を剥離フィルムに展延し、相対する膏体露出面に支持体を貼着して、目的の含水系経皮吸収製剤を製造する。

また、上記膏体に脂溶性高分子化合物 1 0重量％ないし 5 0重量％を添加することによって、含水量の少なレ、製剤を製造することもできる。

含水系の製剤を製造する場合において、 N—ビニルァセトアミド共重合体は水を添加すると凝集する性質があるため、混練した後の膏体の支持体あるいは剥離フィルムへの展延が困難である。従って、（ I ) の溶剤法では N—ビニルァセトアミド共重合体をイソプロパノール中に分散させる、あるいは（Π ) の製造方法において無機物質の添加による分散性の向上により、膏体の展延性の改善を行つている。

本発明の経皮吸収製剤は貼付剤として使用する場合以下の特徴をもつ：

1 ) 上記溶剤法による製造で得られる非水系経皮吸収製剤は、皮膚適用時に皮膚より蒸散する水分によって製剤中の架橋剤及び P H調整剤が働き接着性に富み且つより安定したものになる。

また、含水系製剤の p Hは製剤中の薬物安定性において重要であり、その範囲は p H 3 . 5ないし 7 . 0であり、さらに好適には p H 4 . 0ないし 5 . 5、最も好ましくは p H 4 . 5ないし 5 . 1である。

2 ) また、製剤の主基剤である、水溶性高分子化合物である N—ビュルァセトアミド共重合体は、接着性の良好なゲルであり、ゴム系高分子化合物に比べて皮膚接触もソフトであり、皮膚刺激性も極めて低い。またこの基剤と塩基性化合物であるォキシブチニンとのィオン間相互作用を生じないので製剤からの薬物の放出性への影響はない。従って、本発明の製剤は下記実施例からも明らかなように従来のゴム系高分子化合物基剤よりなる製剤や、 N—ビュルァセトアミド共重合体以外の水性高分子化合物を用いた含水系製剤よりもより皮膚透過性に優れている。

3 ) さらに本発明による製剤は、下記に示される動物試験例から明らかなように、製剤皮膚適用後は十分な有効血中濃度が持続しかつ適用を中止後血中濃度は速やかに低下する。更に貼付によって薬効成分が有効に作用する薬理学的効果が明らかな経皮吸収製剤である。図面の簡単な説明

第 1図は、実施例 1、 2、 3及び 4並びに比較例 1及び 2に示した塩酸ォキシプチニン含有経皮吸収製剤からラット皮膚を透過するォキシプチニンの経時的累積透過量を示すグラフである（試験例 1 ) 。

第 2図は、実施例 1及び 2に示した塩酸ォキシプチニン含有経皮吸収製剤のゥサギ皮膚一次刺激試験の結果を示すグラフである（試験例 3 ) 。

第 3図は、実施例 1及び 2に示した塩酸ォキシプチニン含有経皮吸収製剤をゥサギに適用することによるゥサギ血漿中のォキシプチ二ン濃度の経時的変化を示すグラフである（試験例 4 ) 。

第 4図は、覚醒ゥサギを用いた実施例 1に示した塩酸ォキシプチニン含有経皮吸収製剤の膀胱内圧曲線に対する影響を示すグラフである（試験例 5 ) 。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を実施例、比較例、試験例により具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。尚、実施例及び比較例中 "部" とあるのは全て重量部を意味する。実施例 1

塩酸ォキシブチニン 1. 0部を溶剤であるイソプロパノール 20◦. 0部に溶解し、更に N—ビュルァセトアミド共重合体（PNVA GE 1 6 7, 昭和電工

(株）） 20. 0部、合成ケィ酸アルミニウム 1. 0部及びホウ砂 1. 0部を添加し撹拌混合する。これにグリセリン 62. 0部とプロピレングリコール 1 5. 0部の混合液を加え撹拌し続けた。

溶液状の膏体は塗膏に適した粘度が得られたところで、不織布上にこれを展延し、次いで、加熱乾燥により溶剤を除去し (溶剤乾燥）、ポリエステル製剥離フィルムを被覆した。これを所望の大きさに切断し、塩酸ォキシプチニン含有経皮吸収製剤を得た。実施例 2

塩酸ォキシブチニン 3. 0部を溶剤であるイソプロパノール 1 50. 0部に溶解し、次いで、 N—ビニルァセトアミド共重合体（PNVA、 GE 1 67、昭和電工（株）） 1 5. 0部、合成ケィ酸アルミニウム 2. 0部及び酒石酸 1· 0部を添加し撹拌混合する。これにグリセリン 56. 0部とプロピレングリコール 2 0. 0部の混合液を加え撹拌し続けた。

溶液状の膏体は展膏に適した粘度が得られたところで、不織布上にこれを展延し、次いで、加熱乾燥により溶剤を除去しポリエステル製剥離フィルムを被覆した。これを所望の大きさに切断し、塩酸ォキシプチニン含有経皮吸収製剤を得た。実施例 3

塩酸ォキシブチニン 4. 0部を溶剤であるイソプロパノール 1 50. 0部に溶解し、次いで、 N—ビュルァセトアミド共重合体（PNVA、 GE 1 67、昭和電工（株）） 10. 0部、アルミニウムゲルグリシナール 1. 5部、酒石酸◦. 5部、メチルセルロース 5. 0部、ポリアクリル酸液 1 0. 0部を添加し撹拌混合する。これにグリセリン 39. 0部とプロピレングリコール 10. 0部及び水 20. 0部の混合液を加え撹拌し続けた。溶液状の膏体は展膏に適した粘度が得られたところで、不織布上に展延し、次いで、加熱乾燥により溶剤を除去しポリエステル製剥離フィルムを被覆した。これを所望の大きさに切断し、含水型の塩酸ォキシプチニン含有経皮吸収製剤を得た。製剤の pHは 4. 5であった。実施例 4

塩酸ォキシブチニン 2. 0部を水 32. 4部に溶解し、次いで、酒石酸 1. 0 部、ポリアクリル酸液 1 0. 0部、アクリル酸エステル共重合体ェマルジヨン 1 0. 0部を添加し撹拌混合する。次いで、予め調製しておいた N—ビニルァセトアミド共重合体（PNVA、 GE 1 67、昭和電工（株）） 6. 0部とポリェチレングリコール 8. 0部の混合液、及びグリセリン 1 8. 0部、メチルセルロース 5. 0部及びホワイトカーボン（含水二酸化ケイ素） 5. 0部の混合液を添加し撹拌混合し続ける。次いで、ポリオキシエチレンラウリルェ一テル 0. 3部とォレイルアルコール 2. 0部を添加し混合する。最後に、乾燥水酸化アルミユウムゲル 0. 3部及び水 2. 0部を添加し混合する。得られた膏体を不織布に展延し、ポリエステル製剥離フィルムを被覆した。これを所望の大きさに切断して含水型の塩酸ォキシプチニン含有経皮吸収製剤を得た。製剤の p Hは 5. 1であつた。比較例

ポリブテン 1 8. 2部、ポリイソブチレン（商品名：ビスタネックス MML— 80) 9. 1部、スチレン一イソブチレン一スチレンブロック共重合体（商品名：カリフレックス 400 P) 2 1. 1部、ジブチルヒドロキシトルエン 0. 2部、流動バラフイン 1 0. 6部、水性高分子化合物（商品名：サンウエット IM1 0 00MPS) 9. 0部、ロジンエステル（商品名：エステルガム H) 2 1· 1部、水性高分子化合物（商品名：ハイビスヮコ一 304) 4. 5部、 N—メチルー 2 一ピロリドン 5. 0部、及び塩酸ォキシブチニン 1 · 0部をイソへキサンに溶解した後、塩化ビュル製支持体に展延し、加熱乾燥により溶剤を除去しポリエステル製剥離フィルムで被覆した。これを所望の大きさに切断し、塩酸ォ：ン含有経皮吸収製剤を得た。比較例 2

塩酸ォキシブチニン 1. 0部を水 37. 96部に溶解し、ポリソルベート 800. 4部、セスキォレイン酸ソルビタン 0. 2部、酒石酸 2. 0部及びポリアクリル酸液 8. 0部を添加して撹拌混合し続ける。次いで、予め調製しておいたポリアクリル酸ナトリウム 5. 0部、ポリアクリル酸デンプン 5. 0部、酸化チタン 0. 4部及びグリセリン 30. 0部の混合液を添加し混合する。次いで、アタリル酸エステル共重合体ェマルジヨン 1 0. 0部及び乾燥水酸化アルミニウムゲル 0. 04部を添加し混合する。得られた膏体を不織布に展延し、ポリエステル製剥離フィルムで被覆した。これを所望の大きさに切断し、塩酸ォキシプチニン含有経皮吸収製剤を得た。試験例 1 i n V i t r o皮膚透過試験

1) 試験方法

実施例 1、 2、 3及び 4並びに比較例 1及び 2に示した各製剤について、下記の方法にに従って i n V i t r o皮膚透過試験を行った。

ペントバルビタール麻酔した、 Wi s t a r系雄性ラット（7週齢）の腹部を剃毛し、皮膚を切り取り、皮膚真皮側の脂肪を注意深く取り除いた。予め 37°C の水を循環させた縦型拡散セルに真皮側を下にし皮膚を貼り付け、その中央部に直径 1センチメートルに打抜いた、上記の方法で製造した製剤を適用後、ドーム型セルを用いて挟み固定した。次に 37 °Cの恒温槽で保温されていたレシ一バー液を真皮側に入れ L字管をサンプリングポー卜に取り付けパラフィルムで固定した後、更に定量のレシーバー溶液を加えた。レシーバー溶液は、マグネティックスターラーにて攪拌し、その経時後、定期的に一定量のレシーバー溶液を採取し、採取量と同量のレシーバー液を補充した。採取したサンプル中の薬物量を HP L Cにより定量し、ォキシプチニンの皮膚透過量を算出した。

<HP L C条件〉

カラム：カプセルパック C 18 UG 5 μ m 4. 6mmX 1 50mm (資生カラム温度： 40°C付近の一定温度流速： 1m l m i n付近の一定流速

検出波長： UV 230 nm

注入量： 10 μ 1

移動相： 0. 2%トリェチルァミン水溶液（ρΗ 3. 5) /ァセトニトリル

= 3 : 2

2) 結果

各製剤の経時的累積透過量を第 1図に示す。実施例 1、 2、 3及び 4に示した Ν—ビュルァセトアミド共重合体を基剤とする塩酸ォキシプチニン含有経皮吸収製剤は、適用初期から持続的かつ高い透過性を示した。 24時間後の累積透過量を比較例 1に示したゴム系基剤を用いたテープ剤と比べると、実施例 1、 2、 3 及び 4の製剤ではそれぞれ、 1 6. 5倍、 23. 7倍、 18. 3倍及び 26. 4 倍であった。また、比較例 2に示した Ν—ビュルァセトアミド共重合体以外の水性高分子化合物を用いた含水系経皮吸収製剤と比べると、実施例 1、 2、 3及び 4の製剤ではそれぞれ 5. 1倍、 7. 8倍、 6. 2倍及び 8. 5倍であった。従つて、本発明の経皮吸収製剤は優れた皮膚透過性を有することが判った。試験例 2 ：薬物安定性試験

1) 試験方法

実施例 2及び実施例 4に示した製剤を密閉したアルミニゥム製包剤中で、 4 0°Cに設定した恒温槽に 6ケ間保存し、保存後の各製剤中の薬物残存量を HP L Cにより試験例 1に示した条件に基づいて定量し、下記式に従って薬物残存率を算出した。

薬物残存量（％)

- (40°C、 6ヶ月後の薬物含量製造時の薬物含量） X 1 00

2) 結果表 1 _薬物安定性試験

表 1に示したように、 N—ビュルァセトアミド共重合体を基剤とする実施例 2の非水系製剤及びその含水型である実施例 4の製剤とも高いォキシプチニン量を残存していたことが示され、薬物安定性を有することが判った。試験例 3 ：ゥサギ皮膚一次刺激試験

1) 試験方法

試験前日に背部を剃毛した J WZCSK系雄性ゥサギ（1 2週齢）を用いて皮膚一次刺激試験を行い、 D r a i z e法の一次刺激指数を用いて評価した。試験は、健常皮膚区画と滅菌した注射針により擦傷した損傷皮膚区画を設定し、それぞれの皮膚に対する刺激性について試験を行った。適用面積を 5平方センチメートルの大きさに設定し、実施例 1及び実施例 2に示した製剤を健常皮膚区画及び損傷皮膚区画に 1枚ずつ適用した。 24時間貼付後、製剤を剥離し、剥離後 1時間、 24時間及び 48時間経過後に、適用区画における紅斑と浮腫及び痂皮形成を D r a i _Z e法の判定基準に従って判定した。その結果より皮膚刺激指数（P.

I . I .) を算出し、評価区分に従い評価した。

対照として、ラウリル硫酸ナトリウム 5%—白色ワセリン 95%軟膏 0. 25 g (対照 1、不織布に塗布して適用）及び実施例 2の製剤から塩酸ォキシプチニンを除いた基剤のみの製剤（対照 2) についても評価を行った。

2) 結果

結果を第 2図に示した。第 2図から実施例 1、実施例 2に示した経皮吸収製剤及び対照 2 (基剤）はいずれも D r a i z e法の判定基準で弱い刺激物の範囲にあり、極めて皮膚刺激性が少ない製剤であることが明らかとなった。試験例 4 ：ゥサギ血漿中ォキシプチニン濃度

1) 試験方法

JW7CSK系雄性ゥサギ（1 2週齢）の背部を剃毛し、実施例 1及び実施例 2に示した本発明の経皮吸収製剤を貼付し、貼付から 24時間後、製剤を背部より除去した。採血は耳静脈より行ない、血漿中のォキシブチニン濃度を LC/M Sにより測定した。

2) 結果

結果を第 3図に示した。第 3図によれば実施例 1及び実施例 2に示した製剤は、貼付後いずれも血漿中濃度を長時間維持でき、且つ製剤除去後、速やかに血漿中濃度が低下することが示された。試験例 5 ：ゥサギ膀胱内圧曲線に対する影響

1) 試験方法

JW/CSK系雄性ゥサギ（体重 2. 0〜2. 5 k g) を使用し、 1群 5〜6 匹として試験に供した。ゥサギ背部を剃毛し、エーテル麻酔下でゥサギを背部固定して腹部を剃毛したのち、腹部を正中線に沿って切開し、膀胱を露出させた。尿管より膀胱用カテーテルを挿入固定し、 T字管に接続されたポリエチレンチューブの一端をそれにつないだ。その後、腹部を縫合した。 T字管の一方は膀胱内圧測定用カテーテルとし、他方を生理食塩水注入用カテーテルとした。

ゥサギを拘束用ケージに移し、覚醒状態で持続注入用ポンプ（東洋産業（株)）を用いて注入速度を 2 Om 1 /1 Om i nでその膀胱に生理食塩水を注入した。注入開始から排尿までを膀胱内圧の変化として圧トランスデューサーを介して多用途測定記録装置（RMP— 6004、日本光電）にて記録した。動物が覚醒した後、背部に実施例 1に示した製剤を 2枚適用し、適用 2〜3時間後、 4〜5時間後及び 6〜 7時間後の排尿間隔及び排尿圧を求めた。適用前の値と適用後の値の比から排尿延長率及び排尿抑制率を算出して評価を行った。

2) 結果

結果を第 4図に示した。実施例 1に示した製剤は、適用 2〜 3時間後では排尿間隔を 54. 2 %延長し、排尿圧を 26. 0 %抑制した。適用 4〜 5時間後では排尿間隔を 52. 6%延長し、また排尿圧を 1 8. 8%抑制した。しかし、適用 6〜7時間後では排尿間隔の延長が 16. 3%、排尿圧の抑制が 3. 8%に減少した。

以上の結果は本発明の経皮吸収製剤が頻尿や尿失禁の治療に有効であることを示すものである。

Claims

請求の範囲

1 . 有効成分としてォキシプチニン又はその医学的に許容できる塩類を含有し、 N—ビュルァセトアミドと C O OM基（式中、 Mは水素原子、アルカリ金属又はアンモニゥムを示す。）を含有する重合性単量体を主成分としてなる N—ビュルァセトアミド共重合体を基剤成分として含有してなるォキシプチニン含有経皮吸収製剤。

2 . N—ビニルァセトアミドと C O OM基（式中、 Mは水素原子、アルカリ金属又はアンモニゥムを示す。）を含有する重合性単量体を主成分としてなる N—ビュルァセトアミド共重合体、架橋剤、二価もしくはそれ以上の多価ァルコール類並びに安定化剤を基剤成分として含有し、有効成分としてォ：ニン又はその医学的に許容できる塩類を含有してなる請求項 1記載のォ：ニン含有経皮吸収製剤。

3 . 二価もしくはそれ以上の多価アルコール類が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 1， 3—ブタンジオール及びグリセリンよりなる群から選択される 1又は 2種以上である請求項 2記載のォキシプチ二ン含有経皮吸収製剤。

4 . 安定化剤が p H調整剤である請求項 2記載のォキシプチニン含有経皮吸収製剤。

5 . 製剤総重量に基づいて、基剤成分として N—ビニルァセトアミド共重合体 2重量％ないし 5 0重量％、架橋剤 0 . 0 1重量％ないし 2 0重量％、二価もしくはそれ以上の多価アルコール類 1 0重量％ないし 9 0重量。 /。、安定化剤◦. 0 1重量％ないし 1 0重量％、有効成分としてォキシプチニン又はその医学的に許容できる塩類 0 . 0 1重量％ないし 3 0重量％を含有してなる請求項 2 記載のォキシプチニン含有経皮吸収製剤。

6 . 基剤成分が、さらに皮膚吸収促進剤若しくは溶剤、または皮膚吸収促進剤及び溶剤の両方を含有する請求項 2記載のォキシプチ二ン含有経皮吸収製剤。

7 . 皮膚吸収促進剤がプロピレングリコ一ル、クロタミトン、 N— メチルー 2—ピロリドン、 1—メントール、乳酸エステル類及び脂肪酸エステル類よりなる群から選択される 1種又は 2種以上である請求項 6記載のォキシプチニン含有経皮吸収製剤。

8 . 製剤総重量に基づいて、基剤成分として N—ビニルァセトアミド共重合体 2重量％ないし 5 0重量％、架橋剤 0 . 0 1重量％ないし 2 0重量％、二価もしくはそれ以上の多価アルコール類 1 0重量％ないし 9 0重量。 /。、皮膚吸収促進剤若しくは溶剤、または皮膚吸収促進剤及び溶剤の両方 0 . 5ないし 2 0 重量％、並びに安定化剤 0 . 0 1重量％ないし 1 0重量％、有効成分としてォキシブチニン又はその医学的に許容できる塩類 0 . 0 1重量％ないし 3 0重量％を含有してなる請求項 6記載のォキシプチニン含有経皮吸収製剤。

9 . N—ビニルァセトアミドと C O OM基（式中、 Mは水素原子、アルカリ金属又はアンモニゥムを示す。）を含有する重合性単量体を主成分としてなる N—ビニルァセトアミド共重合体、架橋剤、二価もしくはそれ以上の多価ァルコール類、水、水性高分子化合物並びに安定化剤を基剤成分として含有し、有効成分としてォキシプチニン又はその医学的に許容できる塩類を含有してなる請求項 1記載のォキシプチニン含有経皮吸収製剤。

1 0 . 二価もしくはそれ以上の多価アルコール類が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 1 , 3—ブタンジオール及びグリセリンよりなる群から選択される 1又は 2種以上である請求項 9記载のォキシブチ二ン含有経皮吸収製剤。

1 1 . 水性高分子化合物が、ポリアクリル酸、メチルセルロース、ァクリル酸デンプン並びにァクリル酸エステル共重合体及びそのェマルジヨンからなる群から選択される 1又は 2種以上である請求項 9記載のォキシプチニン含有経皮吸収製剤。

1 2 . 安定化剤が p H調整剤である請求項 9記載のォキシプチニン含有経皮吸収製剤。

1 3 . 製剤の p Hが 4 . 5〜5 . 1の範囲であることを特徴とする請求項 9記載のォキシブチニン含有経皮吸収製剤。

1 4 . 基剤成分が、さらに皮膚吸収促進剤若しくは水以外の溶剤、または皮膚吸収促進剤及び水以外の溶剤の両方を含有する請求項 9記載のォキシブチニン含有経皮吸収製剤。

1 5. 皮膚吸収促進剤が乳酸セチル、ォレイルアルコール、クロタミトン、イソプロパノール、 N—メチル一2—ピロリドンおよび EDTAよりなる群から選択される 1種又は 2種以上である請求項 14記載のォキシプチニン含有経皮吸収製剤。

1 6. 皮膚吸収促進剤がォレイルアルコールである請求項 1 5記載のォキシプチニン含有経皮吸収製剤。

1 7. 製剤総重量に基づいて、基剤成分として N—ビュルァセトアミド共重合体 2重量。んないし 50重量％、架橋剤 0. 01重量％ないし 20重量。 /。、二価もしくはそれ以上の多価アルコール類 1 0重量。 /₀ないし 90重量％、皮膚吸収促進剤若しくは水以外の溶剤、または皮膚吸収促進剤及び水以外の溶剤の両方 0. 5ないし 20重量％、水 5重量％ないし 90重量％、水性高分子化合物 3重量。 /₀ないし 70重量。 /₀、安定化剤 0. 01重量％ないし 10重量。ん、有効成分としてォキシプチニン又はその医学的に許容できる塩類 0. 01重量％ないし 30 重量。 /。を含有してなる請求項 14記載のォキシプチニン含有経皮吸収製剤。

lg . 製剤が貼付剤である請求項 1、 2または 9記載のォキシプチ二ン含有経皮吸収製剤。