WO2000027447A1 - Epurateur de sang - Google Patents

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WO2000027447A1
WO2000027447A1 PCT/JP1999/006224 JP9906224W WO0027447A1 WO 2000027447 A1 WO2000027447 A1 WO 2000027447A1 JP 9906224 W JP9906224 W JP 9906224W WO 0027447 A1 WO0027447 A1 WO 0027447A1
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WO
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blood
less
test
blood purifier
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Application number
PCT/JP1999/006224
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English (en)
French (fr)
Inventor
Satoshi Uezumi
Makoto Yoshida
Original Assignee
Asahi Medical Co., Ltd.
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Publication date
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01D—SEPARATION
    • B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
    • B01D67/0081—After-treatment of organic or inorganic membranes
    • B01D67/0086—Mechanical after-treatment
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
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    • B01D69/08—Hollow fibre membranes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/66—Polymers having sulfur in the main chain, with or without nitrogen, oxygen or carbon only
    • B01D71/68—Polysulfones; Polyethersulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
    • B01D2325/02—Details relating to pores or porosity of the membranes
    • B01D2325/022—Asymmetric membranes

Definitions

  • the present invention relates to a blood purifier having a high blood processing ability such as removal of low molecular weight proteins and a small inflow of endotoxin from the dialysate side.
  • the shape of the blood purifier is generally such that a plurality of flat membranes are stacked and loaded into a plastic container, while a hollow fiber membrane is bundled with hundreds to tens of thousands of cylindrical plastic containers.
  • a semi-finished product is prepared by loading it into a container and sterilized to be used as a blood purifier.
  • blood treatment for example, in the case of a blood purifier using hollow fibers, blood is flowed inside the hollow fibers, and dialysate containing an inorganic electrolyte and the like is flown outside the hollow fibers to remove the blood. Substances are removed by diffusion or filtration to the dialysate side.
  • the removal target is urine, in addition to the water stored in the body.
  • the Scribner stated that removal of a substance with a certain molecular weight was necessary to maintain the condition of patients with renal function loss
  • the molecular hypothesis was proposed.
  • a protein with a molecular weight of 11,200 was estimated to be present in the joints of patients with dialysis amyloidosis, which is a typical symptom of long-term dialysis patients.
  • An object of the present invention is to provide a blood purifier having a high blood purifying ability such as removal of a low-molecular protein and reducing the inflow of endotoxin from the so-called dialysate side.
  • the present inventors have made extensive studies on the membrane structure and characteristics, and as a result, even with a blood purifier having a high performance of removing low-molecular proteins, the membrane characteristics are adjusted to a specific value. As a result, it has been found that the endotoxin influx from the dialysate side can be surprisingly reduced, and the present invention has been accomplished.
  • the value obtained by dividing the solute permeation coefficient ⁇ obtained by the polymer permeation test by the water permeation performance Lp value is 6 ⁇ 10 7 or more, or the solute permeation coefficient ⁇ is 8 X 10_ 5 or 1.
  • the product of the water permeability Lp value obtained by 5 X 10- 3 or less and the test and solute permeability coefficient a value is 2. 4X 10- 2 below, or, polymeric material
  • This blood purifier has an invasion rate of 10% or less obtained by an intrusion test.
  • the present invention is also a blood purifier that satisfies two or more of the above three conditions simultaneously.
  • Lp value 50mlZHr / mmHg Roh m 2 or more, or less lYOml / HrZmmHg / m 2 are the following 5000 is that s-value conversion 1000 or more obtained by a polymeric substance penetration test And / or a P value obtained by a polymer substance penetration test of 6% or less, or a blood purifier to which conditions such as a structure of a blood purifier consisting of an asymmetric hollow fiber membrane are added.
  • the blood purifier referred to in the present invention is a hemodialyzer, a hemofilter, a hemofiltration device, or the like, in which blood is brought into contact with a dialysate via a membrane, and the insoluble matter in the blood is obtained by dialysis and / or filtration. Removes artificial kidney.
  • the high molecular substance permeation test referred to in the present invention is a method in which a solution prepared by dissolving a water-soluble polymer having a known molecular weight is passed to the dialysate side, and the amount of the permeate passing through the membrane to the blood side is detected.
  • polyvinylpyrrolidone hereinafter referred to as PVP
  • the PVP used here for example, PVP (K-30) manufactured by BASF, has a molecular weight distribution of several thousands to 300,000.
  • the PVP solution was flown into the blood purifier at a flow rate of 100 mLZ into the blood purifier from which the washing solution was discharged. Flow from the side to the blood side by total filtration, and the difference between the dialysate pressure and the blood pressure 5 minutes after the start of filtration is defined as AP (mmHg).
  • AP mmHg
  • the amount of PVP solution obtained from the blood side was measured within 1 minute from 5 minutes after the start of filtration, and the PVP concentration in the solution was quantified by HPLC, and the transmittance was calculated by the following equation (1). calculate.
  • Lp in the present invention refers to a value defined by the following equation (2).
  • V (mlZ content) in the following equation (2) is the flow rate of the PVP solution exiting the blood side outlet for 1 minute from 5 minutes after the start of filtration.
  • Lp dnl / Hr / mmHg / m 2 ) VX 60 ⁇ ⁇ ⁇ membrane area (2)
  • the membrane area refers to the effective intimal area (m 2 ) of the blood purifier.
  • ⁇ in the present invention refers to a value defined by the following equation (3).
  • the ⁇ value in this test is a parameter that indicates the ease of entry of high molecular substances from the dialysate side to the blood side.
  • the removal of solutes from the blood side to the dialysate side of the membrane To show a positive correlation with the solute permeation performance from the liquid side to the blood side, it is desirable to increase ⁇ to increase the efficiency of removing urinary substances in the body, but if too high, harmful substances such as endotoxin from the dialysate side Anaphylaxis-like symptoms may occur during dialysis.
  • the present inventors focused on both the solute permeability coefficient c and the water permeability Lp, and examined the membrane production conditions or membrane structure in detail and were intensively investigated the relationship between p, by making the ⁇ value divided by L p value (a ZL p) a 6 X 1 0- 7 or more, the removal of relatively large unwanted substances the molecular weight of the blood performance It has been found that even if the pressure is increased, it is possible to realize a blood purifier, which is associated with it and has very little endotoxin invasion from the dialysate side, which has conventionally been easy to occur. This effect becomes more remarkable when the range of / L p is 7.5 X 10 or more, and more preferably 9 X 10-'or more.
  • aZLp has sufficient water-removing ability when dialysis is performed, and albumin (molecular weight 66,000), a useful substance in blood, is not penetrated as much as possible.
  • an upper limit is 3 X 1 0 _ 5.
  • the blood purifier of the present invention has an Lp value of 50%. m 1 / H r / mmH g / m 2 or more, 170 m 1 ZH r ZmmH g Zm 2 or less
  • Range of L p values TO ml ZH r Zmm H g / m 2 or more, and more preferably to 1 1 0 ml Bruno H r ZmmH g Zm 2 below.
  • Further preferred ⁇ value is a 9 X 1 0-5 or more, more preferably 1 0 ⁇ 1 0- 5 or more.
  • the a value was a 8 X 10- s or more, by a further product a 'Lp of ⁇ value and Lp values 2.
  • the Lp value which is the permeability of water
  • the preferred value of ⁇ value is a 9 X 10 10 or more, more preferably 10 X 10 5 or more.
  • the range of the Lp value is set to TOml / HrZmi HgZm 2 or more and 1 lOmlZHrZmmHg / m 2 or less, a more preferable blood purifier can be expected.
  • Lp value is less than SOmlZHr / mmHgZm 2, tend to water removal performance becomes non sufficiently low amount that the majority with it is removed by filtration There is a tendency that omission of child proteins is reduced.
  • the Lp value exceeds 70 ml / Hr ZmmHgZm 2 , back-filtration of water also increases, and endotoxin in the dialysate tends to penetrate into the blood.
  • the blood purifier has more preferably . That is, when a ZLP value of 8 X 10- 7 above, it was found that excellent performance properties, and invasion of endotoxin from the dialysate side is small. Further more preferred range of alpha Lp is 1 0 X 10 -7 least 1 X 10- less, still more preferably in the range of 11 X 10 -7 or 3 is X 1 (6 hereinafter.
  • the penetration test of the polymer substance in the present invention is to detect the penetration of the PVP into the blood side by similarly flowing the PVP solution having a weight average molecular weight of 35,000 used in the permeation test of the polymer substance to the dialysate side.
  • the following procedure was performed in the present invention.
  • the blood inlet and outlet are closed with forceps, so that the PVP solution flows to the dialysate side at a flow rate of 500 ml, and then to the blood side.
  • the blood inlet and outlet remove the forceps that closed the blood inlet and outlet, measure the blood flow on the blood outlet side for 1 minute after starting to flow on the blood side, and measure the blood outlet side.
  • the whole liquid was collected and the following characteristics of the blood purifier were determined.
  • the penetration rate referred to in the present invention refers to a value obtained by a polymer substance penetration rate test of a blood purifier and calculated by the following equation (4).
  • the invasion rate referred to here is a measure of how much the PVP, which is a high molecular substance supplied to the dialysate side, invades the blood side.
  • Most of the PVP used in the present invention has a molecular weight of 35,000, but the molecular weight is distributed from several thousand to about 300,000. Then, the chromatogram obtained by HPLC is analyzed to determine the penetration rate by molecular weight, and the p-value can be determined as follows.
  • the s value in this test is a parameter that indicates the ease with which PVP with a molecular weight of 20,000 to 40,000 can penetrate from the dialysate side.
  • the p-value is a parameter that indicates the ease of entry of PVP having a molecular weight of 50,000 to 70,000 from the dialysate side and the ease of entry of PVP having a molecular weight of 20,000 to 40,000 from the dialysate side.
  • a blood purifier with high endotoxin penetration can be achieved even with a high blood purifier. Since the intrusion rate cannot take a negative value from its definition, the lower limit of the intrusion rate that satisfies the task is 0% or more. The reason that the membrane that satisfies these conditions achieves the objectives listed in the subject is presumed to be a membrane that achieves the objective by delicately controlling the manufacturing conditions of the membrane, so that the permeability of the solute is in the appropriate range. It is not clear why invasion rates could be a useful parameter for endotoxin influx.
  • the minimum unit of endotoxin has a molecular weight of about 8700, and it is considered that a plurality of these associate and exist as an association of less than 20,000 to several hundred thousand. Therefore, if PVP with an average molecular weight of 50,000 is used and the penetration rate is a few percent, a considerable amount of endotoxin may enter from the dialysate side, but surprisingly, the penetration rate is less than 10%. By doing so, the intrusion of endotoxin was suppressed, and a dialyzer with virtually no intrusion could be obtained. A more preferable range of the penetration rate is 9% or less, more preferably 8% or less.
  • a more preferable embodiment is achieved by setting the s value, which is a parameter indicating the ease of entry of PVP having a molecular weight of 20,000 to 40,000 from the dialysate side, to 100 or more. Became.
  • the solute permeation performance from the dialysate side to the blood side represented by the s value can express the solute removal characteristic from the blood side, which is the original dialyzer performance.
  • the value is 0 or more, the performance of removing low-molecular proteins in blood is more improved, and more favorable results can be obtained for the subject.
  • the s value also represents the solute removal characteristics in the blood as described above, so it is desirable that the value be large, but the useful substance in the blood during dialysis, albumin, is transmitted as much as possible.
  • the s value is preferably 500 or less.
  • the preferred range of the s value referred to in the present invention is at least 100, more preferably at least 150.
  • the analysis of the invasion rate in the high molecular weight region revealed that a more preferable embodiment is achieved when the balance of the solute permeability of the dialyzer represented by the p-value is in a specific region. That is, when the p-value is 6% or less, a dialyzer meeting the object of the present invention, in which the performance of removing low-molecular proteins is improved and the invasion of endotoxin is small, was obtained.
  • the p-value similarly to the penetration rate, a negative value cannot be taken from its definition, and the lower limit is naturally 0% or more.
  • the preferred range of the p-value in the present invention is 5.8% or less, more preferably 5.5% or less.
  • cc value of the blood purifier, Lp value, intrusion rate, s value were intensively investigated the relationship between the p-value, 8 X 10 ⁇ 7 or more ⁇ value 3 chi 10- 5 or less, and Facial value and Lp value product to 2.4X 10 of - 2 follows and, further by the the child less than 10% penetration rate, the less penetration of E Ndotokishin even at high blood purifier of removal performance of small proteins It became possible to use it as a blood purifier. Since the intrusion rate cannot take a negative value from its definition, the lower limit of the intrusion rate that satisfies the task is 0% or more.
  • the p-value as in the case of the penetration rate, a negative value cannot be taken from its definition, and the lower limit is naturally 0% or more.
  • the preferred range of the p-value according to the present invention is 5.8% or less, more preferably 5.5% or less. It is.
  • solute permeability coefficient ⁇ values of water permeability Lp values obtained by a polymeric product permeation test (mi Roh HrZmmHgZm 2 divided by the) (a / Lp) is 6 X 10 one 7 or more, by further penetration rate to 10% or less connexion, or polymer thereof permeation test water permeability Lp values solute transmission coefficient a value obtained by dividing the value in (mlZHrZmmHgZm 2) (a / Lp) is not less 6 X 10 one 7 or more, the a value 8 X 10- 7 or 3 X 10- 5 or less, and the product of ⁇ value and Lp value is set to 2. 4 X 10- 2 or less, further penetration rate By setting the concentration to 10% or less, it became possible to obtain a blood purifier having a higher capability of removing low-molecular-weight proteins and a lower endotoxin penetration.)
  • the material of the membrane used for the blood purifier used in the present invention is not particularly limited, and any known material used for blood purification, such as a regenerated cellulose-based membrane or polysulfone as a base material, Polysulfone-based membrane blended with hydrophilic polymer such as PVP, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, or cellulose triacetate membrane, polymethyl methacrylate membrane, polyacrylonitrile membrane, ethylene vinyl alcohol membrane Etc. can be used.
  • a hollow fiber membrane obtained by adding PVP to polysulfone is a preferred specific example of the present invention.
  • the membrane may have any shape, such as a hollow fiber or a flat membrane, but the hollow fiber shape is preferred in order to efficiently increase the contact area with blood.
  • the hollow fiber type blood purification membrane of the present invention obtained by adding PVP to a polysulfone polymer preferably used in the present invention is produced, for example, as follows.
  • Polysulfone 10-20 weight as the composition of the film-forming solution 0/0, PVP is from 2 to 12 weight 0/0, and consisting of the solvent.
  • the solvent only needs to be capable of dissolving both polysulfone and PVP, and includes dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methyl-1-pyrrolidone, and the like. These can be used alone or in a mixture at an arbitrary ratio. Further, water or the like may be added as a non-solvent for the polysulfone to such an extent that the polymer does not precipitate.
  • the diffusion of the solvent from the film forming solution and the infiltration of the non-solvent cause the formation of aggregated particles after the polysulfone nuclei are formed, and the PVP is present on the surface of the aggregated polysulfone particles with the blood.
  • a hollow fiber membrane in which a dense layer is formed on the contact surface side and a support layer is formed in other portions is manufactured.
  • the pore size of the dense layer is relatively large, but the number of pores is desirably small, and polysulfone aggregation during the membrane formation process. It is preferred to control the production rate.
  • the present inventors have found that, by strictly controlling the film forming conditions, the manufactured hollow fiber membrane provides a blood purifier that solves the problems of the present invention. That is, the hollow fiber membranes for satisfying the blood purifier of the present invention that aZLp value 6 X 10- 7 above is the manufacturing method of the publicly known hollow fiber membrane made of a polysulfone and PVP, especially film-forming stock solution
  • the viscosity of the hollow agent is increased to about 30% or more, and the draft rate is increased to 1.1 to 1.9. This is achieved by setting a range.
  • hollow fiber membranes for satisfying the blood purifier of the ⁇ value 8X 10- 5 or 1.5X 10- 3 or less and a 'L values present invention that 2.4X 10 one 2 or less, as the film-forming solution
  • Use PVP or water which is a hydrophilic component, with a higher ratio to the hydrophobic component to keep the viscosity in the range of 2800 mPas to 3 lOOmPas, and control the draft ratio to 1.4 to 1.6.
  • a preferable result is obtained when the ratio of polysulfone ZPVP in the membrane forming stock solution is less than 1.7.
  • a blood purifier satisfying the conditions of the present invention having an invasion rate of 10% or less is provided.
  • the hollow fiber membrane can be achieved under the same stock solution conditions, viscosity and draft rate conditions as described above. However, in order to achieve a more favorable penetration rate, it is advisable to add a small amount of water (for example, 1% or less) to the membrane forming solution or to further reduce the water content in the hollow agent.
  • the hollow fiber membrane obtained by satisfying these specific conditions is then wound up by a well-known method, cut into a predetermined length, washed with hot water, and washed with a glycerin aqueous solution or the like. And dried in a vacuum to form a hollow fiber membrane bundle.
  • the obtained bundle of hollow fibers is loaded into a cylindrical plastic container, and both ends are adhesively fixed with a potting agent.After cutting both ends, a cap is attached as a semi-finished product.
  • the above semi-finished product may be filled with a solution in which a water-soluble substance such as pure water, sodium pyrosulfite, or sodium sulphite bisulfite is dissolved, and sterilized after plugging.
  • any sterilization method such as ethylene oxide gas sterilization, high-pressure steam sterilization, or radiation sterilization such as irradiation with radiation such as ⁇ -rays can be used.
  • the blood purifier obtained in this way has a high performance represented by the clearance of low-molecular proteins and the like, and is a blood purifier that does not substantially enter endotoxin from the dialysate side.
  • the present invention will be described more specifically with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
  • the polymer permeation test, polymer penetration rate test, plasma performance evaluation test, and endotoxin test (hereinafter referred to as ⁇ test) were performed according to the following methods. In any of the tests, after performing the washing operation with physiological saline or the like in the same manner as used in dialysis, etc. Was performed.
  • Polymer substances used in the polymer substance permeation test and the polymer substance penetration rate test were measured for their molecular weight distribution in advance using HPLC (LC9A manufactured by Shimadzu Corporation, analytical column, GF-310HQ manufactured by Showa Denko) using PVP. And a weight average molecular weight of 35,000.
  • a 20 ppm aqueous solution was prepared using (1 ⁇ -30) (manufactured by 3? Company), and the measurement of ⁇ , Lp and ⁇ P was performed as follows.
  • the PVP solution was flowed from the dialysate side to the blood side by total filtration at a flow rate of 100 ml, and the difference between the dialysate side pressure and the blood side pressure 5 minutes after the start of filtration was defined as ⁇ P (mmHg).
  • the amount of PVP solution obtained from the blood side was measured for 1 minute from 5 minutes after the start of filtration, and the PVP concentration in the solution was determined by HPLC (LC9A manufactured by Shimadzu Corporation, analytical column manufactured by Showa Denko GF-310HQ), and the transmittance was calculated by the above equation (1).
  • aqueous solution of 20111 (manufactured by 83 companies: 1-30) was prepared.
  • the penetration rate was measured according to the following procedure. After the blood side is first filled with pure water, the blood inlet and outlet are closed with forceps, and the PVP solution is allowed to flow to the dialysate side at a flow rate of 500 ml / min. At the same time as flowing pure water for 10 Oml, remove the forceps that close the blood inlet and outlet, and measure the outflow volume at the blood outlet side for 1 minute after starting to flow on the blood side, and measure the blood outlet The total amount of side solution was collected.
  • Liquid obtained from blood side PVP concentration was determined by HPLC (LC9A manufactured by Shimadzu Corporation, analytical column 'GF-310HQ manufactured by Showa Denki Co., Ltd.), and the invasion rate was calculated from the above formula (4) based on the PVP concentration on the blood side and the original solution concentration (20 ppm). Was calculated.
  • the penetration rate for each molecular weight is calculated from the calibration curve of the GPC column by calculating the concentration of each of the original solution and the blood outlet side solution for each molecular weight.
  • the s value is calculated by the above equation (5), and the p value is calculated by the above equation (6).
  • the s value is calculated by the above equation (5), and the p value is calculated by the above equation (6).
  • the performance evaluation was based on the Japanese Society for Dialysis Therapy, and bovine plasma (37 ° C, total protein content 6.5 g / dl) in which 2-Mg was dissolved in lmgZL was flowed to the blood side at a flow rate of 20 Oml / min for 60 minutes. Thereafter, the dialysate was flowed at a flow rate of 500 ml / min to the dialysate side, and the flow rate of the filtrate per membrane area was set to 10 ml / min. Seven minutes after the start of the dialysate flow, 5 ml of plasma was sampled from the plasma inlet side to the plasma outlet side. The concentration of j32-Mg in plasma was quantified with imzain ⁇ 2-Mg (Fujirebio), and the clearance was calculated by the following equation (7).
  • bovine plasma (37 ° C, total protein content 6.5 gZdl) was flowed to the blood side at a flow rate of 200 mlZ for 60 minutes, after which dialysate was not flowed and the filtrate per membrane area The flow rate was 10 ml / min. Seven minutes after the control of the filtrate flow rate, 5 ml each of the plasma on the inlet and outlet sides of the plasma and the filtrate were sampled, and the albumin concentration contained in each sample was measured by a laser nephelometry method. 8) Was.
  • Bovine plasma (37 ° C, total protein content 6.5 g / dl) was allowed to flow on the blood side at a flow rate of 100 ml / min, and once the bovine plasma was stopped flowing, the blood inlet and outlet were closed with forceps. After that, a dialysate (37 ° C) containing endotoxin previously added to the dialysate side was flowed at a flow rate of 500 ml for 5 minutes, then the forceps on the blood side were removed, and bovine plasma was flowed at a flow rate of 100 ml / min. 5 ml of plasma discharged from the blood outlet side for 1 minute from the beginning was collected.
  • the endotoxin concentration of a dialysate used in clinical practice is controlled to a low level.
  • a concentrated endotoxin solution obtained by leaving tap water at 37 ° C for several days is compared with a commercially available dialysate.
  • the mixture was mixed, quantified using Endosushi (Seikagaku Kogyo, ES-50), and used as a test dialysate of 5000 EUZL.
  • the endotoxin concentration in the obtained plasma was determined using PCA treatment, followed by deproteinization, and then using Endosci (Seikagaku Corporation, ES-50).
  • Polysulfone (AMO CO Ltd.: P- 1 7 0 0) 1 7 wt 0/0 and PVP (ISP Corporation: K-9 0) 9 weight 0/0 was dissolved in Jimechiruase Toami de 74 by weight%, 1 The mixture was stirred and dissolved for 0 hour to obtain a film forming stock solution. The viscosity of this stock solution was 2400 mPa ⁇ s at 45 ° C. Next, a 30% aqueous solution of dimethyl acetate amide was used as a hollow agent, and it was discharged from an annular die having a slit width of 59.5 ⁇ m, and a spinning speed of 60 cm was obtained at a spin speed of 5 OmZ.
  • the water After passing through, the water is passed through a coagulation bath set under the spinner and filled with water.
  • a coagulation bath set under the spinner and filled with water.
  • the undiluted solution discharge amount was adjusted so that the thickness of the hollow fiber at the time of drying was adjusted to 45 ⁇ m, the undiluted solution discharge linear velocity was 45. ⁇ , and the draft rate was 1.1.
  • the hollow fiber bundle wound in this way was washed with hot water at 80 after cutting for 2 hours, adhered with an aqueous glycerin solution, and dried in vacuum.
  • the obtained hollow fiber membranes are bundled in a bundle of 100,000 and inserted into a plastic cylindrical container. Both ends of the hollow fiber are fixed and cut with a urethane resin adhesive, and then a cap for guiding blood is attached.
  • a module having an effective length of 25 cm was irradiated with ⁇ -rays at 25 kGy to obtain a blood purifier (effective membrane area of 1.5 m) of the present invention.
  • the obtained blood purifier was subjected to a polymer substance permeation test, a polymer substance penetration rate test, an ET test, and a plasma system performance test. The results are shown in Table 1.
  • Polysulfone (AMO CO Ltd.: P- 1 7 0 0) 1 7 wt 0/0 and PVP (ISP Corporation: K-9 0) was dissolved 1 0 weight 0/0 Jimechiruase Toami de 7 3 wt%, The mixture was stirred and dissolved for 10 hours to obtain a film forming stock solution.
  • the viscosity of this stock solution was 265 mPa ⁇ s at 45 ° C.
  • a 35% aqueous solution of dimethylacetamide was used as the hollow agent, and the solution was discharged from an annular die with a slit width of 59.5 ⁇ , and a spinning speed of 60 cm was obtained at a spin speed of 5 OmZ.
  • the wound hollow fiber bundle is then subjected to the same treatment as in Example 1, and then converted into a product in the same manner as in Example 1 to obtain a blood purifier (effective membrane area of 1.5 m 2) of the present invention. ).
  • the wound hollow fiber bundle is then subjected to the same treatment as in Example 1, and then converted into a product in the same manner as in Example 1 to obtain the blood purifier of the present invention (effective membrane area of 1.5). m 2 ) was obtained.
  • the obtained blood purifier was subjected to a polymer substance permeation test, a polymer substance penetration rate test, an ET test, and a plasma system performance test. The results are shown in Table 1.
  • the obtained blood purifier was subjected to a polymer substance permeation test, a polymer substance penetration rate test, an ET test, and a plasma system performance test. The results are shown in Table 1.
  • a 35% aqueous solution of dimethylacetamide was used as a hollow agent, and the solution was discharged from an annular die with a slit width of 59.5 ⁇ m and traveled in a 60 cm idle section at a spin speed of 50 mZ. Then, the mixture was passed through a coagulation bath containing water provided at the lower part of the spinneret and wound up. The discharge rate of the undiluted solution was adjusted so that the thickness of the hollow fiber during drying was adjusted to 45 ura. Thus, the linear velocity of the undiluted solution was 35.7 mZ, and the draft rate was 1.4.
  • the hollow fiber bundle wound in this manner is then subjected to the same treatment as in Example 1, and then converted into a product in the same manner as in Example 1 to obtain the blood purifier of the present invention (effective membrane area of 1.5 m). 2 ) was obtained.
  • the obtained blood purifier was subjected to a polymer substance permeation test, a polymer substance penetration rate test, an ET test, and a plasma system performance test. The results are shown in Table 1.
  • Polysulfone manufactured by AMO C ⁇ : P-170 16 weight 0 /.
  • PVP made by 13 ?: 1: -90 10 weight 0 /.
  • the viscosity of this stock solution was 2700 mPa ⁇ s at 45 ° C.
  • a 35% aqueous solution of dimethylacetamide was used as the hollow agent, and the slit width was 59.
  • the obtained blood purifier was subjected to a polymer substance permeation test, a polymer substance penetration rate test, an ET test, and a plasma system performance test. The results are shown in Table 1.
  • Polysulfone (AMO CO Ltd.: P- 1 7 0 0) 1 5 wt 0/0 and PVP (ISP Corporation: K-9 0) 1 1 weight 0/0 Jimechiruase Toami de 7 2 wt%, water 2 wt %, And dissolved by stirring for 10 hours to obtain a membrane-forming stock solution.
  • the viscosity of this film-forming stock solution was 45 and was 3100 mPa ⁇ s.
  • a 35% aqueous solution of dimethylacetamide was used as a hollow agent, and it was discharged from an annular die with a slit width of 59.5 zm and allowed to run in a 60 cm idle section at a spinning speed of 5 Om / min.
  • the mixture was passed through a coagulation bath containing water provided at the lower part of the spinneret and wound up.
  • the discharge rate of the undiluted solution was adjusted so that the thickness of the hollow fiber during drying was adjusted to 45 ⁇ m, so that the undiluted solution discharge linear velocity was 31.3 ⁇ 1 ⁇ and the draft rate was 1.6.
  • the wound hollow fiber bundle is then subjected to the same treatment as in Example 1, and then converted into a product in the same manner as in Example 1 to obtain the blood purifier of the present invention (effective membrane area 1.5 m 2 ).
  • the obtained blood purifier was subjected to a polymer substance permeation test, a polymer substance penetration rate test, an ET test, and a plasma system performance test. The results are shown in Table 1.
  • Polysulfone (AMO CO manufactured by: P- 1 7 0 0) 1 5 weight 0/0 and PV P (ISP Corporation: K-9 0) was dissolved 1 1 weight 0/0 Jimechiruase Toami de 7 2 wt%, water 2 wt%, 1 0 h stirring dissolved, to obtain a membrane-forming solution.
  • the viscosity of this stock solution was 310 mPa ⁇ s at 45 ° C.
  • a 35% aqueous solution of dimethylacetamide was used as the hollow agent, and the solution was discharged from an annular die with a slit width of 59.5 ⁇ m, and the spinning speed was 60 cm at a spin speed of 5 OmZ.
  • the hollow fiber bundle wound in this manner is then subjected to the same treatment as in Example 1, and then converted into a product in the same manner as in Example 1 to obtain the blood purifier of the present invention (effective membrane area of 1.5 m). 2 ) was obtained.
  • the obtained blood purifier was subjected to a polymer substance permeation test, a polymer substance penetration rate test, an ET test, and a plasma system performance test. The results are shown in Table 1.
  • Polysulfone (AMO CO Ltd.: P- 1 700) 1 7 wt 0/0 and PVP (1 3 companies made: 1: - 9 0) was dissolved 1 1 weight 0/0 Jimechiruase Toami de 7 2 wt%, The mixture was stirred and dissolved for 10 hours to obtain a film forming stock solution. The viscosity of this stock solution is 45. C was 360 mPas. Next, a 40% aqueous solution of dimethylacetamide was used as a hollow agent, and it was discharged from an annular die with a slit width of 59.5111, and traveled in a 50 cm idle section at a spin speed of 5 OmZ.
  • the wound hollow fiber bundle is then subjected to the same treatment as in Example 1, and then converted into a product in the same manner as in Example 1 to obtain the blood purifier of the present invention (effective membrane area: 1.5 m). 2 ) was obtained.
  • the obtained blood purifier was subjected to a polymer permeability test, a polymer penetration rate test, an ET test, and a plasma system performance test. The results are shown in Table 1.
  • a 35% aqueous solution of dimethylacetamide was used as a hollow agent, and the solution was discharged from an annular die having a slit width of 50 m and a spinning speed of 50 mZ for 60 cm. After running in the idle running section, it was passed through a coagulation bath filled with water placed under the spinneret and wound up. Since the undiluted solution discharge amount was adjusted so that the thickness of the hollow fiber at the time of drying was adjusted to 45 ⁇ m, the undiluted solution discharge linear velocity was 50.1 mZ, and the draft rate was 1.0. The hollow fiber bundle thus wound was subjected to the same treatment as in Example 1 to obtain a blood processing device (effective membrane area: 1.5 nf).
  • the obtained blood purifier was subjected to a polymer permeability test, a polymer penetration rate test, an ET test, and a plasma system performance test. The results are shown in Table 1.
  • Example 1 6.49X10-7 203.3 1.32X10-4 2.68 X10 " 2 11.6% 1940.8 15.6% 54.3 0.024 0.054
  • Example 2 8.10X10-7 192.5 1.56 X 10 4 3.54 ⁇ 10 2 12.4% 6111.7 17.2% 59.5 0.031 0.055
  • Example 3 1.05 10 " 6 167.9 1.77X10-4 2.97 ⁇ 10 2 16.63 ⁇ 4 5529.4 55.4% 58.2 0.044 0.042
  • Example 4 9.01X10 7 163.2 1.47 X10" 4 2.40X10-2 15.4% 3490.2 50.4% 57.2 0.030 0.051
  • Example 5 1.10 X10 6 110.4 1.21X10— 4 1.34 X10 2 9.7% 5029.3 6.8% 56.9 0.026 0.028
  • Example 6 8.71X10-7 108.1 9.42X10-5 1.02 ⁇ 10 2 7.6% 1120.2 6.1% 51.5 0.011 0.018
  • Example 7 1.51 ⁇ 10 ⁇ 119.5 1.81 X10 '4
  • a blood purifier having a high performance of removing low-molecular proteins and a small amount of albumin leakage, wherein endotoxin from the dialysate side does not substantially enter.
  • the blood purifier of the present invention is useful for treating patients whose kidney function has been reduced or completely lost.

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Description

明 細 書
血液浄化器
[技術分野]
本発明は低分子タンパク質の除去等、血液処理能力の高い血液浄化器 であって、かつ透析液側からのエンドトキシン流入の少ない血液浄化器に 関する。
[背景技術]
従来、血液透析療法あるいは濾過療法などに使用される血液浄化器は、 血液中に蓄積した老廃物あるいは有害物を、拡散、濾過などの原理に基 づき血中から除去することを目的とし、たとえば膜型の透析器は 1 94 3年 Kolf fらによるドラム型血液透析器が開発されてから、 腎機能が一部また は完全に喪失した患者の治療用途に用いられ有効に利用されている。 老廃物あるいは有害物の除去は主として膜を介し行われるのが一般的 であり、膜の材質としては、再生セルロースからなる膜や、たとえばポリアク リロ二トリルやポリスルホン、ポリエチレンなどの合成高分子からなる膜が公 知であり、形状は、平膜あるいは中空糸膜があるが、近年は血液との接触 面積が大きくでき、かつ処理能力の高い中空糸状の膜が多く用いられてい る。
さらに血液浄化器の形状は、 平膜であれば、一般に複数枚積層しプラス チック製の容器に装填し、また中空糸膜であれば、数百から数万本を束ね て円筒形プラスチック製容器に装填するなどして、半製品を作成し、さらに 滅菌処理を行って血液浄化器とし使用される。また、血液処理にあたって は、たとえば中空糸を用いた血液浄化器の場合には、 中空糸内側に血液 を流し、さらにその外側には無機電解質等を含んだ透析液を流して、血液 の除去対象物質を透析液側に拡散あるいは濾過させて除去している。
初期の血液処理治療の除去対象物は体内に貯留する水分以外に、尿 素窒素、クレアチニン、尿酸など低分子無機物質であつたが、 1 9 6 5年 S c rib n e rによって、ある程度の分子量を持つ物質の除去が腎機能喪失患者 の状態維持に必要であるとした中分子仮説の提案、また、 1 9 8 0年代後半 には、長期透析患者の典型的症状である透析アミロイド一シスを示す患者 の関節部分に分子量 1 1， 2 00と推定されるタンパク質である 2ミクログ ロブリン（以下、 ]3 2一 M g )が検出されるなど、近年の市場では分子量が 約 1万から数万の低分子タンパク質の除去を目指した、いわゆるハイパフ オーマンス血液浄化器が主流となっている。
一方で、 β 2— M gなどの低分子タンパク質の除去に着目するあまり膜 の孔径が拡大し、低分子タンパク質の除去性能が高くても、有用なタンパ ク質であるアルブミン（分子量 6 6， 0 0 0 )まで抜け過ぎたり、また、孔径の 拡大にともなって中空糸外側を流れている透析液が血液側に流入する逆 濾過現象が生じやすく、透析液に含まれる微量のエンドトキシンが血液側 に流入してアナフィラキシー様症状を引き起こす恐れがあった。そのため、 多くの臨床施設では、エンドトキシン吸着剤やエンドトキシン除去フィルタ 一を透析器の透析液側入口直前に設置して透析液の管理を行っている。 しかしながら、これら公知の技術では、さらに透析器の高性能化が進む と、仮にエンドトキシン除去フィルタ一等の劣化や透析液ラインと透析器の 接続部分の汚染などが起こった場合、エンドトキシンの影響を十分に防ぐ ことが難くなる可能性があった。
[発明の開示] 本発明は、低分子タンパク質の除去等、血液浄化能力の高い血液浄化 器であって、かついわゆる透析液側からのエンドトキシン流入をより少なく した血液浄化器を提供することを課題とする。
本発明者らは、膜構造や特性を鋭意検討した結果、低分子タンパク質の 除去性能の高い血液浄化器であっても、膜特性をある特定の値に調整す ることにより、透析液側からのエンドトキシン流入を驚くべき程少なくするこ とが可能なことを見出し、本発明をなすに至った。
すなわち、本発明は、 高分子物透過試験によって得られる溶質透過係 数 α値を水透過性能 Lp値で割った値が 6 X 10 7以上である、か又は、前 記溶質透過係数 α値が 8 X 10_5以上 1. 5 X 10- 3以下且つ溶質透過係 数 a値と該試験によって得られる水透過性能 Lp値との積が 2. 4X 10- 2 以下である、或いは、高分子物侵入試験によって得られる侵入率が 10% 以下である血液浄化器である。
本発明はまた、上記の 3つの条件のうちの 2つ以上を同時に瀹たす血液 浄化器である。
本発明は更に、上記の各条件に、 Lp値が 50mlZHr/mmHgノ m2以上、 lYOml/HrZmmHg/m2以下である、高分子物侵入試験によって得られ る s値カ 1000以上 5000以下である、及び/又は高分子物侵入試験によ つて得られる P値が 6%以下である、あるいは血液浄化器の構造が非対称 中空糸膜からなるなどの条件を付加した血液浄化器である。
本発明にいう血液浄化器とは、血液透析器、血液濾過器、 血液濾過透 祈器など、血液を膜を介して透析液と接触させ、透析及び/又は濾過作 用によって血液中の不溶性分を除去する人工腎臓である。
本発明でいう高分子物透過試験とは、分子量既知の水溶性高分子を溶 解した液を透析液側に流し、膜を介し血液側へ該溶解物が透過する量を 検出するものであるが、溶質である高分子物はポリビニルピロリドン（以下、 PVP)を用いる。ここで用いる P VPは、例えば BASF社製 PVP(K— 30) であれば、数千から 30万程度の分子量分布を持っため、本試験のように 分子量数万のタンパク質の透過性や、分子量が数十万単位になるエンドト キシンの透過性を論ずる試験に用いるのに好適であり、本試験では、あら かじめ HPLCを用いて分子量分布を確認し、重量平均分子量が 35000 であるものを使用する。この PVPは、単一の生産ロットのものでもよいし、. 仮に前記の分子量が 35000からずれている場合、複数ロットの P VPを混 合し分子量分布を調整し用いることができる。
以下、本試験の方法を述べる。 上記の分子量既知の PVPを用い 20pp m水溶液を調整し、あらかじめ通常の洗浄操作を行った後、洗浄液を排出 した血液浄化器に、この PVP溶液を流速 l OOmlZ分で血液浄化器の透 析液側から血液側に全濾過で流し、濾過開始から 5分後の透析液側圧力 と血液側圧力の差を A P (mmHg)とする。また、濾過開始 5分後から 1分 間に血液側から得られた P VP溶液の量を実測するとともに、該溶液中の P VP濃度を HPLCで定量し、 下記式（1)により透過率を算出する。
透過率（％) = 100 X血液側出口濃度 ÷元液濃度 （1)
また、本発明で言う Lpとは下記式（2)で定義される値を言う。下記式（2 )でいう V(mlZ分）は、濾過開始 5分後から 1分間の血液側出口から出る PVP溶液の流量である。
Lp dnl/Hr/mmHg/m2) =VX 60÷ Δ Ρ÷膜面積 （2) ここで膜面積は血液浄化器の有効内膜面積（m2)を言う。
本発明で言う αは、下記式（3)により定義される値を言う。
α =透過率 ÷Lp÷ A P (3)
本試験における α値は透析液側から血液側への高分子物の侵入し易さ を表すパラメータであるが、一般に、膜の持つ血液側から透析液側への溶 質の除去性能は、透析液側から血液側への溶質透過性能と正の相関を示 すため、体内の尿毒物の除去効率を上げるために αは高い方が望ましい が、あまりに高すぎると透析液側からエンドトキシンなど有害物の侵入が昂 進し、透析中にアナフィラキシー様の症状を起こす恐れがあった。
そこで、 発明者らは溶質透過係数 c と水透過性能 L pの両者に着目 し、 膜の製造条件、 あるいは膜構造について詳細に検討を加え と L pの関係を鋭意検討したところ、 α値を L p値で割った値 （a ZL p ) を 6 X 1 0— 7以上とすることによって、 血液中の分子量が比較的 大きい不要物質の除去性能を高く しても、 それに付随して従来発生し 易かった透析液側からのェンドトキシシの侵入が非常に少ない血液浄 化器を実現するすることができることを見出した。 この効果は、 / L p の範囲を 7. 5 X 1 0 以上、 更には 9 X 1 0— '以上とするこ とで一層顕著になる。 ただし、 a ZL pの値は、 透析施行時に十分な 除水能力を有し、 かっ血液中の有用物質であるアルブミン （分子量 6 6， 0 0 0 ) は極力透過させることなく、 更にエン ドトキシンの侵入 が少ない透析を達成するために、 3 X 1 0 _5が上限である。
この条件を満たす血液浄化器が本発明の課題を達成する理由は必ず しも明確ではないが、 膜の製造条件を微妙に制御することで溶質の透 過性と水透過性がある特定のバランスをとる結果となり、 目的を達す る膜となったと推測される。
現在の透析治療では U F Rコン トローラーを使用することが多いた め、 水透過性がかなり高く設計された血液浄化器が汎用されているが、 本発明における血液浄化器では、 L p値を 5 0 m 1 /H r /mmH g /m 2以上、 1 7 0 m 1 ZH r ZmmH g Zm 2以下に抑えつつ
値を 6 1 0— 7以上とすることによって、 血液中の不要物質の 除去性能向上とェンドトキシンの侵入阻止という相反する問題点を同 時に解決することができる。 L p値の範囲は、 T O m l ZH r Zmm H g /m2以上、 1 1 0 m lノ H r ZmmH g Zm2以下とするとより 好ましい。
また、 前記の特長を保ったまま溶質の透過性である α値を 8 X 1 0 —5以上とすると、 より低分子タンパク質の除去性能が高く、 且つ透 析液側からのェンドトキシンの流入が少ない血液浄化器とすることが できるので好ましい。 さらに好ましい α値は 9 X 1 0—5以上であり、 より好ましく は 1 0 Χ 1 0— 5以上である。 ここでひ値の上限は、 実 用上、 すなわち膜の機械的強度の観点から 1 . 5 X 1 —3である。
より詳細に検討を加えたところ、膜の内面、外面および内部に均一に孔 が存在する均一膜より、膜内表面に緻密な層を有し、外表面に向かって段 々と孔が大きくなる非対称構造とすることによって、低分子タンパク質の除 ' 去性が高くなることが分かった。
さらに、 a値を 8 X 10— s以上とし、さらに α値と Lp値の積 a 'Lpを 2. 4 X 10—2以下とすることによって、低分子タンパク質除去性能の高い血液 浄化器であってもエンドトキシンの侵入が非常に少ない血液浄化器となる ことを見出した。この場合も、溶質透過係数 α=値が 8 X 10— 5に達しない場 合、低分子タンパク質、例えば /32— Mgの除去性能が低く、ハイパフォ一 マンス性が低くなる。また、 α値を高めるべく例えば尿毒物質の透過する 孔径を拡大したり、あるいは数を増やすと、それにつれて水の透過性であ る Lp値は上がり、 α値と Lp値の積が 2. 4X 10— 2を越えると透析液中のェ ンドトキシンが侵入しやすくなるので、 α値の好ましい値は 9 X 10一0以上 であり、より好ましくは 10 X 10— 5以上である。ここで α値の上限は、機械 的強度を保つ上で、 1. 5 X 10— 3である。これは、膜中の孔数が多くなり. すぎ強度が低下する為と考えられる。
また、 Lp値を SOmlZHrZmmHgZm3以上、 1 TOml/Hr/mmH g Zm3以下とした範囲において、 α値を 8 X 10— 5以上、かつ α値と Lp値の 積 a *Lpを 2. 4 X 10 以下とし、とすることによって、より好ましい血液浄 化器とすることもできる。 Lp値の範囲を TOml/HrZmi HgZm2以上、 1 lOmlZHrZmmHg/m2以下とするとより好ましい血液浄化器が期待で きる。 Lp値が、 SOmlZHr/mmHgZm2未満であると、除水性能が不 充分になる傾向があり、それに伴って大部分が濾過により除去される低分 子タンパク質の抜けが低下する傾向がある。一方、 Lp値力 70ml/Hr ZmmHgZm2を越えると、水の逆濾過も増え、透析液中のエンドトキシン が血液中に侵入しやすくなる傾向にある。
さらに鋭意検討を行った結果、 上記特性を持った血液浄化器において / 値を8 10_7以上 3 X 10_ o以下とすることによって、一層好まし い血液浄化器となることが明らかになった。即ち、 a ZLp値が 8 X 10— 7 以上の時、ハイパフォーマンス性に優れ、かつ透析液側からのエンドトキ シンの侵入が少ないことを見出した。さらに α Lpのより好ましい範囲は 1 0 X 10-7以上 1 X 10— 以下、更に好ましい範囲は 11 X 10-7以上 3 X 1 ( 6以下である。 a ZLp値が 8 X 10 7未満あるいは 3 X 10- 5を越えると、 透析施行時に十分な除水能力を発揮しつつ血液中の有用物質であるアル ブミン（分子量 66， 000)を極力透過させることなくバランス良く透析を実 施することが難しくなる傾向にある。
本発明でいう高分子物侵入率試験とは、 高分子物透過試験に用いた重 量平均分子量 35000の P VP溶液を同様に透析液側に流し、血液側への 該 PVPの侵入を検出するものであるが、 より実際の透析治療、特に透析 開始直後の状態を評価するため、本発明では以下の手順で行った。
即ち、最初に血液側に純水を満たした後、血液入口および出口を鉗子 で閉鎖し、前記 P VP溶液が透析液側に流速 500mlノ分で流れている状 態とし、その後、血液側に流速 lOOmlZ分で純水を流すのと同時に、血 液入口および出口を閉鎖していた鉗子を外し、血液側を流し始めてから 1 分間の血液出口側の流出量を測定するともに、その血液出口側液全量を 採取し、以下の血液浄化器の特性を求めた。
本発明で言う侵入率とは、血液浄化器の高分子物侵入率試験により得 られ、下記式（4)により算出される値を言う。
侵入率（。/。） =100X (QdX
Figure imgf000009_0001
Cb) (4) Qd:透析液側流入速度（mlZmin. )
Qb:血液側流出速度（mlZmin. )
Cd:透析液側流入液濃度（ppm)
Cb:血液側流出液濃度（ppm)
すなわちここでいう侵入率は、透析液側に供給された高分子物である P VPが、どれ位の割合で血液側に侵入するかを示す尺度となっている。 本発明で用いる P VPは分子量 35000のものが最も多く存在するが、分 子量は数千から約 30万まで分布しているので、高分子物侵入率試験のデ ータをより詳細に検討し、 HPLCで得られたクロマトグラムを解析して分子 量別の侵入率を求め、 下記により p値を求めることができる。
本発明で言う p値を求めるため、あらかじめ下記式（5)で定義される s値 を求める。
s= (kl + k2) X 20000 + 2 (5)
kl：分子量 2万である溶質の侵入率
k2:分子量 4万である溶質の侵入率
その後、本発明で言う P値を、 下記式（6)で求める。
P= (k3 + k4) X 20000÷2÷sX 100 (6)
k3:分子量 5万である溶質の侵入率
k4:分子量 7万である溶質の侵入率
本試験における s値は、分子量 2万から 4万の PVPの透析液側からの侵 入し易さを表すパラメータである。一方、 p値は、分子量 5万から 7万の PV Pの透析液側からの侵入し易さと分子量 2万から 4万の P VPの透析液側か らの侵入し易さを表すパラメータである s値との比を表したパラメータある。 そこで、 発明者らは、 膜の作成条件、 あるいは膜構造について詳細 に検討を加え、 侵入率、 s値、 p値の関係を鋭意検討したところ、 侵 入率を 1 0 %以下とすることによって、 低分子タンパク質の除去性能 の高い血液浄化器であってもェンド トキシンの侵入が少ない血液浄化 器とすることが可能となった。 ここで侵入率は、 その定義から負の数 値を取り得ないため、 課題を満たす侵入率の下限は 0 %以上である。 この条件を満たす膜が課題に掲げた目的を達成する理由は、 膜の製 造条件を微妙に制御することで溶質の透過性が適正範囲となり、 目的 を達する膜となったと推測されるが、 侵入率がェンド トキシン流入に 対し有効なパラメータとなり得た理由は必ずしも明確ではない。 すな わち、 エンド トキシンの最小単位は分子量約 8 7 0 0で、 これが複数 個会合して 2万弱から数十万の会合体と して存在していると考えられ ている。 よって、 平均分子量 5万の P V Pを使用し、 その侵入率が数 %もあれば、 透析液側からかなりの量のェンド トキシンが侵入すると 考えられるが、 驚くべきことに侵入率を 1 0 %以下にすることによつ て、 エン ド トキシンの侵入が抑えられ、 実質的に侵入の無い透析器と することができた。 侵入率のよ り好ましい範囲は、 9 %以下であり、 更に好ましく は 8 %以下である。
さ らに、 分子量 2万から 4万の P V Pの透析液側からの侵入し易さ を表すパラメータである s値を 1 0 0 0以上とすることで、 より好ま しい実施様態となることが明らかになった。 すなわち、 s値で表され る透析液側から血液側への溶質透過性能が、 本来の透析器性能である 血液側からの溶質除去特性を表現しうることが明らかとなり 、 s値を 1 0 0 0以上とすると、 よ り血液中の低分子タンパク質の除去性能が 向上し、 課題に対しよ り好ましい結果を得ることができた。 ここで、 s値は上記のよ うに血液中の溶質除去特性をも表している為、 その数 値は大きい方が望ましいが、 透析施行中に血液中の有用物質であるァ ルブミ ンは極力透過させることなく透析を施行するために s値は 5 0 0 0以下であることが望ましい。 本発明で言う s値の好ましい範囲は 1 0 2 5以上であり、 更に好ま しくは 1 0 5 0以上である。
さらに、 分子量の高い領域の侵入率を解析したところ、 p値で表さ れる透析器の溶質透過性のバランスがある特定の領域になると、 より 好ましい実施様態となることを見いだした。 すなわち、 p値を 6 %以 下とすると、 低分子タンパク質の除去性能は向上し、 かつエンドトキ シンの侵入が少ないという本発明の目的に合致した透析器とすること ができた。 p値についても、 侵入率と同様に、 その定義から負の数値 は取り得ず、 下限は自ずと 0 %以上である。 本発明で言う p値の好ま しい範囲は 5 . 8 %以下であり、 更に好ましくは 5. 5 %以下である。 より詳細に検討を加え、血液浄化器の cc値、 Lp値、侵入率、 s値、 p値 の関係を鋭意検討したところ、 α値を 8 X 10·7以上 3 Χ 10-5以下、かつひ 値と Lp値の積を 2.4X 10 -2以下とし、さらに侵入率を 10%以下とするこ とによって、低分子タンパク質の除去性能の高い血液浄化器であってもェ ンドトキシンの侵入が少ない血液浄化器とすることが可能となった。ここで 侵入率は、その定義から負の数値を取り得ないため、課題を満たす侵入 率の下限は 0%以上である。
さらに、上記特性を持った血液浄化器の分子量の高い領域の侵入率を 解析したところ、 p値で表される血液浄化器の溶質透過性のバランスがあ る特定の領域になると、より好ましい実施様態となることを見いだした。す なわち、 p値を 6%以下とすると、低分子タンパク質の除去性能は向上する —方、人体にとって有用なアルブミンを殆ど流出させることなく治療を行う ことができ、かつエンドトキシンの侵入が少ないという本発明の目的に合致 した血液浄化器とすることができた。 p値についても、侵入率と同様に、そ の定義から負の数値は取り得ず、 下限は自ずと 0%以上である。本発明で 言う p値の好ましい範囲は 5. 8%以下であり、 更に好ましくは 5. 5%以下 である。
(さらに詳細に検討を加えると、 高分子物透過試験によって得られる溶 質透過係数 α値を水透過性能 Lp値（miノ HrZmmHgZm2)で割った値（ a /Lp)が 6 X 10一7以上であり、さらに侵入率を 10%以下とすることによ つて、あるいは、高分子物透過試験によって得られる溶質透過係数 a値を 水透過性能 Lp値（mlZHrZmmHgZm2)で割った値（ a /Lp)が 6 X 10 一7以上であり、 a値を 8 X 10— 7以上 3 X 10— 5以下、かつ α値と Lp値の積 を 2. 4 X 10— 2以下とし、さらに侵入率を 10%以下とすることによって、より —層低分子タンパク質の除去性能の高く、エンドトキシンの侵入が少ない 血液浄化器を得ることが可能となった。）
本発明で用いられる血液浄化器に使用される膜の材質は特に限定され ないが、血液浄化用途に用いられる公知の材質であれば、たとえば再生 セルロース系膜や、ポリスルホンを基材とし、親水性を付与するために PV P、ポリビュルアルコール、ポリエチレングリコールなどの親水性高分子を ブレンドしたポリスルホン系膜、あるいはセルローストリアセテート膜、ポリメ チルメタタリレート膜、ポリアクリロニトリノレ膜、エチレンビニルアルコール膜 などが使用可能である。なかでも、ポリスルホンに PVPを添加してなる中 空糸膜は本発明の好ましい具体例として挙げられる。また、膜の形状は、 中空糸、 平膜等、どのような形状であってもよいが、血液との接触面積を 効率よく大きくするためには中空糸形状が好 'しい。
本発明に好ましく用いられるポリスルホン系高分子に P VPを添加してな る本発明の中空糸型血液浄化用膜はたとえば以下のようにして製造される。 製膜原液の組成としてはポリスルホンが 10〜20重量0 /0、 PVPが 2〜12 重量0 /0、及びこれらの溶剤からなる。溶剤はポリスルホンと PVPの双方を 溶解できるものであればよく、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、 N、 N—ジメチルホルムアミ.ド、 N—メチル一2—ピロリドン等が挙げられ、 これらを単独あるいは任意の割合で混合して使用することができる。さらに ポリスルホンの非溶剤として、ポリマーが析出しない程度に水等を添加して も良い。
製膜過程においては、 製膜原液からの溶剤の拡散と非溶剤の浸入によ り、 ポリスルホンの核形成後、 凝集粒子が生成し、 PVPがポリスルホン凝 集粒子表面に存在した状態で、 血液との接触面側に緻密層が、 またそれ 以外の部分では支持層が形成された中空糸膜が製造される。 本発明の血 液浄化器を構成する膜を得るためには、 たとえば、 緻密層の孔径は比較 的大きいが、その孔数が少ないことが望ましく、膜の生成過程にあるポリス ルホン凝集.粒子の生成速度を制御することが好ましい。
本発明者等は、製膜条件を厳密に制御することにより、製造された中空 糸膜が本発明の課題を解決する血液浄化器を提供することを見出した。 すなわち、 aZLp値が 6 X 10— 7以上という本発明の条件を満たす血液 浄化器のための中空糸膜は、ポリスルホンと PVPとからなる中空糸膜の公 知の製造方法において、 特に製膜原液の粘度を1200〜3500111?3 ' 3の 範囲にし、 中空剤の中の疎水性成分、たとえばジメチルァセトアミド成分の 濃度を 30%以上位に高くし、且つドラフト率を 1. 1〜 1.9の範囲とするこ とで達成される。
また、 α値が 8X 10- 5以上 1.5X 10— 3以下且つ a 'L値が 2.4X 10 一2以下という本発明の条件を満たす血液浄化器のための中空糸膜は、製 膜原液として親水性成分である PVP又は水の、 疎水性成分に対する割合 を多めにしたものを用いて粘度を 2800mPa · s〜3 lOOmPa · sの範囲に 抑え、 しかもドラフト率を 1.4〜1. 6に制御することで得られる。この場合、 製膜原液中のポリスルホン ZPVPの比を 1. 7未満とすると好ましい結果 が得られる。
更に、侵入率が 10%以下という本発明の条件を満たす血液浄化器のた めの中空糸膜は、上記と同様な製膜原液条件及び粘度、ドラフト率条件で 達成可能である。ただし、より好ましい侵入率の実現のためには、製膜原 液中に少な目の水（例えば 1 %以下）を入れるか、或いは中空剤中の水の 含量をより一層控えめとするとよい。
これらの特定の諸条件を満たして得られた中空糸膜は、その後は周知 の方法により卷き取り、所定長さに切断後、熱水をかけて洗浄し、グリセリ ン水溶液などの孔径保持剤を付着させて真空乾燥し中空糸膜束とするこ とができる。
さらに、得られた中空糸束を円筒形プラスチック製容器に装填、両端面 をポッティング剤で接着固定し、 両端面を切断後、キャップを取り付け半製 品として、必要により栓を施した後、滅菌操作を行い、本発明の血液浄化 器とすることができる。上記の半製品に、純水や、ピロ亜硫酸ナトリウム、了 セトンソジゥムバイサルファイト等の水溶性の物質を溶存させた液を充填し、 施栓後、滅菌を行っても差し支えない。また、滅菌操作は、エチレンォキ サイドガス滅菌または高圧蒸気滅菌または γ線などの放射線を照射する 放射線滅菌等の滅菌方法を、任意に選択し使用することができる。
このようにして得られる血液浄化器は、低分子タンパク質のクリアランス 等で表される性能が高く、かつ透析液側からのエンドトキシンが実質的に 侵入しない血液浄化器となる.。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に本発明をさらに具体的に説明するために実施例および比較例を 挙げて説明するが本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。 なお、 実施例、比較例中の高分子物透過試験、高分子物侵入率試験、 血漿系性能評価試験、エンドトキシン試験（以下、 ΕΤ試験）は以下の方法 に従い行った。いずれの試験に際しても、透析等で使用されるのと同様に 生理食塩水等で洗浄操作を行ったのちに、該洗浄液を排出した後に以下 の操作を行った。
高分子物透過試験、 高分子物侵入率試験で用いた高分子物は PVPを 用い、あらかじめ分子量分布を HPLC (本体 ·島津製作所製 LC9A、分析 カラム ·昭和電工製 GF— 310HQ)にて測定し、重量平均分子量 35000 であることを確認し用いた。
高分子物透過試験
溶質成分として、？ ？（ 3?社製：1^ー30)を用い 20ppm水溶液を 調整し、 ひ、 Lp、 Δ Pの測定は、 以下の様に行った。前記 PVP溶液を流 速 100 ml 分で透析液側から血液側に全濾過で流し、濾過開始から 5分 後の透析液側圧力と血液側圧力の差を Δ P(mmHg)とした。また、濾過 開始 5分後から 1分間に血液側から得られた PVP溶液の量を実測するとと もに、該溶液中の PVP濃度を HPLC (本体，島津製作所製 LC9A、分析 カラム ·昭和電工製 GF— 310HQ)にて定量し、前記式（1)により透過率 を算出した。
また、濾過開始 5分後から 1分間の血液側出口から出る PVP溶液の流 量 VimlZ分）と膜間圧力差 ΔΡから、前記式（2)により
Figure imgf000016_0001
mHgZm2)を算出した。
更に、前記式（3)により OLを算出した。
高分子物侵入率試験
溶質成分として、？ ？（8 3 社製：1 —30)の20 111水溶液を調整 した。侵入率の測定は、 以下の手順で行った。最初に血液側に純水を満 たした後、血液入り口および出口を鉗子で閉鎖し、前記 PVP溶液が透析 液側に流速 500ml/分で流れている状態とし、 3分後、血液側に流速 10 Omlノ分で純水を流すのと同時に、血液入り口および出口を閉鎖している 鉗子を外し、血液側を流し始めてから 1分間の血液出口側の流出量を測 定するともに、その血液出口側液全量を採取した。血液側から得られた液 の PVP濃度を HPLC (本体 ·島津製作所製 LC9A、分析カラム'昭和電 ェ製 GF— 310HQ)にて定量し、血液側 PVP濃度および元液濃度（20p pm)から侵入率を前記式（4)にて算出した。
また、分子量別の侵入率は、 GPCカラムの校正曲線から分子量毎の元 液および血液出口側液各々の濃度を算出し、 s値を前記式（5)、および p 値を前記式（6)で算出した。
血漿系性能評価試験
( ;3。一Mgクリアランス）
性能評価は、 日本透析医学会法に準拠し、 2— Mgを lmgZLに溶解 した牛血漿（37°C、総タンパク質含量 6.5g/dl)を流速 20 Oml/分で 血液側に 60分間流し、その後、透析液側に流速 500ml/分で透析液を 流すと共に、膜面積当たりの濾液流量を 10ml/分とした。透析液を流し 始めて 7分後の血漿入り口側よぴ出口側の血漿を 5mlサンプリングした。 血漿中の j32— Mg濃度はィムザイン β 2— Mg (富士レビォ社製）で定量 し、クリアランスは下記式（7)より算出した。
クリアランス（mlノ分） = (Cbi— Cbo) ÷CbiX Qbi (7)
Cbi:血液側入り口溶質濃度
Cbo:血液側出口溶質濃度
Qbi:血液側入り口流量（ml/ 分）
(アルブミン篩い係数）
また、 日本透析医学会法に準拠し、牛血漿（37°C、総タンパク質含量 6. 5gZdl)を流速 200mlZ分で血液側に 60分間流し、その後、透析液は 流さず、膜面積当たりの濾液流量を 10ml/分とした。濾液流量を制御し 始めて 7分後の血漿入り口側よび出口側の血漿、 および濾液を各々 5ml サンプリングし、各サンプル中に含まれるアルブミン濃度をレーザーネフエ ロメトリー法により測定し、アルブミン篩い係数を下記式（8)に従い算出し た。
篩い係数 = 2Cf ÷ (Cbi + Cbo) (8)
Cf ：濾液側溶質濃度
Cbi:血液側入り口溶質濃度
Cbo:血液側出口溶質濃度
(ET試験）
血液側に牛血漿（37°C、総タンパク質含量 6.5g/dl)を流速 100ml Z分で流し、一旦、牛血漿を流すのをやめて血液入り口および出口を鉗 子により閉鎖した。その後、透析液側にあらかじめエンドトキシンを加えた 透析液（37°C)を流速 500mlノ分で 5分間流した後、血液側の鉗子を外 して、牛血漿を流速 100ml/分で流し、流し始めから 1分間に血液出口 側から排出された血漿を 5ml採取した。通常、 臨床に用いられる透析液の エンドトキシン濃度は低レベルに管理されているが、本発明の効果を評価 するため、水道水を数日間 37°Cで放置した濃厚エンドトキシン液を市販の 透析液と混合し、エンドスぺシ一（生化学工業、 ES— 50)を用いて定量し、 5000EUZLの試験用透析液として実施した。得られた血漿中のエンドト キシン濃度の定量は、 PCA処理により除タンパクした後、エンドスぺシ一（ 生化学工業、 ES— 50)を用いて定量した。
[実施例 1 ]
ポリスルホン （AMO C O社製 ： P— 1 7 0 0 ) 1 7重量0 /0と P V P ( I S P社製 ： K— 9 0 ) 9重量0 /0をジメチルァセ トアミ ド 74重 量％に溶解し、 1 0時間攪拌溶解し、 製膜原液を得た。 この製膜原液 の粘度は、 4 5 °Cで 2 4 0 0 m P a · sであった。 次に、 3 0 %ジメ チルァセ トアミ ド水溶液を中空剤と し、 ス リ ッ ト幅 5 9. 5 μ mの環 状口金より吐出して紡速 5 O mZ分で 6 0 c mの空走部を走行させた 後、 紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させた後卷き取つ た。 乾燥時の中空糸膜厚を 4 5 μ mに合わせるように原液吐出量を調 整したので、 原液吐出線速は 4 5 . δ πιΖ分となり、 ドラフ ト率は 1 . 1であった。 このようにして卷き取った中空糸束は、 切断後 8 0での 熱水を 2時間かけて洗浄し、 グリセリン水溶液を付着させて真空乾燥 した。
得られた中空糸膜を 1 0 0 0 0本束ねてプラスチック性円筒形容 器に挿入し、 該中空糸の両端をウレタン樹脂接着剤で固定、 切断した 後、 血液を導くためのキャップを取り付けて有効長 2 5 c mのモジュ —ルと し、 γ線を 2 5 k G y照射し本発明の血液浄化器 （有効膜面積 1 . 5 m) を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、 高分子物侵入率試 験、 E T試験、 血漿系性能試験を行った。 その結果を表 1に示す。
[実施例 2 ]
ポリスルホン （AMO C O社製 ： P— 1 7 0 0 ) 1 7重量0 /0と P V P ( I S P社製 ： K— 9 0 ) 1 0重量0 /0をジメチルァセ トアミ ド 7 3 重量％に溶解し、 1 0時間攪拌溶解し、 製膜原液を得た。 この製膜原 液の粘度は、 4 5 °Cで 2 6 5 0 m P a · sであった。 次に、 3 5 %ジ メチルァセ トア ミ ド水溶液を中空剤と し、 ス リ ッ ト幅 5 9. 5 μ ιηの 環状口金より吐出して紡速 5 O mZ分で 6 0 c mの空走部を走行させ た後、 紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させ巻き取った。 乾燥時の中空糸膜厚を 4 5 μ mに合わせるように原液吐出量を調整し たので、 原液吐出線速は 2 6. 3 m 分となり、 ドラフ ト率は 1 . 9 であった。 このようにして卷き取った中空糸束は、 その後実施例 1 と 同じ処理を行った後、 実施例 1 と同じように製品とし本発明の血液浄 化器 （有効膜面積 1 . 5 m2) を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、 高分子物侵入率試 験、 E T試験、 血漿系性能試験を行った。 その結果を表 1に示す。
[実施例 3 ]
ポリ スルホン （ AMO C O社製 ： P — 1 7 0 0 ) 1 8重量0 /0と P V P ( 1 3 ?社製 ： 1^ー 9 0 ) 9重量0 /0をジメチルァセ トアミ ド 7 3重 量％に溶解し、 1 0時間攪拌溶解し、 製膜原液を得た。 この製膜原液 の粘度は、 4 5 °Cで 3 3 2 0 m P a · sであった。 次に、 3 2 %ジメ チルァセ トアミ ド水溶液を中空剤とし、 ス リ ッ ト幅 5 9 . 5 ju mの環 状口金より吐出して紡速 5 0 mノ分で 6 0 c mの空走部を走行させた 後、 紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させ卷き取った。 乾燥時の中空糸膜厚を 4 5 μ πιに合わせるように原液吐出量を調整し たので、 原液吐出線速は 3 8 . 5 m//分となり、 ドラフ ト率は 1 . 3 であった。 このよ うにして卷き取った中空糸束は、 その後実施例 1 と 同じ処理を行った後、 実施例 1 と同じように製品と し本発明の血液浄 化器 （有効膜面積 1 . 5 m2) を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、 高分子物侵入率試 験、 E T試験、 血漿系性能試験を行った。 その結果を表 1に示す。
[実施例 4 ]
ポリ スルホン （ AM〇 C O社製 ： P — 1 7 Ό 0 ) 1 8重量0 /0と P V P ( I S P社製 ： K一 9 0 ) 9重量0 /0をジメチルァセ トアミ ド 7 3重 量％に溶解し、 1 0時間攪拌溶解し、 製膜原液を得た。 この製膜原液 の粘度は、 4 5 °Cで 3 2 0 0 m P a · sであった。 次に、 3 5 %ジメ チルァセ トアミ ド水溶液を中空剤と し、 ス リ ッ ト幅 5 9 . 5 111の環 状口金より吐出して紡速 5 0 mZ分で 6 0 c mの空走部を走行させた 後、 紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させ巻き取った。 乾燥時の中空糸膜厚を 4 5 μ mに合わせるように原液吐出量を調整し たので、 原液吐出線速は 2 7 . 8 m/分となり、 ドラフ ト率は 1 . 8 であった。 このようにして巻き取った中空糸束は、 その後実施例 1 と 同じ処理を行った後、 実施例 1 と同じように製品とし本発明の血液浄 化器 （有効膜面積 1. 5 m2) を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、 高分子物侵入率試 験、 E T試験、 血漿系性能試験を行った。 その結果を表 1に示す。
[実施例 5 ]
ポリ スルホン （ AMO C 0社製 ： P— 1 7 0 0 ) 1 6重量0 /0と P V P ( 1 3 ?社製 ： 1：— 9 0) 1 0重量0 /0をジメチルァセ トアミ ド 7 2 重量％、 水 2重量％に溶解し、 1 0時間攪拌溶解し、 製膜原液を得た。 この製膜原液の粘度は、 4 5°Cで 2 8 0 0 mP a · sであった。 次に、 3 5 %ジメチルァセ トアミ ド水溶液を中空剤と し、 ス リ ッ ト幅 5 9. 5 μ mの環状口金より吐出して紡速 5 0 mZ分で 6 0 c mの空走部を 走行させた後、 紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させ卷 き取った。 乾燥時の中空糸膜厚を 4 5 u raに合わせるように原液吐出 量を調整したので、 原液吐出線速は 3 5. 7 mZ分となり、 ドラフ ト 率は 1. 4であった。 このようにして卷き取った中空糸束は、 その後 実施例 1 と同じ処理を行った後、 実施例 1 と同じように製品と し本発 明の血液浄化器 （有効膜面積 1. 5 m2) を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、 高分子物侵入率試 験、 E T試験、 血漿系性能試験を行った。 その結果を表 1 に示す。
[実施例 6 ]
ポリスルホン （ AMO C〇社製 ： P— 1 7 0 0 ) 1 6重量0 /。と P V P ( 1 3 ?社製 ： 1：ー 9 0) 1 0重量0 /。をジメチルァセトアミ ド 7 3 重量％、 水 1重量％に溶解し、 1 0時間攪拌溶解し、 製膜原液を得た。 この製膜原液の粘度は、 4 5°Cで 2 70 0mP a · sであった。 次に、 3 5 %ジメチルァセトアミ ド水溶液を中空剤とし、 ス リ ッ ト幅 5 9. 5 mの環状口金より吐出して紡速 5 O mZ分で 6 0 c mの空走部を 走行させた後、 紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させ卷 き取った。 乾燥時の中空糸膜厚を 4 5 μ mに合わせるように原液吐出 量を調整したので、 原液吐出線速は 3 3. 3 mZ分となり、 ドラフ ト 率は 1. 5であった。 このようにして卷き取った中空糸束は、 その後 実施例 1 と同じ処理を行った後、 実施例 1 と同じように製品と し本発 明の血液浄化器 （有効膜面積 1. 5 m2) を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、 高分子物侵入率試 験、 E T試験、 血漿系性能試験を行った。 その結果を表 1に示す。
[実施例 7]
ポリスルホン （ AMO C O社製 ： P— 1 7 0 0 ) 1 5重量0 /0と P V P ( I S P社製 ： K— 9 0) 1 1重量0 /0をジメチルァセ トアミ ド 7 2 重量％、 水 2重量％に溶解し、 1 0時間攪拌溶解し、 製膜原液を得た。 この製膜原液の粘度は、 4 5でで 3 1 0 0 m P a · sであった。 次に、 3 5 %ジメチルァセ トアミ ド水溶液を中空剤とし、 ス リ ッ ト幅 5 9. 5 z mの環状口金より吐出して紡速 5 O m/分で 6 0 c mの空走部を 走行させた後、 紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させ卷 き取った。 乾燥時の中空糸膜厚を 4 5 μ mに合わせるように原液吐出 量を調整したので、 原液吐出線速は 3 1. 3 Π1Ζ分となり、 ドラフ ト 率は 1. 6であった。 このようにして卷き取った中空糸束は、 その後 実施例 1 と同じ処理を行った後、 実施例 1 と同じように製品とし本発 明の血液浄化器 （有効膜面積 1. 5 m2) を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、 高分子物侵入率試 験、 E T試験、 血漿系性能試験を行った。 その結果を表 1に示す。
[実施例 8 ]
ポリスルホン （ AMO C O社製 ： P— 1 7 0 0 ) 1 5重量0 /0と P V P ( I S P社製： K— 9 0 ) 1 1重量0 /0をジメチルァセ トアミ ド 7 2 重量％、 水 2重量％に溶解し、 1 0時間攪拌溶解し、 製膜原液を得た。 この製膜原液の粘度は、 4 5°Cで 3 1 0 0 m P a · sであった。 次に、 3 5 %ジメチルァセトアミ ド水溶液を中空剤と し、 ス リ ッ ト幅 5 9. 5 μ mの環状口金より吐出して紡速 5 O mZ分で 6 0 c mの空走部を 走行させた後、 紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させ卷 き取った。 乾燥時の中空糸膜厚を 4 5 μ mに合わせるように原液吐出 量を調整したので、 原液吐出線速は 3 5. 7 mZ分となり、 ドラフ ト 率は 1. 4であった。 このようにして卷き取った中空糸束は、 その後 実施例 1 と同じ処理を行った後、 実施例 1 と同じように製品と し本発 明の血液浄化器 （有効膜面積 1. 5 m2) を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、 高分子物侵入率試 験、 E T試験、 血漿系性能試験を行った。 その結果を表 1に示す。
[実施例 9 ]
ポリスルホン （AMO C O社製 ： P— 1 700) 1 7重量0 /0と P V P ( 1 3 社製 ： 1：— 9 0) 1 1重量0 /0をジメチルァセ トアミ ド 7 2 重量％に溶解し、 1 0時間攪拌溶解し、 製膜原液を得た。 この製膜原 液の粘度は、 4 5。Cで 3 6 0 0 m P a · sであった。 次に、 4 0 %ジ メチルァセ トアミ ド水溶液を中空剤と し、 ス リ ッ ト幅 5 9. 5 111の 環状口金より吐出して紡速 5 O mZ分で 5 0 c mの空走部を走行させ た後、 紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させ卷き取った。 乾燥時の中空糸膜厚を 4 5 /z mに合わせるように原液吐出量を調整し たので、 原液吐出線速は 2 6. 3 m/分となり、 ドラフ ト率は 1. 9 であった。 このようにして卷き取った中空糸束は、 その後実施例 1 と 同じ処理を行った後、 実施例 1 と同じように製品と し本発明の血液浄 化器 （有効膜面積 1. 5 m2) を得た。 得られた血液浄化器について高分子物透過試験、 高分子物侵入率試 験、 E T試験、 血漿系性能試験を行った。 その結果を表 1に示す。
[比較例 1 ]
実施例 9 と同じ製膜原液を用い、 3 5 %ジメチルァセ トアミ ド水溶 液を中空剤とし、 ス リ ッ ト幅 5 0 mの環状口金より吐出して紡速 5 0 mZ分で 6 0 c mの空走部を走行させた後、 紡口下部に設置した水 を入れた凝固浴中を通過させ巻き取った。 乾燥時の中空糸膜厚を 4 5 μ mに合わせるように原液吐出量を調整したので、 原液吐出線速は 5 0. l mZ分となり、 ドラフ ト率は 1. 0であった。 このようにして 卷き取った中空糸束は、 その後実施例 1 と同じ処理を行った後、 血液 処理用器 （有効膜面積 1. 5 nf) を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、 高分子物侵入率試 験、 E T試験、 血漿系性能試験を行った。 その結果を表 1に示す。
hJr 02-Mg アルブミン
Lp値 or値 xし p値 侵入率 p値 ETi晨度 クリアランス 篩い係数
実施例 1 6.49X10-7 203.3 1.32X10-4 2.68 X10"2 11.6% 1940.8 15.6% 54.3 0.024 0.054 実施例 2 8.10X10-7 192.5 1.56 X 10·4 3.54Χ10·2 12.4% 6111.7 17.2% 59.5 0.031 0.055 実施例 3 1.05 10"6 167.9 1.77X10-4 2.97Χ10·2 16.6¾ 5529.4 55.4% 58.2 0.044 0.042 実施例 4 9.01X107 163.2 1.47 X10"4 2.40X10-2 15.4% 3490.2 50.4% 57.2 0.030 0.051 実施例 5 1.10X106 110.4 1.21X10—4 1.34 X102 9.7% 5029.3 6.8% 56.9 0.026 0.028 実施例 6 8.71X10—7 108.1 9.42X10-5 1.02Χ10·2 7.6% 1120.2 6.1% 51.5 0.011 0.018 実施例 7 1.51 Χ10β 119.5 1.81 X10'4 2.16X102 9.1% 4942.1 8.9% 62.8 0.020 0.024 実施例 8 1.17Χ106 88.9 1.04X10-4 9.25 X 10·3 5.8% 1074.0 5.3¾ 62.6 0.001 0.011 実施例 9 7.22 Χ106 108.1 7.81X10'5 8.44X10-3 5.4% 669.4 0.6% 49.8 0.012 0.009 比較例 1 5.60X10— 7 221.4 1.24 X10-4 2.75X10-2 19.4¾ 5681.3 28.9¾ 56.2 0.048 0.551 単位 Lp値 m 1 ZH r / mmH g /
侵入率 %
P値 %
j32_Mgクリアランス m 1/分
ET濃度 EU/m 1
[産業上の利用の可能性]
本発明により、低分子タンパク質の除去性能が高くかつアルブミンの漏 れが少ない血液浄化器であって、透析液側からのエンドトキシンが実質的 に侵入しない血液浄化器が提供される。本発明の血液浄化器は、腎機能 が低下または完全に喪失した患者の治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 高分子物透過試験によって得られる溶質透過係数 α値を水透過性 能 Lp値（mlZHr/mmHg/m2)で割った値（ a /Lp)が 6 X 10— 7以上で ある血液浄化器。
2. 溶質透過係数 ct値を水透過性能 Lp値（mlZHr/mniHgZm2)で割 つた値（ a /Lp)が 8X 10— 7以上、 3 X 10— 5以下である請求項 1記載の血 液浄化器。
3. 水透過性能 Lp値（mlZHr/mmHgZm2)力 S50以上、 170以下である 請求項 1または 2に記載の血液浄化器。
4. 溶質透過係数 α値が 8 X 10一5以上である請求項 1ないし 3のいずれ かに記載の血液浄化器。
5. 高分子物透過試験によって得られる溶質透過係数 α値が 8 X 10 -5 以上、 1. 5 X 10— 3以下であって、溶質透過係数 α値と該試験によって得 られる水透過性能 Lp値との積が 2. 4 X 10一2以下である請求項 1ないし 4 のいずれかに記載の血液浄化器。
6. 高分子物透過試験によって得られる溶質透過係数 α値が 8 X 10 -5 以上、 1. 5 X 10— 3以下であって、溶質透過係数 a値と該試験によって得 られる水透過性能 Lp値との積が 2.4 X 10一2以下である血液浄化器。
7. 水透過性能 Lp値（ml/HrZmmHgZm2)が 50以上、 170以下である 請求項 6記載の血液浄化器。
8. 高分子物侵入試験によって得られる侵入率が 10%以下である血液 浄化器。
9. 高分子物侵入試験によって得られる s値が 1000以上、 5000以下で ある請求項 8記載の血液浄化器。
10. 高分子物侵入試験によって得られる p値が 6%以下である請求項 8 または 9に記載の血液浄化器。
11. 高分子物透過試験によって得られる溶質透過係数 α値が 8 X 10一5 以上、 1.5 X 10— 3以下であって、溶質透過係数 α値と該試験によって得 られる水透過性能 Lp値との積が 2.4 X 10一2以下である請求項 8ないし 1 0のいずれかに記載の血液浄化器。
12. 高分子物透過試験によって得られる溶質透過係数 α値を水透過性 能 Lp値（nil/HrZnimHgZni2)で割った値（ a /Lp)が 6 X 10- 7以上で ある請求項 8ないし 11のいずれかに記載の血液浄化器。
13. 水透過性能 Lp値（mlZHrZmmHg/m2)力 S50以上、 170以下であ る請求項 12記載の血液浄化器。
14. 非対称構造である中空糸膜からなる請求項 1ないし 13のいずれか に記載の血液浄化器。
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