CN1520888A - 血液净化器 - Google Patents

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Abstract

提供除去低分子蛋白质等血液处理能力强，而且由透析液侧流入内毒素少的血液净化器。本发明的血液净化器，使通过高分子物质侵入试验得到的侵入率达到10％以下，可以制得性能高，而且内毒素实质上不会侵入的血液净化器。本发明的血液净化器，以低分子蛋白质的清除率等为代表的血液净化性能高，而且内毒素实质上不会从透析液侧侵入，因此对于肾功能低下的患者的治疗是有用的。

Description

血液净化器
本案是申请号为99814337.5、申请日为1999年11月9日、发明名称为“血液净化器”的分案申请。
技术领域
本发明涉及除去低分子蛋白质等血液处理能力强，而且由透析液侧流入内毒素少的血液净化器。
背景技术
以前，用于血液透析疗法或过滤疗法等的血液净化器目的是基于扩散、过滤等原理从血中除去血液中蓄积的新陈代谢分解产物或有害物质，例如1943年Kolff等开发出转鼓式(drum type)血液透析器以来，膜式透析器已在肾功能部分或完全丧失的患者的治疗中有效利用。
一般来说，新陈代谢分解产物或有害物质的除去主要是通过膜进行的，作为膜的材料，已知再生纤维素构成的膜或聚丙烯腈、聚砜、聚乙烯等合成高分子构成的膜，形状有平膜或中空纤维膜，近年来能够增大与血液的接触面积，而且处理能力强的中空纤维膜被越来越多地应用。
而且，作为血液净化器的形状，如果是平膜，一般是将多张膜层压装填到塑料制容器中，另外如果是中空纤维膜，则是将数百至数万根捆扎起来装填在圆筒形塑料制容器中，制成半成品，进一步进行灭菌处理后作为血液净化器使用。另外，在进行血液处理时，例如使用中空纤维的血液净化器的场合，血液流向中空纤维内侧，同时含有无机电解质等的透析液流向其外侧，通过使血液中欲除去的物质扩散或过滤到透析液侧而被除去。
初期通过血液处理治疗欲除去的物质除贮留在体内的水分以外，还有尿素氮、肌酸酐、尿酸等低分子无机物质，1965年Scribner提出了中分子假说，认为除去具有某种程度分子量的物质对于肾功能丧失患者的状态维持是必要的，另外1980年后半年，在显示长期透析患者典型症状——透析淀粉样变性的患者的关节部位检测出推测分子量为11200的蛋白质β2微球蛋白(以下称为β2-Mg)，近年来在市场上，以除去分子量约1万至数万的低分子蛋白质为目的的所谓高效血液净化器成为了主流。
另一方面，过分着眼于除去β2-Mg等低分子蛋白质，将膜的孔径扩大，虽然除去低分子蛋白质的性能变高，但是甚至会漏出大量有用的蛋白质——白蛋白(分子量为66000)，而且随着孔径扩大，容易发生逆过滤现象，即流向中空纤维外侧的透析液流入血液侧，透析液中含有的微量内毒素流入血液侧恐怕会引起过敏反应。因此，在多数临床设施中，将内毒素吸附剂或除内毒素用滤器设置在透析器的透析液侧入口之前，进行透析液的管理。
但是，在这些公知的技术中，如果透析器进一步高性能化，假定发生除内毒素用滤器的劣化或透析液管路与透析器的连结部分污染等，有可能难以充分防止内毒素的影响。
发明公开
本发明的课题在于提供一种除去低分子蛋白质等血液净化能力高，而且由所谓透析液侧流入内毒素更少的血液净化器。
本发明人对膜结构和特性进行了悉心地研究，结果发现即使是除去低分子蛋白质的性能高的血液净化器，通过将膜特性调整为某一特定的值，也可以将透析液侧流入的内毒素减少到令人吃惊的程度，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及通过高分子物质透过试验得到的溶质透过系数α值除以水透过性能Lp值得到的值为6×10-7以上，或上述溶质透过系数α值为8×10-5以上1.5×10-3以下而且溶质透过系数α值与通过该试验得到的水透过性能Lp值的积为2.4×10-2以下，或通过高分子物质侵入试验得到的侵入率为10％以下的血液净化器。
本发明还涉及同时满足上述3个条件中2个以上的血液净化器。
本发明进一步涉及除上述各条件之外，还附加下述条件的血液净化器。这些条件是：Lp值为50ml/Hr/mmHg/m2以上，170ml/Hr/mmHg/m2以下，通过高分子物质侵入试验得到的s值为1000以上5000以下，和/或通过高分子物质侵入试验得到的p值为6％以下，或血液净化器的结构由非对称中空纤维膜构成等。
本发明所述的血液净化器是指血液透析器、血液过滤器、血液过滤透析器等，使血液通过膜与透析液接触，通过透析和/或过滤作用除去血液中不溶性成分的人工肾脏。
本发明所述的高分子物质透过试验是指溶解有分子量已知的水溶性高分子的液体流向透析液侧，检测该溶解物通过膜透过到血液侧的量的试验，作为溶质的高分子物质使用聚乙烯吡咯烷酮(以下称为PVP)。这里使用的PVP，例如BASF公司生产的PVP(K-30)，由于具有数千至30万的分子量分布，适用于本试验这种讨论分子量数万的蛋白质的透过性或分子量达到数十万单位的内毒素的透过性的试验，在本试验中，预先使用HPLC确认分子量分布，使用重量平均分子量为35000的物质。这种PVP可以是一批生产的物质，如果上述分子量偏离35000，可以混合多批的PVP用于调整分子量分布。
以下，论述本试验的方法。使用上述分子量已知的PVP，配制20ppm水溶液，装入预先进行常规的洗涤操作后排出洗涤液的血液净化器中，该PVP溶液通过全过滤以100ml/分的流速由血液净化器的透析液侧流向血液侧，过滤开始至5分钟后透析液侧压力与血液侧压力的差为ΔP(mmHg)。另外，实际测量过滤开始5分钟后1分钟内由血液侧得到的PVP溶液的量，同时用HPLC定量该溶液中PVP的浓度，根据下式(1)计算出透过率。
透过率(％)＝100×血液侧出口浓度÷原液浓度     (1)
另外，本发明所述的Lp是指下式(2)定义的值。下式(2)中的V(ml/分)是过滤开始5分钟后1分钟内由血液侧出口流出的PVP溶液的流量。
Lp(ml/Hr/mmHg/m2)＝V×60÷ΔP÷膜面积         (2)
其中，膜面积是指血液净化器的有效内膜面积(m2)。
本发明所述的α是指下式(3)定义的值。
α(Hr·m2/ml)＝透过率÷Lp÷ΔP      (3)
本试验中α值是表示高分子物质由透析液侧侵入血液侧的难易程度的参数，一般由于膜所具有的由血液侧向透析液侧除去溶质的性能与溶质由透析液侧向血液侧透过的性能显示出正相关，为了提高除去体内尿毒物质的效率，优选α值高，但是如果过高，内毒素等有害物质由透析液侧的侵入就会亢进，恐怕会在透析中引起过敏反应样的症状。
因此，本发明人着眼于溶质透过系数α和水透过性能Lp这两者，除对膜的制备条件或膜结构进行详细研究之外，还悉心研究了α与Lp的关系，发现通过使α值除以Lp值得到的值(α/Lp)达到6×10-7以上，可以得到这样一种血液净化器，它不仅可以提高除去血液中分子量较大的多余物质的性能，而且以前容易随之发生的内毒素由透析液侧的侵入非常少。α/Lp的范围达到7.5×10-7以上，进一步达到9×10-7以上，这种效果更加显著。但是，为了实现在实施透析时具有充分的除水能力，而且不会极力使血液中的有用物质白蛋白(分子量66000)透过，并且内毒素的侵入少的透析，α/Lp的值上限为3×10-5。
满足该条件的血液净化器能实现本发明课题的理由未必是明确的，但推测是通过微妙地控制膜的制备条件，使溶质的透过性和水透过性达到某种特定的平衡，结果得到了实现目的的膜。
由于在现在的透析治疗中多使用UFR控制器，水透过性设计到相当高的血液净化器得到了广泛应用，本发明的血液净化器透过将Lp值抑制到50ml/Hr/mmHg/m2以上，170ml/Hr/mmHg/m2以下，并将α/Lp值调节为6×10-7以上，可以同时解决提高除去血液中多余物质的性能和阻止内毒素的侵入这样两个相反的问题。Lp值的范围优选在70ml/Hr/mmHg/m2以上，110ml/Hr/mmHg/m2以下。
另外，在保留上述特点的同时，如果将溶质的透过性α值调节为8×10-5以上，可以得到除去低分子蛋白质的性能更高，而且由透析液侧流入的内毒素少的血液净化器，因而是优选的。进一步优选的α值为9×10-5以上，更优选10×10-5以上。其中，α值的上限从实用方面，即膜的机械强度方面考虑为1.5×10-3。
进行更详细的研究时，发现与膜的内面、外面和内部均一地存在孔的均一膜相比，采用膜内表面具有致密层，并在朝向外表面的方向上孔逐步变大的非对称结构，可以提高除去低分子蛋白质的性能。
而且，发现将α值调节为8×10-5以上，并使α值与Lp值的积α·Lp达到2.4×10-2以下，即使是除去低分子蛋白质的性能高的血液净化器，也可以成为内毒素的侵入非常少的血液净化器。这种情况下，溶质透过系数α值未达到8×10-5时，除去低分子蛋白质，例如β2-Mg的性能降低，高效性降低。另外，如果为了提高α值，例如扩大尿毒物质透过的孔径，或增加数目，随之水的透过性Lp值上升，α值和Lp的积如果超过2.4×10-2，透析液中的内毒素容易侵入，因此α值优选的值为9×10-5以上，更优选10×10-5以上。其中，从保持机械强度的方面考虑，α值的上限为1.5×10-3。这可以认为是由于膜中的孔数变得过多则强度降低。
另外，使Lp值在50ml/Hr/mmHg/m2以上、170ml/Hr/mmHg/m2以下的范围内，α值为8×10-5以上，而且α值与Lp值的积α·Lp为2.4×10-2以下，可以得到更优选的血液净化器。将Lp的范围调节为70ml/Hr/mmHg/m2以上、110ml/Hr/mmHg/m2以下，可以期待得到更优选的血液净化器。Lp值如果低于50ml/Hr/mmHg/m2，有除水性能不充分的倾向，随之有大部分通过过滤被除去的低分子蛋白质的消除降低的倾向。另一方面，Lp值如果超过170ml/Hr/mmHg/m2，水的逆过滤也增加，透析液中的内毒素有容易侵入血液中的倾向。
进一步进行悉心研究，结果发现对于具有上述特性的血液净化器，通过将α/Lp值调节为8×10-7以上3×10-5以下，得到进一步优选的血液净化器。也就是说，发现α/Lp值为8×10-7以上时，高效性优良，而且由透析液侧侵入的内毒素少。而且，α/Lp更优选的范围是10×10-7以上1×10-5以下，进一步优选的范围是11×10-7以上3×10-6以下。如果α/Lp值不足8×10-7或超过3×10-5，存在的趋势是难以实现进行透析时充分发挥除去性能，并且不会极力地使血液中的有用物质白蛋白(分子量66000)透过的平衡良好的透析。
本发明中所述的高分子物质侵入率试验是指使高分子物质透过试验中使用的重量平均分子量35000的PVP溶液同样流向透析液侧，检测该PVP向血液侧侵入的试验，为了评价更实际的透析治疗，特别是透析开始之后的状态，在本发明中按照以下步骤进行。
也就是说，最初在血液侧装满纯水后，用钳子将血液入口和出口封闭，调节至上述PVP溶液以500ml/分的流速流向透析液侧，之后使纯水以100ml/分的流速流向血液侧，同时去掉封闭血液入口和出口的钳子，测定血液侧开始流动1分钟内的血液出口侧流出量，同时采集该血液出口侧的液体总量，求出以下的血液净化器的特性。
本发明中所述的侵入率是指由血液净化器的高分子物质侵入率试验得到的，按照下式(4)计算出的值。
侵入率(％)＝100×(Qd×Cd)/(Qb×Cb)           (4)
    Qd：透析液侧流入速度(ml/min.)
    Qb：血液侧流出速度(ml/min.)
    Cd：透析液侧流入液浓度(ppm)
    Cb：血液侧流出液浓度(ppm)
也就是说，这里所述的侵入率是表示供给透析液侧的高分子物质PVP以何种比例侵入血液侧的尺度。
本发明所使用的PVP存在最多的是分子量为35000的物质，但由于分子量在数千至约30万之间分布，因此进一步详细研究高分子物质侵入率试验的数据，解析HPLC得到的色谱，求出各种分子量的侵入率，可以按照下述求出p值。
为了求出本发明所述的p值，预先求出下式(5)定义的s值。
s＝(k1+k2)×20000÷2       (5)
        k1：分子量为2万的溶质的侵入率
        k2：分子量为4万的溶质的侵入率
之后，按照下式(6)求出本发明中所述的p值。
p＝(k3+k4)×20000÷2÷s×100    (6)
        k3：分子量为5万的溶质的侵入率
        k4：分子量为7万的溶质的侵入率
本试验中的s值是表示分子量2万至4万的PVP从透析液侧侵入难易程度的参数。另一方面，p值是表示分子量5万至7万的PVP从透析液侧侵入难易程度与表示分子量2万至4万的PVP从透析液侧侵入难易程度的参数s值的比的参数。
因而，发明人除悉心研究了侵入率、s值、p值的关系之外，还详细研究了膜的制备条件或膜结构，通过将侵入率调节为10％以下，即使是除去低分子蛋白质的性能高的血液净化器，也可以成为内毒素侵入少的血液净化器。其中，由于根据侵入率的定义不能得到负数值，满足课题的侵入率的下限为0％以上。
满足这种条件的膜可以实现课题所揭示的目的的理由推测是通过微妙的控制膜的制备条件，使溶质的透过性达到适当范围，得到实现目的的膜，但是侵入率能够成为对内毒素流入有效的参数的理由未必是明确的。也就是说，认为内毒素的最小单位是分子量约8700，它们多数个聚集作为不足2万至数十万的聚集体存在。因此，认为使用平均分子量5万的PVP，只要其侵入率也为数％，则会从透析液侧侵入相当量的内毒素，但另人吃惊的是通过将侵入率调节为10％以下可以抑制内毒素的侵入，得到实质上没有侵入的透析器。侵入率的更优选范围是9％以下，进一步优选8％以下。
而且，发现通过将表示分子量2万至4万的PVP从透析液侧侵入难易程度的参数s值调节为1000以上，可以得到更优选的实施方式。也就是说，发现s值表示的溶质从透析液侧向血液侧透过的性能可以表现本来的透析器性能，即从血液侧除去溶质的特性，如果将s值调节为1000以上，可以进一步提高除去血液中低分子蛋白质的性能，得到对于课题更优选的结果。其中，由于s值如上所述也表示除去血液中溶质的特性，优选其数值大，但是为了在进行透析时不会极力使血液中的有用物质白蛋白透过，s值优选5000以下。
本发明所述的s值的优选范围在1025以上，更优选1050以上。
而且，对高分子量部分的侵入率进行解析时，发现p值表示的透析器的溶质透过性的平衡如果达到某一特定领域，可以得到更优选的实施方式。也就是说，p值如果达到6％以下，可以得到提高了除去低分子蛋白质的性能，而且内毒素的侵入少，符合本发明目的的透析器。p值与侵入率同样，根据其定义不能得到负的数值，下限必定为0％以上。本发明所述的p值的优选范围是5.8％以下，更优选5.5％以下。
除悉心研究血液净化器的α值、Lp值、侵入率、s值、p值的关系之外，还进行了更详细地研究，通过使α值达到8×10-7以上3×10-5以下，α与Lp的积达到2.4×10-2以下，而且侵入率达到10％以下，即使是除去低分子量蛋白质的性能高的血液净化器，也可以成为内毒素侵入少的血液净化器。其中，由于根据侵入率的定义不能得到负的数值，满足课题的侵入率的下限为0％以上。
而且，对具有上述特点的血液净化器的高分子量部分的侵入率进行解析时，发现p值表示的血液净化器的溶质透过性的平衡如果达到某一特定的领域，可以得到更优选的实施方式。也就是说，p值如果达到6％以下，可以得到能提高除去低分子蛋白质的性能，另一方面在进行治疗时几乎不会使对人体有用的白蛋白流出，而且内毒素的侵入少，符合本发明目的的透析器。p值与侵入率同样，根据其定义不能得到负的数值，下限必定为0％以上。本发明所述的p值的优选范围是5.8％以下，更优选5.5％以下。
(进一步详细研究，发现使高分子物质透过试验得到的溶质透过系数α值除以水透过性能Lp值(ml/Hr/mmHg/m2)得到的值(α/Lp)达到6×10-7以上，而且侵入率达到10％以下，或者使高分子物质透过试验得到的溶质透过系数α值除以水透过性能Lp值(ml/Hr/mmHg/m2)得到的值(α/Lp)达到6×10-7以上，α值达到8×10-7以上3×10-5以下，而且α值与Lp值的积达到2.4×10-2以下，并使侵入率达到10％以下，可以得到进一步提高了除去低分子蛋白质的性能，内毒素侵入少的血液净化器。)
本发明所用血液净化器中使用的膜的材料没有特别的限定，只要是用于血液净化的公知材料即可，例如可以使用再生纤维素膜、以聚砜为基材并混合PVP、聚乙烯醇、聚乙二醇等亲水性高分子以付与亲水性的聚砜膜、或三乙酸纤维素膜、聚甲基丙烯酸甲酯膜、聚丙烯腈膜、乙烯乙烯醇膜等。其中，本发明优选的具体实例可以举出在聚砜中添加PVP构成的中空纤维膜。另外，膜的形状可以是中空纤维、平膜等任何形状，为了有效增大与血液的接触面积，优选中空纤维形状。
本发明中优选使用的在聚砜类高分子中添加PVP构成的本发明的中空纤维型血液净化用膜例如可以按照下述制备。
制膜原液的组成包括聚砜10～20重量％，PVP 2～12重量％以及它们的溶剂。溶剂只要是可以溶解聚砜和PVP两者的物质即可，例如二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等，它们可以单独或以任意比例混合使用。而且，也可以在不析出聚合物的程度下添加水等聚砜的非溶剂。
在制膜的过程中，通过来自制膜原液的溶剂扩散和非溶剂浸入，形成聚砜的核后，生成凝集粒子，以PVP存在于聚砜凝集粒子表面的状态，制备在与血液接触的一面形成致密层并在以外部分形成支持层的中空纤维膜。为了得到构成本发明血液净化器的膜，例如期望致密层的孔径比较大，其孔数少，优选控制膜生成过程中的聚砜凝集粒子的生成速度。
本发明人等发现通过严密地控制制膜条件制备的中空纤维膜可以提供解决本发明课题的血液净化器。
也就是说，满足α/Lp值为6×10-7以上这种本发明的条件并用于血液净化器的中空纤维膜可以通过下述方法实现。在聚砜和PVP构成的中空纤维膜的公知制备方法中，特别是将制膜原液的粘度调节至1200～3500mPa·s的范围内，将中空剂中的疏水性成分，例如二甲基乙酰胺成分的浓度提高到30％以上，并将牵伸比调节至1.1～1.9的范围内。
另外，满足α值为8×10-5以上1.5×10-3以下而且α·Lp值为2.4×10-2以下这种本发明的条件并用于血液净化器的中空纤维膜可以通过下述方法得到。使用提高了亲水性成分PVP或水对疏水性成分的比例的物质作为制膜原液，将粘度抑制到2800mPa·s～3100mPa·s的范围内，并将牵伸比控制到1.4～1.6。这时，如果将制膜原液中聚砜/PVP的比调节至低于1.7，可以得到优选的结果。
而且，满足侵入率为10％以下这种本发明的条件并用于血液净化器的中空纤维膜可以在与上述相同的制膜原液条件、粘度和牵伸比条件下得到。其中，为了实现更优选的侵入率，最好在制膜原液中加入少量的水(例如1％以下)，或者进一步控制中空剂中水的含量。
满足这些特定的各种条件得到中空纤维膜之后，可以按照公知的方法卷成筒，切成一定长度后，浇洒热水洗涤，使之附着甘油水溶液等孔径保持剂，真空干燥，制成中空纤维膜束。
而且，将得到的中空纤维束装填到圆筒形塑料制容器中，用粘合剂粘着固定两个端面，切断两个端面后，盖上盖子，制成半成品，必要时加上栓后，进行灭菌操作，可以得到本发明的血液净化器。也可以在上述半成品中填充溶有纯水、焦亚硫酸钠、丙酮亚硫酸氢钠等水溶性物质的溶液，加上栓后，进行灭菌。另外，灭菌操作可以任意选择使用环氧乙烷气体灭菌、高压蒸气灭菌或照射γ线等放射线的放射线灭菌等的灭菌方法。
这样得到的血液净化器是用低分子蛋白质的清除率等表示的性能高，而且内毒素实质上不会从透析液侧侵入的血液净化器。
发明的最佳实施方式
以下结合实施例和比较例更具体地说明本发明，但是本发明并不受这些实施例的限定。
另外，实施例、比较例中的高分子物质透过试验、高分子物质侵入率试验、血浆系统性能评价试验、内毒素试验(以下，称为ET试验)按照以下方法进行。进行任何一种试验时，用和透析等所使用的同样的生理盐水等进行洗涤操作后，将该洗涤液排出后，进行以下操作。
高分子物质透过试验、高分子物质侵入率试验所使用的高分子物质是PVP，预先用HPLC(本体：岛津制作所制LC9A，分析柱：昭和电工制GF-310HQ)测定分子量分布，确认重量平均分子量为35000后使用。
高分子物质透过试验
作为溶质高分子，使用PVP(BASF公司生产：K-30)，配制成20ppm水溶液，α、Lp、ΔP的测定如下所述进行。使上述PVP溶液通过全过滤以100ml/分的流速由透析液侧流向血液侧，过滤开始至5分钟后透析液侧压力和血液侧压力的差为ΔP(mmHg)。另外，实际测量过滤开始5分钟后1分钟内由血液侧得到的PVP溶液的量，同时用HPLC(本体：岛津制作所制LC9A，分析柱：昭和电工制GF-310HQ)定量该溶液中的PVP浓度，根据上述式(1)计算出透过率。
另外，根据上述式(2)，由过滤开始5分钟后1分钟内由血液侧出口流出的PVP溶液的流量V(ml/分)和膜间压力差ΔP计算出Lp(ml/Hr/mmHg/m2)。
再根据上述式(3)计算出α值。
高分子物质侵入率试验
作为溶质成分，配制PVP(BASF公司生产：K-30)的20ppm水溶液。侵入率的测定按照以下步骤进行。最初在血液侧装满纯水后，用钳子将血液入口和出口封闭，调节至上述PVP溶液以500ml/分的流速流向透析液侧，3分钟后使纯水以100ml/分的流速流向血液侧，同时去掉封闭血液入口和出口的钳子，测定血液侧开始流动1分钟内血液出口侧的流出量，同时采集该血液出口侧的液体总量。用HPLC(本体：岛津制作所制LC9A，分析柱：昭和电工制GF-310HQ)定量由血液侧得到的溶液中的PVP浓度，根据上述式(4)由血液侧PVP浓度和原液浓度(20ppm)求出侵入率。
另外，各种分子量的侵入率是根据GPC柱的校正曲线计算出各分子量的原液和血液出口侧液体的浓度，根据上述式(5)计算出s值，并根据上述式(6)计算出p值。
血浆系统性能评价试验
(β2-Mg清除率)
性能评价按照日本透析医学会法，将β2-Mg溶解在牛血浆(37℃，总蛋白质含量6.5g/dl)中达到1mg/L，使之以200ml/分的流速向血液侧流动60分钟，之后，使透析液以500ml/分的流速流向透析液侧，同时将每个膜面积的滤液流量调节为10ml/分。取透析液开始流动7分钟后血浆入口侧和出口侧的血浆5ml作为试样，血浆中的β2-Mg浓度用Imzain β2-Mg(富士Rebio公司生产)定量，根据下述式(7)计算出清除率。
清除率(ml/分)＝(Cbi-Cbo)÷Cbi×Qbi        (7)
       Cbi：血液侧入口溶质浓度
       Cbo：血液侧出口溶质浓度
       Qbi：血液侧入口流量(ml/分)
(白蛋白筛分系数)
另外，按照日本透析医学会法，使牛血浆(37℃，总蛋白质含量6.5g/dl)以200ml/分的流速向血液侧流动60分钟，之后透析液停止流动，将每个膜面积的滤液流量调节为10ml/分。分别取开始控制滤液流量7分钟后血浆入口侧和出口侧的血浆和滤液5ml作为试样，采用激光比浊法测定各试样中含有的白蛋白浓度，按照下式(8)计算出白蛋白筛分系数。
筛分系数＝2Cf÷(Cbi+Cbo)        (8)
           Cf：滤液侧溶质浓度
           Cbi：血液侧入口溶质浓度
           Cbo：血液侧出口溶质浓度
(ET试验)
使牛血浆(37℃，总蛋白质含量6.5g/dl)以100ml/分的流速流向血液侧，一旦使牛血浆停止流动后，用钳子将血液入口和出口封闭。之后，使预先加入内毒素的透析液(37℃)以500ml/分的流速向透析液侧流动5分钟后，去掉血液侧的钳子，使牛血浆以100ml/分的流速流动，采集开始流动至1分钟内由血液出口侧排出的血浆5ml。通常，临床上使用的透析液的内毒素浓度控制在低水平，但为了评价本发明的效果，将自来水在37℃下放置数日得到的浓内毒素液与市售的透析液混合，使用Endospacy(生化学工业，ES-50)定量，作为5000EU/L的试验用透析液实施。所得血浆中内毒素浓度的定量是通过PCA处理除蛋白后，使用Endospacy(生化学工业，ES-50)定量。
〔实施例1〕
将聚砜(AMOCO公司生产：P-1700)17重量％与PVP(ISP公司生产：K-90)9重量％溶解于二甲基乙酰胺74重量％，搅拌溶解10小时，得到制膜原液。该制膜原液的粘度在45℃下为2400mPa·s。其次，以30％二甲基乙酰胺水溶液作为中空剂，由狭缝宽59.5μm的环状喷嘴排出，以50m/分的纺速使50cm的自由行走部分运行后，使之通过喷头孔下部设置的装有水的凝固浴中后，卷成筒状。由于调整了原液排出量使干燥时中空纤维膜厚度达到45μm，原液排出线速度达到45.5m/分，牵伸比为1.1。这样卷成筒状的中空纤维束在切断后浇洒80℃的热水2小时进行洗涤，使之附着甘油水溶液进行中空干燥。
将10000根得到的中空纤维膜束起来，插入塑料制圆筒形容器中，用聚氨酯树脂粘合剂固定该中空纤维的两端，切断后，安上用于导入血液的盖，制成有效长度为25cm的组件，用γ射线25kGy照射，得到本发明的血液净化器(有效膜面积为1.5m2)。
对于得到的血液净化器进行高分子物质通过试验、高分子物质侵入率试验、ET试验、血浆系统性能试验。其结果如表1所示。
〔实施例2〕
将聚砜(AMOCO公司生产：P-1700)17重量％与PVP(ISP公司生产：K-90)10重量％溶解于二甲基乙酰胺73重量％，搅拌溶解10小时，得到制膜原液。该制膜原液的粘度在45℃下为2650mPa·s。其次，以35％二甲基乙酰胺水溶液作为中空剂，由狭缝宽59.5μm的环状喷嘴排出，以50m/分的纺速使60cm的自由行走部分运行后，使之通过喷头孔下部设置的装有水的凝固浴中后，卷成筒状。由于调整了原液排出量使干燥时中空纤维膜厚度达到45μm，原液排出线速度达到26.3m/分，牵伸比为1.9。这样卷成筒状的中空纤维束与实施例1同样进行处理后，与实施例1同样制成成品，得到本发明的血液净化器(有效膜面积为1.5m2)。
对于得到的血液净化器进行高分子物质通过试验、高分子物质侵入率试验、ET试验、血浆系统性能试验。其结果如表1所示。
〔实施例3〕
将聚砜(AMOCO公司生产：P-1700)18重量％与PVP(ISP公司生产：K-90)9重量％溶解于二甲基乙酰胺73重量％，搅拌溶解10小时，得到制膜原液。该制膜原液的粘度在45℃下为3320mPa·s。其次，以32％二甲基乙酰胺水溶液作为中空剂，由狭缝宽59.5μm的环状喷嘴排出，以50m/分的纺速使60cm的自由行走部分运行后，使之通过喷头孔下部设置的装有水的凝固浴中后，卷成筒状。由于调整了原液排出量使干燥时中空纤维膜厚度达到45μm，原液排出线速度达到38.5m/分，牵伸比为1.3。这样卷成筒状的中空纤维束与实施例1同样进行处理后，与实施例1同样制成成品，得到本发明的血液净化器(有效膜面积为1.5m2)。
对于得到的血液净化器进行高分子物质通过试验、高分子物质侵入率试验、ET试验、血浆系统性能试验。其结果如表1所示。
〔实施例4〕
将聚砜(AMOCO公司生产：P-1700)18重量％与PVP(ISP公司生产：K-90)9重量％溶解于二甲基乙酰胺73重量％，搅拌溶解10小时，得到制膜原液。该制膜原液的粘度在45℃下为3200mPa·s。其次，以35％二甲基乙酰胺水溶液作为中空剂，由狭缝宽59.5μm的环状喷嘴排出，以50m/分的纺速使60cm的自由行走部分运行后，使之通过喷头孔下部设置的装有水的凝固浴中后，卷成筒状。由于调整了原液排出量使干燥时中空纤维膜厚度达到45μm，原液排出线速度达到27.8m/分，牵伸比为1.8。这样卷成筒状的中空纤维束与实施例1同样进行处理后，与实施例1同样制成成品，得到本发明的血液净化器(有效膜面积为1.5m2)。
对于得到的血液净化器进行高分子物质通过试验、高分子物质侵入率试验、ET试验、血浆系统性能试验。其结果如表1所示。
〔实施例5〕
将聚砜(AMOCO公司生产：P-1700)16重量％与PVP(ISP公司生产：K-90)10重量％溶解于二甲基乙酰胺72重量％、水2重量％，搅拌溶解10小时，得到制膜原液。该制膜原液的粘度在45℃下为2800mPa·s。其次，以35％二甲基乙酰胺水溶液作为中空剂，由狭缝宽59.5μm的环状喷嘴排出，以50m/分的纺速使60cm的自由行走部分运行后，使之通过喷头孔下部设置的装有水的凝固浴中后，卷成筒状。由于调整了原液排出量使干燥时中空纤维膜厚度达到45μm，原液排出线速度达到35.7m/分，牵伸比为1.4。这样卷成筒状的中空纤维束与实施例1同样进行处理后，与实施例1同样制成成品，得到本发明的血液净化器(有效膜面积为1.5m2)。
对于得到的血液净化器进行高分子物质通过试验、高分子物质侵入率试验、ET试验、血浆系统性能试验。其结果如表1所示。
〔实施例6〕
将聚砜(AMOCO公司生产：P-1700)16重量％与PVP(ISP公司生产：K-90)10重量％溶解于二甲基乙酰胺73重量％、水1重量％，搅拌溶解10小时，得到制膜原液。该制膜原液的粘度在45℃下为2700mPa·s。其次，以35％二甲基乙酰胺水溶液作为中空剂，由狭缝宽59.5μm的环状喷嘴排出，以50m/分的纺速使60cm的自由行走部分运行后，使之通过喷头孔下部设置的装有水的凝固浴中后，卷成筒状。由于调整了原液排出量使干燥时中空纤维膜厚度达到45μm，原液排出线速度达到33.3m/分，牵伸比为1.5。这样卷成筒状的中空纤维束与实施例1同样进行处理后，与实施例1同样制成成品，得到本发明的血液净化器(有效膜面积为1.5m2)。
对于得到的血液净化器进行高分子物质通过试验、高分子物质侵入率试验、ET试验、血浆系统性能试验。其结果如表1所示。
〔实施例7〕
将聚砜(AMOCO公司生产：P-1700)15重量％与PVP(ISP公司生产：K-90)11重量％溶解于二甲基乙酰胺72重量％、水2重量％，搅拌溶解10小时，得到制膜原液。该制膜原液的粘度在45℃下为3100mPa·s。其次，以35％二甲基乙酰胺水溶液作为中空剂，由狭缝宽59.5μm的环状喷嘴排出，以50m/分的纺速使60cm的自由行走部分运行后，使之通过喷头孔下部设置的装有水的凝固浴中后，卷成筒状。由于调整了原液排出量使干燥时中空纤维膜厚度达到45μm，原液排出线速度达到31.3m/分，牵伸比为1.6。这样卷成筒状的中空纤维束与实施例1同样进行处理后，与实施例1同样制成成品，得到本发明的血液净化器(有效膜面积为1.5m2)。
对于得到的血液净化器进行高分子物质通过试验、高分子物质侵入率试验、ET试验、血浆系统性能试验。其结果如表1所示。
〔实施例8〕
将聚砜(AMOCO公司生产：P-1700)15重量％与PVP(ISP公司生产：K-90)11重量％溶解于二甲基乙酰胺72重量％、水2重量％，搅拌溶解10小时，得到制膜原液。该制膜原液的粘度在45℃下为3100mPa·s。其次，以35％二甲基乙酰胺水溶液作为中空剂，由狭缝宽59.5μm的环状喷嘴排出，以50m/分的纺速使60cm的自由行走部分运行后，使之通过喷头孔下部设置的装有水的凝固浴中后，卷成筒状。由于调整了原液排出量使干燥时中空纤维膜厚度达到45μm，原液排出线速度达到35.7m/分，牵伸比为1.4。这样卷成筒状的中空纤维束与实施例1同样进行处理后，与实施例1同样制成成品，得到本发明的血液净化器(有效膜面积为1.5m2)。
对于得到的血液净化器进行高分子物质通过试验、高分子物质侵入率试验、ET试验、血浆系统性能试验。其结果如表1所示。
〔实施例9〕
将聚砜(AM0CO公司生产：P-1700)17重量％与PVP(ISP公司生产：K-90)11重量％溶解于二甲基乙酰胺72重量％，搅拌溶解10小时，得到制膜原液。该制膜原液的粘度在45℃下为3600mPa·s。其次，以40％二甲基乙酰胺水溶液作为中空剂，由狭缝宽59.5μm的环状喷嘴排出，以50m/分的纺速使50cm的自由行走部分运行后，使之通过喷头孔下部设置的装有水的凝固浴中后，卷成筒状。由于调整了原液排出量使干燥时中空纤维膜厚度达到45μm，原液排出线速度达到26.3m/分，牵伸比为1.9。这样卷成筒状的中空纤维束与实施例1同样进行处理后，与实施例1同样制成成品，得到本发明的血液净化器(有效膜面积为1.5m2)。
对于得到的血液净化器进行高分子物质通过试验、高分子物质侵入率试验、ET试验、血浆系统性能试验。其结果如表1所示。
〔比较例1〕
使用与实施例9同样的制膜原液，以35％二甲基乙酰胺水溶液作为中空剂，由狭缝宽50μm的环状喷嘴排出，以50m/分的纺速使60cm的自由行走部分运行后，使之通过喷头孔下部设置的装有水的凝固浴中后，卷成筒状。由于调整了原液排出量使干燥时中空纤维膜厚度达到45μm，原液排出线速度达到50.1m/分，牵伸比为1.0。这样卷成筒状的中空纤维束与实施例1同样进行处理后，得到血液处理器(有效膜面积为1.5m2)。
对于得到的血液净化器进行高分子物质通过试验、高分子物质侵入率试验、ET试验、血浆系统性能试验。其结果如表1所示。
表1
 α/Lp值 Lp值  α值  α×Lp值     侵入率   s值     p值 β2-Mg清除率 白蛋白筛分系数     ET浓度
实施例1  6.49×10-7 203.3  1.32×10-4  2.68×10-2     11.6％   1940.8     15.6％     54.3     0.024     0.054
实施例2  8.10×10-7 192.5  1.56×10-4  3.54×10-2     12.4％   6111.7     17.2％     59.5     0.031     0.055
实施例3  1.05×10-6 167.9  1.77×10-4  2.97×10-2     16.6％   5529.4     55.4％     58.2     0.044     0.042
实施例4  9.01×10-7 163.2  1.47×10-4  2.40×10-2     15.4％   3490.2     50.4％     57.2     0.030     0.051
实施例5  1.10×10-6 110.4  1.21×10-4  1.34×10-2     9.7％   5029.3     6.8％     56.9     0.026     0.028
实施例6  8.71×10-7 108.1  9.42×10-5  1.02×10-2     7.6％   1120.2     6.1％     51.5     0.011     0.018
实施例7  1.51×10-6 119.5  1.81×10-4  2.16×10-2     9.1％   4942.1     8.9％     62.8     0.020     0.024
实施例8  1.17×10-6 88.9  1.04×10-4  9.25×10-3     5.8％   1074.0     5.3％     62.6     0.001     0.011
实施例9  7.22×10-6 108.1  7.81×10-5  8.44×10-3     5.4％   669.4     0.6％     49.8     0.012     0.009
比较例1  5.60×10-7 221.4  1.24×10-4  2.75×10-2     19.4％   5681.3     28.9％     56.2     0.048     0.551
单位  Lp值    ml/Hr/mmHg/m2
      侵入率  ％
      p值     ％
      β2-Mg  清除率ml/分
      ET浓度  EU/ml
工业实用性
按照本发明，可以提供一种除去低分子蛋白质的性能强，而且白蛋白的漏出少的血液净化器，其中内毒素实质上不会由透析液侧侵入。本发明的血液净化器对于肾功能低下或完全丧失的患者的治疗是有用的。

Claims (7)

1、血液净化器，通过高分子物质侵入试验得到的侵入率为10％以下的血液净化器。
2、如权利要求1所述的血液净化器，通过高分子物质侵入试验得到的s值为1000以上5000以下。
3、如权利要求1或2所述的血液净化器，通过高分子物质侵入试验得到的p值为6％以下。
4、如权利要求1至3中任一项所述的血液净化器，通过高分子物质透过试验得到的溶质透过系数α值为8×10-5以上1.5×10-3以下，而且溶质透过系数α值与通过该试验得到的水透过性能Lp值的积为大于0，2.4×10-2以下。
5、如权利要求1至4中任一项所述的血液净化器，通过高分子物质透过试验得到的溶质透过系数α值除以水透过性能Lp值得到的值α/Lp为6×10-7以上3×10-5以下。
6、如权利要求5所述的血液净化器，Lp值为50ml/Hr/mm Hg/m2以上170ml/Hr/mm Hg/m2以下。
7、如权利要求1至6中任一项所述的血液净化器，由非对称结构的中空纤维膜构成。
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