JP2913707B2 - 血液浄化用中空糸膜およびその製造方法 - Google Patents

血液浄化用中空糸膜およびその製造方法

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【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は改良されたセルロース・アセテート素材の血
液浄化用中空糸膜及びその製造方法に関する。更に詳し
くは、血液適合性特に補体活性を抑制することに優れた
セルロース・アセテート素材の血液浄化用中空糸膜及び
その製造方法に関する。
(従来の技術) 1960年代に再生セルロース膜が開発されて以来、血液
浄化膜による人工透析治療は膜性能、透析技術の進歩に
より急速な発展を遂げてきた。発展に伴い透析治療患者
の数も年々増加をたどり、1988年には世界で30万人を超
え日本でも8万人に達している。しかしながら、この様
な透析療法の発展にもかかわらず、様々な問題点を残さ
れている。従来からの問題点として一過性白血球減少症
があげられる。透析開始直後から白血球の減少が始まり
15分から30分で初期値の半分以下に下がってしまうこの
症状は再生セルロース素材に起因した問題点として依然
未解決のままである。この白血球の減少には補体の活性
が関与していることが明らかにされ、補体の活性を抑制
することが透析膜を始めとし血液浄化膜の課題となって
いる。
ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート等
の合成高分子を素材とする血液浄化膜は補体活性の程度
が再生セルロースに比べて低い。しかし、透水性と溶質
透過性のバランスが悪く使用上で制約があるといったよ
うな欠点がある。一方、半合成高分子であるセルロース
・アセテート膜は両者の長所を併せ持ち補体活性が再生
セルロースに比べ軽微であると同時に透水性と溶質透過
性のバランスに優れている。しかし、セルロース・アセ
テート膜は補体活性が軽微であるとはいえ合成高分子膜
のレベルよりは高いのでより活性を下げることが望まれ
る。
セルロース系の膜によって引き起こされる補体活性を
抑制する手段として、表面を修飾する方法(特開平1−
99609、USP4530974)、表面にポリマーをコーテイング
する方法(特開昭61−48373)などが提案されている。
表面を修飾する方法のなかで、血液と接触する表面に脂
肪族炭化水素基を導入する方法(USP4530974)は効果の
点で非常に有望であるがこの方法も含めすべて製膜後の
処理であることから繁雑であり実施する上で制約を受け
る。一方、ポリマー自体を始めに改質しておき紡糸製膜
する方法が考えられるが、100%脂肪族炭化水素基導入
のセルロース・アセテートによるドープ調整では粘性が
低くなりすぎるので紡糸製膜ができない。製膜できたと
しても膜自体の特性がセルロース・アセテートからかけ
はなれてしまい本来の透水性と溶質透過性のバランスが
崩れてしまう。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明は本来の透水性と溶出透過性のバランスを維持
し補体活性の抑制されたセルロースアセテート系中空糸
膜を提供することである。
〔課題を解決するための手段〕
本発明は (1)セルロースアセテート(A)と炭素数14〜20の脂
肪族炭化水素基が導入されたセルロースアセテート
(B)を主成分とするセルロースアセテート系中空糸膜
であって、前記(A)と(B)の重量組成比が99.5/0.5
〜60/40である血液浄化用中空糸膜及び (2)セルロースアセテート(A)と炭素数14〜20の脂
肪族炭化水素基が導入されたセルロースアセテート
(B)の混合比(重量比)が99.5/0.5〜60/40であるド
ープを作製し、二重環ノズルを通じて直接的又は間接的
に凝固浴中に押し出し再生することを特徴とする血液浄
化用中空糸膜の製造方法 である。
本発明でいうセルロースアセテート(A)とはアセチ
ル化度50〜60%好ましくは52〜58%のセルロースアセテ
ートであって、そのアセチル化度は次式で求める。
また本発明でいう炭素数14〜20の脂肪族炭化水素基が
導入されたセルロースアセテート(B)とはミリスチル
基(C14)、パルミチル基(C15)、ステアリル基
(C16)等が導入されたアセチル化度50〜60%のセルロ
ースアセテートであって、アセチル化度50〜60%のセル
ロースアセテートをミリスチン酸、パルミチン酸、ステ
アリン酸等とピリジン中で反応させて得られる。C14
20脂肪族炭化水素基の導入量は、補体活性抑制効果から
セルロースアセテートにC1420脂肪族炭化水素基を導
入したセルロースアセテート、すなわちアセチル基とC
1420脂肪族炭化水素基が共存し後者が残余の水酸基の
50%以上好まましくは80%以上、更に好ましくは90%以
上導入された改質セルロースアセテートが好ましい。
脂肪族炭化水素基導入により血漿中のアルブミンが他
の蛋白質に対し選択的に吸着されるため補体蛋白と膜素
材が直接接触しにくくなり補体蛋白と接触確率が下がり
活性が抑制される。導入する脂肪族炭化水素基の数は14
〜20個が適正であり、14より少ないとアルブミンの吸着
性が落ちるため補体が活性化される。一方、炭素数が20
より多いと補体蛋白質も含め他の蛋白質の吸着が増える
ためやはり補体が活性化される。
ポリマーの粘度は脂肪族炭化水素基導入セルロース・
アセテートの混合割合に影響される。多くなるに従い粘
度は低下する。粘度を維持する点からセルロース・アセ
テートと脂肪族炭化水素基導入セルロース・アセテート
の混合割合は99.5/0.5〜60/40重量好ましくは99/1〜70/
30重量が適正である。99.5/0.5未満ではポリマー粘度自
体は紡糸には十分であるが補体活性を抑えることができ
ない。一方、60/40を超えるとポリマー自体の粘度が下
がり過ぎ紡糸自体ができない。両者の混合状態は均一で
あることが望ましい。
(実施例) 次に、実施例により本発明の内容を更に詳細に述べ
る。なお、以下の実施例中に記載されている測定項目
は、各々次の方法で測定した。
(1)補体活性抑制効果の評価 (a)CH50測定法 試料として中空糸を2mm長さに切り、1mlの血清に対し
総表面積を25cm2に調整する。試料を37度で1時間血清
中でインキュベートした後の血清に含まれる補体価をMa
yer原法(Mayer M.M.:Experimental Immunochemistry,e
dited by Kabat and Mayer,2nd ed.,Springfield III:
C.C.Thomas,1961 p.133−240)の1/2.5法を用いて測定
する。補体消費率をブランクからの補体価の低下で表
す。
(b)活性化された補体蛋白C5a量の測定法 試料として中空糸を2mm長さに切り、1mlの血清に対し
総表面積を25cm2に調整する。試料を37度で1時間血清
中でインキュベートした後の血清に含まれるC5aをHugli
とChenowethの開発した原理(T.E.Hugli and D.E.Cheno
weth,“Laboratory and Research Methods in Biology
and Medicine",ed.R.M.Nakamura,W.R.Dito,E.S.Tucker
III,A.R.Liss inc.443−460,1980)を基礎にしたC5a De
s Arg Radioimmuno−assay Kit(Amersham社製)を用い
て測定する。
(2)ポリマー粘度 ポリマーをメチレンクロライド/エタノール(91wt%
/9wt%)の混合溶媒に6wt%の割合で溶解しオストワル
ド粘度計を用い25℃における粘度を測定する。
(3)透水性(Lp) 800本、長さ20cmの中空糸束の両端をエポキシ樹脂で
固定したモジュールを作り、中空部に純水を充填した
後、一方の端部を閉じて開口端部より150mmHgの圧力を
かけながら純水を供給し単位時間当りの透水量を測定し
有効膜面積から単位膜面積当りの透水量を計算する。膜
面積は内径基準とし、内径及び中空糸有効長さから求め
る。
(4)溶質透過性 (3)と同様のモジュールを作製し、37℃の恒温状態
で血液側に尿素0.5vol%もしくはビタミンB12(VB12)
0.005vol%の水溶液を0.17ml/minの流速で流す。一方、
透析液側は純水を1200ml/minの流量で流すと同時に5000
ml/minで循環させる。定常状態でモジュールに入る前お
よび出た後の血液側液をサンプリングし吸光度から濃度
(おのおのC1、C2)を算出する。次式に従い溶質透過係
数Pを求める。
実施例1 アセチル化度54%のセルロース・アセテートをPalmit
ic Acidと反応させ残余の水酸基の93%がC16アルキル基
で置換されたC16アルキル置換セルロース・アセテート
をアセチル化度54%のセルロース・アセテートに2wt%
の割合で混合したものをポリマー原料とした。製膜では
このポリマーを33wt%、N−メチルピロリドン53.6wt
%、エチレングリコール13.4wt%を混合溶解しこれを紡
糸原液とし、環状オリフィスノズルを用いて紡糸をおこ
なった。外管部より紡糸原液を供給し、一方芯液として
流動パラフィンを吐出した。環状オリフィスを出た中空
糸状の原液を4cm空気中を走行させ、その後凝固過程を
へて水洗し、40wt%のグリセリン水溶液を通過後60℃の
乾燥空気のゾーンを乾燥空気と向流に中空繊維を通過さ
せ、ワインダーによりボビンに巻取った。得られた中空
繊維は真円状であり内径200μm、膜厚15.2μmであっ
た。紡糸原液の粘度及び膜の性能を以下に示す。
ポリマー粘度 58[cps] 尿素透過係数 91[cm/sec] VB12透過係数 10.6[cm/sec] LP 6.8[ml/m2/hr/mmHg] CH50 14[%] C5a 31[ng/ml] 実施例2 実施例1と同様にして得られたC16アルキル置換セル
ロース・アセテートをアセチル化度54%のセルロース・
アセテートに15wt%の割合で混合したものをポリマー原
料とした。製膜も実施例1の方法に準ずる。得られた中
空繊維は真円状であり内径199μm、膜厚15.3μmであ
った。紡糸原液の粘度及び膜の性能を以下に示す。
ポリマー粘度 54[cps] 尿素透過係数 94[cm/sec] VB12透過係数 10.5[cm/sec] LP 7.0[ml/m2/hr/mmHg] CH50 12[%] C5a 30[ng/ml] 実施例3 実施例1と同様にして得られたC16アルキル置換セル
ロース・アセテートをアセチル化度54%のセルロース・
アセテートに35wt%の割合で混合したものをポリマー原
料とした。製膜は実施例1の方法に準ずる。得られた中
空繊維は真円状であり内径201μm、膜厚15.1μmであ
った。紡糸原液の粘度及び膜の性能を以下に示す。
ポリマー粘度 51[cps] 尿素透過係数 95[cm/sec] VB12透過係数 10.8[cm/sec] LP 7.1[ml/m2/hr/mmHg] CH50 12[%] C5a 28[ng/ml] 比較例1 アセチル化度54%のセルロース・アセテートをLauric
Acidと反応させ残余の水酸基の94%をC12アルキル置換
したC12アルキル基置換セルロース・アセテートをアセ
チル化度54%のセルロース・アセテートに10wt%の割合
で混合したものをポリマー原料とした。製膜は実施例1
の方法に準ずる。得られた中空繊維は真円状であり内径
199μm、膜厚14.9μmであった。紡糸原液の粘度及び
膜の性能を以下に示す。
ポリマー粘度 55[cps] 尿素透過係数 96[cm/sec] VB12透過係数 10.2[cm/sec] LP 8.1[ml/m2/hr/mmHg] CH50 25[%] C5a 130[ng/ml] 比較例2 アセチル化度54%のセルロース・アセテートをBeheni
c Acidと反応させ残余の水酸基の93%をC22アルキル置
換したC22アルキル置換セルロース・アセテートをアセ
チル化度54%のセルロース・アセテートに10wt%の割合
で混合したものをポリマー原料とした。製膜は実施例1
の方法に準ずる。得られた中空繊維は真円状であり内径
200μm、膜厚14.8μmであった。紡糸原液の粘度及び
膜の性能を以下に示す。
ポリマー粘度 54[cps] 尿素透過係数 92[cm/sec] VB12透過係数 9.9[cm/sec] LP 8.8[ml/m2/hr/mmHg] CH50 26[%] C5a 150[ng/ml] 比較例3 実施例1と同様にして得られたC16アルキル置換セル
ロース・アセテートをアセチル化度54%のセルロース・
アセテートに0.3wt%の割合で混合したものをポリマー
原料とした。製膜は実施例1の方法に準ずる。得られた
中空繊維は真円状であり内径202μm、膜厚15.0μmで
あった。紡糸原液の粘度及び膜の性能を以下に示す。
ポリマー粘度 60[cps] 尿素透過係数 89[cm/sec] VB12透過係数 10.3[cm/sec] LP 6.9[ml/m2/hr/mmHg] CH50 24[%] C5a 230[ng/ml] 比較例4 実施例1と同様にして得られたC16アルキル置換セル
ロース・アセテートをアセチル化度54%のセルロース・
アセテートに42wt%の割合で混合したものをポリマー原
料とした。この場合、ポリマー粘度が低すぎるため環状
オリフィスを出た段階で破断を起こし紡糸することがで
きなかった。
ポリマー粘土 33[cps] 実施例1、2、3及び比較例1、2、3で作製した中
空糸膜を用い0.5m2の透析モジュールを組立て犬による
体外循環透析実験を実施した。透析前の白血球数を100
%とし透析開始後15分時の白血球数を%表示で表した。
[発明の効果] 以上の説明から明かなように、セルロース・アセテー
ト膜において炭素数14〜20の脂肪族炭化水素を導入され
たセルロース・アセテートを0.5wt%から40wt%含ませ
ることにより血液適合性、特に補体の活性を抑えること
が可能である。また、セルロース・アセテートに対し、
炭素数14〜20の脂肪族炭化水素を導入したセルロース・
アセテートを0.5wt%から40wt%の間の任意の割合でブ
レンドしたポリマーを用いることで可紡性もあり膜と血
液が接触した際に起こる補体活性を抑制することのでき
る上記の膜を製膜することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) B01D 71/18 D01F 2/28 A61M 1/34 500

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】セルロースアセテート(A)と炭素数14〜
    20の脂肪族炭化水素基が導入されたセルロースアセテー
    ト(B)を主成分とするセルロースアセテート系中空糸
    膜であって、前記(A)と(B)の重量組成比が99.5/
    0.5〜60/40である血液浄化用中空糸膜。
  2. 【請求項2】セルロースアセテート(A)と炭素数14〜
    20の脂肪族炭化水素基が導入されたセルロースアセテー
    ト(B)の混合比(重量比)が99.5/0.5〜60/40である
    ドープを作製し、二重環ノズルを通して直接的又は間接
    的に凝固浴中に押し出し再生することを特徴とする血液
    浄化用中空糸膜の製造方法。
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KR101427609B1 (ko) * 2007-01-13 2014-08-07 멤브라나 게엠베하 혈액으로부터 백혈구를 제거하는 장치

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