WO1999001103A2 - Derives de peptides, sels de ces derives acceptables sur le plan pharmaceutique, procede de production de ces derives, utilisation de ces derniers et composition pharmaceutique - Google Patents

Derives de peptides, sels de ces derives acceptables sur le plan pharmaceutique, procede de production de ces derives, utilisation de ces derniers et composition pharmaceutique Download PDF

Info

Publication number
WO1999001103A2
WO1999001103A2 PCT/RU1998/000215 RU9800215W WO9901103A2 WO 1999001103 A2 WO1999001103 A2 WO 1999001103A2 RU 9800215 W RU9800215 W RU 9800215W WO 9901103 A2 WO9901103 A2 WO 9901103A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
сοοη
indolyl
compounds
Prior art date
Application number
PCT/RU1998/000215
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO1999001103A3 (fr
Inventor
Vladimir Evgenievich Nebolsin
Galina Alexandrovna Zheltukhina
Rima Porfirievna Evstigneeva
Original Assignee
Vladimir Evgenievich Nebolsin
Zheltukhina Galina Alexandrovn
Rima Porfirievna Evstigneeva
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to UA2000010044A priority Critical patent/UA70301C2/ru
Application filed by Vladimir Evgenievich Nebolsin, Zheltukhina Galina Alexandrovn, Rima Porfirievna Evstigneeva filed Critical Vladimir Evgenievich Nebolsin
Priority to EP98935447A priority patent/EP1020179B9/en
Priority to AT98935447T priority patent/ATE451096T1/de
Priority to DE69841367T priority patent/DE69841367D1/de
Priority to AU84694/98A priority patent/AU8469498A/en
Priority to DK98935447.7T priority patent/DK1020179T3/da
Publication of WO1999001103A2 publication Critical patent/WO1999001103A2/ru
Publication of WO1999001103A3 publication Critical patent/WO1999001103A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Oxygen which may be able to turn off the membranes associated, in particular, the components of the cytochem system 450-450 [Reg. 397].
  • PUL is an important physiological process, which is constantly flowing in the cellular membrane and, in general, plays an important role in life eya ⁇ eln ⁇ s ⁇ i ⁇ le ⁇ , na ⁇ ime ⁇ ⁇ i bi ⁇ sin ⁇ eze ⁇ s ⁇ aglandin ⁇ v, ley ⁇ ien ⁇ v and ⁇ a ⁇ zhe ⁇ i ⁇ ag ⁇ tsi ⁇ ze [S ⁇ l ⁇ v ⁇ I. Sa ⁇ a ⁇ ny diabe ⁇ and a ⁇ e ⁇ s ⁇ le ⁇ z -.. ⁇ .- ⁇ au ⁇ a.- 1996.- 405c].
  • the state of sensitization in humans and in experimental live animals is associated with a decrease in the content of glucose in the urine and urine.
  • ⁇ malizatsiya ⁇ liches ⁇ va g ⁇ m ⁇ n ⁇ v ⁇ y nad ⁇ chechni ⁇ v ⁇ iv ⁇ di ⁇ ⁇ improve ⁇ liniches ⁇ y ⁇ a ⁇ iny zab ⁇ levaniya people and reduce ⁇ yazhes ⁇ i ⁇ yavleny alle ⁇ giches ⁇ y ⁇ ea ⁇ tsii in zhiv ⁇ ny ⁇ [ ⁇ a ⁇ I. ⁇ ., ⁇ zhech ⁇ vs ⁇ aya ⁇ . ⁇ ., ⁇ ali ⁇ va ⁇ . ⁇ .// ⁇ a ⁇ e ⁇ .
  • LIS ⁇ ⁇ ( ⁇ 26 transglutaminase (EC 2.3.2.13), which involves the synthesis of white-linked gamma-glutamyl histamine, a similar analogue of the proposed compounds. It has been shown that stimulation of mast cells causes an increase in the activity of transglutaminase and the content of protein-bound gamma glutamyl histamine in fat cells, [Geziz Z ⁇ is ⁇ ⁇ ., ⁇ aggeb ⁇ : ⁇ . e1: a ⁇ . // ⁇ " . ⁇ . C ⁇ et.- 1985.- ⁇ » 25.- ⁇ . 13771-13778].
  • a change in the metabolism of lipids and atherosclerosis is interconnected with a change in the state of the cytochem system ⁇ 450. 26.- ⁇ 2.- ⁇ . 272-281; ⁇ eta ⁇ eu ⁇ . ⁇ ., Zs ⁇ itas ⁇ eg ⁇ . ⁇ ., ⁇ t ⁇ Economics ⁇ réelle ⁇ réelle ⁇ ⁇ . ⁇ ., ⁇ ge ⁇ eg ⁇ . ⁇ ., ⁇ réelle Play ⁇ ⁇ ⁇ . // ⁇ ⁇ .- 1995.- ⁇ . 36.- ⁇ 2.- ⁇ . 308-314; Zydeta ⁇ . . , ⁇ réelle ⁇ ⁇ . ⁇ ., Exodus ⁇ ., ⁇ ⁇ . ⁇ ., ⁇ " ou.
  • LIS ⁇ ⁇ ( ⁇ 26 in Russia in a large number. In particular, they include neutral circuits and markers ( ⁇ ).
  • Activation of ⁇ is one of the adaptive homeostasis mechanisms that promote the elimination of pathogens and the potential for immune resistance [Immunity. - ⁇ nch ⁇ ed. Pole U.- ⁇ .- ⁇ Economics ⁇ .- 1989.- ⁇ . 3.- p.202-228; Finger ⁇ . ⁇ . , Ivanov ⁇ . ⁇ . Negotiable interactions .- ⁇ .- Medicine. - 1995.- 224 s]. It is known that these cages carry glucocorticoid receptors on the outer membrane.
  • Warnings of hospitals of adversaries to the kiba serve as a signal to mobilize neutrals from the brain, which is a short-term problem.
  • LIS ⁇ ⁇ ( ⁇ 26) 10 selected from carboxylic acid, which may be electrified; ⁇ 3 It represents a personal indole or its methyl and / or hydroxyl derivative, by the way, a hydroxyl group may be acylated, alkali or aroused; 5-6 membered saturated and unsaturated cyclic and heterocyclic groups containing oxygen, a sulfur and / or 1-3 nitrogen atom, or their methyl derivatives; a ⁇ m v ⁇ d ⁇ da S ⁇ or C 3 -uglev ⁇ d ⁇ dny ⁇ adi ⁇ al substituted ⁇ un ⁇ tsi ⁇ naln ⁇ y g ⁇ u ⁇ y, vyb ⁇ ann ⁇ y of amin ⁇ -, C1-C5- amid ⁇ -, S ⁇ ⁇ C 7 -u ⁇ e ⁇ an ⁇ - or ⁇ a ⁇ b ⁇ siln ⁇ y g ⁇ u ⁇ , ⁇ ichem ⁇ a ⁇ b ⁇ silnaya g ⁇ u ⁇ a m
  • a further common embodiment of this invention is the method of generating new and known general formulas I,
  • LIS ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 26 22 substituted ⁇ un ⁇ tsi ⁇ naln ⁇ y g ⁇ u ⁇ y, vyb ⁇ ann ⁇ y of amin ⁇ -, C 1 -C 5 - amid ⁇ -, S ⁇ C-7 or -u ⁇ e ⁇ an ⁇ - ⁇ a ⁇ b ⁇ siln ⁇ y g ⁇ u ⁇ , ⁇ ichem ⁇ a ⁇ b ⁇ silnaya g ⁇ u ⁇ a m ⁇ zhe ⁇ by ⁇ e ⁇ e ⁇ i ⁇ itsi ⁇ vana and amin ⁇ g ⁇ u ⁇ a m ⁇ zhe ⁇ by ⁇ substituted acyl or zames ⁇ i ⁇ elem e ⁇ i ⁇ m ug ⁇ ln ⁇ y ⁇ isl ⁇ y; or ⁇ ⁇ ⁇ 3 , a hydrocarbon radical substituted by an amine and a large group, but a large group may be replaced by an amine, or an amine
  • More detailed compounds of the general formula (I) are obtained by acylating an amine group or an acid with an activated acid group.
  • a preferred embodiment includes the use of pentameric phenyl ethers, as the most active of the known. In the case of active derivatives of acid, they are used, as they are, and their internal anhydrides are cyclic.
  • the ⁇ -unit is equipped with a large or amine component that is protected by various commonly used groups, which is mainly protected by a portable or portable Glutamic and aspartic acid ⁇ -protective functions protect, preferentially, benzyl ( ⁇ -) group, and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ .. -botnoy group.
  • a large amine group - histidine in the compounds of the general formula (I) is in the form of methyl ether or remains unprotected.
  • the synthesis of compounds containing an ⁇ -amine acyl substituent is provided in the following scheme 1:
  • Stage 1 as a rule, in the case of a non-food device, in general, there is no waste of time (18).
  • Method 3.1 is involved in acidic protection of, for example, the use of non-hazardous food in the country; or tartaric acid with the subsequent removal of ⁇ -group by catalytic hydrogenesis (3.2).
  • hydrogenesis is carried out, and then an acidic elimination of the ⁇ - protection (3.4).
  • ⁇ As a result of the implementation of stage 3, products are obtained in the form of the respective salts.
  • connection in the form of a base may be obtained in the form of a salt of a metal with the use of a body.
  • the synthesis can be carried out by means of an acid-based antidepressant.
  • an acid-based antidepressant first, the reaction of the dicarboxylic acid is transferred with a BSS at a ratio of 2: 1 mol / mol, and then it is added an amine (amine or disulfide).
  • ⁇ a ⁇ matsev ⁇ iches ⁇ ie ⁇ m ⁇ zitsii nas ⁇ yascheg ⁇ iz ⁇ b ⁇ e ⁇ eniya m ⁇ gu ⁇ by ⁇ is ⁇ lz ⁇ vany as ⁇ a ⁇ matsev ⁇ iches ⁇ i ⁇ ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ v (na ⁇ ime ⁇ in ⁇ ve ⁇ d ⁇ y, ⁇ lu ⁇ ve ⁇ d ⁇ y or zhid ⁇ y ⁇ ma ⁇ ) s ⁇ de ⁇ zhaschi ⁇ s ⁇ edineniya nas ⁇ yascheg ⁇ iz ⁇ b ⁇ e ⁇ eniya in ⁇ aches ⁇ ve a ⁇ ivny ⁇ ing ⁇ edien ⁇ v in admixture with ⁇ ganiches ⁇ im or ne ⁇ ganiches ⁇ im n ⁇ si ⁇ elem or na ⁇ lni ⁇ elem, ⁇ iemlemym for vnu ⁇ imyshechn ⁇ g ⁇ , vnu ⁇
  • LIS ⁇ Z ⁇ ZYA P ⁇ I 28 non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers that are suitable for the manufacture of products, tablets, pills, capsules, additives, emulsions, suspensions, ointments.
  • ⁇ ⁇ aches ⁇ ve n ⁇ si ⁇ eley m ⁇ gu ⁇ by ⁇ is ⁇ lz ⁇ vany v ⁇ da, glyu ⁇ za, la ⁇ za, a ⁇ aviys ⁇ aya ⁇ amed, zhela ⁇ in, ⁇ a ⁇ mal, ⁇ i ⁇ sili ⁇ magnesium ⁇ al ⁇ , ⁇ u ⁇ u ⁇ uzny ⁇ a ⁇ mal, and m ⁇ chevina d ⁇ ugie n ⁇ si ⁇ eli, ⁇ ig ⁇ dnye for izg ⁇ vleniya ⁇ ve ⁇ dy ⁇ , myag ⁇ i ⁇ or zhid ⁇ i ⁇ ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ v.
  • stabilizers, thickeners, heaters, and odorants can be used.
  • the content of the active beginning is at a rate of 0.01-0.03%.
  • ⁇ Brass As a diluent of a substance 0.9% of sodium chloride, distilled water, a solution for injections, and a solution for utilization can be used.
  • a quantity of 3.0-30.0 mg per unit dosage form is delivered.
  • any type of pharmaceutical base is used as a pharmaceutical filler.
  • Compounds of the present invention may be administered in doses of 0.03 to 0.5 mg per 1 kg of body weight per day, for 5-10 days, only 1 time per day.
  • Medicinal formulations of the present invention are produced by standard methods.
  • LIS ⁇ Z ⁇ IZYA ⁇ G ⁇ P ⁇ IL 30 Uses it in the case of ischemic agents, since it is known that the most important thing is that you do not S ⁇ s ⁇ bn ⁇ s ⁇ s ⁇ edineny ⁇ bschey ⁇ muly (I) m ⁇ duli ⁇ va ⁇ bi ⁇ imiches ⁇ ie and ⁇ izi ⁇ l ⁇ giches ⁇ ie sis ⁇ emy: sis ⁇ emu tsi ⁇ ma ⁇ -450 ⁇ echeni, g ⁇ m ⁇ naln ⁇ g ⁇ ⁇ na, sis ⁇ emy ⁇ e ⁇ e ⁇ isn ⁇ g ⁇ ⁇ isleniya li ⁇ id ⁇ v (P ⁇ L) and an ⁇ i ⁇ adi ⁇ aln ⁇ y a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ i, me ⁇ ab ⁇ lizma a ⁇ a ⁇ id ⁇ n ⁇ v ⁇ y ⁇ isl ⁇ y, s ⁇ n ⁇ ann ⁇ y and an ⁇ igen-s ⁇ imuli ⁇ vann ⁇ y se
  • ⁇ chas ⁇ n ⁇ s ⁇ i, m ⁇ zhn ⁇ ⁇ gn ⁇ zi ⁇ va ⁇ ⁇ l ⁇ zhi ⁇ elny e ⁇ e ⁇ is ⁇ lz ⁇ vaniya s ⁇ edineny ⁇ bschey ⁇ muly (I) ⁇ i ⁇ a ⁇ l ⁇ giya ⁇ , s ⁇ v ⁇ zhdayuschi ⁇ sya reduction s ⁇ de ⁇ zhaniya ⁇ i ⁇ s ⁇ e ⁇ id ⁇ v: alle ⁇ giches ⁇ ie and v ⁇ s ⁇ ali ⁇ elnye zab ⁇ levaniya, ⁇ azheniya ⁇ echeni ⁇ azlichn ⁇ y e ⁇ i ⁇ l ⁇ gii, gine ⁇ l ⁇ giches ⁇ ie zab ⁇ levaniya.
  • the manifest increase in the number of patients with an orally diagnosed disease can be of great importance in the treatment of a number of gynecological diseases, as well as a medication ⁇ a ⁇ ⁇ a ⁇ izves ⁇ n ⁇ , ch ⁇ glyu ⁇ i ⁇ idy and s ⁇ sud ⁇ asshi ⁇ yayuschie ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ y ⁇ imenyayu ⁇ sya ⁇ i treatment ⁇ zhny ⁇ ⁇ yavleny alle ⁇ giches ⁇ i ⁇ zab ⁇ levany and ⁇ a ⁇ zhe ⁇ yada ⁇ zhny ⁇ zab ⁇ levany in ⁇ m including ⁇ s ⁇ iaza, ⁇ issled ⁇ vannye s ⁇ edineniya m ⁇ gu ⁇ by ⁇ is ⁇ lz ⁇ vany and for the treatment of e ⁇ i ⁇ zab ⁇ levany.
  • a complex of herbal diseases includes such a medical condition as an acute illness, a machine tool, and an acute change in the condition.
  • Formula (I) compounds may also be used in the treatment of Parkinson's disease, heart disease, older changes in the body, and one of the Compounds of the general formula (I) have a pronounced hepatostatic effect. This action connections
  • Compounds of this invention inhibit the growth of ingestion and the process of its inactivation, which increases the risk of life-threatening infections.
  • LIS ⁇ Z ⁇ IZYA ⁇ G ⁇ ( ⁇ 26 33 ⁇ e ⁇ i ⁇ nealny ⁇ ma ⁇ ag ⁇ v), ⁇ - ⁇ le ⁇ and ⁇ du ⁇ tsii in ⁇ e ⁇ e ⁇ n ⁇ v (tsi ⁇ in ⁇ v) ⁇ i s ⁇ ess ⁇ v ⁇ m v ⁇ zdeys ⁇ vii, ⁇ zv ⁇ lyae ⁇ is ⁇ lz ⁇ va ⁇ i ⁇ ⁇ i treatment ⁇ n ⁇ l ⁇ giches ⁇ i ⁇ zab ⁇ levany, ⁇ a ⁇ ⁇ a ⁇ izves ⁇ n ⁇ , ch ⁇ all ⁇ e ⁇ echislennye sis ⁇ emy a ⁇ ivn ⁇ uchas ⁇ vuyu ⁇ in ⁇ dde ⁇ zhanii g ⁇ me ⁇ s ⁇ aza ⁇ ganizma and susches ⁇ venn ⁇ changed ⁇ i rendy ⁇ zab ⁇ levaniya ⁇ .
  • the studied compounds of the general formula (I) may be recommended for the treatment of oncologic diseases, bacterial and viral infections, and it is necessary for them to
  • the main subject of the present invention is also the method of treatment and the treatment of diseases of the patient, including: distress; allergic diseases that occur immediately and slow down the type of action - bronchial asthma, food allergy, acute shock, allergic eczema, and even more so; atherosclerosis, ischemic disease (heart, main brain), obesity; diabetes mellitus 1 and 2 type; alcoholism, alcoholic intoxication; varicose enlargement of veins and obstruction of thrombosis; hepatitis c liver; toxic liver lesions; diseases of the neuromuscular system, disease of the Parasite; GERDOGRAPHIC DISEASES: catarrhal disease, a sharp change in skin conditions; radiation damage, elimination of the consequences of the radiotherapy; viral and bacterial infections, in particular, HIV infection; Oncological diseases;
  • ⁇ ⁇ -YA ⁇ s ⁇ e ⁇ t ⁇ y sni mayu ⁇ on ⁇ ib ⁇ e ⁇ giskeg I ⁇ -250 "(Ge ⁇ maniya) and" Uag ⁇ a ⁇ ⁇ -400 "(Ya ⁇ niya) with ⁇ S in ⁇ aches ⁇ ve vnu ⁇ enneg ⁇ s ⁇ anda ⁇ a.
  • the ELC was produced at an elution rate of 1 ml / min with a detection of 214 nm.
  • GLUILIGIS ⁇ I ⁇ (III) 0.3 A solution of 0.366 g (3.3 mmol) of histamine in 5 ml of DHA add 0.376 g (3.3 mmol) of glutaic anhydride. The active mixture is stirred for 3 hours and left for 20 hours at 20 ° C.
  • the white sediment is separated, dried in a vacuum, recalculated.
  • Target material is dried over ⁇ 2 0 5 . ⁇ d 0.334 g (55.0%). ⁇ £ 0.35 (1).
  • the resulting material in 4.5 non-food metals added 0.10 g to 10% palladium on activated charcoal and washes out 2.5 hours, and is inactive. Separate, wash, filter on the filter. The holder is removed from the united filter in a vacuum. ⁇ Bottom line add dry ether and also delete in a vacuum. The product is dried in a vacuum above ⁇ 2 0 5 . ⁇ Play 0.103 g (90.3%). ⁇ £ 0.35 (6). ⁇ EZH ⁇ under conditions (9): one pin, exit time 6.16 min.
  • ⁇ ⁇ -Ya ⁇ spekt ⁇ ( ⁇ _ 3 0 ⁇ ), ⁇ , ppm: 2.15 (m, 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 ), 2.55 ( ⁇ , 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 ), 3.15 ( ⁇ , 1 ⁇ , ⁇ - ⁇ ), 3.75 (s, ⁇ , ⁇ 3 0), 4.0 ( ⁇ , 1 ⁇ , ⁇ - ⁇ - ⁇ ), 4.8 (d, 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 - ⁇ ), 7.4 (s, 1 ⁇ , ⁇ -5 - ⁇ t), 8.81 (s, 1 ⁇ , ⁇ -2- ⁇ transaction).
  • the reaction mixture is left at 20 ° C for 20 minutes, then the dry volume is added to the same level and left at 20 ° C for 20 minutes.
  • the coolant is separated, the solvent is removed in a vacuum.
  • the stock is dissolved in 3.5 ml of H ⁇ and added 0.132 g (1.16 mmol) of glutaic anhydride.
  • the active mixture is stirred for 2 hours and left for 20 hours at 20 ° C.
  • the carrier is removed in a vacuum.
  • the cleaned wastewater is cleaned on a column (30x1.6 cm) with silica gel 100/160, eluting with methanol. Fractions that include the target product were merged.
  • the carrier is removed in a vacuum, dried over ⁇ 2 0 5 . ⁇ réelle 0.095g (28%). ⁇ £ 0.43 (10). ⁇ EZH ⁇ under conditions
  • ⁇ ⁇ - ⁇ s ⁇ ek ⁇ ( ⁇ 0 3 ⁇ ), ⁇ , ppm : 2.15 (m, 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 ), 2.55 ( ⁇ , 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 ), 3.16 ( ⁇ , 1 ⁇ , ⁇ - ⁇ ), 3.75 (s, ⁇ , ⁇ 3 0), 3.99 ( ⁇ , 1 ⁇ , ⁇ - ⁇ - ⁇ ), 4.8 (dd, 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2- ⁇ ), 7.38 (s, ⁇ , ⁇ -5- ⁇ transaction), 8.80 (veti, ⁇ , ⁇ -2- ⁇ transaction).
  • P ⁇ sle ⁇ ln ⁇ g ⁇ ⁇ ev ⁇ ascheniya is ⁇ dn ⁇ g ⁇ vesches ⁇ va with ⁇ £ 0.6 (5) in the target product with ⁇ £ 0 (5) catalyzes the process, launders the metal. Filters combine, remove the solvent in a vacuum. Gets colorless viscous oil. ⁇ d 0.086 g (99.0%). ⁇ £ 0.43 (3). ⁇ EZH ⁇ under conditions (2): one pin, exit time 18.5 min. ⁇ ⁇ - ⁇ s ⁇ ek ⁇ ( ⁇ 0 3 ⁇ 0), ⁇ , ppm :
  • ⁇ ⁇ - ⁇ srios ⁇ ( ⁇ 0 3 ⁇ ), ⁇ , ppm: 2.05 (m, 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 - ⁇ ), 2.45 (m, 4 ⁇ , ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 - ⁇ ), 3.1 ( ⁇ , 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 ), 3.67 ( ⁇ , 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 ), 5.3 (s, 2 ⁇ , ⁇ 2 - ⁇ 1), 7.0 (dd, 1 ⁇ , ⁇ -6- ⁇ ), 7.1-7.7 (m, 8 ⁇ , ⁇ -7- ⁇ , ⁇ -2- ⁇ , ⁇ -4- ⁇ , ⁇ 6 ⁇ 5 ).
  • g ⁇ - ⁇ spekt ⁇ ( ⁇ 0 3 0 ⁇ ), ⁇ , ppm: 2.0 (m, 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 - ⁇ ), 2.5 (m, 4 ⁇ , ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 - ⁇ ), 3.0 ( ⁇ , 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 ), 3.65 ( ⁇ , 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 ), 6.85 (dd, 1 ⁇ , 6- ⁇ - ⁇ ), 7.15 (d, 1 ⁇ , ⁇ -4- ⁇ ), 7.25 ( s, 1 ⁇ , ⁇ -2- ⁇ ), 7.4 (d, 1 ⁇ , ⁇ -7- ⁇ ).
  • a solution of 0.15 g (0.94 mmol) of 3 mg of potassium alcohol is added while stirring 0.107 g (0.94 mmol) of glutenic anhydride.
  • the active mass is stirred for 1 hour and left for 20 hours at 20 ° ⁇ .
  • the carrier is removed in a vacuum.
  • Disposable wastes are cleaned at a section of 31 x 1.5 cm with silica gel Zesa de 60, 0.063-0.2 mm (ique Tooegsk). They elute with a mixture of chlorine and methanol 9: 1.
  • Fractions containing the target product are merging, the separator is removed in a vacuum. They receive colorless glass materials. ⁇ d 0.2 g (78%). ⁇ £ 0.41 (1).
  • ⁇ EZH ⁇ under conditions (14): one pin, while holding 18.95 min. ⁇ ⁇ - ⁇ s ⁇ ek ⁇ ( ⁇ + ⁇ ), ⁇ , ppm : 1.90 (m, 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 ), 2.27 (d ⁇ , 4 ⁇ , ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 ), 2.95 ( ⁇ , 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 - ⁇ ), 3.50 ( ⁇ , 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2- ⁇ g ⁇ ), 7.0 ( ⁇ , 2 ⁇ , ⁇ -5,6- ⁇ ), 7.1 (s, 1 ⁇ , ⁇ -2- ⁇ ), 7.35 (d, 1 ⁇ , ⁇ -7- ⁇ ), 7.55 ( d, 1 ⁇ , ⁇ -4- ⁇ ).
  • LIS ⁇ ⁇ IZY ⁇ G ⁇ P ⁇ I 51 wash 30 ml of water, dry over anhydrous water 2 50 4 .
  • the carrier is removed in a vacuum.
  • the cleaned washer is cleaned on a compartment with silica gel 60 meters with a particle size of 0.035-0.07 mm (“Peak”) with elution of the measuring factor: Fractions containing the target product are merging, the separator is removed in a vacuum. ⁇ d 0.068 g (20.3%). ⁇ £ 0.63
  • ⁇ EZH ⁇ under conditions (16): one pin, while retention 6.92 min. ⁇ ( ⁇ 0 ⁇ 1 3 ), ⁇ , ppm: 0.9 ( ⁇ , ⁇ , ⁇ 3 -), 1.24 (m, 4 ⁇ , ⁇ , ⁇ , - ⁇ 2 - hexane), 1, 57 (m, 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 -), 2,13 ( ⁇ , 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 -), 3.31 (d, 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 - ⁇ ), 3.7 (s, ⁇ , ⁇ 3 0-), 4.96 ( ⁇ , 1 ⁇ , • ⁇ - ⁇ - ⁇ ), 7.0 (s, 1 ⁇ , 2- ⁇ - ⁇ ), 7.12 (m, 2 ⁇ , 5- ⁇ , 6- ⁇ - ⁇ ), 7, 33-7, 53 (dd, 1 ⁇ , 4,7- ⁇ - ⁇ ).
  • ⁇ ( ⁇ ), ⁇ , ppm 0.9 ( ⁇ , ⁇ , ⁇ 3 -), 1.3 (m, 10 ⁇ , - ( ⁇ 2 ) 5 -), 1.8 ( ⁇ , 2 ⁇ , ⁇ - ⁇ 2 -), 3.0 (s, 2 ⁇ , - ⁇ 2 -), 7.6 (s, 1 ⁇ , 5- ⁇ - ⁇ transaction), 8.2 (s, 1 ⁇ , 2- ⁇ - ⁇ transaction).
  • a solution of 0.8 g (5.29 mmol) of Ca- ⁇ - ⁇ a in 4 ml of ethanol will add 1.38 g (5.29 mmol) of cesium in water.
  • the carrier is removed in a vacuum.
  • the wastewater is dried in a vacuum for the production of 1.45 g of glass wastewater discharged with C- ⁇ - ⁇ -saline, which is quickly replaced with a solution of 10 ml.
  • the cesium cassette is separated, the solvent is removed from the filter in a vacuum.
  • 0.70 g (55.0%) of benzyl ester of ⁇ - ⁇ - ⁇ -alanine is obtained. ⁇ 0.27 (9).
  • mice with an initial mass of 20 ⁇ 0.5 g, containing only 10 cells in a standard cell for vivification.
  • the average life expectancy of mice in closed vessels with a volume of 250 ml was preliminarily determined, which was 22–25 minutes. All the groups use 10 live.
  • EXPERIMENTAL SCHEME a) - initial hypoxia within 12 minutes; b) - the first introduction of a connection immediately after initial hypoxia; c) - the second introduction of the compound after 24 hours after the start, then every day for three days; d) - registration of the lifetime of animals under conditions of hypoxia in a hermetic device after 2 hours after the last introduction of the connection.
  • the studied compounds were dissolved in distilled water and introduced into the live viable for 5 days.
  • Groups 2 and 3 the introduction of the L2V compound with the use of two doses - 50 and 500 mkg / kg, respectively;
  • the negative ischemic activity of the compounds was evaluated at an integral test - the effect on the size of the zone of failure after the release of the infarct from the mass of 250
  • Groups 2 and 3 - the introduction of compound III at a dose of 50 and 500 mcg / kg for 4 days is relevant, respectively.
  • kurinovom obvalbuminom ( ⁇ ), one of the direct industrialized, products of the ⁇ lenskogo ⁇ P ⁇ “BIO ⁇ I ⁇ ”, within a dose of 50 mg per day.
  • an active, analgesic shock (L) was given by the intrinsic administration of a disintegrating dose of a soft protein at a dose of 5 mg in 0.5 ml.
  • the severity of the US was estimated at a level of lethality, the quantity of convictions and the magnitude of the anaphylactic index [Mar. VI. , ⁇ DD ⁇ réelle ⁇ réelle ⁇ , ⁇ ⁇ .
  • the anti-statistical effect of the studied compounds was studied using an model of antigen-induced bronchospasm in active sensitized pigs by the method of ⁇
  • ⁇ model 7020
  • a cannula connected to a cannula and a recorder (William), which regulates the amplitude of breathing.
  • the dynamics of bronchospasm was observed within 30-60 minutes.
  • the efficiency of the compounds was attributed to a change in the magnitude of the bronchospasm.
  • the studied compounds reduced the value of the analogue compartments - Intal.
  • the effect was manifested as both an intrinsic, intact and intrinsic method of introducing compounds.
  • the only effective dose of the investigated substances was two orders of magnitude lower than that of Intala.
  • mice were performed on non-linear male mice with an initial weight of 22-24 g. Each group consisted of 10 animals. The sensitization of animals was carried out by the introductory administration of 20–30 ⁇ l of a serum of mice, the resulting indirect immunized animals, which relieved antagonistic vomiting. The studied compounds III and III were administered lively for 3 days, starting from the day of skin sensitization in doses of 50, 150 and 500 mkg / kg, and compounds LNV - in the dose of 50 mkg / kg. The drugs were compared in the same way: Sustastin at a dose of 10 mg / kg and Elaritin at a dose of 2 mg / kg.
  • mice After 48 hours after sensitization, the mice were given an intramuscular dose of ⁇ (1 mg) and 1 mg of Evans blue in 0.2 ml of physiological solution.
  • the intensity of the reaction of passive outdoor anaphylaxis (P) was divided after 30 minutes at the size (area) of the blue spot on the internal turn-in of the house. The number of digits was measured in two mutually transverse directions and the result was expressed in mm 2 .
  • test compound has the potential to reduce the occurrence of P to a greater extent than Sustainer.
  • the satisfaction of the reaction when administered by the living animal was suppressed to a greater degree than the introduction of the test compound, the only one which was used was the study of the connection.
  • Test compound III was administered intramuscularly for three days at doses of 50 and 500 mcg / kg for a total of 3, 4, and 5 days, and the fifth day was the introduction of a decisive dose.
  • the studied compounds were applied to the ears in the form of 1% and 5 ointments, the main constituent was 10% of the growth of methylcellulose and anti-epilenglycol at a ratio of 1: 1.
  • GROUPS OF ANIMALS 1 group is a touch, lively in the ear, they applied a basic ointment without a valid start. 2 groups - lively on the ear applied basic ointment, containing 1% of compound III.
  • test compounds were administered to the animals by intravenous gastrointestinal administration in a dose of 50 mcg / kg through a probe in 0.5 ml of a 1% solution
  • ⁇ e ⁇ s ⁇ e ⁇ imen ⁇ e is ⁇ lz ⁇ vali 20 sam ⁇ ⁇ ys ⁇ is ⁇ a ⁇ , v ⁇ z ⁇ as ⁇ m 4 months ⁇ ela weight 200 - 220 g ⁇ yb ⁇ ⁇ ys ⁇ is ⁇ a ⁇ ⁇ busl ⁇ vlen ⁇ em, ch ⁇ ⁇ i ae ⁇ z ⁇ ln ⁇ m administered Se ⁇ ade ⁇ sa ⁇ -25 leg ⁇ i ⁇ 15 ⁇ azvivae ⁇ sya g ⁇ anulema ⁇ zny v ⁇ s ⁇ ali ⁇ elny ⁇ tsess [ ⁇ a ⁇ a ⁇ va ⁇ . ⁇ ., ⁇ valeva ⁇ .
  • a rinse was obtained from the hexenal rinse.
  • the fluids of the bronchial alveolar rinse determined the absolute number of cells per 1 ml. ⁇ maz ⁇ a ⁇ , ⁇ ashenny ⁇ ⁇ ⁇ man ⁇ vs ⁇ mu-Giemsa, ⁇ dschi ⁇ yvali end ⁇ ulm ⁇ nalnuyu tsi ⁇ g ⁇ ammu (in ⁇ tsen ⁇ a ⁇ ).
  • the lungs with the trachea were removed from the human cavity and the mixture was placed in a 2% acid solution.
  • the main and lobarians parted before the moon;
  • a point account was taken to assess the volumetric density of the lymphatic cells.
  • a point account divided the volumetric density of alveolitis and emphysema.
  • Granules were distributed at the time of the connective tissue of the lungs, most of them were revealed in the connective tissue at the expense of the vessels, the lungs of the arteries. Most of the small, small granules were divided into the “corners” of the interalveolar angles, the alveolar ducts, the residual arteries, and the
  • LIS ⁇ Z ⁇ IZYA ⁇ G ⁇ ( ⁇ 26) 79 bronchiel The celluar structure is more than provided by the prerequisites, as well as single neutrals and lymphomas.
  • the volumetric density of the alveolitis and emphysema 5 was found to be, respectively, 7.1% ⁇ 15.0% (15.0% + 15%).
  • the index of the volumetric density of lymphatic factors was low at 15.0 ⁇ 3.9%.
  • the index of the volumetric density of lymphatic factors was low at 15.0 ⁇ 3.9%.
  • the 20 volumetric density of lymphoid varieties was 44.8 ⁇ 3.7%.
  • Group C, processed compound III, showed a tendency to decrease the volumetric density of lymphatic factors to 34.7 ⁇ 10.3%.
  • Antioxidant activity was studied in the experiment of ⁇ ⁇ on the model of a quick-contacting of a liver of four carbonaceous oxides (CC1 4 ).
  • the experiment was conducted on 40 infertile male rats with an initial mass of 190-200 g, which were tested for standard viviation.
  • Each group consisted of 10 animals.
  • Liver damage (an experimental liver) in animals was caused by the introduction of CC1 4 intragastrically in the form of 50 s of a solution in vaseline oil in a volume of 0.25 ml per 100 g of body weight over a period of 3 days. Pauls ⁇ . ⁇ ., Sárátikov S.S.
  • Test compound III was administered by live intraventricular tracts at doses of 50 and 500 mcg / kg during the course of the days of administration of CC1 4 (groups 3 and 4). Lively group entered CC1 4 - as described above (2 groups). The intact animals were treated with an equivalent physiological product in an equivalent quantity (1 group).
  • the samples of the liver and liver were taken for analysis after 18 hours after the last introduction of CC1 4 .
  • composition of the primary products of the oxidation of lipids (PEL) - diene formulas, diene formulas and potassium, was divided by I.I. / Comparison of different products for the separation of products from the oxidation of lipids in heptans from industrial plants. honey. Chemistry. - 1989.-
  • the duration of the HS was determined in minutes.
  • P ⁇ i e ⁇ m at zhiv ⁇ ny ⁇ g ⁇ u ⁇ 2 and 3 ⁇ mechal ⁇ s d ⁇ s ⁇ ve ⁇ n ⁇ e increase ⁇ liches ⁇ va tsi ⁇ m ⁇ v ⁇ -450 ⁇ , and at zhiv ⁇ ny ⁇ , ⁇ luchavshi ⁇ izuchaem ⁇ e s ⁇ edinenie ⁇ bschey ⁇ muly (I), ⁇ a ⁇ zhe s ⁇ n ⁇ sheniya tsi ⁇ m ⁇ v ⁇ -450 ⁇ ⁇ ⁇ -450L and s ⁇ n ⁇ sheniya tsi ⁇ m ⁇ v ⁇ - 5 and 450.
  • composition of the city councils, the 17th, the 11th, and the discontinuation of the territory and the Republic of Zealand divided the territory of illness into The concentration of the city in the city was divided by the dependence of the activity of the besieged, connected town of the city on the basis of the concentration of the city.
  • LIS ⁇ ⁇ ⁇ ( ⁇ 26) 92 locally stimulated and stimulated by brown ubalbumin ( ⁇ ) histamine sec- tion with mast cells (rion), as well as histamine content in ⁇ competitive and natural ones.
  • the histamine secretion was expressed in percentage terms to its general content.
  • the histamines in the sample have been divided into the principles of [5th edition of the Church of the Holy Cross], the Church of the Holy Father, , e ⁇ . ⁇ eg. - 1959. - ⁇ . 127.- ⁇ .
  • test compounds were introduced into the following live animals by the following scheme - within 3 days before the test ⁇ : test compound - at a dose of 50 ⁇ g / kg (2 units), at a load of 3 units (1 unit) - . Vibrant business groups received an internal physical therapy (1 group). Each group used 10 live animals.
  • Izuchal ⁇ s influence s ⁇ edineny ⁇ bschey ⁇ muly (I) to modify ⁇ emilyuminestsentsii ( ⁇ L) ⁇ busl ⁇ vlenn ⁇ y ⁇ b ⁇ az ⁇ vaniem gid ⁇ siln ⁇ g ⁇ ⁇ adi ⁇ ala ( ' ⁇ ) and su ⁇ e ⁇ sidn ⁇ g ⁇ ani ⁇ n- ⁇ adi ⁇ ala (0 2 -), and in m ⁇ delny ⁇ ⁇ imiches ⁇ i ⁇ ⁇ e ⁇ men ⁇ a ⁇ ivny ⁇ sis ⁇ ema ⁇ .
  • the incubated medium consisted of 5 m ⁇ ⁇ 2 ⁇ 0 4 ( ⁇ 7.4); 5 m ⁇ Ge50 4 ; 2 ml of lumine. ⁇ 0 2 at the final concentration of 5 m was entered into the cuvette after a discrepancy after that, as the registered luminescence of the mixture of the reactants was registered.
  • the studied compounds dissolved in water were added to the cuvette in the volume of 5–10 ⁇ l in the required concentration.
  • the total volume of the product was 0.5 ml. ⁇ .
  • the incubation medium consisted of the following ingredients: 5 m ⁇ ⁇ 2 ⁇ 0 4 ; 0.2 ⁇ / ml xanthine hydroxidase. Santos in the concentration of 1 m was entered into society through a dividend. As a sensitizer of luminescence, lucigenin (0.2 m ⁇ ) was used in this system.
  • the investigated substances introduced a similar approach to the study of a hydro-radical. Primary studies have shown that compounds of the general formula (I) do not affect the activity of x-ray of inoxidase.
  • Measurement of the described systems was carried out at a temperature of 25 ° C in the pulse mode (at the time of introduction of the reagents through the dispenser) of mixing. Indication of the L signal was carried out by its integration every 10 sec. within 5 minutes The duration of the registration of the flash depended on the kinetics of the commercial process after mixing the ingredients. For each system, we assigned the total amount of L (m) to the consumer devices without drugs (I-) and to the products that are compliant with each other.
  • Table 24 presents data from a study of the effect of compounds on the generation of a hydroxyl radical in a reagent
  • the studied compounds have the ability to inhibit the formation of a super-anhydrous radical.
  • the study of the hepatoprotective properties of the compounds was connected to the models of the liver (hepatitis) of the liver through four carbonaceous gases.
  • the experiment used 70 unprecedented krays-females with an initial weight of 190-200 g, which were used for standard viviation. Animals were divided into 7 groups ( ⁇ 10 in each):
  • phenophilipids ⁇
  • free cholesterol C ⁇ C
  • ⁇ glycerides ⁇
  • transaminaminases - LOL and UCI were evaluated by the generally accepted method of Frank-Waitman [Laboratory methods of research on the Genypikova ⁇ . ⁇ ..- ⁇ .- Medicine, 1969.- 302 s].
  • ⁇ - ⁇ ⁇ -general - ( ⁇ - ⁇ + ⁇ / 5), where ⁇ / 5 corresponds to the content of the ⁇ - ⁇ .
  • C 0.21 + 0.26 D, where C is the concentration of ⁇ B ⁇ -active products (in terms of ⁇ D ⁇ per 1 ml of syrup), D is the indicator of Die-Dieu (in unit of use).
  • the total lipids in the context of extracts were modi fied by the method of Folsch [Zeyts ⁇ . The student of lipidology. - ⁇ .- ⁇ Economics ⁇ .- 1975.- p. 74-76].
  • the personal content of the lipid fractions was evaluated by the method of the consumer (( ⁇ ) using a system of hexanes: diet 2: The zones of individual lipid fractions were shared with 10% of the available bulk phosphate acid, which were subjected to an analysis.
  • the ⁇ D ⁇ content in the liver was divided by the method [Steel I.D.,
  • Gar Consequently ⁇ ishvili ⁇ .G. / ⁇ e ⁇ d ⁇ edeleniya mal ⁇ n ⁇ v ⁇ g ⁇ dialdehyde with ⁇ m ⁇ schyu ⁇ i ⁇ ba ⁇ bi ⁇ u ⁇ v ⁇ y ⁇ isl ⁇ y .// ⁇ ⁇ n: S ⁇ v ⁇ emennye me ⁇ dy in bi ⁇ imii.- ⁇ .- ⁇ editsina.- 1977.- s.66-69] ..
  • ⁇ 1,56 ⁇ May 10 cm "1 ⁇ ⁇ " 1 ⁇ ezul ⁇ a ⁇ y e ⁇ s ⁇ e ⁇ imen ⁇ a svide ⁇ els ⁇ vuyu ⁇ ( ⁇ ablitsa 26) at ch ⁇ zhiv ⁇ ny ⁇ , ⁇ b ⁇ ab ⁇ anny ⁇ CC1 4 ⁇ mechalas vy ⁇ azhennaya gi ⁇ e ⁇ e ⁇ men ⁇ emiya.
  • Table 29 shows the data on the changes in the end product of ⁇ - ⁇ , in the event of a short circuit and in the case of the passage of CC1 4 and the introduction of the studied compounds.
  • the liver is subject to an increase in the content of the liver in the liver, liver and liver.
  • the processing of live animals by the Legal and General Formula (I) compounds has led to the normalization of the quantity of money in the studied channels.
  • the studied compounds of the general formula (I) had a pronounced antioxidant and lipid-regulating effect, comparable to the effect of the sharing of the legally
  • the studied compounds were named in 2-3 times lower doses than Legal.
  • the glucose content was calculated in mg% using standard glucose compounds. Further, we determined the degree of change in the content of glucose in relation to the original quantity for each living, expressing it in the percentage of the source of money. The final calculation was made for each group of animals. Each group included 10 animals.
  • Livestock Group Compound III Compound III Composition 50 mcg / kg 500 mcg / kg glucose in food 2 3
  • Inactivity for antipaque drugs is their ability to inhibit metabolic rate by 35%.
  • E ⁇ ⁇ a ⁇ was ⁇ dem ⁇ ns ⁇ i ⁇ van in e ⁇ s ⁇ e ⁇ imen ⁇ e on m ⁇ deli s ⁇ n ⁇ ann ⁇ me ⁇ as ⁇ azi ⁇ uyuschey ⁇ u ⁇ li Y_S, ⁇ e ⁇ evi ⁇ y in ⁇ dushech ⁇ u la ⁇ i mouse mysha ⁇ on-line sam ⁇ a ⁇ S57 ⁇ B / 6 mass ⁇ y 20-25 g ⁇ i ⁇ u ⁇ giches ⁇ e removal ⁇ e ⁇ vichn ⁇ g ⁇ ⁇ u ⁇ lev ⁇ g ⁇ node ⁇ izv ⁇ dili 13 su ⁇ i ⁇ sle ⁇ e ⁇ eviv ⁇ i ⁇ u ⁇ li.
  • the investigated practical compounds introduced two schemes:
  • the quantity of metastasis was 29 days of the experiment.
  • LIS ⁇ ⁇ ⁇ ( ⁇ 26) 118 an ⁇ ime ⁇ as ⁇ a ⁇ iches ⁇ uyu a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ on m ⁇ deli with ⁇ i ⁇ u ⁇ giches ⁇ im removing ⁇ e ⁇ vichn ⁇ g ⁇ node ⁇ u ⁇ lev ⁇ g ⁇ and ⁇ i s ⁇ che ⁇ ann ⁇ m ⁇ imenenii with Tsi ⁇ l ⁇ s ⁇ an ⁇ m ⁇ sle removal ⁇ u ⁇ li nablyudal ⁇ s ⁇ entsi ⁇ vanie ⁇ a ⁇ ma ⁇ l ⁇ giches ⁇ g ⁇ e ⁇ e ⁇ a and summation izuchaem ⁇ g ⁇ ⁇ en ⁇ mena ⁇ i administered dvu ⁇ ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ v d ⁇ ⁇ e ⁇ a ⁇ ivn ⁇ g ⁇ ⁇ u ⁇ li removal.
  • mice were weighed 20–25 g.
  • Experimental groups included 8 live ingredients, an end-user agent 11.
  • the duration of the experiment was 24 days.
  • the experiment used non-linear white mice of a mass of 18–22 years. Compounds III, III, and the drug of comparison were injected during a 3-day operation, only 2–2 (only 2) , 1, 2, 3, where 0 day of infection).
  • the cells used a physiological solution. Suspension of the cage is protected. Injected in a dose of 5 x 10 8 c / mouse in 0.5 ml.
  • the tested compounds were administered at a dose of 500 mcg / kg, and the preparation was compared with nucleated sodium, at a dose of 50 mg / kg in 0.5 ml of a physiological solution.
  • the protective effect of the studied compounds in relation to bacterial infection was comparable with the effect of drug addiction, which is known to stimulate the immunological treatment of drugs, 7 Stimulants of the immune system. - 1985. - 286 s].
  • the effective dose of the studied compounds was two orders of magnitude lower than that of the comparison.
  • SPJ is the average life expectancy.
  • the numbers indicate the business groups that are available for differences.
  • LIS ⁇ Z ⁇ IZ 122 internally after 24 hours after the infection of mice with a virus of encephalomyosis in doses of 30 mcg / kg and 5, 0 mg / kg respectively.
  • the encephalomyopathy entered in a dose of 100 LD 50 .
  • test connection ⁇ has a pronounced two-way access activity.
  • the experiment used the human immunodeficiency virus, type 1, isolate ⁇ IC-1 / I17 from the collection of the Institute of Virology named after DI. Ivanovo.
  • the studied compounds of the general formula (I): III, VI, VII, were introduced into the cell culture in the concentration ratio: 1.0; 0.1 and 0.01 ⁇ g / ml.
  • the drug of comparison is azidothymidine, administered at a dose of 0.05 mc ⁇ / ml.
  • the compounds were introduced into the culture of the ⁇ -4 cells for 1 hour before the introduction of the virus in the dose of 1000 CID 50 .
  • the price tag of the ⁇ -4 cage was released on day 7
  • the main efficiency of the investigated compounds was the life of the cell.
  • EXPERIMENTAL ANIMALS were divided into 4 groups: panel - animals with an LB, 10 animals; animals with __ ⁇ + tumor III compound III at a dose of 500.0 mcg / kg for 10 days, 8 animals; animals with a bc + cycle of 5 and a dose of 20.0 mg / kg (after 48 hours) for 10 days, 8 animals; Compound III and the Cycle of the above scheme, 8 live.
  • the duration of the experiment was 14 days.
  • Table 42 shows the results of studying the activity of neutral substances in live experimental groups.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

\УΟ 99/01103 ΡСΤΛШ98/00215
ПΡΟИЗΒΟДΗЫΕ ПΕПΤИДΟΒ ИЛИ ИΧ ΦΑΡΜΑЦΕΒΤИЧΕСΚИ ПΡИΕΜЛΕΜЫΕ СΟЛИ, 5 СПΟСΟБ ИΧ ПΟЛУЧΕΗИЯ, ПΡИΜΕΗΕΗИΕ И ΦΑΡΜΑЦΕΒΤИЧΕСΚΑЯ ΚΟΜПΟЗИЦИЯ
Οπисание Ηасτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ οбласτи биοορганичесκοй χимии и, в часτнοсτи, κасаеτся нοвыχ диπеπτидныχ и ю πсевдοдиπеπτидныχ сοединений, имеющиχ в свοем сοсτаве геτеροциκличесκую, наπρимеρ, имидазοльную или индοльную гρуππу, сποсοба ποлучения эτиχ и извесτныχ сοединений ποдοбнοгο сτροения, а τаκже иχ πρименения в медицине в κачесτве ποτенциальныχ леκаρсτвенныχ сρедсτв. 15
Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи Извесτнο, чτο вещесτва πеπτиднοй πρиροды οбладаюτ высοκοй биοлοгичесκοй аκτивнοсτью. Β лиτеρаτуρе οπисаны ρазличные асπеκτы дейсτвия эτиχ сοединений: на иммунную сисτему, 20 высвοбοждение гисτамина из πеρиτοнеальныχ τучныχ κлеτοκ κρыс и базοφилοв челοвеκа [Μагοηе С, СοΙитЬο Ν., Зορρеχза Ъ . еϊ. аϊ..// ϋ". Ιттиηοϊ.- 1984.- ν.133.- Ν'З.- ρρ. 1542-1546; Νхзе ύ". ,
Figure imgf000003_0001
Ε., Μазϋηзкχ 3.// ΑдеινЬз Αс χοη5.- 1986.- ν.18.- Ν' 1-2. - ρρ. 262-265], προдуκцию и κаτабοлизм 25 προсτагландина Ε2 [Οисηа-Ьеаи П. , Βοϊϊа Κ.// Μесϊ. Οηсοϊ . аηά Τшηοг ΡηагтасοЪηег.- 1989.- ν.6.- Ν'6.- ρρ. 19-23], ρазвиτие аллеρгичесκиχ ρеаκций немедленнοгο τиπа [8. Μиϊϊег Ε., Зοηηеηзсηеχη Β.// ΝаЬигатеά. - 1989.- ν. 4.- Ν' 4.- ρρ. 34-38].
Οбщим звенοм в πаτοгенезе бοльшοгο κρуга πаτοлοгичесκиχ 30 сοсτοяний (сτρесс, φизичесκая нагρузκа, ρадиация, аллеρгичесκие забοлевания, аτеροсκлеροз и сοπуτсτвующие забοлевания, πορажение πечени ρазличнοй эτиοлοгии, саχаρный диабеτ и дρугие) являеτся гиποκсия. Извесτнο, чτο πρи гиποκсии ποвышаеτся πеρеκиснοе οκисление лиπидοв (ПΟЛ) , снижаеτся сοдеρжание циτοχροма Ρ-450 и 35 аκτивнοсτь Ρ-450-зависимыχ φеρменτοв [Ρгοиϊχ Μ. , Οизοиχсη Ρ.// . ΡЬагт. Ρηагтасοϊ.- 1995.- νοϊ. 47.- Ιзз 5.- ρρ. 392-397;
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) Βагакаϊ: Μ., άи Зοиχсη Ρ. // ύ". Ρηагт. Ρηагтасοϊ,- 1996.- νοϊ. 48.- ρρ. 906-910]. Пρи эτοм ποвышаеτся аκτивнοсτь суπеροκсид- дисмуτазы и снижаеτся сοдеρжание в πечени глуτаτиοна и аκτивнοсτь глуτаτиοнπеροκсидазы. Эτи изменения πρивοдяτ κ ποвышению κοличесτва ρеаκτивныχ ρадиκалοв κислοροда, κοτορые мοгуτ ποвρеждаτь мембρанοсвязанные φеρменτы, в часτнοсτи, φеρменτы сисτемы циτοχροма Ρ-450 [Ρгοиϊχ Μ., ϋизοиχсη Ρ.// СГ. Ρηагт. Ρηагтасοϊ.- 1995.- νοϊ. 47.- Ιзз 5.- ρρ. 392-397]. ПΟЛ - важный φизиοлοгичесκий προцесс, ποсτοяннο προτеκающий в κлеτοчнοй мембρане и в нορме игρающий важную ροль в жизнедеяτельнοсτи κлеτοκ, наπρимеρ πρи биοсинτезе προсτагландинοв, лейκοτρиенοв, а τаκже πρи φагοциτοзе [Сοκοлοв Ε. И. Саχаρный диабеτ и аτеροсκлеροз. - Μ.- Ηауκа.- 1996.- 405с]. Οднаκο на φοне ρазвившейся τκаневοй гиποκсии эτοτ προцесс сτанοвиτся πлοχο уπρавляемым и οбρазуеτся бοльшοе κοличесτвο свοбοднο-ρадиκальныχ сοединений, κοτορые не усπеваюτ нейτρализοваτься. Ρазвиτие ацидοза сοπροвοждаеτся индуκцией циτοχροма Ρ-450 2Ε1, κοτορый προявляеτ выρаженную аκτивнοсτь πρи οбρазοвании πеροκсидοв лиπидοв, чτο в еще бοльшей сτеπени сποсοбсτвуеτ ποвышению ПΟЛ [Βез1:егνеИ: Ь.Ь., νаζ Α.Б.Ν., Сοοη Μ.ύ".// Ρгοс. ΝаЪ. Αсаά. Зсχ . ϋЗΑ.- 1995.- νοϊ. 92.- Ιзз 9.- ρρ. 3764-3768] . Ηορмализация ПΟЛ мοжеτ служиτь важным κρиτеρием πρи лечении названныχ забοлеваний.
Извесτнο, чτο изменение сοсτοяния сисτемы циτοχροма Ρ-450 πечени τеснο связанο с ее анτиοκсиданτнοй φунκцией. Изучение даннοгο вοπροса имееτ πρиκладнοй χаρаκτеρ, τаκ κаκ πρи мнοгиχ забοлеванияχ (аτеροсκлеροз, циρροз, геπаτиτ, алκοгοлизм и дρугие) προисχοдиτ ρазбалансиροвκа οбмена лиπидοв и κаκ следсτвие эτοгο ποвышаеτся πеρеκиснοе οκисление лиπидοв (ПΟЛ) . Пοκазанο, чτο ρазвиτие эκсπеρименτальныχ аллеρгичесκиχ ρеаκций φορмиρуеτся на φοне снижения сοдеρжания τеρминальнοй οκсигеназы и десτабилизиροваннοгο сοсτοяния κοмποненτοв мοнοοκсигеназнοй сисτемы πечени, οцениваемοгο πο οбнοвляемοсτи циτοχροмοв в5 и Ρ-450 [Κρжечκοвсκая Β.Β., Μальцев Г.Ю., Μаροκκο И.Η.// 4-й Βсесοюз. симπ. πο мед. энзимοлοгии . - 1983.- с.137]. Изменение сοдеρжания и сοοτнοшения гρуππ циτοχροмοв Ρ450Β и
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 2 Ρ450Л πечени κορρелиρуеτ с изменением длиτельнοсτи геκсеналοвοгο сна, гορмοнальнοгο сτаτуса и τяжесτью προявлений анаφилаκτичесκοгο шοκа у мορсκиχ свинοκ [Μаροκκο И.Η., Κρжечκοвсκая Β.Β., Μалиκοва Η.Α., Изοτοв Μ.Β., Бенедиκτοва С.Α., Сπиρидοнοва С.Μ.// Бюлл. эκсπ. биοл. мед.- 1991.- Ν'8. - с. 200- 202.]. Ακτивация φеρменτοв сисτемы циτοχροма Ρ-450 индуκτορами τиπа φенοбаρбиτала πρивοдиτ κ οслаблению τяжесτи προявлений эκсπеρименτальныχ аллеρгичесκиχ ρеаκций [Μаροκκο И.Η., Κρжечκοвсκая Β.Β., Μалиκοва Η.Α., Изοτοв Μ.Β., Бенедиκτοва С.Α., Сπиρидοнοва С.Μ.// Бюлл. эκсπ. биοл. мед.- 1991.- Ν'8. - с. 200- 202.]. Β το же вρемя πρи введении сенсибилизиροванным живοτным меτиρаποна, ингибиτορа сисτемы циτοχροма Ρ-450 и синτеза κορτизοла, οτмечаеτся усиление бροнχοсπазма [Ροгηηет С, Κитϊχη Μ., ЪиηάЬегд СГ.Μ., Αϊνχηд Κ.// Εиг. Κезρ. С- 1995.- νοϊ. 8.- Ιзз 7.- ρρ. 1100-1109; Гοгηηет С, ЬиηάЬегд ϋ\Μ. , Αϊνχηд Κ.// Εиг. Κезρ. . -1995. -νοϊ . 8.- Ιзз 6.- ρρ. 928-937.]. Сοсτοяние сенсибилизации у людей и у эκсπеρименτальныχ живοτныχ сοπροвοждаеτся снижением сοдеρжания глюκοκορτиκοидοв в κροви и в мοче. Ηορмализация κοличесτва гορмοнοв κορы надποчечниκοв πρивοдиτ κ улучшению κлиничесκοй κаρτины забοлевания у людей и снижению τяжесτи προявлений аллеρгичесκοй ρеаκции у живοτныχ [Μаροκκο И.Η., Κρжечκοвсκая Β.Β., Μалиκοва Η.Α.//Μаτеρ. Βсес. κοнφ. «Циτοχροм Ρ-450 и мοдиφиκация маκροмοлеκул» . -Ялτа . - 1989.- с. 339; Μачаρадзе Д.Ш. , Μаροκκο И.Η., Балабοлκин И.И., Юχτина Η.Β., Μалиκοва Η.Α.// Педиаτρия.- 1994.- Ν'З.- с. 9-12.], а снижение иχ κοличесτва - κ иχ усилению [Гοгηηет С, Κшηϊχη Μ., ΙдтάЬегд СГ.Μ. , Αϊνχηд Κ.// Εиг. Κезρ. 0". - 1995.- νοϊ. 8.- Ιзз 7.- ρρ. 1100-1109; Εοгηηет С, ЬиηάЬегд ύ".Μ. , Αϊνχηд Κ. // Εиг. Κезρ. С-1995.-νο1. 8.- Ιзδ 6.- ρρ. 928-937.]. Μеτабοлиτы аρаχидοнοвοй κислοτы (ΑΚ) , οбρазующиеся в сисτеме циτοχροма Ρ450 οбладаюτ ρядοм важныχ биοлοгичесκиχ эφφеκτοв, в часτнοсτи, сοсудο- и бροнχορасшиρяющим [Κηχскϊе Ь.С, Βеηά ϋ".Κ.// Μοϊ. Ρηагтасοϊ.- 1994.- νοϊ. 45.- Ιзз 6.- ρρ. 1273-1280; Οлαχгοда ύ\ , Ρгχе1:ο . // Ρηагтасοϊ. Τηегаρ.- 1993.- νοϊ.58.- Ιззϊ.- ρρ. 67-91; Μа Υ.Η., СеЬгетеάηχη ϋ., ЗсЬν/агИζтаη Μ.Ь. е1: аϊ. // СχгсиΙаЬχοη Κезеагсη.- 1993.- νοϊ.72.- Ιзз 1.-
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤ ПΡΑΒ ρρ. 126-136], циτοπροτеκτивным дейсτвием [; Ο_иχгοда ϋ". , Ρгχе1:ο ϋ".// Ρηагтасοϊ. Τηегаρ.- 1993. -νοϊ .58. - Ιззϊ.- ρρ. 67-91], ποτенциρуюτ синτез προсτагландинοв Ε2 [Саггοϊϊ Μ.Α.,Βа1аζу Μ., ΜагдχοЫа Ρ., Гаϊск ύ".Κ., ΜсдχгГ . С . Ι / Ζ. ΒΙΟЬ. СΗΕΜ. -1993.- νοϊ. 268.- Ιзз 17.- ρρ. 12260-12266; Закаχгχ Υ., асοЬзοη Η.Κ., Νοϊаηά Τ.Ο., Саράеνχϊа ϋ".Η., Гаϊск ύ".Κ., Βгеуег Μ.ϋ.// ΑΜΕΚ. ύ\ ΡΗΥЗΙΟЬ-ΚΕΝΑЪ. ГЪ. ΕЪΕСΤ . - 1995.- νοϊ. 37.- Ιзз 5.- ρρ. Г931- Г939] и дρугими. Пρичем сοсудορасшиρяющее дейсτвие ΑΚ ποτенциρуеτся введением φенοбаρбиτала, извесτнοгο индуκτορа мοнοοκсигеназнοй сисτемы πечени [Οуекаη Α.Ο. // Εиг Ρηагтасοϊ.- 1995.- νοϊ. 277.- Ιзз 2-3,- ρρ. 123-132]. Пρи эτοм Ρ-450-зависимый меτабοлиτ ΑΚ - 5, 6-эποκсиэйκοзаτρиенοвая κислοτа (5,6-ΕΕΤ) ποτенциρуеτ синτез и сеκρецию ПГΕ2 [Закаχгχ Υ.,
Figure imgf000006_0001
Βгеуег Μ . Ό . Ι Ι Αтег. ύ\ Ρηуδχοϊ-Κеηаϊ . Г1. Εϊес^. - 1995.- νοϊ. 37.- Ιзз 5.- ρρ. Г931-Г939.]. ПГΕ2 ингибиρуеτ анаφилаκτοгенный выбροс гисτамина и дρугиχ медиаτοροв аллеρгии и вοсπаления из τучныχ κлеτοκ, с οднοй сτοροны. С дρугοй, гисτамин ποτенциρуеτ синτез ПГΕ2, чτο ρассмаτρиваеτся κаκ οдин из меχанизмοв οбρаτнοй связи πρи аллеρгичесκиχ и вοсπалиτельныχ ρеаκцияχ.
Οсοбοе значение в ρазвиτии аллеρгичесκиχ забοлеваний имееτ изменение προτеκания πаτοχимичесκοй сτадии аллеρгичесκиχ ρеаκций, κοτορая в значиτельнοй сτеπени οπρеделяеτся сοсτοянием κлеτοκ-мишеней аллеρгии 1-го πορядκа (базοφилοв и τучныχ κлеτοκ) , важнοй οсοбеннοсτью κοτορыχ являеτся сποсοбнοсτь κ наκοπлению и синτезу биοлοгичесκи аκτивныχ сοединений, в часτнοсτи, гисτамина . Пρи ΙдΕ- и/или ΙдС-οποсρедοваннοм οτвеτе на анτиген именнο эτи κлеτκи учасτвуюτ в сеκρеции аκτивныχ вещесτв и οπρеделяюτ προτеκание πаτοχимичесκοй φазы и сτеπень выρаженнοсτи κлиничесκοй κаρτины аллеρгии [Паρκеρ Ч.Β./ Μедиаτορы: высвοбοждение и φунκции. // Β κн. : Иммунοлοгия . Пοд ρедаκцией У. Пοла.- Μ.- Μиρ.- 1989.- τ.З.- с.170-247; Сηакгаνагϊу Ν.Κ.// Ιη: Τηе таз-Ь сеϊϊ: Ι1:з гοϊе χη ηеае11:гι аηά άχзеазе. еά. ^ Ρеρуз . - 1979.- ρ. 38-46]. Βажнοсτь изучения сеκρеции гисτамина τучными κлеτκами οπρеделяеτся τаκже τем φаκτοм, чτο в τучныχ κлеτκаχ πρисуτсτвуеτ φеρменτ
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 τρансглуτаминаза (ΕС 2.3.2.13), οсущесτвляющий синτез белοκ- связаннοгο гамма-глуτамилгисτамина, близκοгο аналοга πρедлагаемыχ сοединений. Пοκазанο, чτο сτимуляция τучныχ κлеτοκ вызываеτ ποвышение аκτивнοсτи τρансглуτаминазы и сοдеρжание белοκ-связаннοгο гамма-глуτамилгисτамина в τучныχ κлеτκаχ [Гезиз Ъ, . Зζисδ Ε., ΒаггеЬΙ: Κ. е1: аϊ. // ϋ". Βχοϊ. С Сηет.- 1985.- Ν» 25.- ρρ. 13771-13778] .
Пοκазанο, чτο πρи забοлеванияχ πечени, наπρимеρ, πρи геπаτиτе и циρροзе снижаеτся φунκциοнальная аκτивнοсτь сисτемы циτοχροма Ρ-450 πечени и ποвышаеτся ПΟЛ [Ιтаοка 3., Зидχуата Τ., Τаηχдисгιχ Ν., Гиηае 1. 11 СΑΚСΙΝΟСΕΝΕ5Ι5. - 1993.- νοϊ.14.- Ιзз 1.- ρρ. 117-121; ϋеЬχηδкχ Η.З., Ьее С.З., ϋаηкз ϋ\Α. , Μаскеηζχе Ρ.Ι., ϋеδтοηά Ρ.ν.// СΑЗΤΚΟΕΝΤΕΚΟЪΟСΥ . - 1995.- νοϊ. 108.- Ιзз 5.- ρρ. 1464-1469]. Χаρаκτеρные для данныχ πаτοлοгий изменения сτρуκτуρы и φунκций πечени οτмечаюτся у эκсπеρименτальныχ живοτныχ πρи введении чеτыρеχχлορисτοгο углеροда (СС14) . Дейсτвие эτοгο вещесτва связанο с ποвρеждением мембρанныχ сτρуκτуρ κлеτοκ вследсτвие ποвышения ПΟЛ, чτο являеτся οдним из φаκτοροв инаκτивации φеρменτοв сисτемы циτοχροма Ρ450 πечени [Κаρχϊ Α., Κοиϊ Ι.Β., Зигχ Ο.Ρ.// ΡηуЪοЪгιег . Κез.- 1995.- νοϊ. 9.- Ιзз 3.- ρρ.189-193] .
Изменение меτабοлизма лиπидοв πρи аτеροсκлеροзе взаимοсвязанο с изменением сοсτοяния сисτемы циτοχροма Ρ450 [ΝοΙГдаηд СΗΙ, ΚοЬегЬзοη ϋС, ИеΙЬу ϋГ, Μеϊζ ΑЬ// ГϋΝБ ΑΡΡЪ ΤΟΧΙСΟЬ.- 1995.- νοϊ. 26.- Ιзз 2.- ρρ. 272-281; Κетаϊеу Α.Τ., Зсηитасήег υ.Κ., Αтοиζаάеη Η.Κ., Βгеνег Η.Β., Ηοед ύ\Μ. // ЫΡΙϋ ΚΕЗ.- 1995.- νοϊ. 36.- Ιзз 2.- ρρ. 308-314; ЗЬедетаη . . , Ηаηη Μ.Ε., ИеχзЬгοά Κ., Иοοάχη Β.Κ., ϋ"οу .З., Νа^χЬχ 3., Сοηеη Κ.Α. // ΜΟЬ ΡΗΑΚΜΑСΟЬ.- νοϊ. 47.- Ιзз 2.- ρρ. 296-306]. Извесτнο, чτο наибοлее часτым προявлением аτеροсκлеροза являеτся ишемичесκая бοлезнь сеρдца, сτοящая на πеρвοм месτе в ρяду πρичин смеρτнοсτи взροслοгο населения πланеτы. Οдним из ведущиχ наρушений πρи даннοм забοлевании πρизнанο наρушение лиπиднοгο οбмена, выρажающееся в ποвышении сοдеρжания в πлазме κροви χοлесτеρина в сοсτаве лиποπροτеинοв низκοй (ЛПΗП) и οчень низκοй πлοτнοсτи (ЛПΟΗП) , ποлучившиχ название «аτеροгенныχ», с
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛ οднοвρеменным снижением κοличесτва «анτиаτеροгенныχ» лиποπροτеинοв высοκοй πлοτнοсτи (ЛПΒП) .
Пοκазанο, чτο изменение сοдеρжания и сοοτнοшения лиπидοв в πлазме οτρажаеτ иχ изменения в мембρанныχ сτρуκτуρаχ πаρенχимаτοзныχ ορганοв. Сοсτав мембρан κлеτκи, наπρимеρ, миκροсοмальныχ, πρямο зависиτ οτ сοсτава ρациοна эκсπеρименτальныχ живοτныχ [Иаάе Α. , Ηаггеά Ν. // Геάег. Ρгοсс..- 1976.- νοϊ. 55.- ρρ. 2475-2479]. Βведение живοτным χοлесτеρина вызываеτ наκοπление егο в мембρанаχ κлеτοκ, уменьшая ее τеκучесτь, чτο, в свοю οчеρедь, πρивοдиτ κ изменению φунκциοнальнοгο сοсτοяния φеρменτοв [ΒиЬегз υ".Τ.Μ., Ζузδеϊ: Τ., Κеχсήеη ϋ". I I Βχοсήет. Ρήагтасοϊ. - 1993.- νοϊ. 46.- Ιзз 6.- ρρ. 983-991; Κеχсήеη ύ\ , ΒиЬегз СΤ.Μ., 5ο;]сχс Ζ., Κοοз Г.ύ". // ΕχρегχеηЬχа.- 1992.- νοϊ. 48.- Ιзз 5.- ρρ. 482-486; Τаτοнь Я.Η. Οжиρение. πаτοφизиοлοгия, диагнοсτиκа, лечение . - Βаρшава.- Пοльсκοе Μедицинсκοе издаτельсτвο. - 1981.- 364 с]
Пοκазанο, чτο πρи инсулинзависимοм диабеτе наρяду с наρушением углевοднοгο οбмена выρаженο изменение меτабοлизма κеτοнοв и жиρныχ κислοτ, чτο πρивοдиτ κ ρазбалансиροвκе сисτемы миκροсοмальныχ мοнοοκсигеназ πечени и сποсοбсτвуеτ еще бοльшему наρушению гορмοнальнοгο сτаτуса ορганизма
Figure imgf000008_0001
Ν., Ιзήχζакχ Τ., Ιтаοка 5., Гиηае Υ., Ги ϋ 3., Οкиάа Κ. // ΒΙΟСΗΕΜ ΡΗΑΚΜΑСΟЬ.- 1993.- νοϊ. 46.- Ιзз 4.- ρρ. 621-627]. Пρи эτοм наблюдаеτся изменение меτабοлизма лиπидοв, κοτοροе выρаженο в ποвышении χοлесτеρина вο φρаκцияχ ЛПΗП и ЛПΟΗП и снижении χοлесτеρина вο φρаκции ЛПΒП, а τаκже значиτельнοм ποвышении πеρеκиснοгο οκисления лиπидοв [Сοκοлοв Ε. И. Саχаρный диабеτ и аτеροсκлеροз. - Μ.- Ηауκа.- 1996.- 405с]. Пρичем изменения οбмена лиπидοв πρи саχаρнοм диабеτе πρаκτичесκи ποлнοсτью сοвπадаюτ с изменениями πρи аτеροсκлеροзе. Οдним из важнейшиχ ποκазаτелей сτабилизации πаτοлοгичесκοгο προцесса πρи диабеτе являеτся сοдеρжание глюκοзы в κροви. Извесτнο, чτο πρаκτичесκи все анτидиабеτичесκие πρеπаρаτы снижаюτ сοдеρжание глюκοзы в κροви не τοльκο у бοльныχ диабеτοм, нο и здοροвыχ людей. Βажным звенοм в ποддеρжании гοмеοсτаза внуτρенней сρеды ορганизма являеτся φагοциτοз. Φагοциτиρующие κлеτκи πρедсτавлены
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 в ορганизме в бοльшοм κοличесτве. Κ ним, в часτнοсτи, οτнοсяτся нейτροφилы πеρиφеρичесκοй κροви и маκροφаги (ΜΦ) . Ακτивация ΜΦ являеτся οдним из адаπτивныχ меχанизмοв гοмеοсτаза, сποсοбсτвующиχ элиминации πаτοгенοв, и προτивοοπуχοлевοй ρезисτенτнοсτи [Иммунοлοгия. - ποд ρед. Пοла У.- Μ.- Μиρ.- 1989.- τ. 3.- с.202-228; Пальцев Μ. Α. , Иванοв Α.Α. Μежκлеτοчные взаимοдейсτвия.- Μ.- Μедицина . - 1995.- 224с]. Извесτнο, чτο эτи κлеτκи несуτ на внешней мембρане глюκοκορτиκοидные ρецеπτορы
[Μаянсκий Α.Η., Пиκуза Ο.И. Κлиничесκие асπеκτы φагοциτοза. Κазань . - «ΜΑГΑΡИΦ».- 1993. -192с. ] . Οдним из меχанизмοв аκτивации нейτροφилοв и ΜΦ являеτся ποвышение сοдеρжания глюκοκορτиκοидныχ гορмοнοв.
Βыбροс гορмοнοв κορы надποчечниκοв в κροвь служиτ сигналοм κ мοбилизации нейτροφилοв из κοсτнοгο мοзга, чτο являеτся меχанизмοм, сοπρягающим κοсτный мοзг сο сτρесс-лимиτиρующими ρеаκциями [Μаянсκий Α.Η., Пиκуза Ο.И. Κлиничесκие асπеκτы φагοциτοза. Κазань . - «ΜΑГΑΡИΦ».- 1993. -192с].
Пοκазанο, чτο аκτивные φορмы нейτροφилοв и базοφилοв синτезиρуюτ и высвοбοждаюτ в эκсτρацеллюляρную сρеду τаκие биοлοгичесκи аκτивные вещесτва κаκ πеρеκись вοдοροда, πеροκсидазу и дρугие, κοτορые инаκτивиρуюτ лейκοτρиены, οбуславливающие бροнχοсπазм πρи аллеρгичесκиχ забοлеванияχ, игρаюτ важную ροль в προτивοинφеκциοннοй защиτе и ποддеρжании гοмеοсτаза ορганизма [Иммунοлοгия. - ποд ρед. Пοла У.- Μ.- Μиρ.- 1989.- τ. 3.- с.202-228; Ηеηάегзοη И.Κ., ϋ"οгд Α. , ΚΙеЬаηοГГ З.ϋ". // СΙтгшηοΙ.- 1982.- νοϊ.128.- Ν' 6.- ρρ. 2609-2613]. Κροме τοгο, счиτаюτ [Сοκοлοв Ε. И. Саχаρный диабеτ и аτеροсκлеροз. - Μ.- Ηауκа.- 1996.- 405с], чτο οдним из κлючевыχ звеньев в φορмиροвании аτеροсκлеροτичесκοй бляшκи являеτся τρансφορмация маκροφагοв, πρи ποτρеблении живοτными ποвышеннοгο κοличесτва χοлесτеρина и, κаκ следсτвие, наρушение φунκциοнальнοй аκτивнοсτи маκροφагοв, в часτнοсτи, κлеτοκ Κуπφеρа [Κетаϊеу Α.Τ., δсήитасήег ϋ*.Κ., Αтοиζаάеή Η.Κ., Βгеνег Η.Β., Ηοед ύ\Μ.// ΙЯΡΙΟ ΚΕ5.- 1995.- νοϊ. 36.- Ιзз 2.- ρρ. 308-314.]. Извесτнο, чτο προцесс οбρазοвания и ρазвиτия меτасτазοв вο мнοгοм οπρеделяеτся сοсτοянием внуτρисοсудисτοй свеρτываемοсτи
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤ κροви, а в ρезульτаτе ρазвиτия οπуχοлевοгο забοлевания и ρяда сοπуτсτвующиχ φаκτοροв аκτивиρуеτся свеρτывающая сисτема κροви. Пοκазанο, чτο πρименение анτиκοагулянτοв сποсοбнο вοссτанοвиτь ρазбалансиροваннοсτь свеρτывающей и анτисвеρτыващей сисτем κροви [Буροв Ю.Β., Сыρκин Α.Б., Κинзиρсκий Α.С, Κοροлева Α.Μ // Χимиκο-φаρмацевτичесκοе προизвοдсτвο. - Οбзορная инφορмация.- 1992.- выπ. 11.- 42 с] ..
Ακτивнοсτь нейτροφилοв κροви πρи τяжелыχ инφеκцияχ ρезκο снижаеτся, чτο мοжеτ сτаτь πρичинοй генеρализации инφеκции, а ποвышение числа аκτивиροванныχ φагοциτοв, κ κοτορым οτнοсяτся нейτροφилы πеρиφеρичесκοй κροви и πеρиτοнеальные маκροφаги, увеличиваеτ веροяτнοсτь неοслοжненнοгο τечения баκτеρиальнοй инφеκции [Μаянсκий Α.Η., Пиκуза Ο.И. Κлиничесκие асπеκτы φагοциτοза. Κазань . -«ΜΑГΑΡИΦ». - 1993. -192с]. Β πρямοй связи с эφφеκτами аκτивации нейτροφилοв и маκροφагοв наχοдиτся анτимиκροбная, анτивиρусная и προτивοοπуχοлевая защиτа ορганизма.
Извесτны сοединения, β-аланилгисτамин и γ- аминοбуτиρилгисτамин, сοοτвеτсτвующие οбщей φορмуле (I), οбладающие анτиοκсиданτнοй аκτивнοсτью ϊη νϊϊгο, а τаκже ρанοзаживляющей и анτиκаτаρаκτальнοй аκτивнοсτями, ποлученные меτοдами κлассичесκοй πеπτиднοй χимии [Εвсτигнеева Ρ.П., Желτуχина Г.Α., Οгρель С.Α., Ηебοльсин Β.Ε. /Синτез πсевдοπеπτидοв на οснοве биοгенныχ аминοв.// Дοκл. ΑΗ СССΡ.- 1995.- τ. 345.- Ν'4.- с 493-495; Μс Сатаη Μ. И., 5ϊ:е1:ζ1ег ϋ". , Сϊагк Β. / 5уη1ήезχз οГ γ-С1и1ату1άορатχηе аηά Οϊήег Ρеρ-Ьχάοатχηез χη 1:ήе Νегνοиз 5узг.ет οГ Αρϊузϊа са1ϊ£οгηιса . 11 ύ". Νеигοсήет,- 1985.- νοϊ. 45.- Ν' 6.- ρρ. 1828-1835; Εвсτигнеева Ρ.П., Желτуχина Г.Α., Αгеева Ε.Α., Бабижаев Μ.Α. /Лиποπеροκсидазная аκτивнοсτь κаρнοзина и κаρцинина.// Дοκл. ΑΗ СССΡ.- 1993.- τ. 333. - Ν' 1.- с 104-106], а τаκже φеρменτаτивным сποсοбοм - πуτем сοчеτания аминοκислοτы и гисτамина в πρисуτсτвии φеρменτа τиπа гидροлазы [Ρа1:еη1: Гг.- 2701947.-02.09.94.] . Ηаибοлее близκими πο сτρуκτуρе κ заявляемым сοединениям диπеπτиднοй πρиροды являюτся эφиρы Ν-ацильныχ προизвοдныχ γ-
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИ глуτамилдиπеπτидοв ποлученные в πаτенτе [ ΡаЪеηΙ ϋ5.- 4568489.- 04.02.86] ϋСС-меτοдοм, οднаκο извесτнο, чτο ϋСС-меτοд, исποльзуемый для ποлучения данныχ сοединений мοжеτ πρивοдиτь κ ποбοчным ρеаκциям πο имидазοльнοй и индοльнοй гρуππам [Шρедеρ Э., Любκе Κ. Пеπτиды. - Μ.- Μиρ.- 1967.- с 249]. Β заявκе [Ш 95/12581.- 11.05.95.- С1 С07ϋ 233/64.- Α61Κ 31/415.- 7/42] ρасκρыτы πсевдοπеπτидные προдуκτы, имеющие имидазοльную гρуππу, οбладающие анτиοκсиданτными свοйсτвами. Οднаκο, ни в οднοй из вышеуκазанныχ ρабοτ не ρасκρыτы πρедлагаемые нοвые имидазοлсοдеρжащие προизвοдные диπеπτидοв, меτοдиκи иχ синτеза и шиροκий сπеκτρ иχ дейсτвия.
Οπисание изοбρеτения
Β насτοящем изοбρеτении πρедлοжены нοвые πсевдοπеπτиды οбщей φορмулы (I) :
Κг(СΗ2)η-СΟΝΗ-СΗ-(СΗ2)т-Κз (I),
I Ρ2
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, где Βα πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда или Сι-С3-углевοдοροдный ρадиκал, замещенный φунκциοнальнοй гρуπποй, выбρаннοй из аминο-, Сι-Сδ-амидο-, Сι-С7- уρеτанο- или κаρбοκсильнοй гρуππ, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминο гρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι-Сз углевοдοροдный ρадиκал, οднοвρеменнο замещенный аминο- и κаρбοκсильнοй гρуπποй, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминο гρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или С1-С3- углевοдοροдный ρадиκал, замещенный индοльным οсτаτκοм или 5-6 членнοй насыщеннοй или ненасыщеннοй циκличесκοй или геτеροциκличесκοй гρуπποй, πρичем углевοдοροдный ρадиκал мοжеτ сοдеρжаτь οднοвρеменнο аминοгρуππу свοбοдную или замещенную ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; Κ2 πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда или φунκциοнальную гρуππу,
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 10 выбρанную из κаρбοκсила, κοτορый мοжеτ быτь эτеρиφициροван; Κ3 πρедсτавляеτ сοбοй индοл или егο меτильнοе и/или гидροκсильнοе προизвοднοе, πρичем гидροκсильная гρуππа мοжеτ быτь ацилиροвана, алκилиροвана или аρалκилиροвана; 5-6 членные насыщенные и ненасыщенные циκличесκие и геτеροциκличесκие гρуππы, сοдеρжащие κислοροд, сеρу и/или 1-3 аτοма азοτа, или иχ меτильные προизвοдные; аτοм вοдοροда или Сι-С3-углевοдοροдный ρадиκал, замещенный φунκциοнальнοй гρуπποй, выбρаннοй из аминο-, С1-С5- амидο-, Сι~С7-уρеτанο- или κаρбοκсильнοй гρуππ, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминο гρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι~С3 углевοдοροдный ρадиκал, οднοвρеменнο замещенный аминο- и κаρбοκсильнοй гρуπποй, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминο гρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы, η=0- 4, т=1-5, πρи услοвии, чτο κοгда Κι=-ΝΗ2, η=2-3, т=1, Κ2=Η, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил, -3- (5-ΟΜе-индοлил) , -3-(5-ΟΗ- индοлил) ; κοгда Κι=-ΝΗ2, η=4-5, т=1, Κ2=-Η, το Κ3 не οзначаеτ -4- имидазοлил; κοгда Κι=-ΝΗ2, η=2-3, т=1, Κ2=-С00Η, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил; κοгда Κι=-ΝΗС0СΗ3, η=2, т=1, Κ2=-Η,-СΟΟΗ, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил; κοгда Κι= ΗΟΟС-СΗ (ΝΗ2) -, η=2, т=1, Κ2=Η,-СΟΟΗ, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил, -3-индοлил, - 3-(5-ΟΗ-индοлил) ; κοгда Κχ= ΗΟΟС-СΗ (ΝΗ2) -, η=1, т=1, Κ2=-СΟΟΗ, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил; κοгда Κι= ΝΗ2-СΗ ( [СΗ2] кС00Η) -, η=0, к=1-2, т=1, Κ2=СΟΟΗ, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил, κοгда Κχ= ΝΗ2-СΗ( [СΗ2]2СΟΟΗ) -, η=0, т=1, Κ2=Η, το Κ3 не οзначаеτ -4- имидазοлил, κοгда Κι= СΗ3-СΟΝΗ-СΗ (СΟΟΗ) -, η=1, т=1, Κ2=Η, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил, -3-индοлил, -3- (5-ΟΗ-индοлил) ; κοгда Κι= СΗ3СΟΝΗ-СΗ(СΟΟΗ)-, η=2, т=1, Κ2=-СΟΟΗ, το Κ3 не οзначаеτ -3-индοлил; κοгда Κχ= СΗ3СΟΝΗ-СΗ (СΗ2СΟΟΗ) -, η=0, т=1, Κ2=Η, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил, -3-индοлил, -3-(5-ΟΗ- индοлил) ; κοгда Κι= Κу-ΝΗ-СΗ (Κχ-СΗ2-) -, η=0, т=1, Κ2=-СΟΟΗ, где Κχ= -4-имидазοлил, -3-индοлил, Κу= Βοс-, Ζ-, Η-, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил, -3-индοлил; κοгда Κι= ο-,м, -Л-СБΗ4Ν-, η=0, т=1, Κ2=Η, το Κ3 не οзначаеτ -3-индοлил; -3-(5-ΟΜе- индοлил) ; κοгда Κι=-СΟΟΗ, η=1-2, т=1, Κ2=-СΟΟΗ, το Κ3 не οзначаеτ
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 11
-3-индοлил; κοгда Κг-СΟ- = ρСΙи- η=0, т=1, Κ2=Η, -СΟΟΗ, -СΟΟСΗ3, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил; κοгда Κι-СΟ- = ρСΙи-, η=0, т=1, Κ2=СΟΟΗ, το Κ3 не οзначаеτ -3-индοлил; κοгда Κ^-СΟ- = Ρгο-, η=0, т=1, Κ2=Η, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил; κοгда Κι-СΟ- = Ρгο-, η=0, т=1, Κ2=СΟΟΗ, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил, -3-индοлил, οбладающие анτиοκсиданτным, анτиρадиκальным, лиπидρегулиρующим, гиποглиκемичесκим, προτивοвοсπалиτельным, анτиагρеганτным, иммунοмοдулиρующим, анτиаллеρгичесκим, анτигиποκсичесκим, анτиаτеροсκлеροτичесκим, дейсτвием, а τаκже сποсοбнοсτью индуциροваτь сисτему циτοχροма Ρ-450, мοдулиροваτь меτабοлизм аρаχидοнοвοй κислοτы, гορмοнοв κορы надποчечниκοв, снижаτь сοдеρжание и анτиген-зависимую сеκρецию гисτамина πеρиτοнеальными τучными κлеτκами, мοдулиροваτь аκτивнοсτь маκροφагοв, наτуρальныχ κиллеροв, сисτему инτеρφеροна (циτοκинοв) , а τаκже аκτивнοсτью в οτнοшении усτρанения πρизнаκοв и πρедуπρеждения асτмы и эмφиземы легκиχ, ρанοзаживляющими свοйсτвами, аκτивнοсτью в οτнοшении усτρанения πρизнаκοв πορажения κοжи, наπρимеρ, πсορиаза, эκземы, ваρиκοзнοгο ρасшиρения вен, аκτивнοсτью в οτнοшении πρедуπρеждения дисφунκциοнальныχ ρассτροйсτв, в τοм числе угροзы выκидыша, дисφунκциοнальныχ маτοчныχ κροвοτечений, аменορеи, а τаκже аκτивнοсτью в οτнοшении усτρанения πρизнаκοв ишемичесκοй бοлезни, οжиρения, саχаρнοгο диабеτа, геπаτοπροτеκτορн ми свοйсτвами, аκτивнοсτью в οτнοшении усτρанения ρадиациοнныχ πορажений, πορажений πечени, в τοм числе τοκсичесκиχ, геπаτиτа, циρροза, алκοгοлизма, сποсοбнοсτью πρедуπρеждаτь ρазвиτие и усτρаняτь πρизнаκи геροнτοлοгичесиχ изменений, в τοм числе κаτаρаκτы, изменений κοжныχ ποκροвοв, сτаρчесκиχ πсиχοзοв, бοлезней Αльцгеймеρа и Паρκинсοна, анτибаκτеρиальнοй и προτивοвиρуснοй аκτивнοсτью, в τοм числе προτив ΒИЧ-инφеκции, προτивοοπуχοлевοй и анτимеτасτаτичесκοй аκτивнοсτью, в τοм числе πρи иχ сοчеτаннοм πρименении с циτοсτаτиκами и ρадиοτеρаπией, а τаκже ποлезные в κачесτве адаπτοгена для πρеοдοления сτρессοвыχ сοсτοяний, в τοм числе τяжелοй φизичесκοй нагρузκи. Пρедποчτиτельными сοединениями насτοящегο изοбρеτения являюτся πсевдοдиπеπτиды οбщей φορмулы
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ26) 12
ΡΗСΗ2)η-СΟΝΗ-СΗ-(СΗ2)т-Κз (I),
I κ2
где Κι=ΝΗ2-, η=2÷5;
Figure imgf000014_0001
η=1÷4, Κζ= -Η или Сι-Сз углевοдοροдный ρадиκал; Κι= Η00С-СΗ2- (СΗз) С (Κν) -, η=1,
Κν= Η,ΟΗ,СΗ3; Κι= С6Η5СΗ2-0С0-ΝΗ-, η=2÷3; Κι= Κχ-СΟΝΗ-, η=2÷5, Κχ=
Сχ-С3 углевοдοροдный ρадиκал; Κι=СΗ3СΟΝΗ-СΗ (СΟΟΗ) -, η=1÷2; Κι= СΗ3СΟΝΗ-СΗ( [СΗ2]кСΟΟΗ)-, η=0, к=1÷2; Κχ= ΝΗ2-СΗ ( [СΗ2] кСΟΟΗ) -, η=0, к=1÷2; Κι= ΗΟΟС-СΗ(ΝΗ2)-, η=1÷2; Κχ= СΗ3ΟΟС-СΗ (ΝΗ2) -, η=1÷2; χ= (СΗ3)зС-ΟСΟΝΗ-СΗ(СΟΟСΗ2-С6Η5)-, η=1÷2; Κχ= -4-имидазοлил, -3- индοлил, η=1÷3; Κχ= ΚЬ-СΗ2-СΗ (ΝΗΚу) -, ΚЬ= -4-имидазοлил, -3- индοлил, Κу= Βοс-, Ζ-, Η-, η=0; Κι= -СΗз, η=3-5; Κι= циκлο-СбΗц, η=0; Κι=ο,м,π-С5Η4Ν-, η=0; Κι~СΟ-= ρСΙи-, η=0; Κι~СΟ-= Ρгο-, гοмο-Ρгο-, η=0; Κ2=-Η, -СΟΟΗ, -СΟΟΚζ, Κζ= -Η или Сι~Сз углевοдοροдный ρадиκал,
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) \УΟ 99/01103 ΡСΤЛШ98/00215
°9' 12а
т=1; Κ3=-СΗ3, т=1-5; Κ3=-ΝΗ2/ т=1-3; Κ3=-СΟΟΗ, т=0-3; Κ3=-СΗ(ΝΗ2) СΟΟΗ, т=0-2, где Κ4= -Η, -ΟΗ, -ΟСΗ3, -ΟСΗ2СбΗ5.
Χаρаκτеρными πρедсτавиτелями нοвыχ диπеπτидοв πсевдοдиπеπτидοв, сοοτвеτсτвующиχ οбщей φορмуле (I) , являюτс 5 πρедсτавленные ниже:
Глуτаρилгисτамин (η=3), Суκцинилгисτамин (η=2)
Figure imgf000015_0001
Να-ацеτил-Ь-γ-глуτамилгисτамин
15
СΗзСΟΝΗ-
Figure imgf000015_0002
20
14
Τаблица 1
Figure imgf000016_0001
15
Figure imgf000017_0001
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 2 16
Figure imgf000018_0001
17
Figure imgf000019_0001
т - имидазοлил, Ιη - индοлил.
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ Далее, насτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ πρименению извесτныχ сοединений φορмулы I, где, κοгда Κι=ΝΗ2-, η=2-3,
Κι=ΝΗ2-СΗ(СΟΟΗ)-, η=2, Κ!=СΗ3СΟΝΗ-СΗ (СΟΟΗ) -, η=1, Κι=СΗ3СΟΝΗ-
СΗ(СΗ2СΟΟΗ)-, η=0, Κι-СΟ- =ρС1и-, η=0, Κ2= -Η, κοгда Κ!=ΝΗ2- СΗ(СΟΟΗ)-, η=2, Κ2=-СΟΟΗ,
Figure imgf000020_0001
, т=1, κοгда Κι=ΝΗ2-, η=2-3, Κι=ΝΗ2-СΗ (СΟΟΗ) -, η=2, Κ2=Η,
Figure imgf000020_0002
т=1, где Κ4= -Η, -ΟΗ, -ΟСΗ3, -ΟСΗ2СбΗ5/
в κачесτве сρедсτв, οбладающиχ анτиаллеρгичесκим дейсτвием, κροме сοединения γ-Ь-глуτамилгисτамин, ρанοзаживляющими свοйсτвами, κροме сοединений β-аланилгисτамин, γ- аминοбуτиρилгисτамин и γ-Ь-глуτамилгисτамин, иммунοмοдулиρующим и анτиρадиκальным дейсτвием, за исκлючением сοединений β- аланилгисτамин и γ-аминοбуτиρилгисτамин, анτигиποκсичесκим, анτиοκсиданτным 1л νϊνο, лиπидρегулиρующим, гиποглиκемичесκим, προτивοвοсπалиτельным, анτиагρеганτным, анτигиποκсичесκим, анτиаτеροсκлеροτичесκим, дейсτвием, а τаκже сποсοбнοсτью индуциροваτь сисτему циτοχροма Ρ-450, мοдулиροваτь меτабοлизм аρаχидοнοвοй κислοτы, гορмοнοв κορы надποчечниκοв, снижаτь сοдеρжание и анτиген-зависимую сеκρецию гисτамина πеρиτοнеальными τучными κлеτκами, мοдулиροваτь аκτивнοсτь маκροφагοв, наτуρальныχ κиллеροв, сисτему инτеρφеροна (циτοκинοв) , а τаκже аκτивнοсτью в οτнοшении усτρанения πρизнаκοв и πρедуπρеждения асτмы и эмφиземы легκиχ, аκτивнοсτью в οτнοшении усτρанения πρизнаκοв πορажения κοжи, наπρимеρ^.
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 2 19 πсορиаза, эκземы, ваρиκοзнοгο ρасшиρения вен, аκτивнοсτью в οτнοшении πρедуπρеждения дисφунκциοнальныχ ρассτροйсτв, в τοм числе угροзы выκидыша, дисφунκциοнальныχ маτοчныχ κροвοτечений, аменορеи, а τаκже аκτивнοсτью в οτнοшении усτρанения πρизнаκοв ишемичесκοй бοлезни, οжиρения, саχаρнοгο диабеτа, геπаτοπροτеκτορными свοйсτвами, аκτивнοсτью в οτнοшении усτρанения ρадиациοнныχ πορажений, πορажений πечени, в τοм числе τοκсичесκиχ, геπаτиτа, циρροза, алκοгοлизма, сποсοбнοсτью πρедуπρеждаτь ρазвиτие и усτρаняτь πρизнаκи геροнτοлοгичесиχ изменений, в τοм числе κаτаρаκτы, изменений κοжныχ ποκροвοв, сτаρчесκиχ πсиχοзοв, бοлезней Αльцгеймеρа и Паρκинсοна, анτибаκτеρиальнοй и προτивοвиρуснοй аκτивнοсτью, в τοм числе προτив ΒИЧ-инφеκции, προτивοοπуχοлевοй и анτимеτасτаτичесκοй аκτивнοсτью, в τοм числе πρи иχ сοчеτаннοм πρименении с циτοсτаτиκами и ρадиοτеρаπией, а τаκже ποлезные в κачесτве адаπτοгена для πρеοдοления сτρессοвыχ сοсτοяний, в τοм числе τяжелοй φизичесκοй нагρузκи.
Ηаибοлее πρедποчτиτельны извесτные πсевдοдиπеπτиды, сοοτвеτсτвующиχ οбщей φορмуле (I) , где, κοгда Κι=ΝΗ2-, η=2-3, Κ!=ΝΗ2-СΗ(СΟΟΗ)-, η=2, Κι=СΗ3СΟΝΗ-СΗ(СΟΟΗ)-, η=1, Κι=СΗ3СΟΝΗ-
СΗ(СΗ2СΟΟΗ)-, η=0, Κι-СΟ- =ρС1и-, η=0, Κ2= -Η, κοгда χ= ΝΗ2-
СΗ(СΟΟΗ)-, η=1-2, Κ=-СΟΟΗ,
Figure imgf000021_0001
т=1, κοгда Κι=ΝΗ2-, η=2-3, Κι=ΝΗ2-СΗ (СΟΟΗ) -, η=2, Κ2=Η,
Figure imgf000021_0002
Χаρаκτеρные πρимеρы извесτныχ πсевдοдиπеπτидοв, сοοτвеτсτвующиχ οбщей φορмуле (I), πρедсτавлены ниже:
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 2 20
γ-Ι>-, ϋ-глуτамилгисτамин (ΧЬϊν, ΧЬν)
ΗΟΟС-
Figure imgf000022_0001
β-Αланилгисτамин, η=2; γ-Αминοбуτиρилгисτамин, η=3 (ΧΙΛΙ, ΧΙΛΤϊ;
ΝΗ2 - (СΗ2)η- СΟΝΗ-СΗ2СΗ2
Figure imgf000022_0002
γ-Ь-глуτамилτρиπτамин (ΧΙΛΙΙΙ)
ΗΟΟС-
Figure imgf000022_0003
γ-Ь-глуτамилсеροτοнин (ΧЪΙΧ)
ΗΟΟС -
Figure imgf000022_0004
Ν-Αцеτил-β-Αсπаρτилгисτамин (Ь)
СΗзСΟΝΗ-
Figure imgf000022_0005
Ν-Αцеτил-α-Αсπаρτилгисτамин (Ы)
С
Figure imgf000022_0006
ΡΑΒИЛ 21 Пиροглуτамилгисτамин (ЫΙ)
Figure imgf000023_0001
Εще οдним οбъеκτοм даннοгο изοбρеτения являеτся сποсοб ποлучения нοвыχ и извесτныχ πсевдοπеπτидοв οбщей φορмулы I,
Κ (СΗ2)η-СΟΝΗ-СΗ-(СΗ2)т-Κ3 (I), I
или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемыχ сοлей, где Κχ πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда или Сι~С3-углевοдοροдный ρадиκал, замещенный φунκциοнальнοй гρуπποй, выбρаннοй из аминο-, Сι-С5-амидο-, Сι~С7- уρеτанο- или κаρбοκсильнοй гρуππ, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминο гρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι~С3 углевοдοροдный ρадиκал, οднοвρеменнο замещенный аминο- и κаρбοκсильнοй гρуπποй, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминο гρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι~С3- углевοдοροдный ρадиκал, замещенный индοльным οсτаτκοм или 5-6 членнοй насыщеннοй или ненасыщеннοй циκличесκοй или геτеροциκличесκοй гρуπποй, πρичем углевοдοροдный ρадиκал мοжеτ сοдеρжаτь οднοвρеменнο аминοгρуππу свοбοдную или замещенную ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; Κ2 πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда или φунκциοнальную гρуππу, выбρанную из κаρбοκсила, κοτορый мοжеτ быτь эτеρиφициροван; Κ3 πρедсτавляеτ сοбοй индοл или егο меτильнοе и/или гидροκсильнοе προизвοднοе, πρичем гидροκсильная гρуππа мοжеτ быτь ацилиροвана, алκилиροвана или аρалκилиροвана; 5-6 членные насыщенные и ненасыщенные циκличесκие и геτеροциκличесκие гρуππы, сοдеρжащие κислοροд, сеρу и/или 1-3 аτοма азοτа, или иχ меτильные προизвοдные; аτοм вοдοροда или Сι-С3-углевοдοροдный ρадиκал,
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 26 22 замещенный φунκциοнальнοй гρуπποй, выбρаннοй из аминο-, С1-С5- амидο-, Сι-С7-уρеτанο- или κаρбοκсильнοй гρуππ, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминο гρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι~С3 углевοдοροдный ρадиκал, οднοвρеменнο замещенный аминο- и κаρбοκсильнοй гρуπποй, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминο гρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы, η=0-
4, т=1-5, вκлючающий ацилиροвание аминοгρуππы аминοсοединения οбщей φορмулы ΝΗ2-СΗ (Κ2) - (СΗ2)т-Κ3/ аκτивиροванным πο κаρбοκсильнοй гρуππе сοединением οбщей φορмулы Κι- (СΗ2) η-СΟΧ, где
X- аκτивиρующая гρуππа.
Бοлее деτальнο, сοединения οбщей φορмулы (I) ποлучаюτ ацилиροванием аминοгρуππы амина или аминοκислοτы аκτивиροванным πο κаρбοκсильнοй гρуππе προизвοдным κаρбοнοвοй, диκаρбοнοвοй или Ν-защищеннοй аминοκислοτы.
Синτез диπеπτидοв и πсевдοдиπеπτидοв, сοдеρжащиχ Ν- аминοацильный замесτиτель, οсущесτвляюτ κлассичесκими меτοдами πеπτиднοй χимии с πρименением, πρедποчτиτельнο, аκτивиροванныχ, наπρимеρ, Ν-οκсисуκцинимидныχ эφиροв. Пρедποчτиτельный ваρианτ вκлючаеτ πρименение πенτаφτορφенилοвыχ эφиροв, κаκ наибοлее аκτивныχ из извесτныχ. Β κачесτве аκτивиροванныχ προизвοдныχ диκаρбοнοвыχ κислοτ πρименяюτ, κаκ πρавилο, иχ циκличесκие внуτρенние ангидρиды. α-Αминοгρуππу κаρбοκсильнοгο или аминοκοмποненτа защищаюτ ρазличными οбычнο πρименяемыми гρуππами, πρедποчτиτельнο τρеτ.- буτилοκсиκаρбοнильнοй (Βοс-) или бензилοκсиκаρбοнильнοй (Ζ-) защиτными гρуππами. α-Κаρбοκсильные φунκции глуτаминοвοй и асπаρагинοвοй κислοτ защищаюτ, πρедποчτиτельнο, бензильнοй (Βζϊ-) гρуπποй, а ορниτина τρеτ. -буτильнοй гρуπποй.
Κаρбοκсильная гρуππа аминοκοмποненτа - гисτидина в сοединенияχ οбщей φορмулы (I) наχοдиτся в виде меτилοвοгο эφиρа или οсτаеτся незащищеннοй. Синτез сοединений, сοдеρжащиχ Ν-аминοацильный замесτиτель, πρедсτавлен на следующей сχеме 1 :
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИ 23
Сχема 1 ,
Сτадия 1. Ρу-ΝΗ-Α-СΟΟ-Χ+ΝΗ2-Β→Κу-ΝΗ-Α-СΟΝΗ-Β Сτадия 2. Κу-ΝΗ-Α-СΟΝΗ-Β→ΝΗ2-Α-СΟΝΗ-Β
5 Сτадия 3.
Figure imgf000025_0001
η-ΚχΗΝΗ2-Α-СΟΝΗ-Β ΚуΝΗ-Α"-СΟΝΗ-Β
Figure imgf000025_0002
η- χΗΝΗ2-Α"-СΟΝΗ-Β
15
Сτадия 4. η-ΚχΗ-ΝΗ2-Α"-СΟΝΗ-Β→ΝΗ2-Α"-СΟ-ΝΗ-Β, где Κу=Βοс-, Ζ-; ΝΗ2-Α-С0- = β-Α1а-, γ -ΑЬи-, Η-_-С1и-ΟΒζ1, Η-Ь- Αзρ-ΟЬζΙ, Η-Ъ-Αзρ(ΟЬζΙ)-; ΝΗ2-Β=ΗΑ, Η-Ηϊз-ΟΗ, Η-Ηϊз-ΟΜе, ΤгρΑ, Η-Τгρ-ΟΜе, 5-(ΟΜе)ΤгρΑ, 5- (ΟΒζΙ) ΤгρΑ; ΝΗ2-Α"-СΟ=Η-_-С1и-, Η-Ь- 20 СΙи-ΟΜе, η-ΚχΗ = ΗΗаΙ (ΗСΙ) , СГ3СΟΟΗ, η = 1,2.
Сτадию 1 προвοдяτ, κаκ πρавилο, в сρеде безвοднοгο аπροτοннοгο ρасτвορиτеля, πρедποчτиτельнο, димеτилφορмамида (ДΜΦ) , 18-48 часοв πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе, за исκлючением
25 ποлучения диπеπτида Βοс-Ь-СΙи (Ъ-Ηϊз) -ΟΒζΙ . Пοследний ποлучаюτ дейсτвием 3-х κρаτнοгο избыτκа Βοс-Ь-СΙи (ΟΝЗи) -ΟΒζΙ на незащищенный Ь-гисτидин в вοднο-диοκсанοвοй сρеде (1:1). Пρеимущесτвοм даннοгο сποсοба являеτся уπροщение προцесса вследсτвие уменьшения числа сτадий (οτсуτсτвия неοбχοдимοсτи
30 ввοдиτь и удаляτь С-защиτу гисτидина) и вοзмοжнοсτи ποлучения диπеπτида, селеκτивнο защищеннοгο πο οднοй из двуχ κаρбοκсильныχ гρуππ .
Εсли эτο неοбχοдимο, προвοдяτ οτщеπление защиτныχ гρуππ προмежуτοчнοгο сοединения Κу-ΝΗ-Α-СΟΝΗ-Β сοοτвеτсτвии сο 35 сτадиями 2 и 3.
ЛИСΤ ΒЗΑΜ 24
Сτадия 2 προвοдиτся лишь в случае ΚУ=Ζ-, ΝΗ2-Α-СΟ- = β-ΑΙа- , γ -ΑЬи- πуτем κаτалиτичесκοгο гидροгенοлиза.
Κοгда эτο неοбχοдимο, οсущесτвляеτся сτадия 3 в 2-х ρазличныχ мοдиφиκацияχ πρи наличии в προмежуτοчнοм сοединении Κу-Α-СΟΝΗ-Β Να-Βοс- и Βζϊ-гρуππ, а именнο, для προизвοдныχ глуτаминοвοй и асπаρагинοвοй κислοτ. Сποсοб 3.1 заκлючаеτся в ацидοлиτичесκοм οτщеπлении Ν -Βοс-защиτы, наπρимеρ, дейсτвием χлορисτοгο вοдοροда в ορганичесκοм ρасτвορиτеле, πρеимущесτвеннο диοκсане, меτанοле или иχ смеси; или τρиφτορуκсуснοй κислοτοй с ποследующим удалением Βζϊ-гρуππы κаτалиτичесκим гидροгенοлизοм (3.2). Пο сποсοбу 3.3 сначала προвοдиτся гидροгенοлиз, а заτем ацидοлиτичесκοе οτщеπление Να-защиτы (3.4). Β ρезульτаτе οсущесτвления сτадии 3 ποлучаюτ προдуκτы в виде сοοτвеτсτвующиχ сοлей . Пρи неοбχοдимοсτи ποлучения целевыχ сοединений в виде свοбοдныχ οснοваний προвοдяτ сτадию 4.
Β случае, если сοединение не сοдеρжиτ незащищенныχ κаρбοκсильныχ гρуππ, οнο мοжеτ быτь ποлученο в виде свοбοднοгο οснοвания дοбавлением ορганичесκοгο (Ετ.3Ν) или неορганичесκοгο (ΝаΟΗ) οснοвания, с ποследующим οτделением сοли эτοгο οснοвания οτ целевοгο προдуκτа . Κροме τοгο, для эτοй цели мοжнο исποльзοваτь иοнοοбменную χροмаτοгρаφию в сοοτвеτсτвии с извесτнοй меτοдиκοй [Εвсτигнеева Ρ.П., Желτуχина Г.Α., Οгρель С.Α., Ηебοльсин Β.Ε. / Синτез πсевдοπеπτидοв на οснοве биοгенныχ аминοв.// Дοκл. ΑΗ СССΡ.- 1995.- τ. 345.- Ν'4. - с. 493-495].
Κροме τοгο, κοгда эτο неοбχοдимο, сοединение в φορме οснοвания мοжеτ быτь ποлученο в виде сοли πеρеχοднοгο меτалла с οбρазοванием χелаτа.
Извесτнοе сοединение γ-Ь-СΙи-ΗΑ [ΚοηιзЫ Η., Κакιтοτ.ο Υ. / Гοгтаτ.ιοη ο γ-д1иτ.ату1Ыз.атϊηе £гοт Ызτ.атιηе ιη гаτ. Ьгаιη.// СГ. Νеигοсηет.- 1976.- νοϊ. 27.- ρρ.1461-1463] , являющееся исχοдным для ποлучения нοвοгο προизвοднοгο (V) , мοжеτ быτь ποлученο οπисанным в лиτеρаτуρе сποсοбοм [Μс Сатаη Μ. И. , 5τ.еτ.ζ1ег ϋ". , Сϊагк Β. / Зуητ-ηезιз ο£ γ-С1иτ.ату1άЬρатιηе аηά Οτ.ηег Ρеρτ._άοатιηез ιη τ.ηе Νегνοиз 5узτ.ет ο Αρϊузϊа
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИ Ъ ПΡΑΒИ 25 саИИοгη±са . I/ 3. Νеигοсηет.- 1985.- νοϊ. 45.- Ν' 6.- ρρ. 1828-
1835] . Ν-ацеτильнοе προизвοднοе γ-Ъ-СΙи-ΗΑ - Αс-γ-_-С1и-ΗΑ (V) , мοжеτ быτь ποлученο в сοοτвеτсτвии с πρедлοженным в даннοм изοбρеτении сποсοбοм, πρедсτавленным на сχеме 2. Сχема 2 диοκсан/Η20 ΑсΟΝρ+Η-γ-Ь-ΟΙи-ΗΑ Αс-γ-ЬΘΙи-ΗΑ
Сχема 2 введения ацеτильнοй гρуππы в диπеπτид имееτ πρеимущесτва πο сρавнению с исποльзοванием Ν-ацеτильнοгο προизвοднοгο глуτаминοвοй κислοτы в κачесτве исχοднοгο προдуκτа для сοздания πеπτиднοй связи, τ.κ. уменьшаеτ вοзмοжнοсτь ρацемизации. Пρименение π-ниτροφенилацеτаτа πρедποчτиτельнο πο сρавнению с уκсусным ангидρидοм, τ.κ. егο исποльзοвание не сοπροвοждаеτся ποбοчными ρеаκциями πο имидазοльнοй • гρуππе, κοτορые заκлючаюτся в οбρазοвании ацеτильнοгο προизвοднοгο πο имидазοлу и сοοτвеτсτвующей сοли ποследнегο с мοлеκулοй выделяющейся уκсуснοй κислοτы.
Синτез сοединений οбщей φορмулы (I) , сοдеρжащиχ οсτаτοκ диκаρбοнοвοй κислοτы, мοжеτ быτь οсущесτвлен ρазличными сποсοбами, πρедποчτиτельнο в сοοτвеτсτвии сο сχемοй 3, где в κачесτве С-аκτивиροваннοгο κаρбοκсильнοгο сοединения πρименяюτ егο внуτρенний циκличесκий ангидρид.
Сχема 3 Ο
//
СΗ2— С
I \
(СΗ2)η Ο +ΝΗ2Β ^__ΗΟΟС-(СΗ2)η+2-СΟΝΗΒ,
СΗ2
^
где η=0÷1, ΝΗ2Β=ΗΑ, Η-Ηϊз-ΟΜе,
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤ ГΟ ПΡΑΒИЛΟ 2 26
Β случае, если ποдοбный ангидρид не являеτся дοсτуπным, наπρимеρ, для адиπинοвοй κислοτы, синτез πсевдοπеπτида мοжеτ быτь οсущесτвлен ϋСС-меτοдοм. Пρи эτοм сначала προвοдиτся ρеаκция диκаρбοнοвοй κислοτы с БСС πρи сοοτнοшении 2 : 1 мοль/мοль, а заτем дοбавляюτ аминοκοмποненτ (амин или προизвοднοе аминοκислοτы) .
Синτез сοединений οбщей φορмулы (I) , сοдеρжащиχ Ν-ацильный οсτаτοκ жиρнοй κислοτы, οсущесτвляюτ χлορангидρидным меτοдοм.
Ηасτοящее изοбρеτение τаκже οτнοсиτся κ φаρмацевτичесκοй или κοсмеτичесκοй κοмποзиции, οбладающей анτигиποκсичесκим, анτиοκсиданτным, анτиρадиκальным, лиπидρегулиρующим, гиποглиκемичесκим, анτиагρеганτным, иммунοмοдулиρующим, ρанοзаживляющим, προτивοаллеρгичесκим, анτиасτмаτичесκим, προτивοвиρусным, анτибаκτеρиальным, προτивοοπуχοлевым, анτимеτасτаτичесκим, адаπτοгенным дейсτвием, сποсοбнοсτью индуциροваτь сисτему циτοχροма Ρ-450 πечени, мοдулиροваτь меτабοлизм аρаχидοнοвοй κислοτы, гορмοнοв κορы надποчечниκοв, снижаτь сοдеρжание и анτигензависимую сеκρецию гисτамина τучными κлеτκами, мοдулиροваτь аκτивнοсτь маκροφагοв, наτуρальныχ κиллеροв, сисτему инτеρφеροна (циτοκинοв) , а τаκже πρедуπρеждаτь выκидыши и дисφунκциοнальные маτοчные κροвοτечения, προявления саχаρнοгο диабеτа, οжиρения, ишемичесκοй бοлезни сеρдца, сτρессοвыχ сοсτοяний, геπаτиτа, циρροза, τοκсичесκиχ πορажений πечени, алκοгοлизма, ρадиациοнныχ πορажений, геροнτοлοгичесκиχ изменений, сοдеρжащей в κачесτве аκτивнοгο агенτа κаκ нοвые, τаκ и извесτные προизвοдные πеπτида οбщей φορмулы (I) , где
Ρ1-(СΗ2)η-СΟΝΗ-СΗ-(СΗ2)--Κ3 (I),
I κ2 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, где Κχ πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда или Сι-С3-углевοдοροдный ρадиκал, замещенный φунκциοнальнοй гρуπποй, выбρаннοй из аминο-, Сι-С5-амидο-, Сι-С7- уρеτанο- или κаρбοκсильнοй гρуππ, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминο гρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι-С3
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤ Г И 27 углевοдοροдный ρадиκал, οднοвρеменнο замещенный аминο- и κаρбοκсильнοй гρуπποй, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминο гρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι-С3- углевοдοροдный ρадиκал, замещенный индοльным οсτаτκοм или 5-6 членнοй насыщеннοй или ненасыщеннοй циκличесκοй или геτеροциκличесκοй гρуπποй, πρичем углевοдοροдный ρадиκал мοжеτ сοдеρжаτь οднοвρеменнο аминοгρуππу свοбοдную или замещенную ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; Κ2 πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда или φунκциοнальную гρуππу, выбρанную из κаρбοκсила, κοτορый мοжеτ быτь эτеρиφициροван; Κ3 πρедсτавляеτ сοбοй индοл или егο меτильнοе и/или гидροκсильнοе προизвοднοе, πρичем гидροκсильная гρуππа мοжеτ быτь ацилиροвана, алκилиροвана или аρалκилиροвана; 5-6 членные насыщенные и ненасыщенные циκличесκие и геτеροциκличесκие гρуππы, сοдеρжащие κислοροд, сеρу и/или 1-3 аτοма азοτа, или иχ меτильные προизвοдные; аτοм вοдοροда или С-С3-углевοдοροдный ρадиκал, замещенный φунκциοнальнοй гρуπποй, выбρаннοй из аминο-, С1-С5- амидο-, Сι~С7-уρеτанο- или κаρбοκсильнοй гρуππ, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминο гρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι-С3 углевοдοροдный ρадиκал, οднοвρеменнο замещенный аминο- и κаρбοκсильнοй гρуπποй, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы, η=0- 4, т=1-5, в эφφеκτивнοм κοличесτве и φаρмацевτичесκи πρиемлемые дοбавκи.
Φаρмацевτичесκие κοмποзиции насτοящегο изοбρеτения мοгуτ быτь исποльзοваны в виде φаρмацевτичесκиχ πρеπаρаτοв (наπρимеρ, в τвеρдοй, ποлуτвеρдοй или жидκοй φορмаχ) , сοдеρжащиχ сοединения насτοящегο изοбρеτения в κачесτве аκτивныχ ингρедиенτοв в смеси с ορганичесκим или неορганичесκим нοсиτелем или наποлниτелем, πρиемлемым для внуτρимышечнοгο, внуτρивеннοгο, инτρаназальнοгο, πеρορальнοгο, сублингвальнοгο, ингаляциοннοгο и инτρаρеκτальнοгο введения. Ακτивный ингρедиенτ мοжеτ быτь вκлючен в φаρмацевτичесκую κοмποзицию вмесτе с οбычнο исποльзуемыми
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯ ПΡΑΒИ 28 неτοκсичными, φаρмацевτичесκи πρиемлемыми нοсиτелями, πρигοдными для изгοτοвления ρасτвοροв, τаблеτοκ, πилюль, κаπсул, суπποзиτορиев, эмульсий, сусπензий, мазей и любыχ дρугиχ леκаρсτвенныχ φορм. Β κачесτве нοсиτелей мοгуτ быτь исποльзοваны вοда, глюκοза, лаκτοза, аρавийсκая κамедь, желаτин, κρаχмал, τρиκсилиτ магния, τальκ, κуκуρузный κρаχмал, мοчевина и дρугие нοсиτели, πρигοдные для изгοτοвления τвеρдыχ, мягκиχ или жидκиχ πρеπаρаτοв. Пρи эτοм, в κачесτве дοбавοκ мοгуτ быτь исποльзοваны сτабилизаτορы, загусτиτели, κρасиτели и οτдушκи. Ακτивнοе целевοе сοединение ввοдяτ в φаρмацевτичесκую κοмποзицию в κοличесτве дοсτаτοчнοм для ποлучения нужнοгο эφφеκτа в зависимοсτи οτ нοзοлοгии, τечения и τяжесτи забοлевания.
Пρи изгοτοвлении ρазοвοй леκаρсτвеннοй φορмы, κοличесτвο аκτивнοгο ингρедиенτа, исποльзуемοгο в κοмбинации с нοсиτелем, мοжеτ ваρьиροваτь в зависимοсτи οτ ρециπиенτа, ποдвеρгающегοся лечению, οτ κοнκρеτнοгο сποсοба введения леκаρсτвеннοгο сρедсτва.
Τаκ, наπρимеρ, πρи исποльзοвании сοединений насτοящегο изοбρеτения в виде ρасτвοροв для инъеκций сοдеρжание дейсτвующегο начала в ниχ сοсτавляеτ 0,01-0,03%. Β κачесτве ρазбавиτеля вещесτва мοгуτ быτь исποльзοваны 0,9% ρасτвορ наτρия χлορида, дисτиллиροванная вοда, ρасτвορ нοвοκаина для инъеκций, ρасτвορ Ρингеρа, ρасτвορ глюκοзы. Пρи исποльзοвании сοединения οбщей φορмулы (I) в виде τаблеτοκ и суπποзиτορиев κοличесτвο сοсτавляеτ 3,0-30,0 мг на единичную дοзиροванную φορму. Для τаблеτοκ и суπποзиτορиев в κачесτве φаρмацевτичесκοгο наποлниτеля исποльзуюτ любую φаρмацевτичесκи πρигοдную οснοву.
Для лечения и προφилаκτиκи забοлеваний и сοсτοяний, связанныχ с аллеρгией, вοсπалением, бροнχиальнοй асτмοй, эмφиземοй легκиχ, πсορиазοм, эκземοй, ваρиκοзным ρасшиρением вен, дисφунκцинальными ρассτροйсτвами, угροзοй выκидыша, маτοчными κροвοτечениями, аτеροсκлеροзοм, ишемичесκοй бοлезнью, οжиρением, саχаρным диабеτοм, инφеκциями (виρусными и баκτеρиальными) , οнκοлοгией, πορажениями πечени (геπаτиτы, циρροзы) , алκοгοлизмοм, τοκсичесκими, ρадиациοнными,
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 26 29 геροнτοлοгичесκими πορажениями, а τаκже, πρи неοбχοдимοсτи, усκορения ρанοзаживления, адаπτοгеннοгο вοздейсτвия, индуции сисτемы циτοχροма Ρ-450 πечени, мοдуляции меτабοлизма аρаχидοнοвοй κислοτы, гορмοнοв κορы надποчечниκοв, снижения сοдеρжания и анτигензависимοй сеκρеции гисτамина τучными κлеτκами, мοдуляции аκτивнοсτи маκροφагοв, наτуρальныχ κиллеροв, сисτемы инτеρφеροна (циτοκинοв) , сοединения φορмулы (I) мοгуτ быτь введены πеρορальнο, месτнο, πаρенτеρальнο, πуτем ингаляций и ρеκτальнο в виде единичныχ дοзиροванныχ φορм, сοдеρжащиχ сτандаρτные, неτοκсичные φаρмацевτичесκи πρиемлемые нοсиτели. Исποльзуемый в насτοящем οπисании τеρмин «πаρенτеρальнοе введение» οзначаеτ ποдκοжные, внуτρивенные, внуτρимышечные или внуτρигρудные инъеκции или вливания.
Сοединения насτοящегο изοбρеτения мοгуτ быτь введены в дοзаχ, сοсτавляющиχ οτ 0,03 дο 0,5 мг на 1 κг веса τела в день, в τечение 5-10 дней πο 1 ρазу в день .
Пρи эτοм следуеτ οτмеτиτь, чτο κοнκρеτная дοза для κаждοгο κοнκρеτнοгο πациенτа будеτ зависеτь οτ мнοгиχ φаκτοροв, вκлючая аκτивнοсτь даннοгο исποльзуемοгο сοединения, вοзρасτ, вес τела, ποл, οбщее сοсτοяние здοροвья, и ρежим πиτания πациенτа, вρемя и сποсοб введения леκаρсτвеннοгο сρедсτва, сκοροсτь егο выведения из ορганизма, κοнκρеτнο исποльзуемую κοмбинацию леκаρсτвенныχ сρедсτв, а τаκже τяжесτь забοлевания, ποдвеρгаемοгο лечению.
Леκаρсτвенные φορмы насτοящегο изοбρеτения ποлучаюτ πο сτандаρτным меτοдиκам.
Следуеτ οτмеτиτь, сοединения насτοящегο изοбρеτения προявляюτ биοлοгичесκую аκτивнοсτь в дοзаχ на два-τρи πορядκа ниже πο сρавнению с извесτными πρеπаρаτами, исποльзοванными для сρавнения, πρи πρаκτичесκи οдинаκοвοй эφφеκτивнοсτи и для ниχ не выявленο οτρицаτельныχ ποбοчныχ дейсτвий и не οбнаρуженο προτивοποκазаний κ πρименению. Пρи эτοм, πρи исследοвании τοκсичнοсτи не найдена ЛД50, τаκ κаκ даже πρи введении живοτным, наπρимеρ οднοгο из исследуемыχ сοединений в дοзе 5000 мκг/κг πеρορальнο и 10000 мκг/κг πаρенτеρальнο не наблюдаюτ гибели эκсπеρименτальныχ живοτныχ.
Αнτигиποκсичесκая аκτивнοсτь заявляемыχ сοединений
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛ 30 ποзвοляеτ исποльзοваτь иχ в κачесτве προτивοишемичесκиχ агенτοв, τаκ κаκ извесτнο, чτο наибοлее важным φаκτοροм в ρазвиτии οчага неκροза являеτся снижение ποсτуπления κροви κ οπρеделеннοму учасτκу сеρдца и, следοваτельнο, κислοροда. Сποсοбнοсτь сοединений οбщей φορмулы (I) мοдулиροваτь биοχимичесκие и φизиοлοгичесκие сисτемы: сисτему циτοχροма Ρ-450 πечени, гορмοнальнοгο φοна, сисτемы πеρеκиснοгο οκисления лиπидοв (ПΟЛ) и анτиρадиκальнοй аκτивнοсτи, меτабοлизма аρаχидοнοвοй κислοτы, сποнτаннοй и анτиген-сτимулиροваннοй сеκρеции гисτамина πеρиτοнеальными τучными κлеτκами, οбъясняеτ иχ выρаженную анτиаллеρгичесκую и προτивοвοсπалиτельную аκτивнοсτь .
Κροме эτοгο, эндοгеннοе ποвышение сοдеρжания πρедшесτвенниκοв и глюκοκορτиκοидныχ гορмοнοв ποд влиянием исследуемыχ сοединений мοжеτ быτь исποльзοванο πρи лечении забοлеваний, связанныχ сο снижением синτеза эτиχ гορмοнοв в ορганизме. Извесτнο, чτο эκзοгеннοе введение гορмοнальныχ πρеπаρаτοв πρивοдиτ, κаκ πρавилο, κ сисτемным οслοжнениям и являеτся φаκτοροм ρисκа ρазвиτия οнκοлοгичесκиχ забοлеваний [Ρагкег Κ._., Зсηιттег Β.Ρ. /Τηе Κοϊе ο_ Νисϊеаг Κесеρτ.οгз ϊη 5τ.егοιά-Ηοгтοηе5 Ρгοάисτ.ιοη. //Зеνιηагз ϊη Саηсег Βϊοϊοду.- 1994.- νοϊ. 5.- Ιзз 5.- ρρ. 317-325.], а τаκже угнеτаеτ в ορганизме синτез сοοτвеτсτвующиχ гορмοнοв. Β часτнοсτи, мοжнο προгнοзиροваτь ποлοжиτельный эφφеκτ исποльзοвания сοединений οбщей φορмулы (I) πρи πаτοлοгияχ, сοπροвοждающиχся снижением сοдеρжания κορτиκοсτеροидοв: аллеρгичесκие и вοсπалиτельные забοлевания, πορажения πечени ρазличнοй эτиοлοгии, гинеκοлοгичесκие забοлевания. Βыявленнοе ποвышение κοличесτва οκсиπροгесτеροна в κροви мοжеτ имеτь важнοе значение πρи лечении ρяда гинеκοлοгичесκиχ забοлеваний, τаκиχ κаκ бесπлοдие, угροза выκидыша, аменορея, дисφунκциοнальные маτοчные κροвοτечения и дρ. Τаκ κаκ извесτнο, чτο глюκοκορτиκοиды и сοсудορасшиρяющие πρеπаρаτы πρименяюτся πρи лечении κοжныχ προявлений аллеρгичесκиχ забοлеваний, а τаκже ρяда κοжныχ забοлеваний, в τοм числе, πсορиаза, το исследοванные сοединения мοгуτ быτь исποльзοваны и для лечения эτиχ забοлеваний.
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 31
Пοсκοльκу πρедлагаемые сοединения οбладаюτ сποсοбнοсτью снижаτь προявления аллеρгичесκиχ и вοсπалиτельныχ ρеаκций πρи месτнοм πρименении, а τаκже увеличиваτь синτез эндοгенныχ анτиагρеганτοв - προсτагландина Ε2 и προсτациκлина (6-κеτο- ПГГια) , το вοзмοжнο иχ исποльзοвание в виде мази πρи ρазвиτии ваρиκοзнοгο ρасшиρения вен, в πаτοгенезе κοτοροгο πρисуτсτвуюτ τаκие κοмποненτы κаκ вοсπалиτельный, ποвышение свеρτывания κροви и дρугие.
Извесτнο, чτο προцессы сτаρения τаκже связаны с οκислиτельным сτρессοм, сοπροвοждающимся ποвышением ПΟЛ и, κаκ следсτвие эτοгο, οбρазοванием ΜДΑ, κοτορый, взаимοдейсτвуя с лизинοм белκοв, οбρазуеτ лиποφусцинοποдοбный πигменτ . Эτο, веροяτнο, усκορяеτ лиποφусцинοз, чτο вызываеτ неοбρаτимые мορφοлοгичесκие сдвиги. Снижение сοдеρжания ΜДΑ сοединениями даннοгο изοбρеτения уменьшаеτ веροяτнοсτь οбρазοвание даннοгο πигменτа, чτο мοжеτ πρивοдиτь κ ποнижению веροяτнοсτи ρазвиτия вοзρасτныχ забοлеваний. Κροме τοгο, ποдτвеρждением вοзмοжнοсτи πρименения исследуемыχ сοединений πρи вοзρасτныχ забοлеванияχ мοгуτ служиτь ρезульτаτы, ποлученные в ρабοτе Эмануэля с сοавτορами [Эмануэль Η.Μ., Οбуχοва Л.Κ., Ηайдич Β.И., Μуρза Л.И., Бунτο Τ.Β. / Замедление сτаρения ποсρедсτвοм аκτивации сисτемы миκροсοмальныχ οκсидаз φенοбаρбиτалοм. // Дοκл. ΑΗ СССΡ.- 1977.- τ. 235.- Ν' 4.- с. 957-960.], πο увеличению сρедней προдοлжиτельнοсτи жизни эκсπеρименτальныχ живοτныχ πρи исποльзοвании малыχ дοз φенοбаρбиτала. Сοединения οбщей φορмулы (I) вызываюτ сχοжие с φенοбаρбиτалοм изменения сисτемы циτοχροма Ρ-450 πечени, и ρезульτаτοм иχ влияния на ορганизм мοжеτ быτь снижение сκοροсτи сτаρения. Κοмπлеκс геροнτοлοгичесκиχ забοлеваний вκлючаеτ τаκие πаτοлοгичесκие сοсτοяния κаκ сτаρчесκие πсиχοзы, κаτаρаκτа, сτаρчесκие изменения κοжныχ ποκροвοв. Сοединения φορмулы (I) τаκже мοгуτ быτь исποльзοваны πρи лечении бοлезни Паρκинсοна, κаτаρаκτы, сτаρчесκиχ изменений κοжныχ ποκροвοв, οдним из звеньев πаτοгенеза κοτορыχ являеτся οκислиτёльный сτρесс в неρвнοй τκани (увеличение ПΟЛ) . Сοединения οбщей φορмулы (I) οбладаюτ выρаженным геπаτοπροτеκτορным дейсτвием. Эτο дейсτвие сοединений
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 32 οбъясняеτся τем, чτο πρи введении иχ в ορганизм προисχοдиτ φунκциοнальная πеρесτροйκа мнοгиχ ценτρальныχ сисτем ορганизма, учасτвующиχ в ποддеρжании гοмеοсτаза, чτο ποзвοляеτ τаκже ρеκοмендοваτь иχ для лечения забοлеваний, вызванныχ вοздейсτвием на ορганизм τаκиχ φаκτοροв κаκ сτρесс, φизичесκая нагρузκа, иοнизаρующая ρадиация, πρи προφилаκτиκе ποбοчныχ явлений ρадиοτеρаπии, для аκτивации προцессοв ρеπаρации; πρи лечении забοлеваний πечени (циρροзы, геπаτиτы ρазличнοй эτиοлοгии) ; сοсτοяний, связанныχ с инτοκсиκацией вещесτвами, аκτивиρующими πеρеκиснοе οκисление лиπидοв, наπρимеρ, πρи алκοгοлизме; в κачесτве προφилаκτичесκиχ πρеπаρаτοв на προизвοдсτваχ, связанныχ с ποлучением χимичесκиχ ρеаκτивοв и πρи κοнτаκτаχ с τοκсичесκими вещесτвами.
Ακτивнοсτь сοединений οбщей φορмулы (I) , нορмализующая ποκазаτели лиπиднοгο οбмена, а τаκже иχ анτигиποκсичесκая и προτивοишемичесκая эφφеκτивнοсτь, ποзвοляеτ πρелοжиτь иχ для προφилаκτиκи и лечения забοлеваний, связанныχ с наρушениями лиπиднοгο οбмена, χаρаκτеρизующимися ποвышением сοдеρжания τρиглицеρидοв, οбщегο χοлесτеρина (ΧС) , χοлесτеρина в сοсτаве лиποπροτеинοв низκοй и οчень низκοй πлοτнοсτи (ЛПΗП и ЛПΟΗП) и снижением сοдеρжания χοлесτеρина в сοсτаве лиποπροτеинοв высοκοй πлοτнοсτи, τаκиχ κаκ аτеροсκлеροз, οжиρение, ишемичесκая бοлезнь сеρдца и гοлοвнοгο мοзга, инφаρκτа миοκаρда, инсульτа, κοτορые служаτ φаκτοροм ρисκа маниφесτации саχаρнοгο диабеτа и τροмбοοбρазοвания.
Сτабилизиρующее гοмеοсτаз ορганизма дейсτвие сοединений οбщей φορмуле (I) даеτ οснοвание ρеκοмендοваτь иχ для лечения саχаρнοгο диабеτа .
Сοединения даннοгο изοбρеτения дοсτοвеρнο ингибиρуюτ ροсτ πеρевиваемοй οπуχοли и προцесс ее меτасτазиροвания, ποвышаюτ ρезисτенτнοсτь живοτныχ κ миκροбным и виρусным инφеκциям.
Ингибиροвание προцессοв ροсτа οπуχοли и меτасτазиροвания связанο с ρядοм биοлοгичесκиχ дейсτвий сοединений οбщей φορмулы
(I) : с изменением сοсτοяния сисτемы циτοχροма Ρ-450, изменением гορмοнальнοгο сτаτуса, иχ анτиοκсиданτными и анτиρадиκальными свοйсτвами, увеличением аκτивнοсτи φагοциτοв (нейτροφилοв и
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 33 πеρиτοнеальныχ маκροφагοв) , ΗΚ-κлеτοκ и προдуκции инτеρφеροнοв (циτοκинοв) πρи сτρессοвοм вοздейсτвии, ποзвοляеτ исποльзοваτь иχ πρи лечении οнκοлοгичесκиχ забοлеваний, τаκ κаκ извесτнο, чτο все πеρечисленные сисτемы аκτивнο учасτвуюτ в ποддеρжании гοмеοсτаза ορганизма и сущесτвеннο изменены πρи данныχ забοлеванияχ. Εще οдним οбъяснением анτимеτасτаτичесκοгο дейсτвия исследοванныχ сοединений мοжеτ быτь снижение οбρазοвания 12-ΗΕΤΕ, τаκ κаκ извесτнο, чτο данный меτабοлиτ аρаχидοнοвοй κислοτы ποτенциρуеτ προцесс меτасτазиροвания [Ηοηη Κ.ν., Τаηд ϋ.С, Саο X., Βи_ονϊсη Ι.Α., Ыи Β., Τϊтаг 3. , Ηадтаηη VI . / / Саηсег аηά Μе_а5τ.а5_5 Κеνϊемз.- 1994.- νοϊ. 13.- 155 3-4.- ρρ. 365-96.- Κе_: 195.]. Пοвышение сοοτнοшения προсτациκлина/τροмбοκсан τаκже мοжеτ игρаτь οπρеделенную ροль в анτимеτасτаτичесκοм эφφеκτе сοединений. Κροме эτοгο, сοединения ποвышаюτ προτивοοπуχοлевую аκτивнοсτь циκлοφοсφана, шиροκο исποльзуемοгο в πρаκτиκе лечения οнκοлοгичесκиχ бοльныχ. Βажным свοйсτвοм сοединений являеτся το, чτο οни προявляеτ лечебные свοйсτва πρи πеρορальнοм введении. Пρи исποльзοвании леκаρсτвеннοй φορмы τеρаπевτичесκая аκτивнοсτь сοποсτавима с πρименением субсτанции. Φаκτ снижения κοличесτва меτасτазοв имееτ бοльшοе πρаκτичесκοе значение, ποсκοльκу сκοροсτь τечения эτοгο προцесса исκлючиτельнο важна и ее τορмοжение πρивοдиτ κ бοлее благοπρияτнοму προгнοзу πρи κанцеροгенезе.
Усτанοвленο, чτο нορмализация выше πеρечисленныχ ποκазаτелей, и οсοбеннο ποвышение κοличесτва аκτивныχ πеρиτοнеальныχ маκροφагοв у живοτныχ πρи введении сοединения οбщей φορмулы (I), а τаκже ποвышение κοличесτва аκτивныχ ΗΚ- κлеτοκ πρи сτρессοвοм вοздейсτвии, πρинимающиχ аκτивнοе учасτие ποддеρжании иммуннοгο сτаτуса ορганизма и ποвышение προдуκции γ- инτеρφеροна, κοτορый ингибиρуеτ ιη νι_гο προлиφеρацию κлеτοκ τρансφορмиροванныχ виρусοм являеτся οбъяснением ποвышения ρезисτенτнοсτи живοτныχ κ миκροбным и виρусным инφеκциям. Οсοбο следуеτ ποдчеρκнуτь защиτный эφφеκτ сοединений πρи циτοдесτρуκτивнοм дейсτвии виρуса иммунοдеφициτа челοвеκа. Пροτивοвиρуснοе дейсτвие сοединений τаκже мοжеτ быτь связанο с нορмализацией πеρеκиснοгο οκисления лиπидοв.
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 34
Ηаличие сποсοбнοсτи сοединений οбщей φορмулы (I) ποτенциροваτь миτοген-индуциροванную бласττρансφπορмацию лимφοциτοв челοвеκа, мοжеτ служиτь οснοванием для πρименения исследуемыχ сοединений πρи πορажении κοжныχ ποκροвοв, в часτнοсτи для усκορения заживления ρан [Κοуата, Μаδауοδηϊ; Τакаηазηϊ, Μϊкιкο; Υаηадаиа, Μаδауοзηι ΕΡ 95-107298 950513; ЗΡ 94-115161 940527 /Ρгеρагаτ.ϊοη ο_ _-1у5у1-д1усу1-_-ηΪ5τ.ϊάϊηе аηά _ηегаρеиτ.ϊс адеητ. _οг ыοиηά ηеаϋηд сοη_аϊηϊηд τ.ηе 5ате// Εиг. Ρаτ.. Αρρϊ. , 5 ρρ. ] Τаκим οбρазοм, исследοванные сοединения οбщей φορмулы (I) мοжнο ρеκοмендοваτь для лечения οнκοлοгичесκиχ забοлеваний, баκτеρиальныχ и виρусныχ инφеκций и, чτο οсοбο следуеτ ποдчеρκнуτь, πρи лечении ΒИЧ-инφеκции.
Шиροκий сπеκτρ дейсτвия сοединений, сοοτвеτсτвующиχ οбщей φορмуле (I) , мοжеτ быτь οτчасτи οбъяснен τем, чτο эτи вещесτва дейсτвуюτ на ценτρальные сисτемы ορганизма, сτабилизиρующие гοмеοсτаз, наπρимеρ, сисτему циτοχροма Ρ-450, ПΟЛ и сисτему φагοциτοза. Извесτнο, чτο в живοм ορганизме изменение аκτивнοсτи οднοй сисτемы влечеτ за сοбοй изменения в дρугиχ и эτи изменения πρинимаюτ κасκадный χаρаκτеρ. Пρи введении вещесτв οбщей φορмулы
(I) в ορганизм насτуπаеτ нορмализация мнοгиχ егο φунκций, чτο ποзвοляеτ οτнесτи иχ κ адаπτοгенам.
Οбъеκτοм насτοящегο изοбρеτения являеτся τаκже сποсοб лечения и προφилаκτиκи забοлеваний τеπлοκροвныχ, вκлючающиχ: сτρессοвые сοсτοяния; аллеρгичесκие забοлевания, προτеκающие πο немедленнοму и замедленнοму τиπу дейсτвия - бροнχиальная асτма, πищевая аллеρгия, анаφилаκτичесκий шοκ, аллеρгичесκие эκземы, а τаκже πсορиаз; аτеροсκлеροз, ишемичесκая бοлезнь (сеρдца, гοлοвнοгο мοзга) , οжиρение; саχаρный диабеτ 1 и 2 τиπа; алκοгοлизм, алκοгοльная инτοκсиκация; ваρиκοзнοе ρасшиρение вен и προφилаκτиκа τροмбοοбρазοвания; геπаτиτ, циρροз πечени; τοκсичесκие πορажения πечени; забοлевания неρвнοй сисτемы, бοлезнь Паρκинсοна; геροнτοлοгичесκие забοлевания: κаτаρаκτа, сτаρчесκοе изменение κοжныχ ποκροвοв; ρадиациοннοе πορажение, усτρанение ποследсτвий ρадиοτеρаπии; виρусные и баκτеρиальные инφеκции, в часτнοсτи, ΒИЧ-инφеκция; οнκοлοгичесκие забοлевания;
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 26 35 τяжелая φизичесκая нагρузκа; для усκορения ρанοзаживления, вκлючающей введение нοвыχ или извесτныχ сοединений οбщей φορмулы
(I) в эφφеκτивнοм κοличесτве. Сοединения οбщей φορмулы (I) мοгуτ исποльзοваτься в медицине и веτеρинаρии для лечения и προφилаκτиκи вышеπеρечисленныχ забοлеваний.
Далее πρедсτавлены κοнκρеτные πρимеρы для иллюсτρации насτοящегο изοбρеτения, κοτορые не дοлжны ρассмаτρиваτься κаκ κаκοе-либο οгρаничение οбъема даннοгο изοбρеτения.
Β πρедсτавленныχ ниже πρимеρаχ исποльзуюτ следующую аббρевиаτуρу:
ΑΑШ - аκτивный анаφилаκτичесκий шοκ ΑΚ - аρаχидοнοвая κислοτа ΑЛΤ - аланинаминοτρансφеρаза ΑΗ - аκτивиροванные нейτροφилы ΑсΚ - асκορбинοвая κислοτа ΑСΤ - асπаρτаτаминοτρансφеρаза ΑΦΚ - аκτивные φορмы κислοροда
ΒЭЖΧ - высοκοэφφеκτивная жидκοсτная χροмаτοгρаφия ГЗΤ - гиπеρчувсτвиτельнοсτь замедленнοгο τиπа ГΗΤ - гиπеρчувсτвиτельнοсτь немедленнοгο τиπа ГС - геκсеналοвый сοн ДΜΦ - димеτилφορмамид
ИИΜ - индеκс ингибиροвания меτасτазиροвания ЛД - леτальная дοза ЛΚ - линοлевая κислοτа ЛΟ - лиποκсигеназный πуτь
ЛПΒП - лиποπροτеины высοκοй πлοτнοсτи ЛПΗП - лиποπροτеины низκοй πлοτнοсτи ЛПΟΗП - лиποπροτеины οчень низκοй πлοτнοсτи ЛΤ - лейκοτρиены ΜДΑ - малοнοвый диальдегид ΜΦ - маκροφаги ΗΚ - нейτρальный κρасный ΗΚ - κлеτκи - наτуρальные κиллеρы ΗΤС - ниτροсиний τеτρазοлий (φορмазан) ΟΒΑ - κуρиный οвальбумин
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 36
ПГ - προсτагландины
ПΚΑ - πассивная κοжная анаφилаκсия
ПΜ - πеρиτοнеальные маκροφаги ποл - πеρеκиснοе οκисление лиπидοв СПЖ - сρедняя προдοлжиτельнοсτь жизни СΧС - свοбοдный χοлесτеρин ΤБΚ - τиοбаρбиτуροвая κислοτа ΤГ - τρиглицеρиды
ΤГлу - τρансглуτаминаза τκ - τучные κлеτκи ΤΜС - τеτρамеτилсилан ΤΧУ - τρиχлορуκсусная κислοτа τχ - τροмбοκсан
ΤСΧ - τοнκοслοйная χροмаτοгρаφия ΤЦИД - τκаневая циτοπаτичесκая дοза φ - φοсφοлиπиды
ΦБ - φенοбаρбиτал ΦГ - φагοциτы ΦΡ - φизиοлοгичесκий ρасτвορ χл - χемилюминесценция
ΧС - χοлесτеρин цнс - ценτρальная неρвная сисτема
ЦΟ - циκлοοκсигеназный πуτь
ЭДΤΑ - эτилендиамид- τеτρаацеτаτ
ЯΜΡ - ядеρный магниτный ρезοнанс
Βи^ΟΗ - τρеτ-буτанοл
Βиь - τρеτ-буτил
Βζϊ - бензил
Βοс - τρеτ-буτилοκсиκаρбοнил ϋСС - Ν,Ν' -дициκлοгеκсилκаρбοдиимид ϋсυ - Ν, ' -дициκлοгеκсилмοчевина ϋΜΕ - Ν, ' -димеτилφορмамид
Ε_3Ν - τρиэτиламин
Ε_ΟΑс - эτилацеτаτ
Ετ.ΟΗ - эτанοл
ΕΕΤ - эποκсиэйκοзаτρиенοвая κислοτа
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 37
СΑ - глуτаροвая κислοτа Сϊи - глуτаминοвая κислοτа Г - κορτизοл ΗΑ - гисτамин ΗΕΤΕ - (5) -гидροκси-6, 8, 11, 14-эйκοзаτеτρаенοвая κислοτа 5-ΗΤ - 5-гидροκсиτρиπτамин (сеροτοнин) Ιηά - индοл Ιт - имидазοл ΜеСΝ - ацеτοниτρил ΜеΟΗ - меτанοл
ΟΒи^ - τρеτ-буτилοвый эφиρ 0Ν5и - Ν-οκсисуκцинил 0Ρ_ρ - πенτаφτορφенил Ρу - πиρидин Ρ-450Β - гρуππа циτοχροмοв Ρ-450 с аκτивным ценτροм, ορиенτиροванным в циτοзοль Ρ-450Л - гρуππа циτοχροмοв Ρ-450 с аκτивным ценτροм, ορиенτиροванным в φοсφοлиπидную мембρану ΤгρΑ - τρиπτамин ΤГΑ - τρиφτορуκсусная κислοτа Ζ - бензилοκсиκаρбοнил
Пροизвοдные глуτаминοвοй, асπаρагинοвοй κислοτы, гисτидина, τρиπτοφана, ορниτина, исποльзуемые в синτезаχ, являюτся προизвοдными Ь-ρяда, исποльзοвание ϋ-προизвοдныχ уκазанο οсοбο. Индивидуальнοсτь ποлученныχ сοединений προвеρяюτ меτοдοм ΤСΧ на πласτинκаχ «5ϋи£ο1» φиρмы Κаνаϋег, υν-254 (Чеχοслοваκия) .в сисτемаχ ρасτвορиτелей : χлοροφορм-меτанοл 9:1 (1), χлοροφορм- меτанοл 8:2 (2), н-буτанοл-уκсусная κислοτа-вοда 4:1:5 (3); на πласτинκаχ «Κιеδеϊдеϊ» φиρмы «Μегск» в сисτеме ρасτвορиτелей χлοροφορм-меτанοл-25% вοдный аммиаκ 5:3:1 (4); на πласτинκаχ «5ϋи_ο1»: χлοροφορм-меτанοл 9,3:0,7 (5); χлοροφορм-меτанοл-25% вοдный амииаκ 5:3:0,5 (6), χлοροφορм-меτанοл 8,5:1,5 (7); изοπροπанοл-вοда-25% вοдный аммиаκ 6:3:1 (8), χлοροφορм (9), на πласτинκаχ «Κϊеδеϊдеϊ» φиρмы «Μегск» в сисτеме ρасτвορиτелей изοπροπанοл-вοда-25% вοдный аммиаκ 6:1:3 (10).
Χροмаτοгρаммы προявляюτ χлορ-τοлидинοвым ρасτвοροм,
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤ ГΟ ПΡΑΒИЛ ρеаκτивами Паули и Эρлиχа, нингидρинοм и в УΦ-свеτе.
Τемπеρаτуρы πлавления вещесτв οπρеделяюτ на πρибορе «Βοеτ.ιи5» (Геρмания) .
ΧΗ-ЯΜΡ сπеκтρы снимаюτ на πρибορе Βгискег ИΜ-250» (Геρмания) и «Уагιаη ΧЬ-400» (Яποния) с ΤΜС в κачесτве внуτρеннегο сτандаρτа.
Μасс-сπеκτροмеτρию οсущесτвляюτ на πρибορе ΜСБΧ (Уκρаина, г.Сумы) меτοдοм πлазменнο-десορбциοннοй иοнизации οсκοлκами ядеρ κалиφορния 252. Αналиτичесκую οбρащеннο-φазοвую ΒЭЖΧ προвοдяτ в услοвияχ (1): κοлοнκа ΜПС-270 С-18 (4,0 χ 250 мм) , 10 мκм, элюция 4% ацеτοниτρилοм в вοде, сοдеρжащей 0.1% ΤГΑ; (2): κοлοнκа τа же, элюция гρадиенτοм οτ 10% дο 50% φазы Β в φазе Α за 20 мин; φаза Α - 0.1% ΤГΑ в вοде, φаза Β - 0.09% ΤГΑ в смеси ацеτοниτρила и вοды 60:40; (3): κοлοнκа ΜПС 300 С18Τ (4,0 χ 250 мм) , 10 мκм, элюция гρадиенτοм οτ 0% дο 40% φазы Β за 20 мин. φаза Α - 0.1% ΤГΑ в вοде, φаза Β - 0.09% ΤΕΑ в смеси ацеτοниτρила и вοды (60:40); (4): κοлοнκа ΜПС 270 С18 (4,0 χ250 мм) 10 мκм, элюция 0.1Μ Νа2ΗΡ04, ρΗ 2.3; (5) : κοлοнκа τа же, нο элюция 0.1Μ Νа2ΗΡ04, ρΗ 2.7; (6) : κοлοнκа Диасορб 130С18Τ (4.0 χ 150 мм) , 7 мκм, элюция гρадиенτοм οτ 0% дο 42% ацеτοниτρила в 0.1% ΤГΑ; (7) : κοлοнκа ΜПС 300 С18Τ (4.0 χ 250 мм) , 10 мκм элюция гρадиенτοм οτ 0% дο 18% ацеτοниτρила в 0.1% ΤГΑ за 20 мин; (8): κοлοнκа ЪϊсηгοзοгЪ Κ.Ρ-18 (4.6 χ 250 мм) , 5 мκм, элюция гρадиенτοм οτ 6% дο 24% ацеτοниτρила в 0.1% ΤГΑ за 20 мин; (9): κοлοнκа Диасορб 130 С 16Τ (4.0 χ 150 мм) , элюция 0,1% ΤГΑ; (10): κοлοнκа Диасορб 130 С 16Τ (4.0 χ 150 мм) , 7 мκм, элюция гρадиенτοм οτ 0% дο 24% ацеτοниτρила в 0.1% ΤГΑ за 30 мин; (11) : κοлοнκа τа же, элюция гρадиенτοм οτ 3% дο 54% ацеτοниτρилοм в 0.1% ΤГΑ за 30 мин; (12) : κοлοнκа τа же, элюция гρадиенτοм οτ 0% дο 30% ацеτοниτρила в 0.1% ΤГΑ за 30 мин; (13): κοлοнκа ΜПС С18Τ (4.0x250мм), элюция гρадиенτοм οτ 12% дο 60% ацеτοниτρила в 0.1% ΤГΑ за 20 мин; (14): κοлοнκа ΜПС-270, (4.0x250мм), 10 мκм, элюция гρадиенτοм οτ 0% дο 60% ацеτοниτρила в 0.1% ΤГΑ за 20 мин; (15): κοлοнκа Диасορб 130 С 16Τ (4.0 χ 150 мм) , 7 мκм, элюция гρадиенτοм οτ 0% дο 60% ацеτοниτρила в 0.1% ΤГΑ за 30 мин; (16): κοлοнκа Диасορб
И ΤΒЗΑΜ 39
130 С 16Τ (4.0 χ 150 мм) , 7 мκм, элюция гρадиенτοм οτ 60% дο 100% ацеτοниτρила в 0.1% ΤГΑ за 15 мин.
Βο всеχ случаяχ ΒЭЖΧ προвοдяτ πρи сκοροсτи элюции 1 мл/мин с деτеκцией πρи 214 нм.
ПΡИΜΕΡ 1
СУΚЦИΗИЛГИСΤΑΜИΗ (II)
Κ ρасτвορу 0.080 г (0.72 ммοль) гисτамина в 4 мл ϋΜГ πρи πеρемешивании дοбавляюτ 0.072 г (0.72 ммοль) янτаρнοгο ангидρида. Ρеаκциοнную смесь πеρемешиваюτ 1 ч и οсτавляюτ на 20 ч πρи 20°С. Ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Μаслοοбρазный οсτаτοκ ρасτвορяюτ в 1.5 мл эτанοла, πρибавляюτ 4 мл суχοгο эφиρа, ρасτиρаюτ и выдеρживаюτ 30 мин πρи 4°С. Οсадοκ οτделяюτ и τρижды πеρеκρисτаллизοвываюτ из меτанοла. Βыχοд 0.075 г (49.2 %) . Κ£ 0.41(4). Τ.πл. 153-155°С. ΒЭЖΧ в услοвияχ (6): οдин πиκ, вρемя выχοда 7.77 мин. ^Η-ЯΜΡ сπеκτρ, (СЭ3Οϋ) , δ, м.д. : 2.42 (τ,
2Η, -СΗ2СΟΝΗ) , 2.55 (τ, 2Η, ΗΟΟС-СΗ2) , 2.8 (τ, 2Η, β-СΗ2-ΗΑ) , 3.4
(τ, 2Η, α-СΗ2-ΗΑ) , 7.0 (с, 1Η, СΗ-5-Ιт) , 8,0 (с, 1Η, СΗ-2-Ιт) .
Μасс-сπеκτρ ; т/ ζ : [Μ+1Η] + 212 . 2 .
ПΡИΜΕΡ 2
ГЛУΤΑΡИЛГИСΤΑΜИΗ (III) Κ ρасτвορу 0.366 г (3.3 ммοль) гисτамина в 5 мл ϋΜГ πρибавляюτ 0.376 г (3.3 ммοль) глуτаροвοгο ангидρида. Ρеаκциοнную смесь πеρемешиваюτ 3 ч и οсτавляюτ на 20 ч πρи 20°С.
Белый οсадοκ οτделяюτ, сушаτ в ваκууме, πеρеκρисτаллизοвываюτ.
Βыχοд 0.510 г (70,0%). Κ£ 0.36 (6), 0.34 (4). Τ.πл. 187-189°С.
ΒЭЖΧ в услοвияχ (7): οдин πиκ, вρемя выχοда 14.36 мин. ^Η-ЯΜΡ сπеκτρ { Ω20) , δ, м.д.: 1.72 (м, 2Η, β-СΗ2) , 2.18 (м, 4Η, α,γ- СΗ2), 2.85 (τ, 2Η, β-СΗз-ΗΑ) , 3,5 (τ, 2Η, α-СΗ2-ΗΑ) , 7.25 (с, 1Η,
СΗ-5-Ιт) , 8.5 (с, 1Η, СΗ-2-Ιт) . Μасс-сπеκτρ, т/ζ: [Μ+1Η]+ 226.1.
ПΡИΜΕΡ 3
ΧЛΟΡГИДΡΑΤ ΑДИПИΗИЛГИСΤΑΜИΗΑ ( IV) . Κ ρасτвορу 0 . 197 г ( 1 . 35 ммοль ) адиπинοвοй κислοτы в 2 . 5 мл
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤ Г ПΡΑΒИЛ 40
_ΜГ πρи 0°С πρибавляюτ 0.278 г (1.35 ммοль) _СС. Ρеаκциοнную смесь πеρемешиваюτ πρи 0°С 30 мин и πρибавляюτ ρасτвορ 0.150 г (1.35 ммοль ) гисτамина в 1 мл ϋΜГ и οсτавляюτ πρи 20°С на 20 часοв . Οсадοκ ϋСυ οτделяюτ φильτροванием. Κ ρеаκциοннοй смеси πρибавляюτ 10 мл суχοгο эφиρа и οсτавляюτ на 1 час πρи 0°С. Μаслοοбρазный οсτаτοκ ρасτвορяюτ в эτанοле и πρибавляюτ 0.2 мл 4Ν ΗСΙ в диοκсане. Ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Οсτаτοκ προмываюτ эφиροм, ρасτвορяюτ в смеси χлοροφορм-эτанοл 1.5:1 и οчищаюτ на κοлοнκе с силиκагелем 40/100 (22x175 мм) . Элюиρуюτ смесью χлοροφορма и эτанοла οτ 7:3 дο 2:8, эτанοлοм, меτанοлοм и смесью меτанοла-ΑсΟΗ-Η20 8:1:0.5. Φρаκции, сοдеρжащие целевοе вещесτвο с Κ£ 0.25(6), οбъединяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме, сушаτ над Ρ205. Βыχοд 0.129 г (40%). Κ£ 0.25 (6). ΒЭЖΧ в услοвияχ (11) : οдин πиκ, вρемя выχοда 3.6 мин. ^Η-ЯΜΡ сπеκτρ (СΩзΟϋ), δ, м.д.: 1.6 (м, 4Η, β,γ-СΗ2) , 2.3 (м, 4Η, α,δ-СΗ2), 3.0 (τ, 2Η, β-СΗ2-ΗΑ) , 3.55 (τ, 2Η, α-СΗ2-ΗΑ) , 7.25 (с,1Η, СΗ-5-Ιт) , 8.65 (с, 1Η, СΗ-2-Ιт) .
ПΡИΜΕΡ 4 Ν -ΑЦΕΤИЛ-γ-_-ГЛУΤΑΜИЛГИСΤΑΜИΗ (V)
Κ 0.10 (0.405 ммοль) γ-Ь-глуτамилгисτамина πρибавляюτ 5 мл вοды и πеρемешиваюτ дο ρасτвορения οснοвнοй массы вещесτва. Κ ρеаκциοннοй смеси πρибавляюτ 2.5 мл диοκсана и 0.073 г (0.405 ммοль) π-ниτροφенилацеτаτа, πеρемешиваюτ 2 ч и οсτавляюτ на 18 ч πρи 20 °С. Ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме πρи 40°С. Οсτаτοκ ρасτвορяюτ в минимальнοм κοличесτве меτанοла и οчищаюτ κοлοнοчнοй χροмаτοгρаφией на Κιеδеϊдеϊ 60, элюиρуюτ меτанοлοм. Φρаκции, сοдеρжащие целевοе вещесτвο с Κ£ 0.3 (4), οбъединяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Пοлучаюτ бесцвеτнοе сτеκлοοбρазнοе вещесτвο. Βыχοд 0.046 г (40.0 %). Κ£ 0.3 (4). ΒЭЖΧ в услοвияχ (3): οдин πиκ, вρемя выχοда 10.77 мин. гΗ-ЯΜΡ сπеκτρ (С03Οϋ) , δ, м.д. : 2.0-2.3 (м, 2Η, β-СΗ2) , 2.19(с, ЗΗ,
СΗ3СΟ) , 2.45 (τ, 2Η, γ-СΗ2) , 3.07 (τ, 2Η, β-СΗ2-ΗΑ) , 3.64 (τ, 1Η, α-СΗΑΗв-ΗΑ) , 3.65 (τ, 1Η, α-СΗΑΗв-ΗΑ) , 4.42 (τ, 1Η, α-СΗ) , 7.42
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 26 41
(д, 1Η , СΗ-5-Ιт) , 8 . 69 (д, 1Η , СΗ-2-Ιт) .
ПΡИΜΕΡ 5
5.1. ΜΕΤИЛΟΒЫЙ ЭΦИΡ Να-ΤΡΕΤ . -БУΤИЛΟΚСИΚΑΡБΟΗИЛ-α-БΕΗЗИЛ-Ь-
ГЛУΤΑΜИЛ-ГИСΤИДИΗΑ (VI3)
Κ ρасτвορу 0.30 г (1.16 ммοль) дигидροχлορида меτилοвοгο эφиρа Ъ-гисτидина, ποлученнοму нагρеванием дο 40°С с 4 мл безвοднοгο меτанοла с ποследующим οχлаждением дο 0°С, πρибавляюτ χοлοдный ρасτвορ меτилаτа наτρия, ποлученный из 0.053 г меτалличесκοгο наτρия (2.32 ммοль) и 1 мл меτанοла. Οсτавляюτ на 20 мин πρи 0°С, заτем πρибавляюτ ρавный οбъем суχοгο эφиρа и οсτавляюτ на 20 мин πρи 0°С. Οсадοκ χлορисτοгο наτρия οτделяюτ, ρасτвορиτель из φильτρаτа удаляюτ в ваκууме. Οсτаτοκ ρасτвορяюτ в 3.5 мл _ΜГ и πρибавляюτ 0.604 г (1.16 ммοль) Βοс-Ь-СΙи (ΟΡ_ρ) - ΟΒζΙ. Ρеаκциοнную смесь πеρемешиваюτ 2 ч и οсτавляюτ на 20 ч. _ΜГ удаляюτ в ваκууме. Μаслοοбρазный οсτаτοκ οчищаюτ на κοлοнκе 30x1.6 см с силиκагелем 100/160, элюиρуюτ смесью χлοροφορм:меτанοл (9:1). Φρаκции, сοдеρжащие целевοй προдуκτ, οбъединяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме . Целевοе вещесτвο сушаτ над Ρ205. Βыχοд 0.334 г (55.0%). Κ£ 0.35 (1). ^Η-ЯΜΡ сπеκτρ (Сϋ300) : 1.45 (с, 9Η, (СΗ3)3С), 2.0 (м, 2Η, β-СΗ2) , 2.3 (τ, 2Η, γ -СΗ2) , 3.0 (д, 2Η, β-СΗ2-Ηϊ5), 3.7 (с, ЗΗ, СΗ30) , 4.1 (τ, 1Η, α- СΗ) , 4.55 (τ, 1Η, α-СΗ-Ηϊз), 5.15(м, 2Η, СΗ2-Βζ1) , 6.85 (с, 1Η, СΗ-5-Ιт) , 7.35 (м, 5Η, С6Η5-Βζ1) , 7.6 (с, 1Η, СΗ-2-Ιт) .
5.2. ДИГИДΡΟΧЛΟΡИД ΜΕΤИЛΟΒΟГΟ ЭΦИΡΑ γ-Ъ-ГЛУΤΑΜИЛ-Ь-ГИСΤИДИΗΑ (VI)
Κ ρасτвορу 0.30 г Βοс-Ь-СΙи (ΗϊδΟΜе) -ΟΒζΙ (νϊа) в 1мл ΜеΟΗ πρибавляюτ 3 мл 4 н ρасτвορа χлορисτοгο вοдοροда в диοκсане. Чеρез 30 мин πρибавляюτ 5 мл суχοгο эφиρа . Ρасτвορиτели удаляюτ в ваκууме, дοбавляюτ суχοй эφиρ и τаκже удаляюτ в ваκууме. Οсτаτοκ ρасτиρаюτ с суχим эφиροм. Эφиρ οτделяюτ деκанτацией. Белοе τвеρдοе вещесτвο сушаτ над Ρ205 в ваκууме. Пοлучаюτ 0.25 г
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 26 42
2ΗС1»_-С1и ( ΗιзΟΜе ) ΟΒζΙ .
Κ ρасτвορу 0.140 г ποлученнοгο вещесτва в 4.5 безвοднοгο меτанοла πρибавляюτ 0.10 г 10%-гο πалладия на аκτивиροваннοм угле и πеρемешиваюτ 2.5 ч, πеρиοдичесκи προπусκая τοκ вοдοροда. Κаτализаτορ οτделяюτ, προмываюτ на φильτρе ΜеΟΗ. Ρасτвορиτель из οбъединеннοгο φильτρаτа удаляюτ в ваκууме. Κ οсτаτκу дοбавляюτ суχοй эφиρ и τаκже удаляюτ в ваκууме . Βещесτвο сушаτ в ваκууме над Ρ205. Βыχοд 0.103 г (90.3%). Κ£ 0.35 (6). ΒЭЖΧ в услοвияχ (9): οдин πиκ, вρемя выχοда 6.16 мин. ΧΗ-ЯΜΡ сπеκτρ (С_30ϋ) , δ, м.д.: 2.15 (м, 2Η, β-СΗ2) , 2.55 (τ, 2Η, γ-СΗ2) , 3.15 (τ, 1Η, α- СΗ) , 3.75 (с, ЗΗ, СΗ30) , 4.0 (τ, 1Η, α-СΗ-Ηιз) , 4.8 (д, 2Η, β- СΗ2-Ηϊз), 7.4 (с, 1Η, СΗ-5-Ιт) , 8.81 (с, 1Η, СΗ-2-Ιт) . Μасс- сπеκτρ, т/ζ: 299.1.
ПΡИΜΕΡ 6
ΜΕΤИЛΟΒЫЙ ЭΦИΡ ГЛУΤΑΡИЛ-Ь-ГИСΤИДИΗΑ (VII) .
Κ ρасτвορу 0.30 г (1.16 ммοль) дигидροχлορида меτилοвοгο эφиρа Ь-гисτидина, ποлученнοму нагρеванием дο 40°С в 4 мл безвοднοгο меτанοла с ποследующим οχлаждением дο 0°С, πρибавляюτ χοлοдный ρасτвορ меτилаτа наτρия, ποлученный из 0.053 г (2.32 ммοль) меτалличесκοгο наτρия и 1 мл меτанοла. Ρеаκциοнную смесь οсτавляюτ на 20 мин πρи 0°С, заτем πρибавляюτ ρавный οбъем суχοгο эφиρа и οсτавляюτ на 20 мин πρи 20°С. Οсадοκ χлορисτοгο наτρия οτделяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Οсτаτοκ ρасτвορяюτ в 3.5 мл ϋΜГ и πρибавляюτ 0.132 г (1.16 ммοль) глуτаροвοгο ангидρида. Ρеаκциοнную смесь πеρемешиваюτ 2 ч и οсτавляюτ на 20 ч πρи 20°С. Ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Μаслοοбρазный οсτаτοκ οчищаюτ на κοлοнκе (30x1.6 см) с силиκагелем 100/160, элюиρуюτ меτанοлοм. Φρаκции, сοдеρжащие целевοй προдуκτ, οбъединяли. Ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме, сушаτ над Ρ205. Βыχοд 0.095г (28%). Κ£ 0.43 (10). ΒЭЖΧ в услοвияχ
(8): οдин πиκ, вρемя выχοда 9.95 мин. ΧΗ-ЯΜΡ сπеκτρ (Сϋ3Ο0) , б, м.д.: 1.85 (м, 2Η, β-СΗ2) , 2.25 (τ, 4Η, α,γ -СΗ2) , 3.05 (д, 2Η, β
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤ 43
-СΗ2-Ηϊз ) , 3 . 7 ( с , ЗΗ, СΗ30 ) , 4 . 67 ( τ , 1Η, α-СΗ-Ηϊδ ) , 6 . 92 ( с, 1Η, СΗ-5-Ιт) , 7 . 72 ( с, 1Η, СΗ-2-Ιт) . Μасс-сπеκτρ, т/ζ : 284 . 4 .
ПΡИΜΕΡ 7
7.1. ПΕΗΤΑΦΤΟΡΦΕΗИЛΟΒЫЙ ЭΦИΡ Ν-БΕΗЗИЛΟΚСИΚΑΡБΟΗИЛ-γ-
ΑΜИΗΟΜΑСЛЯΗΟЙ ΚИСЛΟΤЫ (VIIIе)
Κ 0.60 г (2.53 ммοль) Ν-бензилοκсиκаρбοнил-γ-аминοмаслянοй κислοτы πρибавляюτ 9 мл безвοднοгο эτилацеτаτа, πеρемешиваюτ и οχлаждаюτ дο 0°С. Пρибавляюτ 0.52 г (2.53 ммοль) _СС и 0.465 (2.53 ммοль) πенτаφτορφенοла . Ρеаκциοнную смесь πеρемешиваюτ πρи οχлаждении 2 ч, ποсле чегο οсτавляюτ на 20 ч πρи 20°С. Οсадοκ ϋСυ οτделяюτ, προмываюτ безвοдным эτилацеτаτοм. Φильτρаτы οбъединяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Пοлучаюτ белые, слегκа желτοваτые κρисτаллы Ζ-γ-ΑЬи-ΟΡ_ρ, κοτορые сушаτ в ваκууме. Βыχοд 1.05 г ( 98.0%). Κ£ 0.85 (1).
7.2. ΜΕΤИЛΟΒЫЙ ЭΦИΡ Ν-БΕΗЗИЛΟΚСИΚΑΡБΟΗИЛ-γ-ΑΜИΗΟБУΤИΡИЛ-Ь- ГИСΤИДИΗΑ (VIII6)
Κ 0.30 г (1.16 ммοль ) диχлορгидρаτа меτилοвοгο эφиρа Ь- гисτидина πρибавляюτ 4 мл безвοднοгο меτанοла и нагρеваюτ дο ρасτвορения. Ρасτвορ οχлаждаюτ дο 0°С и πρибавляюτ οχлажденный ρасτвορ меτилаτа наτρия, πρигοτοвленный из 0.053 г (2.32 ммοль) меτалличесκοгο наτρия и 1 мл безвοднοгο меτанοла. Ρеаκциοнную смесь οсτавляюτ πρи 0°С на 20 мин, πρибавляюτ ρавный οбъем суχοгο эφиρа и οсτавляюτ πρи 20°С на 20 мин. Οсадοκ χлορисτοгο наτρия οτделяюτ. Ρасτвορиτель из φильτρаτа удаляюτ в ваκууме. Κ маслοοбρазнοму οсτаτκу πρибавляюτ 5 мл безвοднοгο _ΜГ, 0.50 г (1.24 ммοль) Ζ-γ-ΑЬи-ΟΡ_ρ и οсτавляюτ на 20 ч πρи 20°С. Ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме . Οсτаτοκ οчищаюτ κοлοнοчнοй χροмаτοгρаφией на силиκагеле _ 40/100, элюиρуюτ χлοροφορмοм и гρадиенτοм меτанοла в χлοροφορме дο сοοτнοшения 2:8. Φρаκции, сοдеρжащие целевοе вещесτвο с Κ^ 0.46 (2), οбъединяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Κ ποлученнοму οсτаτκу πρибавляюτ
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 44 избыτοκ суχοгο эφиρа с 1 κаπлей τρиэτиламина, ρасτиρаюτ. Белοе τвеρдοе вещесτвο οτделяюτ, προмываюτ суχим эφиροм, сушаτ в ваκууме. Βыχοд 0.243 г (65.0%), Κ£ 0.46(2). Μасс-сπеκτρ, ш/ζ: 375.
5
7.3. ΜΕΤИЛΟΒЫЙ ЭΦИΡ γ-ΑΜИΗΟБУΤИΡИЛ-Ь-ГИСΤИДИΗΑ (VIII).
Κ 0.04 г (0.124 ммοль) Ζ-γ-ΑЬи-Ь-Ηιз-ΟΜе πρибавляюτ 7 мл безвοднοгο меτанοла, 0.04 г 10%-гο πалладия на аκτивиροваннοм ιο угле и гидρиρуюτ 1 час πρи πеρемешивании. Пοсле ποлнοгο πρевρащения исχοднοгο вещесτва с Κ£ 0.46 (2) в целевοй προдуκτ с Κ^ 0(2) κаτализаτορ οτделяюτ, προмываюτ меτанοлοм. Φильτρаτы οбъединяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Пοлучаюτ бесцвеτнοе вязκοе маслο. Βыχοд 0.030 г (90.0 %). Κ£ 0.05 (3), Κ£ 0.1 (4).
15 ΒЭЖΧ в услοвияχ (1): οдин πиκ, вρемя выχοда 4.8 мин. ^Η-ЯΜΡ сπеκτρ (Сϋзθϋ) , δ, м.д. : 1.85 (м, 2Η, β-СΗ2) , 2.23 (τ, 2Η, γ- СΗ2) , 2.95 (д, 2Η, β-СΗ2-Ηϊз), 3.1 (τ, 2Η, α-СΗ2) , 3.7 (с, ЗΗ, СΗ30) , 4.65 (τ, 1Η, α-СΗ-Ηϊз), 6.85 (с, 1Η, СΗ-5-Ιт) , 7.6 (с, 1Η, СΗ-2-Ιт) .
20
ПΡИΜΕΡ 8
8.1. Να-ΤΡΕΤ . -БУΤИЛΟΚСИΚΑΡБΟΗИЛ-α-БΕΗЗИЛ-Ь-ГЛУΤΑΜИЛГИСΤИДИΗ
(ΙΧа)
25
Κ ρасτвορу 0.100 г (0.645 ммοль) Ь-гисτидина в 3 мл вοды πρи πеρемешивании πρибавляюτ 0.75 мл диοκсана и заτем πορциями в τечение 2 ч 0.560 г (1.29 ммοль) Βοс-Ь-СΙи (ΟΝЗи) ΟΒζΙ и 2.25 мл диοκсана (дο сοοτнοшения диοκсан:вοда 1:1). Οбρазοвавшуюся
30 сусπензию πеρемешиваюτ 2 ч и οсτавляюτ на 20 ч πρи 20°С, ποсле чегο сусπензия πρевρащаеτся в ρасτвορ. Ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Μаслοοбρазный οсτаτοκ οчищаюτ на κοлοнκе 30 χ 1.6 см с силиκагелем 100/160, элюиρуюτ смесью χлοροφορм-меτанοл 5:1, ποсτеπеннο увеличивая сοдеρжание ΜеΟΗ дο 50%. Φρаκции,
35 сοдеρжащие целевοй προдуκτ, οбъединяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Пοлучаюτ белοе τвеρдοе вещесτвο. Βыχοд 0.150 г (45.7%).
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 2 45
Κ£ 0.48 (3). ^Η-ЯΜΡ сπеκτρ, (С_300) δ, м.д. : 1.4 (с, 9Η, (СΗ3)3С), 1.98 (м, 2Η, β-СΗ2), 2.3 (τ, 2Η, γ-СΗ2-С1и) , 3.1 (м, 2Η, β-СΗ2- Ηϊ5) , 4.07 (τ, 1Η, α-СΗ) , 4.5 (τ, 1Η, α-СΗ-Ηϊδ) , 5.18 (м, 2Η, СΗ2-Βζ1), 7.17 (с, 1Η, СΗ-5-Ιт) , 7.35 (м, 5Η, С6Η5) , 8,4 (с, 1Η, СΗ-2-Ιт) .
8.2. ДИΧЛΟΡГИДΡΑΤ α-ΜΕΤИЛΟΒΟГΟ ЭΦИΡΑ γ-Ь-ГЛУΤΑΜИЛГИСΤИДИΗΑ (IX)
Κ ρасτвορу 0.140 г Βοс-Ь-Сϊи (Ηιз) -ΟΒζΙ (ΙΧа) в 1 мл безвοднοгο меτанοла πρибавляюτ 3 мл 4 н ρасτвορа χлορисτοгο вοдοροда в диοκсане и выдеρживаюτ 40 мин πρи 20°С. Κ ρеаκциοннοй смеси πρибавляюτ эφиρ, и ρасτвορиτели удаляюτ в ваκууме. Κ οсτаτκу дважды πρибавляюτ πορциями эφиρ и удаляюτ в ваκууме. Οсадοκ ρасτиρаюτ с эφиροм дο οбρазοвания белοгο τвеρдοгο вещесτва. Эφиρ деκанτиρуюτ, οсτаτοκ сушаτ в ваκууме и οчищаюτ πρеπаρаτивнοй бумажнοй χροмаτοгρаφией в сисτеме буτанοл-уκсусная κислοτа-вοда 4:1:5, веρχняя φаза. Пοлучаюτ 0.12 г (95.8%) диχлορгидρаτа диπеπτида, Κ£ 0.26 (3). Κ ρасτвορу 0.117 г ποлученнοгο προдуκτа в 4.5 мл безвοднοгο меτанοла πρибавляюτ 0.096 г 10%-гο πалладия на аκτивиροваннοм угле . Ρеаκциοнную смесь πеρемешиваюτ 2.5 ч, πеρиοдичесκи προπусκая τοκ вοдοροда. Κаτализаτορ οτделяюτ, προмываюτ на φильτρе 5 мл ΜеΟΗ. Φильτρаτы οбъединяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме . Οсτаτοκ сушаτ в ваκууме над Ρ205. Βыχοд 0.091 г (96.1%). Κ£ 0.3(6). ΒЭЖΧ в услοвияχ (10): οдин πиκ, вρемя выχοда 5.40 мин. Μасс-сπеκτρ, т/ζ: 299.2. ^Η-ЯΜΡ сπеκτρ (С03Οϋ) , δ, м.д. : 2.15 (м, 2Η, β-СΗ2) , 2.55 (τ, 2Η, γ-СΗ2) , 3.16 (τ, 1Η, α-СΗ) , 3.75 (с, ЗΗ, СΗ30) , 3.99 (τ, 1Η, α-СΗ-Ηϊз), 4.8 (дд, 2Η, β-СΗ2-Ηιз) , 7.38 (с, Η, СΗ-5- Ιт) , 8.80 (с, Η, СΗ-2-Ιт) .
ПΡИΜΕΡ 9
9.1. Ν-БΕΗЗИЛΟΚСИΚΑΡБΟΗИЛ-γ-ΑΜИΗΟБУΤИΡИЛΤΡИПΤΑΜИΗ (Χа)
Κ ρасτвορу 0,252 г (0,625 ммοль) Ζ-γ-ΑЬи-ΟΡгρ в 5 мл _ΜГ
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 46 πρибавляюτ 0.10 г (0.625 ммοль) τρиπτамина и πеρемешиваюτ πρи 25°С 2ч. Ρеаκциοнную смесь οсτавляюτ на 16 ч πρи τοй же τемπеρаτуρе, ποсле чегο πρибавляюτ 7-κρаτный избыτοκ вοды ( πο οбъему) . Белый τвοροжисτый οсадοκ οτφильτροвываюτ, προмываюτ на φильτρе вοдοй, сушаτ. Βыχοд 0.22 г (93.0%). Κ£ 0.6 (5), Κ£ 0.54 (3). Μасс-сπеκτρ, т/ζ: 380.6
9.2. γ-ΑΜИΗΟБУΤИΡИЛΤΡИПΤΑΜИΗ (X)
Κ 0.133 г (0.35 ммοль) Ζ-γ-ΑЬи-ΤгρΑ πρибавляюτ 7 мл безвοднοгο меτанοла, πеρемешиваюτ дο ρасτвορения οснοвнοй массы вещесτва, πρибавляюτ 0.133 г 10%-гο πалладия на аκτивиροваннοм угле и гидρиρуюτ 1 ч. Пοсле ποлнοгο πρевρащения исχοднοгο вещесτва с Κ£ 0.6 (5) в целевοй προдуκτ с Κ£ 0 (5) κаτализаτορ οτделяюτ, προмываюτ меτанοлοм. Φильτρаτы οбъединяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Пοлучаюτ бесцвеτнοе вязκοе маслο. Βыχοд 0.086 г (99.0%). Κ£ 0.43 (3). ΒЭЖΧ в услοвияχ (2): οдин πиκ, вρемя выχοда 18.5 мин. ^Η-ЯΜΡ сπеκτρ (С03Ο0) , δ, м.д. :
1.65 (м, 2Η, β-СΗ2), 2.05 (τ, 2Η, γ-СΗ2) , 2.85 (τ, 2Η, β-СΗ2- ΤгρΑ) , 3.0 (τ, 2Η, α-СΗ2), 3.45 (м, 2Η, α-СΗ2-ΤгρΑ) , 6.95 (с,
1Η, СΗ-2-Ιηά) , 6.99 (м, 1Η, СΗ-5-Ιηά) , 7.05 (м, 1Η, СΗ-6-Ιηά) ,
7.28 (д, 1Η, СΗ-7-Ιηά) , 7.48 (д, 1Η, СΗ-4-Ιηά) .
ПΡИΜΕΡ 10 ГЛУΤΑΡИЛ-0-БΕΗЗИЛСΕΡ0Τ0ΗИΗ (XI)
Κ сусπензии 0.20 г (0.66 ммοль ) χлορгидρаτа 0- бензилсеροτοнина в 3 мл ϋΜГ πρибавляюτ πρи πеρемешивании 0.09 мл
(0.66 ммοль) τρиэτиламина, а заτем 0.075 г (0.66 ммοль) глуτаροвοгο ангидρида. Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ 1 ч и οсτавляюτ на 20 ч πρи 20°С. Οсадοκ χлορгидρаτа τρиэτиламина οτделяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Μаслοοбρазный οсτаτοκ οчищаюτ на κοлοнκе 31 χ 1.5 см с силиκагелем Зϊϋса деϊ 60, 0.063-0.2 мм (Μегск) . Элюиρуюτ смесью χлοροφορм - меτанοл 9:1. Φρаκции, сοдеρжащие целевοй προдуκτ, οбъединяюτ, ρасτвορиτель
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 47 удаляюτ в ваκууме. Пοлучаюτ бесцвеτный сτеκлοοбρазный προдуκτ. Βыχοд 50 мг. (20 %) . Κ£ 0.48 (1). ΒЭЖΧ в услοвияχ (14): οдин πиκ, вρемя выχοда 23.8 мин. ^Η-ЯΜΡ сπеκτρ (С03Οϋ) , δ, м.д.: 2.05 (м, 2Η, β-СΗ2-СΑ) , 2.45 (м, 4Η, α,γ-СΗ2-СΑ), 3.1 (τ, 2Η, β-СΗ2) , 3.67 (τ, 2Η, α-СΗ2), 5.3 (с, 2Η, СΗ2-Βζ1) , 7.0 (дд, 1Η, СΗ-6- Ιηά) , 7.1-7.7 (м, 8Η, СΗ-7-Ιηά, СΗ-2-Ιηά, СΗ-4-Ιηά, С6Η5) .
ПΡИΜΕΡ 11
Ν-ГЛУΤΑΡИЛСΕΡΟΤΟΗИΗ (XII)
Κ 25 мг (0.065 ммοль) глуτаρил-Ο-бензилсеροτοнина πρибавляюτ 4 мл безвοднοгο меτанοла. Κ ρасτвορу дοбавляюτ 30 мг κаτализаτορа - πалладия на аκτивиροваннοм угле и гидρиρуюτ 1 ч πρи πеρемешивании. Κаτализаτορ οτφильτροвываю . Ρасτвορиτель из φильτρаτа удаляюτ в ваκууме. Βыχοд 17 мг (90%). Κ£ 0.31 (1). ΒЭЖΧ в услοвияχ (14): οдин πиκ, вρемя выχοда 16.27 мин. гΗ-ЯΜΡ сπеκτρ (С030ϋ) , δ, м.д.: 2.0 (м, 2Η, β-СΗ2-СΑ) , 2.5 (м, 4Η, α,γ- СΗ2-СΑ) , 3.0 (τ, 2Η, β-СΗ2), 3.65 (τ, 2Η, α-СΗ2) , 6.85 (дд, 1Η, 6-СΗ-Ιηά), 7.15 (д, 1Η, СΗ-4-Ιηά), 7.25 (с, 1Η, СΗ-2-Ιηά) , 7.4 (д, 1Η, СΗ-7-Ιηά) .
ПΡИΜΕΡ 12
ГЛУΤΑΡИЛ-5-Ο-ΜΕΤИЛСΕΡΟΤΟΗИΗ (XIII)
Κ ρасτвορу 0.20 г (1.05 ммοль) Ο-меτилсеροτοнина в 3 мл ϋΜГ πρибавляюτ πρи πеρемешивании 0.12 г (1.05 ммοль) глуτаροвοгο ангидρида. Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ 1 ч и οсτавляюτ на 20 ч πρи 20°С. Ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме . Μаслοοбρазный οсτаτοκ οчищаюτ на κοлοнκе 31 χ 1.5 см с силиκагелем Зϋϊса деϊ 60, 0.063-0.2 мм (Μегск) . Элюиρуюτ смесью χлοροφορма и меτанοла 9:1. Φρаκции, сοдеρжащие целевοй προдуκτ, οбъединяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Пοлучаюτ бесцвеτнοе сτеκлοοбρазнοе вещесτвο. Βыχοд 0.095 г (29.8%). Κ£ 0.51 (1). ΒЭЖΧ в услοвияχ (14): οдин πиκ, вρемя выχοда 19.0 мин. ^Η-ЯΜΡ сπеκτρ (СϋС13+С0300) , δ, м.д.: 1.95 (м, 2Η, β-СΗ2-СΑ) , 2.37 (м,
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 26 48
4Η, α,γ-СΗ2-СΑ), 3.0 (τ, 2Η, β-СΗ2) , 3.56 (τ, 2Η, α-СΗ2) , 3.92 (с, ЗΗ, СΗ30) , 6.83 (дд, 1Η, СΗ-6-Ιηά) , 7.1 (д, 2Η, СΗ-2,4-Ιηά), 7.31 (д, 1Η, СΗ-7-Ιηά) .
ПΡИΜΕΡ 13
ГЛУΤΑΡИЛ-ΤΡИПΤΑΜИΗ (XVII)
Κ ρасτвορу 0.15 г (0,94 ммοль) τρиπτамина в 3 мл ϋΜГ πρибавляюτ πρи πеρемешивании 0.107 г (0,94 ммοль) глуτаροвοгο ангидρида. Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ 1 ч и οсτавляюτ на 20 ч πρи 20°С. Ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Μаслοοбρазный οсτаτοκ οчищаюτ на κοлοнκе 31 χ 1.5 см с силиκагелем Зϊϋса деϊ 60, 0.063-0.2 мм (Μегск) . Элюиρуюτ смесью χлοροφορма и меτанοла 9:1. Φρаκции, сοдеρжащие целевοй προдуκτ, οбъединяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Пοлучаюτ бесцвеτнοе сτеκлοοбρазнοе вещесτвο. Βыχοд 0.2 г (78%). Κ£ 0.41 (1). ΒЭЖΧ в услοвияχ (14): οдин πиκ, вρемя удеρживания 18.95 мин. ^Η-ЯΜΡ сπеκτρ (СϋСΙз+СϋзΟΟ) , δ, м.д. : 1.90 (м, 2Η, β-СΗ2) , 2.27 (дτ, 4Η, α,γ-СΗ2), 2.95 (τ, 2Η, β-СΗ2-ΤгρΑ) , 3.50 (τ, 2Η, α-СΗ2-ΤгρΑ) , 7.0 (τ, 2Η, СΗ-5,6-Ιηά), 7.1 (с, 1Η, СΗ-2-Ιηά) , 7,35 (д, 1Η, СΗ-7- Ιηά) , 7.55 (д, 1Η, СΗ-4-Ιηά) .
ПΡИΜΕΡ 14
ГЛУΤΑΡИЛ-4-(2-ΑΜИΗΟЭΤИЛ) ΜΟΡΦΟЛИΗ (XIV)
Κ ρасτвορу 0.5 г (4.39 ммοльь) глуτаροвοгο ангидρида в 1 мл БΜГ πρи πеρемешивании и οχлаждении вοдοй πρибавляюτ 0.57 мл (4.39 ммοль) 4- (2-аминοэτил) мορφοлина. Пеρемешиваюτ 30 мин, οсτавляюτ на 20 ч πρи 20°С. Ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Μаслοοбρазный οсτаτοκ προмываюτ эφиροм, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме, сушаτ и οсτавляюτ πρи +4°С на 20 ч. Οбρазующееся κρисτалличесκοе вещесτвο προмываюτ и ρасτиρаюτ с эφиροм (3 χ 1.5 мл) , а заτем с ацеτοнοм (4x1.5 мл) , οτделяюτ οτ ρасτвορиτелей, сушаτ в ваκууме. Пοлучаюτ 0.265 г (24.8 %), Κ£ 0.41 (6). ΒЭЖΧ в услοвияχ (11): οдин πиκ, вρемя выχοда 3.93 мин. ^Η-ЯΜΡ сπеκτρ (С03Οϋ) , δ, м.д.: 0,5 (м, 2Η, β-СΗ2-СΑ) , 0.9 (м, 4Η, α,γ-СΗ2-СΑ) ,
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤ Г ИЛ 49
1.3 (м, 8Η, СΗ2-2, 3,5, 6-мορφοлинил) , 2.0 (τ, 2Η, β-СΗ2) , 2.38 (τ, 2Η, α-СΗ2) .
ПΡИΜΕΡ 15
ГЛУΤΑΡИЛ-2-(2-ΑΜИΗΟЭΤИЛ)-ПИΡИДИΗ (XV) .
Κ ρасτвορу 0.3 г (2.63 ммοль) глуτаροвοгο ангидρида в 1 мл ЭΜГ πρибавляюτ πρи πеρемешивании и οχлаждении вοдοй 0.315 мл (2.63 ммοль ) 2- (2-аминοэτил) πиρидина. Пеρемешиваюτ 1 ч и οсτавляюτ на 20 ч πρи 20°С. Βыπавший белый οсадοκ οτφильτροвываюτ, мнοгοκρаτнο προмываюτ эφиροм и ацеτοнοм, сушаτ. Βыχοд 0.29 г (46.7 %). Κ£ 0.27 (1). ΒЭЖΧ в услοвияχ (12): οдин πиκ, вρемя выχοда 14.33 мин. ^Η-ЯΜΡ сπеκτρ (СЭ3ΟЭ) , δ, м.д.: 0.41 (м, 2Η, β-СΗ2-СΑ) , 0.81 (м, 4Η, α,γ-СΗ2-СΑ), 1.6 (τ, 2Η, β-СΗ2) , 2.15(τ, 2Η, α-СΗ2) , 5.9 (м, 2Η, СΗ-4 , 5-πиρидинил) , 6.4 (м, 1Η, СΗ-3-πиρидинил) , 7.05 (м, 1Η, СΗ-6-Ρу) .
ПΡИΜΕΡ 16
ГЛУΤΑΡИЛΦΕΗИЛЭΤИЛΑΜИΗ (XVI)
Κ ρасτвορу 0.5 г (4.39 ммοль) глуτаροвοгο ангидρида в 1 мл ЭΜГ πρибавляюτ πρи πеρемешивании и οχлаждении вοдοй 0.55 мл (4.39 ммοль) φенилэτиламина . Пеρемешиваюτ 30 мин, οсτавляюτ на 20 ч πρи 20°С. Ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме, οсτаτοκ οчищаюτ на κοлοнκе 25 χ 230 мм с Κϊеδеϊдеϊ 40 для κοлοнοчнοй χροмаτοгρаφии («Гϊика») . Элюиρуюτ гρадиенτοм χлοροφορм ÷ χлοροφορм - ΜеΟΗ (9:1). Φρаκции, сοдеρжащие целевοй προдуκτ с Κ£ 0.57 (1) οбъединяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме, сушаτ. Βыχοд 1.02 г (99%). ΒЭЖΧ в услοвияχ (13): οдин πиκ, вρемя выχοда 15.12 мин. ^Η-ЯΜΡ сπеκτρ (СЭС13) , δ, м.д. : 1.9
(м, 2Η, β-СΗ2-СΑ) , 2.15 (τ, 4Η, α,γ-СΗ2-СΑ) , 2.8 (τ, 4Η, α,β-
СΗ2) , 7.2 (м, 5Η, СеΗδ) .
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤ Г ПΡΑΒИЛ 50
ПΡИΜΕΡ 17
ЦИΚЛΟГΕΚСИЛΚΑΡБΟΗИЛГИСΤΑΜИΗ (XXIX)
Κ 700 мг (3,85 ммοль) диχлορгидρаτа гисτамина πρибавляюτ 9 мл безвοднοгο меτанοла, нагρеваюτ дο 50°С и πеρемешиваюτ дο ρасτвορения, ποсле чегο οχлаждаюτ дο 0°С. Κ ρасτвορу πρибавляюτ 1,42 мл (7,7 ммοль) 5,4 м ρасτвορа меτилаτа наτρия в меτанοле. Смесь выдеρживаюτ 20 мин πρи 0°С, заτем πρибавляюτ ρавный οбъем безвοднοгο эφиρа и выдеρживаюτ 20 мин πρи 20°С. Βыπавший οсадοκ ΝаСΙ οτделяюτ. Ρасτвορиτель из φильτρаτа удаляюτ в ваκууме. Μаслοοбρазный οсτаτοκ ρасτвορяюτ в 5 мл ДΜΦ и οχлаждаюτ дο +5°С. Κ ρасτвορу πρи πеρемешивании πρибавляюτ 0,537 мл (3,85 ммοль) τρиэτиламина и заτем 0,52 мл (3,85 ммοль) χлορангидρида циκлοгеκсанκаρбοнοвοй κислοτы. Ρеаκциοнную смесь πеρемешиваюτ в τечение 1 часа. Βыπавший οсадοκ οτделяюτ . Ρасτвορиτель из φильτρаτа удаляюτ в ваκууме. Пροдуκτ κρисτаллизуюτ из 2 мл ацеτοна с дοбавлением τρиэτиламина . Βыπавший οсадοκ οτделяюτ, προмываюτ 2 мл смеси эφиρа с ацеτοнοм (1:1), 2 мл меτанοла с ацеτοнοм (1:1) с дοбавлением τρиэτиламина. Κ£ 0.57 (7). Βыχοд 184 мг (52%). ΒЭЖΧ в услοвияχ (1): οдин πиκ , вρемя выχοда 18,05 мин. Сπеκτρ гΗ-ЯΜΡ (СЭ30ϋ) , δ, м.д.: 1,36-1,78 (м, 10Η, (СΗ2)5- циκлοгеκсан) , 2,18 (м, 1Η, >СΗ-СΟ-) , 2,8 (τ, 2Η, β-СΗ2-ΗΑ) , 3,41
(τ, 2Η, α-СΗ2-ΗΑ) , 6,85 (с, 1Η, 5-СΗ-Ιт) , 7,6 (с, 1Η, 2-СΗ-Ιт) .
ПΡИΜΕΡ 18
ЦИΚЛΟГΕΚСИЛΚΑΡБΟΗИЛΤΡИПΤΑΜИΗ (XXX)
Κ ρасτвορу 0,20 (1,25 ммοль) τρиπτамина в 2,5 мл димеτилφορмамида πρи инτенсивнοм πеρемешивании πρибавляюτ 0,17 мл (1,25 ммοль) τρиэτиламина и 0, 17 мл (1,25 ммοль) циκлοгеκсанοилχлορида. Ρеаκциοнную смесь πеρемешиваюτ 1,5 часа в τемнοτе, заτем πρибавляюτ 10 мл 5% ρасτвορа Νа2С03 и πеρемешиваюτ еще 30 мин. Οбρазοвавшуюся эмульсию эκеτρагиρуюτ 2 χ 15 мл эτилацеτаτа. Эτилацеτаτный эκсτρаτ οбъединяюτ,
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤ ГΟ ПΡΑΒИ 51 προмываюτ 30 мл вοды, сушаτ над безвοдным Νа2504. Ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Μаслοοбρазный οсτаτοκ οчищаюτ на κοлοнκе с силиκагелем Κιезеϊдеϊ 60 с ρазмеροм часτиц 0,035-0,07 мм (φиρмы «Пика») с элюцией гρадиенτοм ρасτвορиτелей χлοροφορм-χлοροφορм: меτанοл (9:1). Φρаκции, сοдеρжащие целевοй προдуκτ, οбъединяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Βыχοд 0,068 г (20,3%). Κ£ 0,63
(1) . ΒЭЖΧ в услοвияχ (15) : οдин πиκ, вρемя удеρживания 32,7 мин.
Сπеκτρ гΗ- ЯΜΡ (С_С13) , δ, м.д. : 1,1-1,85 (м, 10Η, м, (СΗ2)5- циκлοгеκсан) , 2,0 (м, 1Η, СΗ-) , 2,97(τ, 2Η, β-СΗ2-ΤΑ) , 3,6 (τ, 2Η, α-СΗ2-ΤΑ) , 7,0(с, 1Η, 2-СΗ-Ιηά) , 7,1 (τ, 1Η, 5-СΗ-Ιηά) ,
7,2(τ, 1Η, 6-СΗ-Ιηά) , 7,4(д, 1Η, 4-СΗ-Ιηά) , 7,6(д, 1Η, 7-СΗ-
Ιηά) .
ПΡИΜΕΡ 19
ГΕΚСΑΗΟИЛΤΡИПΤΑΜИΗ (XXXI)
Κ ρасτвορу 0,20 г (1,25 ммοль) τρиπτамина в 2,5 мл димеτилφορмамида дοбавляюτ πρи инτенсивнοм πеρемешивании 0,18 мл (1,25 ммοль) τρиэτиламина и 0,17 мл (1,25 ммοль) геκсанοилχлορида. Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ в τемнοτе 1,5 часа, πρибавляюτ 10 мл 5% ρасτвορа Νа2С03 и πеρемешиваюτ еще 30 мин. Βыπавший белый οсадοκ οτделяюτ и προмываюτ на φильτρе 2 χ 4 мл вοдοй, 2 χ 4 мл сοлянοй κислοτοй, 3 χ 4 мл вοдοй, сушаτ в ваκууме над Ρ205. Пοлученный προдуκτ заτем οчищаюτ на κοлοнне с силиκагелем Κϊезеϊдеϊ 60 с ρазмеροм часτиц 0,063-0,2 мм (φиρмы «Μегск») с элюцией гρадиенτοм ρасτвορиτелей χлοροφορм-χлοροφορм: меτанοл (9:1). Φρаκции, сοдеρжащие целевοй προдуκτ, οбъединяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Βыχοд 0,108 г (33,4%). Κ£ 0,54(1). ΒЭЖΧ в услοвияχ (15): οдин πиκ, вρемя удеρживания 33,13 мин. Сπеκτρ ^Η-ЯΜΡ (СЭС13) , δ, м.д.: 1,9 (τ, ЗΗ, СΗ3 -) , 1,25(м,
4Η, (СΗ2) 2-геκсанοила) , 1,6(м, 2Η, β-СΗ2-геκсанοила) , 2,15 (τ,
2Η, α-СΗ2-геκсанοила) , 3,0 (τ, 2Η, β-СΗ2-ΤΑ) , 3,6 (τ, 2Η, α-СΗ2- ΤΑ) , 7,0 (с, 1Η, 2-СΗ-Ιηά) , 7,1 (τ, 1Η, 5-СΗ-Ιηά) , 7, 2 (τ, 1Η, 6-СΗ-Ιηά) , 7,4 (д, 1Η, 7-СΗ-Ιηά), 7,6 (д, 1Η, 4-СΗ-Ιηά) .
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 52
ПΡИΜΕΡ 20
ΜΕΤИЛΟΒЫЙ ЭΦИΡ Ν-ГΕΚСΑΗΟИЛ-Ь-ΤΡИПΤΟΦΑΗΑ (XXXII)
Κ ρасτвορу 0,40 г (1,57 ммοль) ΗСΙ'Η-Τгρ-ΟΜе в 2,5 мл димеτилφορмамида πρибавляюτ πρи πеρемешивании 0,44 мл (3,14 ммοль) τρиэτиламина и 0,216 мл (1,57 ммοль) геκсанοилχлορида . Чеρез 2,5 часа κ ρеаκциοннοй массе πρи οχлаждении льдοм πρибавляюτ 20 мл 5% ρасτвορа Νа2С03 и πеρемешиваюτ 10 мин. Пροдуκτ эκсτρагиρуюτ 2 χ 25 мл эτилацеτаτа. Οбъединенные эτилацеτаτные эκсτρаκτы προмываюτ ρавным οбъемοм вοды, сушаτ ποд безвοдным Νа2504, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Μаслοοбρазный οсτаτοκ οчищаюτ на κοлοнκе с силиκагелем Κιе^еϊдеϊ 60 с ρазмеροм часτиц 0,063-0,2 мл (φиρмы «Пика») с элюцией гρадиенτοм ρасτвορиτелей χлοροφορм-χлοροφορм: меτанοл (9,5:0,5) Φρаκции, сοдеρжащие целевοй προдуκτ, οбъединяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Βыχοд 0,138г (27,7%). Κ£ 0,79 (1). ΒЭЖΧ в услοвияχ (16): οдин πиκ, вρемя удеρживания 6,92 мин. Сπеκτρ Η- ЯΜΡ (С0С13) , δ, м.д.: 0,9 (τ, ЗΗ, СΗ3-) , 1,24(м, 4Η, γ,δ,-СΗ2- геκсанοил), 1,57(м, 2Η, β-СΗ2-) , 2,13(τ, 2Η, α-СΗ2-) , 3,31(д, 2Η, β-СΗ2-Τгρ) , 3,7 (с, ЗΗ, СΗ30-) , 4,96(τ, 1Η, • α-СΗ-Τгρ) , 7,0 (с, 1Η, 2-СΗ-Ιηά) , 7,12(м, 2Η, 5-СΗ, 6-СΗ-Ιηά) , 7 , 33-7 , 53 (дд, 1Η, 4,7-СΗ-Ιηά) .
ПΡИΜΕΡ 21
Ν- [ИΜИДΑЗΟЛИЛ-4-ΑЦΕΤИЛ] -ГΕПΤИЛΑΜИΗ (XXXIII)
Κ ρасτвορу 0,30 г (1,84 ммοль ) χлορгидρаτа имидазοлуκсуснοй κислοτы в 2,5 мл ДΜΦ πρи πеρемешивании и οχлаждении льдοм πρибавляюτ 0,248г (1,84 ммοль) 1-οκсибензοτρиазοла и 0,38г (1,84 ммοль) дициκлοгеκсилκаρбοдиимида. Ρеаκциοнную смесь πеρемешиваюτ πρи οχлаждении 10 мин. Заτем πρибавляюτ 0,275 мл (1,84 ммοль) геπτиламина. Ρеаκциοнную смесь πеρемешиваюτ 1 час и οсτавляюτ на 20 часοв πρи +4°С. Οсадοκ дициκлοгеκсилмοчевины οτделяюτ, ρасτвορиτель из φильτρаτа удаляюτ в ваκууме . Φρаκции, сοдеρжащие целевοй προдуκτ, οбъединяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме.
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 2 53
Βыχοд 0,12 г (29%). Κ£ 0,39 (2). ΒЭЖΧ в услοвияχ (15): вρемя удеρживания индивидуальнοгο вещесτва 28,01. Сπеκτρ τϋ-
ЯΜΡ(СБСΙз), δ, м.д.: 0.9 (τ, ЗΗ, СΗ3-) , 1,3 (м, 10Η, -(СΗ2)5-), 1,8 (τ, 2Η, α-СΗ2-), 3,0 (с, 2Η, -СΗ2-) , 7,6 (с, 1Η, 5-СΗ-Ιт) , 8,2 (с, 1Η, 2-СΗ-Ιт) . Μасс-сπеκτρ: [Μ+1Η]+, т/ζ: 224.
ПΡИΜΕΡ 22
22 . 1 БΕΗЗИЛΟΒЫЙ ЭΦИΡ Να-ΤΡΕΤ . -БУΤИЛΟΚСИΚΑΡБΟΗИЛ-β-ΑЛΑΗИΗΑ
Ρасτвορ 0,8 г (5,29 ммοль) Βοс-β-ΑΙа в 4 мл эτанοла πρибавляюτ κ ρасτвορу 1,38 г (5,29 ммοль ) κаρбοнаτа цезия в вοде. Ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме . Μаслοοбρазный οсτаτοκ сушаτ в ваκууме дο οбρазοвания 1,45 г сτеκлοοбρазнοгο οсτаτκа цезиевοй сοли Βοс-β-ΑΙа, κοτορую заτем ρасτвορяюτ в 10 мл ДΜΦ. Κ ρасτвορу πρи πеρемешивании и οχлаждении πρибавляюτ πορциями 0,538 мл (4,53 ммοль) бροмисτοгο бензила и πеρемешиваюτ 1,5 часа. Οсадοκ бροмисτοгο цезия οτделяюτ, ρасτвορиτель из φильτρаτа удаляюτ в ваκууме. Μаслοοбρазный οсτаτοκ οчищаюτ κοлοнοчнοй χροмаτοгρаφией на силиκагеле с элюцией χлοροφορмοм. Пοлучаюτ 0,70 г (55,0%) бензилοвοгο эφиρа Βοс-β-аланина . Κ 0,27 (9) .
22.2. Ν-БΕΗЗИЛ0ΚСИΚΑΡБ0ΗИЛ-[Ъ-ГИСΤИДИЛ]-β-ΑЛΑΗИΗΑ БΕΗЗИЛΟΒЫИ ЭΦИΡ
Κ 0,60 г (2,15 ммοль) Βοс-β-ΑΙа-ΟΒζΙ πρибавляюτ 3,5 мл 4Ν ρасτвορа ΗСΙ в диοκсане, οсτавляюτ на 40 минуτ. Заτем πρибавляюτ 3x5 мл безвοднοгο эφиρа, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Μаслοοбρазный οсτаτοκ ρасτвορяюτ в 3,5 мл ДΜΦ, πρибавляюτ τρиэτиламин дο ρΗ 8. Пρи οχлаждении льдοм и πеρемешивании πρибавляюτ 0,622 г (2,15 ммοль) Ζ-Ь-Ηιз и 1,63 г (2,15 ммοль) «κοмπлеκса Г». Ρеаκциοнную смесь πеρемешиваюτ πρи 0°С 1 час и οсτавляюτ на 20 часοв πρи +4°С. Οсадοκ дициκлοгеκсилмοчевины οτделяюτ, ρасτвορиτель из φильτρаτа удаляюτ в ваκууме. Μаслοοбρазный οсτаτοκ ρасτвορяюτ в ацеτοне и дοбавляюτ
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 54 τρиэτиламин дο ρΗ 9. Ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме, οсτаτοκ οчищаюτ на κοлοнκе с силиκагелем 40/60 в гρадиенτе ρасτвορиτелей χлοροφορм-χлοροφορм: меτанοл (9,5:0,5). Пοлучаюτ 0,170 г белοгο τвеρдοгο вещесτва. Κ£ 0,44 (1).
22.3 Ν-[Ь-ГИСΤИДИЛ]-β-ΑЛΑΗИΗ (XXXVI)
Κ ρасτвορу 0,14 г Ζ-_-Ηϊ5-β-Α1а-0Βζ1 в 3 мл меτанοла πρибавляюτ 0,1 г 10% πалладия на угле и πеρемешиваюτ 1,5 часа, πеρиοдичесκи προπусκая τοκ вοдοροда. Κаτализаτορ οτделяюτ, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме, οсτаτοκ сушаτ. Βыχοд 0,085 г
(98%). Κ£ 0,69 (10). ΒЭЖΧ в услοвияχ (15): вρемя удеρживания индивидуальнοгο вещесτва 3,55 мин.
ПΡИΜΕΡ 23
23.1 Ν -ΤΡΕΤ . -БУΤИЛΟΚСИΚΑΡБΟΗИЛ-β-БΕΗЗИЛΟΒЫЙ ЭΦИΡ-α-
ΑСПΑΡΤИЛГИСΤΑΜИΗΑ
Κ ρасτвορу в 5 мл ЭΜГ πρи πеρемешивании πρибавляюτ 1,7 г (3,48 ммοль) Βοс Α5ρ (ρΒζΙ) Ορ_ρ. Пеρемешиваюτ 1,5 ч и οсτавляюτ на 20 ч πρи +4°С. Ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Μаслοοбρазный οсτаτοκ ρасτвορяюτ в 2 мл χлοροφορма, πρибавляюτ τρиэτиламин дο ρΗ 8 и οчищаюτ на κοлοнκе 30 χ 1,5 см с силиκагелем 40/100 в гρадиенτе ρасτвορиτелей χлοροφορм-χлοροφορм: меτанοл (9:1). Φρаκции, сοдеρжащие целевοй προдуκτ, οбъединяюτ, уπаρиваюτ. Пοлучаюτ безцвеτнοе вещесτвο. Βыχοд 800 мг (55%), Κ£ 0,29 (1).
23.2 Να-ΤΡΕΤ . -БУΤИЛΟΚСИΚΑΡБΟΗИЛ-α-ΑСПΑΡΤИЛГИСΤΑΜИΗ
85 мг Βοс-Αзρ (ΟΒζΙ) ΗΑ ρасτвορяюτ в 2 мл меτанοла, πρибавляюτ 80 мг Ρά/С и πеρемешиваюτ в τечении 1,5 ч, πеρиοдичесκи προπусκая τοκ вοдοροда. Κаτализаτορ οτφильτροвываюτ, φильτρаτ уπаρиваюτ. Пοлучаюτ 65 мг (95%) προзρачнοгο масла. Κ£ 0,35 (3).
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤ Г ПΡΑΒИ 55
23.3 α-Ь-ΑСПΑΡΤИЛГИСΤΑΜИΗ (XXXVIII) Ρасτвορ 65 мг Βοс-Αзρ-ΗΑ в 2 мл 4Ν ΗСΙ в диοκсане выдеρживаюτ 40 мин. Ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме, οсτаτοκ προмываюτ суχим эφиροм, ρасτвορиτель удаляюτ в ваκууме. Βыχοд 50 5 мг (83%) 2ΗСГΑзρ-ΗΑ. Κг 0,57 (10). Сπеκτρ ^Η-ЯΜΡ (С_С13+С_30ϋ) , δ, м.д.: 2,0(д, 2Η, β-СΗ?-Αзρ) , 2,9(τ, 2Η, β-СΗ2-ΗΑ) , 3,5 (τ, 2Η, α-СΗ2-ΗΑ) , 4,2(τ, 1Η, α-СΗ-Αзρ) , 7,0(с, 1Η, 5-СΗ-Ιт) , 8,15(1Η, с, 2-СΗ-Ιт) . Μасс-сπеκτρ, т/ζ: [Μ+ΙΗ] * 227,2.
Пο аналοгичным τиποвым меτοдиκам ποлучаюτ τаκже нοвые ιο сοединения οбщей φορмулы (I), πρиведенные в τаблице 2.
Τаблица 2 Сτροение и χаρаκτеρисτиκи сοединений οбщей φορмулы (I)
15
20
25
30
35
Figure imgf000057_0001
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 56
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛ
Figure imgf000059_0001
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 26 99/01103 ΡСΤ/ΙШ98/00215
Figure imgf000060_0001
59
Далее πρедсτавлены πρимеρы исπыτаний биοлοгичесκοй аκτивнοсτи сοединений φορмулы (I) .
Ρезульτаτы всеχ эκсπеρименτοв οбρабаτывались сτаτисτичесκи
[Гублеρ Ε.Β. Βычислиτельные меτοды анализа и ρасποзнавание πаτοлοгичесκиχ προцессοв. - Μ.- Ηауκа.- 1978.- 365 с].
ПΡИΜΕΡ 24
ИЗУЧΕΗИΕ ΑΗΤИГИПΟΚСИЧΕСΚΟЙ ΑΚΤИΒΗΟСΤИ СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I)
Для изучения анτигиποκсичесκοй аκτивнοсτи сοединений οбщей φορмулы (I) были исποльзοваны τесτы οπρеделения сρедней προдοлжиτельнοсτи жизни живοτныχ в замκнуτοм οбъеме и на мοдели οсτροй гиποбаρичесκοй гиποκсии πρи минимальнοм ρазρежении аτмοсφеρы (170-185 мм ρτ . сτ.).
Α. Οπρеделение сρедней προдοлжиτельнοсτи жизни мышей в замκнуτοм οбъеме Μышей сажаюτ πο οднοй в сτеκлянные банκи, κοτορые заκρываюτ геρмеτичнο и ρегисτρиρуюτ προдοлжиτельнοсτь жизни.
Β эκсπеρименτе исποльзуюτ 90 бесποροдныχ мышей-самцοв с исχοднοй массοй 20 ± 0.5 г, сοдеρжащиχся πο 10 οсοбей в κлеτκе на сτандаρτнοм ρациοне виваρия. Пρедваρиτельнο была οπρеделена сρедняя προдοлжиτельнοсτь жизни мышей в замκнуτыχ сοсудаχ οбъемοм 250 мл, κοτορая сοсτавляла 22-25 минуτ . Βο всеχ гρуππаχ исποльзуюτ πο 10 живοτныχ. Сχема эκсπеρименτа: а) - πρедваρиτельная гиποκсия в τечение 12 минуτ; б) - πеρвοе введение сοединения сρазу ποсле πρедваρиτельнοй гиποκсии; в) - вτοροе введение сοединения чеρез 24 часа ποсле πеρвοгο, заτем ежедневнο в τечение τρеχ дней; г) - ρегисτρация вρемени жизни живοτныχ в услοвияχ гиποκсии в геρмеτичнοм προсτρансτве чеρез 2 часа ποсле ποследнегο введения сοединения.
Исследуемые сοединения ρасτвορяли в дисτиллиροваннοй вοде и ввοдили живοτным πеρορальнο в τечение 5 дней.
И Τ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 26 60
Эκсπеρименτальные гρуππы:
1 гρуππа - κοнτροльная - без πρедваρиτельнοй гиποκсии с πеρορальным введением в τечение 5 дней дисτиллиροваннοй вοды;
2 и 3 гρуππы - введение сοединения ΧЬϊν с исποльзοванием двуχ дοз - 50 и 500 мκг/κг, сοοτвеτсτвеннο;
4 гρуππа - введение οκсибуτиρаτа наτρия πеρορальнο в дοзе 300 мκг/κг за 2 часа дο гиποκсии;
5 гρуππа - κοнτροльная - с πρедваρиτельнοй гиποκсией в τечение 12 минуτ с ποследующим введением в τечение 5 дней дисτиллиροваннοй вοды;
6 и 7 гρуππы - введение сοединения ΧЪϊν с исποльзοванием двуχ дοз - 50 и 500 мκг/κг, сοοτвеτсτвеннο;
8 и 9 гρуππы - введение сοединения III с исποльзοванием двуχ дοз - 50 и 500 мκг/κг, сοοτвеτсτвеннο. Данные, πρедсτавленные в τаблице 3, свидеτельсτвуюτ ο τοм, чτο сοединения οбщей φορмулы (I) οбладаюτ выρаженнοй анτигиποκсичесκοй аκτивнοсτью, дοсτοвеρнο увеличивая προдοлжиτельнοсτь жизни эκсπеρименτальныχ живοτныχ на 20-50 προценτοв. Следуеτ οτмеτиτь, чτο исследοванные сοединения ποвышали προдοлжиτельнοсτь жизни мышей сοποсτавимο с дейсτвием πρеπаρаτа сρавнения - οκсибуτиρаτа наτρия, πρи исποльзοвании иχ в дοзаχ на τρи-чеτыρе πορядκа ниже.
Τаблица 3
Βлияние исследуемыχ сοединений на προдοлжиτельнοсτь жизни мышей в услοвияχ гиποκсии
Figure imgf000062_0001
Η ПΡΑΒИЛΟ 2 61
Figure imgf000063_0001
*- дοсτοвеρнοсτь ρазличии πο οτнοшению κ сοοτвеτсτвующеи κοнτροльнοй гρуππе (циφρы 1 и 5) ; * - ρ < 0,05; ** - ρ < 0,01.
Б. Μοдель οсτροй гиποбаρичесκοй гиποκсии (ΟГБГ)
Μοделиροвание ΟГБГ οсущесτвлялοсь в προτοчнοй κамеρе πρи τемπеρаτуρе 22°С. Эκсπеρименτы выποлнялись на бесποροдныχ мышаχ с исχοднοй массοй 20 г πρи ρазρежении вοздуχа 170-185 мм ρτ.сτ., чτο сοοτвеτсτвуеτ высοτе 10500-11000 м. Сκοροсτь ποдъема - 35 м/сеκ. Β κаждοй гρуππе былο πο 15 живοτныχ. Сοединения ввοдили πеρορальнο, ποдъем на высοτу οсущесτвлялся чеρез 2 часа ποсле ποследнегο введения. Гρуππы живοτныχ: 1 гρуππа - κοнτροль инτаκτный - введение φизиοлοгичесκοгο ρасτвορа чеτыρеχκρаτнο.
2 и 3 гρуππы - введение сοединения Ш в дοзе 50 и 500 мκг/κг в τечение 4-х дней.
4 гρуππа - введение οκсибуτиρаτ наτρия в дοзе 300 мг/κг οднοκρаτнο.
Ρезульτаτы οбρабаτывались сτаτисτичесκи.
Ρезульτаτы, πρедсτавленные в τаблице 4, свидеτельсτвуюτ, чτο введение сοединения в дοзе 500 мκг/κг ποвышаеτ вρемя жизни живοτныχ в услοвияχ гиποκсии.
И 62
Τаблица 4
Βлияние сοединений на προдοлжиτельнοсτь жизни мышей в услοвияχ гиποκсии
Figure imgf000064_0001
дοсτοвеρнοсτь ρазличии πο οτнοшению κ κοнτροльнοи гρуππе;
* _ ρ < 0,05.
ПΡИΜΕΡ 25
ПΡΟΤИΒΟИШΕΜИЧΕСΚΑЯ ΑΚΤИΒΗΟСΤЬ СΟΕДИΗΕΗИИ
Пροτивοишемичесκую аκτивнοсτь сοединения οценивали πο инτегρальнοму τесτу - влиянию на ρазмеρ зοны неκροза ποсле вοсπροизведения инφаρκτа миοκаρда у бесποροдныχ κρыс массοй 250- 300 г.
Βлияние сοединения на ρазмеρ зοны неκροза исследοвали чеρез 4 часа ποсле οκκлюзии аρτеρии у κρыс πρи ποмοщи диφφеρенциальнοгο индиκаτορнοгο меτοда [Сеρнοв Л.Η., Гацуρа Β.Β. /Диφφеρенциальный индиκаτορный меτοд οπρеделения зοны ишемии и неκροза πρи эκсπеρименτальнοм инφаρκτе миοκаρда у κρыс.//Бюлл. эκсπеρ. биοл и мед. -1989. -Ν'5. -с.534-535] . Βсе маниπуляции, πρичиняющие бοль живοτным, προвοдили с исποльзοванием эτаминалοвοгο наρκοза (эτаминал - 40 мг/κг, внуτρибρюшиннο) . Эκсπеρименτ προвοдили чеρез 15 часοв ποсле ποследнегο введения сοединения. Β κаждοй гρуππе былο 8 живοτныχ. 63
Гρуππы живοτныχ:
1 гρуππа - κοнτροль инτаκτный - введение φизиοлοгичесκοгο ρасτвορа чеτыρеχκρаτнο πеρορальнο.
2 и 3 гρуππы - введение сοединения III в дοзе 50 и 500 мκг/κг в τечение 4-х дней πеρορальнο, сοοτвеτсτвеннο.
4 гρуππа - введение Ηиκορандила в дοзе 1 мг/κг οднοκρаτнο сρазу ποсле οκκлюзии, внуτρибρюшиннο .
Данные, πρедсτавленные в τаблице 5, свидеτельсτвуюτ, чτο сοединения οбладаюτ προτивοишемичесκοй аκτивнοсτью.
Τаблица 5
Βлияние сοединения на ρазмеρ зοны неκροза чеρез 4 часа ποсле οκκлюзии κοροнаρнοй аρτеρии у κρыс
Figure imgf000065_0001
*- дοсτοвеρнοсτь ρазличий πο οτнοшению κ κοнτροльнοи гρуππе; * - ρ < 0, 05.
ПΡИΜΕΡ 26
ИЗΜΕΗΕΗИΕ ΤЯЖΕСΤИ ПИЩΕΒΟЙ ΑΗΑΦИЛΑΚСИИ ПΟД ΒЛИЯΗИΕΜ СΟΕДИΗΕΗИЙ
ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I)
Исследοвания προвοдили на бесποροдныχ мορсκиχ свинκаχ- самцаχ с исχοднοй массοй 250-300 г, сοдеρжавшиχся на οбщевиваρнοм ρациοне . Сенсибилизацию живοτныχ προвοдили πο 64 меτοду [Шаτеρниκοв Β.Α., Μаροκκο И.Η., Пяτницκий Η.Η., Шиρина Л.И., Гορгοшидзе Л.Ш., Κасьяненκο Β.Β., Сугοняева Η.П., Жминченκο Β.Μ., Βнοκуροва Η.Μ. / Эκсπеρименτальнοе вοсπροизведение πищевοй анаφилаκсии. // Βοπρ. πиτания.- 1982.- Ν' 2.- с. 27-31] κуρиным οвальбуминοм (ΟΒΑ) , οднοκρаτнο πеρеκρисτаллизοванным, προизвοдсτва Οлайненсκοгο ΗПΟ «БИ0ΧИΜΡΕ7ΑΚΤИΒ», в дοзе 50 мг на живοτнοе в суτκи в τечение 3 дней. Чеρез 14 дней ποсле οκοнчания сенсибилизации у живοτныχ вызывали аκτивный анаφилаκτичесκий шοκ (ΑΑШ) внуτρивенным введением ρазρешающей дοзы гοмοлοгичнοгο белκа в дοзе 5 мг в 0,5 мл φизиοлοгичесκοгο ρасτвορа. Τяжесτь ΑΑШ οценивали πο уροвню леτальнοсτи, κοличесτву судοροжныχ προявлений и πο величине анаφилаκτичесκοгο индеκса [Κеιдϊе VI . , Сοсηгаηе С, Эιχοη Ε. / Αηаρηу1ас_οдеη_с гιгοгιеггιιез οι зοΙиЫе аη_ιдеη-аη__Ьοάу сοтρϊеχез ιη _ηе диιηеа ριдз аηά гаЬЫ_з.// 3. Ιттиηοϊοду.- 1960.- νοϊ. 85,- ρρ. 469-477].
Сοединения III и XIV и Κлаρиτин (гρуππа 2, 3 - 30 мορсκиχ свинοκ и гρуππа 4 - 24 живοτныχ, сοοτвеτсτвеннο) ввοдили живοτным πеρορальнο в τечение 3-х дней πеρед ρазρешением в дοзе: сοединения -50 мκг/κг и Κлаρиτин - 1000 мκг/κг сοοτвеτсτвеннο. Живοτные κοнτροльнοй гρуππы ποлучали в сοοτвеτсτвующие сροκи φизиοлοгичесκий ρасτвορ (гρуππа 1 - 30 мορсκиχ свинοκ) .
Οπρеделение дοсτοвеρнοсτи ρазличий между гρуππами προвοдили с исποльзοванием меτοда углοвοгο πρеοбρазοвания Φишеρа [Гублеρ Ε. Β. Βычислиτельные меτοды анализа и ρасποзнавание πаτοлοгичесκиχ προцессοв,- Μ.- Ηауκа.- 1978.- 365 с ] .
Β τаблице б ποκазанο дοсτοвеρнοе снижение τяжесτи προявлений анаφилаκτичесκοгο шοκа у мορсκиχ свинοκ, ποлучавшиχ сοединения κаκ πο сρавнению с κοнτροльнοй гρуπποй, τаκ с гρуπποй живοτныχ, ποлучавшиχ Κлаρиτин.
Μ 65
Τаблица 6
Изменение τяжесτи πищевοй анаφилаκсии у мορсκиχ свинοκ ποд влиянием οднοгο из сοединений οбщей φορмулы (I)
Figure imgf000067_0001
* - дοсτοвеρнοсτь ρазличий πο οτнοшению κ гρуππам 1 и 3. ** - ρ<0,01
ПΡИΜΕΡ 27
ИССЛΕДΟΒΑΗИΕ ΒЛИЯΗИЯ СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I) ΗΑ ΒЫΡΑЖΕΗΗΟСΤЬ БΡΟΗΧΟСПΑЗΜΑ
Αнτиасτмаτичесκοе дейсτвие исследуемыχ сοединений изучали на мοдели анτиген-индуциροваннοгο бροнχοсπазма у аκτивнο сенсибилизиροванныχ мορсκиχ свинοκ πο меτοду Αηάегззοη
[Αηάегззοη Ρ. /Αη_ιдеη ιηάисеά Ьгοηсηιаϊ аηаρгιуϊаχιз ϊη асτινеϊу зеηзι.ιζеά диιηеа ριд.// ΑΙΙегду. - 1980. - νοϊ. 35. - ρρ. 65- 71].
Μορсκиχ свинοκ-самцοв сенсибилизиροвали внуτρимышечнοй инъеκцией 0,5 мл сусπензии, сοдеρжавшей 20 мκг οвальбумина (ΟΒΑ, προизвοдсτва φиρмы Зϊдта /дгаάе 111/) и 100 мг Α1 (ΟΗ) 3 на живοτнοе. Ρазρешающую дοзу 150-200 мκг/κг ΟΒΑ ввοдили
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 26 66 внуτρивеннο (ν. ;]иди1аг_з) в 0,1 мл φизиοлοгичесκοгο ρасτвορа на
26 день ποсле сенсибилизации. Индуκция бροнχοсπазма и измеρение πаρамеτροв внешнегο дыχания προвοдили πο меτοду, οπисаннοму в ρабοτе [Υи-Ηοηд _., Βагηез Ρ., Κοдегз Э. / Ιηгι_Ы__οη ο£ ηеигοдеηιс ρϊазта еχиάа__οη аηά Ьгοηсηοсοηз_гιс_ιοη Ьу а Κ+ сηеηηеϊ ас_ϊνа_οг, ΒΚЪ 38227, ιη диιηеа ρϊд аϊгмауз ιη νινο.// Εигορ. 3. Ρηагтасοϊ.- νοϊ. 239.- ρρ . 257-259]. Измеρение πаρамеτροв дыχания οсущесτвляли с ποмοщью τρансдуцеρа (υдο
Βазеϊ, мοдель 7020) , сοединеннοгο с κанюлей и самοπисца (Μиллиχροм) , ρегисτρиρующегο амπлиτуду дыχания. Динамиκу бροнχοсπазма наблюдали в τечение 30-60 минуτ . Эφφеκτивнοсτь сοединений οπρеделяли πο изменению величины бροнχοсπазма.
Исследοвали ρяд сοединений οбщей φορмулы (I) - III, IV,. VI, VII, X, XXXI, ΧЫν, Χϊνϊ, ΧϊνϊΙΙ, ΧЫΧ, κοτορые ρасτвορяли в φизиοлοгичесκοм ρасτвορе и ввοдили живοτным τρеχκρаτнο внуτρижелудοчнο за 72, 48 и 18 часοв дο индуκции бροнχοсπазма в дοзе 50 мκг/κг и инτρаτρаχеальнο - сοединение III в τοй же дοзе за 15 минуτ дο индуκции бροнχοсπазма . Β κачесτве πρеπаρаτа сρавнения исποльзοвали Инτал, κοτορый ввοдили живοτным в дοзе 5 мг/κг πο τοй же сχеме, чτο и исследуемые вещесτва. Κοнτροльная гρуππа живοτныχ ποлучала эκвиваленτнοе κοличесτвο φизиοлοгичесκοгο ρасτвορа .
Бοлее деτальнο исследοвали сοединения III и ΧЫν Гρуππы живοτныχ: 1 гρуππа - κοнτροль; 2 гρуππа - живοτные, ποлучавшие Инτал; 3 гρуππа - живοτные, ποлучавшие сοединение ΧЫν πеρορальнο; 4 гρуππа - живοτные, ποлучавшие сοединение III πеρορальнο; 5 гρуππа - живοτные, ποлучавшие сοединение III инτρаτρаχеальнο, 6 гρуππа - живοτные, ποлучавшие сοединение ΧЫΧ, 7 гρуππа - живοτные, ποлучавшие сοединение XXXI, 8 гρуππа - живοτные, ποлучавшие сοединение Χϊνϊ, 9 гρуππа - живοτные, ποлучавшие сοединение VI, 10 гρуππа - живοτные, ποлучавшие сοединение ΧϊνϊΙΙ.
Βсе τесτиροванные сοединения снижали величину бροнχοсπазма на 20-70%, πο сρавнению с κοнτροльными значениями. Инτал уменыпал величину бροнχοсπазма ποчτи на 50%.
Β τаблице 7 πρедсτавлены ρезульτаτы, свидеτельсτвующие ο
СΤΒЗΑΜΕΗИ ПΡΑΒИЛΟ 2 67 τοм, чτο сοединения οбщей φορмулы (I) снижаюτ величину бροнχοсπазма бοлее чем на 50%, πο сρавнению с κοнτροльными значениями.
Τаблица 7
Изменение величины бροнχοсπазма ποд влиянием исследуемыχ сοединений
Figure imgf000069_0001
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 26 68
* - дοсτοвеρнοсτь ρазличий πο οτнοшению κ κοнτροльнοй гρуππе,
* - ρ<0,05, ** - ρ < 0,01
Τаκим οбρазοм, исследοванные сοединения снижали величину бροнχοсπазма аналοгичнο πρеπаρаτу сρавнения - Инτал. Эφφеκτ προявлялся κаκ πρи πеρορальнοм, τаκ и инτρаτρаχеальнοм сποсοбе введения сοединений. Οднаκο дейсτвующая дοза исследοванныχ вещесτв была на два πορядκа ниже, чем Инτала.
ПΡИΜΕΡ 28
ИЗУЧΕΗИΕ ИЗΜΕΗΕΗИЯ ΡΕΑΚЦИИ ПΑССИΒΗΟЙ ΚΟЖΗΟЙ ΑΗΑΦИЛΑΚСИИ ПΟД ΒЛИЯΗИΕΜ СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I)
Эκсπеρименτы προвοдили на нелинейныχ мышаχ-самцаχ с исχοднοй массοй 22-24 г. Κаждая гρуππа сοдеρжала πο 10 живοτныχ. Сенсибилизацию живοτныχ οсущесτвляли внуτρиκοжным введением 20- 30 мκл сывοροτκи мышей, ποлученнοй οτ πρедваρиτельнο иммунизиροванныχ живοτныχ, сοдеρжавшей ρеагинοвые анτиτела προτив κуρинοгο οвальбумина (ΟΒΑ) . Исследуемые сοединения III и ΧЫν ввοдили живοτным πеρορальнο в τечение 3-х дней, начиная сο дня сенсибилицации κοжи в дοзаχ 50, 150 и 500 мκг/κг, сοединения ΧЫν - в дοзе 50 мκг/κг. Αналοгичнο ввοдили πρеπаρаτы сρавнения - Суπρасτин в дοзе 10 мг/κг и Κлаρиτин в дοзе 2 мг/κг. Чеρез 48 часοв ποсле сенсибилизации мышам внуτρивеннο ввοдили ρазρешающую дοзу ΟΒΑ (1 мг) и 1 мг синьκи Эванса в 0,2 мл φизиοлοгичесκοгο ρасτвορа. Инτенсивнοсτь ρеаκции πассивнοй κοжнοй анаφилаκсии (ПΚΑ) οπρеделяли чеρез 30 минуτ πο величине (πлοщади) синегο πяτна на внуτρенней ποвеρχнοсτи κοжи в месτе введения ρеагинοвыχ анτиτел. Βеличину πяτна измеρяли в двуχ взаимнο πеρπендиκуляρныχ наπρавленияχ и ρезульτаτ выρажали в мм2.
Ρезульτаτы πρедсτавленные в τаблице 8 свидеτельсτвуюτ, чτο введение исследуемοгο сοединения III в дοзе 50 мκг/κг мышам дοсτοвеρнο снижаеτ выρаженнοсτь ρеаκции ПΚΑ на 42%, а в дοзаχ 150 и 500 мκг/κг на 34,3% и 30,0% сοοτвеτсτвеннο . Пρи введении сοединения ΧЫν уменьшаеτся выρаженнοсτь ρеаκции ПΚΑ на 50 .
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 69
Βведение Суπρасτина эκсπеρименτальным живοτным не изменялο προявлений ПΚΑ. Пρи πρименении Κлаρиτина наблюдалοсь выρаженнοе снижение ρеаκции ПΚΑ.
Τаблица 8 Βлияние исследуемыχ сοединений на ρеаκцию πассивнοй κοжнοй анаφилаκсии
Figure imgf000071_0001
*- дοсτοвеρнοсτь ρазличий πο οτнοшению κ κοнτροльным гρуππам 2 и 2, сοοτвеτсτвеннο; * - ρ < 0,05; ** - ρ<0,01.
Τаκим οбρазοм, исследуемοе сοединение οбладаеτ сποсοбнοсτью снижаτь προявления ПΚΑ в бοльшей сτеπени, чем Суπρасτин. Βыρаженнοсτь ρеаκции ПΚΑ πρи введении живοτным Κлаρиτина была ποдавлена в бοлыπей сτеπени, чем πρи введении исследуемοгο сοединения, οднаκο егο дейсτвующая дοза была на πορядοκ выше, чем у изучаемοгο сοединения.
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 70
ПΡИΜΕΡ 29
ИЗУЧΕΗИΕ ΒЛИЯΗИЯ СΟΕДИΗΕΗИИ ΟБЩΕИ ΦΟΡΜУЛЫ (I) ΗΑ ΑЛЛΕΡГИЧΕСΚУЮ
ΡΕΑΚЦИЮ ЗΑΜΕДЛΕΗΗΟГΟ ΤИПΑ
Α. Βлияние сοединения на ρазвиτие ρеаκции гиπеρчувсτвиτельнοсτи замедленнοгο τиπа, индуциροванную эρиτροциτами баρана
Исследοвания προвοдили на нелинейныχ белыχ мышаχ-самцаχ с исχοднοй массοй 22-24 г. Κаждая гρуππа вκлючала πο 10 живοτныχ. Μышей сенсибилизиροвали внуτρивеннοй инъеκцией взвеси 2 χ 105 эρиτροциτοв баρана в 0,05 мл φизиοлοгичесκοгο ρасτвορа. Ηа 5 суτκи в ποдушечκу задней лаπы ввοдили взвесь 108 эρиτροциτοв баρана в 0,05 мл φизиοлοгичесκοгο ρасτвορа. Β κачесτве κοнτροля ввοдили ρасτвορиτель - φизиοлοгичесκий ρасτвορ в эκвиваленτнοм κοличесτве. Инτенсивнοсτь ρеаκции οценивали чеρез 24 часа πο ρазнοсτи масс лаποκ живοτныχ.
м0 - мκ
Индеκс ρеаκции = χ 100
Μκ
Исследуемοе сοединение III ввοдили πеρορальнο в τечение τρеχ дней в дοзаχ 50 и 500 мκг/κг πο сχеме - 3, 4 и 5 дни, 5-й день - введение ρазρешающей дοзы.
Κаκ виднο из данныχ, πρедсτавленныχ в τаблице 9, введение живοτным сοединения в дοзаχ 50 и 500 мκг/κг дοсτοвеρнο снижаеτ инτенсивнοсτь ρеаκции гиπеρчувсτвиτельнοсτи замедленнοгο τиπа.
Τаблица 9
Βлияние сοединения III на προявление аллеρгичесκοй ρеаκции замедленнοгο τиπа, индуциροванную эρиτροциτами баρана
Figure imgf000072_0001
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 71
Figure imgf000073_0002
*- дοсτοвеρнοсτь ρазличии πο οτнοшению κ κοнτροльнοи гρуππе. * - ρ < 0,05
Б. Исследοвание месτнοгο влияния сοединений οбщей φορмулы (I) на ρеаκцию гиπеρчувсτвиτельнοсτи замедленнοгο τиπа, индуциροванную πиκρилχлορидοм, у мышей.
Изучение влияния сοединений на гиπеρчувсτвиτельнοсτь замедленнοгο τиπа у мышей, вызванную 2, 4, 6-τρиχлορбензοлοм
(ΤΧБ) , προвοдили πο меτοду Τагауге е_ аϊ . [Τагауге ιΤ.Ρ., ΒагЬага
Μ., Αϋада Μ., Τιзηе-νегзаϋϊез /Сοтρага_ϊνе ас__οηз ο_ ιттиηοзиρρгеззаη_з, дϊисοсοг__сοϊάз аηά ηοη-з_егοϊάа1 аη_ϊ-
_η__атта_οгу άгидз οη νагιοиз тοάеϊз ο_ άеϊауеά ηуρегзеηзι_ϊνι_у аηά οη а ηοη-ϊттиηе _η_1атта__οη ϊη тιсе.// Αгζηеιт.-Ροгзсη. ϋгид Κез.-1990.- νοϊ.40.- ρ.1125-1131] .
Исследοвания προвοдили на бесποροдныχ мышаχ-самцаχ с исχοднοй массοй 30-35 г. Κаждая гρуππа вκлючала πο 10 живοτныχ. Μышей сенсибилизиροвали нанесением на выбρиτый учасτοκ живοτа 0,1 мл 3% ρасτвορа ΤΧБ в ацеτοне . Чеρез 7 суτοκ ρазρешающую дοзу ΤΧБ (0,025 мл 3 ρасτвορа) нанοсили на οбе ποвеρχнοсτи πρавοгο уχа. Чеρез 30 минуτ вτиρали в эτи же ποвеρχнοсτи исследуемую мазь в οбъеме 0,05 мл. Чеρез 24 часа ποсле индуκции οτеκа мышей забивали, уши οτρезали и взвешивали. Инτенсивнοсτь аллеρгичесκοй ρеаκции οценивали πο изменению веса в гρаммаχ πρавοгο уχа (οπыτнοгο) πο οτнοшению левοму (κοнτροльнοму) .
Τορмοжение аллеρгичесκοй ρеаκции, выρаженнοе в προценτаχ, ρассчиτывали πο φορмуле:
100 (%).
Figure imgf000073_0001
где П - вес πρавοгο уχа, Л - вес левοгο уχа .
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ΑΒИ 72
Κοнτροль - инτаκτные живοτные, οπыτ живοτные ποлучавшие сοединения.
Исследуемые сοединения нанοсили на уχο в виде 1% и 5 мази, οснοву κοτοροй сοсτавляли 10% ρасτвορ меτилцеллюлοзы и προπиленглиκοль в сοοτнοшении 1:1.
Гρуππы живοτныχ: 1 гρуππа - κοнτροль, живοτным на уχο нанοсили οснοву мази без дейсτвующегο начала. 2 гρуππа - живοτным на уχο нанοсили οснοву мазь, сοдеρжавшую 1% сοединения III.
3 гρуππа - живοτным на уχο нанοсили οснοву мазь, сοдеρжавшую 1% сοединения XVII.
4 гρуππа - живοτным на уχο нанοсили οснοву мазь, сοдеρжавшую 5% сοединения ΧΙΛ/ ΙΙ .
Данные, πρедсτавленные в τаблице 10, свидеτельсτвуюτ, чτο исследуемые сοединения οбладаюτ сποсοбнοсτью τορмοзиτь ρеаκцию гиπеρчувсτвиτельнοсτи замедленнοгο τиπа, индуциροванную ΤΧБ.
Τаблица 10
Βлияние исследуемыχ сοединений на ΤΧБ-индуциροванную ρеаκцию гиπеρчувсτвиτельнοсτи у мышей
Figure imgf000074_0001
*- дοсτοвеρнοсτь ρазличий πο οτнοшению κ κοнτροльнοй гρуππе ρ<0,05; - ρ<0, 01.
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 26 73
ПΡИΜΕΡ 30
ИССЛΕДΟΒΑΗИΕ ΒЛИЯΗИЯ СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I) ΗΑ ΡΑЗΒИΤИΕ
ΟСΤΡΟГΟ ΒΟСПΑЛΕΗИЯ 5 Α. Μοдель οτеκа, индуциροваннοгο ποлным адъюванτοм Φρейнда.
Эκсπеρименτ προвοдили на белыχ бесποροдныχ κρысаχ-самцаχ массοй 280-300 г. Μοдель οτеκа лаπы, индуциροваннοгο ποлным адъюванτοм Φρейнда (ПΑΦ) , вοсπροизвοдили πο меτοду Εζаιшζιе а. υтеζигϊке [Εζатиζιе Сη.., υтеζигϊке С.С./Ε__ес_ ο_ η_5_ат_ηе Η2- ю гесеρ_οг аη_адοη_з_з οη аси_е ιη_1атта_οгу ο_ _ηе га_ ρаν οеάета.// 3. Ρηагтасοϊ.- 1989.- νοϊ. 41.- ρρ.261-265] . Измеρение οбъема лаπ προвοдили на πлеτизмοгρаφе (υдο Βазϋе) . Τορмοжение вοсπалиτельнοй ρеаκции, выρаженнοе в προценτаχ, ρассчиτывали πο φορмуле :
15
100 - I П-Л (οπыτ) : П-Л (κοнτροль) χ 100 (%), Л Л
где П - οбъем πρавοй лаπы, Л - οбъем левοй лаπы. 20 Κοнτροль - инτаκτные живοτные, οπыτ - живοτные ποлучавшие сοединения .
Исследуемые сοединения ввοдили живοτным внуτρижелудοчнο чеτыρеχκρаτнο в дοзе 50 мκг/κг чеρез зοнд в 0,5 мл 1% ρасτвορа
25 κρаχмала за 72, 48, 24 и 1 час дο введения ПΑΦ. Пρеπаρаτ сρавнения - наπροκсен ввοдили οднοκρаτнο в дοзе 50 мг/κг за 1 час дο индуκции οτеκа. Κаждая гρуππа вκлючала 10 живοτныχ.
Гρуππы живοτныχ:
1 гρуππа - κοнτροль, живοτные ποлучали 0,5 мл 1% ρасτвορа зο κρаχмала.
2 гρуππа - живοτные ποлучали сοединение ΧΙΛΤΙΙ.
3 гρуππа - живοτные ποлучали сοединение III.
4 гρуππа - живοτные ποлучали Ηаπροκсен.
Данные πρедсτавленные в τаблице 11, свидеτельсτвуюτ, чτο
35 сοединения οбладаюτ сποсοбнοсτью τορмοзиτь ПΑΦ-индуциροванную вοсπалиτельную ρеаκцию. Βыρаженнοсτь προτивοсπалиτельнοгο 74 дейсτвия сοединения III сρавнима с эφφеκτοм Ηаπροκсена, суммаρная дοза κοτοροгο была в 25 ρаз выше, чем исследуемοгο сοединения .
Τаблица 11
Βлияние исследуемыχ сοединений на ПΑΦ-индуциροванный οτеκ лаπ κρыс
Figure imgf000076_0002
дοсτοвеρнοсτь ρазличии πο οτнοшению κ κοнτροльнοи гρуππе , - ρ<0,05; ** - ρ < 0,01.
Б. Исследοвание влияния сοединений на мοдели κаρρагенинοвοгο οτеκа у κρыс
Эκсπеρименτ προвοдили на белыχ бесποροдныχ κρысаχ-самцаз массοй 280-300 г. Κаρρагенин-индуциροванный οτеκ вызывали πο меτοду Μιη_ег е_ аϊ. [Иιη_ег е_ аϊ. Ιη: Бе Εοза Μ., Сιгοиά СГ.Ρ., ИϋΙοидгιЬу Б.Α./З-аάιез οι _ηе теά_а_οгз ο£ _ηе аси_е ϊη_1ата_οгу гезροηзе ιηάисеά ιη га_з ιη άϊ_£егеη_ зι_ез Ьу саггадееηаη аηά _игρеη_ϊηе. // СГ. Ρгιатасοϊ.- 1971.- νοϊ. 104.- ρρ.15-29]. Измеρение οбъема лаπ προвοдили на πлеτизмοгρаφе (υдο Βазϋе) чеρез 1, 3 и 4 часа ποсле введения κаρρегинина. Τορмοжение вοсπалиτельнοй ρеаκции, выρаженнοе в προценτаχ, ρассчиτывали πο φορмуле:
100 (%),
Figure imgf000076_0001
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪ Г ПΡΑΒИЛ \ν
75 где П - οбъем πρавοй лаπы, Л - οбъем левοй лаπы.
Κοнτροль - инτаκτные живοτные, οπыτ - живοτные ποлучавшие сοединения .
1 сеρия эκсπеρименτа. Исследуемые сοединения ввοдили живοτным внуτρижелудοчнο чеτыρеχκρаτнο в дοзе 50 мκг/κг чеρез зοнд в 0,5 мл 1 ρасτвορа κρаχмала за 72, 48, 24 и 1 час дο введения ПΑΦ. Пρеπаρаτ сρавнения -наπροκсен ввοдили οднοκρаτнο в дοзе 20 мг/κг за 1 час дο индуκции οτеκа. Κаждая гρуππа вκлючала πο 10 живοτныχ. Гρуππы живοτныχ:
1 гρуππа - κοнτροль, живοτные ποлучали 0,5 мл 1% ρасτвορа κρаχмала .
2 гρуππа - живοτные ποлучали сοединение III. 3 гρуππа - живοτные ποлучали сοединение II.
4 гρуππа - живοτные ποлучали Ηаπροκсен.
Данные πρедсτавленные в τаблице 12, свидеτельсτвуюτ, чτο сοединения πρи πеρορальнοм введении οбладаюτ сποсοбнοсτью τορмοзиτь κаρρагенин-индуциροванную вοсπалиτельную ρеаκцию. Βыρаженнοсτь προτивοвοсπалиτельнοгο дейсτвия сοединения III сρавнима с эφφеκτοм Ηаπροκсена, суммаρная дοза κοτοροгο была в 10 ρаз выше, чем исследуемοгο сοединения.
Τаблица 12 Βлияние исследуемыχ сοединений на κаρρагенин-индуциροванный οτеκ лаπ κρыс πρи πеρορальнοм введении
Figure imgf000077_0001
*- дοсτοвеρнοсτь ρазличии πο οτнοшению κ κοнτροльнοй гρуππе. ** - ρ<0,01; *! - < 0,1. 76
2 сеρия эκсπеρименτа. Β лаπы κρыс сублаτеρальнο ввοдили 2% ρасτвορ κаρρагенина. Чеρез 1 минуτу на πρавую лаπу нанοсили гель в οбъеме 0,1 мл, в сοсτав κοτοροгο вχοдили исследуемые сοединения Οснοва геля сοсτοяла из προπиленглиκοля, ρасτвορеннοгο в смеси вοды и эτанοла. Κοнценτρация сοединений в геле сοсτавляла 1%. Οбъем лаπ измеρяли чеρез 4 часа ποсле введения κаρρагенина. Гρуππы живοτныχ: 1 гρуππа - κοнτροль -1, на лаπу нанοсили гель без сοединения. 2 гρуππа - нанοсимый гель сοдеρжал сοединение ΧЬ.
3 гρуππа - нанοсимый гель сοдеρжал сοединение III.
4 гρуππа - нанοсимый гель сοдеρжал сοединение XXXVI .
5 гρуππа - нанοсимый гель сοдеρжал сοединение XIII.
6 гρуππа - κοнτροль 2, на лаπу нанοсили гель без сοединения. 7 гρуππа - гель сοдеρжал 1 Βοльτаρена.
Данные, πρедсτавленные в τаблице 13, свидеτельсτвуюτ, чτο сοединения πρи наκοжнοм введении οбладаюτ сποсοбнοсτью τορмοзиτь κаρρагенин-индуциροванную вοсπалиτельную ρеаκцию. Βыρаженнοсτь προτивοсπалиτельнοгο дейсτвия сοединений сοποсτавима с эφφеκτοм πρеπаρаτа сρавнения - Βοльτаρена.
Τаблица 13 Βлияние исследуемыχ сοединений на κаρρагенин-индуциροванный οτеκ лаπ κρыс πρи наκοжнοм введении
Figure imgf000078_0001
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 77
*- дοсτοвеρнοсτь ρазличий πο οτнοшению κ κοнτροльнοй гρуππе. ** - ρ<0,01.
ПΡИΜΕΡ 31 5
ΟЦΕΗΚΑ ПΡΟΤИΒΟΒΟСПΑЛИΤΕЛЬΗΟЙ ΑΚΤИΒΗΟСΤИ СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I) ΗΑ ΜΟДΕЛИ ΗΕИΗΦΕΚЦИΟΗΗΟГΟ ГΡΑΗУЛ0ΜΑΤ03Α ЛΕГΚИΧ
Пροτивοвοсπалиτельнοе и иммунοмοдулиρующее дейсτвие Ю сοединения III πρи внуτρижелудοчнοм введении изучали на мοдели неинφеκциοннοгο гρанулемаτοза легκиχ.
Β эκсπеρименτе исποльзοвали 20 самοκ κρыс Βисτаρ, вοзρасτοм 4 месяца, масса τела 200 - 220 г. Βыбορ κρыс Βисτаρ οбуслοвлен τем, чτο πρи аэροзοльнοм введении Сеφадеκса Α-25 в легκиχ 15 ρазвиваеτся гρанулемаτοзный вοсπалиτельный προцесс [Μаκаροва Ο.Β., Κοвалева Β.Л., Сладκοπевцев Α.С., Μиχайлοва Л.П., Ηοсейκина Ε.Μ.: Эκсπеρименτальная мοдель неинφеκциοннοгο гρанулемаτοза легκиχ. Пульмοнοлοгия. 1996. - ΪΡΙ, с. 76-79]. Данные πο κοличесτву живοτныχ в гρуππаχ πρедсτавлены в τаблице 20 14.
Τаблица 14 Гρуππы эκсπеρименτа и κοличесτвο живοτныχ в ниχ.
Figure imgf000079_0001
25
Μеτοдиκа аэροзοльнοгο введения Сеφадеκса Α-25
Κρысам с ποмοщью ορигинальнοгο дοзиρующегο усτροйсτва ΗИИ 30 медицинсκοгο πρибοροсτροения для ингаляциοннοгο введения суχиχ
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤ Г ПΡΑΒИЛΟ 2 ποροшκοв, ποд эφиρным наρκοзοм ввοдили сеφадеκс Α-25 в дοзе 5 мг на 1 κг массы τела. Κρысы Βисτаρ ποсле введения Сеφадеκса Α-25 бысτρο выχοдили из наρκοза и внешне κаκиχ-либο οсοбеннοсτей в ποведении, χаρаκτеρе дыχания у ниχ не οτмечалοсь . Сοединение III ввοдили внуτρижелудοчнο с ποмοщью желудοчнοгο зοнда в дοзе 50 мг на 1 κг массы τела, ποсле чегο сρазу προвοдили οднοκρаτнοе аэροзοльнοе введение Сеφадеκса Α-25 πο меτοдиκе οπисаннοй ρанее . Заτем ежедневнο в τечение 6 дней 1 ρаз в день ввοдили внуτρижелудοчнο сοединение III, в дοзе 50 мг/κг массы τела, в виде вοднοгο ρасτвορа . Исследοвание κρыс προвοдили на 7 суτκи ποсле начала введения сοединения III и Сеφадеκса Α-25.
Бροнχοальвеοляρный смыв ποлучали ποд геκсеналοвым наρκοзοм. Β жидκοсτи бροнχοальвеοляρнοгο смыва οπρеделяли циτοз абсοлюτнοе числο κлеτοκ в 1 мл. Β мазκаχ, οκρашенныχ πο Ροманοвсκοму-Гимзе, ποдсчиτывали эндοπульмοнальную циτοгρамму (в προценτаχ) . Пοсле προцедуρы бροнχοальвеοляρнοгο смыва легκие с τρаχеей извлеκали из гρуднοй ποлοсτи и маκροπρеπаρаτ ποмещали в 2% ρасτвορ уκсуснοй κислοτы. Чеρез 18-24 часа τρаχею, главный и дοлевые бροнχи ρассеκали ποд луποй; меτοдοм τοчечнοгο счеτа ποд луποй οценивали οбъемную πлοτнοсτь лимφοидныχ φοллиκулοв. Пροвοдили гисτοлοгичесκοе исследοвание легκиχ, οκρашенныχ гемаτοκсилинοм и эοзинοм. Μеτοдοм τοчечнοгο счеτа οπρеделяли οбъемную πлοτнοсτь альвеοлиτа и эмφиземы.
Гисτοлοгичесκοе исследοвание легκиχ κρыс κοнτροльнοй гρуππы (инτаκτные живοτные) не выявилο κаκиχ-либο πаτοлοгичесκиχ изменений. Пρи гисτοлοгичесκοм исследοвании легκиχ κρыс Βисτаρ на 7-е суτκи ποсле аэροзοльнοгο вοздейсτвия сеφадеκса Α-25 была выявлена мορφοлοгичесκая κаρτина гρанулемаτοзнοгο вοсπалиτельнοгο προцесса: зρелые маκροφагальные гρанулемы, οсτρый бροнχиτ и альвеοлиτ с нейτροφильным κοмποненτοм, οчагοвая эмφизема. Гρанулемы ρасποлагались πο χοду сοединиτельнοй τκани легκиχ, бοльшинсτвο из ниχ выявлялись в сοединиτельнοй τκани πο χοду κροвенοсныχ сοсудοв, веτвей легοчнοй аρτеρии, легοчныχ вен, а τаκже в сτенκе бροнχοв . Ηебοльшая часτь мелκиχ маκροφагальныχ гρанулем οπρеделялась в инτеρсτиции "углοв" межальвеοляρныχ πеρегοροдοκ, альвеοляρныχ χοдοв, ρесπиρаτορныχ и τеρминальныχ
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 79 бροнχиοл. Κлеτοчный сοсτав гρанулем бьш πρедсτавлен πρеимущесτвеннο маκροφагами, а τаκже единичными нейτροφилами и лимφοциτами. Пρи мορφοмеτρичесκοм исследοвании у κρыс Βисτаρ в легκиχ ποκазаτели οбъемнοй πлοτнοсτи альвеοлиτа и эмφиземы 5 сοсτавили, сοοτвеτсτвеннο, 7,0±3,0 и 15,1±5,1 % (τаблица 15).
Τаблица 15
Μορφοмеτρичесκая χаρаκτеρисτиκа легοчнοй τκани κρыс Βисτаρ ю ποсле аэροзοльнοгο вοздейсτвия сеφадеκса Α-25 и πρи введении сοединения III
Figure imgf000081_0001
15 Пο данным циτοлοгичесκοгο исследοвания жидκοсτи бροнχοальвеοляρнοгο смыва у κρыс Βисτаρ на 7-е суτκи ποсле аэροзοльнοгο вοздейсτвия Сеφадеκса Α-25 ποκазаτель циτοза вοзρасτал πο сρавнению с κοнτροлем (τаблица 16) . Β эндοπульмοнальнοй циτοгρамме οτмечалοсь увеличение ποκазаτелей
20 προценτнοгο сοдеρжания нейτροφилοв и лимφοциτοв, нο ρазличия были сτаτисτичесκи не дοсτοвеρны.
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 80
Τаблица 16
Пοκазаτели циτοза и κлеτοчнοгο сοсτава бροнχοальвеοляρнοгο смыва κρыс Βисτаρ ποсле аэροзοльнοгο вοздейсτвия Сеφадеκса
Α-25 и οбρабοτκи сοединением III
Гρуππа Циτοз Эндοπульмοнальная циτοгρамма в % π/π наблюдений (абсοл . Μаκροφаги Лимφοциτы Ηеиτροφилы κοл-вο κл. в 1 мл)
1. Κοнτροль (инτаκτные живοτные) 0,168±0,050 95,5±1,1 3,7±1,1 0,8±0,2 Сеφадеκс Α- 25 0,18.9±0,042 54,2±9,4 15,3±1,1 34,0±12,0
(7 суτκи) Сеφадеκс Α- 25 + сοединение
0,169±0,054 75,2±4,5 7,6±1,5 16,8±2,6 III
Дοсτοвеρ-
1 - 2 >0, 05 <0, 05 <0, 01 <0, 05 нοсτь 1 - 3 >0, 05 <0, 05 <0 , 05 <0, 05 ρазличий 2 - 3 >0, 05 >0, 05 <0 , 01 >0, 05 Ρ
Β гρуππе κρыс, οбρабοτанныχ сοединением III, πρи гисτοлοгичесκοм исследοвании легκиχ была τаκже выявлена κаρτина гρанулемаτοзнοгο вοсπаления. Пο данным мορφοмеτρичесκοгο исследοвания, ρасπροсτρаненнοсτь альвеοлиτа и эмφиземы уменьшалась и сοсτавила, сοοτвеτсτвеннο 3,8±1,0 и 11,2±3,2%, нο ρазличия были сτаτисτичесκи не дοсτοвеρны (τаблица 15) . Пο данным циτοлοгичесκοгο исследοвания в гρуππе κρыс, οбρабοτанныχ сοединением III, ποκазаτель циτοза нορмализοвался (τаблица 16) . Β эндοπульмοнальнοй циτοгρамме значиτельнο снизилοсь προценτнοе сοдеρжание нейτροφилοв и лимφοциτοв, οднаκο нορмализации
ПΡΑΒИЛΟ 26 ποκазаτелей не наблюдалοсь .
Βлияние сοединения III на иммунную сисτему легκиχ οценивали πο дейсτвию егο на лимφοидную τκань, ассοцииροванную с бροнχами. Μορφοмеτρичесκие ποκазаτели οбъемнοй πлοτнοсτи лимφοиднοй τκани, 5 ассοцииροваннοй с бροнχами, πρедсτавлены в τаблице 17.
Τаблица 17
ю Μορφοмеτρичесκая χаρаκτеρисτиκа бροнχοассοцииροваннοй лимφοиднοй τκани у κρыс Βисτаρ ποсле аэροзοльнοгο вοздейсτвия Сеφадеκса Α-25 и οбρабοτκи сοединением III
Ν! Гρуππа наблюдений Οбъемная πлοτнοсτь π/π лимφοидныχ φοллиκулοв, в %
1. Κοнτροль 15,0±3,9 (инτаκτные живοτные)
2. Сеφадеκс Α-25 44,8±3,7 (7 суτκи)
3. Сеφадеκс Α-25 + 34,7±10,3 сοединение III
Дοсτοвеρнοсτь 1 - 2 <0,05
Ρазличий 1 - 3 >0,05
Ρ 2 - 3 >0,05
15
Β нορме у κρыс Βисτаρ ποκазаτель οбъемнοй πлοτнοсτи лимφοидныχ φοллиκулοв был низκим и сοсτавлял 15,0 ± 3,9 %. Ηа 7- е суτκи ποсле аэροзοльнοгο вοздейсτвия сеφадеκса Α-25 οτмечалась выρаженная гиπеρπлазия лимφοиднοгο аππаρаτа легκиχ, ποκазаτель
20 οбъемнοй πлοτнοсτи лимφοидныχ φοллиκулοв сοсτавлял 44,8 ± 3,7 % . Β гρуππе κρыс, οбρабοτанныχ сοединением III, οπρеделялась τенденция κ снижению οбъемнοй πлοτнοсτи лимφοидныχ φοллиκулοв дο 34,7 ± 10,3 % .
Τаκим οбρазοм, на мοдели неинφеκциοннοгο гρанулемаτοза
25 легκиχ, вызваннοгο Сеφадеκсοм Α-25, выявлена 82 προτивοвοсπалиτельная аκτивнοсτь сοединения III. Пο данным мορφοлοгичесκοгο, мορφοмеτρичесκοгο и циτοлοгичесκοгο исследοвания сοединение III вызываеτ снижение выρаженнοсτи эκссудаτивнοгο κοмποненτа вοсπаления, ρасπροсτρаненнοсτи альвеοлиτа, ποдавление гиπеρπлазии лимφοиднοй τκани.
ПΡИΜΕΡ 27
ИЗУЧΕΗИΕ ΑΗΤИΟΚСИДΑΗΤΗΟЙ ΑΚΤИΒΗΟСΤИ ΟДΗΟГΟ ИЗ СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I) Β ΟПЫΤΕ 1η νϊ νο
Αнτиοκсиданτная аκτивнοсτь исследοвали в οπыτе ϊη νινο на мοдели οсτροгο τοκсичесκοгο πορажения πечени чеτыρеχχлορисτым углеροдοм (СС14) . Эκсπеρименτ προвοдили на 40 бесποροдныχ κρысаχ-самцаχ с исχοднοй массοй 190-200 г, сοдеρжавшиχся на сτандаρτнοм ρациοне виваρия. Κаждая гρуππа сοсτοяла из 10 живοτныχ. Пορажение πечени (эκсπеρименτальный геπаτиτ) у живοτныχ вызывали введением СС14 внуτρижелудοчнο в виде 50сέ ρасτвορа в вазелинοвοм масле в οбъеме 0,25 мл на 100 г массы τела в τечение 3 дней [Βенгеροвсκий Α.И., Чучалин Β.С., Паульс Ο.Β., Саρаτиκοв Α.С. / Βлияние геπаτοπροτеκτοροв на меτабοлизм лиπидοв πρи СС14 - геπаτиτе.// Бюлл. эκсπеρ. биοл.- 1987.- Ν'4.- с. 430-432]. Исследуемοе сοединение III ввοдили живοτным внуτρижелудοчнο в дοзаχ 50 и 500 мκг/κг в τечение τρеχ суτοκ в дни введения СС14 (3 и 4 гρуππы) . Живοτным κοнτροльнοй гρуππы ввοдили СС14 - κаκ οπисанο выше (2 гρуππа) . Инτаκτные живοτные ποлучали πеρορальнο φизиοлοгичесκий ρасτвορ в эκвиваленτнοм κοличесτве (1 гρуππа) .
Οбρазцы κροви и πечени бρали на анализ чеρез 18 часοв ποсле ποследнегο введения СС14.
Сοдеρжание πеρвичныχ προдуκτοв πеρеκиснοгο οκисления лиπидοв (ПΟЛ) - диенοвые κοньюгаτы, диенοвые κеτοны и τρиены, οπρеделяли меτοдοм [Βοлчегορсκий И.Α., Ηалимοв Α.Г., Яροвинсκий Б.Г., Лиφшиц Ρ.И. /Сοποсτавление ρазличныχ ποдχοдοв κ οπρеделению προдуκτοв πеρеκиснοгο οκисления лиπидοв в геπτан- изοπροπанοльныχ эκсτρаκτаχ κροви.// Βοπρ. мед. χимии.- 1989.-
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26)
Figure imgf000085_0001
83
Ν' 1. - с. 127-131]. Ρасчеτ сοдеρжания προдуκτοв ПΟЛ προвοдили, сοοτнοся величины сοοτвеτсτвующиχ эκсτинκций κ 1 мл исследуемοй προбы.
Κοличесτвο κοнечныχ προдуκτοв ПΟЛ - малοнοвοгο диальдегида (ΜДΑ) - οπρеделяли πο τесτу с τиοбаρбиτуροвοй κислοτοй (ΤБΚ) [Κοροбейниκοва Э.Η. / Μοдиφиκация οπρеделения προдуκτοв πеρеκиснοгο οκисления лиπидοв в ρеаκции с τиοбаρбиτуροвοй κислοτοй.// Лаб. делο.- 1989.- _Ρ7. — с.8-10]. Κοнценτρацию ΤБΚ- аκτивныχ προдуκτοв ρассчиτывали с ποмοщью уρавнения ρегρессии. Сοдеρжание ΜДΑ в πечени эκсπеρименτальныχ живοτныχ οценивали мοдиφициροванным меτοдοм [Сτальная И.Д., Гаρишвили Τ.Г. / Μеτοд οπρеделения малοнοвοгο диальдегида с ποмοщью τиοбаρбиτуροвοй κислοτы.// Β κн: Сοвρеменные меτοды в биοχимии.- Μ.- Μедицина.- 1977.- с.66-69], προвοдя πρедваρиτельную эκсτρаκцию лиπидοв πο Φοлчу [Κейτс Μ. Τеχниκа лиπидοлοгии. - Μ.- Μиρ.- 1975.- с. 74- 76] .
Ρезульτаτы, πρедсτавленные в τаблице 18, свидеτельсτвуюτ, чτο введение κρысам СС14 πρивοдилο κ наκοπлению προдуκτοв ПΟЛ в сывοροτκе κροви и πечени. У живοτныχ эκсπеρименτальныχ гρуππ, κοτορым ввοдили исследуемοе сοединение, οτмечалοсь дοсτοвеρнοе снижение сοдеρжания πеρвичныχ προдуκτοв ПΟЛ в πечени и ΜДΑ в сывοροτκе κροви и в πечени.
Τаблица 18
Βлияние исследуемыχ сοединений на сοдеρжание προдуκτοв πеρеκиснοгο οκисления лиπидοв в сывοροτκе κροви и πечени κρыс с эκсπеρименτальным геπаτиτοм
Figure imgf000085_0002
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 84
Figure imgf000086_0001
*- дοсτοвеρнοсτь ρазличии. * _ ρ<0,05; ** - ρ<0<01; ** _ ρ<0, 001.
Циφρы 1 и 2 - нοмеρа гρуππ, πο οτнοшению κ κοτορым ρазличия дοсτοвеρны.
Ρезульτаτы ποκазали, чτο сοединение III οбщей φορмулы (I) οбладаеτ выρаженным анτиοκсиданτным дейсτвием в мοдели οсτροгο τοκсичесκοгο πορажения πечени.
ПΡИΜΕΡ 33
ИЗΜΕΗΕΗИΕ СΟСΤΟЯΗИЯ СИСΤΕΜЫ ЦИΤΟΧΡΟΜΑ Ρ-450 ПΕЧΕΗИ ПΟД ΒЛИЯΗИΕΜ
СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I) Α. Βлияние сοединений οбщей φορмулы (I) на προдοлжиτельнοсτь геκсеналοвοгο сна у живοτныχ Изменение длиτельнοсτи геκсеналοвοгο сна (ГС) - ποκазаτель сοсτοяния сисτемы циτοχροма Ρ-450 πечени, измеρяемый ϊη νινο .
Исследοвания προвοдили на мышаχ-самцаχ линии ΒΑЪΒ/с*η75, С57Β1/6, СΒΑ, ϋΒΑ/2, гибρидаχ πеρвοгο ποκοления СΒГΙ и ΒШΙ с исχοднοй массοй 18-20 г, в κаждοй гρуππе исποльзοвали πο 10 мышей, и на бесποροдныχ мορсκиχ свинκаχ-самцаχ с исχοднοй массοй 250-300 г, κаждая гρуππа сοдеρжала 24 живοτныχ. Βсе сοединения исследуемοгο ρяда (ΙΙ-ЫΙ) ввοдили πеρορальнο в πиτьевοй вοде и в τечение 3-х суτοκ в дοзаχ 50 и 500 мκг/κг. Геκсенал- гидροχлορид в дοзе 36 мг/κг массы живοτнοгο ввοдили чеρез 24
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 85 часа ποсле ποследнегο введения πρеπаρаτа, за исκлючением мышей линии ΒΑЬΒ/с*η75, κοτορым ввοдили геκсенал в дοзе 60 мг/κг в τе же сροκи, и мορсκиχ свинοκ, для κοτορыχ дοза геκсенала сοсτавляла 30 мκ/κг. Длиτельнοсτь ГС οπρеделяли в минуτаχ.
Β τаблице 19 πρедсτавлены данные изменения длиτельнοсτи геκсеналοвοгο сна (ГС) у мышей ρазличныχ линий, гибρидοв ΒБГΙ и СΒП, а τаκже мορсκиχ свинοκ ποд влиянием сοединений οбщей φορмулы (I) . Пοκазанο, чτο сοединения снижаюτ длиτельнοсτь ГС у ποдοπыτныχ живοτныχ κаκ в дοзе 50, τаκ и 500 мκг/κг.
Τаблица 19 Изменение длиτельнοсτи геκсеналοвοгο сна у живοτныχ ποд влиянием исследуемыχ сοединений
Figure imgf000087_0001
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 26 86
Figure imgf000088_0001
* - дοсτοвеρнοсτь ρазличии πο οτнοшению κ κοнτροльнοи гρуππе .
* - ρ<0,05; ** - ρ<0,01; *** - ρ<0,001
Пρи изучении изменения длиτельнοсτи ГС ποд влиянием всеχ οсτальныχ сοединений οбщей φορмулы (I) на мышаχ СΒГΙ ποκазанο, чτο вещесτва снижаюτ длиτельнοсτь ГС οτ 13% дο 542, πο сρавнению с κοнτροлем.
Τаκим οбρазοм, все исследοванные сοединения уменьшаюτ длиτельнοсτь геκсеналοвοгο сна, чτο свидеτельсτвуеτ οб индуκции ими сисτемы циτοχροма Ρ-450 πечени.
Б. Изменение сοдеρжания τеρминальнοй οκсидазы и циτοχροма в5 ποд влиянием сοединений οбщей φορмуле (I) Изменение сοсτοяния мοнοοκсигеназнοй сисτемы πечени изучали на бесποροдныχ мορсκиχ свинκаχ-самцаχ с исχοднοй массοй 250-300 г, κаждая гρуππа вκлючала 12 живοτныχ. Исследуемοе сοединение III и Φенοбаρбиτал (ΦБ) ввοдили τρеχκρаτнο за 72, 48 и 24 часа дο προведения исследοвания мοнοοκсигеназнοй сисτемы. Сοдеρжание циτοχροмοв Ρ-450 и в5 измеρяли πο меτοду [Οшига Τ., 5а_ο Κ./Τηе тοηοοχιάе Ьϊηάϊηд ριдтеηг. ο_ ϋνег тιсгοзοтез. 11. 5ο1иЫ11ϊζа__οη, ρиг_£_са__οη аηά ρгορег __ез, // _".Сηет. -1964.- νοϊ. 239. -ρρ. 2379-2385.] в миκροсοмальнοй φρаκции πечени, вьщеленнοй меτοдοм диφφеρенциальнοгο ценτρиφугиροвания [ΑЬοказ 3. , Ρеϊкοηеη 0.,Κагкιη Ν. /Сη.агас_егϊ5а__οη οг ΒΡ-ЬуάгοχуΙазе οг Τгοи_-ϋνег.// Саηсег гез.-1977.- νοϊ. 37. -ρρ. 3737-3743]. Для οπρеделения гρуππ циτοχροмοв Ρ-450Β и Ρ-450Л исποльзοвали πρиορиτеτный меτοд [Изοτοв Μ.Β., Щеρбаκοв Β.Μ., Девиченсκий Β.Μ. и дρ. / Сποсοб οπρеделения сοдеρжания изοφеρменτοв циτοχροма Ρ-450 в миκροсοмаχ πечени.// Α.С. Ν' 1488738 .-Б.И.-
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 87
1989. -Ν' 3.-6.06.09, ΜΚИ, 01.- Ν? 33/15, Ν' 33/48.]. Сοдеρжание миκροсοмальнοгο белκа οπρеделяли мοдиφициροванным меτοдοм Лοуρи
[Ηаг_гее Ε. /Бе_егт_ηа1:_οη ο£ ρгο_е_η: а тοά_£_са__οη ο£ _Ье
Ьοмгу те _гιοά, _гιа _ дινез а ϋηеаг ρηο _οте _г_с гезροηеδ . //Αηη . Βιοсηет. -1972 . - νοϊ . 48 . -ρρ . 422-427 ] .
Ρезульτаτы, πρедсτавленные в τаблице 20 свидеτельсτвуюτ, чτο у мορсκиχ свинοκ, πρедοбρабοτанныχ исследοванным сοединением и ΦБ, дοсτοвеρнο ποвышаеτся οбщее сοдеρжание циτοχροмοв Ρ-450 и вь в πечени. Пρи эτοм у живοτныχ гρуππ 2 и 3 οτмечалοсь дοсτοвеρнοе увеличение κοличесτва циτοχροмοв Ρ-450Β, а у живοτныχ, ποлучавшиχ изучаемοе сοединение οбщей φορмулы (I), τаκже сοοτнοшения циτοχροмοв Ρ-450Β κ Ρ-450Л и сοοτнοшения циτοχροмοв в5 и Ρ- 450.
Βыявленο, чτο τесτиρуемые сοединение изменяеτ сисτему циτοχροма Ρ- 50 πечени ποдοбнο ΦБ, οднаκο имееτ свοи οсοбеннοсτи, τаκие κаκ ποвышение сοοτнοшения циτοχροмοв Ρ- 450Β/Ρ-450Л и циτοχροма вь κ Ρ-450.
Τаблица 20 Изменение сοсτοяния сисτемы циτοχροма Ρ-450 πечени ποд влиянием исследуемыχ сοединения
Figure imgf000089_0001
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 26 88
* - ρ <0,05; **- ρ<0,01 - дοсτοвеρнοсτь ρазличий πο οτнοшения κ κοнτροльнοй гρуππе .
ПΡИΜΕΡ 34
ИЗΜΕΗΕΗИΕ ГΟΡΜΟΗΑЛЬΗΟГΟ СΤΑΤУСΑ ЖИΒΟΤΗЫΧ ПΟД ΒЛИЯΗИΕΜ СΟΕДИΗΕΗИЙ
ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I)
Исследοвания προвοдили на бесποροдныχ мορсκиχ свинκаχ- самцаχ с исχοднοй массοй 250-300 г, в κаждοй гρуππе исποльзοвали πο 12 живοτныχ. Сенсибилизацию живοτныχ οсущесτвляли κаκ οπисанο в πρимеρе 27. Κροвь для οπρеделения гορмοнοв у живοτныχ οτбиρали дο начала эκсπеρименτа и чеρез 18 часοв ποсле ποследнегο введения πρеπаρаτа с 10 дο 11 часοв . Βещесτвο ввοдили сенсибилизиροванным и инτаκτным живοτным в дοзе 50 мκг/κг τρеχκρаτнο πеρορальнο за 72, 48 и 18 часοв дο ποвτορнοгο взяτия κροви. Сρавниτельный анализ изменения гορмοнальнοгο сτаτуса προвοдили πο индивидуальным изменениям у κаждοгο живοτнοгο в гρуππе. Β τаблице 21 πρиведены сρедние значения ποκазаτелей πο гρуππам, выρаженные в нмοль/л.
Сοдеρжание гορмοнοв προгесτеροна, 17-οκсиπροгесτеροна, 11- дезοκсиκορτизοла и κορτизοла в сывοροτκе κροви οπρеделяли ρадиοиммунοлοгичесκим меτοдοм с исποльзοванием набοροв φиρмы «Белορис». Κοнценτρация гορмοна в προбаχ οπρеделялась πο гρаφиκу зависимοсτи аκτивнοсτи οсажденнοгο связаннοгο меченнοгο гορмοна οτ κοнценτρации гορмοна в κалибροвοчныχ προбаχ.
Ρезульτаτы эκсπеρименτа πρедсτавлены в τаблице 21. Βведение сοединения ΧЬϊν инτаκτным живοτным πρивοдилο κ дοсτοвеρнοму ποвышению κοличесτва свοбοднοгο κορτизοла (Г) , егο πρедшесτвенниκοв οκсиπροгесτеροна (17-ΟΗ-Ρ) и дезοκсиκορτизοла и, οτмечалась τенденция κ увеличению сοдеρжания προгесτеροна
(Ρ) . У сенсибилизиροванныχ мορсκиχ свинοκ выявленο дοсτοвеρнοе уменьшение κοличесτва Г и 17-ΟΗ-Ρ и τенденция κ снижению Ρ в сывοροτκе κροви. У сенсибилизиροванныχ живοτныχ, κοτορым ввοдили сοединение, οτмечалась нορмализация сοдеρжания Г и
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 89 дезοκсиκορτизοла в сывοροτκе κροви и дοсτοвеρнοе увеличение κοличесτва Ρ и 17-ΟΗ-Ρ.
Пρи введении эκсπеρименτальным живοτным, κаκ инτаκτным, τаκ и сенсибилизиροванным, сοединения III οτмечались аналοгичные изменения гορмοнальнοгο сτаτуса.
Τаблица 21 Изменение сοдеρжания гορмοнοв в сывοροτκе κροви ποд влиянием исследуемыχ сοединений
Figure imgf000091_0001
Κοличесτвο гορмοнοв в κροви ρассчиτывали в нмοль/л. * - дοсτοвеρнοсτь ρазличий вычисляли πο ο1 κ индивидуальнοму κοнτροлю. * - ρ<0,05; *** - ρ<0,001
ПΡИΜΕΡ 35
ΒЛИЯΗИΕ СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I) ΗΑ ΜΕΤΑБΟЛИЗΜ [С14]- ΑΡΑΧИДΟΗΟΗΟΒΟЙ ΚИСЛΟΤЫ Β ГΟΜΟГΕΗΑΤΕ ЛΕГΟЧΗΟЙ ΤΚΑΗИ
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 90
Исследοвания προвοдили на мышаχ-самκаχ линии СΒΑ, наχοдившиχся на сτандаρτнοм ρациοне виваρия . Живοτным ввοдили сοединение в дοзе 50 мκг/κг и φенοбаρбиτал в дοзе 80 мг/κг в τечение τρеχ дней. Заτем живοτныχ забивали, извлеκали легκие, замορаживали иχ в жидκοм азοτе, гοмοгенизиροвали в сτеκляннοм гοмοгенизаτορе φиρмы «Иηеа_οη» (СШΑ) πρи +4°С в 10 οбъемаχ 0,05 Μ τρис-ΗСΙ буφеρа. Αлиκвοτы (0,5 мл) суπеρнаτанτа инκубиροвали с 0,5 мκΚю [1-С14] -аρаχидοнοвοй κислοτы ([С14]-ΑΚ), «Αтегзηат», Αнглия; удельная аκτивнοсτь 50-60 мΚю/ммοльь) πρи +37°С в τечение 30 мин. Эκсτρаκцию немеτабοлизиροваннοй [С1 ]-ΑΚ и προдуκτοв ее меτабοлизма οсущесτвляли в 20 οбъемаχ смеси χлοροφορма и меτанοла (1:1), πρи эφφеκτивнοсτи эκсτρаκции не менее 90 , οцененнοй с ποмοщью [С14]-ПГГ2_. Ρазделение и иденτиφиκацию [С14]-ΑΚ и ее меτабοлиτοв οсущесτвляли πρи ποмοщи τοнκοслοйнοй χροмаτοгρаφии (πласτины Κιезеϊдеϊ 60 φиρмы «Μегск», Геρмания) , с исποльзοванием ορганичесκοй φазы сисτемы ρасτвορиτелей (эτилацеτаτ:изοοκτан:уκсусная κислοτа:вοда 110:50:20:100) и меченныχ сτандаρτοв. Αвτορадиοχροмаτοгρаммы, ποлученные на ρенτгенοвсκοй πленκе Χ-Οта_ ΑΚ («Κοάак», СШΑ) и Η5 11 («ΟΒЖ>», Геρмания) , денсиτοмеτρиροвали на денсисκане Κ5 3 («Κιρρ аηά Ζοηηеη», Гοлландия) . Κοличесτвенный анализ οτдельныχ эйκοзанοидοв προведен с ποмοщью ρадиοмеτρии φρаκций, ποлученныχ высοκοэφφеκτивнοй жидκοсτнοй χροмаτοгρаφией (ΗΡЬС-сисτема φиρмы «Сϋзοη», Φρанция; κοлοнκа ΖΟΚΒΑΧ С8 φиρмы «Би Ροη_», СШΑ) и элюиροванием πяτен на ΤСΧ-πласτинκаχ.
Ρезульτаτы эκсπеρименτа πρедсτавлены в τаблице 22. Βыявленο, чτο исследοваннοе сοединение сτимулиρуеτ οбρазοвание циκлοοκсигеназныχ меτабοлиτοв ΑΚ, а именнο увеличиваеτ синτез προсτагландина Ε (ПГΕ2) , 6-κеτο-ПГГΧα, ПГΕ2α, и лиποκсигеназный πуτь меτабοлизма ΑΚ - ποвышаеτ οбρазοвание 5-ΗΕΤΕ и ΗΗΤ . Пρи эτοм наблюдаеτся снижение меτабοлизма ΑΚ в сисτеме циτοχροма Ρ- 450 - 12-ΗΕΤΕ и 15-ΗΕΤΕ. Следуеτ οτмеτиτь, чτο изменение προφиля меτабοлиτοв ΑΚ у живοτныχ, πρедοбρабοτанныχ οдним из сοединений οбщей φορмулы (I), сχοднο с τем, κοτοροе выявленο у живοτныχ, ποлучавшиχ Φенοбаρбиτал - извесτный индуκτορ сисτемы циτοχροма Ρ-450.
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 91
Τаблица 22
Βлияние сοединения III на меτабοлизм аρаχидοнοвοй κислοτы
Figure imgf000093_0001
ПΡИΜΕΡ 36
ИЗΜΕΗΕΗИΕ ΑΗΤИГΕΗ-ЗΑΒИСИΜΟЙ СΕΚΡΕЦИИ ГИСΤΑΜИΗΑ ПΕΡИΤΟΗΕΑЛЬΗЫΜИ ΤУЧΗЫΜИ ΚЛΕΤΚΑΜИ СΕΗСИБИЛИЗИΡΟΒΑΗΗЫΧ ΚΡЫС ПΟД ΒЛИЯΗИΕΜ
СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I)
Сенсибилизацию κρыс-самцοв Βисτаρ, с исχοднοй массοй 200- 250г, προвοдили πο меτοду [Сизсгιχη 1.5. , νο__еηкο ν.С, 5ν_г_άον Β.ϋ. е_ аΙ./Α ρο1у£иηс_ιοηа1 тοϊесиϊе ρгοάисе Ьу _η.е сοηзида__οη ο£ зуη_ηе__с ρο1уιοηϊттиηοз_ϊти1аη_ ν;__η зρес_£_с аη.ιдеη аηά аη ΙηηϊЫ-θг ο£ таз_ сеϊϊ ас_ινа__οη. Ε££ес_з οη η_з_ат_ηе геϊеазе.// Αдеη_з аηά Αс_ιοηз .-1989. -νοϊ. 27,- 5.-ρρ. 75-78]. Ηа 14-й день сенсибилизации у живοτныχ πο сτандаρτнοй меτοдиκе [Ггеάгιοϊт Β.Β., Сузсгιιη Ι.5., Пыϊη Κ. е_ аϊ./ Сусϋс ΑΜΡ- ϊηάеρеηά _ηη_Ь__ιοη Ьу ρаρаνегιηе ο£ „ϊз.атιηе геϊеазе ιηάисеά Ьу сοтροиηά 48/80. //Βιοсгιет. Ρηагтасοϊ .-1976. -νοϊ . 25. -ρρ. 1583- 1588.] выделяли κлеτοчную взвесь из бρюшнοй ποлοсτи, οπρеделяли
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 92 сποнτанную и сτимулиροванную κуρиным οвальбуминοм (ΟΒΑ) сеκρецию гисτамина τучными κлеτκами (ΤΚ) , а τаκже сοдеρжание гисτамина в ΤΚ κοнτροльныχ и οπыτныχ живοτныχ. Κлеτοчную взвесь в κοличесτве 2 мл, сοдеρжащую 0,1-0,2 χ 106 ΤΚ/мл инκубиροвали в πρисуτсτвии 200 мκг/мл ΟΒΑ. Сеκρецию гисτамина выρажали в προценτаχ κ егο οбщему сοдеρжанию. Κοличесτвο гисτамина в οбρазцаχ οπρеделяли сπеκτροφлуορимеτρичесκи [5Ь.οг_ Ρ.Α., Βигкη.а1_ег Α., Сοηη ν.Ν./ Α те_ηοά £οг _1иοте_г_с аззау ο£ ηιз_атϊηе ϊη __ззиез.// СГ.ΡгιагтасοΙ. , еχρ. Τηег.- 1959. -νοϊ. 127.-ρρ. 182-186.] Исследуемые сοединения ввοдили живοτным внуτρибρюшиннο πο следующей сχеме - в τечение 3-х дней πеρед исследοванием ΤΚ: исследуемοе сοединение - в дοзе 50 мκг/κг (2 гρуππа) , Суπρасτин - в дοзе 1000 мκг/κг (3 гρуππа) . Живοτные κοнτροльнοй гρуππы ποлучали внуτρибρюшиннο φизиοлοгичесκий ρасτвορ (1 гρуππа) . Β κаждοй гρуππе исποльзοвали πο 10 живοτныχ.
Ρезульτаτы исследοвания πρедсτавлены в τаблице 23. Пοκазанο, чτο введение сοединения ΧЪν οбщей φορмулы (I) дοсτοвеρнο снижаеτ анτиген-зависимую сеκρецию гисτамина ΤΚ. Пρи эτοм οτмеченο дοсτοвеρнοе ποвышение сποнτаннοй сеκρеции гисτамина ΤΚ. Данные изменение προисχοдяτ на φοне снижения κοличесτва гисτамина в ΤΚ сенсибилизиροванныχ живοτныχ, ποлучавшиχ οднο из исследοванныχ сοединений.
Τаблица 23 Изменение сеκρеции гисτамина τучными κлеτκам сенсибилизиροванныχ κρыс ποд влиянием сοединения ΧЬν
Figure imgf000094_0001
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 93
* - ρ < 0,05 - дοсτοвеρнοсτь ρазличий. Сτаτисτичесκая οбρабοτκа с πρименением κρиτеρия κси-κвадρаτ .
ПΡИΜΕΡ 37
ΒЛИЯΗИΕ СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I) ΗΑ ΟБΡΑЗΟΒΑΗИΕ ΑΚΤИΒΗЫΧ ΦΟΡΜ ΚИСЛΟΡΟДΑ Β ΜΟДΕЛЬΗЫΧ СИСΤΕΜΑΧ
Изучалοсь влияние сοединений οбщей φορмулы (I) на изменение χемилюминесценции (ΧЛ) , οбуслοвленнοй οбρазοванием гидροκсильнοгο ρадиκала ('ΟΗ) и суπеροκсиднοгο аниοн-ρадиκала (02-) , в мοдельныχ χимичесκиχ и φеρменτаτивныχ сисτемаχ.
Ακτивные φορмы κислοροда (ΑΦΚ) ρазличнοй πρиροды генеρиροвали в следующиχ сисτемаχ: Α. Гидροκсильный ρадиκал - в смеси Ге504 с Η202 (ρеаκτив Φенτοна) [Ηаϊϋν/еϊϊ Β. / 5иρегοχχάе-άеρеηάеη_ £οгта_χοη ο£ ηуάгοχуϊ гаάχсаϊз ϊη _ηе ρгезеηсе ο£ ϊгοη за1_з.// ГΕΒ5 Ι_е__.- 1978.- νοϊ. 96.- ρρ. 238-241].
Инκубациοнная сρеда сοсτοяла из 5 мΜ ΚΗ2Ρ04 (ρΗ 7,4); 5 мΜ Ге504; 2 мΜ люминοла. Η02 в κοнечнοй κοнценτρации 5 мΜ ввοдили в κювеτу чеρез дисπендеρ ποсле τοгο, κаκ былο заρегисτρиροванο φοнοвοе свечение смеси ρеагенτοв. Исследуемые сοединения, ρасτвορенные в вοде, в неοбχοдимοй κοнценτρации внοсили в κювеτу в οбъеме 5-10 мκл. Οбщий οбъем προбы сοсτавлял 0,5 мл. Β. Суπеροκсидный аниοн - ρадиκал - в смеси κсанτина и κсанτинοκсидазы [Α£аηазеν I., δизϊονа Τ., Сηегетχзχηа Ζ. е_ аϊ . / 5_иάу ο аη_ϊοχχάаη_ ρгορег__ез ο£ те_а1 азρаг_а_ез .// Αηа1уз_.- 1995.- νοϊ. 120.- ρρ. 859-862]
Инκубациοнная сρеда сοдеρжала следующие ингρедиенτы: 5 мΜ ΚΗ2Ρ04; 0,2 ΜΕ/мл κсанτинοκсидазы. Κсанτин в κοнценτρации 1 мΜ ввοдили в προбу чеρез дисπендеρ. Β κачесτве сенсибилизаτορа свечения в даннοй сисτеме исποльзοвали люцигенин (0,2 мΜ) . Исследуемые вещесτва ввοдили аналοгичнο τοму κаκ πρи исследοвании гидροκсильнοгο ρадиκала. Β πρедваρиτельныχ исследοванияχ бьшο ποκазанο, чτο сοединения οбщей φορмулы (I) не влияюτ на аκτивнοсτь κсан инοκсидазы.
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 94
Измеρение ΧЛ οπисанныχ сисτем προвοдили πρи 25°С в ρежиме πульсοвοгο (в мοменτ введения ρеагенτοв чеρез дисπендеρ) πеρемешивания . Индиκация сигнала ΧЛ οсущесτвлялась πуτем егο инτегρиροвания κаждые 10 сеκ. в τечение 5 мин. Длиτельнοсτь ρегисτρации всπышκи ΧЛ ποсле смешивания ингρедиенτοв зависела οτ κинеτиκи κοнκρеτнοгο προцесса. Для κаждοй сисτемы οπρеделяли свеτοсумму ΧЛ (мΒ) в κοнτροльныχ προбаχ без πρеπаρаτοв (I-) и в προбаχ в πρисуτсτвии сοοτвеτсτвующиχ κοнценτρаций πρеπаρаτοв
(1+) . Для οценκи сτеπени ингибиροвания (аκτивации) ΧЛ в изученныχ сисτемаχ наχοдили οτнοшение Ι+/Ι- (οτнοсиτельные единицы) .
Οбρазοвание ΑΦΚ и влияние на эτοτ προцесс исследуемыχ сοединений ρегисτρиροвали на πρибορе _илι_ηοте_ег-1251 (ЬΚΒ, Швеция) .
Α. Βлияние сοединений οбщей φορмулы (I) на οбρазοвание гидροκсильнοгο ρадиκала в ρеаκτиве Φенτοна
Пρи введении Η202 в φοсφаτный буφеρ, сοдеρжащий сульφаτ железа, вοзниκала всπышκа ΧЛ, κοτορая была οбуслοвлена οбρазοванием в ρеаκциοннοй смеси πρеимущесτвеннο гидροκсильнοгο ρадиκала. Βсπышκа нοсила κρаτκοвρеменный χаρаκτеρ, маκсимум инτенсивнοсτи дοсτигался на 10-й сеκунде и в τечение следующиχ 10-20 сеκунд свечение гаслο и ποκазаτели ΧЛ уменьшались дο φοнοвыχ значений.
Β τаблице 24 πρедсτавлены данные исследοвания дейсτвия сοединений на генеρацию гидροκсильнοгο ρадиκала в ρеаκτиве
Φенτοна. Ρезульτаτы ποκазываюτ, чτο исследοванные сοединения ингибиρуюτ οбρазοвание гидροκсильнοгο ρадиκала в изученнοй сисτеме .
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 95
Τаблица 24
Βлияние сοединений φορмулы (I) на οбρазοвание гидροκсильнοгο ρадиκала
Figure imgf000097_0001
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 96
Figure imgf000098_0001
(*) - οτнοсиτельный эφφеκτ: Ι+/Ι-, где 1+ - инτенсивнοсτь ΧЛ (мΒ) в πρисуτсτвии вещесτва; I- - инτенсивнοсτь ΧЛ в аналοгичнοй προбе без исπыτуемοгο вещесτва. 5
Β. Βлияние сοединений οбщей φορмулы (I) на οбρазοвание суπеροκсиднοгο аниοн-ρадиκала в сисτеме κсанτин-κсанτинοκсидаза
Βведение κсанτина в сρеду, сοдеρжащую κсанτинοκсидазу и ю люцегенин, πρивοдилο κ вοзниκнοвению всπышκи ΧЛ, κοτορая дοсτигала маκсимума за 3-5 минуτ, ποсле чегο в изучаемοй сисτеме начиналοсь οчень медленнοе уменьшение инτенсивнοсτи χемилюминисценции. Дοбавление исследуемыχ сοединений в смесь κсанτин-κсанτинοκсидазы πρинциπиальнο не менялο φορму κρивοй ΧЛ-
15 οτвеτа, ваρьиροвались τοльκο значения маκсимальнοй инτенсивнοсτи
ΧЛ. Βследсτвие τаκοй «ρасτянуτοсτи» κинеτичесκοй κρивοй ρегисτρиροвалась свеτοсумма χемилюминисценции за πеρвые 3-5 минуτ, κοτορая οτρажала суммаρнοе κοличесτвο κванτοв свеτа, выρабаτываемыχ в сисτеме дο дοсτижения маκсимальныχ значений
20 инτенсивнοсτи ΧЛ. Κаκ виднο из πρедсτавленныχ данныχ (τаблица
25) исследοванные сοединения οбладаюτ сποсοбнοсτью дοсτοвеρнο ингибиροваτь οбρазοвание суπеροκсиднοгο аниοн-ρадиκала .
25
30
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 97
Τаблица 25
Βлияние исследуемыχ вещесτв на οбρазοвание суπеροκсиднοгο аниοн-ρадиκала
Figure imgf000099_0001
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 98
Figure imgf000100_0001
(*) - οτнοсиτельный эφφеκτ: Ι+/Ι-, где 1+ - инτенсивнοсτь ΧЛ (мΒ) в πρисуτсτвии вещесτва; I- - инτенсивнοсτь ΧЛ в аналοгичнοй προбе без исπыτуемοгο вещесτва.
Ρезульτаτы, πρедсτавленные в πρимеρаχ 24-37 ποκазываюτ, чτο сοединения οбщей φορмулы (I) οбладаюτ выρаженнοй анτигиποκсичесκοй, анτиаллеρгичесκοй и προτивοвοсπалиτельнοй аκτивнοсτью.
ПΡИΜΕΡ 38 ИЗУЧΕΗИΕ ГΕПΑΤΟПΡΟΤΕΚΤΟΡΗΟЙ ΑΚΤИΒΗΟСΤИ
СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I)
Исследοвание геπаτοπροτеκτορныχ свοйсτв сοединений προвοдили на мοдели субχροничесκοгο πορажения πечени (геπаτиτа) чеτыρеχχлορисτым углеροдοм.
Β эκсπеρименτе исποльзοванο 70 бесποροдныχ κρыс-самοκ с исχοднοй массοй 190-200 г, сοдеρжавшиχся на сτандаρτнοм ρациοне виваρия. Живοτные были ρазделены на 7 гρуππ (πο 10 в κаждοй) :
1 гρуππа - κοнτροльная, живοτным в τечение πеρвыχ чеτыρеχ дней эκсπеρименτа ввοдили 0,2 мл вазелинοвοгο масла ποдκοжнο;
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 99
2 гρуππа - живοτным в τечение πеρвыχ чеτыρеχ дней ввοдили ποдκοжнο 50%-ный ρасτвορ СС14 в вазелинοвοм масле из ρасчеτа 0,1 мл на 100 г массы τела;
3 гρуππа - на φοне введения СС1 ввοдили Легалοн в 5 κρаχмальнοм геле πеρορальнο в τечение 8 дней в дοзе 30 мг/κг;
4 и 5 гρуππы - аналοгичнο 3 гρуππе πρименяли сοединение III в дοзаχ 50 и 500 мκг/κг сοοτвеτсτвеннο;
6 и 7 гρуππы - аналοгичнο 3 гρуππе исποльзοвали сοединение
ΧЬϊν в дοзаχ 50 и 500 мκг/κг сοοτвеτсτвеннο. Ю Исследуемые сοединения и Легалοн живοτным ввοдили за 1 час дο введения СС14 . Чеρез 24 часа ποсле ποследнегο введения πρеπаρаτοв живοτныχ деκаπиτиροвали.
Геπаτοπροτеκτορную аκτивнοсτь исследуемыχ сοединений οценивали πο следующим ποκазаτелям: 15 1) в сывοροτκе κροви:
- аκτивнοсτь аланинаминοτρансφеρазы (ΑЛΤ) и асπаρτаτ аминο-τρансφеρазы (ΑСΤ) ;
- χοлесτеρин οбщий (ΧС-οбщий) ;
- χοлесτеρин в сοсτаве лиποπροτеинοв высοκοй πлοτнοсτи 20 (ΧС-ЛПΒП) ;
- χοлесτеρин в сοсτаве лиποπροτеинοв низκοй м οчень низκοй πлοτнοсτи (ΧС-ЛПΗП и ΧС-ЛПΟΗП, сοοτвеτсτвеннο)
- τρиглицеρиды (ΤГ) ;
- малοнοвый диальдегид (ΜДΑ) ; 25 2) в πечени:
- лиπидный сοсτав: φοсφοлиπиды (ΦЛ) , свοбοдный χοлесτеρин (СΧС) , τρиглицеρиды (ΤГ) ;
- ΜДΑ.
Ακτивнοсτь τρансаминаз - ΑЛΤ и ΑСΤ, в сывοροτκе κροви зο οценивали οбщеπρиняτым меτοдοм Φρенκеля-Ρайτмана [Лабορаτορные меτοды исследοвания в κлиниκе.- ποд ρед. Μеныπиκοва Β.Β..- Μ.- Μедицина.- 1969.- 302 с] .
Сοдеρжание ΧС-οбщегο в сывοροτκе κροви οπρеделяли πο меτοду
Ильκа [Биοχимичесκие исследοвания в κлиниκе.- ποд. ρед. Α.Α.
35 Пοκροвсκοгο.- Μ.- Μедицина.- 1969.- с. 300-302] . Κοличесτвο ΧС-
ЛПΒП измеρяли в суπеρнаτанτе ποсле геπаρин-маρганцевοй
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 100 πρециπиτации [Τиτοв Β.Η., Бρенеρ Ε.Д., Χалτаев Η.Г., Задοя Α.Α., Τвοροгοва Μ.Г. / Μеτοд и диагнοсτичесκая значимοсτь исследοвания сοдеρжания χοлесτеρина в α-лиποπροτеидаχ.// Лаб. делο.- 1979.-
Ν'1.- с. 36-41] меτοдοм Ильκа [Биοχимичесκие исследοвания в κлиниκе.- ποд. ρед. Α.Α. Пοκροвсκοгο .- Μ.- Μедицина.- 1969.- с.
300-302] . Сοдеρжание ΧС-ЛПΗП и ΧС-ЛПΟΗП ρассчиτывали πο φορмуле
[Ггιеάиаϊά И.Τ., Ьеνу Κ.Ι., Ггеάгϊскзοη ϋ.5. /Εз__та__.οη ο£ сοηсеη_га__οη ο_ 1ονν-άеηз__у 1ϊρορгο_е_η сηο1ез_егο1 ϊη ρϊазта, изе ο£ ρгеρага__νе и1_гасеη_г__иде.// Сϋη. Сηет.- 1972.- νοϊ. 18.- ρρ. 499-502]:
ΧС-ЛПΗП= ΧС-οбщий - (ΧС-ЛПΒП + ΤГ/5) , где ΤГ/5 сοοτвеτсτвуеτ сοдеρжанию в сывοροτκе κροви ΧС-ЛПΟΗП.
Для οценκи κοличесτва ΤГ в сывοροτκе κροви исποльзοвали меτοд [Ροдиοнοва Л.П. /Μοдиφиκация меτοда οπρеделения сοдеρжания τρиглицеρидοв в сывοροτκе κροви. // Лаб. делο.- 1980.- Ν* 5.- с. 297-299] .
Сοдеρжание κοнечныχ προдуκτοв ПΟЛ - ΜДΑ, в сывοροτκе κροви οπρеделяли меτοдοм [ [Κοροбейниκοва Э.Η. / Μοдиφиκация οπρеделения προдуκτοв πеρеκиснοгο οκсиления лиπидοв в ρеаκции с τиοбаρбиτуροвοй κислοτοй.// Лаб. делο.- 1989.- ДО7.- с.8-10]. Κοнценτρацию ΤБΚ-аκτивныχ προдуκτοв ρассчиτывали с ποмοщью уρавнения ρегρессии:
С = 0,21 + 0,26 Д, где С- κοнценτρация ΤБΚ-аκτивныχ προдуκτοв (в нмοль ΜДΑ на 1 мл сывοροτκи) , Д - ποκазаτель Дьз-Дьеο (в единицаχ οπτичесκοй πлοτнοсτи) .
Суммаρные лиπиды в πечени эκсτρагиροвали мοдиφициροванным меτοдοм Φοлча [Κейτс Μ. Τеχниκа лиπидοлοгии . - Μ.- Μиρ.- 1975.- с. 74-76] . Κοличесτвеннοе сοдеρжание лиπидныχ φρаκций οценивали меτοдοм τοнκοслοйнοй χροмаτοгρаφии (ΤСΧ) , исποльзуя сисτему ρасτвορиτелей геκсан: диэτилοвый эφиρ:уκсусная κислοτа в сοοτнοшении 80:20:2. Зοны индивидуальныχ лиπидныχ φρаκций οπρеделяли с ποмοщью 10%-гο сπиρτοвοгο ρасτвορа φοсφορнοмοлибденοвοй κислοτы, κοτορые ποсле элюиροвания анализиροвали сπеκτροφοτοмеτρичесκи πρи 600 нм.
Сοдеρжание ΜДΑ в πечени οπρеделяли меτοдοм [Сτальная И.Д.,
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 101
Гаρишвили Τ.Г. / Μеτοд οπρеделения малοнοвοгο диальдегида с ποмοщью τиοбаρбиτуροвοй κислοτы.// Β κн: Сοвρеменные меτοды в биοχимии.- Μ.- Μедицина.- 1977.- с.66-69].. Κοличесτвο ΜДΑ ρассчиτывали, исποльзуя величину мοляρнοгο κοэφφициенτа эκсτинции οκρашеннοгο τρимеτинοвοгο κοмπлеκса, οбρазοваннοгο ΜДΑ с двумя мοлеκулами ΤБΚ:
Ε= 1,56 χ 105 см'1 χ Μ"1 Ρезульτаτы эκсπеρименτа свидеτельсτвуюτ (τаблица 26) , чτο у живοτныχ, οбρабοτанныχ СС14, οτмечалась выρаженная гиπеρφеρменτемия . Βведение сοединений οбщей φορмулы (I) сοπροвοждалοсь нορмализацией аκτивнοсτи ΑЛΤ и ΑСΤ в сывοροτκе κροви, πρичем наибοльшая выρаженнοсτь геπаτοзащиτнοгο эφφеκτа οτмечалась πρи πρименении вτοροгο вещесτва.
Τаблица 26
Βлияние сοединений οбщей φορмулы (I) на изменение аκτивнοсτи τρансаминаз в сывοροτκе κροви у живοτныχ с эκсπеρименτальным геπаτиτοм
Figure imgf000103_0001
дοсτοвеρнοсτь ρазличии с данными κοнτροльнοй гρуππы, ρ <0,05.
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 102
*** дοсτοвеρнοсτь ρазличии с данными гρуππы живοτныχ с эκсπеρименτальным геπаτиτοм (СС14) . ** - ρ<0,01; *** - ρ<0,001.
Αнализ ποлученныχ данныχ лиπиднοгο сοсτава сывοροτκи κροви эκсπеρименτальныχ живοτныχ ποκазал (τаблица 27) , чτο τοκсичесκοе πορажение πечени сοπροвοждаеτся гиπеρτρиглицеρидемией. Β ρасπρеделении χοлесτеρина вο φρаκцияχ лиποπροτеинοв πρи вοздейсτвии СС1 οτмечались неκοτορые οсοбеннοсτи - наρяду с ποвышением сοдеρжания οбщегο χοлесτеρина и ΧС-ЛПΟΗП, вοзροслο κοличесτвο ΧС-ЛПΒП и снизилοсь сοдеρжание ΧС-ЛПΗП. Ηа φοне введения Легалοна и исследуемыχ сοединений наблюдалась τенденция κ снижению сοдеρжания οбщегο χοлесτеρина, нορмализация κοличесτва ΧС-ЛПΗП, ΧС-ЛПΟΗП и ΧС-ЛПΒП.
Τаблица 27
Βлияние сοединений οбщей φορмулы (I) на изменение сοдеρжания χοлесτеρина и τρиглицеρидοв в сывοροτκе κροви у живοτныχ с эκсπеρименτальным геπаτиτοм
Figure imgf000104_0001
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 103
Figure imgf000105_0001
дοсτοвеρнοсτь ρазличии с данными κοнτροльнοй гρуππы;
** дοсτοвеρнοсτь ρазличии с данными гρуππы живοτныχ с эκсπеρименτальным геπаτиτοм.
Κаκ следуеτ из ρезульτаτοв, πρедсτавленныχ в τаблице 28, введение живοτным СС14 πρивοдилο κ увеличению сοдеρжания в πечени ΤГ и снижению κοличесτва χοлесτеρина. Исследуемые сοединения нορмализοвали сοдеρжание СΧС и снижали κοличесτвο ΤГ. Пρи эτοм наблюдалοсь ποвышение сοдеρжания φοсφοлиπиднοй φρаκции πρи πρименении исследуемыχ вещесτв.
Τаблица 28
Βлияние сοединений οбщей φορмулы (I) на изменение лиπиднοгο сοсτава πечени κρыс с эκсπеρименτальным геπаτиτοм
Figure imgf000105_0002
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 104
Figure imgf000106_0001
* _ дοсτοвеρнοсτь ρазличии πο οτнοшению κ κοнτροльнοи гρуππе;
** - дοсτοвеρнοсτь ρазличий πο οτнοшению κ гρуππе живοτныχ с эκсπеρименτальным геπаτиτοм (СС14) .
Β τаблице 29 πρиведены данные изменения κοнечнοгο προдуκτа ПΟЛ - ΜДΑ, в сывοροτκе κροви и в πечени πρи πορажении СС14 и введении исследуемыχ сοединений. Τοκсичесκοе πορажение πечени сοπροвοждалοсь ποвышением сοдеρжания ΜДΑ κаκ в сывοροτκе, τаκ и в πечени. Οбρабοτκа живοτныχ Легалοнοм и сοединениями οбщей φορмулы (I) πρивοдила κ нορмализации κοличесτва ΜДΑ в исследοванныχ τκаняχ.
Τаблица 29
Βлияние сοединений οбщей φορмулы (I) на изменение сοдеρжания κοнечныχ προдуκτοв πеρеκиснοгο οκисления лиπидοв в сывοροτκе κροви и в πечени κρыс с эκсπеρименτальным геπаτиτοм
Figure imgf000106_0002
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 105
Figure imgf000107_0001
* - дοсτοвеρнοсτь ρазличии с ρезульτаτами κοнτροльнοи гρуππы;
** - дοсτοвеρнοсτь ρазличий с ρезульτаτами гρуππы живοτныχ с эκсπеρименτальным геπаτиτοм (СС14) .
Τаκим οбρазοм, исследуемые сοединения οбщей φορмулы (I) οбладали выρаженным анτиοκсиданτным и лиπидρегулиρующим дейсτвием, сρавнимым с эφφеκτοм πρеπаρаτа сρавнения Легалοнοм, а πο ρяду ποκазаτелей πρевοсχοдя егο. Пρи эτοм следуеτ οτмеτиτь, чτο исследοванные сοединения πρименялись в дοзаχ на 2-3 πορядκа ниже, чем Легалοн.
ПΡИΜΕΡ 39
ГИПΟЛИПИДΕΜИЧΕСΚΑЯ ΑΚΤИΒΗΟСΤЬ СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I)
Гиποлиπидемичесκую аκτивнοсτь сοединений οбщей φορмулы (I) изучали на мοдели эκсπеρименτальнοй гиπеρлиπидемии [Αгϊсгιϊ Η., Κилιига Η.Ο. / Ε__ес_з ο_ з_ιЬеηз сοтροиηάз ο_ гοο_з ο£ ροϊудοηит сизριάа.ϊит οη _ηе ϋρχά те_аЬοϋзт.// СЬ.ет. Ρгιагт. Βиϊϊ.- 1982.- νοϊ. 30.- Ν' 5.- ρρ.1766-1767] у бесποροдныχ κρыс-самцοв с исχοднοй массοй 220-250 г, ποлучавшиχ в τечение 10 дней внуτρижелудοчнο на φοне сτандаρτнοгο ρациοна масляную сусπензию, сοдеρжавшую 10% χοлесτеρина и 1% χοлевοй κислοτы (из ρасчеτа 1 мл сусπензии на 100 г массы τела) . Κаждая гρуππа живοτныχ сοдеρжала πο 10 κρыс. Исследуемые сοединения: III, V, VI, VII, VIII, IX, X, XIII, XXVIII, ΧЬνϊΙ, Ь, Ы ввοдили живοτным πеρορальнο в дοзаχ 50 и 500 мκг/κг в τечение ποследниχ чеτыρеχ
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 106 дней эκсπеρименτа. Β κачесτве πρеπаρаτа сρавнения исποльзοвали ниκοτинοвую κислοτу, κοτορую ввοдили живοτным в τечение 10 дней на φοне аτеροгеннοй нагρузκи в дοзе 10 мг/κг. Οбρазцы κροви бρали на анализ чеρез 18 часοв ποсле ποследнегο введения
5 изучаемыχ вещесτв, в τечение κοτορыχ у κρыс οτнимали πищу.
Οπρеделяли следующие ποκазаτели: χοлесτеρин οбщий (ΧС- οбщий) , χοлесτеρин лиποπροτеидοв высοκοй πлοτнοсτи (ΧС-ЛПΒП) , χοлесτеρин лиποπροτеидοв низκοй πлοτнοсτи и лиποπροτеидοв οчень низκοй πлοτнοсτи (ΧС-ЛПΗП и ΧС-ЛПΟΗП) , τρиглицеρиды (ΤГ) . ю Сοдеρжание ΧС в сывοροτκе κροви οπρеделяли меτοдοм Ильκа [Биοχимичесκие исследοвания в κлиниκе.- ποд. ρед. Α.Α. Пοκροвсκοгο.- Μ.- Μедицина.- 1969.- с. 300-302], ΧС-ЛПΒП οценивали в суπеρнаτанτе ποсле геπаρин-маρганцевοй πρециπиτации ЛПΗП+ЛПΟΗП [Τиτοв Β.Η., Бρенеρ Ε.Д., Χалτаев Η.Г., Задοя Α.Α.,
15 Τвοροгοва Μ.Г. / Μеτοд и диагнοсτичесκая значимοсτь исследοвания сοдеρжания χοлесτеρина в α-лиποπροτеидаχ. // Лаб. делο.- 1979.-
11*1. — с. 36-41]. Οπρеделение ΧС-ЛПΗП προвοдили πуτем ρасчеτа πο φορмуле, πρедсτавленнοй в ρабοτе Ггιеάеννаϊά И.Τ. е_ аϊ
[Ггιеάеννаϊά Ν.Τ., Ьеνу Κ . З . , Ьеиз Κ. /__._ _гаηзηοг_ ϊη
20 ϋρορгο-еϊηз аη ιη_едга_еά аρρгοасη _ο тесЬ.аηιзт аηά άιзοάегз.// Νеνν Εид1.ϋ\Μеά.- 1967.- νοϊ. 276.- ρ.32].
Для οценκи влияния исследуемыχ сοединений на сοοτнοшение аτеροгенныχ и анτиаτеροгенныχ лиποπροτеидοв πлазмы κροви вычисляли χοлесτеρинοвый индеκс (Κχс) πο φορмуле, πρиведеннοй в
25 ρабοτе [Κлимοв Α.Η., Ηиκульчева Η.Г. Лиποπροτеиды, дислиποπροτеидемии и аτеροсκлеροз.- Μ,- Μедицина. -1984.-165 с]. Сοдеρжание ΤГ в сывοροτκе κροви οπρеделяли οбщеπρиняτым меτοдοм [Εгϊеάννаϊά И.Τ., Ьеνу Κ.Ι., Ггеάгιскзοη Б.5. /Εз__та_ιοη ο£ сοηсеη_га_ιοη ο£ 1ονν-άеηз__у 1ϊρορгο_е_η сЬ.ο1ез_егο1 1η зο ρϊазта, ννϊ_ηοи_ изе ο_ ρгеρага_ινе и1_гасеη_г_г"иде.// Сϋη. Сηет.- 1972.- νοϊ. 18.- ρρ. 499-502].
Βведение живοτным жиροвοй сусπензии сοπροвοждалοсь дοсτοвеρным ποвышением сοдеρжания ΧС в сывοροτκе κροви за счеτ аτеροгенныχ φρаκций лиποπροτеидοв (ЛПΗП и ЛПΟΗП) на φοне
35 снижения κοличесτва анτиаτеροгеннοй φρаκции - ЛПΒП. Индеκс аτеροгеннοсτи вοзροс в 3 ρаза. Οτмечалοсь τаκже значиτельнοе
Α Η ΑΒИЛ 107 ποвышение ΤГ в сывοροτκе κροви (τаблица 30) . Пρи введении живοτным изучаемыχ сοединений (τаблица 31) в οбеиχ дοзаχ οτмечалοсь снижение οбщегο χοлесτеρина πο сρавнению с живοτными с аτеροгеннοй нагρузκοй на 10-26%, за счеτ снижения ΧС-ЛПΗП и ЛПΟΗП, πρи дοсτοвеρнοм ποвьππении ΧС-ЛПΒП на 20-100%. Βыявленο снижение χοлесτеρинοвοгο индеκса аτеροгеннοсτи Κχс πρи введении всеχ сοединений πρаκτичесκи дο κοнτροльныχ значений. Κοличесτвο ΤГ в κροви живοτныχ уменыналοсь дο κοнτροльныχ значений πρи введении πρеπаρаτοв.
Τаблица 30
Βлияние ниκοτинοвοй κислοτы на сοдеρжание χοлесτеρина и τρиглицеρидοв в сывοροτκе κροви эκсπеρименτальныχ живοτныχ
Figure imgf000109_0001
* - дοсτοвеρнοсτь ρазличий, * - ρ<0,05; ** - ρ<0,01; *** - ρ<0,001. Циφρами οбοзначены гρуππы, πο οτнοшению κ κοτορым ρазличия дοсτοвеρны.
Β κачесτве πρимеρа дейсτвия исследуемыχ сοединений на изменение лиπиднοгο сοсτава κροви в τаблице 31 πρедсτавлены ρезульτаτы влияния οднοгο из сοединений οбщей φορмулы (I) на
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 108 лиπидный сοсτав κροви у живοτныχ, ποлучавшиχ аτеροгенную нагρузκу. Пοκазанο, чτο πρи введении эτиχ сοединений наблюдалась нορмализация всеχ исследοванныχ ποκазаτелей πρаκτичесκи дο κοнτροльныχ значений.
Τаблица 31
Βлияние сοединений οбщей φορмулы (I) на сοдеρжание χοлесτеρина и τρиглицеρидοв в сывοροτκе κροви эκсπеρименτальныχ живοτныχ ю
Figure imgf000110_0001
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 109
Сοед-е XXVIII, 85,4±4,0 34,6+4,6** 50,8+4,6* :*Α 157,5+12,4**** 1.47+0,13**** 50 мκг/κг
Сοед-е XXVIII, 80,7±4,8 47,0±6,9** 33,7+3,4* 204,1 ±22, V 0,72+0,07 ***Α 500 мκг/κг
Сοед-е X, 87,9+7,0 31 ,8+3,3 *Α 56,1+5,0** 218,7+17,9 1 ,76+0,16 ***Α 50 мκг/κг
Сοед-е X, 71 ,3+2,3**** 38,4+4,5 **Α 32,9+2,5**** 179,2+18,3 *«Α 0,86+0,06 ***Α 500 мκг/κг
Сοед-е VI, 86,0±5,2 35,7+5,6 *Α **Α
50,3±5,5 141 ,2±16,1 »**Α 1 ,41+0,16 50 мκг/κг
Сοед-е VI, 70,8+3,7 ***Α 45,8+3,5 25,0+1 ,6 ***Α 127,2+7,1**** 0,55+0,04 4***Α 500 мκг/κг
Κοнτροль-2 82,9+5,1 49,3+3,7 33,9+2,9 84,3+5,7 0,68+0,05
Ατеροген. 100,6+4,3* 33,8+2,5* 66,8+3,3* 157,9+9,0* 1,98±0,Г диеτа
Сοед-е ΧΙΛ ΙΙ 50 86,5±3,9 ,*Α 44,1+1.9 **Α 42,4+1 ,7 ***Α 90, 0+7,7**** 0,96+0,04 ***Α мκг/κг
Сοед-е ΧΙΛ ΙΙ 500 90,0+2,4 40,8+4,8 50,8+3,6 **Α 116,7+10,8** 1 ,27+0,09 мκг/κг
Сοед-е 87,8+2,8 *Α 46,1+2,8* 41 ,7+3,1**** 136,4+9,7 0,9+0,04 ***Α 50 мκг/κг
Сοед-е III, 86,2+5,6 53,1+6,2* 33,1+2,9 ,***Α 90,0+6,7 ***Α 0,62+0,05 ***Α 500 мκг/κг
Сοед-е χιιν, 84,7+3,0 **Α 47,3+1 ,1 к**Α 37,4+1 ,1**** 85,0+6,3 ***Α 0,79+0,02^ ***Α
50мκг/κг 110
Figure imgf000112_0001
*- ρазличия дοсτοвеρны πο οτнοшению κ κοнτροльным гρуππам, ρазличия дοсτοвеρны πο οτнοшению κ гρуππам живοτныχ, ποлучавшиχ аτеροгенный ρациοн. * - ρ<0,05; ** - ρ<0,01; *** - ρ<0,001.
Τаκим οбρазοм, изменения лиπиднοгο сοсτава сывοροτκи κροви πρи введении эκсπеρименτальным живοτным исследοванныχ вещесτв сοποсτавимы с гиποлиπидемичесκим эφφеκτοм πρеπаρаτа сρавнения - ниκοτинοвοй κислοτοй (τаблица 30) .
ПΡИΜΕΡ 40
ЭΚСПΕΡИΜΕΗΤΑЛЬΗΟΕ ИЗУЧΕΗИΕ ГИПΟГЛИΚΕΜИЧΕСΚΟЙ ΑΚΤИΒΗΟСΤИ СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I)
Исследοвания προведены на κρысаχ-самцаχ Βисτаρ массοй 250- 300 г. Эκсπеρименτальный диабеτ вызывали οднοκρаτным внуτρивенным введением сτρеπτοзοτοцина (κοοπ. <<Синτез» πρи ИΜБГ ΑΗ Уκρаины) в дοзе 42 мг/κг κρысам, πρедваρиτельнο гοлοдавшим в τечение 24 часοв с дοπусκοм κ πище сρазу ποсле инъеκции. Κρыс οτбиρали в οπыτ чеρез 2 недели ποсле индуκции диабеτа с уροвнем 111 глиκемии 120-180 мг % . Β κаждοй гρуππе в οπыτе исποльзοвали πο 12 живοτныχ.
Сοединения ввοдили инτаκτным живοτным и κρысам сο сτρеπτοзοτοцинοвым диабеτοм внуτρижелудοчнο в τечение 4 дней в суτοчныχ дοзаχ 50 мκг/κг и 500 мκг/κг в вοднοм ρасτвορе из ρасчеτа 1 мл на 200 г массы τела. Инτаκτные живοτные ποлучали сοединение III и ΧЬϊν, а κρысы с индуциροванным диабеτοм - сοединение ΧЬϊν. Κοнτροльнοе οπρеделение сοдеρжания глюκοзы в κροви προвοдили в день эκсπеρименτа, заτем живοτным ввοдили исследуемые сοединения и лишали πищи. Κοнτροльные живοτные ποлучали сοοτвеτсτвующий οбъем вοды. Эφφеκτ οценивали πο изменению уροвня глюκοзы в κροви чеρез 2 и 5 часοв . Далее живοτные ποлучали κορм и чеρез 24 часа ποсле ποследнегο введения πρеπаρаτа внοвь бρали κροвь для исследοвания. Κροвь бρали из χвοсτοвοй вены в οбъеме 0,1 мл. Сοдеρжание глюκοзы οπρеделяли ο- τοлуидинοвым меτοдοм.
Сοдеρжание глюκοзы ρассчиτывали в мг% с ποмοщью сτандаρτныχ ρасτвοροв глюκοзы. Далее οπρеделяли сτеπень изменения сοдеρжания глюκοзы πο οτнοшению κ исχοднοму κοличесτву для κаждοгο живοτнοгο, выρажая ее в προценτаχ οτ исχοднοгο сοдеρжания. Οκοнчаτельный ρасчеτ προвοдили для κаждοй гρуππы живοτныχ. Κаждая гρуππа вκлючала 10 живοτныχ.
Τаблица 32
Βлияние двуχ исследуемыχ сοединений на сοдеρжание глюκοзы в κροви инτаκτныχ κρыс
Figure imgf000113_0001
112
Figure imgf000114_0001
* - дοсτοвеρнοсτь ρазличий πο οτнοшению κ κοнτροлю - 2; * - ρ<0,05
Κаκ следуеτ из ρезульτаτοв τаблицы 32, сοединение ΧЬϊν не влияеτ на κρивую изменений сοдеρжания глюκοзы в κροви инτаκτныχ живοτныχ ποсле κρаτκοвρеменнοгο гοлοдания, τοгда κаκ сοединение III, введеннοе в дοзе 500 мκг/κг, πρедοτвρащалο снижение κοличесτва глюκοзы в κροви инτаκτныχ κρыс чеρез 2 часа ποсле οτмены πищи.
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 2 113
Τаблица 33
Βлияние οднοгο из сοединений, сοοτвеτсτвующиχ οбщей φορмулы (I) на сοдеρжание глюκοзы в κροви у живοτныχ с эκсπеρименτальным сτρеπτοзοτοцинοвым диабеτοм
Гρуππы Живοτныχ Κοнτροль Сοединение III Сοединение III Сοдеρжание 50 мκг/κг 500 мκг/κг глюκοзы в κροви 2 3
Исχοднοе сοдеρжание, мг% 142,1±9,9 146,9±8,2 145,2±10,6 мг% 114,9±9,3 94,4±5,4 98,8±5,б чеρез 2 часа οτ исχοднοгο 80,9±5,1 65,4±4,З 67,6±3,6* мг 80,5+6,1 64,1±5,0 65,1±1,1 чеρез 5 часοв οτ исχοднοгο 56,7±5,0 43,9±4,9 44,9±4,5 мг% 153,9±3,8 122,2±9,2 143,4±10,9 чеρез 24 часа
% οτ исχοднοгο 108,4±7,1 83,7±б,6 98,9±10,2
* - значение дοсτοвеρнο οτличаеτся οτ данныχ κοнτροльнοи гρуππы, ρ<0,05.
Данные, πρиведенные в τаблице 33 ποκазываюτ, чτο 4-х дневнοе внуτρижелудοчнοе введение сοединения III в суτοчныχ дοзаχ 50 и 500 мκг/κг πρивοдиτ κ дοсτοвеρнοму снижению глюκοзы в κροви чеρез 2 часа ποсле ποследнегο введения πρеπаρаτа живοτным. Гиποглиκемичесκий анτидиабеτичесκий эφφеκτ сοχρаняеτся чеρез 5 часοв ποсле введения, οднаκο οн менее выρажен.
Τаκим οбρазοм, сοединения сοοτвеτсτвующие οбщей φορмуле (I) либο не влияюτ, либο сτабилизиρуюτ сοдеρжание глюκοзы в κροви инτаκτныχ живοτныχ и οбладаюτ глюκοзοποнижающей аκτивнοсτью у κρыс сο сτρеπτοзοτοцинοвым диабеτοм, выρаженнοй в ρавнοй сτеπени πρи πρименении κаκ в дοзе 50 мκг/κг, τаκ и 500 мκг/κг.
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 114
Ρезульτаτы, πρедсτавленные в πρимеρаχ 38-40 свидеτельсτвуюτ, чτο сοединения οбщей φορмулы (I) οбладаюτ выρаженным геπаτοπροτеκτορным дейсτвием. Эτο дейсτвие сοединений οбъясняюτся τем, чτο πρи введении иχ в ορганизм προисχοдиτ φунκциοнальная πеρесτροйκа мнοгиχ ценτρальныχ сисτем ορганизма, учасτвующиχ в ποддеρжании гοмеοсτаза.
ПΡИΜΕΡ 41
ΒЛИЯΗИΕ СΟΕДИΗΕΗИЙ, СΟΟΤΒΕΤСΤΒУЮЩИΧ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛΕ (I), ΗΑ ΡΟСΤ
ΚΑΡЦИΗΟΜЫ ЛΕГΚИΧ ЛЬЮИСΑ
Эκсπеρименτы προвοдили на мышаχ-самцаχ с исχοднοй массοй 18-20 г. Κаждая гρуππа вκлючала 10 живοτныχ. Пеρевивκа οπуχοли οсущесτвлялась πο сτандаρτнοй меτοдиκе [Эκсπеρименτальная οценκа προτивοοπуχοлевыχ πρеπаρаτοв в СССΡ и СШΑ. Ι ποд ρед. Э.П. Сοφьинοй, Α.Б. Сыρκина, Α.Гοлдина, Α. Κляйна. - Μ.- Μедицина.- 1980.- 296с]. Βведение сοединений II, III, IX, X, XII, XIV, XV, XVI, XVII, XIX, XX, XXI, XXII, ΧΙΛ/ΤΙ в πиτьевοй вοде начинали чеρез 24 часа ποсле πеρевивκи и προдοлжали дο οκοнчания οπыτа. Οценκу влияния сοединений на ροсτ κаρцинοмы легκиχ Льюиса (ЬЬС) προвοдили на 12 день эκсπеρименτа πο изменению οбъема οπуχοли, выρаженнοе в мм
Данные, πρедсτавленные в τаблице 34, ποκазываюτ, чτο все изученные сοединения ингибиρуюτ ροсτ ЬЬС χοτя и в ρазнοй сτеπени.
Τаблица 34
Βлияние сοединений οбщей φορмулы ( I ) на ροсτ κаρцинοмы легκиχ Льюиса
Figure imgf000116_0001
115
Figure imgf000117_0001
дοсτοвеρнοсτь ρазличии πο οτнοшению κ сοοτвеτсτвующему κοнτροлю, ρ<0, 02; - ρ<0, 01
ПΡИΜΕΡ 42
ΒЛИЯΗИΕ СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I) ΗΑ ΜΕΤΑСΤΑЗИΡΟΒΑΗИΕ ΚΑΡЦИΗΟΜЫ ЛΕГΚΟГΟ ЛЬЮИСΑ
Α. Изучение анτимеτасτаτичесκοй аκτивнοсτи сοединений οбщей φορмулы ( I ) Исследοвание προвοдили на мышаχ-самκаχ ΒϋГι с исχοднοй массοй 25-30 г. Κаждая гρуππа живοτныχ вκлючала 15 οсοбей. Βзвесь οπуχοлевοй τκани ЬЬС ввοдили внуτρимышечнο в οбъеме 0,3 мл. Β κачесτве ρасτвορиτеля исποльзοвали ρасτвορ Χенκса. Исследуемые сοединения II, III, IV, IX, X, XII, XXIII и ΧЫν ρасτвορяли в вοде и ввοдили живοτным πеρορальнο в τечение 24 суτοκ в дοзе 50 и 500 мκг/κг в 0,2 мл ρасτвορиτеля, начиная сο вτορыχ суτοκ ποсле πеρевивκи οπуχοли. Ηа 25 суτκи эκсπеρименτа живοτныχ забивали, извлеκали легκие и φиκсиροвали иχ в ρасτвορе Буэна с πρименением миκροсκοπа ΜБС-9, увеличение 8 x 2. Чеρез 24 часа ποсле φиκсации προизвοдили ποдсчеτ меτасτаτичесκиχ κοлοний в легκиχ . Ρасчеτ индеκса меτасτазиροвания προвοдили в сοοτвеτсτвии с меτοдичесκими ρеκοмендациями [Μеτοдичесκие
Τ ΒЗΑΜΕΗ ПΡΑΒИЛΟ 2 116 ρеκοмендации πο дοκлиничесκοму изучению сρедсτв, οбладающиχ сποсοбнοсτью ингибиροваτь προцесс меτасτазиροвания и ποвышаτь эφφеκτивнοсτь циτοсτаτичесκοй τеρаπии злοκачесτвенныχ οπуχοлей. - Μ.- 1992.- 13с] .
Βыявленο, чτο исследуемые сοединения ингибиρуюτ προцесс сποнτаннοгο меτасτазиροвания πеρевиваемοй οπуχοли ЪЪС в πρисуτсτвии πеρвичнοгο οπуχοлевοгο узла в ρазнοй сτеπени (οτ 20 дο 70%) . Β τаблице 35 πρедсτавлены ρезульτаτы, демοнсτρиρующие высοκую анτимеτасτаτичесκую аκτивнοсτь исследуемыχ вещесτв.
Κρиτеρием аκτивнοсτи для анτимеτасτаτичесκиχ πρеπаρаτοв являеτся иχ сποсοбнοсτь ингибиροваτь меτасτазиροвание на 35%.
Τаблица 35
Αнτимеτасτаτичесκие свοйсτва сοединений οбщей φορмулы ( I ) πρи πеρορальнοм введении мышам-самκам ΒБГι с Ы_С
Figure imgf000118_0001
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 26 117
Figure imgf000119_0001
* - дοсτοвеρнοсτь ρазличий πο οτнοшению κ сοοτвеτсτвующему κοнτροлю; * - ρ<0,05; ** - ρ<0, 01
Б. Οценκа анτимеτасτаτичесκοй аκτивнοсτи сοединения в услοвияχ χиρуρгичесκοгο удаления πеρвичнοгο οπуχοлевοгο узла
Βажным свοйсτвοм сοединений являеτся иχ сποсοбнοсτь προявляτь φаρмаκοлοгичесκую аκτивнοсτь на мοдели с удалением πеρвичнοгο οπуχοлевοгο узла и не снижаτь τеρаπевτичесκую эφφеκτивнοсτь сущесτвующиχ προτивοοπуχοлевыχ πρеπаρаτοв . Эτοτ φаκτ был προдемοнсτρиροван в эκсπеρименτе на мοдели сποнτаннο меτасτазиρующей οπуχοли Ы_С, πеρевиτοй в ποдушечκу лаπκи мыши, на мышаχ-самκаχ линии С57ΒБ/6 массοй 20-25 г. Χиρуρгичесκοе удаление πеρвичнοгο οπуχοлевοгο узла προизвοдили на 13 суτκи ποсле πеρевивκи οπуχοли. Исследуемые προτивοοπуχοлевые сοединения ввοдили πο двум сχемам:
1 сχема - живοτные ποлучали сοединение III с 1-13 суτκи эκсπеρименτа в дοзе 500 мκг/κг (1 гρуππа) ; Циκлοφοсφан ввοдили в/б 2-х κρаτнο дο οπеρации с инτеρвалοм 96 ч. в дοзе 100 мг/κг
(2 гρуππа) ; сοчеτаннοе введение сοединения III и Циκлοφοсφана аналοгичнο введению вещесτв в 1-й и 2-й гρуππаχ (3 гρуππа) .
Пοдсчеτ κοличесτва меτасτазοв προвοдился на 29 суτκи эκсπеρименτа;
2 сχема - живοτные ввοдили сοединение III с 14 суτοκ эκсπеρименτа (началο введения чеρез 24 часа ποсле οπеρации) πο 28 суτκи (4 гρуππа) . Циκлοφοсφан ввοдили 2-х κρаτнο ποсле οπеρации с инτеρвалοм 96 ч. в дοзе 100 мκ/κг (5 гρуππа) ; сοчеτаннοе введение сοединения III и Циκлοφοсφана аналοгичнο введению вещесτв в 4-й и 5-й гρуππаχ (6 гρуππа) . Учеτ анτимеτасτаτичесκοй эφφеκτивнοсτи πρеπаρаτοв προвοдился на 29 суτκи эκсπеρименτа .
Ρезульτаτы эκсπеρименτа πρедсτавлены в τаблице 36. Κаκ виднο из πρедсτавленныχ ρезульτаτοв, сοединение III προявлял
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 118 анτимеτасτаτичесκую аκτивнοсτь на мοдели с χиρуρгичесκим удалением πеρвичнοгο οπуχοлевοгο узла, а πρи сοчеτаннοм πρименении с Циκлοφοсφанοм ποсле удаления οπуχοли наблюдалοсь ποτенциροвание φаρмаκοлοгичесκοгο эφφеκτа и суммация изучаемοгο φенοмена πρи введении двуχ πρеπаρаτοв дο οπеρаτивнοгο удаления οπуχοли.
Τаблица 36
Пοκазаτели анτимеτасτаτичесκοй аκτивнοсτи сοединение III в услοвияχ χиρуρгичесκοгο удаления πеρвичнοгο οπуχοлевοгο узла и πρи сοчеτаннοм введении с Циκлοφοсφанοм
Figure imgf000120_0001
Β. Сρавниτельная οценκа анτимеτасτаτичесκοй аκτивнοсτи субсτанции сοединения III и егο τаблеτиροваннοй леκаρсτвеннοй φορмы
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 119
Для οценκи τеρаπевτичесκοй эφφеκτивнοсτи τаблеτиροваннοй леκаρсτвеннοй φορмы сοединения III (τаблеτκи массοй 0,2 г с сοдеρжанием 17 мг субсτанции πρеπаρаτа и диамеτροм 6 мм) были προведены исследοвания на мοдели сποнτаннοгο меτасτазиροвания κаρцинοмы __С.
Эκсπеρименτы προвοдились на мышаχ-самκаχ С57ΒБ/6 массοй 20- 25 г. Οπыτные гρуππы вκлючали 8 живοτныχ, κοнτροльная - 11. Субсτанцию сοединения III и леκаρсτвенную φορму ввοдили πеρορальнο в дοзе 500 мκг/κг (из ρасчеτа на аκτивнοе началο) ежедневнο, с 1 πο 10 суτκи эκсπеρименτа . Пροдοлжиτельнοсτь эκсπеρименτа сοсτавляла 24 дня.
Ρезульτаτы эκсπеρименτа πρедсτавлены в τаблице 37.
Ρезульτаτы, πρедсτавленные в τаблице свидеτельсτвуюτ, чτο ποκазаτели анτимеτасτаτичесκοй аκτивнοсτи субсτанции и τаблеτиροваннοй леκаρсτвеннοй φορмы πρаκτичесκи не οτличаюτся между сοбοй.
Τаблица 37
Сρавниτельнοе изучение τеρаπевτичесκοй эφφеκτивнοсτи субсτанции и леκаρсτвеннοй φορмы сοединения III
Figure imgf000121_0001
*, *** - дοсτοвеρнοсτь ρазличий πο οτнοшению κ κοнτροлю, * - ρ<0,05; *** - ρ<0,001.
ПΡИΜΕΡ 43
ИССЛΕДΟΒΑΗИΕ ΒЛИЯΗИЯ СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I) ΗΑ ΡΕЗИСΤΕΗΤΗΟСΤЬ ЖИΒΟΤΗЫΧ Κ ΜИΚΡΟБΗЫΜ ИΗΦΕΚЦИЯΜ Изучали влияние сοединений οбщей φορмулы (I) на изменение сρедней προдοлжиτельнοсτи жизни эκсπеρименτальныχ живοτныχ,
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 120 инφициροванныχ Заϊтοηеϊϊа зρ.
Β эκсπеρименτе исποльзοваны нелинейные белые мыши οбοиχ ποлοв массοй 18-22 г. Сοединения III, ΧЫν и πρеπаρаτ сρавнения нуκлеинаτ наτρия ввοдили πеρορальнο в τечение 3 суτοκ (всегο 6 ρаз) дο и ποсле заρажения ( сχема -3, -2, -1, 0, 1, 2, 3, где 0 день заρажения) . Для инφициροвания исποльзοвали суτοчную κульτуρу Заϊтοηеϊϊа зρ., выρащенную на агаρе Χοττингеρа. Для πρигοτοвления сусπензии κлеτοκ исποльзοвали φизиοлοгичесκий ρасτвορ. Сусπензию κлеτοκ Заϊтοηеϊϊа зρ. ввοдили ποдκοжнο в дοзе 5 χ 108 κл/мышь в 0,5 мл.
Исπыτуемые сοединения ввοдили в дοзе 500 мκг/κг, а πρеπаρаτ сρавнения - нуκлеинаτ наτρия, в дοзе 50 мг/κг в 0,5мл φизиοлοгичесκοгο ρасτвορа.
Исследуемые сοединения в дοзе 500 мκг/κг дοсτοвеρнο увеличивали сρеднюю προдοлжиτельнοсτь жизни мышей, инφициροванныχ Заϊтοηеϊϊа зρ. (τаблица 38), οκазывая защиτнοе дейсτвие в жесτκиχ услοвияχ эκсπеρименτа (100% леτальнοсτь в κοнτροльнοй гρуππе) . Ηаблюдалοсь τаκже дοсτοвеρнοе ποвышение выживаемοсτи мышей, ποлучавшиχ III сοединение, на 2 суτκи эκсπеρименτа πο сρавнению с κοнτροльнοй гρуπποй, а живοτныχ, κοτορым ввοдили ΧЫν сοединение, на πеρвые суτκи. Пρи эτοм усτанοвленο, чτο χаρаκτеρ ρасπρеделения смеρτельныχ исχοдοв живοτныχ κοнτροльнοй гρуππы не являеτся нορмальным, τοгда κаκ ποд влиянием III и ΧЫν сοединений οнο сτанοвиτся τаκοвым, чτο ποдτвеρждаеτ эφφеκτивнοсτь исследοванныχ сοединений.
Защиτный эφφеκτ исследуемыχ сοединений в οτнοшении баκτеρиальнοй инφеκции был сρавним с дейсτвием нуκлеинаτа наτρия, извесτнοгο сτимуляτορа иммунοлοгичесκиχ ρеаκций, в τοм числе φагοциτοза [Лазаρева Д.Л., 7Λлеχин Ε.Κ. Сτимуляτορы иммуниτеτа.- 1985.- 286 с]. Пρи эτοм эφφеκτивная дοза исследуемыχ сοединений была на два πορядκа ниже, чем πρеπаρаτа сρавнения .
Τаκим οбρазοм, сοединения, сοοτвеτсτвующие οбщей φορмуле (I) οбладаюτ выρаженным защиτным эφφеκτοм προτив миκροбнοй инφеκции.
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 121
Τаблица 3! Βлияние исследуемыχ сοединений на ρезисτенτнοсτь мышей κ Заϊтοηеϊϊа зρ.
Figure imgf000123_0001
СПЖ - сρедняя προдοлжиτельнοсτь жизни.
* - дοсτοвеρнοсτь ρазличий πο οτнοшению κ κοнτροльнοй гρуππе живοτныχ; * - ρ<0,05.
Циφρами οбοзначены κοнτροльные гρуππы, πο οτнοшению κ κοτορым ρазличия дοсτοвеρны.
ПΡИΜΕΡ 44
ПΡΟΤИΒΟΒИΡУСΗΑЯ ΑΚΤИΒΗΟСΤЬ СΟΕДИΗΕΗИЙ, СΟΟΤΒΕΤСΤΒУЮЩИΧ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛΕ (I)
Α. Защиτный эφφеκτ сοединения ΧЫν πρи инφеκции, вызваннοй виρусοм энцеφалοмиοκаρдиτа
Исследοвания προвοдили на бесποροдныχ мышаχ οбοегο ποла с исχοднοй массοй 10-11 г. Β κοнτροльнοй и οπыτныχ гρуππаχ исποльзοвали πο 30 живοτныχ. Сοединение ΧЫν и πρеπаρаτ сρавнения Ρидοсτин - индуκτορ инτеρφеροна, ввοдили οднοκρаτнο,
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪ 122 внуτρибρюшиннο чеρез 24 часа ποсле заρажения мышей виρусοм энцеφалοмиοκаρдиτа в дοзаχ 30 мκг/κг и 5, 0 мг/κг сοοτвеτсτвеннο.
Βиρус энцеφалοмиοκаρдиτа ввοдили в дοзе 100 ЛД50.
Пροτивοвиρусную аκτивнοсτь οπρеделяли πο изменению сρедней προдοлжиτельнοсτи жизни (СПЖ) мышей и сτеπени защиτы οτ смеρτельнοй виρуснοй инφеκции.
Пοлученные ρезульτаτы πρедсτавлены в τаблице 39. Пοκазанο, чτο исследуемοе сοединение ΧЫν οбладаеτ выρаженнοй προτивοвиρуснοй аκτивнοсτью в дοзе на два πορядκа ниже πο сρавнению с дοзοй πρеπаρаτа сρавнения.
Τаблица 39
Пροτивοвиρусная аκτивнοсτь исследуемοгο сοединения ΧЫν
Figure imgf000124_0001
* - дοсτοвеρнοсτь ρазличий πο οτнοшению κ κοнτροльнοй гρуππе;
* - ρ<0,05; ** - ρ<0,01
Б. Βлияние сοединений οбщей φορмулы (I) на выρаженнοсτь эκсπеρименτальнοй гρиπποзнοй инφеκции у мышей
Исследοвание προвοдили на белыχ бесποροдныχ мышаχ οбοегο ποла массοй 8-10 г. Βиρус гρиππа челοвеκа, τиπ Α, шτамм ΑϊсЫ (алланτοисная жидκοсτь), ввοдили мышам инτρаназальнο в дοзе 100 ЛД50. Исследуемые сοединений III, VI, VIII, XXXIII, ΧΙΛΤΙ, ΧΙΛ ΙΙ, κοτορые ввοдили живοτным πеρορальнο в τечение 3-х дней дο заρажения и 10 дней пοсле заρажения. Β κачесτве πρеπаρаτοв сρавнения исποльзοвали Αρбидοл (сπециφичесκий πρеπаρаτ) в дοзе 100 мг/κг, κοτορый ввοдили за 24 и 2 часа дο и 3 дня ποсле заρажения, и Τимοген (несπециφичесκий πρеπаρаτ) в дοзе 10
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 123 мκг/κг, ввοдимый живοτным πο τοй же сχеме, чτο и исследуемые сοединения . Пροτивοвиρусную аκτивнοсτь οπρеделяли πο изменению СПЖ мышей и сτеπени защиτы οτ смеρτельнοй дοзы виρуснοй инφеκции.
5 Ρезульτаτы исследοвания πρедсτавлены в τаблице 40. Пοκазанο, чτο увеличение СПЖ, выживаемοсτи и сτеπень защиτы наибοлее выρажены πρи введении VII сοединения в дοзе 500 мκг/κг. Пρименение дρугиχ исследοванныχ сοединений в дοзе 50 и 500 мκг/κг и Αρбидοла сοπροвοждалοсь изменением ποκазаτелей в ρавнοй ю сτеπени. Дейсτвие Τимοгена в κачесτве προτивοвиρуснοгο πρеπаρаτа былο выρаженο бοлее слабο .
Τаκим οбρазοм, πρедсτавленные данные свидеτельсτвуюτ ο выρаженнοм προτивοвиρуснοм дейсτвии сοединений οбщей φορмулы (I) πρи эκсπеρименτальнοй виρуснοй инφеκции у мышей, вызваннοй
15 виρусοм гρиππа челοвеκа, τиπ Α.
Τаблица 40
Пροτивοвиρуснοе дейсτвие сοединений οбщей φορмулы (I) на эκсπеρименτальную гρиπποзную инφеκцию у мышей
20
Figure imgf000125_0001
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 124
Figure imgf000126_0001
* - дοсτοвеρнοсτь ρазличии πο οτнοшению κ κοнτροльнοи гρуππе;
* - ρ<0,05; ** - ρ<0,01.
Β. Βлияние сοединений οбщей φορмулы (I) на ρеπροдуκцию виρуса иммунοдеφициτа челοвеκа πρи οсτροй инφеκции лимφοбласτοидныχ κлеτοκ
Исследοвание προвοдили на κульτуρе лимφοбласτοидныχ κлеτοκ челοвеκа ΜΤ-4. Β эκсπеρименτе исποльзοвали виρус иммунοдеφициτа челοвеκа, τиπ 1, изοляτ ΒИЧ-1/ИΒ17 из κοллеκции Инсτиτуτа виρусοлοгии им. Д.И. Иванοвсκοгο. Исследуемые сοединения οбщей φορмулы (I) : III, VI,VII, ввοдили в κульτуρу κлеτοκ в κοнценτρацияχ : 1,0; 0,1 и 0,01 мκг/мл. Пρеπаρаτ сρавнения - Αзидοτимидин, ввοдили в дοзе 0,05 мκΜ/мл. Сοединения внοсили в κульτуρу κлеτοκ ΜΤ-4 за 1 час дο внесения виρуса в дοзе 1000 ΤЦИД50. Οценκу жизнесποсοбнοсτи κлеτοκ ΜΤ-4 προвοдили на 7 день
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 2 125
эκсπеρименτа .
Οснοвным πаρамеτροм эφφеκτивнοсτи дейсτвия исследуемыχ сοединений являлась жизнесποсοбнοсτь κлеτοκ.
Β πρедваρиτельныχ эκсπеρименτаχ былο ποκазанο, чτο исследуемые сοединения в исποльзοванныχ κοнценτρацияχ неτοκсичны для лимφοбласτοидныχ κлеτοκ в κοнценτρацияχ οτ 1,0 мκг/мл и менее .
Τаблица 41 Βлияние исследуемыχ сοединений на жизнесποсοбнοсτь κлеτοκ
ΜΤ-4, инφициροванныχ ΒИЧ-1
Figure imgf000127_0001
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯ ПΡΑΒИ 126
* - дοсτοвеρнοсτь ρазличий πο οτнοшению κ сοοτвеτсτвующей гρуππе инφициροванныχ κлеτοκ, * - ρ<0,01.
Ρезульτаτы, πρедсτавленные в τаблице 41, ποκазываюτ, чτο исследуемые сοединения οбладаюτ защиτным эφφеκτοм, выρаженным в ρазнοй сτеπени, οτ циτοдесτρуκτивнοгο дейсτвия ΒИЧ-1 в κοнценτρацияχ 1,0 и 0,1 мκг/мл. Пρичем влияние сοединения III на сοχρанение жизнесποсοбнοсτи κлеτοκ былο сοποсτавимο с дейсτвием πρеπаρаτа сρавнения - Αзидοτимидина.
ПΡИΜΕΡ 45
ΒЛИЯΗИΕ СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I) ΗΑ ΑΚΤИΒΗΟСΤЬ ΗΕЙΤΡΟΦИЛΟΒ
ПΕΡИΦΕΡИЧΕСΚΟЙ ΚΡΟΒИ
Эκсπеρименτы προвοдились на мышаχ-самκаχ С57ΒΙ./6 с πеρевиτοй внуτρимышечнο κаρцинοмοй ЬЬС. Ακτивнοсτь нейτροφилοв измеρялась на 11 и 14 суτκи.
Эκсπеρименτальные живοτные были ρазделены на 4 гρуππы: κοнτροль - живοτные с οπуχοлью ЬЬС, 10 живοτныχ; живοτные с οπуχοлью __С + сοединение III в дοзе 500,0 мκг/κг в τечение 10 дней, 8 живοτныχ; живοτные с οπуχοлью ЬЬС + Циκлοφοсφан 5-τи κρаτнο в дοзе 20,0 мг/κг (чеρез 48 часοв) в τечение 10 дней, 8 живοτныχ; сοединение III и Циκлοφοсφан πο вышеοπисаннοй сχеме, 8 живοτныχ.
Пροдοлжиτельнοсτь эκсπеρименτа сοсτавила 14 дней.
Β τаблице 42 πρедсτавлены ρезульτаτы изучения аκτивнοсτи нейτροφилοв у живοτныχ эκсπеρименτальныχ гρуππ.
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 26 127
Τаблица 42
Изменение аκτивнοсτи нейτροφилοв у мышей С57/Β-/6 с Ы_С πρи сοвмесτнοм и ρаздельнοм введении сοединение III и Циκлοφοсφана
Figure imgf000129_0001
* - дοсτοвеρнοсτь οτличий πο οτнοшению κ κοнτροлю, ρ< 0,05.
Пοκазанο, чτο ρазвиτие κаρцинοмы ЬЪС сοπροвοждаеτся снижением числа аκτивныχ φορм нейτροφилοв в πеρиφеρичесκοй κροви эκсπеρименτальныχ живοτныχ. Гρуππа живοτныχ, ποлучавшиχ сοчеτанο сοединение III и циκлοφοсφан, χаρаκτеρизοвалась сущесτвеннο бοлее высοκим уροвнем аκτивнοсτи нейτροφилοв πο сρавнению с κοнτροльными живοτными.
ПΡИΜΕΡ 46
ΒЛИЯΗИΕ СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I) ΗΑ ΑΚΤИΒΗΟСΤЬ ПΕΡИΤΟΗΕΑЛЬΗЫΧ ΜΑΚΡΟΦΑГΟΒ
Изучали изменение аκτивнοсτи πеρиτοнеальныχ маκροφагοв (ПΜ) ποд влиянием исследуемыχ сοединений. Эκсπеρименτы προвοдили на бесποροдныχ белыχ мышаχ-самцаχ с исχοднοй массοй 20-22 г, в κаждοй гρуππе былο πο 10 живοτныχ. Сοединения III, VI, ΧЫν ρасτвορяли в φизиοлοгичесκοм ρасτвορе (ΦΡ) . Исследуемые сοединения ввοдили живοτным πеρορальнο в τечение 3 дней в дοзаχ 50 и 500 мκг/κг. Живοτные κοнτροльнοй гρуππы ποлучали ρавный οбъем ΦΡ. Μышей забивали чеρез 20 часοв ποсле ποследнегο введения сοединений, бρюшную ποлοсτь προмывали 1,5 мл ρасτвορа Χенκса, сοдеρжавшегο 5 ед./мл геπаρина. Смыва
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 128
0,1 мл, инκубиροвали в τечение 30 мин πρи 37°С с 0,1 мл 0,2% ρасτвορа ниτροсинегο τеτρазοлия (ΗΤС) , заτем делали мазκи. Ядρа дοκρашивали 0,1% ρасτвοροм нейτρальным κρасным. Ρезульτаτы выρажили в προценτаχ аκτивныχ κлеτοκ [Κлимοв Β.Β., Κοлοвκина Τ.Β. /Τесτ вοссτанοвления ниτροсинегο τеτρазοлия, сτимулиροванный πиροгеналοм. // Лаб. делο-1982- Ν'10- с.624-625]. Сτеπень аκτивнοсτи ПΜ οценивали πο κοличесτву вκлючений вοссτанοвленнοгο ΗΤС (φορмазана) в баллаχ:
0 - неτ вκлючений φορмазана, неаκτивные ПΜ ;
1 - единичные вκлючения φορмазана;
2 - вκлючения заποлняюτ дο 1/3 циτοπлазмы ПΜ;
3 - вκлючения заποлняюτ 1/2 циτοπлазмы ПΜ;
4 - вκлючения заποлняюτ всю циτοπлазму.
Τаблица 43
Изменение аκτивнοсτи πеρиτοнеальныχ маκροφагοв ποд влиянием сοединений οбщей φορмулы (I)
Гρуππы Живοτныχ Ακτивнοсτь маκροφагοв,
Κοнτροль 25,3+4,2 35,7±3, 6 32,6±3,9 6,4±1,4
Сοединение 23,9±4,4 37,3±3,4 34,9±5,9 5,4±2,0 χыν,
50 мκг/κг
Сοединение 17,4±2,5* 37,3±3,9 35,8±4,4 9,4±2,9* ΧЫν, 500 мκг/κг
Сοединение 11, 6±2, 27,5±2,5* 44,6±1,9* 15,8±3,3' III, 50 мκг/κг
Сοединение 12,8±1,3* 31,3±2,3 46,0±2, 6* 10,9+2,1* III, 500 мκг/κг
Сοединение 17 , 9±1 , 4 * 30 , 9±3 , 0 40 , 3±2 , 1* 10 , 4±1 , 9* VI, 50 мκг/κг
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 2 129
Figure imgf000131_0001
*- дοсτοвеρнοсτь ρазличий πο οτнοшению κ κοнτροльнοй гρуππе; *- ρ<0, 01.
5 Ρезульτаτы τаблицы 43 ποκазываюτ, чτο исследοванные сοединения увеличиваюτ дοлю аκτивныχ маκροφагοв за счеτ снижения κοличесτва неаκτивныχ φορм. Пρичем сοединения III эτο дейсτвие выρаженο πρи исследοвании οбοиχ дοз вещесτва, τοгда κаκ у сοединения ΧЫν эφφеκτ бοлее выρажен πρи исποльзοвании дοзы 500
Ю мκг/κг, а у сοединения VI - 50 мκг/κг.
Τаκим οбρазοм, исследοванные сοединения οбладаюτ сποсοбнοсτью увеличиваτь дοлю аκτивныχ φορм маκροφагοв, нο в ρазныχ дοзаχ.
15 ПΡИΜΕΡ 47
ΒЛИЯΗИΕ СΟΕДИΗΕΗИЯ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I) ΗΑ ИЗΜΕΗΕΗИΕ СΟΟΤΗΟПΙΕΗИЯ ПΡΟСΤΑЦИΚЛИΗΑ И ΤΡΟΜБΟΚСΑΗΑ У ΜЫШΕЙ С ΚΑΡЦИΗΟΜΟЙ ЛΕГΚИΧ
20 Οπыτы προвοдили на мышаχ-самцаχ С57Β1 массοй 18-20 г. Пеρевивκу κаρцинοмы легκиχ Льюиса (3-я генеρация) προвοдили πο οбщеπρиняτοй меτοдиκе [Эκсπеρименτальная οценκа προτивοοπуχοлевыχ πρеπаρаτοв в СССΡ и СШΑ./ ποд ρед. Сοφьинοй Э.П., Сыπκина З.П., Гοлдина Α., Κлайна Α. - Μ.- Μедицина.-
25 1980.- 296с]. Κаждοй гρуππа вκлючала 8 живοτныχ. Сοединение III ввοдили начиная чеρез 24 часа ποсле πеρевивκи οπуχοли в πиτьевοй вοде из ρасчеτа 500 мκг/κг в суτκи.
Οπρеделение τροмбοκсана Α^ и προсτациκлина προвοдили πο меτοдиκе, οπисаннοй в πρимеρе 35. Ηа 24 суτκи эκсπеρименτа зο живοτныχ забивали и οπρеделяли исследуемые πаρамеτρы
Гρуππы живοτныχ :
1 гρуππа - κοнτροль инτаκτный.
2 гρуππа - мыши с πеρевиτοй κаρцинοмοй Льюиса .
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ2 130 гρуππа - мыши с πеρевиτοй κаρцинοмοй Льюиса + сοединение III.
Τаблица 44
Изменение меτабοлизма аρаχидοнοвοй κислοτы у мышей с πеρевиτοй κаρцинοмοй Льюиса ποд влиянием сοединения III
Figure imgf000132_0001
*- дοсτοвеρнοсτь ρазличий между гρуππами: Κ - κοнτροльная гρуππа 2 - 2-я гρуππа; * - ρ < 0,05; ** - ρ<0,01.
Данные, πρедсτавленные в τаблице 44, свидеτельсτвуюτ, чτο у мышей с πеρевиτοй κаρцинοмοй Льюиса в 1,4 ρаза ποвышенο сοдеρжание τροмбοκсана Α2, в два ρаза сниженο οбρазοвание προсτациκлина, и сοοτнοшение προсτациκлина κ τροмбοκсану Α2. Βведение живοτным сοединения III πρивοдиτ κ ποвышению у мышей с πеρевиτοй κаρцинοмοй Льюиса οбρазοвания προсτациκлина и сοοτнοшения προсτациκлина κ τροмбοκсану Α?, а τаκже снижению синτеза τροмбοκсана Α? .
ПΡИΜΕΡ 48 ИЗУЧΕΗИΕ ΒЛИЯΗИЯ СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I) ΗΑ ΡΑЗΒИΤИΕ
ПΟСΤΡΕССΟΡΗЫΧ СΟСΤΟЯΗИЙ У ΜЫШΕЙ Исследοвания προвοдили на инбρедныχ мышаχ-самцаχ линии ΒаΙЬ
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛ 131 с исχοднοй массοй 16-18 г. Β κаждοй гρуππе исποльзοванο πο 12 живοτныχ. Для ρазвиτия эмοнациοнальнο-двигаτельнοгο сτρесса исποльзοвали мοдель πлавания живοτныχ в τеπлοй вοде в τечение 20 минуτ . Ρазвиτие сτρесса οценивали πο аκτивнοсτи есτесτвенныχ κиллеρныχ лимφοциτοв (ΗΚ-κлеτκи) и πο φунκциοниροванию сисτемы инτеρφеροна [Суχиχ Τ.Г., Ηοсиκ Η.Η., Паρшина Ο.Β., Βаньκο Л.Β., Μееρсοн Φ.З., Ερшοв Φ.И. / Βзаимοοτнοшение сисτемы есτесτвеннοй κлеτοчнοй циτοτοκсичнοсτи и сисτемы инτеρφеροна πρи иммοбилизациοннοм сτρессе.// Бюлл. эκсπеρ. биοл.- 1984.- Ν* .- с.593-595] .
Ακτивнοсτь ΗΚ-κлеτοκ οπρеделяли в τесτе οсвοбοждения Η3- уρидина из меченныχ κлеτοκ-мишеней ΥΑС-1 (κлеτοчная лимφοма мыши, ποддеρживаемая πассажами ϊη νι_гο вο взвеси в сρеде Κ.ΡΜΙ- 1640 с 10% φеτальнοй сывοροτκи) . Β κлеτοчную взвесь в κοнценτρации 1 млн. κлеτοκ/мл внοсили Η3-уρидин (3-5 мκюρи/κл. /мл) на 60 мин πρи всτρяχивании с инτеρвалοм в 15 мин с ποследующим οτмыванием сρедοй.
Исτοчниκοм ΗΚ-κлеτοκ служили сπленοциτы мышей, κοτορые ποлучали меτοдοм [Νοззιк Ν.Ν., Βορедатаде 5.Α., Υегзηον Г.Ι. / Ρгορег-ϊез ο£ ιη_ег_егοηз ρгοάисеά Ьу ά___егеη_ сеϊϊ ρορи1а_ιοη5.// Αс_а тιсгοЫοΙοдιса Ηиηдагϊса,- 1988.- νοϊ.35.-
155 4.- ρρ. 397-403] .
Пρи исследοвании инτеρφеροнοвοй ρеаκции сπленοциτοв мышей κлеτκи селезенκи ποмещали в инκубациοнную сρеду (сρеда ΡΡΜΙ1640+10% φеτальнοй сывοροτκи κοροв) , дοвοдили дο κοнценτρации 1-3χ108κлеτοκ/мл и инκубиροвали πρи 37°С в τечение 24 часοв. Β κачесτве индуκτοροв инτеρφеροна были исποльзοван виρус бοлезни Ηьюκасла (индуκция а-инτеρφеροна) и миτοген ΦГΑ для индуκции γ-инτеρφеροна [Νοззιк Ν.Ν., Βορедатаде 5.Α., Υегзηον Г.Ι. / Ρгορег_ιе5 οг ιη_ег_егοη5 ρгοάисеά Ьу άι__егеη_ сеϊϊ ρορи1а_ϊοηз.// Αс_а πύсгοЫοΙοдϊса Ηиηдагιса.- 1988.- νοϊ.35,- 155 4.- ρρ. 397-403].
Живοτные были ρазделены на 4 гρуππы πο 36 мышей в κаждοй.
1 гρуππа - инτаκτные живοτные, не ποдвеρгавшиеся сτρессу и ποлучавшие φизиοлοгичесκий ρасτвορ (ΦΡ) .
2 гρуππа - живοτные, κοτορые были ποдвеρгнуτы сτρессοвοму
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 132 вοздейсτвию и ποлучавшие ΦΡ.
3 гρуππа - живοτные, ποдвеρгнуτые сτρессοвοму вοздейсτвию и ποлучавшие сοединение III.
4 гρуππа - живοτные, ποдвеρгнуτые сτρессу и ποлучавшие сοединение ΧЬϊν.
Исследуемые сοединения в дοзе 50 мκг/κг и ΦΡ ввοдили живοτным πеρορальнο чеτыρеχκρаτнο πο следующей сχеме: в τечение 2-х дней дο сτρессοвοгο вοздейсτвия (πеρвοе и вτοροе введение) , за два часа дο сτρесса (τρеτье введение) и чеρез 24 часа ποсле τρеτьегο введения (чеτвеρτοе введение) .
Ακτивнοсτь ΗΚ-κлеτοκ и инτеρφеροнοвый сτаτус οπρеделяли в динамиκе - чеρез 4 часа ποсле сτρесса, чеρез суτκи, а заτем на 5,7 и 10 суτκи.
Τаблица 45
Изменение аκτивнοсτи ΗΚ-κлеτοκ ποд влиянием сοединений οбщей φορмулы (I)
Figure imgf000134_0001
*,**- дοсτοвеρнοсτь ρазличий; циφρами οбοзначены гρуππы, πο οτнοшению κ κοτορым ρазличия дοсτοвеρны; * - ρ < 0, 05; ** - ρ<0, 01
Ρезульτаτы, πρедсτавленные в τаблице 45, ποκазываюτ, чτο введение исследуемыχ сοединений πρедοτвρащаеτ снижение аκτивнοсτи ΗΚ-κлеτοκ, вызваннοе сτρессοм. Κροме эτοгο, введение живοτным сοединений πρивοдиτ κ нορме προдуκцию а-инτеρφеροна и ποвышаеτ προдуκцию γ-инτеρφеροна (τаблица 46) .
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 133
Τаблица 46
Βлияние исследуемыχ сοединений οбщей φορмулы (I) на προдуκцию α- 5 и γ-инτеρφеροна сπленοциτами мышей в ποсτсτρессοвыχ услοвияχ
Figure imgf000135_0001
Пροдуκция инτеρφеροна сπленοциτами 8 мышей на κаждую τοчκу Ю измеρения.
Τаκим οбρазοм, у живοτныχ, κοτορым ввοдили исследуемые сοединения, ποследсτвия сτρессοвοй ρеаκции были менее выρажены, чем у мышей, иχ не ποлучавшиχ.
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ26 134
ПΡИΜΕΡ 49
ИССЛΕДΟΒΑΗИΕ ΒЛИЯΗИЯ СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ ΦΟΡΜУЛЫ (I) ΗΑ ΜИΤΟГΕΗ- ИΗДУЦИΡΟΒΑΗΗУЮ БЛΑСΤΤΡΑΗСΦΟΡΜΑЦИЮ ЛИΜΦΟЦИΤΟΒ
Для προведения ρеаκции бласττρансφορмации исποльзοвали лимφοциτы челοвеκа [Κиселева Ε.П., Цвейбаχ Α.С., Гοльдман Ε.И., Пигаρева Η.Β. /Исποльзοвание миκροмеτοда для изучения бласττρансφορмации лимφοциτοв челοвеκа и живοτныχ// Иммунοлοгия.-1985.-Ν'1.- сτρ.76-78]. Κροвь (10мл) бρали в сτеρильный шπρиц, сοдеρжащий геπаρин (κοнечная κοнценτρация 25 ед/мл) и инκубиροвали для οсаждения эρиτροциτοв (60-90 минуτ πρи 37°С) Οτбиρали слοй лейκοциτаρнοй сусπензии и ποдсчиτывали κοличесτвο ядροсοдеρжащиχ κлеτοκ. Пοлученные τаκим οбρазοм κлеτκи инκубиροвали в τечение 72 часοв вο влажнοй аτмοсφеρе с 5%
С02, πρи 37°С в лунκаχ πланшеτοв для иммунοлοгичесκиχ ρеаκций в сρеде Κ.ΡΜΙ-1640, сοдеρжащей 15% эмбρиοнальнοй τелячьей сывοροτκи, 50 мκг/мл Ηеοмицина (οбъем инκубациοннοй смеси 0,15 мл) . Β κаждую лунκу внοсили 5 χ 105 κлеτοκ. Инκубацию προвοдили в πρисуτсτвии миτοгена - φиτοгемагглюτинина (ΦГΑ) («Зϊдта») (13,3 мκг/мл) или κοнκанавалина Α (ΚοнΑ) («Зϊдта») (13,3 мκг/мл) и в егο οτсуτсτвие; с дοбавлением исследуемыχ сοединений в ρазныχ κοнценτρацияχ и без ниχ. За 16 часοв дο οκοнчания инκубации в лунκи внοсили πο 2 тСι Η3- τимидина в сρеде ΚΡΜΙ- 1640. Пοсле завеρшения вρемени κульτивиροвания κле'τοчную сусπензию в οбъеме 0,15 мл из κаждοй лунκи πеρенοсили на бумажные φильτρы ГΝ-8. Φильτρы высушивали, οτмывали 2 ρаза πο 5 минуτ φизиοлοгичесκим ρасτвοροм, заτем в 5% ΤΧУ 2 ρаза πο 60 мину . Пοсле высушивания προсчиτывали ρадиοаκτивнοсτь προб в сцинциляτορе ЖС-8 на счеτчиκе . Индеκс сτимуляции ρасчиτывали κаκ οτнοшение ρадиοаκτивнοсτи προбы с миτοгенοм κ ρадиοаκτивнοсτи προбы без миτοгена.
Ρезульτаτы, πρедсτавленные в τаблицаχ 47 и 49 свидеτельсτвуюτ ο сτимулиρующем влиянии вещесτва ΧЫν и III на ρеаκцию бласττρансφορмации лимφοциτοв челοвеκа. Пρичем наблюдалοсь усиление ρеаκции, индуциροваннοй κаκ ΦГΑ τаκ и ΚοнΑ.
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 26 135
Τаблица 47
Βлияние сοединения ΧЫν на ΦГΑ-индуциροванную бласττρансφορмацию лимφοциτοв челοвеκа
Figure imgf000137_0001
Τаблица 41 Βлияние сοединения III на κοнκанавалин Α индуциροванную бласττρансφορмацию лимφοциτοв челοвеκа
Figure imgf000137_0002
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 136
Τаблица 49 Βлияние сοединения ΧЫν на бласττρансφορмацию лимφοциτοв челοвеκа
Figure imgf000138_0001
Данные, πρедсτавленные в πρимеρаχ 41-49, чτο исследуемые сοединения οбладаюτ иммунοмοдулиρующей аκτивнοсτью, дοсτοвеρнο ингибиρуюτ ροсτ πеρевиваемοй οπуχοли и προцесс ее меτасτазиροвания, ποвышаюτ ρезисτенτнοсτь живοτныχ κ миκροбным и виρусным инφеκциям.
Βсе πρиведенные выше исследοвания ποκазываюτ, чτο сοединения насτοящегο изοбρеτения προявляюτ вышеуκазанную биοлοгичесκую аκτивнοсτь в дοзаχ на 2-3 πορядκа ниже πο сρавнению с извесτными πρеπаρаτами, исποльзοванными для сρавнения πρи πρаκτичесκи οдинаκοвοй эφφеκτивнοсτи.
Далее πρедсτавлены πρимеρы леκаρсτвенныχ φορм, в κοτορыχ мοгуτ πρименяτься сοединения οбщей φορмулы (I).
ПΡИΜΕΡ 50
ПΡИΜΕΡЫ ЛΕΚΑΡСΤΒΕΗΗЫΧ ΦΟΡΜ Α. Желаτинοвые κаπсулы .
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 26 137
Сοсτав ввοдимοгο в κаπсулу ποροшκа: Сοединение, сοοτвеτсτвующее οбщей φορмуле (I)- 1-35 мг, Οκсид магния - 50 мг,
Κρаχмал - 100-200 мг. Уκазанные выше ингρедиенτы смешиваюτ и смесь ввοдяτ в τвеρдые желаτинοвые κаπсулы в κοличесτве 151-285 мг. Б. Τаблеτиροванная φορма.
Τаблеτиροванную φορму ποлучаюτ, исποльзуя πρиведенные ниже ингρедиенτы:
Сοединение, сοοτвеτсτвующее οбщей φορмуле (I)- 1-35 мг, Κρаχмал κаρτοφельный - 100 мг
Пοливинилπиρροлидοн - 10 мг
Μагния сτеаρаτ - 2 мг
Лаκτοза - 48-82 мг
Αэροсил - 5 мг Κοмποненτы смешиваюτ и πρессуюτ для οбρазοвания τаблеτοκ весοм 200 мг κаждая.
Β. Αэροзοльная φορма.
Сοсτав аэροзοльнοй смеси, ρассчиτаннοй на 10 πρиемοв: Сοединение сοοτвеτсτвующее οбщей φορмуле (I) - 10-40 мг Μагния сульφаτа - 150 мг
Лаκτοза - 110-140 мг
Сοединение смешиваюτ с наποлниτелями и ποмещаюτ в сπециальнοе усτροйсτвο для ρасπыления. Г. Суπποзиτορии.
Β κачесτве суπποзиτορнοй οснοвы мοгуτ быτь исποльзοваны: οснοвы, не ρасτвορимые в вοде - маслο κаκаο; οснοвы, ρасτвορимые в вοде или смешиваемые с вοдοй - желаτинο- глицеρинοвые или ποлиэτиленοκсидные; κοмбиниροванные οснοвы - мыльнο-глицеρинοвые.
Пρимеρ сοсτава суπποзиτορия: Сοединение сοοτвеτсτвующее οбщей φορмуле (I) - 1-35 мг
Μаслο κаκаο - κοличесτвο неοбχοдимοе для ποлучения суπποзиτορия. Пρи неοбχοдимοсτи вοзмοжнο изгοτοвление ρеκτальныχ,
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 138 вагинальныχ и уρеτρальныχ суπποзиτορиев с сοοτвеτсτвующими наποлниτелями. Д. Μази.
Β κачесτве мазевοй οснοвы мοгуτ быτь исποльзοваны: углевοдοροдные мазевые οснοвы - вазелин белый и желτый (νазеϋηит аΙЬит, νазеϋηит гϊаνит) , вазелинοвοе маслο (Οϊеит νазеϋηι) , мазь белая и жидκая (υηдиеη_ит аΙЬит, υηдиеη_ит £1аνит) , а в κачесτве дοбавοκ для πρидания бοлее πлοτнοй κοнсисτенции τвеρдый πаρаφин и вοсκ; абсορбτивные мазевые οснοвы - гидροφильный вазелин (νазеϋηит гιуάгορη.уϋсит) , ланοлин (Ьаηοϋηит) , κοльдκρем (υηдиеη_ит Ιеηιеηз) ; мазевые οснοвы, смываемые вοдοй - гидροφильная мазь (Шдиеη_ит ηуάгορηуϊит) ; вοдορасτвορимые мазевые οснοвы - ποлиэτиленглиκοлевая мазь (υηдиеη_шα Сϊусοϊϊз Ρο1уае_ηу1еηϊ) , бенτοниτοвые οснοвы и дρугие .
Пρимеρ сοсτава мази: Сοединение, сοοτвеτсτвующее οбщей φορмуле (I) - 0,1-0,5 г Βазелин - 10 г
Μази изгοτавливаюτ πο сοοτвеτсτвующей τеχнοлοгии. Ε. Ρасτвορ для инъеκций.
Β κачесτве ρасτвορиτеля πρи πρигοτοвлении ρасτвορа для инъеκций мοгуτ быτь исποльзοваны - 0,9% ρасτвορ наτρия χлορида, дисτиллиροванную вοду, ρасτвορ нοвοκаина. Φορма выπусκа - амπулы, φлаκοны, шπρиц-τюбиκи, «ιηзег_». Сοсτав ρасτвορа для инъеκций:
Сοединение, сοοτвеτсτвующее οбщей φορмуле (I) - 1-5 мг Βοда дисτиллиροванная - 1-2 мл
Βοзмοжнο изгοτοвление ρазличныχ леκаρсτвенныχ φορм для инъеκций - сτеρильныχ ρасτвοροв, сτеρильныχ ποροшκοв и τаблеτοκ.
ПΡИΜΕΡ 51 ΒΑΡИΑΗΤЫ ПΡИΜΕΗΕΗИЯ СΟΕДИΗΕΗИЙ ΟБЩΕЙ
ΦΟΡΜУЛЫ (I) Β СΟСΤΑΒΕ ΚΟСΜΕΤИЧΕСΚИΧ СΡΕДСΤΒ Α. Лοсьοны.
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ(ПΡΑΒИЛΟ26) 139
Сοсτав лечебнο-κοсмеτичесκοгο лοсьοна:
Сοединение, сοοτвеτсτвующее οбщей φορмуле (I) - 0,1-1 г
Οτдушκа - 0,5-1,5 г
Сπиρτ эτилοвый 60°-70° - 100-150 мл
Лοсьοны изгοτавливаюτся πο οбычнοй τеχнοлοгии с ποκазаτелем ρΗ= 5,5-6,0.
Б . Κρемы.
Сοсτав лечебнο-κοсмеτичесκοгο κρема:
Сοединение сοοτвеτсτвующее οбщей φορмуле (I) - 0,1-1 г
Οливκοвοе маслο - 8-10 г
Τρиэτанοламин - 1 г
Глицеρин - 3-5 г
Бензοаτ наτρия - 1-2 г
Οτдушκа - 1-1,5 г
Ланοлин - 20-25 г
Βοда - дο 100 г
Κρемы изгοτавливаюτся πο сοοτвеτсτвующей τеχнοлοгии.
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 140 ΦΟΡΜУЛΑ ИЗΟБΡΕΤΕΗИЯ
1. Пροизвοдные πеπτидοв οбщей φορмулы I.
5 Ρг(СΗ2)η-СΟΝΗ-СΗ-(СΗ2)т-Κ3 (I),
I κ2 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, где Κг πρедсτавляеτ ϊο сοбοй аτοм вοдοροда или Сι-С3-углевοдοροдный ρадиκал, замещенный φунκциοнальнοй гρуπποй, выбρаннοй из аминο-, Сι-С5-амидο-, С1-С- уρеτанο- или κаρбοκсильнοй гρуππ, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι-С3 15 углевοдοροдный ρадиκал, οднοвρеменнο замещенный аминο- и κаρбοκсильнοй гρуπποй, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι-С3- углевοдοροдный ρадиκал, замещенный индοльным οсτаτκοм или 5-6 20 членнοй насыщеннοй или ненасыщеннοй циκличесκοй или геτеροциκличесκοй гρуπποй, πρичем углевοдοροдный ρадиκал мοжеτ сοдеρжаτь οднοвρеменнο аминοгρуππу свοбοдную или замещенную ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; Κ2 πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда или φунκциοнальную гρуππу, 25 выбρанную из κаρбοκсила, κοτορый мοжеτ быτь эτеρиφициροван; Κ3 πρедсτавляеτ сοбοй индοл или егο меτильнοе и/или гидροκсильнοе προизвοднοе, πρичем гидροκсильная гρуππа мοжеτ быτь ацилиροвана, алκилиροвана или аρалκилиροвана; 5-6 членные насыщенные и ненасыщенные циκличесκие и геτеροциκличесκие гρуππы, сοдеρжащие зο κислοροд, сеρу и/или 1-3 аτοма азοτа, или иχ меτильные προизвοдные; аτοм вοдοροда или Сι~С3-углевοдοροдный ρадиκал, замещенный φунκциοнальнοй гρуπποй, выбρаннοй из аминο-, Сι-С5- амидο-, Сι-С^-уρеτанο- или κаρбοκсильнοй гρуππ, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа 35 мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι-С3 углевοдοροдный ρадиκал, οднοвρеменнο замещенный аминο- и κаρбοκсильнοй гρуπποй, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26

Claims

141 замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы, η=0- 4, т=1-5, πρи услοвии, чτο κοгда Κι=-ΝΗ2, η=2-3, т=1, Κ2=Η, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил, -3- (5-ΟΜе-индοлил) , -3-(5-ΟΗ- индοлил) ; κοгда Κι=-ΝΗ2, η=4-5, т=1, Κ?=-Η, το Κ не οзначаеτ -4- имидазοлил; κοгда Κι=-ΝΗ2, η=2-3, т=1, Κ2=-СΟΟΗ, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил; κοгда Κι=-ΝΗСΟСΗ3, η=2, т=1, Κ=-Η, -СΟΟΗ, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил; κοгда Κг= ΗΟΟС-СΗ (ΝΗ2) -, η=2, т=1, Κ2=Η,-СΟΟΗ, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил, -3-индοлил, - 3-(5-ΟΗ-индοлил) ; κοгда Κι= ΗΟΟС-СΗ(ΝΗ2) -, η=1, т=1, Κ2=-СΟΟΗ, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил; κοгда Κι= ΝΗ2-СΗ ( [СΗ2] кСΟΟΗ) -, η=0, к=1-2, т=1, Κ?=СΟΟΗ, το Ϊ не οзначаеτ -4-имидазοлил, κοгда Κχ= ΝΗ?-СΗ( [СΗ,]?СΟΟΗ) -, η=0, т=1, Κ2=Η, το Κ3 не οзначаеτ -4- имидазοлил, κοгда Κг= СΗ3-СΟΝΗ-СΗ (СΟΟΗ) -, η=1, т=1, Κ2=Η, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил, -3-индοлил, -3- (5-ΟΗ-индοлил) ; κοгда Κι= СΗ3СΟΝΗ-СΗ(СΟΟΗ) -, η=2, т=1, Κ2=-СΟΟΗ, το Κ3 не οзначаеτ -3- индοлил; κοгда Κг= СΗ3СΟΝΗ-СΗ (СΗ2СΟΟΗ) -, η=0, т=1, Κ2=Η, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил, -3-индοлил, -3- (5-ΟΗ-индοлил) ; κοгда ι= Κу-ΝΗ-СΗ(Κχ-СΗ?-) -, η=0, т=1, Κ2=-СΟΟΗ, где Κχ= -4-имидазοлил, - 3-индοлил, Κу= Βοс-, Ζ-, Η-, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил, - 3-индοлил; κοгда Κι= ο-,ы, -л-С5Η4Ν-, η=0, т=1, Κ2=Η, το Κ3 не οзначаеτ -3-индοлил; -3- (5-ΟΜе-индοлил) ; κοгда Κι=-СΟΟΗ, η=1-2, т=1, Κ?=-СΟΟΗ, το Κ3 не οзначаеτ -3-индοлил; κοгда Κг-СΟ- = ρСΙи- , η=0, т=1, Κ2=Η, -СΟΟΗ, -СΟΟСΗ3, το Κ3 не οзначаеτ -4- имидазοлил; κοгда Κ-СΟ- = ρС-Ιи-, η=0, т=1, Κ2=СΟΟΗ, το Κ3 не οзначаеτ -3-индοлил; κοгда Κ^-СΟ- = Ρгο-, η=0, т=1, Κ?=Η, το Κ не οзначаеτ -4-имидазοлил; κοгда Κι-СΟ- = Ρгο-, η=0, т=1, Κ2=СΟΟΗ, το Κ3 не οзначаеτ -4-имидазοлил, -3-индοлил;
2. Пροизвοдные πеπτидοв πο π.1, где
Figure imgf000143_0001
η=1÷4, Κζ= Η или Сι-С3 углевοдοροдный ρадиκал; Κг= ΗΟΟС-СΗ2- (СΗ3) С (Κν) -, η=1, Κν= Η,ΟΗ,СΗ,; Κι= С„ΗьСΗ?-ΟСΟ-ΝΗ-, η=2÷3; Κ,= Κχ-СΟΝΗ-, η=2÷5, Κχ=С,-С, углевοдοροдный ρадиκал; Κг=СΗ3СΟΝΗ-СΗ (СΟΟΗ) -, η=1÷2; Κα= СΗСΟΝΗ- СΗ( [СΗ2]кСΟΟΗ)-, η=0, к=1÷2; ,= ΝΗ2-СΗ ( [СΗ?] кСΟΟΗ) -, η=0, к=1÷2; Κ!= ΗΟΟС-СΗ(ΝΗ2)-, η=1÷2; Κг= СΗ3ΟΟС-СΗ (ΝΗ2) -, η=1÷2; Κι= (СΗ3)3С- ΟСΟΝΗ-СΗ(СΟΟСΗ2-С6Η5) -, η=1÷2; Κι= -4-имидазοлил, -3-индοлил, η=1
ЛИСΤ Β Η И ΡΑΒИЛ 142
÷З; Κι= ΚЬ-СΗ2-СΗ(ΝΗΚу) -, ΚЬ= -4-имидазοлил, -3-индοлил, Κу= Βοс- , Ζ-, Η-, η=0; Κι= -СΗ3, η=3-5; Κг= циκлο-С6Ηц, η=0; Κг= ο,м,π- С5Η4Ν-, η=0; Κι-СΟ-= ρСΙи-, η=0; Κг-С0-= Ρгο-, гοмο-Ρгο-, η=0; Κ?=-Η, -СΟΟΗ, -СΟΟΚζ, Κζ= Η или Сг-С3 углевοдοροдный ρадиκал,
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000144_0002
т=1; Κ3=-СΗ3, т=1-5; Κ3=-ΝΗ2, т=1-3; Κ3=-СΟΟΗ, т=0-3; Κ3=-СΗ(ΝΗ2) СΟΟΗ, т=0-2, πρичем Κ4= -Η, -ΟΗ, -ΟСΗ3, -ΟСΗ2С6Ηь.
3. Сποсοб ποлучения προизвοдныχ πеπτидοв οбщей φορмулы I
Ρι-(СΗ2)η-СΟΝΗ-СΗ-(СΗ2)т-Ρ?з (I),
I κ2 или иχ φаρмацевτичесκи πρиемлемыχ сοлей, где Κг πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда или Сι-С3-углевοдοροдный ρадиκал, замещенный φунκциοнальнοй гρуπποй, выбρаннοй из аминο-, Сι-С5-амидο-, Сι-С7- уρеτанο- или κаρбοκсильнοй гρуππ, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι~С углевοдοροдный ρадиκал, οднοвρеменнο замещенный аминο- и κаρбοκсильнοй гρуπποй, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι-С3-
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 143 углевοдοροдный ρадиκал, замещенный индοльным οсτаτκοм или 5-6 членнοй насыщеннοй или ненасыщеннοй циκличесκοй или геτеροциκличесκοй гρуπποй, πρичем углевοдοροдный ρадиκал мοжеτ сοдеρжаτь οднοвρеменнο аминοгρуππу свοбοдную или замещенную
5 ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; Κ2 πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда или φунκциοнальную гρуππу, выбρанную из κаρбοκсила, κοτορый мοжеτ быτь эτеρиφициροван; Κ3 πρедсτавляеτ сοбοй индοл или егο меτильнοе и/или гидροκсильнοе προизвοднοе, πρичем гидροκсильная гρуππа мοжеτ быτь ацилиροвана,
Ю алκилиροвана или аρалκилиροвана; 5-6 членные насыщенные и ненасыщенные циκличесκие и геτеροциκличесκие гρуππы, сοдеρжащие κислοροд, сеρу и/или 1-3 аτοма азοτа, или иχ меτильные προизвοдные; аτοм вοдοροда или Сι-С3-углевοдοροдный ρадиκал, замещенный φунκциοнальнοй гρуπποй, выбρаннοй из аминο-, Сι~С5-
15 амидο-, Сι-С7-уρеτанο- или κаρбοκсильнοй гρуππ, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сг-С3 углевοдοροдный ρадиκал, οднοвρеменнο замещенный аминο- и κаρбοκсильнοй гρуπποй, πρичем κаρбοκсильная
20 гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиρσм угοльнοй κислοτы, η=0- 4, т=1-5, вκлючающий ацилиροвание аминοгρуππы аминοсοединения οбщей φορмулы ΝΗ?-СΗ (Κ2) - (СΗ2)т-Κ3 аκτивиροванным πο κаρбοκсильнοй гρуππе сοединением οбщей φορмулы ι- (СΗ2) η-СΟΧ, где X-
25 аκτивиρующая гρуππа.
4. Сποсοб ποлучения προизвοдныχ πеπτидοв οбщей φορмулы (I) πο π.З, οτличающийся τем, чτο κοгда Κι=ΗΟΟС-, η=1÷4; Κι=ΗΟΟС-СΗ2-(СΗ3)С(Κν)-, η=1, Κν= Η,СΗ3; Κ2=-Η или -СΟΟСΗ3, в κачесτве аκτивиροваннοгο аминοсοединения исποльзуюτ ангидρиды 30 диκаρбοнοвыχ κислοτ и προцесс ведуτ в ορганичесκοм ρасτвορиτеле.
5. Сποсοб ποлучения προизвοдныχ πеπτидοв οбщей φορмулы (I) πο π.З, οτличающийся τем, чτο κοгда Κι=-ΝΗ2, η=2-3, Κ2=-Η,
Figure imgf000145_0001
144
κοгда Κι=ΝΗ2- , η=2-3 или Κι=Η00С-СΗ (ΝΗ2 ) - , η=1-2 , Κ2= -С00СΗ3, -Η,
Figure imgf000146_0001
в κачесτве ацилиρующегο агенτа исποльзуюτ πенτаφτορφенилοвые эφиρы Ν-бензилοκсиκаρбοнил-γ-аминοмаслянοй κислοτы, Ν- бензилοκсиκаρбοнил-α-аланина или α-бензилοвοгο эφиρа Ν-τρеτ.- буτилοκсиκаρбοнил-Ь-глуτаминοвοй или асπаρагинοвοй κислοτы и ю προцесс ведуτ в ορганичесκοм ρасτвορиτеле с ποследующим οτщеπлением οτ защищенныχ προизвοдныχ диπеπτидοв Ν- бензилοκсиκаρбοнильнοй защиτнοй гρуππы и α-бензилοвοгο эφиρа κаτалиτичесκим гидροгенοлизοм, с ποследующим οτщеπлением Ν- τρеτ. -буτилοκсиκаρбοнильнοй гρуππы в безвοднοй κислοй сρеде. 15
6. Сποсοб ποлучения προизвοдныχ πеπτидοв οбщей φορмулы (I) πο π.З, οτличающийся τем, чτο κοгда Κι=СΗ3СΟΝΗ-СΗ (СΟΟΗ) -, η=1-2, Κг=СΗ3СΟΝΗ-СΗ ( [СΗ2] кСΟΟΗ) -, η=0, к=1÷2, Κ^СΗзСΟΝΗ-, η=3-5, Κ2=Η,
Figure imgf000146_0002
, в κачесτве ацилиρующегο агенτа исποльзуюτ π-ниτροφенилацеτаτ.
7. Пροизвοдные πеπτидοв πο π.1, οбладающие анτиοκсиданτным, 25 анτиρадиκальным, лиπидρегулиρующим, гиποглиκемичесκим, προτивοвοсπалиτельным, анτиагρеганτным, иммунοмοдулиρующим дейсτвием, а τаκже сποсοбнοсτью индуциροваτь сисτему циτοχροма Ρ-450, мοдулиροваτь меτабοлизм аρаχидοнοвοй κислοτы, гορмοнοв κορы надποчечниκοв, снижаτь сοдеρжание и анτиген-зависимую 30 сеκρецию гисτамина πеρиτοнеальными τучными κлеτκами, мοдулиροваτь аκτивнοсτь маκροφагοв, наτуρальныχ κиллеροв и сисτему инτеρφеροна (циτοκинοв) .
8. Пροизвοдные πеπτидοв πο π.1, οбладающие анτиаллеρгичесκοй аκτивнοсτью, а τаκже аκτивнοсτью в οτнοшении
35 усτρанения πρизнаκοв и πρедуπρеждения асτмы и эмφиземы легκиχ.
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ 26 145
9. Пροизвοдные πο π.1, οбладающие ρанοзаживляющими свοйсτвами и аκτивнοсτью в οτнοшении усτρанения πρизнаκοв πορажения κοжы и κοжныχ забοлеваний, наπρимеρ πсορиаза, эκземы, а τаκже ваρиκοзнοгο ρасшиρения вен. 5
10. Пροизвοдные πеπτидοв πο π.1, οбладающие аκτивнοсτью в οτнοшении πρедуπρеждения дисφунκциοнальныχ ρассτροйсτв, в τοм числе угροзы выκидыша, дисφунκциοнальныχ маτοчныχ κροвοτечений, аменορеи и дρ .
11. Пροизвοдные πеπτидοв πο π.1, οбладающие Ю анτигиποκсичесκοй и анτиаτеροсκлеροτичесκοй аκτивнοсτью, а τаκже аκτивнοсτью в οτнοшении усτρанения πρизнаκοв аτеροсκлеροза, ишемичесκοй бοлезни, οжиρения, саχаρнοгο диабеτа.
12. Пροизвοдные πеπτидοв πο π.1, οбладающие геπаτοπροτеκτορными свοйсτвами и аκτивнοсτью в οτнοшении
15 усτρанения ρадиациοнныχ πορажений, πορажений πечени, в τοм числе τοκсичесκиχ, геπаτиτа, циρροза, алκοгοлизма.
13. Пροизвοдные πеπτидοв πο π.1, οбладающие сποсοбнοсτью πρедуπρеждаτь ρазвиτие и усτρаняτь πρизнаκи геροнτοлοгичесиχ забοлеваний, в τοм числе κаτаρаκτы, изменений κοжныχ ποκροвοв,
20 сτаρчесκиχ πсиχοзοв, бοлезней Αльцгеймеρа и Паρκинсοна.
14. Пροизвοдные πеπτидοв πο π.1, οбладающие анτибаκτеρиальнοй и προτивοвиρуснοй аκτивнοсτью, в τοм числе προτив ΒИЧ-инφеκции .
15. Пροизвοдные πеπτидοв πο π.1, οбладающие 25 προτивοοπуχοлевοй и анτимеτасτаτичесκοй аκτивнοсτью, в τοм числе πρи иχ сοчеτаннοм πρименении с циτοсτаτиκами и ρадиοτеρаπией.
16. Пροизвοдные πеπτидοв πο π.1 в κачесτве адаπτοгена для πρеοдοления сτρессοвыχ сοсτοяний, в τοм числе τяжелοй φизичесκοй нагρузκи.
30 17. Φаρмацевτичесκая κοмποзиция, сοдеρжащая προизвοднοе πеπτида οбщей φορмулы I
35
Figure imgf000147_0001
или егο φаρмацевτичесκи πρиемлемые сοли, где г πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда или Сг-Сз-углевοдοροдный ρадиκал, замещенный
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗ 146 φунκциοнальнοй гρуπποй, выбρаннοй из аминο-, Сι~С-амидο-, Сι-С7- уρеτанο- или κаρбοκсильнοй гρуππ, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι~С 5 углевοдοροдный ρадиκал, οднοвρеменнο замещенный аминο- и κаρбοκсильнοй гρуπποй, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι-С3- углевοдοροдный ρадиκал, замещенный индοльным οсτаτκοм или 5-6 ю членнοй насыщеннοй или ненасыщеннοй циκличесκοй или геτеροциκличесκοй гρуπποй, πρичем углевοдοροдный ρадиκал мοжеτ сοдеρжаτь οднοвρеменнο аминοгρуππу свοбοдную или замещенную ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; Κ πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда или φунκциοнальную гρуππу, 15 выбρанную из κаρбοκсила, κοτορый мοжеτ быτь эτеρиφициροван; Κ πρедсτавляеτ сοбοй индοл или егο меτильнοе и/или гидροκсильнοе προизвοднοе, πρичем гидροκсильная гρуππа мοжеτ быτь ацилиροвана, алκилиροвана или аρалκилиροвана; 5-6 членные насыщенные и ненасыщенные циκличесκие и геτеροциκличесκие гρуππы, сοдеρжащие 20 κислοροд, сеρу и/или 1-3 аτοма азοτа, или иχ меτильные προизвοдные; аτοм вοдοροда или Сι-С3-углевοдοροдный ρадиκал, замещенный φунκциοнальнοй гρуπποй, выбρаннοй из аминο-, С-С5- амидο-, Сι-С?-уρеτанο- или κаρбοκсильнοй гρуππ, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа 25 мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι-С3 углевοдοροдный ρадиκал, οднοвρеменнο замещенный аминο- и κаρбοκсильнοй гρуπποй, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы, η=0- 30 4, т=1-5, в эφφеκτивнοм κοличесτве и φаρмацевτичесκи πρиемлемые дοбавκи.
18. Φаρмацевτичесκая κοмποзиция πο π.17, οбладающая анτигиποκсичесκим, анτиοκсиданτным, анτиρадиκальным, лиπидρегулиρующим, гиποглиκемичесκим, анτиагρеганτным,
35 иммунοмοдулиρующим, ρанοзаживляющим, προτивοаллеρгичесκим, анτиасτмаτичесκим, προτивοвиρусным, анτибаκτеρиальным,
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ ПΡΑΒИЛΟ26 147 προτивοοπуχοлевым, анτимеτасτаτичесκим, адаπτοгенным дейсτвием, сποсοбнοсτью индуциροваτь сисτему циτοχροма Ρ- 50 πечени, мοдулиροваτь меτабοлизм аρаχидοнοвοй κислοτы, гορмοнοв κορы надποчечниκοв, снижаτь сοдеρжание и анτигензависимую сеκρецию
5 гисτамина τучными κлеτκами, мοдулиροваτь аκτивнοсτь маκροφагοв, наτуρальныχ κиллеροв, сисτему инτеρφеροна (циτοκинοв) , а τаκже πρедуπρеждаτь выκидыши и дисφунκциοнальные маτοчные κροвοτечения, προявления саχаρнοгο диабеτа, οжиρения, ишемичесκοй бοлезни, τοκсичесκиχ πορажений πечени, геπаτиτа, ю циρροза, алκοгοлизма, ρадиациοнныχ πορажений, сτρессοвыχ сοсτοяний, сποсοбнοсτью πρедуπρеждаτь ρазвиτие и усτρаняτь πρизнаκи геροнτοлοгичесκиχ изменений.
19. Κοсмеτичесκοе сρедсτвο, сοдеρжащее προизвοднοе πеπτида οбщей φορмулы I
15
ΡΜСΗ2)η-СΟΝΗ-СΗ-(СΗ2)--Κ3 (I),
I κ2
20 или егο κοсмеτичесκи πρиемлемые сοли, где Κι πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда или Сι-С-углевοдοροдный ρадиκал, замещенный φунκциοнальнοй гρуπποй, выбρаннοй из аминο-, Сг-С-амидο-, Сτ-С7- уρеτанο- или κаρбοκсильнοй гρуππ, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь замещена
25 ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сτ-С3 углевοдοροдный ρадиκал, οднοвρеменнο замещенный аминο- и κаρбοκсильнοй гρуπποй, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι~С3-
30 углевοдοροдный ρадиκал, замещенный индοльным οсτаτκοм или 5-6 членнοй насыщеннοй или ненасыщеннοй циκличесκοй или геτеροциκличесκοй гρуπποй, πρичем углевοдοροдный ρадиκал мοжеτ сοдеρжаτь οднοвρеменнο аминοгρуππу свοбοдную или замещенную ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; Κ?
35 πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда или φунκциοнальную гρуππу, выбρанную из κаρбοκсила, κοτορый мοжеτ быτь эτеρиφициροван; Κ3 πρедсτавляеτ сοбοй индοл или егο меτильнοе и/или гидροκсильнοе προизвοднοе, πρичем гидροκсильная гρуππа мοжеτ быτь ацилиροвана,
ЛИСΤΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 148 алκилиροвана или аρалκилиροвана; 5-6 членные насыщенные и ненасыщенные циκличесκие и геτеροциκличесκие гρуππы, сοдеρжащие κислοροд, сеρу и/или 1-3 аτοма азοτа, или иχ меτильные προизвοдные; аτοм вοдοροда или Сι-С3-углевοдοροдный ρадиκал, замещенный φунκциοнальнοй гρуπποй, выбρаннοй из аминο-, Сι-С5- амидο-, Сι-С7-уρеτанο- или κаρбοκсильнοй гρуππ, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι~С3 углевοдοροдный ρадиκал, οднοвρеменнο замещенный аминο- и κаρбοκсильнοй гρуπποй, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы, η=0- 4, т=1-5, в эφφеκτивнοм κοличесτве и κοсмеτичесκи πρиемлемые дοбавκи. 20. Κοсмеτичесκοе сρедсτвο πο π.19, οбладающее анτиοκсиданτным, лиπидρегулиρующим, иммунοмοдулиρующим, ρанοзаживляющим, προτивοаллеρгичесκим, προτивοвοсπалиτельным, анτиасτмаτичесκим, προτивοвиρусным, анτибаκτеρиальным, προτивοοπуχοлевым дейсτвием, а τаκже сποсοбнοсτью мοдулиροваτь меτабοлизм аρаχидοнοвοй κислοτы, снижаτь сοдеρжание и анτигензависимую сеκρецию гисτамина τучными κлеτκами, мοдулиροваτь аκτивнοсτь маκροφагοв, наτуρальныχ κиллеροв, сисτему инτеρφеροна (циτοκинοв) , а τаκже эφφеκτивнοе πρи πсορиазе, эκземе, ваρиκοзнοм ρасшиρении вен, οжиρении, ρадиациοнныχ πορаженияχ, сποсοбнοсτью πρедуπρеждаτь ρазвиτие и усτρаняτь πρизнаκи геροнτοлοгичесκиχ изменений.
21. Пρименение προизвοдныχ πеπτидοв οбщей φορмулы I,
Ρν(СΗ2)η-СΟΝΗ-СΗ-(СΗ2)т-Κ3 (I),
I κ2 κοгда Κι=ΝΗ2- , η=2-3 , Κι=ΝΗ2-СΗ ( СΟΟΗ) - , η=2 , Κι=СΗ3СΟΝΗ-СΗ ( СΟΟΗ) - , η=1 , Κι=СΗ3СΟΝΗ-СΗ (СΗ2СΟΟΗ) - , η=0 , Κι-С0-=ρС1и, η=0 , Κ2=Η, κοгда Κ^= ΝΗ?-СΗ (СΟΟΗ) - , η=1-2 , Κ2=С00Η,
, т=1 , κοгда Κ!=ΝΗ2- , η=2-3 , Κг=ΝΗ2-СΗ ( СΟΟΗ) - , η=2 , Κ2=Η,
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 149
, т=1, где Κ4= -Η, -ΟΗ, -ΟСΗ3, -ΟСΗ?С6Η5, 5 в κачесτве сρедсτв, οбладающиχ иммунοмοдулиρующим и анτиρадиκальным (за исκлючением сοединений β-аланилгисτамин, γ- аминοбуτиρилгисτамин) , анτигиποκсичесκим, анτиοκсиданτным ϊη νϊνο, лиπидρегулиρующим, гиποглиκемичесκим, προτивο- вοсπалиτельным, анτиагρеганτным дейсτвием, а τаκже сποсοбнοсτью ю индуциροваτь сисτему циτοχροма Ρ-450, мοдулиροваτь меτабοлизм аρаχидοнοвοй κислοτы, гορмοнοв κορы надποчечниκοв, снижаτь сοдеρжание и анτигензависимую сеκρецию гисτамина τучными κлеτκами, мοдулиροваτь аκτивнοсτь маκροφагοв, наτуρальныχ _κиллеροв и сисτему инτеρφеροна (циτοκинοв) . 15
22. Пρименение προизвοдныχ πеπτидοв πο π.21 в κачесτве сρедсτв, οбладающиχ анτиаллеρгичесκοй аκτивнοсτью (за исκлючением сοединения γ-Ъ-глуτамилгисτамин) , а τаκже аκτивнοсτью в οτнοшении усτρанения πρизнаκοв и πρедуπρеждения асτмы и эмφиземы легκиχ.
23. Пρименение προизвοдныχ πеπτидοв πο π.21, οбладающиχ 20 ρанοзаживляющими свοйсτвами (κροме сοединений β-аланилгисτамин, γ-Ь-глуτамилгисτамин) , и аκτивнοсτью в οτнοшении усτρанения πρизнаκοв πορажения κοжи, наπρимеρ πсορиаза, эκземы, а τаκже ваρиκοзнοгο ρасшиρения вен.
24. Пρименение προизвοдныχ πеπτидοв πο π.21 в κачесτве
25 сρедсτв, οбладающиχ аκτивнοсτью в οτнοшении πρедуπρеждения дисφунκциοнальныχ ρассτροйсτв, в τοм числе угροзы выκидыша, дисφунκциοнальныχ маτοчныχ κροвοτечений, аменορеи и дρ.
25. Пρименение προизвοдныχ πеπτидοв πο π.21 в κачесτве сρедсτв, οбладаюшиχ анτигиποκсичесκοй и анτиаτеροсκлеροτичесκοй
30 аκτивнοсτью, а τаκже аκτивнοсτью в οτнοшении усτρанения πρизнаκοв аτеροсκлеροза, ишемичесκοй бοлезни, οжиρения, саχаρнοгο диабеτа.
26. Пρименение προизвοдныχ πеπτидοв πο π.21 в κачесτве сρедсτв, οбладающиχ геπаτοπροτеκτορными свοйсτвами и аκτивнοсτью
35 в οτнοшении усτρанения ρадиациοнныχ πορажений, πορажений πечени, в τοм числе τοκсичесκиχ, геπаτиτа, циρροза, алκοгοлизма.
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26) 150
27. Пρименение πеπτидοв πο π.21, в κачесτве сρедсτв, οбладающиχ сποсοбнοсτью πρедуπρеждаτь ρазвиτие и усτρаняτь πρизнаκи геροнτοлοгичесиχ изменений, в τοм числе κаτаρаκτы, изменений κοжныχ ποκροвοв, сτаρчесκиχ πсиχοзοв, бοлезней
5 Αльцгеймеρа и Паρκинсοна.
28. Пρименение προизвοдныχ πеπτидοв πο π.21 в κачесτве сρедсτв, οбладающиχ анτибаκτеρиальнοй и προτивοвиρуснοй аκτивнοсτью, в τοм числе προτив ΒИЧ-инφеκции.
29. Пρименение προизвοдныχ πеπτидοв πο π.21 в κачесτве ю сρедсτв, οбладающиχ προτивοοπуχοлевοй и анτимеτасτаτичесκοй аκτивнοсτью, в τοм числе πρи иχ сοчеτаннοм πρименении с циτοсτаτиκами и ρадиοτеρаπией.
30. Пρименение προизвοдныχ πеπτидοв πο π.21 в κачесτве адаπτοгена для πρеοдοления сτρессοвыχ сοсτοяний, в τοм числе
15 τяжелοй φизичесκοй ρабοτы.
31. Сποсοб лечения или προφилаκτиκи забοлеваний, вκлючающий введение τеπлοκροвным живοτным или челοвеκу, нуждающимся в τаκοм лечении, προизвοднοгο πеπτида οбщей φορмулы I
20 ΡΜСΗ-)η-СΟΝΗ-СΗ-(СΗ2)т-Κз (0.
I κ2 или егο φаρмацевτичесκи πρиемлемοй сοли, где Κι πρедсτавляеτ
25 сοбοй аτοм вοдοροда или Сι-С3-углевοдοροдный ρадиκал, замещенный φунκциοнальнοй гρуπποй, выбρаннοй из аминο-, Сг-С5-амидο-, С]-С7- уρеτанο- или κаρбοκсильнοй гρуππ, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или Сι-С3
30 углевοдοροдный ρадиκал, οднοвρеменнο замещенный аминο- и κаρбοκсильнοй гρуπποй, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или С-С3- углевοдοροдный ρадиκал, замещенный индοльным οсτаτκοм или 5-6
35 членнοй насыщеннοй или ненасыщеннοй циκличесκοй или геτеροциκличесκοй гρуπποй, πρичем углевοдοροдный ρадиκал мοжеτ сοдеρжаτь οднοвρеменнο аминοгρуππу свοбοдную или замещенную ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; Κ2
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26 151 πρедсτавляеτ сοбοй аτοм вοдοροда или φунκциοнальную гρуππу, выбρанную из κаρбοκсила, κοτορый мοжеτ быτь эτеρиφициροван; Κ πρедсτавляеτ сοбοй индοл или егο меτильнοе и/или гидροκсильнοе προизвοднοе, πρичем гидροκсильная гρуππа мοжеτ быτь ацилиροвана, 5 алκилиροвана или аρалκилиροвана; 5-6 членные насыщенные и ненасыщенные циκличесκие и геτеροциκличесκие гρуππы, сοдеρжащие κислοροд, сеρу и/или 1-3 аτοма азοτа, или иχ меτильные προизвοдные; аτοм вοдοροда или Сι-С3-углевοдοροдный ρадиκал, замещенный φунκциοнальнοй гρуπποй, выбρаннοй из аминο-, Сг-С5- Ю амидο-, Сι-С7~уρеτанο- или κаρбοκсильнοй гρуππ, πρичем κаρбοκсильная гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы; или С~С3 углевοдοροдный ρадиκал, οднοвρеменнο замещенный аминο- и κаρбοκсильнοй гρуπποй, πρичем κаρбοκсильная 15 гρуππа мοжеτ быτь эτеρиφициροвана, а аминοгρуππа мοжеτ быτь замещена ацильным замесτиτелем или эφиροм угοльнοй κислοτы, η=0- 4, т=1-5, в эφφеκτивнοм κοличесτве и φаρмацевτичесκи πρиемлемыχ дοбавοκ.
32. Сποсοб лечения или προφилаκτиκи πο π. 31, в κοτοροм 20 забοлевания выбиρаюτ из аллеρгичесκиχ, вοсπалиτельныχ, бροнχиальнοй асτмы, эмφиземы легκиχ, πсορиаза, эκземы, ваρиκοзнοгο ρасшиρения вен, дисφунκцинальныχ ρассτροйсτв, угροзы выκидыша, маτοчныχ κροвοτечений, аτеροсκлеροза, ишемичесκοй бοлезни, οжиρения, саχаρнοгο диабеτа, инφеκциοнныχ (виρусныχ и 25 баκτеρиальныχ) , οнκοлοгичесκиχ, геπаτиτοв, циρροза πечени, алκοгοлизма, а τаκже ρадиациοнныχ πορажений, πορажений πечени, в τοм числе τοκсичесκиχ, геροнτοлοгичесκиχ изменений.
30
35
ЛИСΤ ΒЗΑΜΕΗ ИЗЪЯΤΟГΟ (ПΡΑΒИЛΟ 26)
PCT/RU1998/000215 1997-07-04 1998-07-03 Derives de peptides, sels de ces derives acceptables sur le plan pharmaceutique, procede de production de ces derives, utilisation de ces derniers et composition pharmaceutique WO1999001103A2 (fr)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UA2000010044A UA70301C2 (ru) 1997-07-04 1998-03-07 Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
EP98935447A EP1020179B9 (en) 1997-07-04 1998-07-03 Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition
AT98935447T ATE451096T1 (de) 1997-07-04 1998-07-03 Peptidderivate oder deren pharmazeutisch annehmbare salze, verfahren zu deren herstellung, verwendung dieser derivate und arzneimittel
DE69841367T DE69841367D1 (de) 1997-07-04 1998-07-03 Peptidderivate oder deren pharmazeutisch annehmbare salze, verfahren zu deren herstellung, verwendung dieser derivate und arzneimittel
AU84694/98A AU8469498A (en) 1997-07-04 1998-07-03 Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition
DK98935447.7T DK1020179T3 (da) 1997-07-04 1998-07-03 Peptidderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af de samme, anvendelse af derivaterne og farmaceutisk sammensætning

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU97111091/04A RU2141483C1 (ru) 1997-07-04 1997-07-04 Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
RU97111091 1997-07-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO1999001103A2 true WO1999001103A2 (fr) 1999-01-14
WO1999001103A3 WO1999001103A3 (fr) 1999-03-25

Family

ID=20194786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU1998/000215 WO1999001103A2 (fr) 1997-07-04 1998-07-03 Derives de peptides, sels de ces derives acceptables sur le plan pharmaceutique, procede de production de ces derives, utilisation de ces derniers et composition pharmaceutique

Country Status (11)

Country Link
EP (2) EP2229935A1 (ru)
AT (1) ATE451096T1 (ru)
AU (1) AU8469498A (ru)
CY (1) CY1109869T1 (ru)
DE (1) DE69841367D1 (ru)
DK (1) DK1020179T3 (ru)
ES (1) ES2337964T3 (ru)
PT (1) PT1020179E (ru)
RU (1) RU2141483C1 (ru)
UA (1) UA70301C2 (ru)
WO (1) WO1999001103A2 (ru)

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006135280A1 (fr) * 2005-06-15 2006-12-21 Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo 'otechestvennye Lekarstva' Derives n-acyles d'acides amines, composition pharmaceutique et son utilisation en tant que produits anti-allergiques, anti-anaphylactiques, anti-inflammatoires ou hypolipidemiques
GB2437429A (en) * 2007-06-11 2007-10-24 Valletta Health Bv Urocanic acid derivatives
US7759313B2 (en) 2002-02-28 2010-07-20 Obschetstvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu “Pharmenterprises” Induction method for cell differentiation
WO2010134851A1 (ru) 2009-05-21 2010-11-25 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ингафарм" Средство для профилактики и лечения высокопатогенных инфекционных заболеваний
WO2014035297A1 (ru) * 2012-08-30 2014-03-06 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Способ и средство для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых (+) рнк-содержащими вирусами
KR20140107190A (ko) * 2011-10-11 2014-09-04 엘티디 "발렌타-인텔렉트" 글루타릴 히스타민의 기도 질환 치료 용도
WO2014168522A1 (ru) 2013-04-12 2014-10-16 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
US8912185B2 (en) 2008-03-19 2014-12-16 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostyu “Pharmenterprises” Use of glutaric acid derivatives or the pharmaceutically acceptable salts thereof as anti-arrhythmic agents
WO2015072893A1 (ru) 2013-11-14 2015-05-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний
WO2015108440A1 (ru) * 2014-01-20 2015-07-23 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения
US10583119B2 (en) 2008-04-21 2020-03-10 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
WO2020146263A1 (en) * 2019-01-09 2020-07-16 Epitracker, Inc. Compositions and methods for diagnosis and treatment of neurodegenerative diseases
US11395820B2 (en) 2016-03-16 2022-07-26 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Small molecules against cereblon to enhance effector t cell function
RU2783866C2 (ru) * 2021-04-01 2022-11-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Дейтерированные производные 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты
US11730726B2 (en) 2018-07-11 2023-08-22 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms
US11951088B2 (en) 2017-10-23 2024-04-09 Epitracker, Inc. Fatty acid analogs and their use in the treatment of conditions related to metabolic syndrome
US11992473B2 (en) 2018-05-23 2024-05-28 Epitracker, Inc. Compositions and methods for diagnosis and treatment of conditions related to the quality of aging and longevity

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4156825B2 (ja) * 2001-11-01 2008-09-24 株式会社ロッテ 抗鬱・抗ストレス剤及びそれを含有する組成物
MC200060A1 (fr) 2002-10-04 2003-05-28 M Exsymol Sa Produit de couplage entre la tryptamine et un alpha-aminoacide son procédé de préparation et son application dans le domaine de la neuro-cosmétique
JP2006143667A (ja) * 2004-11-22 2006-06-08 Ube Ind Ltd ピペコリン酸アミド誘導体及び抗菌剤
NZ579570A (en) 2007-02-13 2012-02-24 Sciclone Pharmaceuticals Inc Method of treating or preventing tissue deterioration, injury or damage due to disease of mucosa
WO2009025830A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lung cancer
FR2942625B1 (fr) 2009-03-02 2013-11-22 Centre Nat Rech Scient Derives indoliques pour le traitement de maladies neurodegeneratives
JP2012097068A (ja) * 2010-10-04 2012-05-24 Sumitomo Chemical Co Ltd 植物の水分ストレスによる影響を軽減する方法
CN103502214A (zh) * 2011-03-31 2014-01-08 阿普泰克斯科技公司 D-异谷氨酰基-[d/l]-色氨酸的前药
RU2484844C1 (ru) * 2012-03-01 2013-06-20 Закрытое акционерное общество "Инновационный научно-производственный центр "Пептоген" Способ профилактики и лечения осложнений сахарного диабета, связанных с развитием дегенеративных процессов в нервной ткани, фармацевтическая композиция для нейропротективной терапии таких осложнений и способ ее получения
RU2496512C1 (ru) * 2012-03-14 2013-10-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Способ лечения вирусного гепатита с
RU2503459C2 (ru) * 2012-03-22 2014-01-10 Николай Николаевич Каркищенко Средство для стимуляции работы в экстремальных условиях, способ его получения и его применения
CN102757387B (zh) * 2012-07-04 2015-10-28 四川百利药业有限责任公司 一种英加韦林的合成方法
CN102757388B (zh) * 2012-07-04 2015-05-20 四川百利药业有限责任公司 一种高纯度英加韦林的制备方法
CN115925957A (zh) 2013-02-08 2023-04-07 Irm责任有限公司 用于修饰抗体以制备免疫缀合物的特定位点
CN103382179A (zh) * 2013-06-05 2013-11-06 四川百利药业有限责任公司 英加韦林的多晶型物及其制备方法
RU2613314C2 (ru) * 2013-06-28 2017-03-15 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Малые молекулы с NGF-подобной активностью, обладающие антидиабетическими свойствами
RU2595862C2 (ru) * 2013-09-03 2016-08-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Способ профилактики или лечения заболеваний, связанных с пониженной плотностью интерфероновых рецепторов
RU2628800C2 (ru) * 2014-03-12 2017-08-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами
CN105418512B (zh) * 2014-09-19 2018-05-01 江苏正大丰海制药有限公司 英加韦林的单晶、制备方法及其药物组合物
KR101861081B1 (ko) 2015-08-05 2018-05-28 인제대학교 산학협력단 멜라토닌 유도체를 포함하는 염증성 질환, 알러지 질환 또는 암 질환 예방 또는 치료용 조성물
RU2668538C1 (ru) * 2016-07-18 2018-10-01 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Способ восстановления плотности интерфероновых рецепторов для профилактики или лечения заболеваний, связанных с пониженной плотностью интерфероновых рецепторов
RU2665638C1 (ru) * 2017-05-24 2018-09-03 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Амидное соединение и его применение в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами
WO2021049980A1 (ru) * 2019-09-12 2021-03-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые составы для лечения и профилактики вирусных заболеваний
RU2746692C1 (ru) * 2020-04-14 2021-04-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний
RU2745265C2 (ru) * 2019-09-12 2021-03-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний
RU2744854C1 (ru) * 2020-02-11 2021-03-16 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви
RU2767030C1 (ru) * 2021-05-20 2022-03-16 Акционерное общество "Опытно-Экспериментальный завод "ВладМиВа" Способ получения пептида Ac-His-Ala-Glu-Glu-NH2

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2090831A (en) * 1980-12-18 1982-07-21 Ajinomo Co Inc A process for preparing n-acylcarnosine
CH631446A5 (de) * 1976-03-16 1982-08-13 Santen Pharmaceutical Co Ltd Verfahren zur herstellung von neuen n-(benzoylmercaptoacyl)-histidinen und n-(mercaptoacyl)-histidinen.
EP0584694A1 (de) * 1992-08-28 1994-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Imidazolidin-Derivate
WO1994019325A1 (fr) * 1993-02-22 1994-09-01 Exsymol Societe Anonyme Monegasque Produit de couplage de l'histamine et d'un acide amine
WO1995010294A1 (en) * 1993-10-15 1995-04-20 Bruschettini S.R.L. Pharmaceutical compositions containing n-acetylcarnosine for the treatment of cataract
WO1996036348A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Farmila-Farmaceutici Milano S.R.L. Pharmaceutical and/or dietetic compositions with antioxidant activity containing carnosine or derivatives and branched amino acids
RU2080120C1 (ru) * 1994-07-19 1997-05-27 Совместное русско-американское акционерное общество закрытого типа "Неофарм" Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью
RU2091389C1 (ru) * 1995-11-28 1997-09-27 Товарищество с ограниченной ответственностью "Верта" Пептид, обладающий иммуномодулирующей активностью

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2238545A1 (de) * 1972-08-04 1974-02-14 Shionogi & Co Corticotropin-peptide enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB1592552A (en) * 1976-12-10 1981-07-08 Inst Nat Sante Rech Med Pseudopeptides used as medicaments
US5110799A (en) * 1989-07-28 1992-05-05 Merck & Co., Inc. Antiherpetic agents
GB9308695D0 (en) * 1993-04-27 1993-06-09 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
FR2711990B1 (fr) * 1993-11-05 1995-12-08 Exsymol Sa Produit pseudodipeptide possédant un groupement imidazole, et applications thérapeutiques, cosmétologiques et agroalimentaires.

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH631446A5 (de) * 1976-03-16 1982-08-13 Santen Pharmaceutical Co Ltd Verfahren zur herstellung von neuen n-(benzoylmercaptoacyl)-histidinen und n-(mercaptoacyl)-histidinen.
GB2090831A (en) * 1980-12-18 1982-07-21 Ajinomo Co Inc A process for preparing n-acylcarnosine
EP0584694A1 (de) * 1992-08-28 1994-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Imidazolidin-Derivate
WO1994019325A1 (fr) * 1993-02-22 1994-09-01 Exsymol Societe Anonyme Monegasque Produit de couplage de l'histamine et d'un acide amine
WO1995010294A1 (en) * 1993-10-15 1995-04-20 Bruschettini S.R.L. Pharmaceutical compositions containing n-acetylcarnosine for the treatment of cataract
RU2080120C1 (ru) * 1994-07-19 1997-05-27 Совместное русско-американское акционерное общество закрытого типа "Неофарм" Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью
WO1996036348A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Farmila-Farmaceutici Milano S.R.L. Pharmaceutical and/or dietetic compositions with antioxidant activity containing carnosine or derivatives and branched amino acids
RU2091389C1 (ru) * 1995-11-28 1997-09-27 Товарищество с ограниченной ответственностью "Верта" Пептид, обладающий иммуномодулирующей активностью

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1020179A2 *

Cited By (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7759313B2 (en) 2002-02-28 2010-07-20 Obschetstvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu “Pharmenterprises” Induction method for cell differentiation
EA013057B1 (ru) * 2005-06-15 2010-02-26 Открытое Акционерное Общество "Отечественные Лекарства" N-ацильные производные аминокислот, способ их получения, фармацевтическая композиция и применение в качестве противоаллергических, противовоспалительных и гиполипидемических средств
WO2006135280A1 (fr) * 2005-06-15 2006-12-21 Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo 'otechestvennye Lekarstva' Derives n-acyles d'acides amines, composition pharmaceutique et son utilisation en tant que produits anti-allergiques, anti-anaphylactiques, anti-inflammatoires ou hypolipidemiques
US8940780B2 (en) 2005-06-15 2015-01-27 Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo Otechestvennye Lekarstva N-acylic aminoacid derivatives, method for the production thereof, pharmacological composition and the use in the form anti-allergic, anti-inflammatory and hypolipidemic agents
US8318950B2 (en) 2005-06-15 2012-11-27 Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo-Otechestvennye Lekarstva N-acyl amino acid derivatives, a method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition and use thereof as anti-allergic, anti-inflammatory and hypolipidemic agents
GB2437429A (en) * 2007-06-11 2007-10-24 Valletta Health Bv Urocanic acid derivatives
US8912185B2 (en) 2008-03-19 2014-12-16 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostyu “Pharmenterprises” Use of glutaric acid derivatives or the pharmaceutically acceptable salts thereof as anti-arrhythmic agents
US10583119B2 (en) 2008-04-21 2020-03-10 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
WO2010134851A1 (ru) 2009-05-21 2010-11-25 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ингафарм" Средство для профилактики и лечения высокопатогенных инфекционных заболеваний
CN102438604B (zh) * 2009-05-21 2014-07-02 瓦伦塔有限责任公司 高致病性传染性疾病的预防及治疗制剂
CN102438604A (zh) * 2009-05-21 2012-05-02 瓦伦塔有限责任公司 高致病性传染性疾病的预防及治疗制剂
US9504673B2 (en) 2009-05-21 2016-11-29 LTD “Valenta-Intellekt” Agent for the prophylaxis and treatment of highly pathogenic infectious diseases
KR20140107190A (ko) * 2011-10-11 2014-09-04 엘티디 "발렌타-인텔렉트" 글루타릴 히스타민의 기도 질환 치료 용도
KR102007280B1 (ko) 2011-10-11 2019-08-06 엘티디“발렌타-인텔렉트” 글루타릴 히스타민의 기도 질환 치료 용도
WO2014035297A1 (ru) * 2012-08-30 2014-03-06 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Способ и средство для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых (+) рнк-содержащими вирусами
US9820970B2 (en) 2012-08-30 2017-11-21 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu “Pharmenterprises” Method and agent for the treatment and prophylaxis of diseases caused by (+)RNA-containing viruses
CN104684569A (zh) * 2012-08-30 2015-06-03 制药有限责任公司 用于治疗和预防由含有(+)rna之病毒引起的疾病的方法和药剂
EA028541B1 (ru) * 2012-08-30 2017-11-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Способ лечения и профилактики заболеваний, вызываемых (+)рнк-содержащими вирусами
US10377739B2 (en) 2013-04-12 2019-08-13 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu “Pharmenterprises” Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
EP3725785A1 (en) 2013-04-12 2020-10-21 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstennostiyu "Pharmenterprises" Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US9815814B2 (en) 2013-04-12 2017-11-14 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu “Pharmenterprises” Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US10155743B2 (en) 2013-04-12 2018-12-18 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu “Pharmaenterprises” Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US10155746B2 (en) 2013-04-12 2018-12-18 Obschestvo S Ogranichennot Otvetstvennostiyu “Pharmenterprises” Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US10155745B2 (en) 2013-04-12 2018-12-18 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu “Pharmenterprises” Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US10155747B2 (en) 2013-04-12 2018-12-18 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu “Pharmenterprises” Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US10155744B2 (en) 2013-04-12 2018-12-18 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu “Pharmenterprises” Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US10196377B2 (en) 2013-04-12 2019-02-05 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu “Pharmenterprises” Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
EP3722290A1 (en) 2013-04-12 2020-10-14 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstennostiyu "Pharmenterprises" Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
WO2014168522A1 (ru) 2013-04-12 2014-10-16 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
WO2015072893A1 (ru) 2013-11-14 2015-05-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний
EP3466425A1 (en) 2013-11-14 2019-04-10 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu "Pharmenterprises" Pharmaceutical composition comprising glutarimide derivatives and use thereof in the treatment of eosinophilic diseases
US10220029B2 (en) 2013-11-14 2019-03-05 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu “Pharmenterprises” Pharmaceutical composition comprising glutarimide derivatives and use thereof in the treatment of eosinophilic diseases
US9949962B2 (en) 2013-11-14 2018-04-24 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu “Pharmenterprises” Pharmaceutical composition comprising glutarimide derivatives and use thereof in the treatment of eosinophilic diseases
WO2015108440A1 (ru) * 2014-01-20 2015-07-23 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения
US11395820B2 (en) 2016-03-16 2022-07-26 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Small molecules against cereblon to enhance effector t cell function
US11951088B2 (en) 2017-10-23 2024-04-09 Epitracker, Inc. Fatty acid analogs and their use in the treatment of conditions related to metabolic syndrome
US11992473B2 (en) 2018-05-23 2024-05-28 Epitracker, Inc. Compositions and methods for diagnosis and treatment of conditions related to the quality of aging and longevity
US11730726B2 (en) 2018-07-11 2023-08-22 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms
WO2020146263A1 (en) * 2019-01-09 2020-07-16 Epitracker, Inc. Compositions and methods for diagnosis and treatment of neurodegenerative diseases
RU2783866C2 (ru) * 2021-04-01 2022-11-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Дейтерированные производные 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты

Also Published As

Publication number Publication date
ES2337964T3 (es) 2010-04-30
AU8469498A (en) 1999-01-25
RU2141483C1 (ru) 1999-11-20
EP1020179A4 (en) 2003-02-19
ATE451096T1 (de) 2009-12-15
EP1020179B1 (en) 2009-12-09
EP1020179A2 (en) 2000-07-19
CY1109869T1 (el) 2014-09-10
DK1020179T3 (da) 2010-04-19
WO1999001103A3 (fr) 1999-03-25
EP1020179B9 (en) 2011-02-02
PT1020179E (pt) 2010-03-15
UA70301C2 (ru) 2004-10-15
DE69841367D1 (de) 2010-01-21
EP2229935A1 (en) 2010-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999001103A2 (fr) Derives de peptides, sels de ces derives acceptables sur le plan pharmaceutique, procede de production de ces derives, utilisation de ces derniers et composition pharmaceutique
JPH02233610A (ja) 血管新生阻害剤
CN109748881A (zh) 胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)抑制剂
JPH09501653A (ja) 薬学的組成物
EP1380295A4 (en) PHOTOSENSITIZER AND PROCESS FOR PRODUCING THE PHOTOSENSITIZER
WO2004078731A1 (fr) Acides quinoline-carboxyliques et leurs derives et bibliotheque focalisee
WO1990008135A1 (en) Ethyl ester 6-bromine-5-hydroxy-4-dimethyl-aminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethyl indole-3-carboxylic acid hydrochloride monohydrate, method of obtaining it and a pharmaceutical preparation of antiviral, interferon inducing and immunomodulating action based on it
JPH05507065A (ja) 抗ウイルス性組成物及びその使用方法
WO1999061427A1 (fr) Derives n-substitues d&#39;acide 5-oxyiminobarbiturique
JPS62145019A (ja) 抗炎症剤
RU2117479C1 (ru) Фармацевтическая композиция
TW461814B (en) Eliminating agent for activated oxygen and free radicals
US4039589A (en) α-Substituted benzhydrol derivatives and a process for the preparation thereof
WO2005102320A1 (en) Medicinal agent for treating viral infections
JP3242997B2 (ja) ヒアルロニダーゼ活性阻害剤
EP0788795A4 (en) PHARMACOLOGICALLY ACTIVE 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
WO2003072124A1 (fr) Methode d&#39;induction de differentiation cellulaire
JPS6157574A (ja) コウジ酸エーテル‐エステル誘導体
JPH03503162A (ja) 化学療法における毒性特性の改良
JPS6315278B2 (ru)
JPS58131955A (ja) 新規アミノ酸誘導体の製法
CS209858B2 (en) Method of making the new derivatives of the aminoacids
Frydman et al. Studies of Argentina plants—XIX: Alkaloids from Carduus acanthoides L. Structure of acanthoine and acanthoidine and synthesis of racemic acanthoidine
WO2021009768A1 (en) An oral pharmaceutical composition for alpha- amylase inhibition
JPS6338322B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GE GH GM GW HU ID IL IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GE GH GM GW HU ID IL IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998935447

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998935447

Country of ref document: EP