JPH05507065A - 抗ウイルス性組成物及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ウィルス　びその　法 ［関連出願の川魚］ 本出願は、１９８８年１２月２日に出願された米国特許出願第０７／２７９゜４ １７号の部分継続出願であり、この米国特許出願は順に共に１９８８年１月２５ 日に出願された米国特許出願第０７／１４７，７１３号及び米国特許出願第０７ ／１４７，７１４号の部分継続出願であり、この両米国特許出願は順に１９８６ 年５月１３日出願された米国特許出願第０６／８６２，８０４号（現在は放棄さ れている）の部分継続出願である。米国特許出願第０７／２７９，４１７号、米 国特許出ｍ第０７／１４７，７１３号、米国特許出願第０７／１４７，７１４号 及び米国特許出願第０６／８６２，８０４号の内容を、本発明の開示中に参照と して本明細書に含める。

［発明の背景〕 本発明は５有機金属コバルト化合物、並びに、ウィルス及びウィルス性感染によ り引き起こされる状態及び疾患にある患者の治療にそれを使用することに関する 。ある種の状態及び疾患、例えば、炎症、熱傷、創傷及び晴乳種に於いて細菌及 び真菌により引き起こされる疾患が、下記の構造：【式中、Ｒ，及びＲ１は同じ か又は異なっており、それぞれはアルキル基、フェニル基又はフェニル基の置換 誘導体であり、Ｒ８及びＲ１・は同しか又は異なっており、それぞれは、水素、 非分岐のアルキルキル基、又はＯＨである）を有する基であり、Ｒ１及びＲ３は 同しか又は異なっており、それぞれは水素又はアルキル基であり、 Ｘ及びＸ′は同じか又は異なっており、それぞれは弱い乃至中間の配位子増強度 を有する水溶性基であり、そして、 Ｑ−は可溶性の、医薬的に受容し得る陰イオンである］を有するコバルトのある 種の錯体で治療できることが見出された。

しかしながら今日まで、このような用途はこれらの錯体について開示された唯一 のものであった。

今日、ウィルス感染は、医学及び獣医学に於ける罹病率及び死亡率の重要な原因 であることが知られている。これらの疾患の多くは治療できないか、又は利用で きる療法は、完全に満足できるものでは無く、最低の臨床的応答を与えるのみで ある。多（の部分で、ウィルス性疾患は従来の抗生物質での療法に対して反応を 示さないことが知られている。抗ウイルス化学療法剤の開発に於ける幾つかの最 近の成功にもかかわらず、臨床医学に於けるウィルス感染の管理を改良するため に、これらの疾患についての新しい治療がめられている。

［発明の要旨ゴ 本発明者は、式Ｉの構造を有する化合物が抗ウィルス剤として著しい活性を示す ことを見出した。更に、本発明者は、この化合物が公知の認可された抗ウィルス 剤に比較して著しい活性を示すことを見出した。この化合物はそのままで、又は 医薬的に受容できる単体と組み合わせたとき組成物の形でウィルス性感染を治療 するために使用できる。感染の性質及び感染が現れる様子に従って、本発明の抗 ウイルス性組成物は、従来の投薬形式、例えば、経口、局所適用、非経口等々を 使用することによって投薬できる。本発明の抗ウイルス性組成物は、適当な医薬 的に受容できる基剤と、複製ｆｒｅｐｌ　１ｃａｔｉｏｎｌを抑制するため及び ／又は感染を引き起こすウィルスの感染ライフサイクルを中断するために有効な 量の本発明の化合物からなる。

［区面の簡単な説明］ 図１ａ、ｌａ′、ｌｂ、１ｂ’、１ｃ及びｌｃ’は、本発明の組成物で使用され る化合物の電子軌道及び構造の７解図である。

（ｓｅｖｅｒｉｔｙ）を描いたグラフである。

図３は、本発明の組成物及び比較組成物で治療した動物の涙膜（ｔｅａｒ　ｆｉ ｌｍｌからのＨＳＶ−１回収を描いた棒グラフである。

図４は、上皮疾患の酷さを描いた図２と同様のグラフである。

図５は、治療時間による角膜炎評点の変化を描いたグラフである。

図６及び図７は、角膜基質疾患研究を描いたグラフである。

［発明の詳細な記述］ 本発明の組成物に使用される化合物は多数の対イオンと共に結晶化できる。ハロ ゲン化物イオン、ＰＦ、−１ＢＦ、−及び酢酸塩のような、医薬的に受容でき、 そして水溶性であるものが好ましい。

上記のように、化合物のＲ１及びＲ１基は互いに同じであっても又は異なってい てもよく、それぞれはアルキル基、フェニル基、又はフェニル基の置換誘導体で あってよい。好ましくは、アルキル基はＣ，〜Ｃ１基であり、メチル、エチル及 びブチル基が特に好ましい。適当なフェニル基の置換誘導体は、各置換基がハ、 アルキル基、又はＯＨ基である）を有する基である誘導体である。今日まで最も 有用な誘導体は、置換基がハロゲン化物、カルボニル基又はアルキル基であるも のであることが証明されている。

本発明の錯化合物のＲ２及びＲ２基はまた同じであっても又は異なっていてもは 水素、アルコキシド基、アルキル基、又はＯＨ基である）を有する基であってよ い。ある態様において、Ｒ雪及びＲ，基は塩素若しくは水素原子、又は０１〜い て、Ｒが水素、メチル基又はＯＨ基であることが好ましい。

本発明の同じ錯化合物のＲ８及びＲ１は、同じか又は異なっており、それぞれは 水素又はアルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ，アルキル基であってよい。

Ｘ及びＸ′基に関して、これらの基は水溶性であり、弱い乃至中間の配位子増強 度を有することが好ましい、配位子は、それらがもたらす配位子増強度又は「Δ 。」の大きさに従って分光化学系列で配置される。記号Δ０は八面体錯体中のｄ 　１ｌｌｌ＋　ｄｆｆｉ！、及びｄｙｚ軌道のエネルギーとｄ２、及びｄ、”− 、”軌道のエネルギーとの差を表わす。実験的研究から、配位子の順序は、それ らの配位子場強度基準で、互いに近くにある配位子間で順序がわずかに時折逆転 することがあるが、遷移金属の普通の酸化状態にある全ての遷移金属の錯体につ いての順序と大体同じである。幾つかの普通の配位子の典型的な順序は下記の通 りである。

１−＜Ｂｒ−＜ＣＦ＜Ｆ−＜ＤＨ−＜Ｃ，Ｏ，”−＜Ｈ，０＜ＮＨｘ　＜フイミ ン＜ＮＯ，−＜ＣＮ−ハロゲン化物イオンからこの列の反対側端部にあるシアニ ドイオンは、強い配位子増強度を有しており、記載した全ての配位子のうち最大 ｄ軌道開裂をもたらす、他方、Ｂｒ−及びＣ１−のようなハロゲン化物イオンは 弱い配位子増強度を有しており、最小のｄ軌道開裂をもたらす＊　Ｎ　Ｈ１及び ０）Ｔ−のような配位子は中間の配位子増強度を有する。一般的な背景の情報に ついてはＦ、　Ａｌｂｅｒｔ　Ｃｏｔｔｏｎａｎｄ　Ｇｅｏｆｆｅｒｙ　Ｗｉｌ ｋｉｎｓｏｎ著、”Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ”、　Ｊｏｈｎ　ＷｊAｌｅｙ ＆　５ｏｎｓ、　４ｔｈ　ｅｄ、、　ｐ、６６３を参照されたい０本発明におい て、Ｘ及びＸ′はハロゲン化物又はＮＨ，、Ｈ，Ｏｌ又はジメチルスルホキシド 又はＣＮ−よりも小さい配位子増強度を有する分光化学系列の全ての配位子のよ うな、弱い乃至中間の配位子増強度を有する配位子であることが好ましい。

この錯化合物の特に好ましい態様は下記の通りである。

化合物Ｎｏ、　２３ 化合物Ｎｏ、６４ 化合物Ｎｏ、　６７ 化合物Ｎｏ、６８ 化合物Ｎｏ、６９ 化合物Ｎｏ、７０ 上記各式において、ｐｈはフェニル基である。

本発明の組成物は、医薬的に受容できる基剤及び抗ウイルス的に有効な量での前 記に定義した化合物からなる。勿論、一般的に、ウィルス感染からもたらされる 状態の治療に於いて、一定期間中薬物治療を行う際に投薬管理が必要であると理 解される。

本発明の組成物は、このようなウィルスに対して治療で使用するために現在販売 されている公知の抗ウィルス剤に抵抗性のあるウィルスに対して活性を示す。

普通このような薬剤は、販売するために、それが販売されている国の取り締まり 当局により認可されなくてはならない。本明細書で使用するとき、「現行認可抗 ウィルス剤」は、販売及び／又は抗ウイルス治療での使用について現在認可され ている薬剤（化合物又は組成物）を意味する。

とにか（、本発明の組成物を使用する治療に於いて、抗ウイルス的に有効な投薬 管理を使用することが重要である。本明細書で使用するとき、抗ウイルス的に有 効な量又は投薬量又は管理の表現は、感染の細胞部位で特定の化合物が十分な濃 度になる量、投薬又は管理を意味し、その濃度はウィルス複製を抑制するため及 び／又はウィルスの感染ライフサイクルを中断するために必要なこれらの濃度よ りも十分過剰なものである。後に示す例に於いて、ウィルスの複製の５０％を抑 制するために必要な医薬の濃度である、中間抑制濃度（ＭＩＣｓ。）を示す。

本発明の組成物は、適当な投薬形で、例えば、糖衣錠、カプセル、錠剤、エリキ シル剤、又はその他の経口投薬形で経口で投薬できる。また、例えば、無菌蒸留 水又は生理食塩水中で非経口的に投薬できる。局所投与のためには、本発明の組 成物はジメチルスルホキシドＣＤＭＳ（］中に入れるか、又は軟膏、膏薬、クリ ーム等々の形状にすることができる。

典型的に、この投薬はウィルス性状態の酷さ及び性質に依存して、毎日１〜９回 、又は毎日よりも少ない回数のスケジュール、例えば、−日置きに、週毎に等で 投与できる。本発明の組成物は、マイクロカプセル形からなるような持続した放 出又は制御された放出系で、又はリポソーム内にカプセル化したような他の系で 配合できる。これらの持続した放出系は、所望の治療効能を達成しながら投薬の 回数を減らすことができる。好ましくは、ウィルス感染がおさまったとき用量を 減少するか又は−日の投薬回数を制限するように、投薬を医学的監督下に置く本 発明の化合物は水溶性であり多くの担体中に溶解できる。適当な担体には、水又 は通常の食塩水のような極性のプロトン溶剤が含まれる。この化合物はまた、水 と混和性ではない懸濁媒体、例えば、ペトロラタム又はＤＭＳＯのような両親媒 性溶剤中に懸濁できる。

これらの本発明の組成物が局所的ルートにより投薬すべきとき、溶剤懸濁媒体中 の濃度は０．１から５０ｍｇ／ｍｌまで変久ることができる。好ましい濃度範囲 は０．５ｍ、ｇ／ｍｌと１０ｍｇ／ｍｌとの間にある。

本発明の組成物が非経口的又は経口的ルートにより投薬すべきとき、ｏ、ｏｉｍ 、ｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲が使用できる。

本発明の化合物の合成は、上記の参照により参照し含める、米国特許出願第０７ ／２７９，４１７号に記載されている。それに記載されているように％Ｃｏ（■ ）錯体と分子状酸素との反応は広く研究されてきた（Ｒ，Ｓ、叶ａｇｏ　ａｎｄ 、　Ｂ、　Ｒ。

Ｃｏｒｄｅｎ、　Ａｃｅ、　（１＋ｅｓ、　Ｒｅｓ、、　１９８０，１．３，３ ５３及流、Ｃ，Ｎ１ｅｄｅｒｈｏｆｆａｒ、　Ｊ、）１．　sｉｍｏｎｓ ａｎｄ　Ａ、Ｅ、Ｍａｒｔｅｌｌ、　Ｃｈｅｗ、　Ｒｅｖ、　１９８４，８４， １３７　参照）。通常、コバルト（ＩＩ）は水溶液中で２：１ベルオキソ橋かけ 錯体を形成している（Ｅ、Ｇ、Ｎｊａｄｅｒｈｏｆｆｅｒ、　Ｊ、Ｈ。

Ｔｉｎ５ｏｎｓ　ａｎｄ　Ａ、Ｅ、＆ｒｔｅｌｌ、　Ｃｈｅｒｎ、　Ｒｅｖ、　 １９８４，８４，１３７参照）。近年、多数のＣ。

（ＩＩ）ｆｉ体は室温で１＝１コバルト−酸素付加物を与えると報告されている 。これらの錯体は、普通、Ｃｏ　（ＩＩ）に結合したとき低スピン平面幾何学的 配列にな　−る配位子を含んでいる。これらの錯体に塩基及び０２を添加すると 、塩基と０２が軸位置（ａｘｉａｌ　ｐｏｓｉｔｉｏｎｌを占める八面体錯体が 形成することになる（Ａ、Ｓｕ層ｅ、ｒ−ｖｉｌｌｅ、　Ｒ，Ｄｊｏｎｅｓ、　 Ｂ、Ｍ、Ｈｏｆｆｍａｎ　ａｎｄ　Ｆ、Ｂａ５ｏｌｏ、　Ｊ、　（：ｍｗ、　Ｅ ｄｕｃ、、１９７９．T６．３ ．１５７参照）。

種々の物理的技術を利用した測定に基づいて、Ｃｏ：Ｏｚ単位についての最も正 確な電子構造記述は、Ｃ２−に結合したＣｏ　（［１１）イオンであり、Ｃｏ− 〇２電子移動の実際の量は配位子ど供与体セットの性質に依存していることが、 今やよく受け入れられている事実である（Ａ、　Ｓｕｍｎｅｒｖｉｌｌｅ、　Ｒ ，口、　Ｊｏｎｅｓ、　Ｂ、Ｍ、Ｈｏｆｆｍａｎａｎｄ　Ｆ、　Ｂａ５ｏｌｏ、 　Ｊ、　ｃ′ｈａｍ、　Ｅｄｕｃ、、　１９７９．５＆、　３．１５７及の、　 Ｇｅｔｚ、　Ｅ、　Ｍｅｌａ高浮пB Ｂ、Ｌ、　５ｉｌｖｅｒ　ａｎｄ　Ｚ、　Ｄｏｒｉ、　Ｊ、　Ａ１１．　Ｃｈｅ Ｉｌ、　Ｓａｃ、、　１９７５．９７．３８４６　参照）。

d子 移動は配位子増強度の増加につれて増加することが示された（Ｒ，Ｓ、叶■ｏ　 ａｎｄ　Ｂ。

Ｒ，Ｃｏｒｄｅｎ、　Ａｃｃ、　ＣｈｅＩｌ、　Ｒｅｓ、、　１９８０，１３， ３５３参照）。このことは図１に描かれた分子軌道図解から容易に理解できる。

それらの全体で図１を構成する、図１ａ、１ａ’、１ｂ、１ｂ′、ＩＣ及びＩＣ ′は、−緒に読むべきである。図１ａのそれぞれは、直接その下に示される単位 のそれぞれの電子分子軌道図解を表す。それで図１ａは、図１ａ′　として描か れている、酸素付加を有する前の錯体についての分子軌道図解である。図１ｂｌ ｉ′、酸素付加を有する図１ｂ′で描かれる錯体の分子軌道図解である。図１ｃ は二原子Ｏ１−の図解である。０２−は図１ｃ’に示す。

図１ａ’及びｔｂ’に於いて、供与体原子Ａは分子の底面を定め、−万Ｂは軸配 位子を表わす。コバルトの周りの供与体原子の配位子増強度が増加すると、金属 軌道（特にａ軌道であるｄｚ”及びｄ、”−、”　）は０２のπ°軌道に比して エネルギーが上昇し、更に電子荷は金属から結合した二酸素へ移動する。即ち、 ０□分子は更に０２−特性に達する。かくして、電子構造論のみを考慮すると、 中間の配位子増強度を有する、−組の６個の供与体原子（４個のＡ供与体及び２ 個のＢ供与体）を有するＣｏ　（ＩＩＩ）　錯体が、安定なＣｏ　（ｍ）−０， 付加物を形成する（０２がＢ配位子の一つと置換する）ことによるか、又は０２ −を酸化して二酸素を遊離しＣｏ　（ＩＩ）　繊体を形成することにより、０！ −どの反応で有効であると結論付けることができる。異なった配位子の相対強度 は分光化学系列からよく知られている。しかしながら、両方の金属酸化状態［Ｃ ｏ　（Ｉ［）、　Ｃｏ　（叫］を金属の周りの幾何学的配列の最小の再構成と容 易に調和でき、且つ、高スピンＣ。

（ＩＩ）　錯体にはならない立体的に変Ｍルていない配位子系が反応を容易にす ることは、極めて明らかであろう。

かくして、幾何学的、立体的及び電子的要求に基づいて、本発明者らは、八面体 底面に平面性を課す口座配位子を有するＣｏ（叫錯体が、０２−ラジカルアニオ ンとの反応のための適当な候補にすべきであることを示唆する。この反応の有効 性は、口座配位子の性質、その配位子増強度及び軸配位子Ｂの性質に依存するで あろう。

錯体［ＣｏＬ　（ＮＨ−）−ドは、上記の要求の組にうまく適合する。先ず、６ 個の供与体原子群Ｎ４０２は中間の配位子場を生じる。第二に口座配位子りはＣ ０（ＩＩＩ）に結合したとき、６員理が不飽和である６、５．６環系を生じさせ 、それによりＸ線結晶構造分析から決定されたように、立体歪みなしに錯体底面 の平面性を確実にする。第三に、配位子りはＣｏ　（ＩＩ）に結合したとき、低 スピンの平面錯体を与える。

６員環の不飽和が必要な幾何学的配列を確実にするためのみならず、異なった置 換基の電子効果をコバルト中心に送るための有効な通路を与え、それにより金属 ｄ軌道の相対エネルギーに作用するために重要であることが指摘されねばならな い。

下記の実施例は本発明を示す。

実施例に於いて、使用した方法は引用した参照文献に略述されているようなもの であった。

１、変形ベロ（Ｖｅｒｏｌ細胞培養モデルでのｉｎ　ｖｉｔｒ鍾ウィルつ活性試 験（実施例３）及び涙膜試料でのウィルス力価の測定（実施例１および実施例２ ）に関して、Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｄｕｎｋｅｌ、　Ａｎｔｉ＋＊１ｃｒｏｂ　 ｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｓｙ＋ｏｔｈｅｒ　２０；　５８０−５８２D１９８１ ； 及びＴｒｏｕｓｄａＬｅ、Ｄｕｎｋｅｌ　ａｎｄ　Ｎｅ５ｂｕｒｎ、　Ｉｎｖｅ ｓｔ、　Ｏｈｔｈｌａｍｏｌ、　Ｖｉｓ、　Ｓｃｉ、１９；@１３３６− １３４１、１９８１を参照されたい。

２　、　ｉｎ　ｖｉｖｏ上皮ＨＳＶ−１誘導角膜炎（実施例１及び実施例２）に 関して、Ｔｒｏｕｓｄａｌｅ、　Ｄｕｎｋｅｌ、　Ｎｅ５ｂｕｒｎ、Ｉｎｖｅｓ ｔ、　Ｏｈｔｈａｌｍｏｌ、　Ｍｉｓ、　Ｓｃｉ、１９；２６７−２V０．１９ ８０； Ｐａｖａｎ−Ｌａｎｇｓｔｏｎ、Ｌａ５ｓ、Ｃａｍｐｂｅｌｌ、　Ａｍ、　Ｊ、 　Ｏｈｔｍｌｍｏｌ、８６；　６１Ｂ−６２３，１９７８；@Ｇｒｅｅｎ。

Ｄｕｎｋｅｌ、　Ｐａｖａｎ−Ｌａｎｇｓｔｏｎ、　Ｅｘ　、ｅ　Ｒｅｓ、　４ ５；　３７５−３８７．１９８７を参照されたい。

３、ｖｉｖｏ角膜基質Ｈ３Ｖ−１誘導角膜炎に関して、Ｓａｂｂａｇａ、　Ｐａ ｖａｎ−Ｌａｎｇｓｔｏｎ。

Ｂｅａｎ、　Ｉ）ｕｎｋｅｌ、　Ｅｘ　、ｅ　Ｒｅｓ、　４７；　５４５−５５ ３；　Ｂｏｉｓｊｏｌｙ、　Ｗｏｏｇ、　Ｐａｖａｎ−Ｌａ獅■唐狽盾氏B Ｐａｒｋ、　Ａｒｃｈ、　Ｏｈｔｈａｌｍｏｌ、ユ０２；　１８０４−１８０７ ．１９８４；　Ｐａｖａｎ−Ｌａｎｇｓｔｏｎ、Ｄｕｎｋｅ戟AＡｒｃｈ。

珈泣篤由虹しユ虹、　１０６８−１０７２．１９８９を参照されたい。

宜施伍工 ２０匹のＮＺＷウサギを、フルオレセインを点眼した後、細隙灯試験により予め 存在する角膜欠陥の存在を決定するために試験した。次いで全部の動物に、Ｍｃ Ｋｒａｅ株ＨＳＶ−１を１０’ＰＦＵで両側に接種した。接種後２日目に、ウサ ギ＃５は死んだ。接種後３日目に、残りの動物の目を細隙灯顕微鏡検査法により 試験し評価した。１９匹の動物のうち９匹は治療の受容できる疾患酷さを有して いた。これらの９匹の動物を下記のような治療グループに分けた。

２匹の動物は、５−（トリフルオロメチル）−２°デオキシウリジン（ＴＰＴ） 　（現在認可されている抗ウィルス剤）で治療した。

３匹の動物は、Ｏ，１ｍｇ／ｍｌの化合物＃２３で治療した。

３匹の動物は、１ｍｇ／ｍｌの化合物＃２３で治療した。

１匹の動物は、ブラシーボーで治療した。

接種後３日目に、１日につき９回−滴の溶液（４０ｍｌ）を適用して治療を始め た。各動物について涙膜ウィルス回収を、１日目（培養前）、及び接種後３゜５ 及び７日目に行った。

残りの１０匹について、眼疾患酷さは接種後４日目に十分であり、治療を始めた 。これらの動物は下記のように１日につき９回適用して治療した。

ＴＰＴ：　３匹の動物 ０．１ｍｇ／ｍｌの化合物３２３　：　３匹の動物１ｍｇ／ｍｌの化合物＄２３ ：３匹の動物ブラシーボー：１匹の動物 各動物について涙膜ウィルス回収を、接種の前の１日目、及び接種後３．４．５ 及び７日目に行った。

図２は、接種後の種々の期間で、それぞれの薬物投与での治療について角膜上皮 酷さく角膜炎）評点を描いている。ヌ示するように、ＴＰＴで治療した動物に於 いては、接種後５日目にピーク疾患が生じた（平均角膜炎評点は約０．７に等し い）。接種後７日目までに、眼疾患は０．２のレベルに減少した。接種後３．５ 及び７日目に、全てのＴＰＴ治療した眼でＨＳＶを回収した。

図３は、接種後３．５及び７日目の涙膜でのＨＳＶの回収を示す棒グラフである 。（治療は接種後筒３日に始めた。）涙膜から回収したウィルスの力価は１０２ 〜１０３ＰＦＵ／ｍ１の範囲内であった。軽度の眼前性が、フルオレセイン貯留 、角膜くぼみ化及び低粘稠化、並びに持続性焦点表面点状角膜炎として、接種後 ５〜７日目にＴＰＴ治療した眼で明らかである。

接種後５〜７日目に、軽度の基質曇り及び基質浮腫が４個のＴＰＴ治療した眼の うち２個で観察された。初局所感染後の基質ＨＳＶ誘発疾患の発達が変化し得る もので、一般に接種後５日目と１５日目との間で生じることが注目される。局所 的に接種した眼の１５〜６０％は軽度の基質合併症を起こし、基質疾患は接種後 ２０〜２５日までに消散するであろう。これらの動物はこの時点で基質疾患発達 の初期段階であった。

０．１ｍｇ／ｍｌの化合物２３で治療したこれらの動物は、接種後４日目にピー ク角膜上皮疾患を示した。眼疾患は接種後７日目に消散し始めた。図２から分か るように、Ｏ，１ｍｇ／ｍｌでの治療についての効能曲線は、ブラシーボーで観 察されるものと同様であった。接種後３．４．５及び６日目でのＯ，Ｉｍｇ／ｍ ｌの化合物２３治療とブラシーボー治療との間に統計学的に著しい差異は現れな かったけれども、接種後４，５及び７日目でＩｍｇ／ｍｌの化合物２３とＴＰＴ とで統計学的に著しい差異が観察された（ｐ＜ｏ、０１）。

７日目にブラシーボーで観察されたものに比較して化合物２３でのＯ，１ｍｇ／ ｍｌ治療について、統計学的に著しい改良が観察された（ｐ＜０．０１）。

図３を参照して、Ｏ，１ｍｇ／ｍｌグループについての涙ｗＡＨ３Ｖ回取は接種 後３日目で８３％、接種後７日目で８３％であり、この治療養生法に従って投薬 したこの濃度は抗ウイルス的に有効な量を表さないことを示した。約１０２〜１ ０”ＰＦＵ／ｍｌの範囲の涙膜培養及び基質疾患でのウィルス力価は、０．１ｍ ｇ／ｍｌの化合物２３で治療した動物の何れに於いても明らかでは無かった。

１．０ｍｇ／ｍｌの化合物２３で治療したこれらの動物について、ピーク角膜上 皮疾患が、治療を開始した日である接種後３日目に生じた。治療の１日以内に、 平均ＨＳＶ誘発角膜炎評点は、このグループについてほとんど５０％だけ減少し た。であった。このグループ内の角膜炎酷さは、ＴＰＴ治療した動物についての ものよりも大きい減少速度を示し、評点は研究の間中減少し続けた。全体的に、 １．０ｍｇ／ｍｌの化合物２３での治療についての治療効能曲線はＴＦでの治療 についてのものと同様であった。基質疾患は１．０ｍｇ／ｍｌの化合物２３で治 療した動物で明らかでは無く、ＨＳＶの涙膜回収は接種後３日目に６６％で接種 後７日目に５０％であった。接種後５日目の１００％回収の値は実験誤差のため である。ウィルスについての涙膜力価は１０２〜１．０’　ＰＦＵ／ｍ、１の範 囲である。

ブラシーボー治療動物について、眼疾患は接種後４〜５日目にピークになった、 接種後７日目までに眼疾患は消散した。接種後３．５及び７日目に全ての涙膜培 養からＨ３Ｖウィルスを回収した。１０′〜１０’ＰＦｔＪ／ｍｌの範囲の力価 及び軽度の基質疾患が２個のブラシーボー治療した眼の一つで明らかであった。

接種後４日目に０．１及び１．Ｏｍ、ｇ／ｍｌの化合物２３で治療したこれらの 動物について、局所的な治療は有効では無かった。１実証皿旦 １５匹のＮＺＷウサギを、予め存在する角膜欠陥の存在を確認するために、フル オレセインを点眼した後、細隙灯を使用して最初に試験した。次いで全部の動物 に、ＨＳＶ−１のＭｃＫｒａｅ株を１０’ＰＦｔＪで両側に接種した。接種後３ 日口に、全ての動物の目を細隙灯顕微鏡検査法により試験し評価した。接種後３ 日目に治療を始めた。動物は実施例１に於けると同じ方法で治療した。そうして 、５匹の動物は、１ｍｇ／ｍｌの濃度で化合物＃２３で治療した。５匹の動物は 、１％トリフルオロチミジンで治療し、５匹の動物はブラシーボー治療で治療し た。治療を７日間続け、その間化合物２３及びＴＰＴの効能を実証するために毎 日細隙灯検査法により観察した。涙膜中に残留するＨＳＶＱ力価を評価するため に、涙膜培養を接種後３．５及び７日目に行った。

その結果は実施例１で観察されたものと同様であり、ウサギモデルに於いてＨＳ Ｖ−１眼疾患の発達を減少させる際の化合物２３の有効性を確証した。化合物２ ３治療によるＨＳＶ−１疾患の減少は、ＴＰＴ治療で観察されるものに匹敵して いた。しかしながら、化合物２３は、基質疾患発達が無いこと並びに角膜上皮１ ・図２から分かるように、接種後６日目のブラシーボー治療での疾患酷さは激し く減少し、次いで接種後７日目に観察されるように以前に観察されたレベルに上 昇した。これは実験上の異常性であると信じられる。更に、　（１）Ｈ３Ｖ眼合 併症（上皮及び表面基質の両方を含む）を阻止するためには遅過ぎて治療が始ま り、そして（２）効能の分析が、明白で臨床前の疾患に含まれる角膜の領域と同 様に、臨床的に観察できる角膜上皮疾患の範囲での可変性のために複雑になるの で、接種後４日目に始まる抗ウイルス治療の開始は臨床的に有効ではない。

細胞毒性が無いことに関して、ＴＰＴ治療に比較して優れた総括治療結果を示す 。

図４は、この研究で観察された上皮疾患の酷さを描いている。これは、化合物２ ３での結果が、ＴＰＴで観察されるものに匹敵することを示している。５日目に 、ＴＰＴ治療した眼と化合物２３治療した眼との間の疾患酷さの差異が著しいよ うに見える。確かに、治療の総括的応答は両方の化合物について匹敵しているよ うに見える。

特に、ＴＰＴ治療した動物でのピーク疾患は接種後４〜５日目に生じ、０．８７ に等しい平均角膜炎評点を有している。接種後７日目までに、眼疾患は０．１〜 ０．２レベルまで減少した。接種後３日目に、全てのＴＰＴ治療した眼からＨＳ Ｖを回収した。特に、３日目に、ＴＰＴ治療した眼の４０％からウィルスを回収 した。接種後７日目に、ＴＰＴ治療した眼の２０％からウィルスを回収した。

軽度の毒性が、接種後５〜７日目にＴＰＴ処理した眼で明らかである。（毒性レ ベルは、軽度の表面点状角膜炎の発達及び軽度乃至中度の上皮表面上のフルオレ セイン貯留として示した）。接種後６〜７日目に、軽度の基質曇りが１０個のＴ ＰＴ治療した眼のうちの２個で観察された。（初感染後の基質Ｈ３Ｖ誘発疾患の 発達が一般に接種後５日目と１５日目との間で生じることが注目される。これら の動物は基質疾患発達の初期段階のみであった。）１．０ｍｇ／ｍ、１の化合物 ２３で治療したこれらの動物について、疾患は接種後３〜４日目にピークであっ た。治療の１日以内に、平均Ｈ３Ｖ誘発角膜炎評点は殆ど４０〜５０％に減少し た。これらの評点は研究の残りの間中減少し続けた。１．０ｍｇ／ｍｌの化合物 ２３についての治療効能曲線はＴＰＴについてのものと同様であった。接種後３ 〜４日目に、化合物２３治療はＴＰＴ治療のように良好であった。基質疾患は化 合物２３で治療した動物で明らかでは無かった。涙！１ＨＳＶ回収は接種後３日 目１００％から５日目の７０％及び７日目の４０％まであった。

ブラシーボー治療動物に於いて、眼疾患は接種後５〜６日目にピークになった。

７日目までに、眼疾患は消散した。更に、７日目の疾患評点は、ＴＰＴ治療動物 及び化合物２３治療動物についてのものよりも高かった。接種後３及び５日目に 全ての涙膜培養からＨＳＶを回収し、接種後７日目に８０％の涙膜培養からＨＳ Ｖを回収した。接種後６〜７日目の１０個のブラシーボー治療した眼のうち４個 で軽度の基質疾患が明らかであった。これらの結果は、化合物２３に対する応答 がＴＰＴに対するものと同様に良好であったことを示している。

塞施医旦 細胞培養ウィルス感染の間の本発明の化合物のｉｎ　ｖｉｔｒｏ効能の評価を行 った。

この目的のために、６個の異なったウィルス株及び本発明の化合物の４種の濃度 を評価した。ウィルス生成の抑制を測定した。その結果をｌｏｇウィルスの力価 減少の項で示す。

下記のウィルスの１０’ＰＦＵの初期接種物を使用した。

ＭｃＫｒａｅ株Ｈ３Ｖ−１ ＭＳ株ＨＳＶ−２ ＨＣＭＶ臨床分離体 ＶＺＶ臨床分離体 ＨＳＶ−１（ＴＰＴ耐性） アデノウィルス株１９ これらの化合物を０．０１．０．１．１及び５ｍｇ／ｍｌの濃度で試験した。

ウィルス株を集密的ベロ（Ｖｅｒｏｌ又はＭＲＣ５細胞単層上に３７℃で３０分 間吸着させた。接種物を吸引し、それぞれ所定の濃度で本発明の化合物を含有す る媒体を細胞単層に適用した。細胞単層を３７℃でインキュベートし、倒立光学 顕微鏡により検査した。ウィルス力価はインキュベーション３日後に測定した。

本発明の化合物２３．６４及び６７のそれぞれについてのプラーク減少アッセイ の分析を、それぞれ表１．２及び３に示す。表４は、試験したウィルスに対する 本発明の組成物の効能の簡単な比較である。これらのデータは、化合物２３が０ ．０１ｍｇ／ｍｌのように低い濃度でＨＳＶ−１，ＨＳＶ−２、ＨＳＶ−１（Ｔ ＰＴ−Ｒ）及びアデノウィルス株１９に対してｉｎ　ｖｉｔｒｏで有効であった ことを示している。Ｏ，０１ｍｇ／ｍｌの化合物６４を含有する組成物はＨＳＶ −１、ＨＣＭＶ及びＶＺＶに対して有効であった。０．０１ｍｇ／ｍ１の濃度で 化合物６７はＨＣＭＶ、ＶＺＶ及びアデノウィルスに対して有効であった。従っ て、これらのデータは、本発明の組成物が比較的低濃度で種々のウィルスに対し て有効であることを示している。これらの化合物のある種のものはある種のウィ ルスに対して有効ではないかも知れないけれども、これらの同じ化合物が、他の 化合物は有効では無かった他のウィルスを有効に抑制することがこれらのデータ から明らかである。従って、本発明には、前記のように定義したような化合物を 、処理される特定のウィルスに対して有効である量で含有する本発明の組成物が 含まれる。臨床的に重要な既知のウィルスは、　ＳｔｅｄｍａｎのＭｅｄｉｃａ ｌ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、２４版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ　＆Ｗｉｌｋｉ、ｎｓ　 、　１５５９−１５６５頁、（１９８２年）；ウィルス学（Ｖｉｒｏｌｏｇｙｌ 、Ｂ、Ｎ、　Ｆｉｅｌｄｓ、Ｄ、Ｍ、　Ｋｎｉｐｅ、　Ｒ，Ｍ、　ｃｈａｎｏｃ ｋ、　Ｊ、Ｌ、Ｍｅｌｎｉｃｋ、　＆　Ｒ，Ｅ、５ｈｏｐｅA　Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓａ、Ｎ、Ｙ、　（１９８５年）に開示されている。

ブレ　表１ Ｈ３Ｖ−１、ＨＳＶ−２、ＨＳＶ−１（ＴＦＴ−Ｒ）、ＨＣＭＶ、ＶＺＶ及びア デノウィルス−１９に対するｉｎ　ｖｉｔｒｏの化合物２３の効能薬剤濃度（ｍ ｇ／ｍｌ） 化合物２３　０．０００１　０．００１　ロ、０１　０．１　１ＨＳＶ−１１０ ”　１０”　１０”　Ｏ０ＨＳＶ−２１０”　１０”　１０２°　１０’−’　 ０ＨＳＶ−１（ＴＰＴ−Ｒ）　１０”　ＯＯＯＯＨＣＭＶ　１０’　１０’　１ ０’　１０”　１０”ＶＺＶ　１０’　１０’　１０’　１０”　１０３アデノ ウィルス−１９１０”　１０””　１０’　１０’　０＊プラ一ク形成単位の５ ０％減少が観察される１度（Ｍ　Ｉ　Ｃｓ０）を示す。１０４ＰＦｔＪの全ての ウィルス株を、集密的ベロ細胞単層（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２及びＴＦＴ−ＲＨ ＳＶ−１）又はＭＲＣ５細胞単層（ＨＣＭＶ、ＶＺＶ及びアデノウィルス−１９ ）の上に載せた。化合物２３は５ｍｇ／ｍｌの濃度で細胞単層に対し毒性であっ た。

ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＳＶ−１（ＴＦＴ−Ｒ）、ＨＣＭＶ、ＶＺＶ及びア デノウィルス−１９に対するｉｎ　ｖｉｔｒｏの化合物６４の効能薬剤濃度（ｍ ｇ／ｍｉ） 化合物６４　Ｇ、０００１　ｏ、ｏｏｔ　ｏ、ｏｒ　ｏ、ｔ　ＩＨ３Ｖ−１１０ ”　１０”　１０”　ｔｏ’　０ＨＳＶ−２１０’　１０’　ｔｏ’　１０’　 １０”ＨＳＶ−１（ＴＦＴ−Ｒ）　１０’　１０’　１０”　１０”　１０”− ”ＨＣＭＶ　１０”　１０”　１０”　１０’　１０’ＶＺＶ　１０’　１０” 　１０”　１０’−”　０アデノウィルＸ−１９１０’　１０’　１０’　１ｏ ’　ｔＯ’＊プラーク形成単位の５０％減少が観察される１度（Ｍ　Ｉ　Ｃｓ。

）を示す。１０’ＰＦｔＪの全てのウィルス株を、集密的ベロ細胞単層（ＨＳＶ −１、ＨＳＶ−２及びＨＳＶ−１（ＴＰＴ−Ｒ））又はＭＲＣ５細胞単層（ＨＣ ＭＶ、ＶＺＶ及びアデノウィルス−１９）の上に載せた。化合物６４は５ｍｇ／ ｍｌの濃度で細胞単層に対し毒性であった。更に、化合物６４は水和することが 困難であり、溶液中に残留しなかった。溶液は試験した他の化合物よりも粘稠で あった。

ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＳＶ−１（ＴＦＴ−Ｒ）　、ＨＣＭＶ、ＶＺＶ及び アデノウィルス−１９に対するｉｎ　ｖｉｔｒｏの化合物６７の効能薬剤濃度（ ｍｇ／ｍｉ） 化合物６７　０．０００１　０．００１　０．０！　０．１　１Ｈ３Ｖ−１，１ ０’　１０’　１０２−’　１０”　１０”ＨＳＶ−２１０’　１０’　１０’ 　１０’　１０”−”ＨＳＶ−１（ＴＰＴ−Ｒ）　１０’　１０’　１０’　１ ０’　１０”−”ＨＣＭＶ　１０”　１０”　１０”　１０”　０ＶＺＶ　１０ ”　１０”　１０”　ｔｏ’　０アデノウィルス−１９１０”　１０”　１０” 　１０’　１０’＊プラ一ク形成単位の５０％減少が観察される濃度（ＭＩＣｓ 。）を示す、１０４ＰＦＵの全てのウィルス株を、集密的ベロ細胞単層（ＨＳＶ −４、ＨＳＶ−２及びＨＳＶ（（ＴＦＴ−Ｒ））又はＭＲＣ５細胞単層（ＨＣＭ Ｖ、ＶＺＶ及びアデノウィルス−１９）の上に載せた。化合物６７は５ｍｇ／ｍ ｌの濃度で細胞単層に対し非常に毒性であった。化合物６７は１ｍｇ／ｍｌの濃 度で細胞単層に対し中度に毒性であった。

表４ 本発明の組成物の比較抗ウイルス効能（ｍｇ／ｍｔの項でのＭＩＣ，。）化合物 ２３　化合物６４　化合物６７ ＨＳＶ−１０，０１０，０１０，Ｉ Ｈ３Ｖ−２０，０１＞１　＞１ Ｈ３Ｖ−１（ＴＰＴ−Ｒ）　＜０．０００１　＞ｌ　＞１ＨＣＭＶ　＞　１　０ ．０００１　０．０１ＶＺＶ　＞　ｌ　Ｏ，００１０，００１アデノウィルス− １９０，００１＞１　０．０１宜施伝丘 ＨＳＶ−Ｉ　ＲＥ株誘発角膜基質感染の治療のための本発明の組成物の効能を評 価するために研究を行った。

１９匹のＮＺＷウサギを、予め存在する角膜欠陥の存在を確認するために、フル オレセインを点眼した後、細隙灯を使用して試験した。次いで全部の動物に、Ｒ Ｅ株ＨＳＶ−１を１０’ＰＦＵで両側に接種した。接種後３日目に、全ての動物 の目を細隙灯顕微鏡検査法により試験し評価した。動物を適合した角膜及び基質 を包含することで三つのグループ（各６匹の動物の３グループ）に分けた。投薬 は、冬眠に一滴、−日に９回与えた。治療は、化合物２３　（１ｍｇ／ｍｌ）、 １％トリフルオロチミジン及びブラシーボーで行った。治療は７日間続けた。治 療の効能を評価するために細隙灯検査法により毎日動物を観察した。涙膜培養を 接種後３，５及び７日目に行った。

全てのウサギで中度乃至重度の基質疾患が、接種後３日目に観察された。平均基 質疾患評点は２．７５＋又は角膜基質の６０〜７０％であった。酷さの範囲は０ ．５〜４．０＋であった。下記の観察を接種後７日目に行った。

ａ）１２個のブラセーボー治療した眼のうち１２個は３．０〜４．０＋の範囲内 の基質疾患（７５〜１００％基質包含）を有していた。

ｂ）１２個のＴＰＴ治療した眼のうち１２個は２．７５〜４．０＋の範囲内の基 質疾患（６５〜１００％基質包含）を有していた。

Ｃ）化合物２３で治療した１２個の眼のうち９個は２，７５〜４．０＋の範囲内 の基質疾患を有しており、その１２個の眼のうち３個は０．５〜１．２５＋の範 囲内の基質疾患（角膜基質の１５〜４０％包含）を有していた。化合物２３での 治療に応答したと思われる１２個の眼のうちの３個は０．７５〜１．５＋の初期 基質酷さ評点を有していた。

図６は、治療の開始時点では中度乃至重度の疾患酷さを有していたこれらの動物 （眼）について角膜基質治療を行った結果を描いている。この結果は、疾患の進 行のこのレベルで、ＴＰＴ治療も化合物２３治療も有効では無かったことを示し ている。疾患のこの臨床段階の患者はめったにいないことに注目すべきである。

これらの二つのグループの全部の眼が治療の過程を通して増加する基質酷さを示 しており、ブラセーボー及びＴＰＴ治療が１００％失敗割合を作ったと結論され る。

反対に、化合物２３で治療した１２個の眼のうちの９個のみが治療の過程の間に 増加した基質疾患を示した。化合物２３で治療した１２個の眼のうち残りの３個 は、治療の過程の間に改善した。

医画刑互 この実施例は、軽度乃至中度の基質疾患の間の化合物２３の効能を評価するため の実施例４の繰り返しを示す。

実施例４に於けると同じ方法を使用した。

図５は、ブラセーボー治療した眼の上皮疾患評点が接種後６〜７日目でピークで あったことを示している。ＴＰＴ及び化合物２３で治療した眼については、上皮 疾患評点は接種後６日目にピークであった。

化合物２３及びＴＰＴで治療した眼についての上皮Ｈ３Ｖ疾患は治療後２日目に 減少した。基質疾患が（角膜基質に於けるウィルス複製で）発達したとき、化合 物２３及びＴＰＴグループに於ける上皮疾患は治療後５〜６日目に増加した。

上皮疾患に於ける差異は、−匹のウサギの両眼に於ける中央上皮地理的図形のた めであった。一般に、これらのデータは、化合物２３及びＴＰＴでの治療が角膜 基質感染のこのモデルに於ける上皮疾患を包含することに関して大まかに匹敵す ることを示している。

図７は、治療の開始時に軽度乃至中度の疾患酷さを有する眼で観察されたこの研 究の治療結果を描く。これらのデータは、ＴＰＴが疾患の経過に仮にあるとして も僅かな影響を有していたことを示している。反対に、化合物２３は疾患の進行 を遅らせ、疾患酷さを著しく減少させた。これは臨床的に観察される最も頻繁に 起きる疾患の段階である。

表５は、ＨＳＶウィルスが涙膜培養から回収された眼のパーセントを示す。表６ は、化合物２３及びＴＰＴで治療した眼についての成功及び失敗を示す。

Ｈ３Ｖ涙膿回収 接種後日数 一泊遼　３　５　７ ブラセーボー　１００％　１００％　８０％化合物２３　１００％　６０％　４ ０％ＴＰＴ　１００％　６０％　２０％ 表６ 化合物２３−及びＴＰＴ−治療した眼の化合物２３　３／１０　０／１０　５／ １０”　２／１０゜ＴＦＴ　Ｏ／１０　１／１０　７／１０　２／１０本　化合 物２３治療に応答して失敗した５／１０の眼の内、４／１０の眼は化合物２３治 療の初日に中度の基質疾患を有していた。

＊＊　ブラセーボーで治療した１／１０の眼は、基質疾患を発達させるのに失敗 した。従って、１／１０の眼は化合物２３での治療の結果として基質疾患を発達 させず、このことは治療成功であると考えられる。

治療したグループのそれぞれに於ける基質疾患の評価は下記のとおりである。

ブラセーボー １／１０の眼は、治療後のどの日にも基質疾患の形跡を示さなかった。

８／１ｏの眼は、角膜基質の〉２５％を含む基質疾患を有していた。基質疾患の 範囲は角膜基質の２５〜９０％であった。

１／ｌＯの眼は、角膜基質の１０〜１５％を含む基質疾患を有していた。

基質疾患包含は、接種後９日目にピークであった。

ＴＦＴ ２／１０の眼は、治療を始めた後のどの日にも基質疾患の形跡を示さなかった。

４／１０の眼は、接種後３日目に中度の基質疾患（３０〜７０％包含）を示した 。これらは接種後７日目に解消しなかった（３０〜１００％基質包含）。これは 治療失敗と考えられる。

接種後３日目に軽度の基質感染（１５〜ｂ眼は、基質感染を解消せず、接種後７ 日目に軽度の基質疾患（１０〜１５％基質包含）を有していた。これは部分的又 は名目上の治療成功と考えられる。

３／１０の眼は、接種後３日目までに角膜基質疾患を示さなかった。これらは、 接種後７日目までに４０〜５０％包含への基質疾患進行を示した。これは治療失 敗と考えられる。

ＴＰＴ治療した動物に於ける基質疾患包含は、接種後９日目にピークであった。

化食惣２旦 ２／１０の眼は、治療を始めた後のどの日にも基質包含の形跡を示さなかった。

４／１０の眼は、接種後３日目までに中度の基質疾患（１，５〜３＋包含、３５ 〜７５％基質包含）を示した。これらは接種後７日目までに解消しなかった（５ ０〜７５％基質包含）、これは治療失敗と考えられる。

接種後３日目に軽度の基質疾患包含を有する３／１ｏの眼は、接種後７日目まで に解消した（〉５％角膜基質包含）。これは治療成功と考えられる。

接種後３日目に軽度乃至無の基質包含を有する１／１０の眼は、接種後７日目ま でに増加した基質疾患（５０〜６ｏ％角膜包含）を示した。これは治療失敗と考 えられる。

化合物２３治療した眼に於ける基質疾患包含は、接種後６日目にピークであった 。

この研究から、化合物２３治療は、治療をゼロ乃至軽度基質疾患（０〜ｂ初期角 膜基質包含）の間に開始したとき、基質疾患の通常のコースを変えたと結論付け られた。ＴＰＴは基質疾患の発達を防ぐために無効であった。ＴＰＴ治療した眼 （即ち、接種後９日目）に比較して化合物２３治療した眼（接種後６日目）に於 けるピーク基質疾患発達を達成するための時間に於ける差異は、ＴＰＴ治療に対 して化合物２３治療を利するように臨床過程に於ける意味があり且つ正の変化を 表している。

国 角膜上皮疾患酷さ 涙膜ＨＳＶ回収（眼の％） Ｅ３０Ｉ団口 疾患酷さ 基質疾患酷さ 要約書 抗ウィルス剤として顕著な活性を有し、構造式：［式中、Ｒ１及びＲ，は同しか 又は異なっており、それぞれはアルキル基、フェニル基又はフェニル基の置換誘 導体であり、Ｒ２及びＲ２は同じか又は異なっており、それぞれは、水素、非分 岐のアルキルキル基、又はＯＨである）を有する基であり、Ｒ２及びＲ１は同し か又は異なっており、それぞれは水素又はアルキル基であり、 Ｘ及びＸ′は同じか又は異なっており、それぞれは弱い乃至中間の配位子増強度 を有する水溶性基であり、そして、 Ｑ−は可溶性の、医薬的に受容し得る陰イオンである］を有する化合物を含有す る組成物を開示する０本発明の組成物の使用方法も開示する。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）で平成４年　７月２２ 日

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．適当な基剤及び抗ウイルス的に有効な量の化合物からなり、該化合物が下記 の構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１及びＲ１′は同じか又は異なっており、それぞれはアルキル基、フ ェニル基又はフェニル基の置換誘導体であり、Ｒ２及びＲ２′は同じか又は異な っており、それぞれは、水素、非分岐のアルキル基、ハロゲン化物又は構造式▲ 数式、化学式、表等があります▼（但し、Ｒは水素、アルコキシド基、アルキル 基、又はＯＨである）を有する基であり、Ｒ３及びＲ３′は同じか又は異なって おり、それぞれは水素又はアルキル基であり、 Ｘ及びＸ′は同じか又は異なっており、それぞれは弱い乃至中間の配位子場強度 を有する水溶性基であり、そして、 Ｑ−は可溶性の、医薬的に受容し得る陰イオンである］を有する抗ウィルス性組 成物。
2. ２．Ｒ１及びＲ１′が同じであり、それぞれはＣ１〜Ｃ５のアルキル基、フェニ ル基又はフェニル基の置換誘導体（但し、各置換基は、ハロゲン化物、アルキル 基又は構造式▲数式、化学式、表等があります▼（但し、Ｒは水素、アルコキシ ド基、アルキル基又はＯＨである）を有する基であり、Ｒ２及びＲ２′が同じで あり、それぞれはＣ１〜Ｃ３のアルキル基、ハロゲン化物、水素又は構造式▲数 式、化学式、表等があります▼（但し、ＲはＨ、ＣＨ３又はＯＨである）を有す る基であり、Ｒ３及びＲ３′が同じであり、それぞれは、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル 基であり、Ｘ及びＸ′が同じであり、それぞれはＮＨ３であり、Ｑ−はＢｒ−又 はＣｌ−である、請求の範囲第１項に記載の抗ウィルス性組成物。
3. ３．化合物が、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｐｈはフェニル基である） を有する請求の範囲第２項に記載の抗ウィルス性組成物。
4. ４．医薬的に受容できる基剤及び抗ウィルス的に有効な量の錯体からなり、錯体 が、同じか異なっていてよい４個の供与体原子Ａにより定められる八面体底面及 び同じか異なっていてよい２個の軸配位子供与体原子Ｂを有するＣｏ（ＩＩＩ） 錯体からなり、該供与体原子がＣＮ−と同じか又はこれより小さい配位子場強度 を有し、該錯体がＯ２−と反応してＣｏ（ＩＩＩ）錯体−Ｏ２付加物を形成する か、又はＯ２−を酸化して二酸素及びＣｏ（ＩＩ）錯体を作る抗ウィルス性組成 物。
5. ５．錯体が、供与体原子を介してＣｏ（ＩＩＩ）に結合し、八面体底面に平面性 を与える四座配位子Ｌを有する、請求の範囲第４項に記載の組成物。
6. ６．四座配位子Ｌ及び結合したＣｏ（ＩＩＩ）が６，５，６環系からなり、該６ ，５，６環系の該６員環が不飽和である、請求の範囲第５項に記載の組成物。
7. ７．式［ＣｏＬ（Ｂ）２］ｎ（式中、Ｂは、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−、Ｆ−、ＯＨ −、Ｃ２Ｏ４２−、Ｈ２Ｏ、及びＮＨ３からなる群から選択され、ｎは−１、０ 又は＋１である）を有する請求の範囲第６項に記載の組成物。
8. ８．ウィルスにより起こされる疾患を有する被検体を、医薬的に受容できる基剤 及び抗ウィルス的に有効な量で被検体に投薬される化合物を含む組成物で治療す る方法に於いて、該組成物が請求の範囲第１項に記載の組成物であることからな る改良。
9. ９．ウィルスにより起こされる疾患を有する被検体を、医薬的に受容できる基剤 及び抗ウィルス的に有効な量で被検体に投薬される化合物を含む組成物で治療す る方法に於いて、該組成物が請求の範囲第２項に記載の組成物であることからな る改良。
10. １０．ウィルスにより起こされる疾患を有する被検体を、医薬的に受容できる基 剤及び抗ウィルス的に有効な量で被検体に投薬される化合物を含む組成物で治療 する方法に於いて、該組成物が請求の範囲第３項に記載の組成物であることから なる改良。
11. １１．ウィルスにより起こされる疾患を有する被検体を、医薬的に受容できる基 剤及び抗ウィルス的に有効な量で被検体に投薬される化合物を含む組成物で治療 する方法に於いて、該組成物が請求の範囲第４項に記載の組成物であることから なる改良。
12. １２．ウィルスにより起こされる疾患を有する被検体を、医薬的に受容できる基 剤及び抗ウィルス的に有効な量で被検体に投薬される化合物を含む組成物で治療 する方法に於いて、該組成物が請求の範囲第５項に記載の組成物であることから なる改良。
13. １３．ウィルスにより起こされる疾患を有する被検体を、医薬的に受容できる基 剤及び抗ウィルス的に有効な量で被検体に投薬される化合物を含む組成物で治療 する方法に於いて、該組成物が請求の範囲第６項に記載の組成物であることから なる改良。
14. １４．ウィルスにより起こされる疾患を有する被検体を、医薬的に受容できる基 剤及び抗ウィルス的に有効な量で被検体に投薬される化合物を含む組成物で治療 する方法に於いて、該組成物が請求の範囲第７項に記載の組成物であることから なる改良。
15. １５．該ウィルスがヘルペスウィルス及びアデノウィルスからなる群から選択さ れる、請求の範囲第１項、第２項又は第３項に記載の組成物。
16. １６．該ウィルスがヘルペスウィルス及びアデノウィルスからなる群から選択さ れる、請求の範囲第４項、第５項、第６項又は第７項に記載の組成物。
17. １７．該ウィルスがＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＣＭＶ及びＶＺＶからなる群が ら選択される請求の範囲第１５項に記載の組成物。
18. １８．該ウィルスがＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＣＭＶ及びＶＺＶからなる群か ら選択される請求の範囲第１６項に記載の組成物。
19. １９．該ウィルスがヘルペスウィルス及びアデノウィルスからなる群から選択さ れる、請求の範囲第８項乃至第１４項の何れか一項に記載の方法。
20. ２０．該ウィルスがＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＣＭＶ及びＶＺＶからなる群か ら選択される請求の範囲第１９項に記載の方法。
21. ２１．該ウィルスが現存する認可された抗ウィルス剤に耐性である、請求の範囲 第１項乃至第７項の何れか一項に記載の組成物。
22. ２２．該ウィルスが現存する認可された抗ウィルス剤に耐性である、請求の範囲 第８項乃至第１４項の何れか一項に記載の組成物。