JPH06507382A - 鎌状赤血球症の治療における分子矯正法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 鐘状赤血球症の治療における分子矯正性発明の背景 １、産業上の利用分野： 本発明は鐘状赤血球症の治療に有用な新しい化合物および同化合物を含む製剤に 関するものである。

２、従来の技術： 鐘状赤血球症はＨｂＳとして知られ、ヘモグロビンＳと呼ばれる、ヘモグロビン の突然変異体により引き起こされるものである。ＨｂＳの突然変異はβ鎖６番目 にある極性残基のグルタミン酸が疎水性残基であるバリンに置換することで生じ 、これによりＨｂＳは脱酸素形態で重合できるようになる。Ｐａｕｌｉｎｇ　ｅ ｔ　ａｌ、、　５ｃｉｅｎｃｅ　１１０゜５４３　（１９４９）：　Ｉｎｇｒａ ｍ：　Ｎａｔｕｒｅ、　（Ｌｏｎｄｏｎ）　１７８．７９２　（１９５６）を参 照のこと。脱酸素状態で、ＨｂＳ分子は凝集して細長い微小管状構造形態をとり 、赤血球の形を歪めて踵状とする。踵状となった赤血球は毛細血管を塞ぎ、最終 的に鐘状赤血球症の続発症を引き起こす。

ＨｂＳの重合に影響をおよぼす化合物の存在が知られており、抗踵状血球貧血薬 と抗ゲル化薬との間には明確な区別が存在する。

抗踵状血球貧血薬は赤血球の細胞膜を透過して鐘状化を予防または回復すること のできる薬剤である；抗ゲル化薬は脱酸素化したＨｂＳの重合を防止するために 適した薬剤であるが、十分量が膜を透過することができないため、鐘状赤血球症 に罹患した患者の赤血球と接触させた場合でも鐘状化を予防または回復するため には適さない。

抗ゲル化薬は鐘状化を予防することはできず、赤血球と共に加温した場合でも鐘 状化を防ぐためには適さない。

この点については、米国特許番号４．３９０．５２６の表■および８に、鐘状赤 血球症の有害作用を軽減するためにこれまで開発された種々の抗踵状血球貧血薬 と抗ゲル化薬が、それぞれ公開されている。抗踵状血球貧血薬としてその中に公 開されているものには、ＤＬ−グリセルアルデヒド、種々のアルデヒド類とケト ン類、アルキル尿素および尿素、２（ベンジルアミノ）ピリジニウムベンゾエー ト、ジブロモアスピリン、３．４−ジヒドロ−２゜２−ジメチル２Ｈ−１ベンゾ ピリジニウム−６−酪酸、ピリドキサール、シスタミン、ナイトロジェンマスタ ード、シアン酸カリウム、ジメチルアジピミデート、およびある種のアミノ酸の ベンジルエステルが含まれる。特記された抗ゲル化薬には、トリおよびテトラペ プチド、芳香族化合物、芳香族アミノ酸および芳香族ペプチド、ならびにオリゴ ペプチド類が含まれる。

鐘状赤血球症は広い範囲にわたって研究されているが、それにもかかわらず、本 疾患を治療するため一般的に許容され得る治療薬は存在しない。近年では、こう した薬剤を供給するための努力が行われている。こうした努力の一部は、３種類 の化合物の利用に基づいている：ａ、ヘモグロビン分子と共有結合する薬剤；ｂ 、ヘモグロビン分子と非共有結合する薬剤；Ｃ１細胞膜に作用する薬剤 既知の抗踵状血球貧血薬の多くは、たとえば、そのうちの１種類のシアン酸カリ ウムのように、かなり毒性が高い。さらに、鐘状赤血球性貧血の治療を目的とし た既知の薬剤では、長期にわたって十分な効果を示すものはないということが、 一般に認められている。

そのため、これまでの多くの治療薬の特徴であった毒性を示すことなく、踵状赤 血球症患者において赤血球の鐘状化を効果的に防ぐ有効な製剤の供給は、極めて 望ましいものと思われる。

課題を解決するための手段 本発明にしたがって、鐘状赤血球症に罹患している患者における縁状赤血球の鐘 状化を防ぐための薬剤組成を示す。組成は、製剤学的に許容できる運搬体と、治 療上効果のある量の、以下の式の有効製剤から成る：ここでＸ−は、ヨウ化物、 塩化物、臭化物、水酸基、亜硝酸基、リン酸基、酢酸基がら成る基より選択する 。Ｘ−がヨウ化物から成る場合に、好ましい化合物が得られる。

本発明により供給される薬剤組成は、治療上効果的のある量の上述の有効製剤を 使用している。この量は一般に、１日あたり患者の体重１　ｋｇにつき約１０　 ｍｇがら約１２００　ｍｇの有効製剤がら成ると予想される。

本発明により供給される新しい化合物は粘性の高い物質であるため、技術面でよ く知られた製剤学的に許容できる適切な運搬体中で、固体または液体の形で供給 されることが望ましい。固形製剤の具体例としては、粉末、錠剤、飛散性顆粒、 カプセル、カシェ剤および半割が含まれる。本発明の組成を供給するために適し た液剤の形態には、水溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。

本発明の薬剤組成には、技術的によく知られ、希釈液、香料、可溶化剤、着色料 、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤の崩壊剤、安定剤、緩衝液、甘味料、分散剤 、濃縮剤、および、これらの混合物から成る群より選択された、一つまたは複数 の追加成分が含まれることがある。

本発明はまた、踵状赤血球症に罹患している患者における鎌状赤血球の鐘状化を 防ぐための方法も目標としている。末法は上述の患者に対して治療上効果のある 量の、以下の式の化合物を投与することから成る：ここでＸ−は、ヨウ化物、塩 化物、臭化物、水酸基、亜硝酸基、リン酸基、酢酸基から成る基より選択する。

本発明の新しい化合物の投与は、静脈内注射、筋肉内注射、経口投与、局所適用 、直腸内投与および吸入などの既知の技術により実施することができる。

本発明はまた、その組成が、本発明の新しい化合物と、タンパク質性グルタチオ ンまたはグルタチオンを含むタンパク質もしくはペプチド、および、最低１種類 の栄養剤を含むを有効成分の系から成り、踵状赤血球症に罹患している患者にお ける鎌状赤血球の鐘状化を防ぐための薬剤組成も目標としている。この薬剤組成 は、製剤学的に許容できる運搬体と、以下より成る有効成分の系がら成る。すな わち、 （ａ）薬剤組成の総重量に基づいて、以下の式の化合物を約１〜９８重量％含む ものと、 ここでＸ−は、ヨウ化物、塩化物、臭化物、水酸基、亜硝酸基、リン酸基、酢酸 基から成る基より選択する、（ｂ）薬剤組成の総重量に基づいて、グルタチオン またはグルタチオンを含むタンパク質もしくはペプチドを約１〜９８重量％含む ものと、 （Ｃ）薬剤組成の総重量に基づいて、ビタミンＡ１ビタミンＤ１ビタミンＣ１ビ タミンＥ１葉酸、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２ 、パントテン酸、ビオチン、ホスファチジルコリン、モリブデン、セレン、カリ ウム、鉄、マグネシウム、銅、亜鉛、マンガン、クロム、ニッケル、カルシウム 、リン、ヨウ化物、コバルト、およびこれらの混合物からなる群より選択された 栄養剤を、約１〜９８重量％含むもの。

治療上効果のある量の本薬剤組成を投与することにより、踵状赤血球症に罹患し ている患者における鎌状赤血球の鐘状化を防ぐための方法も供給される。

発明の詳細な説明 これまで要約した本発明の好ましい点を考察する前に、踵状赤血球性貧血の臨床 的あらましと、個人において本疾患の有無を調べるための基本的検査技術を述べ ておくことは有用と思われる。

踵状赤血球症は、赤血球が時折異常な形態をとる遺伝性の血液疾患である。“縁 状”という言葉は、１０００年、シカゴの医師であるＪ、Ｂ、ヘリツク博士が西 インド諸島から来た貧血性の黒人生徒の血液を検査した際に初めて使用された。

顕微鏡検査を行ったところ、ヘリツク博士は、この生徒の血液スメアに、特徴的 に細長く延びた鎌状形態の赤血球を観察した。

ヘモグロビン（Ｈｂ）はその形態とは無関係に全赤血球中に存在する物質である 。ヘモグロビンは赤血球を赤くし、肺から体内の様々な部分に酸素を運搬する。

正常なヘモグロビンはＨｂＡである；縁状ヘモグロビンはＨｂｓである。サラセ ミアを呈する人々ではヘモグロビンＣ，ＥおよびＡ２が見出だされる。ヘモグロ ビンは複合タンパク質で、４種類のポリペプチド鎖より成る。各々のポリペプチ ド鎖にはヘムが含まれている。成人のヘモグロビン（Ｈｂ　Ａ）には２組の鎖、 α鎖とβ鎖が含まれている。α１１１本には１４１個のアミノ酸が含まれ、β鎖 １本には１４６個のアミノ酸が含まれている。ヘモグロビンＡ２は第２の成人ヘ モグロビンで、２本のα鎖と２本のβ鎖を含んでいる。ヘモグロビンＡ２　（Ｈ ｂＡ２）は正常成人の約２％に認められる。ＨｂＡのみられないホモ接合性鐘状 赤血球症およびサラセミアでは、異常な量のＨｂＡ２が認められる。

胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）は１組のα鎖と１組のγ鎖から成る。検査室での識 別の際に要となるものは、アルカリ変性に対するＨｂＦの抵抗性である。出生時 にはＨｂＦは全ヘモグロビンの８０％を占める。生後４か月の時点ではＨｂＦの １０％が残存するに過ぎない。

異常ヘモグロビンはポリペプチド鎖の生合成における何等かの異常により生ずる と思われる。異常はアミノ酸置換または、サラセミアのように、正常量の異常産 生の形を取り得る。置換による異常の例は鐘状赤血球症である。鐘状赤血球症で は、β鎖６番目の位置にあるグルタミン酸がバリンに置換してヘモグロビンＳが 生ずる。

ひとつの遺伝子にのみへテロ接合体を有する場合には鐘状赤血球症の遺伝形質（ ＨｂＳ）を持つといわれるが、ふたつの遺伝子にホモ接合体を有する場合には、 重篤でしばしば致命的なものとなる、踵状赤血球性貧血を形成する。ヘモグロビ ンＣは２本のα鎖と２本のβ鎖を持つ異常ヘモグロビンである。ヘモグロビンＣ では、６番目のグルタミン酸がリジンに置換している。ヘモグロビンＤは２本の α鎖と２本のβ鎖から成っている。ヘモグロビンＥ（ＨｂＥ）は２本のα鎖と２ 本のβ鎖から成っている。ＨｂＥでは、２６番目のグルタミン酸がリジンに置換 している。ヘモグロビンＭは両鏡のヘムに近接したアミノ酸が置換しているとい う特徴を持つ。

鐘状化の傾向は、赤血球中におけるＨｂＳの相対量と微環境における酸素強度の レベルの両方に依存する。低酸素強度条件下では、ＨｂＳはＨｂＡに比べて溶解 度が低い。そのため、赤血球の鐘状化とその他の歪みが生じ、その結果、疼痛、 体温の上昇、貧血、嗜眠、臓器梗塞、脚部潰瘍、麻痺およびその他の異常が発生 する。

ＨｂＳが１００％を占める赤血球は生理的酸素強度でも鐘状化するが、ＨｂＳ量 が減少するにつれて（すなわち、ＨｂＡ量が相対的に増加するにつれて）、徐々 に低い酸素濃度でも鐘状化が引き起こされなくなる。

異常痛は踵状赤血球発症時に最も一般的にみられる症状のひとつである。発症時 の疼痛は、極めて多数の鎌状赤血球による血管の閉塞によるものと思われる。稗 臓および肝臓の感染症により疼痛が引き起こされることもある。鐘状赤血球症の 合併症の程度により、以下のような症状が認められることもある：膵臓疾患に関 連した疼痛により血清リパーゼおよびアミラーゼの増加が引き起こされる；腎臓 疾患による疼痛により、尿素窒素およびクレアチニンの上昇が引き起こされる。

肝臓関連症により、鐘状赤血球症でよくみられる黄痘が増強されることがある。

２５　ｍｇ／ｄｉ　（５０％抱合体）を超える高ビリルビン血症が生ずることも ある。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）　、アラニンアミノ トランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アルカリ性ホスファターゼおよびグルタミン酸 トランスフェラーゼ（ＧＧＴ）が増加する。

稗臓の奮血によりヘモグロビン量およびヘマトクリットが低下することがある。

健常人では、稗臓には約２０−３０　ｍｌの赤血球が含まれている。牌腫ではこ の量が正常量の何倍にも達することがある。稗臓を通過する赤血球の移行時間は 延長する。このような状況下では赤血球はある種の溶解作用を受けることがある 。これはヘモグロビン量およびヘマトクリット値を低下させ、溶血反応を増強す る。総血清ビリルビンは増加する。重篤な貧血症が発生する。

田面により赤血球中グルコースの代謝による消費が引き起こされる。グルコース の消費により溶血量が増加する。異常赤血球の選択的な破壊が促進されたり、稗 臓での貯留量が増加する。膵臓での貯留は血小板数の低下と大量溶血の原因とな ることがあり、血尿が発生することがある。赤血球は膵臓を通過するため、異常 赤血球の選択的破壊は選抜除去と呼ばれている。鐘状赤血球症患者では、稗臓に おけるこの選抜除去が、総ビリルビン量の上昇、ヘモグロビン量およびヘマトク リットの低下の原因となることがある。

鐘状赤血球症患者の末梢血スメアでは杓状赤血球および有核赤血球が認められる ことが多い。杓状赤血球はヘモグロビン分布の異常な赤血球である。ヘモグロビ ンＣ病は杓状赤血球数の増加とヘモグロビンＣの桿状結晶を特徴とする。鐘状赤 血球症では網状赤血球増加症および担鉄赤血球（鉄顆粒）が一般的に認められる 。

試験法にかかわらず、全試験において第Ｖｌｌｌ因子が著しく増加する。第Ｖ因 子および第ＸＩＩＩ因子は低いが、フィブリノーゲン量は比較的正常である。鐘 状赤血球症ではフィブリン分解産物は増加する。鐘状赤血球症患者では亜鉛濃度 が低下している。

白血球（ＷＢＣ）数が１０，０００−２０，０００　ｍｍ　”で体温の上昇がみ られる白血球増加症は、細菌性敗血症の徴候である場合がある。血液、尿、脳を 髄液（Ｃ８Ｆ）および糞便の細菌培養が細菌剤の分離に役立つことがある。サイ トメガロウィルス（ＣＭＶ）およびエプスタインバーウィルス（ＥＢＶ）につい てのウィルス培養が役立つことがある。鐘状赤血球症では髄幕炎および敗血症が 一般的に認められる。鐘状赤血球症の小児での細菌感染症は大部分がストレプト コッカス・ニューモニアにより引き起こされる。踵状赤血球症小児の髄幕炎の約 ７０−８０％はニューモコッカル・メニンギティスである。ヘモフィルス・イン フルエンザは鐘状赤血球症小児の髄幕炎で２番目に高頻度で認められる菌である 。ブドウ球菌、サルモネラ菌、大腸菌は、鐘状赤血球症小児の骨疾患および潰瘍 で一般的な分離菌である。

白血球百分率についての良好な末梢血スメアを含む全血計算（ＣＢ　Ｃ）は、鎌 形赤血球症の病態を診断する際に極めて重要なものとなり得る。合併症の病態お よび程度により、ＣＢＣおよび白血球百分率の測定技術によって、赤血球の縁状 化、ヘモグロビン量およびヘマトクリット値の低下、網状赤血球の増加または減 少、ハウエル・ジョリー小体をもつ細胞の増加、有核赤血球、杓状赤血球、およ び血小板量の変動がみられる。

踵状赤血球性貧血の診断は誕生時または分娩中に、請帯の廃棄末端から得られた 談帯血検体をヘモグロビン電気泳動法で検査し、通常とは異なるヘモグロビンま たは異常ヘモグロビンの有無を調べることによって、始めることができる。この 最初スクリーニング試験で異常ヘモグロビンまたは通常とは異なるヘモグロビン が示された場合には、このスクリーニング試験の後に生後４か月までにもう一度 電気泳動を行う。生後４か月の時点でのこの電気泳動試験は、通常とは異なるヘ モグロビンまたは異常ヘモグロビンの定量に役立つ。

標準的なアルカリ性緩衝液（セルロースアセテート）電気泳動法を用いると、ヘ モグロビンＳＳＤおよびＧはいずれも同一の移動度を示す。ヘモグロビンＣＳＥ およびＯは同一点まで移動する。これらのヘモグロビンを識別しその移動度にし たがって分離するために、ｐＨ６，０から６．２のクエン酸寒天ゲルで電気泳動 を行う。ｐＨ６，０−６，２のクエン酸寒天ゲルにより、ＨｂｓはＨｂＥおよび ＨｂＯから区別される。クエン酸寒天ゲルは、ＨｂＦ、ＨｂＡＳＨｂＳおよびＨ ｂＣと呼ばれる４つの主要な領域を示す。ヘモグロビンＦ（ＨｂＦ）は陰極がら 陽極への移動度が最も大きいヘモグロビンである。標準的なアルカリ性緩衝液で のヘモグロビン電気泳動条件下では、ＨｂＡ、ＨｂＦおよびヘモグロビンＳがほ ぼ同時に移動するが、クエン酸寒天ゲルを用いた場合には、ＨｂＦの移動度がＨ ｂＳおよびＨｂＣに比べて十分に大きい。

本発明にしたがった治療法の実施に適する患者を識別するためには、以下のスク リーニング法が有用である。

メタ２亜硫酸法による鎌形状赤血球試験の表明メタ２亜硫酸ナトリウムの２００ ｍｇカプセルを、蒸留水１０ｍ１に溶解する。

１、シュウ陵面１滴をスライド上に滴下し、メタ２亜硫酸ナトリウム（２％メタ ２亜硫酸ナトリウム溶液）２滴を加える。

２、混合してカバーグラスで覆い、３０分放置する。顕微鏡下にて鎌形状赤血球 を検証する。鎌形状赤血球性貧血を呈する個々の患者では、鎌形状細胞（Ｈｂｓ ｓ）および鎌形状細胞の痕跡（ＨｂＡｓ）が陽性となる。

還元物質を入手できないときは、スライドガラス上に血液を一滴とり、被覆およ び封入を行う。数時間後に鎌形状赤血球が発生してくる。

溶解度試験−ジチオナイト 脱酸素化したＨｂｓはやや溶けにくいため、多くの試験を開発する必要が生じて きた。これらの試験にはリン酸緩衝液、リジンおよび還元剤が使用される。ジチ オナイトを用いてデオキシヘモグロビンＳをリン酸緩衝液中で還元すると、Ｈｂ ｓよりも溶解度が低くなる。

試験の結果、Ｈｂｓの入った試験管内部は雲状に懸濁し、ＨｂＡの入った試験管 内部は澄明または濁りのない懸濁液となる。ヘモグロビンＳＳおよびヘモグロビ ンＡＳは、ともに陽性反応を示す。

この方法に従い、以下の過程を辿ることとする。

１ラベルを貼った試験管中へ、試薬２ｍｌをピペッティングする。

２全血２０マイクロリツトル、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはヘパ リンを添加する。

３よく攪拌して１０分間放置する。

４濁度を読みとって記録する。

５陽性対照について試験する。

不透明ならば、ヘモグロビンＳの存在を示す。

鎌形状赤血球スクリーン試験において陽性を示した患者全員を対象に、クエン酸 寒天ヘモグロビン電気泳動法を実施すべきか否かについては見落としできない。

前述の試験か、または認容しうる別の技術によって、患者が鎌形状赤血球細胞性 疾患について陽性であると一旦診断されれば、個々の患者は、鎌形状赤血球試験 患者における赤血球の鎌形状化を防ぐ目的で、本発明において提供される製剤に よる治療を受ける。

本発明の目的の一つに従い、踵状赤血球患者において鎌形状を予防するための製 剤が提供される。この化合物は、製剤として認容できる担体、および次式で示す ような治療有効量の活性成分から構成されている。

ここでＸ−は、ヨウ素、塩素、臭素、水酸基、亜硝酸塩、リン酸または酢酸から 成る基のなかから選択される。Ｘ−はヨウ素であることが望ましく、この場合に はα−（Ｓ−アデノシルメチオニン）−０−トコフェロールと命名される。

本発明における新規な製剤は、前述した治療有効量の活性成分を含んでいる。こ の有効量は、一般に、患者が１日あたり体重１ｋｇに対して約１０ｍｇから約１ ２００ｍｇの活性成分を含有することを示す。この有効量は、患者の生理学的状 態または技術上周知であるような他の要因によって変動することがある。さらに 、活性成分のこの投与量は、期待した治療効果を提供するために単回投与または 複数回投与の形で投与することができる。必要ならば、他の治療薬を、本発明に おいて提供される化合物と接合して投与することができる。

本発明において提供される化合物は、製剤として認容されうる担体の形で患者へ 提供されることが望ましい。

このような担体は本発明において周知の担体であり、一般に固体または液体の剤 型をなしている。本発明に従って提供される固形製剤には、散剤、錠剤、飛散性 顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および半割などがある。一般に、固形製剤は５ ％から９０％の活性化体を含んでいる。

固形担体は、単一または複数の物質からなり、賦形剤、矯正剤（ｆｌａｖｏｒｉ ｎｇ　ａｇｅｎｔ）、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結着剤または錠剤崩壊剤と しても作用することがある。また、被包材料（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ　ｍ ａｔｅｒｉａｌ）とすることもできる。散剤の場合、担体は微細な固体に分裂し 、粘性のある活性成分と混合する。錠剤の場合、活性成分は、必要な結合特性を もっ担体と適度な比率で混合し、希望される形状および大きさに成形される。適 切な固形担体としては、カルボン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、 タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メ チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融解性ロウ、ココ アバターなどがある。「製剤」なる用語は、担体としての被包材料を伴った活性 成分を含有することを意味しており、この担体が（その他の担体を含むか、また は含まない）カプセルとして内部に活性成分を含有する形で担体に囲まれ、この 担体が活性成分と関連をもつものを指している。カシェ剤も同様である。錠剤、 散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形製剤である。

簡便さ、または患者への受け入れられやすさを望む理由がある場合には、本発明 に従った製剤による錠剤を調製し、本発明において周知である阻しゃく剤として 提供される。

半割を調製するには、攪拌につれてまず脂肪酸グリコシド類等またはココアバタ ーの混合物等の低融点ロウが最初に融解し、次に活性成分が均一に分散する。均 一に融解した混合物を適当な大きさの型に流し込み、冷却して固化させる。

液体の製剤には、溶液、懸濁剤、乳化剤が含まれる。

非経口注射薬の例としては、水または水／プロピレングリコール溶液について言 及しておく。液体製剤としては、水様ポリエチレングリコール溶液を処方するこ ともできる。経口投与に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し、着色料、矯正 剤、安定化剤および増粘剤を必要に応じて加える。経口投与に適した水溶液につ いては、微細分割した活性成分を粘性物質すなわち天然ガムまたは合成ガム、レ ジン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムとともに水に 飛散させ、既知の懸濁液を加えて調製することができる。

液状製剤は、活性成分を最大で１００重量％まで含有する。

担体に適すると予想されるものには、固形製剤があり、用時液体へ転換させて経 口または非経口で投与する。該当する液体製剤には溶液、懸濁液および乳化剤が ある。

これらの粒子状固形製剤は、ユニット投与剤形（ｕｎｉｔ　ｄ。

ｓｅ　ｆｏｒｍ）としてもっとも汎用されており、単回投与液体製剤ユニットと して提供されている。前述とは交替に、効果的な固体が提供されており、液体剤 形へ転換したのちに、シリンジ、茶さじ、またはその他の容量コンテナ（ｖｏｌ ｕｍｅｔｒｉｃ　ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）を使って、予め容積を計量しておくこと により、多数の個人を対象とした液剤投与（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　１ｎｄｉｖｂｉ ｄｕａｌ　１ｉｑｕｉｄ　ｄｏｓｅｓ）を行うことがある。

多様な液体投与量を調製する場合には、成分の分解を遅らせるため、使用する液 体製剤のうち使用しない分を低温で保管することが望ましい。液体へ転換するこ とになっている固形製剤は、活性成分に加えて、矯正剤、着色料、安定化剤、緩 衝液、人工甘味料および天然甘味料、分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔｓ）、増粘 剤、可溶化剤等を含む。有効な液剤として使用されるものには、水、等張液、エ タノール、グリセリン、プロピレングリコール、および同様の混合液が含まれる 。使用する液剤は、当然、投与方法によって選択される。たとえば、大量のエタ ノールを含有する液剤は非経口投与には不適である。

製剤はまた、ユニット投与製剤にも見られる。該当する剤形においては、製剤を 活性成分が適当量含有したユニット投与量にさらに分割される。ユニット投与剤 形は包装製剤すなわち製剤を含有する包装とすることができ、たとえば、包装錠 剤、カプセル剤、バイアル入りの散剤またはアンプルとすることができる。また 、ユニット投与剤形 たは錠剤とするか、あるいはこれら製剤のうちあらゆる剤形のものを適当数含ん だ包装剤形をとることができる。

本発明における製剤は、本発明中で周知となっている安息香酸、ソルビン酸、メ チルパラベン、ポリパラベンおよびエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を１つ または複数の保存料を含有することがある。一般に、保存料や薬品組成に対する 重量比で最大約１％までを含有するが、０．０５％から０．５％までを含有する ことが望ましい。

本発明の目的に合致する有用な緩衝液としては、クエン酸−クエン酸ナトリウム 、リン酸−リン酸ナトリウム、および酢酸−酢酸ナトリウムを薬品組成対重量比 で最大１％まで含有するが、０．０５％から０．５％までの数値をとることが望 ましい。有用な懸濁剤または増粘剤としてはメチルセルロースなどのセルロース 誘導体、アルギニン酸などのカラギーナン及びその誘導体、キサンタンガム（Ｘ ａｎｙｔｈａｎ　ｇｕｍｓ）、ゼラチン、アカシアおよび微小結晶セルロースを 薬品組成対重量比で最大２０％まで含有するが、約１５％となることが望ましい 。

使用する甘味料は、本発明において周知の、前述の合成および天然甘味料とでき る。

単糖類等の甘味料、および三糖類、ならびにキシロース、リボース、グルコース 、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、白糖、マルトー スなどシロップ固形物およびソルビトール、キシリトール、マンニトールなどの 糖アルコール、ならびにこれらの混合物は、薬品組成対重量比で約１０％から６ ０％含有されているが、約２０％から５０％の範囲となることが望ましい。サッ カリンなどの水溶性合成甘味料およびナトリウム、カルシウムなどのサッカリン 塩、サイクラミン酸塩、アセスルフアン−に１アスパルテーム等、ならびにこれ らの混合物は、組成対重量比で約０．００１％から５％含有する。

本発明における薬品組成中の矯正剤としては、天然矯正剤および合成矯正剤、お よびペパーミント、メントール、バニラ、合成バニラ、チョコレート、合成チョ コレート、シナモン、種々の果実香料などのミントを個別または混合して使用し 、薬品組成対重量比として約０５％から５％とする。

本発明において有用な着色料としては、組成対重量比で最大６％までの色素を含 有するものとする。酸化チタンが望ましく、約１％までを含有するものとする。

食品、医薬品、化粧品へ応用され、Ｆ、Ｄ、＆Ｃ色素などとして知られる着色料 も含まれる。一般に、このような色素を薬理学的組成対重量比で最大０．２５％ まで含有するが、約０．０５％から０．２％までの範囲となることが望ましい。

キルコシュマーの化学技術辞典（Ｋｉｒｋｏｔｈｍｅｒ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄ ｉａ　ｏｆＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の第５巻８５７−８８４ ページにはＦ、Ｄ、＆Ｃ色素およびり、Ｃ，色素の詳細が全て掲載されており、 本発明の参考文献としても含まれている。

有用な可溶化剤には、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ ールなどが含まれ、矯正剤を可溶化する目的で使用される。可溶化剤は一般に約 ｌθ％まで含有されている薬品組成対重量比で約２％から５％の範囲内であるこ とが望ましい。

本発明の組成として望まれる場合に使用する潤滑剤としては、シリコン油または ポリシロキサンで置換されているか、または無置換の流体すなわちジメチコンと しても知られているジメチルポリシロキサンが含まれる。その他の既知の潤滑剤 も使用される。

本発明では、踵状赤血球性疾患を有する患者における鎌状赤血球の縁状化を予防 する方法についても企図している。本性では、治療的に有効な量を含有する活性 成分を、前述の患者へ投与することを含む。

ここでは、Ｘ−はヨウ素、塩素、臭素、水酸基、亜硝酸塩、リン酸および酢酸か ら構成される基より選択される。

前述のとおり、Ｘ−がヨウ素であることが望ましく、α−（Ｓ−アデノシルメチ オニン）−ｏ−トコフェロールと命名される化合物が望ましい。

活性成分は薬理学的手法において周知の技術により投与されるのが望ましく、静 注、筋注、経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入法からなる投与方法のなか から選択するものとする。

本発明における方法では、前述のごとく固形または液体の担体等から選択した、 製剤として認容できる担体を用いることが望ましい。さらには、活性成分を１日 あたり患者の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇから１２００ｍｇの範囲で投与するの が好ましい。

本発明における他の目的に従い、踵状赤血球性疾患を有する患者において、鎌状 赤血球の縁状化を防止する薬理成分が提供されている。この組成は、本発明性の 新規化合物、すなわちグルタチオンまたはグルタチオン含有タンパクあるいはペ プチド）および少なくとも一つの栄養剤を含む。この活性成分系は、これら薬物 を個別に投与した際には達成されない相互作用を示す。

グルタチオンすなわち自。Ｈｓ　ｖＮｉＯｓｓは周知のペプチドであり、アミノ 酸残基を一つ含有しており、各々の残基はグルタミン酸、システィン、グリシン である。タンパクは、酸化還元過程および補酵素において重要な役割を果たすと されている。グルタチオンは、少なくとも一つの栄養剤と併用した際、本発明に よって提供される新規化合物の有用性を予想外に増強してきた。さらに、グルタ チオンを含有するタンパクまたはペプチドもまた、本発明の中のこの目的に従っ て有効であることが判明してきている。

本発明に関して使用される栄養剤にはビタミン類、無機質類等、製剤技術におい て周知の技術が含まれている。

本発明中の処方に利用される具体的な栄養剤を、各栄養剤について予想される投 与量とともに表１に例示する。

表１ 栄養剤　予想値 投与量 ビタミンＡ（バルミチン酸）　１０，０００１．Ｕ。

ビタミンＤ（エルゴカルシフェロール”）　４００１．Ｕ。

ビタミンＣ（アスコルビン酸）　１００ｍｇビタミンＥ（ｄｉ−アルファ酢酸ト コフェロール）　４００１．Ｕ。

葉酸　４００ｍｇ Ｂｌ（チアミンモノイトレー）　）　１０ｍｇＢ２（リボフラビン）　１０ｍｇ Ｂ６（ピリドキシン塩酸塩）　３ｍｇ Ｂ１２（ジアノコバラミン）　２０ｍｇパントテン酸（ｄ−パントテン酸カルシ ウム）　１０ｍｇビオチン　１０ｍｇ フォスファチジルコリン　１　、２００ｍｇモリブデン（Ｍｏ”）　５００ｍｇ セレン（Ｓｅ”）　５０ｍｇ カリウム（Ｋ”）　９９ｍｇ 鉄（フマル酸鉄）（Ｆｅ”）　３６ｍｇマグネシウム（酸化物）（Ｍｇ”）　１ ００ｍｇ銅（硫酸塩）（Ｃｕ″＋）　２ｍｇ 亜鉛（硫酸塩）（Ｚｎ”）　１５ｍｇ マンガン（Ｍｎ”）　３０ｍｇ クロム（Ｃｒ”）　１００ｍｇ ニッケル（Ｎｉ”）　２０ｍｇ カルシウム（Ｃａ”）　１００ａ＋ｇ リン（Ｐト）　８０ｍｇ ヨウ素（１”）　１５０ｍｇ コバルト（Ｃｏ”）　２５０ａ＋ｇ しかるに、本発明では、製剤として認容しうる担体、および次に示す活性成分系 がら構成した製剤組成をも提供しており、この製剤組成は、以下を含む。すなわ ち、（ａ）次式で示す化合物であって、その薬品組成の全重量をもとに、約１〜 ９８重量％の範囲のものと、ここでＸ−は、ヨウ素、塩素、臭素、水酸基、亜硝 酸塩、リン酸および酢酸からなるグループがら選択されるもの、（ｂ）グルタチ オンまたはグルタチオンを含有するタンパクまたはペプチドの薬品組成における 総重量に基づいて、約１〜９８重量％のものと、 （Ｃ）ビタミンＡ１　ビタミンＤ１　ビタミンｃ１　ビタミンＥ１葉酸、ビタミ ンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、パントテン酸、ビオチ ン、フォスファチジルコリン、モリブデン、セレン、カリウム、鉄、マグネシウ ム、銅、亜鉛、マンガン、クロム、ニッケル、カルシウム、リン、ヨウ素、コバ ルトおよびこれらの混合物からなるグループより選択した栄養剤の薬品組成であ って、その総重量をもとにしたとき、約１％から９８％の範囲のもの。

この薬品組成物を、すでに開示されているあらゆる技術に従って、治療的に有効 な方法すなわち静注、筋注、経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入法等によ って投与する。さらに、すでに記述した製剤として認容しうる担体が使用される 。さらに、治療上有効な量の活性成分系は、一般に、患者の体重１ｋｇあたり活 性成分系として約１０ｍｇから１２００ｍｇを構成するが、体重１ｋｇあたり約 １０ｍｇから４００ｍｇであることが望ましい。

出願者は、本発明において提供されている錐状赤血球性貧血の治療法の特徴を、 あらゆる理論と関連させずに、正常生体分子技術として検討してきた。特に、本 発明において提供されている活性成分は、通常の体内に存在する量に相当する最 適量の物質として機能しているが、踵状赤血球性疾患の患者においては消耗され てしまっていた。本質的には、本発明における薬品組成成分は、患者の赤血球に 有用なエネルギーを増大させることによって赤血球の膜を安定化するよう助力す ると考えられている。

これに関しては、本発明における踵状赤血球性疾患の治療法を生物エネルギー過 程（ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃ　ｐｒｏｃｅｓｓ）として定義する。本発明にお ける製剤は、鎌状赤血球細胞患者に対して有用なエネルギーを供給するミトコン ドリア、小胞体ならびに同様の細胞構造に対して、治療活性を呈すると考えられ ている。

ミトコンドリア ミトコンドリアは、触媒とＡＴＰ合成に重要な役割を担うとして知られる細胞構 造である。しかるに、このミトコンドリアはしばしば細胞の「発電所」と表され る。

ミトコンドリアは、栄養剤および酸素からエネルギーを取り出すため、細胞への 電力供給源であるといわれ、はとんどすべての細胞機能にとって有用な形でエネ ルギーを提供する。

ミトコンドリアは、原則的に二つの二重脂質−タンパクからなる膜で構成され、 小器官の外側および内側を構成している。ミトコンドリアの内腔は、栄養剤から エネルギーを取り出すのに必須となる大量の可溶化酵素を含むゲルマトリックス で充たされている。ミトコンドリアの内側の膜は、絨毛および稜へと混入してい る。ミトコンドリアの外膜は、クリスタを保護的に包囲している。

本質的には、ミトコンドリアの外膜と内膜は、ともに、細胞の原形質膜として同 一の分子構造をもっている。

クエン酸回路と脂質の酸化回路に関する酵素は、ミトコンドリア内に局在してい る。クエン酸回路から酸素への伝達物質を構成する電子を供給する電子伝達アレ ンジメント：この過程におけるエネルギーとは、ＡＴＰの形成によって転換され る。放射性物質を用いたトレーサー試験によると、ヘモグロビンのヘム部分は、 主として酢酸およびグリシンから合成され、合成の大半はミトコンドリア内部で 行われる。

ミトコンドリアのリン脂質は、フオスファチジルコリン、フオスファチジルエタ ノールアミンおよびカルシオリピンの混合物である。ミトコンドリアのリン脂質 は一般に高度に不飽和である。事実、分離したミトコンドリア系が脂質のリン酸 化に対して極めて高い感受性を有している。

小胞体 小胞体は、管状および平坦な血管状の構造を成す、連続したネットワークであり 、脂質とタンパクの二重膜から構築される。リボ核タンパクが内部表面に存在す るか否かにより、滑面小胞体と粗面小胞体と名付けられた二つのタイプの小胞体 が存在する。

小胞体の外側には、その大部分に主としてリボ核酸から構成される大量のリポソ ームが存在しており、細胞内部においてタンパクの合成を司る。小胞体リポソー ムの一部には、非顆粒性小胞体または滑面小胞体と呼ばれている。非顆粒性小胞 体は、脂質の合成その他酵素の関与する多くの過程を司っている。

本発明において提供されている薬品組成成分の活性は、ミトコンドリアおよび小 胞体における超構造的変化と関連があり、今回開示されている活性成分によって 刺激を受けると考えられている。ミトコンドリアおよび小胞体の膜にはさまざま な段階の機能すなわち、直線状または稲妻状をした、折り畳まれたか、または拡 張した小胞もしくは管上の構造をもっており、有用な細胞エネルギーの生成に関 連した活性または不活性と関連があると考えられている。本発明における薬品は 、踵状赤血球性疾患患者において人手される細胞エネルギーを増大すると考えら れており、この作用によって赤血球の膜を安定させて赤血球の縁状化を最低限に 抑えると考えられている。

以下にあげる実施例では、本発明について図示するが、図示した内容による制限 は受けないものとする。明細書に記載した百分率は、指示のない限りは重量に基 づくものとする。

実施例１ α−（Ｓ−アデノシルメチオニン）−〇−トコフェロールの調製 下記の実施例は、本発明に従って得られる好ましい活性薬剤の調製を例示する。

Ｎ−アセチル−５−ベンジル−し−ホモシスティン（０，５ｇ）を１．４−ジオ キサン（２５ｍ１）中に溶解させた。その溶液にジリクロヒキシルカルボジミド （０，５ｇ）を攪拌しながら添加し、続いてα−トコフェロール（１ｇ）を添加 した。生じた反応混合物を３０−３２℃で１８時間攪拌し、その間に白色沈殿物 を分離した。その後その混合物を濾過し、濾液をｉｎ　ｖａｃｕｏ　（真空内） で乾燥するまで蒸発させ、油性残留物を生じさせた。

その油性残留物を無水状態を維持するためにスターラーおよび水酸化ナトリウム 管を装備した５００ｍ１入り三首フラスコ中であらかじめ濃縮させておいた乾燥 アンモニア（約１００ｍ１）に添加した。攪拌しながらその反応混合物にナトリ ウムを少しずつ添加し、生じた青色が５−１０分間持続するまで添加を続けた。

その後５°−０−ｐ−）リルースルホニルアデーノシン（０，５ｇ）をその溶液 に添加し、１０分間攪拌し続けた。３時間かけてアンモニアを蒸発させ、圧力を 低下さた状態で最終痕跡をそこから除去し、ろう質の固体残留物を生じた。残留 物を塩化メチレン（２ｘ　２５ｍ１）を用いて抽出し、ろう質固体を生じるため に結合残留物を乾燥するまで蒸発させた。

そのろう質固体を酢酸（３ｍｌ）を含有するジメチルスルホキシド（１０ｍ１） 中に溶解させ、その溶液を３０−３２℃で３０時間、過度のヨウ化メチル（１ｍ ｌ）と−緒に攪拌した。溶剤が蒸発するに任せ、生じた残留物を塩化メチレン（ ２５ｍ１）を用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶剤を蒸発さ せると透明な油が生じ、これを空気に触れさせると緑色となった。

生じた化合物α−（Ｓ−アデノシルメチオニン）−０−）コフエロールを回収し 、その後の使用のために貯蔵した。

実施例２ 実施例１に従って調製した化合物は、先行技術において周知の方法に従って毒性 試験を受けた。本試験は３日間の試験期間に渡ってラットにおいて実施された。

本活性薬剤は、処置されたラットの体重に基づいて、試験の第１日、第２日およ び第３日に各々０．００１％、０．０１％および０．１％の用量で投与された。

下記の表１〜３に説明されている試験の成績は、本活性薬剤が実質的に非毒性で 、試験したラットが本薬剤処方の投与後に１匹も死ななかったことを示している 。

表１ 試験第１日。活性薬剤の０．００１％用量。

体重 ラット　体重（ｇ）　変化　体液濃度 番号　投与前　投与後　（ｇ）　量（ｍｌ）　０．００１％＃Ａ　２７，３　２ ７．２　０．１　０．０７　７ＸｌＯ−’＃Ｂ　２６．２　２６．１　０．１　 ０．０７　７ｘｌＯ−’＃Ｃ２８，８２８，７０，１０，０７７Ｘ１０−’＃Ｄ 　２５．０　２５．０　０．０　０．０　０表２ 試験第２日。活性薬剤の０．０１％用量。

体重 ラット　体重（ｇ）　変化　体液濃度 番号　投与前　投与後（ｇ）　ｏ、ｏ１％＃Ａ　２８．５　２８．３　０．２　 ０．１４＃Ｂ　２６．４　２６．３　０．１　０．０７＃Ｃ２９，５２９，４０ ，１０，０７ ＃Ｄ　２６．４　２６．３　０．１　０．０７表３ 試験第３日。活性薬剤の０．１％用量。

体重 ラット　体重（ｇ）　変化　体液濃度 番号　投与前　投与後（ｇ）　量（ｍｌ）　０．１％＃Ａ　２９．２　２９．１ 　０．１　０．０７　７Ｘ１０−”＃Ｂ　２６．０　２５．９　０．１　０．０ ７　７Ｘ１０−”＃Ｃ３０，２３０，２０，００，００ ＃Ｄ　２５．４　２５．４　０．０　０．０　０このように説明された本発明に おいては、同一物を様々に変化させられることは明白であろう。このような変化 は本発明の精神および範囲からの逸脱と見なされるべきではなく、あらゆるこの ような変更態様は下記の特許請求の範囲内に含まれると意図されている。

国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ（Ｂ Ｆ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、Ｔ Ｇ）、ＡＵ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ。

ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＵ、ＳＤ

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．鎌状赤血球症に罹患している患者における鎌状赤血球の鎌状化を防ぐための 薬剤組成、製剤学的に許容できる運搬体と治療上効果のある量の以下の式の有効 製剤から成る薬剤組成 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ−ここでＸ−は、ヨウ化物、塩化物、臭化 物、水酸基、亜硝酸基、リン酸基、酢酸基から成る基より選択するもの。
2. ２．前記治療上効果のある量が、患者の体重１ｋｇにつき約１０ｍｇから約１２ ００ｍｇの前記有効製剤を含む請求項１記載の薬剤組成。
3. ３．前記製剤学的に許容できる運搬体が固形製剤および液剤から成る群より選択 される請求項１記載の薬剤組成。
4. ４．前記固形製剤が粉末、錠剤、飛散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤か ら成る群より選択される請求項３記載の薬剤組成。
5. ５．前記液剤が水溶液、懸濁液および乳濁液から成る群より選択される請求項３ 記載の薬剤組成。
6. ６．さらに希釈液、香料、可溶化剤、着色料、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤 の崩壊剤、安定剤、緩衝液、甘味料、分散剤、濃縮剤、および、これらの混合物 から成る群より選択された、一つまたは複数の追加成分を含む、請求項１記載の 薬剤組成。
7. ７．Ｘ−がヨウ化物を含む請求項１記載の薬剤組成。
8. ８．前記患者に対して治療上効果のある量の、以下の式の化合物を投与すること から成る、鎌状赤血球症に罹患している患者における鎌状赤血球の鎌状化を防ぐ ための方法 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ−ここでＸ−は、ヨウ化物、塩化物、臭化 物、水酸基、亜硝酸基、リン酸基、酢酸基から成る基より選択するもの。
9. ９．前記治療上効果のある量が、１日につき患者の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ から約１２００ｍｇの前記化合物を含む請求項８記載の方法。
10. １０．前記化合物が静脈内注射、筋肉内注射、経口投与、局所適用、直腸内投与 および吸入から成る群より選択された方法により投与される請求項８記載の方法 。
11. １１．前記化合物が、固形製剤および液剤から成る群より選択された製剤学的に 許容できる運搬体中に添加されて投与される請求項８記載の方法。
12. １２．前記固形製剤が、粉末、錠剤、飛散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐 剤から成る群より選択される請求項１１記載の方法。
13. １３．前記液剤が水溶液、懸濁液および乳濁液から成る群より選択される請求項 １１記載の方法。
14. １４．前記製剤学的に許容できる運搬体中が、さらに希釈液、香料、可溶化剤、 着色料、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤の崩壊剤、安定剤、緩衝液、甘味料、 分散剤、濃縮剤、および、これらの混合物から成る群より選択された一つまたは 複数の追加成分を含む請求項１１記載の方法。
15. １５．Ｘ−がヨウ化物を含む請求項８記載の方法。
16. １６．鎌状赤血球症に罹患している患者における赤血球の鎌状化を防ぐための薬 剤組成であって、（ａ）以下の式の化合物であって、前記薬剤組成の総重量に基 づいて、約１〜９８重量％のものと、▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ−こ こでＸ−は、ヨウ化物、塩化物、臭化物、水酸基、亜硝酸基、リン酸基、酢酸基 から成る基より選択する；（ｂ）グルタチオンまたはグルタチオンを含むタンパ ク質もしくはペプチドであって、前記薬剤組成の総重量に基づいて、約１〜９８ 重量％のものと、（ｃ）ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、葉 酸、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、パントテン 酸、ビオチン、ホスファチジルコリン、モリブデン、セレン、カリウム、鉄、マ グネシウム、銅、亜鉛、マンガン、クロム、ニッケル、カルシウム、リン、ヨウ 化物、コバルト、およびこれらの混合物からなる群より選択された栄養剤であっ て、前記薬剤組成の総重量に基づいて、約１〜９８重量％含むものと、の有効成 分の系から成り、製剤学的に許容できる運搬体と、治療上効果のある量の薬剤組 成。
17. １７．前記治療上効果のある量が患者の体重１ｋｇにつき約１０ｍｇから約１， ２００ｍｇの前記有効製剤の系から成る請求項１６記載の薬剤組成。